JP2001270884A - ピリミドン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）等の
タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の
予防及び／又は治療のための、該誘導体又はその塩を有
効成分として含む医薬。 【解決手段】 式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体若
しくはその塩、またはそれらの溶媒和物若しくはそれら
の水和物。 （式中、Ｒ¹は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を
示し；Ｘは置換されていてもよいピリジン環を示し；ｎ
は１〜１０の整数を示す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、神経変性疾患（例
えばアルツハイマー病）などの、主にタウプロテインキ
ナーゼ１の異常亢進に起因する疾患の予防及び／又は治
療のための医薬の有効成分として有用な化合物に関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術】アルツハイマー病は進行性の老年期痴呆
であり、神経細胞の変性及び神経細胞数の減少による脳
の萎縮が顕著に認められる。病理学的には、脳内に多数
の老人斑と神経原線維変化が認められる。患者数は、高
齢者人口の増加と共に増大し、社会的にも重要な疾患と
なっている。しかし、この疾患の原因については諸説あ
るものの未だ不明であり、早期の解明が望まれている。

【０００３】アルツハイマー病に特徴的な２つの病理変
化の出現程度は、知的機能障害の程度とよく相関するこ
とが知られている。そこで、この２つの病理変化の構成
成分を分子レベルで解明し、この疾患の病因に到達しよ
うとする研究が１９８０年代前半より行われてきた。老
人斑は細胞外に蓄積するもので、その主構成成分がアミ
ロイドβ蛋白（本明細書において以下「Ａβ」と略す）
であることが解明されている（Biochem. Biophys. Res.
Commun., 120, 855(1984)、EMBO J., 4, 2757(1985)、
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245(1985)）。ま
た、もう１つの病理変化である神経原線維変化はペアー
ド-ヘリカル-フィラメント（Paired Helical Filamen
t：本明細書において以下「PHF」と略す）と呼ばれる二
重螺旋状の線維状物質が細胞内に蓄積してくるものであ
り、その主構成成分は脳に特異的な微小管付随蛋白質の
一種であるタウ蛋白質であることが明らかにされている
（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506(1988); Neur
on, 1, 827(1988)）。

【０００４】さらに遺伝学的研究より、家族性アルツハ
イマー病の原因遺伝子としてプレセニリン１及び２が見
つかり(Nature, 375, 754(1995); Science, 269, 973(1
995); Nature. 376, 775(1995))、プレセニリン１及び
２の変異体が存在するとＡβの分泌が促進することが明
らかとなった(Neuron, 17, 1005(1996); Proc. Natl.Ac
ad. Sci. USA, 94, 2025(1997))。これらの結果からア
ルツハイマー病は、何らかの原因でＡβが異常に蓄積、
凝集し、これがPHFの形成と連動して神経細胞の死を招
くものと考えられている。また、虚血性脳血管障害に伴
う神経細胞死の発生過程において、細胞外へのグルタミ
ン酸流出、及びそれに応答するグルタミン酸受容体の活
性化が重要な因子になると考えられる（最新医学, 49,
1506(1994)）。

【０００５】グルタミン酸受容体の一種であるAMPA 受
容体を刺激するカイニン酸処置によってＡβの前駆体で
あるアミロイド前駆体蛋白（amyloid precursor protei
n：本明細書において以下「APP」と略す）のmRNAが増加
すること(Society for Neuroscience Abstracts, 17,14
45(1991))、APPの代謝が亢進すること(The Journalof N
euroscience, 10,2400(1990))が報告されており、Ａβ
の蓄積が虚血性脳血管障害による細胞死に関与している
ことが強く示唆される。Ａβが異常に蓄積、凝集する疾
患としては、他にダウン症候群、孤発性脳アミロイドア
ンギオパチーによる脳出血及びレビー小体病等を挙げる
ことができる（神経進歩, 34, 343(1990); 蛋白質・核
酸・酵素, 41, 1476(1996)）。またPHF蓄積による神経
原線維変化を示す疾患としては、進行性核上麻痺、亜急
性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキン
ソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複
合症及びレビー小体病等を挙げることができる（蛋白質
・核酸・酵素, 36, 2(1991); 医学のあゆみ, 158, 511
(1991); 蛋白質・核酸・酵素, 41, 1476(1996)）。

