MXPA05010158A - Derivados 8-substituido-6, 7, 8, 9-tetrahidropirimido [1,2a], pirimidin-4-ona. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a derivados de pirimidona substituidos representados por la formula (I) o un sal de los mismos: donde: X representa dos atomos de hidrogeno, un atomo de azufre, un atomo de oxigeno o un grupo alquilo C1-2 y un atomo de hidrogeno; Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno opcionalmente substituido; R1 representa un anillo de 2, 3 6 4-piridina o un anillo de 2, 4 6 5-pirimidona, y los anillos estan opcionalmente substituidos; R2 representa un grupo fenilo o un anillo de naftaleno; y el grupo fenilo y el anillo de naftaleno estan opcionalmente substituidos; R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6; R4 representa un grupo fenilo, un grupo piridinilo o un anillo de naftaleno, los grupos y el anillo estan opcionalmente substituidos; R5 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, o un atomo de halogeno; n representa entre 0 y 3; y p + q = 0 a 3. La invencion tambien se refiere a un medicamento que comprende dicho derivado o una sal del mismo como ingrediente activo, que se utiliza para el tratamiento preventivo y/o terapeutico de una enfermedad neurodegenerativa causada por la actividad anormal de la GSK3??, como ser enfermedad de Alzheimer.

Description

DERIVADOS 8-SUBSTITUIDO-6. 7. 8. 9-TETRAHIDROPIRIMIPO n.2a1,PíRIMIDIN-4-ONA Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de la GSK3p.

Técnica Anterior La GSK3 (glucógeno sintasa quinasa 3ß) es una serir.a treonina quinasa dirigida por prolina que desempeña un papel importante en el control del metabolismo, diferenciación y sobrevida. Inicialmente, se identificó como enzima capaz de fosforilar y, por lo tanto, inhibir la glucógeno sintasa. Posteriormente, se reconoció que la GSK3 era idéntica a la proteína tau quinasa 1 (TPK1), una enzima que fosforiia la proteína tau en epítopos que también son hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en diversas tauopatías. Curiosamente, ia fosforilación de la proteína quinasa B (AKT) por la GSK3p produce como resultado una pérdida de su actividad quinasa, y se plantea como hipótesis que esta inhibición puede mediar algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Además, la fosforilación por parte de la GSK3 de la ß-catenina, una proteína implicada en la sobrevida de las células, produce como resultado la degradación a través de una vía proteosomal dependiente de la ubiquitinación. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de la GSK3p puede producir como resultado actividad neurotráfica. Existe evidencia de que el litio, un inhibidos no competitivo de la GSK3p, aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y también aumenta la sobrevida neuronal, a través de la inducción de factores de sobrevida tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax. Recientes estudios han demostrado que el O-amiloide aumenta la actividad de la GSK3 y fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación, así como también los efectos neurotóxicos del ß-amiloide, son bloqueados por el cloruro de litio y por un mRNA antisentido de la GSK3p. Estas observaciones sugieren enérgicamente que la GSK3p puede ser el vinculo entre dos procesos patológicos importantes en la enfermedad de Alzheimer: procesamiento anormal de la APP (proteína precursora de amiloide) e hiperfosforilación de la proteína tau. Si bien la hiperfosforilación de tau produce como resultado una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de la actividad anormal de la GSK3 probablemente no se deben sólo a una fosforilación patológica de la proteína tau, porque, tal como se ha mencionado anteriormente, una actividad excesiva de esta quinasa puede afectar la sobrevida mediante la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha demostrado que el aumento inducido por el ß-amiloide en la actividad de la GS 3 produce como resultado la fosforilación y, por lo tanto, la inhibición de la piruvato deshid rogenasa, una enzima fundamental en la producción de energía y síntesis de la acetiicolina. En conjunto, todas estas observaciones experimentales indican que los inhibidores de la GSK3p pueden tener aplicación en el tratamiento de consecuencias neuropatológicas y déficit de conocimiento y atención asociados a la enfermedad de Alzheimer, así como también otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Estas incluyen, de un modo no limitativo, enfermedad de Parkinson, tauopatias (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias que incluyen demencia vascular; derrame cerebral agudo y otros daóos traumáticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada a la edad) ; traumatismo cerebral y de médula espinal; neuropatías periféricas; retin.opatías y glaucoma. Además, la Inhibición de la GSK3 puede tener aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como: diabetes no insulino-dependiente (como ser diabetes tipo II) y obesidad; enfermedad depresiva maníaca; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células B o T y diversos tumores inducidos por virus.

