MXPA06011118A - Compuestos de isoxazol-e isotiazol-amina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I (ver fórmula I), en la que R1, R3, R5, R6, R7 X e Y son como se han definido. Los compuestos de fórmula I tienen actividad que inhibe la producción de péptido Aß. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos para tratar enfermedades y trastornos, por ejemplo trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, en un mamífero, que comprenden compuestos de fórmula I.

Description

COMPUESTOS DE ISOXAZOL- E ISOTIAZOL-AMINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer, en mamíferos, incluyendo humanos. Esta invención se refiere también a la inhibición en mamíferos, incluidos los seres humanos, de la producción de péptidos Aß que pueden contribuir a la formación de depósitos neurológicos de proteína amiloide. Más particularmente, esta invención se refiere a compuestos de ¡soxazol- e isotiazol-amina, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos para utilizar tales compuestos, es decir para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer, relacionados con la producción de péptido Aß.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La demencia está causada por una amplia variedad de procesos patológicos característicos. Los procesos patológicos más comunes que causan demencia son la enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés), la angiopatia amiloidea cerebral (CAÁ, por sus siglas en inglés) y las enfermedades mediadas por priones. La AD afecta casi a la mitad de todas las personas que superan los 85 años de edad, la parte de la población que más rápidamente crece en los Estados Unidos. De esta forma, se espera que el número de pacientes de AD en los Estados Unidos aumente, hacia la mitad del próximo siglo, desde aproximadamente 4 millones a 14 millones. Típicamente, el tratamiento de la AD es el apoyo proporcionado por los cuidados de un miembro de la familia. Se ha demostrado que los ejercicios de estimulación de la memoria, realizados regularmente, ralentizan pero no detienen la pérdida de memoria. Algunos fármacos, por ejemplo Aricept™, proporcionan tratamiento para la AD.

Un sello característico de la AD es la acumulación en el cerebro de depósitos insolubles extracelulares, llamados placas amiloides, y las lesiones anormales dentro de las células neuronales, llamadas ovillos neurofibrilares. Una formación aumentada de placa se asocia con un riesgo incrementado de AD. En efecto, la presencia de placas amiloides junto con los ovillos neurofibrilares es la base para un diagnóstico patológico definitivo de la AD. Los componentes mayoritarios de las placas amiloides son los péptidos amiloides Aß, también llamados péptidos Aß, que consisten en varias proteínas que incluyen 38, 40, 42 ó 43 aminoácidos, denominados péptidos Aß1- 0, ApM2 y Aß1-43, respectivamente. Se cree que los péptidos Aß causan en parte la destrucción de las células nerviosas porque son tóxicos para las neuronas in vitro e in vivo. Los péptidos Aß se obtienen a partir de proteínas precursoras de amiloide (proteínas APP, por sus siglas en inglés) más grandes, que consisten en cuatro proteínas que contienen 695, 714, 751 ó 771 aminoácidos, denominadas APP6g5, APP71 , APP751 y APP771) respectivamente. Se cree que las proteasas producen péptidos Aß por escisión de secuencias específicas de aminoácidos dentro de las diversas proteínas APP. Las proteasas se denominan "secretasas" porque ios péptidos Aß que producen son segregados por las células en el entorno extracelular. Cada secretasa se denomina según el o las escisiones que hacen para producir los péptidos Aß. La secretasa que forma el extremo amino terminal de los péptidos Aß de denomina beta-secretasa. La secretasa que forma el extremo carboxilo terminal de los péptidos Aß de denomina gamma-secretasa. Esta invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la producción de péptido Aß, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y a métodos para usar tales compuestos para tratar trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R1 se elige entre -alquil (CrC2o)> -alquenil (C2-C2o)> -alquinil (C2-C20), cicloalquil (C3-C2o), -cicloalquenil (C4-C2o), -bi- o tricicloalquil (Cs-Cn), -bi- o tricicloalquenil (C7-Cp), -heterocicloalquil (de 3 a 8 miembros), -heterobicicloalquil (de 5 a 11 miembros), -aril (C6-C2o) y -heteroaril (de 5 a 20 miembros); en la que R está opcionalmente sustituido independientemente con uno a seis -F o con uno a tres sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo R1a; R1a se elige en cada caso independientemente entre -OH, -alquil (C1-C12), -alquenil (C2-C?2), -alquinil (C2-C?2), -alcoxi (Cí-Cd), -alquenoxi (C2-C6), -alquinoxi (C2-C6), -Cl, -Br, -I, CN, -N02, -NR9R10, -C(=0)NR9R1°, -S(0)2NR9R10, -C(=0)R11, -OC(=0)R11, -S(0)nR11, -C(=0)OR12, -cicloalquil (C3-C15), -cicloalquenil (C -C15), -bi- o -tricicloalquil (Cs-Cn), -bi- o tricicloalquenil (C -Cn), -heterocicloalquil (de 4 a 20 miembros), -aril (C6-C?5), -heteroaril (de 5 a 15 miembros), -ariloxi (C6-C15) y -heteroariloxi (5 a 15 miembros), en los que dichos cicloalquil, cicloalquenil, bi- o tricicloalquil, bi- o tricicloalquenil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi y heteroariloxi de R1a están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo R1b; R1b se elige, en cada casó independientemente, entre -OH, -alquil (C C6), -alquenil (C2- C6), -alquinil (C2-C6), -alcoxi -alquenoxi (C2-C6), -alquinoxi (C2-C6), -hidroxialquil (C C6), -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -NR9R10, -C(=0)NR9R10, -C(=0)R11, -S(0)2NR9R10, -S(0)nR11, -ariloxi (C6-C15) y -heteroariloxi (de 5 a 15 miembros), en los que dichos alquil, alquenil y alquinil de R1b están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a seis -F o con uno o dos sustituyentes independientemente elegidos entre -alcoxi (CrC ) o con un -OH; R9 y R10 se eligen, en cada caso independientemente, entre -H, -alquil (C|-C?2), alquenil (C2-C12), -alquinil (C2-C12), -CF3, -C(=0)R11, -S(0)nR11, -C(=0)OR12, -C(=0)NR1 R12, -S(0)2NR11R12, -(alquileno (Ccero-C4))-(cicloalquil (C3-C20)), -(alquileno (CCero-C4))-(cicloalquen¡l (C4-C8)), -(alquileno (Ccer0-C4))-(bi- o tricicloalquil (C5-Cn)), -(alquileno (Ccero-C4))-(bi- o tricicloalquenil (Cy-Cn)), -(alquileno (Ccera-C ))-(heterocicloalquil (de 5 a 10 miembros)), -(alquileno (Ccera- C4))-(aril (C6-C10)) y-(alquileno (Ccer0-C4))-(heteroaril (de 5 a 10 miembros)), en los que dichos alquil, alquenil y alquinil de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a seis -F o con uno o dos sustituyentes elegidos independientemente entre -alcoxi (C-|-C4) o con un -OH, y en los que dichos cicloalquil, cicloalquenil, bi- o tricicloalquil, bi- o tricicloalquenil, heterocicloalquil, aril y heteroaril de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre -OH, -alquil (CrC?2), -alquenil (C2-C12), alquinil (C2-C12), -alcoxi [C C6), -alquepoxi (C2-C6), -alquinoxi (C2-C6), -hidroxialquil (C C6), -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, -NR11R12, -C(=0)NR11R12, -S02NR11R12, -C(=0)H y C(=0)OH, y en los que dichos sustituyentes alquil, alquenil y alquinil de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos adicionalmente, cada uno de ellos independientemente, con uno a seis -F o con uno o dos sustituyentes elegidos independientemente entre -alcoxi (C C ) o con un -OH; o NR9R10 puede opcionalmente formar, en cada caso independientemente, un -heterocicloalquil (de 4 a 10 miembros) o -heterocicloalquenil (de 4 a 10 miembros), en el que dichos heterocicloalquil y heterocicloalquenil de NR9R10 contienen, cada uno de ellos independientemente, de uno a dos heteroátomos adicionales, elegidos independientemente entre N, O y S, y en el que los átomos de carbono de dichos heterocicloalquil y heterocicloalquenil de NR9R10 están sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre -OH, -alquil (C C12), -alquenil (C2-C?2), -alquinil (C2-C12), -alcoxi (C?-C6), -alquenoxi (C2-C6), -alquinoxi (C2-C6), -F, -Cl, -Br, -I, -CF3> -NR11R12, -C(=0)NR11R12, -SOzNR 1R12, C(=0)R1\ S02R11, (alquileno (Ccero-C ))-(cicloalquil (C6-C?0)), (alquileno (Ccera-C4))-(heteroc¡cloalquii (de 5 a 10 miembros)), (alquileno (Ccero-C ))-(aril (C6-C10)) y (alquileno (Ccero-C4))-((heteroaril (5 a 10 miembros)), y en el que los átomos de nitrógeno de dichos heterocicloalquil y heterocicloalquenil están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con un sustituyente elegido entre -alquil (CrC12), -alquenil (C2-C12), -alquinil (C2-C12), -C(=0)NH2, -S02NH2, -C(=0)R1\ -S02R11, (alquileno (Ccero-C ))-(cicloalquil (C6-C10)), (alquileno (CCero-C4))-(heterocicloalquil (de 5 a 10 miembros)), (alquileno (Ccero-C4))-(aril (C6-C10)) y (alquileno (CCero-C4))-(heteroaril (de 5 a 10 miembros)), y en los que dichos sustituyentes alquil, alquenil y alquinil de dichos heterocicloalquil y heterocicloalquenil de NR9R10 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a seis -F o con uno a dos sustituyentes elegidos independientemente entre -alcoxi (C C4) o con un -OH; R11 y R12 se eligen, en cada caso independientemente, entre -H, -alquil (CrC?5), alquenil (C2-C15), -alquinil (C2-C15), -(alquileno (Coero-C ))-(cicloalquil (C3-C15)), -(alquileno (Ccero-C4))-(cicloalquenil (C4-C8)), -(alquileno (CC?ro-C4))-(bi- o tricicloalquíl (Cs-C^)), -(alquileno (Ccer0-C ))-(bi- o tricicloalquenil [C7-C^)), -(alquileno (Ccßro-C4))-(heterocicloalquil (de 5 a 15 miembros)), -(alquileno (Ccero-C ))-(aril (C6-C?5)) y -(alquileno (Ccero-C ))-(heteroaril (de 5 a 15 miembros)), en los que R 1 y R 2 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a seis -F o con uno a dos sustituyentes elegidos independientemente entre -alcoxi (C C4) o con un -OH, y en los que dichos cicloalquil, cicloalquenil, bi- o tricicloalquil, bi- o tricicloalquenil, heterocicloalquil, aril y heteroaril de R11 y R12 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con de uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre -OH, -alquil (C C12), -alquenil (C2-C?2), -alquinil (C2-C?2), -alcoxi (CrC6), -alquenoxi (C2-C6), -alquinoxi (C2-C6), -hidroxialquil (C Ce), -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, -NH2, -NH(alquil (C C6)), -N(alquil (CrC6))2, -C(=0)NH2, -C(=0)NH(alquil (C C6)), -C(=0)N (alquil (C C6))2, -SOzNH2, - S02NH(alquil (C Ce)), -S02N(alquil (CrC6))2, -C(=0)H, -C(=0)OH y -C(=0)0(alquil (Cr C6)), en los que dichos sustituyentes alquil, alquenil y alquinil de R1 y R12 están opcionalmente sustituidos adicionalmente, cada uno de ellos independientemente, con uno a seis -F o con uno a dos sustituyentes independientemente elegidos entre -alcoxi (C C4) o con un -OH; o NR11R12 pueden formar opcionalmente, en cada caso de forma independiente, un -heterocicloalquil (de 4 a 10 miembros) o un -heterocicloalquenil (de 4 a 10 miembros), en el que dichos heterocicloalquil y heterocicloalquenil de NR11R12 opciopalmente contienen, cada uno de ellos independientemente, uno a dos heteroátomos adicionales, independientemente elegidos entre N, O y S y en el que los átomos de carbono de dichos heterocicloalquil y heterocicloalquenil de NR1 R12 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre -OH, -alquil (CrC12), -alquenil (C2-C?2), -alquinil (C2-C12), -alcoxi (CrC6), -alquenoxi (C2-C6), -alquinoxi (C2-C6), -hidroxialquil (CrC6), -F, -Cl, - Br, -I, -CN, -N02, -CF3l -NH2, -NH(alquil (CrC6)), -N(alquil (CrC6))2, -C(=0)NH2, -C(=0)NH(alquil (CrC6)), -C(=0)N(alquil (CrC6))2, -S02NH2, -S02NH(alquil (C C6)), -S02N(alquil (CrC6))2, -C(=0)H, -C(=0)OH y -C(=0)0(alquil (C C6)), y en el que dichos sustituyentes alquil, alquenil y alquinil de dichos heterocicloalquil y heterocicloalquepil de NR11R12 están opcionalmente sustituidos adicionalmente, cada uno de ellos independientemente, con uno a seis -F o con uno a dos sustituyentes independientemente elegidos entre -alcoxi (CrC ) o con un -OH; R3 se elige entre -alquil (CrC6), -alquenil (C2-C6), -alquinil (C2-C6) y -(alquileno (Ccero"^))- (cicloalquil (C3-C6)), en los que dichos alquil, alquenil y alquinil de R3 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con un sustituyente elegido independientemente entre -alcoxi (CrC4), OH y -S(alquil (C1-C4)); R5 se elige entre -H y -alquil (C C4), en el que R5 está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes R1a; o R5 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos pueden formar opcionalmente un -heterocicloalquil (de 5 a 8 miembros), -heterocicloalquenil (de 5 a 8 miembros) o -heteroaril (de 5 a 14 miembros), en los que dichos heterocicloalquil, heterocicloalquenil y heteroaril opcionalmente contienen independientemente uno o dos heteroátomos adicionales elegidos independientemente entre N, O y S, y en el que dicho heterocicloalquil, heterocicloalquenil y heteroaril están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes R1b; R6 se elige entre -H, -alquil (CrC4), -alquenil (C2-C4), -alquinil (C2-C4), -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -C(=0)NR9R10, -S(0)2NR9R1°, -C(=0)R11, -S(0)nR11, -C(=0)OR12, -(alquileno CC?ro-C4)- C(=0)OR12, -cicloalquil (C3-C2o), -cicloalquenil (C4-C2o) y -aril (C6-C10), en los que dichos cicloalquil, cicioalquenil y aril de R6 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo R1b; R7 se elige entre -H, -alquil (CrC20), -alquenil (C2-C20), -alquinil (C2-C20), -alcoxi (C C20), -alquenoxi (C2-C20), -alquinoxi (C2-C20), -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, -NR9R10, C(=0)NR9R1°, -C(=0)R11, -CHO, -S(0)nR1\ -S(0)2NR9R1°, -C(=0)OR12, -(alquileno (Ccero-C4))-(cicloalquil (C3-C20)), -(alquileno (Ccßro-C4))-(cicloalquenil (C4-C20)), -(alquileno (CC?ro-C4))-(bi-tricicloalquil (C10-C20)), -(alquileno (Ccero-C ))-(bi- o tricicloalquenil (C?0-C20)), -(alquileno (Ccero-C4))-(heterocicloalquil (de 3 a 20 miembros)), -(alquileno (Ccßro-C ))-(heterocicloalquenil (de 5 a 20 miembros)), -(alquileno (Ccßro-C ))r(heterocicloalquin¡l (de 5 a 20 miembros)), -(alquileno (CCero-C4))-(aril (C6-C15)) y -(alquileno (Ccßro-C4))-(heteroaril (de 5 a 15 miembros)); en la que R7 está opcionalmente sustituido independientemente con uno a seis -F o con uno a tres sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo R1a; o Rd y R7 junto con los átomos de carbono a los están unidos respectivamente pueden formar opcionalmente un -cicloalquil (C5-C14), -cicloalquenil (C5-C?4), heterocicloalquil (de 5 a 14 miembros), -heterocicloalquenil (de 5 a 14 miembros), bicicioalquil (C?o-C1 ), -bicicloalquenil (C10-C? ), -bicicioheteroalquil (de 10 a 14 miembros o -bicicloheteroalquenil (de 10 a 14 miembros) condensados con el anillo de cinco miembros que contiene X e Y de la fórmula I, en los que dichos heterocicloalquil, heterocicloalquenil, bicicioheteroalquil y bicicloheteroalquenil contienen, cada uno de ellos independientemente, de uno a tres heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, y en los que dichos cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil, heterocicloalquenil, bicicioalquil, bicicloalquenil, bicicioheteroalquil y bicicloheteroalquenil están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo R1b; X es N, O o S; Y es O o S cuando X es N, e Y es N cuando X es O o S; y en cada caso, n es un número entero elegido independientemente entre cero, 1 , 2 ó 3; o las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.

Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y, por tanto, pueden aparecer en diferentes configuraciones enantiómeras y diastereómeras. La presente invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de tales compuestos de fórmula I, así como los compuestos racémicos y las mezclas racémicas y otras mezclas de sus estereoisómeros. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen sus sales de adición de ácidos y de bases. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen, pero sin estar limitados a ellas, las sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, giucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógenofosfato/dihidrógenofosfato, piroglutamato, salicilato, sacarato, estearato, succinato, sulfonato, estanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen, pero sin estar limitados a ellas, las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermut (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante uno o más de tres métodos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con el ácido o base deseados; (ii) eliminando un grupo protector de ácido o base lábil de un precursor adecuado del compuesto de fórmula I o mediante la apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseada; o (¡ii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula I en otra por reacción con un ácido o base apropiada o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada. Las tres reacciones se realizan típicamente en disolución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada. Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos que van de totalmente amorfo a totalmente cristalino. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material no tiene orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede presentar las propiedades físicas de un sólido o de un líquido. Típicamente, tales materiales no presentan patrones distintivos de difracción de rayos X y, aunque presentan las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Al calentar, se produce un cambio de las propiedades de sólido a las de líquido, el cual se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ("transición vitrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regularmente al nivel molecular y presenta un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Tales materiales cuando se calientan suficientemente también presentarán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden ("punto de fusión"). Los compuestos de la invención también pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término "solvato" se usa en esta memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo etanol. El término "hidrato" se usa cuando dicho disolvente es agua. Un sistema de clasificación comúnmente aceptado para los hidratos orgánicos es una que define los hidratos como de lugar aislado, de canal, o coordinados con iones metálicos - véase Polymorphism in Pharmaceutical Solids de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995).

Los hidratos de lugar aislado son aquellos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo entre ellas mediante las moléculas orgánicas intermedias. En los hidratos de canal las moléculas de agua se encuentran en canales reticulares en los que están contiguas a otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados con iones metálicos las moléculas de agua están unidas al ion metálico. Cuando el disolvente o el agua está unido mediante un enlace fuerte, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independientemente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua está unido mediante un enlace débil, como en los compuestos higroscópicos y con solvatos en canal, el contenido agua/disolvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En tales casos, la norma será la no-estequiometría. Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (bien fundido o bien en disolución). El mesomorfismo que se produce como resultado de un cambio en la temperatura se describe como "termotrópico" y el que se produce como resultado de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial para formar mesofases liotróficas se describen como "anfifílicos" y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónico (tales como -COO"Na+, -COO"K+ o -S03" Na+) o no iónico (tal como -N"N+(CH3)3). Para más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope de N. H. Hartshome y A. Stuart, 4a edición (Edward Arpold, 1970). En la parte siguiente de esta memoria todas las referencias a los compuestos de fórmula I incluyen las referencias a sus sales, solvatos, complejos multicomponentes y cristales líquidos y a los solvatos, complejos multicomponentes y cristales líquidos de sus sales. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula I como se han definido anteriormente en este documento, incluyendo todos sus polimorfos y formas cristalinas, sus profármacos e isómeros (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen más adelante en este documento y compuestos de fórmula I marcados isotópicamente.