【０００６】タウ蛋白質は、SDS-ポリアクリルアミドゲ
ル電気泳動で分子量48-65KDaに数本のバンドを形成する
一群の近縁蛋白質であり、微小管の形成を促進する。ア
ルツハイマー病脳のPHF中に組み込まれたタウ蛋白質は
通常のタウ蛋白質に比べて異常にリン酸化されているこ
とが証明されてきている（J. Biochem., 99, 1807(198
6); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913(1986)）。
この異常なリン酸化を触媒する酵素が単離され、タウプ
ロテインキナーゼ１（本明細書において以下、「TPK1」
と略す）と命名され、その理化学的性質が解明されてい
る（生化学, 64, 308(1992); J. Biol. Chem., 267, 10
897(1992)）。更に、TPK1の部分アミノ酸配列に基づい
てラット大脳皮質cDNAライブラリーからラットTPK1のcD
NAがクローニングされ、そのヌクレオチド配列が決定さ
れると共にアミノ酸配列が推定された（特開平6-239893
号公報）。その結果、このラットTPK1の１次構造がラッ
トGSK-3β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β）とし
て知られる酵素の１次構造と一致することが確認されて
いる（FEBS Lett., 325, 167(1993)）。

【０００７】老人斑の主構成成分であるＡβには神経毒
性があることが報告されている（Science, 250, 279(19
90)）。しかしながら、なぜＡβが細胞を死に至らしめ
るのかについては諸説あり、統一された見解は得られて
いない。高島らはラット胎児の海馬初代培養系にＡβを
処理すると細胞死が起こることを確認した後、Ａβ処理
によりTPK1活性が増加すること、及びＡβによる細胞死
をTPK1のアンチセンスが阻止することを発見した（Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789(1993); 特開平6-3
29551号公報）。

【０００８】以上のことから、TPK1活性を阻害する化合
物は、Ａβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、アルツハ
イマー病における神経細胞死を阻止し、病気の進行を阻
止あるいは遅らせることができる可能性がある。また、
同様にＡβの細胞毒性を抑えることにより、虚血性脳血
管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチー、
レビー小体病による脳出血等の治療剤となる可能性があ
る。更に、PHFの形成を抑えることにより、進行性核上
麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎
後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキン
ソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変
性および前頭側頭性痴呆などの神経変性疾患の治療剤と
なる可能性がある。

【０００９】後に記載する式（Ｉ）で表される本発明の
化合物と構造的に類似する化合物として、以下の式
（Ａ）

【化２】 （式中、Ｒは２，６−ジクロロベンジル基、２−（２−
クロロフェニル）エチルアミノ基、３−フェニルプロピ
ルアミノ基、又は１−メチル−３−フェニルプロピルア
ミノ基を表す（国際公開WO98/24782号公報））で表され
る化合物が知られている。式（Ａ）で表される化合物
は、ピリミジン環の５位に４−フルオロフェニル基を有
することを特徴としており、本発明の範囲に包含されな
い。さらに、式（Ａ）で表される化合物の主たる薬理活
性は抗炎症作用であるが、式（Ｉ）で表される本発明の
化合物はＴＰＫ１阻害剤または神経変性疾患の治療薬と
して有用であり、従って、それらの薬理活性は互いに全
く異なっている。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、アル
ツハイマー病などの予防及び／又は治療に有用な医薬の
有効成分として有用な物質を提供することにある。より
詳細には、アルツハイマー病などにおいてTPK1活性を阻
害することによりＡβの神経毒性及びPHFの形成を抑
え、神経細胞死を阻止することにより、これらの疾患に
対して根本的な予防及び／又は治療を可能にする医薬の
有効成分として有用な新規化合物を提供することにあ
る。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく、TPK1のリン酸化能に対する阻害作用を有す
る各種化合物をスクリーニングした。その結果、下記の
一般式（Ｉ）で表される化合物が所望の作用を有してお
り、上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有
効成分として有用であること見出した。本発明はこれら
の知見を基にして完成されたものである。