Descripción de la Invención Un objeto de la presente Invención es brindar compuestos útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada, por la actividad anormal de la GSK3 , más particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es brindar nuevos compuestos útiles como ingrediente activo de un medicamento que permite la prevención y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, los inventores de la presente invención han identificado compuestos que poseen actividad inhibitoria contra la GSK3 . Como resultado, hallaron que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) presentaban la actividad deseada y eran útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades antes mencionadas. Por lo tanto, la presente invención brinda derivados de pirimidona substituidos representados por la fórmula (I) o sales de los mismos, solvatos de los mismos o hidratos de los mismos: donde: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno; Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno opcionalmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-4, un grupo alquilo perhalogenado d-2 o un grupo amino; R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-pir¡dina o un anillo de 2, 4 6 5-pirimidona, y los anillos están opcionalmente substituidos por un grupo alquilo Ci-4, un grupo alcoxi C1-4, o un átomo de halógeno; R2 representa un grupo fenilo o un anillo de naftaleno; y el grupo fenilo y el anillo de naftaleno están opcionalmente substituidos por 1 a 4 su bstituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado Ci-2, un grupo alquilo halogenado C -3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi Ci-4, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-5, un grupo dialquilamino C2-io, un grupo fenilo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de azepina; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; R4 representa un grupo fenilo, un grupo piridinilo o un anillo de naftaleno, los grupos y el anillo están opcionalmente substituidos por 1 a 4 substituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado Ci-2, un grupo alquilo halogenado C -3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi d-4, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C-,_e o un grupo dialquilamino C2-io; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, o un átomo de halógeno; n representa entre 0 y 3; y p + q = 0 a 3. De acuerdo con otro aspecto de la invención, la misma brinda un medicamento que comprende como ingrediente activo una substancia seleccionada entre el grupo que comprende derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos e hidratos de los mismos. Como modalidades preferidas del medicamento, la invención brinda el medicamento antes mencionado, que se utiliza para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de la GS 3 , y el medicamento antes mencionado que se utiliza para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y, además, otras enfermedades tales como: diabetes no insulino-dependiente (como ser diabetes tipo II) y obesidad; enfermedad depresiva maníaca; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células B o T y diversos tumores inducidos por virus. Como otras modalidades preferidas de la presente invención, la misma brinda el medicamento antes mencionado, donde las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y se seleccionan entre el grupo que comprende enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal , enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias que incluyen demencia vascular; derrame cerebral agudo y otros daoos traumáticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada a la edad); traumatismo cerebral y de médula espinal; neuropatías periféricas, retinopatías y glaucoma, y el medicamento antes mencionado en forma de composición farmacéutica que contiene la substancia anterior como ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos. La presente invención también brinda un inhibidor de la actividad de la GSK3p que comprende como ingrediente activo una substancia seleccionada entre el grupo que comprende derivados de pirimidona de fórmula (I) y sales de los mismos, y solvatos de los mismos e hidratos de los mismos. De acuerdo con otros aspectos de la presente invención, la misma brinda un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de la GSK3 , que consiste en administrar a un paciente una cantidad preventiva y/o terapéuticamente eficaz de una substancia seleccionada entre el grupo que comprende derivados de pirimidona de fórmula (I) y sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos e hidratos de los mismos; y el empleo de una substancia seleccionada entre el grupo que comprende derivados de pirimidona de fórmula (I) y sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y solvatos de los mismos e hidratos de los mismos, para la fabricación del medicamento antes mencionado. Tal como se utiliza en la presente, el grupo alquilo C1-6 representa un grupo alquilo recto o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo tere-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1 , 1 -dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo y similares. El grupo alcoxi C1-4 representa un grupo alquiloxi que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropóxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo sec-butoxi, grupo terc-butoxi y similares. El átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; El grupo alquilo perhalogenado C1-2 representa un grupo alquilo donde se ha substituido la totalidad del hidrógeno por un átomo de halógeno, por ejemplo un CF3 0 C2F5. El grupo alquilo halogenado C1-5 representa un grupo alquilo donde al menos un hidrógeno no se ha substituido por un átomo de halógeno: El grupo monoalquilamino C-i-5 representa un grupo amino substituido por un grupo alquilo C1-6, por ejemplo, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propiiamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino y grupo isopentilamino. El grupo dialquilamino C2-io representa un grupo amino substituido por dos grupos alquilo C1-5, por ejemplo, grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino y grupo diisopropilamino. El grupo de salida L representa un grupo que puede escindirse y substituirse fácilmente; dicho grupo puede ser, por ejemplo, tosilo, mesilo, bromuro y similares. P + q = 0 a 3, indica que la adición de p y q es igual a 0, 1, 2 ó 3. Los compuestos representados por ia fórmula (I) antes mencionada pueden formar una sala Los ejemplos de sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales de amoníaco y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimet ¡lamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)-aminometano, N,N-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-1 -propanol, etanolamina, N-metilglucamina, y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como lisina, d-hidroxilisina, y arginina. Las sales de adición a bases de los compuestos ácidos se preparan mediante procedimientos estándares conocidos en el arte. Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido propíónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, y ácido salicílico; o sales con aminoácidos ácidos tales como ácido aspártico y ácido glutámico. Las sales de adición a ácidos de los compuestos básicos se preparan mediante procedimientos estándares conocidas en el arte, que incluyen, sin estar limitados a ellos, disolución de la base libre en una solución de alcohol acuosa que contiene el ácido apropiado y aislamiento de la sal por evaporación de la solución, o reacción de la base libre y un ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o se precipita con un segundo solvente orgánico, o puede obtenerse por concentración de la solución. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar las sales de adición a ácidos incluyen preferentemente aquéllas que producen, al, combinarlas con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir sales cuyos aniones son relativamente inocuos al organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de manera tal que las propiedades beneficiosas inherentes a la base libre no se ven afectadas por efectos laterales atribuibles a los aniones. Si bien se prefieren las sales medicinalmente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición ácidas están dentro del alcance de la presente invención. Además de los derivados de pirimidona substituidos representados por la fórmula (I) antes mencionada y sales de los mismos, sus solvatos e hidratos también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los derivados de pirimidona substituidos representados por la fórmula (I) antes mencionada, pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuento a la estereoquímica de dichos átomos de carbono asimétricos, pueden presentar independientemente la configuración (R) y (S), y los derivados pueden existir como estereoisómeros, como ser isómeros ópticos, o diastereoísómeros. Cualquier estereoisámero en forma pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos y similares, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos de compuestos de la presente invención se indican en la tabla 1 que aparece más adelante. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos compuestos. Una de las modalidades de la presente invención también incluye compuestos representados por la fórmula (I) donde R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, n, p y q son tal como se definen a continuación: (1) R1 resenta un anillo de 3- ó 4-piridina y con mayor preferencia un anillo de 4-piridinilo, o un anillo de 4- ó 5-pirimidona y con mayor preferencia un anillo de 4-pirimidinilo, que puede estar substituido por un grupo alquilo C -2, un grupo alcoxi C1-2 o un átomo de halógeno; (2) R2 representa un grupo fenilo o un anillo de naftaleno; y el grupo fenilo y el anillo de naftaleno están opcionalmente substituidos por 1 a 4 substituyentes seleccionados entre un grupo alquilo Ci-3, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C -2, un grupo fenilo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de azepina; (3) R3 representa un átomo de hidrógeno; (4) R4 representa un grupo fenilo, un grupo piridinilo o un anillo de naftaleno; (5) R5 representa un átomo de hidrógeno; (6) X representa dos átomos de hidrógeno; (7) Y representa un grupo carbonilo o un grupo metileno opcionalmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo C1-3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C -4, un grupo alquilo perhalogenado C -2 o un grupo amino; (8) n, p y q representan 0, 2 y 0, respectivamente. Otra modalidad de la presente invención incluye compuestos representados por la fórmula (I), donde R1 , R2, R3, R4, R5, X, Y, n, p y q se definen a'continuación: (1) R1 representa un anillo de 4-piridinilo no substituido o un anillo de 4-pirimidinilo; alternativamente, Rl representa un anillo de 4-piridinilo no substituido; (2) R2 representa un grupo feniio o un anillo de naftaleno; y el grupo fenilo y el anillo de naftaleno están opcionalmente substituidos por 1 a 4 substituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C -3, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C -2, un grupo fenilo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de azepina; (3) R3 representa un átomo de hidrógeno; (4) R4 representa un grupo fenilo o un grupo piridinilo; (5) R5 representa un átomo de hidrógeno; (6) X representa dos átomos de hidrógeno; (7) Y representa un grupo carbonilo o un grupo metileno opcionalmente substituido por un grupo hidroxilo; (8) n, p y q representan 0, 2 y 0, respectivamente. Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención representados por la fórmula (I), donde R4 es un grupo 8-fenilo o un grupo 8-piridinilo, incluyen los compuestos dula tabla 1: 1. V [ (2S) -2-hidroxi-2-fenil-etil]-8-fenil-2- (4 - p i ri d i n i I ) -6 , 7 , 8 , 9 - tetra h id ro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 2. 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-8-feniI-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 3. 9-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 4. 9-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 5. 9-[2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-feni1-2-(4-piridinil)-6,7,8,9- tetrah¡dro-4H-pir¡mido[1,2-a]pirim¡din-4-ona . 9-[2-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona . 9-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-p¡rid¡nil)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona . 9-[2-(oxo-2-(4-pirrol¡din-1-il-fenil)-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-p¡rim¡do[1,2-a]pirimidin-4-ona 9. 9-(2-bifenil-4-il-2-oxo-etil)-8-feni!-2-(4-piridin¡l)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 10. 9-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-8-fen¡l-2-(4-piridin¡I)-6,7,8,9-tetra idro- 4H-pir¡m¡do[1,2-a]pirimidin-4-ona 11. 9-(2-naftalen-2-il-2-oxo-etil)-8-fen¡l-2-(4-piridinil)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pir¡midin-4-ona 12. 9-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-et¡l]-8-fenii-2-(4-piridinil)-6, 7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pir¡midin-4-ona 13. 9-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-feni]-2-(4-piridinii)-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirim¡do[1,2-a]pirimidin-4-ona 4. 9-[(2S)-2-oxo-2-fenil-etil]-2,8-d¡piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pir¡mido[1,2-a]pirim¡din-4-ona 5. 9-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 16. 9-(2-h¡droxi-2-fenil-etil)-2,8-dip¡ridin-4-il-6,7,8,9-tetrah¡dro- pirimido[1 ,2-a]pir¡midin-4-ona 17. 9-[2-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dip¡ridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 8. 9-[2-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-pirim¡do[1,2-a]pirimid¡n-4-ona 19. 9-[2-hidroxi-2-(4-metoxi-fen¡l)-et¡l]-8-fenil-2-pir¡d¡n-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 20. 9-(2-h¡droxi-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-p¡ridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-p¡rim¡do[1,2-a]pírim¡d¡n-4-ona 21. (-)-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2,8-d¡piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- p¡rimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 22. ( + )-9-(2-oxo-2-fenil-et¡l)-2,8-d¡p¡r¡din-4-!l-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 23. 9-[2-hidroxi-2-(3-bromo-fenil)-etil]-8-fenil-2-pirid¡n-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-p¡rim¡do[1,2-a]pirimidin-4-ona 24. 9-[2-hidroxi-2-(4-cloro-fen'l)-etil]-8-fen«1-2-piridin-4-¡l-6,7,8,9- tetrahid ro-pir¡mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 25. 9-[2-(3-fiuoro-fenil)-2-hidroxi-et¡l]-2,8-d¡pirid¡n-4-¡l-6,7,8,9- tetrahídro-pirimido[1,2-a]pirimid¡n-4-ona 26. 9-[2-hidroxi-2-(4-fluoro-fen«l)-etil]-8-fen«1 - 2 - p i ri d i n -4 - r I- 6,7,8,9-tetrahidro-pir¡m¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 27. 9-[2-hidroxi-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-8-fen«1-2-piridin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 28. 9-[2-h¡droxi-2-naftalen-2-il-etil]-8-feni]-2-pir¡d¡n-4-¡l-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1,2-a]p¡rTni din-4-ona. Como otro objeto, la presente invención también se refiere a métodos para preparar los compuestos representados por la fórmula (l) antes mencionada. Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los métodos que se explican a continuación .