A menos que se indique de otro modo, los términos "halógeno" y "halo", como se utilizan en esta memoria, incluyen F, Cl, Br y I. A menos que se indique de otro modo, el término "alquilo", como se utiliza en esta memoria, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin estar limitados a ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetileno (-CH2-ciclopropilo) y í-butilo. A menos que se indique de otro modo, el término "alquenilo", como se utiliza en esta memoria, incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin estar limitados a ellos, etenilo y propenilo. A menos que se indique de otro modo, el término "alquinilo", como se emplea en esta memoria, incluye restos alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplo de grupos alquinilo incluyen, pero sin estar limitados a ellos, etinilo y 2-propinilo. A menos que se indique de otro modo, el término "alcoxi", como se utiliza en la presente memoria, significa "alquil-O-", en el que "alquilo" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen, pero sin estar limitados a ellos, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi y aliloxi. A menos que se indique de otro modo, el término "alqueniloxi", como se utiliza en la presente memoria, significa "alquenil-O-", en el que "alquenilo" es como se ha definido anteriormente. A menos que se indique de otro modo, el término "alquiniloxi", como se utiliza en la presente memoria, significa "alquinil-O-", en el que "alquinilo" es como se ha definido anteriormente. A menos que se indique de otro modo, el término "cicloalquilo", como se utiliza en esta memoria, incluye restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos, en los que el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin estar limitados a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Los grupos "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo" incluyen restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos que consisten en dos o tres anillos respectivamente, en los que dichos anillos comparten al menos un átomo de carbono. Los grupos "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo" también incluyen restos cíclicos que consisten en dos o tres anillos respectivamente, en los que un anillo es arilo o heteroarilo y en los que dichos anillos comparten dos átomos de carbono. Para los propósitos de la presente invención, y a menos que se indique de otro modo, los grupos bicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillos condensados. Los ejemplos de grupos bicicloalquilo incluyen, pero sin estar limitados a ellos, biciclo-[3.1.0]-hexilo, biciclo-2.2.1]-hept-1-ilo, norbornilo, espiro[4.5]decilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4.3]octilo, espiro[4.2]heptilo, indano, teraleno (1,2,3,4-tetrahidronafleno) y 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno. Un ejemplo de grupo tricicloalquilo es el adamantanilo. En la técnica se conocen otros grupos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloaiquilo y tales grupos están incluidos en esta memoria por las definiciones "cicloalquilo", "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo". "Cicloalquenilo", "bicicloalquenilo" y "tricicloalquenilo" se refieren a los restos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo no aromáticos, tal como se han definido anteriormente, excepto que cada uno de ellos comprenden uno o más dobles enlaces carbono-carbono que conectan miembros del anillo de carbono (un doble enlace "endocíclico") y/o uno o más dobles enlaces carbono-carbono que conectan un miembro de un anillo de carbono y un átomo de carbono adyacente que no es del anillo (un doble enlace "exocíclico"). Ejemplos de grupos cicloaiquenilos incluyen, pero sin estar limitados a ellos, ciclopentenilo, ciclobutenilo y ciciohexenilo. Un ejemplo no limitante de un grupo bicicloalquenilo es el norbornenilo. Los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo y bicicloalquenilo incluyen también grupos que están sustituidos con uno o más restos oxo. Ejemplos de tales grupos con restos oxo son el oxociclopentilo, oxociclobutilo, oxociclopentenilo y norcamforilo. En la técnica se conocen otros grupos cicloalquenilo, bicicloalquenilo y tricicloalquenilo y tales grupos se incluyen en esta memoria en las definiciones de "cicloalquenilo", "bicicloalquenilo" y "tricicloalquenilo". A menos que se indique de otro modo, el término "arilo", como se usa en esta memoria, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo (Ph, por sus iniciales en inglés), naftilo, indenilo, indanilo y fluorofenilo. "Arilo" incluye grupos de anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático. A menos que se indique de otro modo, los términos "heterocíclico" y "heterocicloalquilo", como se usan en esta memoria, se refieren a grupos cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, cada uno de ellos elegidos entre O, S y N. Los grupos "heterocicloalquilo" incluyen grupos cíclicos de dos anillos no aromáticos, en los que dichos anillos comparten uno o dos átomos y en los que al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S o N). Los grupos "heterobicicloalquilo" también incluyen grupos cíclicos de dos anillos, en los que uno de dichos anillos es un anillo arito o heteroarilo y en los que dichos anillos comparten uno o dos átomos, y en los que al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S o N). Para los propósitos de la presente invención, y a menos que se indique de otro modo, los grupos heterobicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillos condensados. En un modo de realización, cada anillo en el heterobicicloalquilo contiene hasta cuatro heteroátomos (es decir, de cero a cuatro heteroátomos, con tal de que al menos un anillo contenga al menos un heteroátomo). Los grupos heterocíclicos de esta invención también pueden incluir sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.4]nonilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.3]octilo y 1,4-dioxaespiro[4.2]heptilo. A menos que se indique de otro modo, "heteroarilo" como se utiliza en esta memoria se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, elegidos entre O, S y N. Un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos en el que al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta ¡nvención pueden incluir, también, sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo.

Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, isoindolilo, 1-oxoisoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftirídinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirolopirimidinilo y azaindolilo. A menos que se indique de otro modo, el término "cicloalquiloxi" como se usa en esta memoria significa "cicloalquil-O-", en el que "cicloalquilo" es como se ha definido anteriormente. A menos que se indique de otro modo, el término "ariloxi" como se usa en esta memoria significa "aril-O-", en el que "arilo" es como se ha definido anteriormente. A menos que se indique de otro modo, el término "heterocicloalquiloxi" como se usa en esta memoria significa "heterocicloalquil-O-", en el que "heterocicloalquilo" es como se ha definido anteriormente. A menos que se indique de otro modo, el término "heteroariloxi" como se usa en esta memoria significa "heteroaril-O-", en el que "heteroarilo" es como se ha definido anteriormente. Los grupos anteriores, derivados de los compuestos listados anteriormente, pueden estar unidos al C o unidos al N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C). Los términos referidos a los grupos también abarcan todos los posibles tautómeros. En un aspecto, la presente ¡nvención se refiere a compuestos de fórmula I en los que R3 se elige entre metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, /-butilo, s-butilo, alilo y -CH2CH2SCH3. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en los que R5 es -H. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en los que R6 se elige entre -H, metilo, etilo, -F, -Cl, -Br y -CF3.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en los que R1 se elige entre -alquil (C2-C12), -cicloalquil (C3-C8), -cicloalquenil (C5-C8), -bi- o tricicloalquil (Cs-Cn), -bi- o tricicloalquenil (C7-Cn), -heterocicloalquil (de 3 a 8 miembros), -heterobicicloalquil (de 7 a 11 miembros), -aril (C6-C?0) y -heteroaril (de 5 a 10 miembros). En otro aspecto, R1 es -alquil (C C4) sustituido con R1a, en el que R1a es -aril (C6-C10) o -heteroaril (de 5 a 10 miembros). En otro aspecto, R es un -alquil (C2-C10) de cadena lineal o -alquil (C3-C 0) ramificado. En otro aspecto, R1 se elige entre -bi- o tricicloalquil (C7-Cn)y -heterobicicloalquil (de 7 a 11 miembros). En otro aspecto, R1 es 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo o indanilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o de cloro. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en los que R7 se elige entre -H, -alquil (CrC?2), -alquenil (C2-C12), -alcoxi (CrC20), -alquenoxi (C2-C20), -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -cicloalquil (C3-C12), -heterocicloalquil (de 3 a 12 miembros), -aril (C6-C?4), -heteroaril (de 5 a 15 miembros), -CHO, -C(=0)(alquil (CrC15)), -C(=0)(heterocicloalquil (de 5 a 12 miembros)), -C(=0)(aril (C6-C14)), -C(=0)(heteroaril (de 5 a 15 miembros)), -C(=0)(cicloalquil (C5-C12)), -C(=0)0(alquil (CrC8)), -C(=0)N(alquil (CrC10))(aril (C C10)), -C(=0)N(alquil (CrC10))(aril (C6-C10)), -C(=0)NH(aril (C6-C10)), -C(=0)N(alquil (CrC10))(heteroar¡l (de 5 a10 miembros)), -C(=0)NH(heteroaril (de 5 a 10 miembros)), -C(=0)N(alquil (CrC10))(heterocicloalquil (de 5 a 10 miembros)), -C(=0)NH(heterocicloalquil (de 5 a 10 miembros)), - C(=0)N(alquil (CrC10))(cicloalquil (C5-C10)), -C(=0)NH(c¡cloalquil (C5-C10)), -S(0)n(alquil (CrC15)), -S(0)n(cicloalquil (C5-C12)), -S(0)n(aril (C6-C15)) y -S(0)n(heteroar¡l (de 5 a 10 miembros)), en los que cada átomo de hidrógeno de dichos alquil, alquenil, alcoxi y alquenoxi de R7 está opcionalmente reemplazado independientemente con un -F y en los que dichos cicloalquii y heterocicloalquil de R7 están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a seis -F, y en los que dichos alquil, alquenil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril y heteroaril de R7 están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre -alcoxi (CrC6 ), -alquenoxi (C2-C6 ), -alquinoxi (C2-C6), -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NR9R10, -(CH2)1.10NR9R10, -C(=0)R11, -S(0)?R11, -C(=0)OR11, -C(=0)NR9R10, -S(0)2NR9R10 -cicloalquil (C3-C12), -heterocicloalquil (de 4 a 12 miembros), -heterocicloalcoxi (de 4 a 12 miembros), -aril (C6-C15), -heteroaril (de 5 a 15 miembros), -ariloxi (C6-C?2) y -heteroariloxi (de 6 a 12 miembros). En otro aspecto, R7se elige entre -alquil (CrC12), -alquenil (C2-C12), -cicloalquil (C3-C12) y - heterocicloalquil (de 3 a 12 miembros), en los que cada átomo de hidrógeno de dichos alquil y alquenil de R7 está reemplazado opcionalmente con un -F, y en el que dicho cicloalquil y heterocicloalquil de R7 están opcionalmente sustituidos con uno a seis -F, y en el que dichos alquil, alquenil, cicloalquil y heterocicloalquil de R7 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre -OH, -alcoxi (CrC6), -alquenoxi (C2-C6), -alquinoxi (C2-C6), -NR9R10, -(CH2)^NR9R10, -C(=0)R11, - C(=0)OR11, -C(=0)NR9R10, -S(0)2NR9R10, -heterocicloalcoxi (de 4 a 12 miembros), -aril (C6-Ci5), -heteroaril (de 5 a 15 miembros), -ariloxi (C6-C12) y -heteroariloxi (de 6 a 12 miembros). En otro aspecto, R7 es un -alquil (C C12 ) sustituido con -NR9R10, morfolino, pirrolidinilo o piperidinilo. En otro aspecto, el compuesto de fórmula I tiene la siguiente estructura estereoisomérica: En otro aspecto, en el compuesto estereoisomérico anterior, R5 es hidrógeno. Los modos de realización específicos de la presente invención incluyen los siguientes compuestos de fórmula I, todas sus sales farmacéuticamente aceptables, sus complejos y sus derivados que se transforman en un compuesto farmacéuticamente activo después de su administración: (5-ciclopentilmetil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; [5-(6-metoxi-2,6-dimetil-heptil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; {5-[2-(4-ter-butil-fenil)-1-metil-etilJ-isoxazol-3-il}-amida del ácido (S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; {5-[2-(4-ter-butil-fenil)-1-metil-etil]-isoxazol-3-il}-amida del ácido (S)-(8-f luoro- 1, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; {5-[2-(4-ter-butil-fenil)-1-metil-etil]-isoxazol-3-il}-amida del ácido (S)-(5,7-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; y {5-[2-(4-ter-butil-fenil)-1-metil-etil]-isoxazol-3-il}-amida del ácido (S)-(6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; Como se ha indicado, los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula I también están dentro del alcance de la invención. De esta manera, algunos derivados de los compuestos de fórmula I que pueden tener muy poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran en o sobre el cuerpo pueden convertirse en compuestos de fórmula I que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos según la invención se pueden producir, por ejemplo, sustituyendo grupos funcionales adecuados presentes en los compuestos de fórmula I con algunos restos conocidos por los expertos en la técnica como "pro-restos" como se describe , por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos según la invención incluyen, pero sin estar limitados a ellos, (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo funcional ácido carboxílico (- COOH), uno de sus esteres, es decir un compuesto en el que el hidrógeno del grupo funcional ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) se remplaza por alquilo (C C8); (ii) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo funcional alcohol (-OH), uno de sus esteres, es decir un compuesto en el que el hidrógeno del grupo funcional alcohol del compuesto de fórmula I se reemplaza con alcanoiloximetilo (CrC6); y (iii) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo funcional amina primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R ? H), una de sus amidas, es decir un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o ambos hidrógenos del grupo funcional amino del compuesto de fórmula I se reemplaza(n) con alcanoilo (C Cio). En las referencias mencionadas anteriormente pueden encontrarse otros ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos. Además, algunos compuestos de fórmula I pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula I. Dentro del alcance de ia invención también se incluyen metabolitos de compuestos de fórmula I, es decir, compuestos formados in vivo después de la administración del fármaco.