【００１２】すなわち本発明は、式（Ｉ）で表されるピ
リミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物
若しくはそれらの水和物を提供するものである。

【化３】 （式中、Ｒ¹は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を
示し；Ｘは置換されていてもよいピリジン環を示し；ｎ
は１〜１０の整数を示す。）

【００１３】本発明の別の観点からは、式（Ｉ）で表わ
されるピリミドン誘導体及び生理学的に許容されるその
塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からな
る群より選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供
される。この医薬の好ましい態様としては、タウプロテ
インキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／
又は治療のための前記の医薬、および神経変性疾患の予
防及び／又は治療のための前記の医薬が提供される。本
発明のさらに好ましい態様としては、該疾患が、アルツ
ハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミ
ロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、
亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パー
キンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴
呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性及び
前頭側頭性痴呆からなる群より選ばれる前記の医薬；及
び有効成分として上記の物質を１又は２以上の製剤用添
加物と共に含む医薬組成物の形態の前記の医薬が提供さ
れる。さらに、本発明は、式（Ｉ）のピリミドン誘導体
及びその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和
物からなる群より選ばれる物質を有効成分として含むタ
ウプロテインキナーゼ１の阻害剤を提供する。

【００１４】本発明のさらに別の観点からは、タウプロ
テインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び
／又は治療方法であって、式（Ｉ）のピリミドン誘導体
及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの溶媒
和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質の
予防及び／又は治療有効量を患者に投与する工程を含む
方法；及び、上記医薬の製造のための式（Ｉ）のピリミ
ドン誘導体及び生理学的に許容されるその塩、並びにそ
れらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ば
れる物質の使用が提供される。

【００１５】

【発明の実施の形態】Ｒ¹で表されるＣ₁〜Ｃ₅のアルキ
ル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、及び１，１
−ジメチルプロピル基が挙げられる。

【００１６】Ｘで表されるピリジン環が１以上の置換基
を有する場合、該ピリジン環は、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチ
ルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、
ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデ
シル基、オクタデシル基等のＣ₁〜Ｃ₁₈のアルキル基；
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオク
チル基等のＣ₃〜Ｃ₈のシクロアルキル基；ベンジル基、
フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチ
ル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチル
プロピル基、ナフチルブチル基等のＣ ₇〜Ｃ₂₀のアラル
キル基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基
等のＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基；シクロプロピルオキシ
基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、
シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シ
クロオクチルオキシ基等のＣ₃〜Ｃ₈のシクロアルキルオ
キシ基；フルオレニル基；メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イ
ソペンチルオキシ基等のＣ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基；ベン
ジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、フェニルプロ
ピルオキシ基、フェニルブチルオキシ基、ナフチルメチ
ルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基、ナフチルプロピ
ルオキシ基、ナフチルブチルオキシ基等のＣ₇〜Ｃ₂₀の
アラルキルオキシ基；フェノキシ基、ナフトキシ基等の
Ｃ₆〜Ｃ₁₄のアリールオキシ基；メチルチオ基、エチル
チオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ
基等のＣ₁〜Ｃ₅のアルキルチオ基；ベンジルチオ基、フ
ェニルエチルチオ基、フェニルプロピルチオ基、フェニ
ルブチルチオ基、ナフチルメチルチオ基、ナフチルエチ
ルチオ基、ナフチルプロピルチオ基、ナフチルブチルチ
オ基等のＣ₇〜Ｃ₂₀のアラルキルチオ基；フェニルチオ
基、及びナフチルチオ基等のＣ₆〜Ｃ₁₄のアリールチオ
基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパ
ンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホ
ニル基等のＣ₁〜Ｃ₅のアルキルスルホニル基；フェニル
スルホニル基、ナフチルスルホニル基等のＣ₆〜Ｃ₁₄の
アリールスルホニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；トリフルオロメチル
基等のＣ₁〜Ｃ₅のハロゲン化アルキル基；水酸基；シア
ノ基；ニトロ基；オキソ基；ホルミル基；アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等のＣ₂〜Ｃ₆
のアルキルカルボニル基；アミノ基；メチルアミノ基、
エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミ
ノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ
−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルア
ミノ基等のＣ₁〜Ｃ₅のモノアルキルアミノ基；ジメチル
アミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、
メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等の
Ｃ₂〜Ｃ₁₀のジアルキルアミノ基；及び、例えばフラン
環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、ピラン
環、ジヒロドピラン環、テトラヒドロピラン環、ベンゾ
フラン環、イソベンゾフラン環、クロメン環、クロマン
環、イソクロマン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン
環、ピロール環、ピロリン環、ピロリジン環、イミダゾ
ール環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾー
ル環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、トリアゾール
環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリジンオキシド
環、ピペリジン環、ピラジン環、ピペラジン環、ピリミ
ジン環、ピリダジン環、インドリジン環、インドール
環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン
環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、プリン
環、キノリジン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチ
リジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン
環、プテリジン環、オキサゾール環、オキサゾリジン
環、イソキサゾール環、イソキサゾリジン環、チアゾー
ル環、ベンゾチアゾール環、チアジリジン環、イソチア
ゾール環、イソチアゾリジン環、ジオキサン環、ジチア
ン環、モルホリン環、チオモルホリン環、フタルイミド
環等の、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選ばれ
る１〜４個のヘテロ原子を有し、５〜１０個の総環構成
原子を有する複素環の残基からなる群より選ばれる１以
上の置換基を有していてもよい。