Método de preparación Los compuestos de pirimidona substituidos representados por la fórmula (I) antes mencionada, pueden prepararse de acuerdo con el esquema I.

Através de este método, el derivado de pirimidinona representado por la fórmula (III) anterior, donde R1, R3, R4, R5, p y q son tal como se han definido para el compuesto de fórmula (I), se somete a reacción con una base, como ser hidruro de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, en un solvente como ser ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidina, ?,?-dimetilacetamida o cloroformo, a una temperatura adecuada que oscila entre 0 y 130°C bajo aire común, luego con un compuesto de fórmula (II), donde R2, X, Y y n son tal como se han definido para el compuesto de fórmula (I) y L representa un grupo de salida, preferentemente un grupo bromuro o mesilo, para obtener el compuesto de la fórmula (I) antes mencionada. Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) donde Y representa un grupo carbonilo pueden prepararse por oxidación de un compuesto de fórmula (I) donde Y representa un grupo metileno substituido por un grupo hidroxilo de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en el arte. El compuesto de fórmula (II) se encuentra comercialmente disponible o puede sintetizarse de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en el arte. El compuesto de fórmula (III) puede prepararse de acuerdo con el método que se define en el esquema 2.

(IV) (til) Esquema 2 (En el esquema anterior, L representa un grupo de salida, preferentemente un grupo bromuro o mesilo.) De acuerdo con este método, el 3-cetoéster de fórmula (IV), donde R1 y R5 son tal como se definen para el compuesto de fórmula (I) y R es un grupo alquilo como ser, por ejemplo, un grupo metilo o etilo, se somete a reacción con un compuesto de fórmula (V), donde R3, R4, p y q son iguales a los que se describen para el compuesto de fórmula (l). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base como ser carbonato de potasio, en un solvente alcohólico como ser metanol, etanol y similares o sin él, a una temperatura adecuada que oscila entre 25° y 140°C bajo aire común. Alternativamente, el compuesto de fórmula (III), donde R5 representa un átomo de hidrógeno puede ser halogenado para obtener el compuesto de fórmula (III), donde R5 es un átomo de halógeno como ser un átomo de bromo o un átomo de cloro. La reacción se puede llevar a cabo en un medio ácido como ser ácido acético o ácido propiónico, en presencia de bromosuccinimida o clorosuccinimida, o bromo. Además, los compuestos de fórmula (III), donde R5 representa un átomo de flúor, pueden obtenerse por analogía al método que se describe en Tetrahedron Letters, Vol. 30, N' 45, pág. 6113-6116, 1989. Los compuestos de fórmula (IV) están comercialmente disponibles o pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos conocidos por los expertos en el arte. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV), donde R1 representa un anillo de piridina o un anillo de pirimidina, opcionalmente substituidos por un grupo alquilo C1-4, grupo alcoxi C -4 o átomo de halógeno, pueden prepararse sometiendo a reacción respectivamente un ácido isonicotínico o un ácido pirimidina-carboxílico, opcionalmente substituidos por un grupo alquilo C1-4, grupo alcoxi C1-4 o halógeno, con el monoéster de ácido malónico correspondiente. La reacción puede llevarse a cabo utilizando métodos conocidos por los expertos en el arte, como por ejemplo en presencia de un agente de acoplamiento como ser 1 ,1 '-carbonilbis-1 H-imidazol, en un solvente como ser tetrahidrofurano, a una temperatura que oscila entre 20 y 70°C. En las reacción anteriores, a veces la protección o desprotección de un grupo funcional puede ser necesaria. Un grupo protector adecuado Pg puede seleccionarse según el tipo de grupo funcional, y se puede aplicar un método que se describe en la literatura. Se brindan ejemplos de grupos protectores, de métodos de protección y desprotección, por ejemplo, en Protective groups in Organic Synthesis, Greene et a1., 2° edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York). El compuesto de fórmula (V) está disponible comercialmente o puede sintetizarse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en el arte. Alternativamente, el compuesto de fórmula (V), donde p representa 2 y q representa 0, puede prepararse de acuerdo con el método que se define en el esquema 3.