Algunos ejemplos de metabolitos según la invención incluyen, pero sin estar limitados a ellos, (i) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 -> -CH2OH); (ii) cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR -> -OH); (iii)cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amina terciaria, un derivado amina secundaria del mismo (-NR1R2 -> -NHR1 o -NHR2); (iv)cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amina secundaria, un derivado primario del mismo (-NHR1 -NH2); (v) cuando el compuesto de fórmula I contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (- Ph -> -PhOH); y (vi)cuando el compuesto de fórmula I contiene un grupo amida, un derivado ácido carboxílico del mismo (-CONH2 -> COOH). Los compuestos de fórmula I que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula I contiene un grupo alquenilo o alquenileno son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles por una barrera de baja energía, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería"). Ésta puede tomar la forma de tautomería de protón en compuestos de fórmula I que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Se deduce que un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos.

También se incluyen sales de adición de ácidos o de bases en las que el contraion es ópticamente activo, por ejemplo, cMactato o /-lisina, o racémico, por ejemplo, cf/-tartrato o d/-arginina. Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo un alcohol, o en el caso de que el compuesto de fórmula I contenga un resto ácido o básico, una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla de diastereoisómeros resultante se puede separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada, y uno o ambos de los diastereoisómeros se puede convertir en el(los) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s), por medios conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos quirales de la invención (y sus precursores quirales) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen de isopropanol, típicamente de 2% a 20%, y de 0 a 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1%. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida. Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) referido anteriormente en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla o conglomerado racémico en el que se producen dos formas de cristales en cantidades equimolares, comprendiendo cada una de ellas un enatiómero sencillo. Aunque ambas formas de cristales presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener propiedades físicas diferentes en comparación con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica - véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por S. H. Wilen (Wiley, 1994). La presente ¡nvención incluye todos los compuestos de fórmula I marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables en los que uno o más átomos se reemplazan con átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen, pero sin estar limitados a ellos, isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, nitrógeno, tales como 13N y 5N, oxígeno, tales como 150, 70 y 180, fósforo, tal como 32P y azufre, tal como 35g Algunos compuestos de fórmula I marcados isotópicamente, por ejemplo los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos en tejido y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono 14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de que se incorporan fácilmente y de que se dispone de medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semi-vida in vitro o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto en algunas circunstancias puede ser preferida. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F 150 y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) para examinar la ocupación de un receptor por un sustrato. Los compuestos de fórmula I marcados isotópicamente pueden prepararse en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones que se acompañan usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse por un isótopo, por ejemplo, D20, d6-acetona o de-DMSO. También están dentro del alcance de la invención los compuestos intermedios de fórmula II, como se han definido anteriormente en esta memoria, todas sus sales, solvatos y complejos y todos los solvatos y complejos de sus sales, como se han definido anteriormente en esta memoria para los compuestos de fórmula I. La invención incluye todos los polimorfos de las especies mencionadas anteriormente y sus formas cristalinas. Cuando se preparan los compuestos de fórmula I según la invención, el experto en la técnica puede elegir abiertamente de manera rutinaria la forma del compuesto de fórmula I que proporciona la mejor combinación de características para este objetivo. Tales características incluyen, pero sin estar limitadas a ellas, el punto de fusión, solubilidad, facilidad de procesamiento y el rendimiento de la forma intermedia y la facilidad resultante con la que el producto se puede purificar al aislarlo. Los compuestos de fórmula I de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen propiedades farmacéuticas y medicinales útiles. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables inhiben la producción del péptido Aß (y por tanto la actividad gamma-secretasa) en mamíferos, incluyendo humanos. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son capaces, por lo tanto, de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades neurodegenerativos y/o neurológicos enumerados anteriormente, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, en un mamífero afectado, incluyendo un humano. Los compuestos de fórmula I se pueden utilizar solos o en combinación con cualquier otro fármaco incluyendo, pero sin estar limitados a ellos, cualquier agente mejorador de la memoria, por ejemplo Aricept™, agente antidepresivo, por ejemplo Zoloft™, ansiolítico, agente anti-psicótico, por ejemplo Geodon™, agente contra los trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, por ejemplo Celebrex™, Bextra™, etc., agente antioxidante, agente modulador del colesterol (por ejemplo, un agente que disminuye las LDL o aumenta las HDL), por ejemplo Lipitor™, etc. o un agente antihipertensión. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado elegido entre el grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosís, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis con cuerpos de inclusión, ataque cerebral, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para inhibir la producción de péptido Aß y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado elegido entre el grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para inhibir la producción del péptido Aß y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o un estado elegido entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis con cuerpos de inclusión, ataque cerebral, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar dicha enfermedad o estado, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o un estado elegido entre el grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer y el I síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para tratar dicha enfermedad o estado y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o estado elegido entre la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis con cuerpos de inclusión, ataque cerebral, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para inhibir la producción de péptido Aß. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o estado elegido entre la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para inhibir la producción del péptido Aß. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o estado elegido entre la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis con cuerpos de inclusión, ataque cerebral, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que es eficaz para tratar dicho estado. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o estado elegido entre la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para tratar dicho estado. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado asociado con la producción de péptido Aß en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; (b) un agente mejorador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente anti-psicótico, agente contra los trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente hipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar tal enfermedad o estado. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado elegido entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis con cuerpos de inclusión, ataque cerebral, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;(b) un agente mejorador de ia memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente anti-psicótico, agente contra los trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente hipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar tal enfermedad o estado. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado elegido entre el grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de 'Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende (a) un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un agente mejorador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente anti-psicótico, agente contra los trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente hipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar tal enfermedad o estado. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o estado asociado con la producción de péptido Aß en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y (b) un agente mejorador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente contra los trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o. agente hipertensivo; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar tal enfermedad o estado. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o estado elegido entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis con cuerpos de inclusión, ataque cerebral, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; y (b) un agente mejorador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente anti-psicótico, agente contra los trastornos del sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente hipertensivo; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar tal enfermedad o estado. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o estado elegido entre el grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (b) un agente mejorador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente anti-psicótico, agente contra los trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol o agente hipertensivo; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar tal enfermedad o estado. Los compuestos de Fórmula I, o cualquiera de las combinaciones descritas en los párrafos precedentes, pueden usarse opcionalmente junto con un conocido inhibidor de la P-glicoproteína, tal como verapamil. Las referencias en la presente memoria a enfermedades y estados "asociados con la producción del péptido Aß" se refieren a enfermedades o estados que son causados al menos en parte por el péptido Aß y/o su producción. Así, el péptido Aß es un factor contribuyente, pero no necesariamente el único factor que contribuye, a "una enfermedad o estado asociado con la producción de péptido Aß". Los compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse para modular o inhibir la vía de señalización de Notch en organismos, incluyendo humanos. La vía de señalización de Notch es un mecanismo conservado en el proceso de la evolución utilizado por los organismos, desde gusanos hasta humanos, para regular la determinación del destino en varios linajes celulares. El Notch pertenece a la familia de ios genes homeóticss similares al factor de crecimiento epidérmico, la cual codifica las proteínas trans-membranales con números variables de repeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico en el dominio extracelular. Hay una evidencia creciente del papel de la vía Notch en la enfermedad humana. Todos los componentes de la vía deben ser todavía identificados, pero entre aquellos identificados hasta el presente las mutaciones que afectan su interacción entre ellos pueden llevar a varios síndromes y estados patológicos. Por ejemplo, la vía de señalización de Notch se asocia típicamente con la decisión de destino celular. El descubrimiento de que la activación de Notch estimula el sobrecrecimiento capilar sugiere que los receptores de Notch se deben activar para permitir que se produzca este proceso. Por lo tanto, la modulación de Notch proporciona un método de regulación de la angiogénesis. Específicamente, la modulación de la señalización de Notch se puede usar para modular la angiogénesis (por ejemplo, bloqueando la señalización de Notch para bloquear la angiogénesis). Esta inhibición de la angiogénesis in vivo se puede usar como un medio terapéutico para tratar varias enfermedades incluyendo, pero sin limitarse a ellas, cáncer, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y arteriosclerosis. La vía de Notch también está implicada en el desarrollo y maduración de las células T, como se describe en Radtke, F. et al., Immunity 10: 547-558, 1999. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son, por lo tanto, candidatos útiles para modular el sistema inmune, incluyendo el tratamiento de la inflamación, asma, rechazo de injertos, enfermedad de injerto frente al huésped, enfermedad autoinmune y rechazo de trasplantes. Además, varios estudios publicados entre 2002 y 2004 han proporcionado evidencias convincentes de que la señalización de Notch es elevada frecuentemente en varios tumores humanos (incluyendo, pero sin limitarse a ellos, mama, próstata, páncreas y leucemia linfoblástica aguda de células T). Un estudio clave proporciona una unión genética fuerte en importantes tipos de tumores con el papel de Notch. Específicamente, Weijzen eí al. demostraron que la señalización de Notch mantiene el fenotipo neoplástico en células humanas trasformadas por Ras. Weijzen ef al. (2002) Nature Med 8: 979. Como 30% de las afecciones malignas humanas pueden portar mutaciones activadoras en al menos una de las tres isoformas del Ras, este descubrimiento plantea la posibilidad de que los inhibidores de Notch podrían ser una adición poderosa para las terapias anti-cáncer. Otros descubrimientos de investigaciones sostienen un papel central para la señalización de Notch anómala en la patogénesis del linfoma/leucemia linfoblástica aguda de células T. Pear ef al., Current Opinión in Hematology (2004), 11 (6), 426-433. Consecuentemente, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar para tratar una enfermedad o estado elegido entre el grupo que consiste en cáncer, arteriosclerosis, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, inflamación debida a la enfermedad inflamatoria del intestino, asma, rechazo de injerto, enfermedad de injerto frente al huésped, enfermedad autoinmune y rechazo de trasplante.