【００１７】Ｒ¹は好ましくは、水素原子、又はメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基等のＣ₁〜Ｃ₃のアルキル
基である。ｎは好ましくは１〜５であり、より好ましく
は２、３、または４である。Ｘは好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₅
のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基、ハロゲン原子
又はアミノ基で置換されていてもよいピリジル基であ
る。ピリミジン環に結合しているピリジル基は、２−ピ
リジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基のいずれ
でもよい。それらの中でも、４−ピリジル基が好まし
く、非置換の４−ピリジル基がより好ましい。

【００１８】前記の式（Ｉ）で表される化合物は塩を形
成する場合がある。塩の例としては、酸性基が存在する
場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシ
ウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金
属塩；アンモニア、およびメチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、N,N-ビス（ヒド
ロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−
１−プロパノール、エタノールアミン、N-メチルグルカ
ミン、L-グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ-
ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸と
の塩が挙げられる。塩基性基が存在する場合には、例と
して、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸
との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ
トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フ
マル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、
クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グ
リコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン
酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン
酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩が挙げられ
る。

【００１９】本発明の範囲には、前記式（Ｉ）で表され
るピリミドン誘導体及びその塩に加えて、それらの溶媒
和物及び水和物も包含される。また、前記式（Ｉ）で表
されるピリミドン誘導体は１個又は２個以上の不斉炭素
を有する場合があるが、不斉炭素の立体化学については
それぞれ独立して（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれかをと
ることができ、該ピリミドン誘導体は光学異性体又はジ
アステレオ異性体などの立体異性体として存在すること
がある。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の
任意の混合物、ラセミ体などは、いずれも本発明の範囲
に包含される。さらに、前記式（Ｉ）で表されるピリミ
ドン誘導体には、互変異性体として３Ｈ−４−オン体、
４−ヒドロキシ体、及び１Ｈ−４−オン体が存在する。
これらの互変異性体の存在は当業者に自明であり、これ
らの互変異性体は本発明の範囲に包含される。本発明の
好適な化合物の例を以下の表に示すが、本発明の範囲は
下記の化合物に限定されない。