Esquema 3 (En ei esquema anterior Pg representa un grupo aminoprotector y L un grupo de salida, preferentemente un grupo bromuro o un grupo mesilo.) De acuerdo con este método, el compuesto de fórmula (VI), donde R4 es tal como se ha definido para el compuesto de fórmula (I), puede obtenerse a través de diferentes maneras, dependiendo de R3. El 3-aminoácido de fórmula (VI), donde R3 es un átomo de hidrógeno, puede sintetizarse por analogía al método que se describe en Tetrahedron Letters, Vol. 43, No. 11, págs. 1997-1981, 2002. El 3-aminoácido de fórmula (VI), donde R3 es un grupo alquilo Cl_6, puede sintetizarse por analogía al método que se describe en Journal of Organic Chemistry, Vol. 56, No, 1, págs. 4-6, 1991. En ambos casos, es necesario un grupo aminoprotector.

Podemos encontrar ejemplos de métodos de protección y desprotección, por ejemplo, en Protective groups in Organic Synthesis, Greene et a1., 2o edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York). Por analogía a estos métodos, los compuestos de fórmula (VII) y (VIII) pueden obtenerse por aminoprotección y el compuesto de fórmula (IX) puede obtenerse por desprotección. Posteriormente, el compuesto de fórmula (V) puede obtenerse por ciclización de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en el arte. Alternativamente, si R3 representa H, el compuesto de fórmula (V) puede obtenerse por hidrogenacion del compuesto de fórmula (X), de acuerdo con métodos conocidos por el experto en el arte. El compuesto de fórmula (X) está disponible comercialmente o puede sintetizarse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en el arte Como otro objeto, la presente invención se también refiere al compuesto de fórmula (III) como intermediario para preparar compuestos de fórmula (I). Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibitoria contra la GSK3 . En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles como ingrediente activo para la preparación de un medicamento que permite el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de la GSK3p y, más particularmente, de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención también son útiles, como ingrediente activo para preparar un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, tauopatías (por ejemplo, demencia f rontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias que incluyen demencia vascular; derrame cerebral agudo y otros daños traumáticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada a la edad); traumatismo cerebral y de médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales como diabetes no insulino-dependiente (como ser diabetes tipo II) y obesidad; enfermedad depresiva maníaca; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeóas, cáncer de tiroides, leucemia de células B o T y diversos tumores inducidos por virus. La presente invención también se refiere a un método para tratar enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de la GSK3p y las enfermedades anteriores, que consiste en administrar, a un organismo mamífero que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se puede utilizar una substancia que se selecciona entre el grupo que comprende el compuesto representados por la fórmula (I) antes mencionada y sales farmacológicamente aceptables del mismo, y solvatos del mismo e hidratos del mismo. La substancia per se puede administrarse como medicamento de la presente invención; sin embargo, es conveniente administrar el medicamento en una forma de composición farmacéutica que comprenda la substancia antes mencionada como ingrediente activo y uno o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se pueden utilizar dos o más de las substancias antes mencionadas en combinación. La composición farmacéutica anterior puede suplementarse con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades anteriores. El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado, y la composición puede brindarse como cualquier formulación para la administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede formularse en forma de composiciones farmacéuticas para la administración oral tales como gránulos, granulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y similares, o en forma de composiciones farmacéuticas para las administraciones parenterales tales como inyecciones para la administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, infusiones gota a gota, preparaciones transdérmicas, preparaciones transmucosa, gotas nasales, inhaladores, supositorios y similares. Las inyecciones o las infusiones gota a gota pueden prepararse como preparaciones en polvo, como ser en forma de preparaciones liofilizadas, y pueden utilizarse disolviéndolas antes del uso en un medio acuoso apropiado, como ser solución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación retardada tales como aquellas recubiertas con un polímero, pueden administrarse directamente por vía intracerebral. Los expertos en el arte pueden seleccionar apropiadamente los tipos de aditivos farmacéuticos utilizados para la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones de contenido de los aditivos con respecto al ingrediente activo, y los métodos para preparar la composición farmacéutica. Se pueden utilizar substancias inorgánicas u orgánicas, o substancias sólidas o líquidas, como aditivos farmacéuticos. En general, los aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una relación que oscila entre 1% dei peso y 90% del peso en base al peso de un ingrediente activo. Los ejemplos de excipientes utilizados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones liquidas para la administración oral, se puede utilizar un diluyente inerte convencional como ser agua o aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, auxiliares tales como agentes humectantes, auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes. La composición líquida puede introducirse en cápsulas preparadas de un material asimilable tales como gelatina. Los ejemplos de solventes o medios de suspensión utilizados para la preparación de composiciones para la administración parenteral, por ejemplo, inyecciones, supositorios, incluyen agua, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, iecit'ma y similares. Los ejemplos de materiales de base utilizados para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido láurico, witepsol. La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente invención, no están particularmente limitadas, y pueden seleccionarse apropiadamente según condiciones tales como propósito del tratamiento preventivo y/o terapéutico, tipo de enfermedad, peso corporal o edad del paciente, severidad de la enfermedad y similares. En general, una dosis diaria para al administración oral a un adulto puede oscilar entre 0,01 y 1.000 mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis puede administrarse una vez al día o varias veces al día como porciones divididas, o una vez en varios días. Cuando se utiliza el medicamento como inyección, las administraciones pueden llevarse cabo preferentemente en forma continua o intermitente en una dosis diaria que oscila entre 0,001 y 100 mg (el peso de un ingrediente activo) a un adulto.

Ejemplos químicos Se explicará la presente invención más específicamente con referencia a los siguientes ejemplos generales. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos ejemplos.

Ejemplo 1 (Compuesto No. 2 de la tabla 1) Clorhidrato de 9-(2-oxo-2-fenil-etil) -8-fenil-2- (4-piri d i n il )-6 , 7 ,8, 9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:1) 1.1 clorhidrato de 6-fenil-1 ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina (1:2) A una solución de 5 g (29,2 mmol) de 2-amino-4-fenilpirimidina en 30 mi de una solución 6N de ácido clorhídrico en isopropanol, se agregó 0,1 g de catalizador de paladio sobre carbono (10% p/p). La suspensión se hidrogenó bajo una presión de2.812 kg/cm2 a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el catalizador por filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter dietilico y la solución resultante se filtró nuevamente y el solvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida para obtener 4,0 g (55%) de compuesto como aceite crudo que se utilizó como tal. 1.2 8-fenil-2-(4-pir¡dinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pir¡mido[ ,2-a] pirimidin-4-ona Una suspensión que contenía 4 g (16,12 mmol) de 6-fenil-1 ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina clorhidrato (1:2), 3,11 g (16,12 mmol) de etil 3-(piridin-4-il)-3 oxopropionato, 6,68 g (48,36 mmol) de carbonato de potasio anhidro en 50 mi de etanol se sometió a reflujo durante 18 horas. La solución enfriada se evaporó y el residuo se trató con agua y agitó a 0°C durante 2 horas. El precipitado formado se recuperó por filtración y se secó a 90°C durante 18 horas. De este modo, se obtuvo 4,80 g (98%) de producto. 1.3 9-(2-oxo-2-fenil-etll)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahldro-4H-pirimldo[1 ,2-a]pirimidin-4-ona clorhidrato (1:1) Una solución de 0,3 g (98 mmo!) de 8-fenil-2-(4-piridin¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirim¡do[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 8 mi de dimetilformamida anhidra se trató con 51 mg (1,28 mmol) de hidruro de sodio (60% de aceite mineral). La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se trató con 0,255 g (1,28 mmol) de 2-bromoacetofenona. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio acuoso y se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto bruto. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una gradiente que comprende diclorometano/metanol en las proporciones 99/1 a 99/5 dio el producto puro que se disolvió en etanol y trató con 1 equivalente de una solución de ácido clorhídrico en isopropanol. La sal resultante se recristalizó a partir de una mezcla de isopropanol/éter diisopropilico para obtener 0,16 g (39%) de producto puro. Pf: 134-137°C R N 1H(200 MHz;DMSO-d6): 5 (ppm) 8,6 (d, 2H); 8,0 (d, 2H); 7,6 (d, 1H); 7,5 (t, 2H) ; 7,3 (m, 5H); 6,6 (s, 1H); 5,7 (d, 1H); 5,1 (br s 1H); 4,5 (m, 2H); 3,2 (ddd, 1H); 2,2 (m, 2H) .