El término "tratar", como se usa en la presente memoria, se refiere a revertir, aliviar o inhibir el avance de una enfermedad, trastorno o estado, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, trastorno o estado a los que se aplica tal término. Como se utiliza en la presente memoria, "tratar" también puede referirse a disminuir la probabilidad o incidencia de la aparición de una enfermedad, trastorno o estado en un mamífero en comparación con una población de control no tratada, o en comparación con el mismo mamífero antes del tratamiento. Por ejemplo, como se usa en la presente memoria, "tratar" se puede referir a prevenir una enfermedad, trastorno o estado, y puede incluir retardar o prevenir el inicio de una enfermedad, trastorno o estado, o retardar o prevenir los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o estado. Como se usa en la presente memoria, "tratar" también puede referirse a reducir la gravedad de una enfermedad, trastorno o estado, o los síntomas asociados con dicha enfermedad, trastorno o estado antes de la afección de un mamífero con la enfermedad, trastorno o estado. Dicha prevención o reducción de la gravedad de una enfermedad, trastorno o estado anterior a la afección se refiere a la administración de la composición de la presente invención, como se ha descrito en la presente memoria, a un sujeto que no está afectado por la enfermedad, trastorno o estado en el tiempo de administración. Como se usa en la presente memoria, "tratar" también se puede referir a prevenir la recurrencia de una enfermedad, trastorno o estado de uno o más síntomas asociados con dicha enfermedad, trastorno o estado. Los términos "tratamiento" y "terapéuticamente", como se usan en la presente memoria, se refieren al acto de tratar, tal y como se ha definido "tratar" anteriormente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas de reacción y discusión. A menos que se indique de otra forma, en los esquemas de reacción y discusión siguientes R1, R1a, R1b, R3, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, X, Y y n son como se han definido anteriormente. Los compuestos de fórmula I pueden tener átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden existir como mezclas racémicas, diastereoisómeros o como isómeros ópticos individuales.

La separación de una mezcla de isómeros de compuestos de fórmula I en los isómeros sencillos se puede realizar según los métodos convencionales conocidos en la técnica. Los enantiómeros o diastereoisómeros se pueden separar por cromatografía en columna quiral, o se pueden separar por recristalización de la sal correspondiente preparada por adición de un ácido o base quiral apropiados. Los compuestos de fórmula i se pueden preparar por los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica, o modificaciones y derivaciones que son conocidas por los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin estar limitados a ellos, los descritos a continuación. Las reacciones descritas a continuación se realizan en disolventes que son apropiados para los reactivos y materiales empleados y que son adecuados para su uso en las reacciones descritas. En la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, también se puede comprender que todas las condiciones de reacción, sean reales o propuestas, incluyendo ia elección del disolvente, temperatura de reacción, tiempo de duración de la reacción, presión de la reacción y otras condiciones de la reacción (tales como condiciones anhidras, en atmósfera de argón, en atmósfera de nitrógeno, etc.) y los procedimientos de realización son las condiciones que son convencionales para tal reacción, como podría ser fácilmente reconocido por un experto en la técnica. También pueden usarse métodos alternativos. Esquema I 1 Con respecto al esquema 1, los compuestos de fórmula I en los que R1 es -alquil (CrC20), -alquenil (C2-C20), -alquinil (C2-C20), -cicloalquil (C3-C8), -cicloalquenil (C5-C8), -bi- o tricicloalquil (C5-Cn), -bi- o tricicloalquenil (C -Cn), -heterocicloalquil (de 3 a 8 miembros) , -heterobicicloalquil (de 5 a 11 miembros) o R5 es -alquil (CrC6), se pueden preparar mediante un método de aminación reductora bien establecido haciendo reaccionar los compuestos de fórmula II con una cetona o aldehido con o sin catalizador ácido (tal como ácido acético)/acetato de amonio/agentes de secado (tal como Na2S04 anhidro o MgS0 ), y un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3), cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3), borohidruro de sodio o el correspondiente polímero de NaBH4 enlazado, polímero de NaCNBH3 enlazado, polímero de NaBH(OAc)3 enlazado o cualquier agente reductor (por ejemplo, hidrogenación) que se conozca en la bibliografía para reducir el enlace imina a la correspondiente amina, en un disolvente apropiado tal como dicloroetano, cloroformo, THF, MeOH, etanol, iso-propanol, t-butanol o tolueno, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo, preferiblemente de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 65°C. (Para una revisión, véanse Baxter, Ellen W.; Reitz, Alien B. Organic Reactions (New York) (2002), 59 1-714; Tarasevich, Vladimir A.; Kozlov, Nikolai G. Russian Chemical Reviews (1999), 68 (1), 55-72). Alternativamente, se pueden preparar mediante un método de alquilación bien establecido haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con un alquil-L, en el que i es un grupo saliente, tal como haluro (I, Br, Cl) o tosilato (OTs), mislato (OMs), trifilato (OTf) en presencia de una base apropiada elegida entre una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropilamina, dimetilaminopiridina, hidróxido de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio) en un disolvente apropiado, elegido entre un alcohol (CrC4), THF, cloruro de metileno, dicloroetano, dimetilformamida, DMSO, piridina, N-metilpirrolidona, tolueno, xileno, acetonitrilo, acetona o proprionitrilo, a una temperatura apropiada entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula I en los que R es -aril (C6-C14) y -heteroaril (de 5 a 15 miembros), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con aril-Li o heteroaril-LL o mediante una aminación catalizada con Pd bien establecida (Referencia: J. Org. Chem., 2000, 65, 1158), en el que Li es un grupo saliente, tal como haluro (I, Br, Cl) o tosilato (OTs), mislato (OMs), trifilato (OTf) en presencia de una base apropiada elegida entre una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina, diisopropilamina, dimetilaminopiridina, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, alcóxido (t-butóxido, metóxido) de potasio o de sodio, hidruro de potasio o de sodio, con o sin compuestos organometálicos (por ejemplo, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4) y un ligando, tal como PPh3, BINAP, PPh3 PCy3, P(t-Bu)3, y un ligando relacionado conocido en la bibliografía, en un disolvente apropiado elegido entre alcohol (CrC4), THF, cloruro de metileno, dicloroetano, dimetilformamida, DMSO, N-metilpirrolidona, xileno, tolueno, acetonitrilo, piridina, acetona o proprionitrilo, a una temperatura apropiada entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. A su vez, los compuestos de fórmula II se pueden sintetizar haciendo reaccionar amino-isoxazol o isotiazol (preparados usando el procedimiento bibliográfico, referencias: Takase, A.; et al., Heterocycles, 1991, 32 (6) 1153; Eddington, Natalie D., ef. al., European Journal of Medicinal Chemistry (2002), 37 (8), 635-648. Park, No Sang, ef. al., Yakhak Hoechi (1990), 34 (2), 80-7. Tanaka, Kiyoshi, et. al., Journal of Heterocyclic Chemistry (1986), 23 (5), 1535-8. Pochat, Francis, Tetrahedron Letters (1980), 21 (39), 3755-8. Synthesis, (1), 33-5; 1987; Journal of Organic Chemistry, 50 (26), 5723-7; Journal of Medicinal Chemistry, 20 (7), 934-9; 1977) con aminoácidos N-protegidos, utilizando métodos de acoplamiento convencionales, tales como carbodiimida, es decir 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), tetrafluoroborato de 0-(1,2-dihidro-2-oxo-1-pir¡d¡l)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TPTU), 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC o EDCl), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1 , 1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il)-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio), N-cicIohexilcarbodiimida o N'-metilpoliestireno, en presencia o no de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt), en un disolvente adecuado tal como diclorometano (CH2CI2), cloroformo (CHCI3), tetrahidrofurano (THF), éter dietílico (Et20), 1,4-dioxano, acetonitrilo (CH3CN), tolueno o N,N-dimet¡lformamida (DMF). Los compuestos de fórmula II se pueden obtener entonces eliminando el grupo N-protector: ácido fuerte en el caso de t-butoxicarbonilo o mediante hidrogenolisis en el caso de carbobenciloxicarbonilo. Los materiales iniciales usados en los procedimientos de los esquemas anteriores cuyas síntesis no se han descrito anteriormente, bien están disponibles comercialmente, bien son conocidos en la técnica o bien se obtienen fácilmente a partir de compuestos conocidos utilizando métodos que serán evidentes a los expertos en la técnica (por ejemplo, el documento WO2004/099200). Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar de izquierda a derecha como se muestra en el esquema II utilizando métodos análogos a los descritos en el esquema I.