【００２０】

【表１】

【００２１】

【表２】

【００２２】

【表３】

【００２３】

【表４】

【００２４】式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物の特
に好適な例として、６−（４−ピリジル）−２−（２−
（２−ピリジル）エチルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−
４−オン、６−（４−ピリジル）−２−（２−（３−ピ
リジル）エチルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オ
ン、６−（４−ピリジル）−２−（２−（４−ピリジ
ル）エチルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、６
−（４−ピリジル）−２−（３−（２−ピリジル）プロ
ピルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、６−（４
−ピリジル）−２−（３−（３−ピリジル）プロピルア
ミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、６−（４−ピリ
ジル）−２−（３−（４−ピリジル）プロピルアミノ）
−３Ｈ−ピリミジン−４−オン 若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれら
の水和物が挙げられる。

【００２５】前記式（Ｉ）で表されるピリミドン化合物
は、例えば、下記に説明する方法に従って製造すること
ができる。

【化４】 （上記スキームにおいて、Ｒ¹、Ｘ、およびｎの定義は
上記と同義である。）

【００２６】上記式（II）で表される２−メチルチオピ
リミドンは、特許（特公昭４９−３５６３２号）に記載
の方法によって容易に製造されるが、ｍ−クロロ過安息
香酸、過酸化水素、過酢酸、ＯＸＯＮＥ（登録商標）等
の酸化剤によって、２−メチルスルホニルピリミドン
（III）に酸化される。反応時間および温度は使用する
酸化剤による。

【００２７】次に、スルホン誘導体（III）を、窒素ま
たはアルゴン雰囲気下または通常の空気中、２０℃〜３
００℃の範囲の好適な温度で、１〜１００時間、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジ
アザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エンなどの
アミンの存在下、アミン（IV）と反応させ、目的化合物
（Ｉ）を得る。

【００２８】上記二つの反応の溶媒の例としては、例え
ば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソ
プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール等のアルコール性溶媒；ジ
エチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、イロプロピルエーテル等のエーテル
系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系
溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ス
ルホラン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非
プロトン性極性溶媒などが挙げられる。通常は、用いる
塩基に適した単独の溶媒もしくは２種類以上の溶媒の混
合物を使用すればよい。上記の反応において、官能基の
保護、脱保護が必要になる場合もある。好適な保護基は
官能基の種類によって選択することができ、実験操作と
しては、文献に記載された方法を用いればよい。

【００２９】本発明の化合物はTPK1に対する阻害活性を
有しており、アルツハイマー病などにおいてTPK1活性を
阻害することにより、Ａβの神経毒性及びPHFの形成を
抑え、神経細胞死を阻止する。従って、本発明の化合物
は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療を根本的に
可能にする医薬の有効成分として有用である。また、本
発明の化合物は、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、孤
発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性
核上麻痺、亜急性硬化性全脳脳炎、脳炎後パーキンソン
症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合
症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性、前頭側頭
性痴呆などの予防及び／又は治療のための医薬の有効成
分としても有用である。

【００３０】本発明の医薬の有効成分としては、前記式
（Ｉ）で表される化合物及び生理学的に許容されるその
塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からな
る群より選ばれる物質を用いることができる。本発明の
医薬としては、該物質自体を投与してもよいが、有効成
分として前記の物質と１又は２以上の製剤用添加物とを
含む医薬組成物の形態の医薬を投与することが望まし
い。本発明の医薬の有効成分としては、上記の物質の２
種以上を組み合わせて用いてもよい。上記医薬組成物に
は、アルツハイマー病などの治療のための他の医薬の有
効成分を配合することも可能である。

【００３１】医薬組成物の種類は特に限定されず、経口
又は非経口投与用の任意の製剤形態として提供される。
例えば、医薬組成物は、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプ
セル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液
剤等の経口投与用医薬組成物の形態として、または、静
脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用の注射
剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入
剤、坐剤等の非経口投与用医薬組成物の形態として調製
することができる。注射剤や点滴剤は、凍結乾燥形態な
どの粉末状の製剤として調製し、使用直前に生理食塩水
などの適宜の水性媒体に溶解して用いることもできる。
また、高分子で被覆したものなどの徐放製剤を脳内に直
接投与することも可能である。