Ejemplo 2 (Compuesto No. 1 de la tabla 1) Clorhidrato de 1 '[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8-fen¡l-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:1) Se obtuvo el producto por analogía al método que se describe en el Ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por (1S)-2-cloro-1 -fenil etanol. Pf: 254-256°C RMN 1H (200 MHz; DMSO-d6): d (ppm) 8,9 (m, 2H); 8,3 (m, 2H); 7,5-7,1 (m, 10H); 6,6 (m, 1H); 5,3-5,0 (m, 2H); 4,6-4,0 (m, 3H); 3,2-2,7 (m, 2H); 2,5-1,8 (m, 2H).

Ejemplo 3 (Compuesto No. 3 de la tabla 1) Clorhidrato de 9-[2-(3-b romo-fe nil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-pirid i nil )-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirim¡din-4-ona (1:1) Se obtuvo el producto por analogía al método que se describe en ei Ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 3-bromo-(2-bromoacetofenona). Pf: 143-145°C RMN 1H (200 MHz;DMSO-d6): d (ppm) 8,7 (d, 2H); 8,2-7,8 (m, 5H); 7,5-7,2 (m, 7H); 6,6 (s, 1H); 5,7 (d, 1H); 5,1 (br s, 1H); 4,5 (d, 1H)¡ 4,3 (m, 1H); 3,2 (ddd, 1H); 2,4-2,1 (m, 2H) .

Ejemplo 4 (Compuesto No. 4 de la tabla 1) clorhidrato de 9-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:1) Se obtuvo el producto por analogía al método que se describe en el Ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 4-cloro -(2-bromoacetofenona). Pf: 145-147°C RMN 1H (200 MHz;DMSO-d6): d (ppm) 8,7 (d, 2H); 8,1 (m, 4H); 7,6 (d, 2H); 7,4 (m, 5H); 6,7 (s, 1H); 5,7 (d, 1H); 5,1 (br s, 1H); 4,5 (d, 1H); 4,3 (m, 1H); 3,2 (ddd, 1H); 2,4-2,1 (m, 2H).

Ejemplo 5 (Compuesto No. 5 de la tabla 1) Clorhidrato de 9-[2-(4-f luoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]p.irimidin-4-ona (1:1) Se obtuvo el producto por analogía al. método que se describe en el Ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 4-f luoro-(2- romoacetofenona) . Pf: 145-147°C RMN H (200 MHz;DMSO-d6): d (ppm) 8,7 (d, 2H); 8,1 (m, 4H); 7,6 (d, 8H); 6,6 (s, 1H); 5,7 (d, 1H); 5,1 (br s, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,3 (br s, 1H); 3,2 (ddd, 1H); 2,4-2,1 (m, 2H).

Ejemplo 6 (Compuesto No. 6 de la tabla 1) Clorhidrato de 9-[2- (3-f i u o ro-f e n i I )-2-oxo-et i I] -8-f e n i I -2-(4-p i ri d i n i I )-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (1:1) Se obtuvo el producto por analogía a.1 método que se describe en el Ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 3-f luoro-(2-bromoacetofe nona). Pf: 167-169°C RMN 1H (200 MHz; DMSO-d6): d (ppm) 8,7 (d, 2H); 8,1 (d, 2H); 7,8 (m, 2H); 7,6-7,2 (m, 7H); 6,6 (s, H); 5,7 (d, 1H); 5, 1 (br s, 1H); 4,5 (d, 1H); 4, 4 (m, 1H); 3,2 (ddd, 1H); 2,4-2,1 (m, 2H).

Ejemplo 7 (Compuesto No. 7 de la tabla 1) Clorhidrato de 9-[2-(4-metoxi-feniI)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-p¡ridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pir mido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (1:1) Se obtuvo el producto por analogía al. método que se describe en el Ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 4-metoxi- (2-bromoacetofenona). Pf: 197-199°C RMN 1H (200 MHz; CDCI3): d (ppm) 8,5 (s, 2H); 8,0 (d, 2H); 7,6-7,2 (m, 7H); 7,0 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 5,8 (d, 1H); 5, 0 (dd, 1H); 4, 5 (m, 1H); 4, 1 (d, 1H) ; 3, 9 (s, 3H); 3, 5 (ddd, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,3 (m, 1H).

Ejemplo 8 (Compuesto No. 8 de la tabla 1) 9-[2-(oxo-2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-etil]-8-fenil-2-(4-p¡ridinil)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirimido[1 ,2-a)pirimidin-4-ona Se obtuvo el producto por analogía al método que se describe en el Ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 4-N-p¡rrolidinil-(2-bromoacetofenona). Pf: 253-255°C RMN 1H (200 MHz;CDCI3) : d (ppm) 8,5 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,5-7,3 (m, 7H); 6,6 (d, 2H); 6,4 (s, 1H); 5,9 (d, 1H); 5,0(br s, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,1 (d, 1H); 3,6-3,3 (m, 5H) ; 2,6 (m, 1H); 2,3-2,0 (m, 5H).

Ejemplo 9 (Compuesto No. 9 de la tabla 1) 9-(2-bifenil-4-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-pir¡dinil)-6)7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona Se obtuvo el producto por analogía al método que se describe en el Ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 4-fenil-(2-bromoacetofenona). Pf: 222-224°C RMN 1H (200 MHz;CDCI3): d (ppm) 8,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H); 7,8-7,6 (m, 4H); 7,5-7,3 (m, 8H); 7,2 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 5,9 (d, 1H); 5,0 (br s, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,2 (d, 1H); 3,6 (ddd, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,3 (m, 1H).

Ejemplo 10 (Compuesto No. 10 de la tabla 1) 9-(2-oxo-2-p-tol¡l-et¡l)-8-fenil-2-(4-piridin¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirimido[1,2-a]pirim¡din-4-ona Se obtuvo el producto por analogía al método que se describe en el Ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 4-metil-(2-bromoacetofenona). Pf: 209-211 °C RMN 1H(200 MHz;CDCI3): d (ppm) 8,5 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 7,6-7,2 (m, 9H); 6,5 (s, 1H); 5,8 (d, 1H); 4,9 (br s, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,1 (d, 1H); 3,6 (ddd, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 2,2 (m,1H) .