Esquema 1 Los materiales iniciales usados en los procedimientos del esquema II anterior cuyas síntesis no se han descrito anteriormente, bien están disponibles comercialmente, bien son conocidos en la técnica o bien se obtienen fácilmente a partir de compuestos conocidos utilizando métodos que serán evidentes a los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula I, y los intermedios mostrados en los esquemas de reacción anteriores, se pueden aislar y purificar por procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica, tal como sobre gel de sílice bien con un gradiente de elución de acetato de etilo/hexano, un gradiente de elución de cloruro de metileno/metanol o un gradiente de elución de cloroformo/metanol. Alternativamente, se puede usar HPLC preparativa en fase inversa o la técnica de separación por HPLC quiral. En cada una de las reacciones discutidas o ilustradas anteriormente la presión no es crítica a menos que se indique lo contrario. Generalmente son aceptables presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, y se prefiere la presión ambiente, es decir aproximadamente 1 atmósfera, por comodidad. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden preparar de una manera convencional tratando una disolución o suspensión de la correspondiente base o ácido libre con un equivalente químico de un ácido o base farmacéuticamente aceptables. Para aislar las sales pueden usarse técnicas convencionales de concentración o cristalización. Los ácidos adecuados ¡ncluyen, pero sin estar limitados a ellos, los ácidos acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, sulfónico, como metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico y ácidos relacionados. Las bases adecuadas incluyen, pero sin estar limitadas a ellas, sodio, potasio y calcio. Un compuesto de fórmula I de la presente invención se puede administrar a mamíferos por vía oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-esternal y por técnicas de infusión), rectal, intranasal, tópica o transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche). En general, estos compuestos se administran más adecuadamente en dosis que oscilan de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 mg por día, en dosis únicas o divididas (por ejemplo, de 1 a 4 dosis por día), aunque se darán variaciones necesariamente dependiendo de la especie, peso, edad y estado del sujeto que se va a tratar, así como de la ruta de administración particular elegida. Sin embargo, se emplea más preferiblemente un nivel de dosificación que esté en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Sin embargo pueden ocurrir variaciones dependiendo de la especie de animal que se trata y su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegido y el periodo de tiempo e intervalo en que se lleva a cabo tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis todavía mayores sin producir efectos secundarios perjudiciales, con la condición de que tales niveles de dosis más altos se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día. Un compuesto de fórmula I de la presente invención se puede administrar solo o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías previamente citadas y tal administración se puede llevar a cabo en una sola dosis o en múltiples dosis. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen diluyentes sólidos o ingredientes de relleno, medios acuosos estériles y varios disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Las composiciones farmacéuticas elaboradas combinando un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, se pueden administrar fácilmente en varias formas de dosificación, tales como comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, pastillas, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, ungüentos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden estar adecuadamente endulzadas y/o tener sabor. Para la administración oral se pueden emplear comprimidos que contengan diversos excipientes, tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes, tales como almidón (y preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), metilcelulosa, ácido algínico y algunos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación, tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a menudo son muy útiles para la compresión agentes lubrificantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como carga en cápsulas de gelatina. Los materiales preferidos a este respecto incluyen lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tintes, y, si así se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para la administración parenteral, se pueden emplear disoluciones que contienen un compuesto de fórmula I de la presente invención tanto en aceite de sésamo como de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deben ser adecuadamente tamponadas (preferiblemente a un pH mayor que 8) si fuera necesario y en primer lugar el diluyente líquido se debe hacer isotónico con suficiente disolución salina o glucosa. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las disoluciones oleosas son adecuadas para inyección intra-articular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por los métodos farmacéuticos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula I de la presente invención son útiles para inhibir la producción de péptido Aß (y por lo tanto, la actividad gamma-secretasa) en mamíferos, y por lo tanto pueden funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades mencionados anteriormente en un mamífero afectado. La capacidad de los compuestos de fórmula I de esta invención, y de sus sales farmacéuticamente aceptables, para inhibir la producción de péptido Aß (y por lo tanto, la actividad gamma-secretasa) se puede determinar utilizando ensayos biológicos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo los ensayos descritos a continuación. La actividad de los compuestos de fórmula I de la presente invención en la inhibición de la actividad gamma-secretasa, se puede determinar en una preparación de membrana solubilizada, generalmente según la descripción proporcionada por McLendon et al. Cell-free assays for ?-secretase activity, The FASEB Journal (Vol. 14, Diciembre de 2000, pp. 2383-2386). Se determinó que los compuestos de la presente invención tenían una actividad Cl50 para inhibir la actividad gamma-secretasa de menos que aproximadamente 100 micromolar. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Sin embargo, debe comprenderse que no se pretende que los detalles de los siguientes ejemplos limiten la invención, tal y como se describe completamente en esta memoria y se enumera en las reivindicaciones.

PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES Procedimiento qeneral de aminación reductora: a) Triacetoxiborohidruro de sodio Se añadió una amina (1-4 eq.) en diclorometano, dicloroetano o THF a una disolución de una cetona o aldehido (1 eq.), NaBH(OAc)3 (1-3 eq.) y ácido acético (1-3 eq.) en diclorometano, dicloroetano o THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la formación del producto o la desaparición del material inicial. La reacción se detuvo con una base diluida y se extrajo con cloruro de metileno u otro disolvente apropiado, tal como cloroformo o acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar la amina deseada. Puede ser necesaria una purificación. b) Cianoborohidruro de sodio Una mezcla de una cetona o adlehído (1 eq.), una amina (1-4 eq.), cianoborohidruro de sodio (1-5 eq.), con una cantidad catalítica de cloruro de zinc en un disolvente, tal como metanol o THF, se agitó entre temperatura ambiente y 60°C hasta la formación de producto o desaparición del material inicial. La reacción se detuvo con una base diluida y se extrajo con cloruro de metileno u otro disolvente apropiado, tal como cloroformo o acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar la amina deseada. Puede ser necesaria una purificación.

Eiemplo 1 (5-Ciclopentilmetíl-isoxazol-3-il)-amida del ácido 2-(SH6-fluoro- 1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico Se disolvió prop-2-inil-ciclopentano (46,2 mmoles) en 100 mL de Et20 anhidro en atmósfera de N2 y se enfrió la mezcla de reacción a -78°C. Se añadió gota a gota a la mezcla de reacción durante 30 minutos, una disolución 2,5M de BuLi en mezcla de hexanos (55,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos adicionales y entonces se añadió gota a gota durante 20 minutos cianato de fenilo (55,5 mmoles) en disolución con 20 mL de Et20. Se dejó que la disolución resultante se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El material de reacción se diluyó entonces con 200 mL de Et20 preparado recientemente y se lavó con tres porciones de 100 mL de una disolución de NaOH acuoso 1N. Los compuestos orgánicos se lavaron entonces con 200 mL de salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar 4-ciclopentil-but-2-inonitrilo (21,7 mmoles). Se disolvió hidroxilamina HCl (20,3 mmoies) en 14,9 mL de una disolución acuosa de NaOH 2,5M a temperatura ambiente y se añadió 4-ciclopentil-but-2-inoenitrilo (16,9 mmoles) en disolución con 50 mL de EtOH. La suspensión turbia se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El material de reacción se diluyó entonces con 200 mL de Et20 y se lavó con dos porciones de 50 mL de agua, seguido por 50 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas se secaron entonces sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los productos en bruto se purificaron entonces por cromatografía ultrarrápida para dar 5-ciclopentilmetil-isoxazol-3-ilamina. Se disolvió ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-pentanoico (21,7 mmoles) en 100 mL de diclorometano a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Se añadió diisopropiletilamina (43,3 mmoles), seguido por PyBOP (32,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se disolvió separadamente el isoxazol R (21,7 mmoles) en 25 mL de diclorometano y luego se añadió a la disolución de reacción. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente durante 36-48 horas. El material en bruto se diluyó entonces en 200 mL de EtOAc y se lavó con dos porciones de 100 mL de agua, seguido por 100 mL de salmuera. Las fases orgánicas se secaron entonces sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los productos en bruto se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar el éster ter-butílico del ácido [1-(5-ciclopentilmetil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-butil]-carbámico (14,0 mmoles). Se disolvió el éster ter-butílico del ácido [1-(5-ciclopentilmetil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-butil]-carbámico (14,0 mmoles) en 100 mL de diclorometano anhidro a temperatura ambiente en corriente de N2. Se añadió ácido trifluoroacético (140 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. La reacción en bruto se concentró a presión reducida. El aceite residual se volvió a disolver en 100 mL de Et20 y se lavó con 100 mL de NaOH 1N, seguido por 100 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Los productos orgánicos se secaron entonces sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar la (5-ciclopentilmetil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 2-amino-pentanoico (11,3 mmoles). Se combinó 6-fluoro-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (0,2 mmoles) con la (5-ciclopentilmetil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 2-amino-pentanoico (0,2 mmoles) en 2 mL de clorometano anhidro en corriente de N2. Se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (0,3 mmoles) y dos gotas de ácido acético y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución en bruto se concentró entonces a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar la (5-ciclopentilmetil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico, LC-MS: tiempo de retención 2,0 min, M+1: 414.

Los siguientes ejemplos en la tabla 1 a continuación se sintetizaron por métodos análogos a los descritos anteriormente. Tabla 1 La invención descrita y reivindicada en esta memoria no debe estar limitada en su alcance por los modos de realización específicos descritos en la presente memoria, ya que estos modos de realización pretender ser ilustración de varios aspectos de la invención. Se pretende que cualquier modo de realización equivalente esté dentro del alcance de esta invención. De hecho, diferentes modificaciones de la invención además de las mostradas y descritas en la presente memoria serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. También se desea que tales modificaciones estén incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la Fórmula I: en la que R1 se elige entre -alquil (CrC20), -alquenil (C2-C20), -alquinil (C2-C20), cicloalquil (C3-C20), -cicloalquenil (C4-C20), -bi- o -tricicloalquil (Cs-Cn), -bi- o -tricicloalquenil (C7-Cn), -heterocicloalquil (de 3 a 8 miembros), -heterobicicloalquil (de 5 a 11 miembros), -aril (C6-C20) y -heteroaril (de 5 a 20 miembros); en ia que R1 está opcionalmente sustituido independientemente con uno a seis -F o con uno a tres sustituyeptes independientemente elegidos entre el grupo R1a; R1a se elige en cada caso independientemente entre -OH, -alquil (CrC12), -alquenil (C2- C12), -alquinil (C2-C?2), -alcoxi (CrC6), -alqueniloxi (C2-C6), -alquinoxi (C2-C6), -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -NR9R10, -C(=0)NR9R10, -S(0)2NR9R10, -C(=0)R11, -OC(=0)R11, -S(0)nR11, -C(=0)OR12, -cicloalquil (C3-C15), -cicloalquenil (C -C15), -bi- o tricicloalquil (Cs-Cn), -bi- o tricicloalquenil (C Cn), -heterocicloalquil (de 4 a 20 miembros), -aril (C6-C?5), -heteroaril (de 5 a 15 miembros), -ariloxi (C6-C15) y -heteroariloxi (de 5 a 15 miembros), en los que dichos cicloalquil, cicloalquenil, bi- o tricicloalquil, bi-o tri-cicloalquenil, heterocicloalquil, aril, heteroaril, ariloxi y heteroariloxi de R1a están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo R1b; R1b se elige en cada caso independientemente entre -OH, -alquil (CrC6), -alquenil (C2-C6), -alquinil (C2-C6), -alcoxi (CrC6), -alquenoxi (C2-C6), -alquinoxi (C2-C6), -hidroxialquil (CrC6), -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -NR9R10, -C(=0)NR9R10, -C(=0)R11, -S(0)2NR9R10, -S(0)nR11, -ariloxi (C6- C15) y -heteroariloxi (de 5 a 15 miembros), en los que dichos alquil, alquenil y alquinil de R1b están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a seis -F o con uno o dos sustituyentes independientemente elegidos entre -alcoxi (C C ) o con un -OH; R9 y R10 se eligen en cada caso independientemente entre -H, -alquil (CrC?2), alquenil (C2-C12), -alquinil (C2-C12), -CF3, -C(=0)R11, -S(0)nR11, -C(=0)OR12, -C(=0)NR11R12, - S(0)2NR 1R12, -(alquileno (Ccero-C4))-(cicloalquil (C3-C20)), -(alquileno (Ccero-C4)Hcicloalquen¡l (C4- C8)), -(alquileno (Ccero-C4))-(bi- o tricicloalquil (Cs-Cn)), -(alquileno (Ccero-C4))-(bi- o tricicloalquenii (C7-Cn)), -(alquileno (Ccero-C4))-(heterocicloalquil (de 5 a 10 miembros)), -(alquileno (Ccero- C4))-(aril (C6-C10)) y-(alquileno (CCßro-C ))-(heteroaril (de 5 a 10 miembros)), en los que dichos alquil, alquenil y alquinil de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a seis -F o con uno o dos sustituyentes elegidos independientemente entre -alcoxi (CrC4) o con un -OH, y en los que dichos cicloalquil, cicloalquenil, bi- o tricicloalquil, bi- o tricicloalquenil, heterocicloalquil, aril y heteroaril de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre -OH, -alquil (CrC?2), -alquenil (C2-C12), alquinil (C2-C?2), -alcoxi (CrC6), -alquenoxi (C2-C6), -alquinoxi (C2-C6), -hidroxialquil (CrC6), -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, -NR11R12, -C(=0)NR11R12, -S02NR11R12, -C(=0)H y C(=0)OH, y en los que dichos sustituyentes alquil, alquenil y alquinil de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos adicionalmente, cada uno de ellos independientemente, con uno a seis -F o con uno o dos sustituyentes elegidos independientemente entre -alcoxi (C C4) o con un -OH; o NR9R10 puede opcionalmente formar en cada caso independientemente un -heterocicloalquil (de 4 a 10 miembros) o -heterocicloalquenil (de 4 a 10 miembros), en el que dichos heterocicloalquil y heterocicloalquenil de NR9R10 contienen, cada uno de ellos independientemente, de uno a dos heteroátomos adicionales, elegidos independientemente entre N, O y S, y en el que los átomos de carbono de dichos heterocicloalquil y heterocicloalquenil de NR9R10 están sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre -OH, -alquil (CrC12), -alquenil (C2-C12), -alquinil (C2-C12), -alcoxi (CrC6), -alquenoxi (C2-C6), -alquinoxi (C2-C6), -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -NR1 R1Z, -C(=0)NR1 R12, -S02NR11R12, C(=0)R11, S02R11, (alquileno (Ccera-C4))-(cicloalquil (C6-C10)), (alquileno (Ccßro-C4))-(heterocicloalquil (de 5 a 10 miembros)), (alquileno (Ccßr0-C4))-(aril (C6-C?0)) y (alquileno (CCero-C ))-((heteroaril (5 a 10 miembros)), y en el que los átomos de nitrógeno de dichos heterocicloalquil y heterocicloalquenil están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con un sustituyente elegido entre -alquil (C C?2), -alquenil (C2-C12), -alquinil (C2-C12), -C(=0)NH2, -S02NH2, -C(=0)R11, -S02R11, (alquileno (Ccßro-C4))-(c¡cloalquil (C6-C10)), (alquileno (Ccero-C ))-(heterocicloalquil (de 5 a 10 miembros)), (alquileno (CCera-C4))-(aril (C6-C10)) y (alquileno (Ccßro-C4))-(heteroaril (de 5 a 10 miembros)), y en los que dichos sustituyentes alquil, alquenil y alquinil de dichos heterocicloalquil y heterocicloalquenil de NR9R10 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a seis -F o con uno a dos sustituyentes elegidos independientemente entre -alcoxi (CrC4) o con un -OH; R11 y R12 se eligen en cada caso independientemente entre -H, -alquil CrC15), alquenil (C2-C?5), -alquinil (C2-C?5), -(alquileno (Ccßro-C4))-(cicloalqu¡l (C3-C?5)), -(alquileno (Ccero-C ))-(cicloalquenil (C4-C8)), -(alquileno (Ccßra-C4))-(bi- o tricicloalquil (C5-Cn)), -(alquileno (Ccßro-C4))-(bi- o tricicloalquenil (C^C )), -(alquileno (Ccßro-C4))-(heterocicloalquil (de 5 a 15 miembros)), -(alquileno (CCero-C4))-(aril (C6-C15)) y -(alquileno (CCßro-C4))-(heteroaril (de 5 a 15 miembros)), en los que R11 y R12 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a seis -F o con uno a dos sustituyentes elegidos independientemente entre -alcoxi (CrC ) o con un -OH, y en los que dichos cicloalquil, cicloalquenil, bi- o tricicloalquil, bi- o tricicloalquenil, heterocicloalquil, aril y heteroaril de R11 y R12 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre -OH, -alquil (CrC?2), -alquenil (C2-C?2), -alquinil (C2-C12), -alcoxi (CrCe), -alquenoxi (C2-C6), -alquinoxi (C2-C6), -hidroxialquil (CrC6), -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02l -CF3, -NH2, -NH(alquil (CrCe)), -N(alquil (C Ce))2, -C(=0)NH2, -C(=0)NH(alquil (CrCe)), -C(=0)N(alquil (CrC6))2, -S02NH2, -S02NH(alquil (CrC6)), -S02N(alquil (CrC6))2, -C(=0)H, -C(=0)OH y -C(=0)0(alquil (C C6)), en los que dichos sustituyentes alquil, alquenil y alquinil de R11 y R12 están opcionalmente sustituidos adicionalmente, cada uno de ellos independientemente, con uno a seis -F o con uno a dos sustituyentes independientemente elegidos entre -alcoxi (C C ) o con un -OH; o NR11R12 pueden opcionalmente formar, en cada caso independientemente, un - heterocicloalquil (de 4 a 10 miembros) o un -heterocicloalquenil (de 4 a 10 miembros), en el que dichos heterocicloalquil y heterocicloalquenil de NR11R12 opcionalmente contienen, cada uno de ellos independientemente, uno a dos heteroátomos adicionales, independientemente elegidos entre N, O y S y en el que los átomos de carbono de dicho heterocicloalquil y heterocicloalquenil de NR11R12 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre -OH, -alquil (CrC12), -alquenil (C2-C12), -alquinil (C2-C12), -alcoxi (C C6), -alquenoxi (C2-C6), -alquinoxi (C2-C6), -hidroxialquil (CrC6), -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, -NH2, -NH(alquil (CrC6)), -N(alquil (C C6))2, -C(=0)NH2, -C(=0)NH(alquil (CrC6)), -C(=0)N(alquil (CrC6))2, -S02NH2, -S02NH(alquii (CrC6)), -S02N(alquii (CrC6))2, -C(=0)H, -C(=0)OH y -C(=0)0(alquil (CrC6)), y en el que dichos sustituyentes alquil, alquenil y alquinil de dichos heterocicloalquil y heterocicloalquenil de NR1 R12 están opcionalmente sustituidos adicionalmente, cada uno de ellos independientemente, con uno a seis -F o con uno a dos sustituyentes independientemente elegidos entre -alcoxi (CrC4) o con un -OH; R3 se elige entre -alquil (CrC6), -alquenil (C2-C6), -alquinil (C2-C6) y -(alquileno (Ccßro-C4))- (cicloalquil (C3-C6)), en los que dichos alquil, alquenil y alquinii de R3 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con un sustituyente elegido independientemente entre -alcoxi (C C ), OH y -S(alquil (CrC4)); R5 se elige entre -H y -alquil (CrC4), en el que R5 está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes R1a; o R5 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos pueden formar opcionalmente un -heterocicloalquil (de 5 a 8 miembros), -heterocicloalquenil (de 5 a 8 miembros) o -heteroaril (de 5 a 14 miembros), en los que dichos heterocicloalquil, heterocicloalquenil y heteroaril opcionalmente contienen independientemente uno o dos heteroátomos adicionales elegidos independientemente entre N, O y S, y en el que dicho heterocicloalquil, heterocicloalquenil y heteroaril están opcionalmente sustituidos independientemente con uno a tres sustituyentes R1b; R6 se elige entre -H, -alquil (CrC4), -alquenil (C2-C4), -alquinil (C2-C4), -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -C(=0)NR9R10, -S(0)2NR9R10, -C(=0)R11, -S(0)nR11, -C(=0)OR12, -(alquileno (Ccßro-C4))- C(=0)OR12, -cicloalquil (C3-C20), -cicloalquenil (C4-C20) y -aril (C6-C10), en los que dichos cicloalquil, cicloalquenil y aril de Re están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo R b; R7 se elige entre -H, -alquil (CrC20), -alquenil (C2-C20), -alquinil (C2-C20), -alcoxi (C C2o), -alquenoxi (C2-C20), -alquinoxi (C2-C20), -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CF3, -NR9R10, C(=0)NR9R10, -C(=0)R11, -CHO, -S(0)nR11, -S(0)2NR9R10, -C(=0)OR12, -(alquileno (Ccßro-C4))-(cicloalquil (C3-C20)), -(alquileno (CC?ro-C4))-(cicloalquenil (C4-C20)), -(alquileno (Ccero-C4))-(bi-tricicloalquil (C10-C20)), -(alquileno (Ccero-C4))-(bi- o tricicloalquenil (C10-C20)), -(alquileno (Ccero-C4))-(heterocicloalquil (de 3 a 20 miembros)), -(alquileno (Ccero-C ))-(heterocicloalquenil (de 5 a 20 miembros)), -(alquileno (Ccßro-C )Hheterocicloalquinil (de 5 a 20 miembros)), -(alquileno (Coero-C4))-(aril (C6-C15)) y -(alquileno (Ccera-C4))-(heteroaril (de 5 a 15 miembros)); en la que R7 está opcionalmente sustituido independientemente con uno a seis -F o con uno a tres sustituyentes independientemente elegidos entre el grupo R1a; o R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los están unidos respectivamente pueden formar opcionalmente un -cicloalquil (C5-C? ), -cicloalquenil (C5-C14), heterocicloalquil (de 5 a 14 miembros), -heterocicloalquenil (de 5 a 14 miembros), bicicloalquil (C10-C?4), -bicicloalquenil (C10-C?4), -bicicioheteroalquil (de 10 a 14 miembros o -bicicioheteroalquenil (de 10 a 14 miembros) condensados con el anillo de cinco miembros que contiene X e Y de la fórmula I, en los que dichos heterocicloalquil, heterocicloalquenil, bicicioheteroalquil y bicicioheteroalquenil contienen, cada uno de ellos independientemente, de uno a tres heteroátomos elegidos independientemente entre N, O y S, y en los que dichos cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil, heterocicloalquenil, bicicioalquil, bicicloalquenil, bicicioheteroalquil y bicicioheteroalquenil están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a tres sustítuyentes elegidos independientemente entre el grupo R1b; X es N, O o S; Y es O o S cuando X es N, e Y es N cuando X es O o S; y en cada caso, n es un número entero elegido independientemente entre cero, 1 , 2 ó 3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2.- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se elige entre -alquil (C2-C12), - cicloalquil (C3-C8), -cicloalquepil (C5-C8), -bi- o tricicloalquil (C5-Cn)> -bi- o tricicloalquenil (C7-Cn), - heterocicloalquil (de 3 a 8 miembros), -heterobicicloalquil (de 7 a 11 miembros), -aril (C6-C10) y - heteroaril (de 5 a 10 miembros).