【００３２】医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加
物の種類、有効成分に対する製剤用添加物の含量比、及
び医薬組成物の製造方法は、当業者が適宜選択すること
が可能である。製剤用添加物としては無機又は有機物
質、あるいは固体又は液体の物質を用いることができ
る。一般的には、製剤葉添加物は有効成分質量に対して
１質量％から９０質量％の範囲の割合で配合することが
できる。

【００３３】固体の医薬組成物の製造に用いられる賦形
剤の例としては、例えば、乳糖、蔗糖、デンプン、タル
ク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシ
ウム等が挙げられる。経口投与のための液体組成物の製
造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水
又は植物油等を用いることができる。この液体組成物に
は、不活性な希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、懸
濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等などを
配合してもよい。液体組成物をゼラチンのような吸収さ
れうる物質のカプセル中に充填してもよい。非経口投与
用の組成物、例えば注射剤や坐剤の製造に用いられる溶
剤又は懸濁剤の例としては、水、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オ
レイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。坐剤に用い
られる基剤の例としては、例えばカカオ脂、乳化カカオ
脂、ラウリン脂、ウィテップゾールが挙げられる。

【００３４】本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に
限定されず、予防及び／又は治療の目的、疾患の種類、
患者の体重や年齢、疾患の重篤度などの条件に応じて、
適宜選択することが可能である。一般的には、経口投与
における成人一日あたりの投与量は０．０１〜１０００
ｍｇ（有効成分質量）程度であり、一日１回又は数回に
分けて、あるいは数日ごとに投与することができる。該
医薬を注射剤として用いる場合には、成人に対して一日
量０．００１〜１００ｍｇ（有効成分質量）を連続投与
又は間欠投与することが望ましい。

【００３５】

【実施例】本発明を実施例によりさらに具体的に説明す
るが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることは
ない。実施例中の化合物番号は、上記の表中の化合物番
号に対応している。 実施例１：６−（４−ピリジル）−２−（２−（２−ピ
リジル）エチルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
（表１中化合物番号７）の合成 １．１：２−メチルスルホニル−６−（４−ピリジル）
ピリミジン−４−オン（III）の合成 ２−メチルチオ−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４
−オン（II）（１０．０１ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を、
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（８０ｍｌ）、テトラヒドロ
フラン（１００ｍｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）の混
合物中に溶解した。得られた透明な溶液を氷浴中で冷却
し、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（６３．７ｇ、１０３．７
ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを０℃で４時間攪拌し、
得られた懸濁液をろ過した。固体およびろ液についての
以後の処理は、下記の通り別々に行った。

【００３６】初めに、ろ液の有機溶媒を留去した。残っ
た水溶液は、冷却しながら炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和した後、冷却しながら亜硫酸水素ナトリウム水溶液
を加えて残存する過酸化物を還元した。次に、ろ過によ
って沈澱を回収し、水洗後、乾燥した。第二に、反応液
から得られた固体を水中に懸濁し、懸濁液は冷却しなが
ら炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、冷却しなが
ら亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて残存する過酸化
物を還元した。再度、懸濁液を冷却しながら炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和し、ろ過によって沈澱を回収し、
水洗後、乾燥した。表題化合物（III）が、ろ液から
２．７２ｇ（１０．８ｍｍｏｌ、２４％）、固体から
７．４３ｇ（２９．６ｍｍｏｌ、６５％）得られた。 1H NMR (DMSO-d₆,δ): 3.47 (3H, s), 7.65 (1H, s),
8.15 (2H, d, J = 5.7Hz), 8.80 (2H, d, J = 5.7 Hz).

【００３７】１．２：６−（４−ピリジル）−２−（２
−（２−ピリジル）エチルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン
−４−オンの合成 ２−メチルスルホニル−６−（４−ピリジル）ピリミジ
ン−４−オン（８７９ｍｇ）及び２−（２−ピリジル）
エチルアミンを、エタノール（２ｍｌ）とトリメチルア
ミン（０．５ｍｌ）との混合物中に加え、溶液を８０℃
で３４時間加熱した。次に溶液を酢酸水溶液で中和し、
エタノールを留去した。得られた沈澱をろ過によって回
収し、水洗後乾燥して、目的化合物（２６３ｍｇ）を得
た。 融点：197〜199℃ NMR (DMSO-d₆,δ): 3.06 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72-
3.82 (2H, m), 6.31 (1H, s), 6.72 (1H, bs), 7.22-7.
26 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.70-7.76 (1
H, m), 7.93 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.53 (1H, d, J =
3.9 Hz), 8.67(2H, d, J = 5.7 Hz), 10.99 (1H, bs)