Ejemplo 11 (Compuesto No. 11 de la tabla 1) 9-(2-naftalen-2-il-2-oxo-et¡I)-8-fen¡l-2-(4-p¡r¡dinil)-6,7,8,9~tetrah¡dro-4H-pirim¡do[1,2-a]pirimidin-4-ona Se obtuvo el producto por analogía al método que se describe en el Ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 2-bromoacetilnaftaleno. Pf: 226-228°C RMN 1H (200 MHz;CDCI3): (ppm) 8,6 (s, 1H); 8,4 (d, 2H); 8,1-7,9 (m, 4H); 7,7-7,5 (m, 2H); 7,4-7,2 (m, 7H); 6,45 (s, 1H); 6,0 (d, 1H); 5,0 (br s, 1H); 4,6 (m, 1H); 4,3 (d, 1H); 3,6 (ddd, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,3 (m, 1H).

Ejemplo 12 (Compuesto No. 12 de la tabla 1) 9-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-et¡l]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona Se obtuvo el producto por analogía al método que se describe en el Ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 3-metoxi- (2-bromoacetofenona). Pf: 216-218°C RMN H (200 MHz;CDCI3): d (ppm) 8,5 (d, 2H); 7,7-7,2 (m, 11H); 6,45 (s, 1H); 5,85 (d, 1H); 4,9 (br s, 1H); 4,65 (m, 1H); 4,15 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 2,55 (ddd, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,3 (m, 1H).

Ejemplo 13 (Compuesto No. 13 de la tabla 1) 9-[2-(2-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra idro-4H-pirimido[1,2-a]p¡rimidin-4-ona Se obtuvo el producto por analogía al método que se describe en el Ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 2-metoxi-(2-bromoacetofenona). Pf: 142-144°C RMN 1H (200 MHz; DMSO-d6): d (ppm) 8,7 (d, 2H); 8,0 (d, 2H); 7,6 (m, 2H); 7,4 (m, 5H); 7,2 (d, 1H); 7,1 (t, 1H); 6,6 (s, 1H); 5,5 (d, 1H); 5,0 (br s, 1H); 4,3 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,5 (m, 1H); 3,3 (ddd, 1H); 2,4-2,1 (m, 2H).

Ejemplo 14 (Compuesto No. 14 de la tabla 1) Clorhidrato de 9-[(2S)-2-oxo-2-fenil-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (1:2) 14.1 Clorhidrato de 6-(4-piridinil)-1 ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina (1:2) A una solución de 5 g (29,2 mmol) de 2-amino-4-(4-pirimidil)-pirimidina (journal of Medicinal Chemistry (1978), 21(7), 623-8) en 30 mi de una solución 6N de ácido clorhídrico en isopropanol, se agregaron 5 mi de agua y 0,2 g de catalizador de paladio sobre carbono (10% p/p). La suspensión se hidrogenó bajo una presión de 2.812 kg/cm2 a una temperatura de 50°C durante 8 horas. Se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó isopropanol y la solución resultante se filtró nuevamente y se eliminó el solvente por evaporación bajo presión reducida para obtener 2,0 g (27%) del compuesto como polvo blanco que se utilizó como tal. 14.2 2,8-dipir¡din-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pir¡mido[1,2-a]pirimidin-4-ona Una suspensión que contenía 1,0 g (4,01 mmol) de diclorhidrato de 6-(4-piridinil)-1 ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina en 30 mi de etanol se trató con 1,94 g (14,05 mmol) de carbonato de potasio y se agitó durante 5 minutos. Se agregó 1,0 g (4,01 mmol) de etil 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato y la mezcla resultante se calentó a una temperatura de reflujo durante 18 horas. Se evaporó la solución enfriada para eliminar el solvente y se disolvió el residuo en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio acuoso, se secaron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo obtenido de esta manera se purificó utilizando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una gradiente de diclorometano/metanol/solución acuosa concentrada de amoníaco en las proporciones 95/5/0,5 a 80/20/2. Se obtuvo 0,26 g (21%) de producto puro. Pf: 268-270°C 14.3 Clorhidrato de 9-[(2S)-2-oxo-2-fenil-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:2) Una suspensión de 0, 30 g (0, 98 mmol) de 2,8-di-piridinil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[ ,2-a]pirimidin-4-ona en 6 mi de dimetilformamida se trató con 51 mg (1,28 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) y la suspensión resultante se agitó a 35°C durante 30. minutos. Luego, se enfrió la mezcla a 0°C y se trató con 0,235 g (1,18 mmol) de 2-bromoacetofenona y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron y evaporaron. El producto crudo obtenido de esta manera se purificó utilizando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una gradiente de diclorometano/metanol en las proporciones 99/1 a 90/10. El producto puro obtenido se disolvió luego en etanol y se trató con 1 equivalente de una solución de ácido clorhídrico en isopropanol para obtener la sal de clorhidrato. La sal resultante se recristalizó a partir de una mezcla de isopropanol/éter diisopropílico para obtener 0,20 g (48%) de producto puro. Pf: 246-248°C RMN 1H (200 MHz; D SO-ds): d (ppm) 8,9 (d, 2H); 8,7 (d, 2H); 8,0 (m, 6H); 7,8-7,5 (m, 3H); 6,7 (s, 1H); 5,75 (d, 1H); 5,3 (br s, 1H); 4,7 (d, 1H); 4, 5 (m, 1H); 3,1 (ddd, 1H); 2,5 (m, 2H).

Ejemplo 15 (Compuesto No. 15 de la tabla 1) Clorhidrato de 9-[2-(3-b romo-fe nil)-2-oxo-etil]-2, 8 -dipiridin -4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pir¡midin-4-ona (1:2) Se obtuvo el producto por analogía al método que se describe en el Ejemplo 2.3, pero reemplazando 2-bromoacetof enona por 3-bromo-(2-bromoacetofenona). Pf: 215-217°C RMN 1H (200 MHz;DMSO-d6): d (ppm) 8,9 (d, 2H); 8,7 (d,2H); 8,3-7,8 (m, 7H); 7,5 (t, 1H); 6,7 (s, 1H); 5,75 (d, 1H); 5,3 (br s, 1H); 4,7 (d, 1H); 4,5 (m, 1H); 3,1 (ddd, 1H); 2,5 (m, 2H).

Ejemplo 16 (Compuesto No. 16 de la tabla 1) Clorhidrato de 9-(2-hidroxi-2-feníl-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido [1 ,2-a]pirimidin-4-ona (1:2) Se obtuvo el producto por analogía al método que se describe en el Ejemplo 2.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por (1- S)-2-cloro-1 -fenil etanol. Pf: 204-206°C RMN 1H (200 MHz;DMSO-d6): d (ppm) 9,0 (m, 2H); 8,8 (m, 2H); 8,45 (m, 2H); 7,9 (d, 1H); 7,8-7,6 (m, 1H) ; 7,5-7,2 (m, 5H); 6,8 (s, 1H); 6,2-5,7 (br d, 1H); 5,3-5,1 (m, 1H); 4,6-4,1(m, 2H); 3,3 (m, 2H); 2,9 (m, 1H); 2,5-2,2 (m, 2H).