3.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R1 es -alquil (C C4) sustituido con R1a, en el que R1a es -aril (C6-C?0) o -heteroaril (de 5 a 10 miembros).

4.- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un alquil (C2-C10) de cadena lineal o un -alquil (C3-C10) ramificado.

5.- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se elige entre -bi- o tricicloalquil (C7-Cn) y -heterobicicloalquil (de 7 a 11 miembros).

6.- Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R1 es 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalenil o indanil opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o cloro.

7.- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R7 se elige entre -alquil (CrC12), -alquenil (C2-C?2), -cicloalquil (C3-C12) y -heterocicloalquil (de 3 a12 miembros), en el que cada átomo de hidrógeno de dichos alquil y alquenil de R7 está opcionalmente reemplazado independientemente con un -F, y en el que dichos cicloalquil y heterocicloalquil de R7 están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a seis -F, y en el que dichos alquil, alquenil, cicloalquil y heterocicloalquil de R7 están opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos independientemente, con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre -OH, -alcoxi (CrC6), -alquenoxi (C2-C6), -alquinoxi (C2-C6), -NR9R10, -(CH2)1-6NR9R10, -C(=0)R11, -C(=0)OR11, - C(=0)NR R10, -S(0)2NR9R10, -heterocicloalcoxi (de 4 a 12 miembros), -aril (C6-C15), -heteroaril (de 5 a 15 miembros), -ariloxi (C6-C12) y -heteroariloxi (de 6 a 12 miembros).

8.- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R7 es un -alquil (C C?2) sustituido n -NR9R10,morfolino, pirrolidinil o piperidinil.

9.- Un compuesto según la reivindicación 1 , que tiene la estructura:

10.- Un compuesto según ia reivindicación 1, elegido entre el grupo que consiste en: (5-ciclopentilmetil-isoxazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro naftalen-2- ilamino)-pentanoico; [5-(6-metoxi-2,6-dimetil-heptil)-isoxazol-3-il]-amida del ácido 2-(S)-(6-fluoro-1 ,2,3,4- tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; {5-[2-(4-ter-butil-fenil)-1-metil-etil]-isoxazol-3-il}-amida del ácido (S)-(6,8-difluoro-1 ,2,3,4- tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; - {5-[2-(4-ter-butil-fenil)-1-metil-etil]-isoxazol-3-il}-amida del ácido (S)-(8-fluoro-1 ,2,3,4- tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; {5-[2-(4-ter-butil-fenil)-1-metil-etil]-isoxazol-3-il}-amida del ácido (S)-(5,7-difluoro-1 ,2,3,4- tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; y {5-[2-(4-ter-butil-fenil)-1-metil-etil]-isoxazol-3-il}-amida del ácido (S)-(6-fluoro-1 ,2,3,4- tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

11.- Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado elegido entre el grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloidea cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis con cuerpos de inclusión, ataque cerebral, traumatismo craneal, esclerosis múltiple, deterioro cognitivo leve y síndrome de Down en un mamífero, que comprende una cantidad del compuesto según la reivindicación 1 que es eficaz para inhibir la producción de péptido Aß o para tratar tal enfermedad o estado, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12.- Un método para inhibir la producción de péptido Aß en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad del compuesto según la reivindicación 1 que es eficaz para inhibir la producción de Aß.

13.- Un método para tratar una enfermedad o estado asociado con la producción de péptido Aß en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero (a) el compuesto según la reivindicación 1; y (b) un agente mejorador de la memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente anti-psicótico, agente contra los trastornos del sueño, agente anti-inflamatorio, agente antioxidante, agente modulador del colesterol, un antagonista de la histamina (H2) o agente hipertensivo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para tratar tal enfermedad o estado.

14.- Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o estado asociado con la modulación de la vía de señalización de Notch, que comprende el compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , o sus sales farmacéuticamente aceptables.

15.- La composición según la reivindicación 14, en la que la enfermedad o estado se elige entre el grupo que consiste en cáncer, arteriosclerosis, retinopatia diabética, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación, asma, rechazo de injerto, enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedad autoinmune y rechazo de trasplante.