【００３８】実施例１と同様の方法により、実施例２か
ら５の化合物を製造した。以下、その化合物の物性値を
記す。 実施例２：６−（４−ピリジル）−２−（２−ピリジ
ル）メチルアミノ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（表１
中化合物番号１）の合成 融点：238〜239℃ NMR (DMSO-d₆,δ): 4.37 (2H, d, J = 3.9 Hz), 6.36
(1H, s), 7.28-7.36 (2H,m), 7.43 (1H, d, J = 7.8 H
z), 7.76-7.82 (1H, m), 7.88 (2H, d, J = 6.0 Hz),
8.53-8.58 (1H, m), 8.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 11.23
(1H, bs)

【００３９】実施例３：６−（４−ピリジル）−２−
（３−ピリジル）メチルアミノ−３Ｈ−ピリミジン−４
−オン（表１中化合物番号２）の合成 融点：277〜279℃ NMR (DMSO-d₆,δ): 4.63 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.37
(1H, s), 7.22 (1H,s), 7.35-7.39 (1H, m), 7.80 (1H,
d, J = 7.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.46 (1
H, d, J = 4.5 Hz), 8.59-8.80 (1H, m), 8.65 (2H, d,
J = 5.7 Hz), 11.22 (1H, bs)

【００４０】実施例４：６−（４−ピリジル）−２−
（４−ピリジル）メチルアミノ−３Ｈ−ピリミジン−４
−オン（表１中化合物番号３）の合成 融点：234〜237℃ NMR (DMSO-d₆,δ): 4.64 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.37
(1H, s), 7.25 (1H,bs), 7.37 (2H, d, J = 5.4 Hz),
7.83 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.52 (2H, d, J= 5.7 Hz),
8.62 (2H, d, J = 5.1 Hz), 11.32 (1H, bs)

【００４１】実施例５：６−（４−ピリジル）−２−
（２−（４−ピリジル）エチルアミノ）−３Ｈ−ピリミ
ジン−４−オン（表１中化合物番号９）の合成 融点：199〜202℃ NMR (DMSO-d₆,δ): 2.93 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.66-
3.72 (2H, m), 6.33(1H, s), 6.65 (1H, bs), 7.32 (2
H, d, J = 5.7 Hz), 7.93 (2H, d, J = 5.7Hz), 8.49
(2H, d, J = 5.7 Hz), 8.67 (2H, d, J = 6.0 Hz), 10.
98 (1H, bs)

【００４２】試験例：ウシ脳ＴＰＫ１によるＰ−ＧＳ１
リン酸化に対する本発明の医薬の阻害作用 反応系として、１００ｍＭ ＭＥＳ−水酸化ナトリウム
（ｐＨ６．５）、１ｍＭ酢酸マグネシウム、０．５ｍＭ
ＥＧＴＡ、５ｍＭ β−メルカプトエタノール、０．
０２％ ツイン２０、１０％ グリセロール、１２μｇ
／ｍｌ Ｐ−ＧＳ１、４１．７μＭ［γ-³²P］ＡＴＰ
（６８ｋＢｑ／ｍｌ）、ウシ脳ＴＰＫ１、及び表に記載
された化合物（被検化合物の溶液を１０％ ＤＭＳＯの
存在下で調製したことにより、最終の混合物は１．７％
ＤＭＳＯを含む）を含む混合物を用いた。ＡＴＰ添加
によりリン酸化反応を開始し、２５℃で２時間反応させ
た後、氷上で２１％過塩素酸を添加して反応を停止し
た。反応液を１２，０００ｒｐｍで５分間遠心し、Ｐ８
１ペーパー（Ｗｈａｔｍａｎｎ）に吸着させ、その後ペ
ーパーを７５ｍＭリン酸で４回、水で３回、アセトンで
１回洗浄した。ペーパーを乾燥して、残留した放射能を
液体シンチレーションカウンターで測定した。実施例１
〜５に記載した化合物番号（７）、（１）、（２）、
（３）および（９）の５つの化合物のＩＣ₅₀値は、０．
３μＭ〜３μＭであった。被検化合物はＴＰＫ１による
Ｐ−ＧＳ１リン酸化を顕著に阻害した。この結果は、本
発明の医薬がＴＰＫ１活性を阻害することによってＡβ
の神経毒性及びＰＨＦの形成を抑制すること、及び本発
明の医薬がアルツハイマー病や上記疾患の予防及び／又
は治療に有効であることをを強く示唆している。