Ejemplo 17 (Compuesto No, 17 de la tabla 1) 9-[2-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi-eti1]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirinnido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se obtuvo el producto por analogía al método que se describe en el Ejemplo 2.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 2-cloro-1 - (3-bromo-fenll)-etanol. Pf: 190-192°C RMN H (200 MHz;CDCI3): d (ppm) 8,8 (d, 2H); 8,7 (d, 2H); 7,8 (m, 2H); 7, 7-7,4 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 5,2 (m, 2H); 4,8-4,4 (m, 3H); 3,2 (m, 2H); 2,3 (m, 2H).

Ejemplo 18 (Compuesto No. 18 de la tabla 1) Clorhidrato de 9-[2-(3-fluoro-feniI)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirim¡din-4-ona (1:2) Se obtuvo el producto por analogía al método que se describe en el Ejemplo 2.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 3-fluoro-(2-bromoacetofenona). Pf: 132-134°C RMN 1H (200 Hz; DMS0-d6): d (ppm) 8,9 (d, 2H); 8,7 (d, 2H); 8,1 (d, 2H); 8,0 (d, 2H); 7,9-7,7(m, 2H); 7,7-7,5 (m, 2H); 6,8 (s, 1H); 5, 7 (d, 2H); 5,3 (br s, 1H); 4,7 (d, 1H); 4,4 (m, 1H); 3,1 (ddd, 1H); 2,4 (m, 1H).

Ejemplo 19 (Compuesto No. 19 de la tabla 1) 9-[2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-8-fenil-2-pir¡d¡n-4-il-6,7,8,9-tetrahid ro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se obtuvo el producto por analogía al método que se describe en el Ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 2-cloro-1 - (4-metoxi-fenil)etanol. Pf: 150-152°C RMN H (200 MHz;CDCI3): d (ppm) 8,8 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 7,6-7,2 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 6,9 (m, 2H); 5,3-5,0 (m, 2H); 4,8-4,4 (m, 3H); 3,8 (m, 3H); 3,4-3,0 (m, 2H); 2,4-2,0 (m, 2H).

Ejemplo 20 (Compuesto No. 20 de la tabla 1) 9-(2-h¡droxi-2-p-tol¡l-etii)-8-fen¡l-2-p¡rid¡n-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Se obtuvo el producto por analogía al método que se describe en el Ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 2-cloro-l-(4-metilfenil)-etanol. Pf: 198-200°C RMN 1H (200 MHz; CDCI3): d (ppm) 8,8 (d, 2H); 7,8 (d, 2H); 7,4-7,0 (m, 8H); 6,5 (s, 1H); 5,2 (m, 1H); 4,8-4,4 (m, 5H); 3,4-3,0 (m, 2H); 2,5-2,0 (m, 5H).

Ejemplo 21 (Compuesto No. 21 de la tabla 1) Clorhidrato de (- )-9-(2-oxo-2-f en i l-et i I )-2 , 8-d i p i r id i n -4-?-6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a)pirimidin-4-ona (1:2) 21.1 ( + )-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a] pirimidin-4-ona Se separó 1,2 g (3,93 mmol) de 2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto No. 14.2) mediante HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK AS) eluyendo con n-heptano/etanol en las proporciones 50/50 para dar 0,572 g de producto puro obtenido en forma de base libre. tR : 7 minutos. Pf: 235-238°C [0(] D2° = +11, 3 (c = 0, 44, DMSO) . 21.2 Clorhidrato de (-)-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:2) Se obtuvo el método por analogía al método que se describe en el Ejemplo 14.3. Pf: 225-227°C [a]D20 = -63,1 (c=0, 356, DMSO). RMN 1H (200 MHz;DMSO-d6): d (ppm) 8,9 (d, 2H); 8,7 (d, 2H); 8,0 (m, 6H); 7,8-7,5 (m, 3H); 6,7 (s, 1H); 5,75 (d, 1H); 5,3 (br s, 1H); 4,7 (d, 1H); 4,5 (m, 1H); 3,1 (ddd, 1H); 2,5 (m, 2H).

Ejemplo 22 (Compuesto No. 22 de la tabla 1) Clorhidrato de ( + )-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:2) 22.1 (-)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[ ,2-a] pirimidin-4-ona Se separó 1,2 g (3,93 mmol) de 2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (compuesto No. 14.2) mediante HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK AS) eluyendo con n-heptano/etanol en las proporciones 50/50 para dar 0,572 g de producto puro obtenido en forma de base libre. fR : 12 minutos. Pf: 235-238°C [a]D20 = -11,5° (c = 0,394, D SO). 22.2 Clorhidrato de (+ )-9-(2-oxo-2-f e n i I -etíl )-2 , 8-d i p ¡ridi ?-4-il - 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:2) Se obtuvo el método por analogía al método que se describe en el Ejemplo 14.3. Pf: 225-227°C [cc]D20 +65,4° (c = 0,521, DMSO). RMN 1H (200 MHz;DMSO-d6): 5 (ppm) 8,9 (d, 2H); 8,7 (d, 2H); 8,0 (m, 6H); 7,8-7,5 (m, 3H); 6,7 (s, 1H); 5,75 (d, 1H); 5,3 (br s, 1H); 4,7 (d, 1H); 4,5 (m, 1H); 3,1 (ddd, 1H); 2,5 (m,2H). La tabla 1 brinda un listado de estructuras químicas y datos físicos para los compuestos de la fórmula (I) antes mencionada, que ¡lustra la presente invención. Los compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos de los ejemplos. En la tabla 1, Ri es un grupo pirimidin-4-ilo no substituido o un grupo piridin-4-ilo no substituido, p representa 2, q representa 0, Ph representa un grupo fenilo, Me representa un grupo metilo; ( + ) y (-) indican respectivamente un isómero dextro y levo; (S), (R) o (Rae.) indica en la columna "Y" o R4 la estereoquímica del átomo de carbono: (rae.) significa mezcla racémica; (R) significa configuración R absoluta; (S) significa configuración S absoluta.

Ejemplo de prueba: Actividad inhibitoria del medicamento de la presente invención contra la GSK3p Se pueden utilizar dos protocolos diferentes. En un primer protocolo: 7,5 pM de péptido GS1 prefosforilado y 10 µ? de ATP (que contenía 300.000 cpm. de 33P-ATP), se incubaron en Tris-HCL 25 mM, pH 7, 5, DTT 0,6 MM, MgCI2 6 mM, EGTA 0, 6 mM, 0, 05 mg/ml de buffer de BSA durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de GS 3P (volumen total de reacción: 100 microlitros). En un segundo protocolo: 4,1 µ? de péptido GS1 prefosforilado y 42 µ? de ATP (que contenía 260.000 cpm de 33P-ATP), se incubaron en Mes-NaOH 80 mM, pH 6,5, acetato Mg 1 mM, EGTA 0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0,02%, buffer de glicerol al 10% durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia de GSK3p. Los inhibidores se solubillzaron en DMSO (concentración final del solvente en el medio de reacción, 1%). Se interrumpió la reacción con 100 microlitros de una solución compuesta por 25 g de ácido polif osf órico (P2o5 al 85%), 126 mi de H3PO4 al 85%, H20 hasta 500 mi y luego se diluyó a 1:100 antes del uso. Luego, se transfirió una parte de la mezcla de reacción a filtros de intercambio de cationes Whatman P81 y enjuagó con la solución que se ha descrito anteriormente. Se determinó la radioactividad de la 33P incorporada mediante espectrometría de cintilación. El péptido GS-1 fosforilado tenía la siguiente secuencia: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. La actividad inhibitoria de GSK3p de los compuestos de la presente invención se expresan en IC5o y, a modo de ilustración, el rango de IC50 de los compuestos en la tabla 1 oscila entre concentraciones de 1 nanomolar y 1 micromolar. A modo de ejemplo, el compuesto No. 15 de la tabla 1 exhibe una IC50 de 0, 007 µ?.