【００４３】製剤例 (1) 錠剤 下記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打
錠した。 実施例１の化合物 ３０ｍｇ 結晶セルロース ６０ｍｇ コーンスターチ １００ｍｇ 乳 糖 ２００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ

【００４４】(2) 軟カプセル剤 下記の成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填し
た。 実施例１の化合物 ３０ｍｇ オリーブ油 ３００ｍｇ レシチン ２０ｍｇ

【００４５】

【発明の効果】本発明の化合物はTPK1阻害活性を有して
おり、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）等のTP
K1の異常昂進に起因する疾患の予防及び／又は治療のた
めの医薬の有効成分として有用である。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１２年６月１９日（２０００．６．１
９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を
示し；Ｘは置換されていてもよいピリジン環を示し；ｎ
は１〜１０の整数を示す）で表されるピリミドン誘導体
若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれら
の水和物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 渡辺 和俊 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱東京製薬株式会社横浜研究所内 (72)発明者 斎藤 健一 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱東京製薬株式会社横浜研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB01 BB09 CC31 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 GA07 MA01 NA14 ZA01 ZA02 ZA16 ZA18 ZC20

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を
   示し；Ｘは置換されていてもよいピリジン環を示し；ｎ
   は１〜１０の整数を示す）で表されるピリミドン誘導体
   若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれら
   の水和物。
2. 【請求項２】 ｎが２、３、または４である請求項１に
   記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの
   溶媒和物若しくはそれらの水和物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基である請求
   項２に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそ
   れらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
4. 【請求項４】 式（Ｉ）においてピリミジン環に結合す
   るピリジル基が非置換の４−ピリジル基である請求項３
   に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれら
   の溶媒和物若しくはそれらの水和物。
5. 【請求項５】 ６−（４−ピリジル）−２−（２−（２
   −ピリジル）エチルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−
   オン、６−（４−ピリジル）−２−（２−（３−ピリジ
   ル）エチルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、６
   −（４−ピリジル）−２−（２−（４−ピリジル）エチ
   ルアミノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、６−（４−
   ピリジル）−２−（３−（２−ピリジル）プロピルアミ
   ノ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、６−（４−ピリジ
   ル）−２−（３−（３−ピリジル）プロピルアミノ）−
   ３Ｈ−ピリミジン−４−オン、６−（４−ピリジル）−
   ２−（３−（４−ピリジル）プロピルアミノ）−３Ｈ−
   ピリミジン−４−オンからなる群より選ばれるピリミド
   ン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若し
   くはそれらの水和物。 【請求項５】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピ
   リミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物
   若しくはそれらの水和物からなる群より選ばれる物質を
   有効成分として含む医薬。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピ
   リミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物
   若しくはそれらの水和物からなる群より選ばれるタウプ
   ロテインキナーゼ１阻害剤。
7. 【請求項７】 タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に
   起因する疾患の予防及び／又は治療のための請求項５に
   記載の医薬。
8. 【請求項８】 神経変性疾患の予防及び／又は治療のた
   めの請求項５に記載の医薬。
9. 【請求項９】 該疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳
   血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチー
   による脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性
   パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘
   家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体
   病、ピック病、皮質底部変性及び前頭側頭性痴呆からな
   る群より選ばれる請求項８に記載の医薬。