Ejemplos de formulación (1) Tabletas Se mezclaron los ingredientes que siguen a continuación mediante un método habitual y comprimieron utilizando un aparato convencional . Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Celulosa cristalina 60 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 200 mg Estearato de magnesio 4 mg (2) Cápsulas blandas Los ingredientes que siguen a continuación se mezclaron a través de un método habitual y se introdujeron en cápsulas blandas. Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Aceite de oliva 300 mg Lecitina 20 mg (1) Preparaciones parenterales Los ingredientes que siguen a continuación se mezclaron mediante un método habitual para preparar inyecciones contenidas en una ampolla de 1 mi. Compuesto del Ejemplo 1 3 mg Cloruro de sodio 4 mg Agua destilada para inyección 1 mg Aplicabilidad industrial Los compuestos de la presente invención presentan actividad inhibitoria de la GSK3 y son útiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de la GSK3p y, más particularmente, de enfermedades neurodegenerativas.

Claims (4)

REIVINDICACIONES

1. Un derivado de pirimidona substituido representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, un solvato del mismo o un hidrato del mismo: donde: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo-de hidrógeno; Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno opcionalmente substituido por uno o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi Ci-4, un grupo alquilo perhalogenado C1-2 o un grupo amino; R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidona, y los anillos están opcionalmente substituidos por un grupo alquilo C -4, un grupo alcoxi C -4, o un átomo de halógeno; R2 representa un grupo fenilo o un anillo de naftaleno; y el grupo fenilo y el anillo de naftaleno están opcionalmente substituidos por 1 a 4 substituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado C1-2, un grupo alquilo halogenado C1-3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C-i-5, un grupo dialquilamino C2-io. un grupo fenilo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de azepina; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C -6; R4 representa un grupo fenilo, un grupo piridinilo o un anillo de naftaleno, los grupos y el anillo están opcionalmente substituidos por 1 a 4 substituyentes seleccionados entre un grupo alquilo 0·,-6, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado C1-2, un grupo alquilo halogenado C1-3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C -4, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-5 o un grupo dialquilamino C2-io; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C-i-6, o un átomo de halógeno; n representa entre 0 y 3; y p + q = 0 a 3.

2. Un derivado de pirimidona o una sal del mismo, o un solvato del mismo del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 representa un grupo fenilo o un grupo piridinilo.

3. Un derivado de pirimidona o una sal del mismo, o un solvato del mismo del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde: R1 representa un anillo de 4-piridinilo no substituido o un anillo de 4-pirimidinilo; R2 representa un grupo fenilo o un anillo de naftaleno; y el grupo fenilo y el anillo de naftaleno están opcionalmente substituidos por 1 a 4 substituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-3, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-2, un grupo fenilo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de azepina; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un grupo fenilo o un grupo piridinilo; R5 representa un átomo de hidrógeno; X representa dos átomos de hidrógeno; Y representa un grupo carbonilo o un grupo metileno opcionalmente substituido por un grupo hidroxilo; y n, p y q representan 0, 2 y 0, respectivamente.

4. Un derivado de pirimidona que se selecciona entre el grupo que comprende: 1'[(2S)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6, 7,8,9- tetrahidro-4H-pirimido [1, 2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrah¡dro- 4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9- tetra idro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9- tetrah¡dro-4H-pinmido[1 ,2-a]p¡r¡midin-4-ona 9-t2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridin¡l) -6, 7, 8, 9 tetrahidro-4H-p¡rimido [1,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-et¡l]-8-fenil-2-(4-pir¡din¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[ ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-p¡rimido[1 ,2-a]p¡rim¡din-4-ona 9-[2-(oxo-2-(4-pirrol¡d¡n-1-il-fenil)-etil]-8-fenil-2-(4-pir¡din¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirim¡do[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona 9-(2-bifen¡l-4-il-2-oxo-et¡l)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-t etrahidro-4H-pir¡mido[1,2-a]p¡r¡midin-4-ona 9-(2-oxo-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-(4-pir¡dinil)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirimido[1,2-a]pir¡midin-4-ona 9- (2 -nafta len-2-¡!-2-oxo-eti!)-8-fenil-2-(4-pir¡d¡nil)-6 ,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]p¡rimidin-4-ona 9-[2-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-pir¡dinil)-6,7,8]9-tetrahidro-4H-pirim¡do[1,2-a]pir¡m¡din-4-ona 9-[2-(2-metox¡-fen¡!)-2-oxo-etü]-8-fen¡l-2-(4-piridin¡l) -6, 7, 8 9-tetrahidro-4H-pirimido [1 ,2-a]pir¡midin-4-ona 9-[(2S)-2-oxo-2-fenil-etil]-2,8-dip¡ridin-4-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirimido[1,2-a]p¡nmidin-4-ona 9-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-et¡l]-2,8-dipiridin-4-¡l-6,7,8,9-tetrahidro-p¡rimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-2,8-dipirid¡n-4-i[-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]p¡r¡midin-4-ona 9-[2-(3-bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dipiridin-4-i1 -6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 9-(2-hidroxi-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (-)-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-iI-6,7I8,9-tetrahidro-4H- pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona ( + )-9-(2-oxo-2-fenil-eti[)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2- idroxi-2-(3-bromo-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra idro-pirimido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-hidroxi-2-(4-cloro-fenil)-etii]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-hidroxi-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8;9- tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-hidroxi-2-(4-fenil-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6I7,8,9- tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-pirimido[1 ,2-a]p¡r¡midin-4-ona; o una sal del mismo, o un solvato del mismo, o un hidrato del mismo. compuesto de fórmula (III) (III) en donde porque R1, R3, R4, R5, p y q son tai como se definen para el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1. 6. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una substancia seleccionada entre el grupo que comprende un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1. 7. Un inhibidor de la GSK3p seleccionado entre el grupo que comprende un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1. 8. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por ia actividad anormal de la GSK3 . 9. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa. 10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre el grupo que comprende enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatias, demencia vascular; derrame cerebral agudo, daños traumáticos; accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma. 11. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no insulino dependiente; obesidad; enfermedad depresiva maníaca, esquizofrenia; alopecia; o cánceres. 12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus.