MXPA04012308A

MXPA04012308A - Difenilazetidinonas cationicamente sustituidas, metodo para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso.

Info

Publication number: MXPA04012308A
Application number: MXPA04012308A
Authority: MX
Inventors: Flohr Stefanie
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 2002-06-19
Filing date: 2003-06-04
Publication date: 2005-02-25
Also published as: NO20050088L; PA8575601A1; MA27251A1; SV2004001555A; DK1517890T3; RU2005101088A; HRP20041202A2; PT1517890E; RU2315753C2; CA2490108A1; TW200406380A; EP1517890A1; ATE401304T1; RS108604A; ES2310662T3; DE10227507A1; EP1517890B1; AU2003238209B2; CN1662494A; IL165790A

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula I,(Ver formula I)en que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen segun se cita, ademas de sus sales fisiologicamente aceptables. Los compuestos son adecuados para uso, por ejemplo, como hipolipidemicos.

Description

DIFFNII A7FTIDINONAS CATIÓNICAMFNTF SIISTITI linAS, MÉTODO PARA SU PRFPARACIÓNr MEDICAMENTOS QUE COMPRENDEN ESTOS COMPUESTOS Y SU USO La invención se refiere a difenilazetidinonas catión icamente sustituidas, a sus sales fisiológicamente aceptables y a derivados con funciones fisiológicas. Difenilazetidinonas (tales como, por ejemplo, ezetimiba) y su uso para tratar hiperlipidemia y arterieesclerosis e hipercolesterolemia ya han sido descritas [véase Drugs of the Future 2000, 25(7): 679-685) y el documento US 5.756.470]. Era un objeto de la invención proporcionar compuestos adicionales con una acción hipolipidémica terapéuticamente utilizables. En particular, era un objeto encontrar nuevos compuestos que, en comparación con los compuestos descritos en la técnica anterior, sean absorbidos en una muy baja medida. La absorción muy baja ha de entenderse como una absorción intestinal menor que 10%, preferiblemente menor que o igual a 5%. En particular, la absorción de los nuevos compuestos debe ser menor que la de ezetimiba. Compuestos farmacéuticamente activos que son absorbidos en una baja medida tienen, generalmente, considerablemente menos efectos secundarios. Por consiguiente, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que R1 , R2, R3, R4, R5, R6, independientemente uno de otro, son alquileno (Co-C3o)-(LAG)n, en que n puede ser 1-5 y en que uno o más átomos de carbono del radical alquileno pueden estar reemplazados por -S(0)n-, en que n = 0-2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C=-, -N(alquil (Ci-C6))-, -N(fenilo), -N(alquil (Ci-C6)-fenilo)-, -N(CO-(CH2)i-io)-COOH)- o -NH-; H, F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO alquilo (Ci-C6), CONH2, CONHalquilo (Ci-C6), CON[alquilo (Ci-C6)]2, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), en que uno, más o todos los hidrógenos en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por flúor; C(=NH)(NH2), P03H2, SO3H, SO2-NH2, S02NHalquilo (Ci-C6), S02N[alquilo (Ci-C6)]2, S-(alquilo (Ci-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-alquilo (Ci-C6), SO-(CH2)n-fenilo, S02-alquilo (Ci-C6), S02-(CH2)n-fenilo, en que n = 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3> O-alquilo (Ci-C6), alquilo (Ci-C6), NH2; NH2, NH-alquilo (Ci-C6), N(alquilo (Ci-C6))2, NH-acilo (Ci-C ), fenilo, 0-(CH2)n-fenilo, en que n = 0-6, en que el anillo de fenilo puede estar mono- a tri-sustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C1-Ce), alquilo (Ci-C6), NH2, NH-alquilo (Ci-C6), N(alquilo (Ci-Ce))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (Ci-C6), CONH2; (LAG)n es un radical trialquilamonio mono-, di- o tri-cícli-co, un radical trialquilamonioalquilo mono-, di- o tri-cíclico, -(CH2)o-io-C(=NH)(NH2); - independientemente uno de otro, pueden ser H, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-fenilo, fenilo, cicloalquilo (C3-C8), y n puede ser 1-5, en que en cada caso al menos uno de los radicales R1 a R6 ha de tener el significado de alquileno (Co-C3o)-(LAG)n, en que n = 1-5, y en que uno o más átomos de carbono del radical alquileno pueden estar reemplazados por -S(0)n-, en que n = 0-2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C=C-, -N(alquilo (Ci-C6))-, -N(fenilo)-, -N(alquil (Ci-C6)-fenilo)-, -N(CO-(CH2)i-io)-COOH)- o -NH-; y sus sales fisiológicamente aceptables. Se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en que al menos uno de los radicales R1 a R6 tiene el significado de alquileno (Co-C3o)-(LAG)n, en que uno o más átomos de carbono del radical alquileno pueden estar reemplazados por -O-, -(C=0)-, -N(alquilo (Ci-C6))-, -N(CO-(CH2)i-i0)-COOH)- o -NH-. Se da particular preferencia a compuestos de la fórmula I, en que uno de los radicales R1 o R3 tiene el significado de alquileno (C0-C30MLAG), en que uno o más átomos de carbono del radical alquileno pueden estar reemplazados por -O-, -(C=0)-, -N(CH3)- o -NH-. Se da muy particular preferencia a compuestos de la fórmula I, en que uno de los radicales R1 o R3 tiene el significado de -(CH2)o-i-Y-W-alquileno (Co-C25)-Y'-W'-(LAG); en que uno o más átomos de carbono del radical alquileno pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno y en que Y y W, independientemente uno de otro, pueden ser NH, NCH3, C=0, O, un enlace o S(0)n, en que n = 0-2, e Y1 y W, independientemente uno de otro, pueden ser NH, NCH3, C=0, O, un enlace o S(0)n, en que n = 0-2, o Y-W o Y'-W, en cada caso juntos, pueden ser un enlace. Se da preferencia, además, a compuestos de la fórmula I, en que el grupo LAG es un radical dialquilamonioalquilo d ¡cíclico. Un radical trialquilamonio mono-, di- o tri-cíclico ha de entenderse que significa, por ejemplo, radicales tales como en que n, m y p, independientemente uno de otro, pueden ser 0- 10 y uno o más grupos CH2, independientemente uno de otro, pueden estar reemplazados por O, S(0)n, en que n puede ser 0-2, NH, N-alquilo (C1-C10), N- fenilo o N-CH2-fenilo. Un radical trialquilamonioalquilo, mono-, di- o tri-cíclico ha de entenderse que significa, por ejemplo, radicales tales como en que n, m y p, independientemente uno de otro, pueden ser 0-10 y uno o más grupos CH2, independientemente uno de otro, pueden estar reemplazados por O, S(0)n, en que n puede ser 0-2, NH, N-alquilo (Ci-Cio), N-fenilo o N-CH2-fenilo, y Alki es un radical alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 20 átomos de carbono. Debido a su incrementada solubilidad en agua, comparado con los compuestos origen, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales han de tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico, ácido sufónico, y ácido sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isotiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tartárico y ácido trifluoroacético, por ejemplo. Para fines médicos, se da muy particular 5 preferencia a utilizar la sal cloruro. Sales de carácter básico farmacéuticamente aceptables adecuadas son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio). El alcance de la invención incluye también sales con un anión l o farmacéuticamente inaceptable, sales que pueden ser compuestos intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro. En esta memoria la expresión "derivado con función fisiológica" se refiere a cualquier derivado fisiológicamente aceptable de un compuesto de 15 acuerdo con la invención, por ejemplo un éster, que es capaz, tras la administración a un mamífero, por ejemplo el hombre, de formar (directa o indirectamente) un compuesto de este tipo o un metabolito activo. Un aspecto adicional de esta invención son profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. Tales profármacos se pueden 0 metabolizar in vivo para dar un compuesto de acuerdo con la invención. Estos profármacos pueden ser o no activos por sí mismos. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden estar presentes en diversas formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. El alcance de la invención incluye todas las formas polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un aspecto adicional de la invención. En lo que sigue aquí a continuación, todas las referencias a "compuesto o compuestos de la fórmula (I)" se refieren a un compuesto o compuestos de la fórmula (I) según se describe antes, y a sus sales, solvatos y derivados con función fisiológica, tal como se describe en esta memoria. Los compuestos de la fórmula I y sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables con función fisiológica son medicamentos ideales para tratar un metabolismo de lípidos perjudicado, en particular hiperlipidemia. Los compuestos de la fórmula I son también adecuados para modular la concentración de colesterol en suero y para prevenir y tratar manifestaciones arterioescleróticas. El o los compuestos de la fórmula (I) se pueden también administrar en combinación con otros compuestos activos. La cantidad de un compuesto de la fórmula (I) requerida para lograr el efecto biológico deseado depende de un cierto número de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del uso pretendido y del modo de administración y del estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria se encuentra en el intervalo de 0,1 mg a 100 mg (típicamente de 0,1 mg a 50 mg) por día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0,1-10 mg/kg/día. Comprimidos o cápsulas pueden contener, por ejemplo, de 0,01 a 100 mg, típicamente de 0,02 a 50 mg. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, los datos en peso antes mencionados se refieren al peso del ion difenilazetidinona derivado de la sal. Para la profilaxis o terapia de los estados antes mencionados, los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar por si mismos como el compuesto, pero preferiblemente están presentes en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. El vehículo ha de ser, naturalmente, aceptable en el sentido de que sea compatible con los otros constituyentes de la composición y no sea perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos, y se formula preferiblemente con el compuesto como una dosis individual, por ejemplo en forma de un comprimido que puede contener de 0,05% a 95% en peso del compuesto activo. Sustancias farmacéuticamente activas adicionales también pueden estar presentes, incluidos compuestos adicionales de la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que consisten esencialmente en mezclar los constituyentes con vehículos y/o agentes auxiliares farmacológicamente aceptables. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas que son adecuadas para la administración por vía oral o peroral (por ejemplo sublingual), aunque la manera más adecuada de administración depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del estado a tratar y del tipo de compuesto de la fórmula (I) utilizado en cada caso. Incluidas en el alcance de la invención se encuentran también formulaciones revestidas y formulaciones de liberación retardada revestidas. Se prefieren formulaciones resistentes a los ácidos y entéricas. Revestimientos entéricos adecuados incluyen acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxi-propilmetilcelulosa y polímeros aniónicos del ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Compuestos farmacéuticos adecuados para la administración oral pueden estar presentes en unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, pastillas o tabletas, que en cada caso contienen una cantidad específica del compuesto de la fórmula (I); en forma de un polvo o gránulo; en forma de una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como ya se ha mencionado, estas composiciones se pueden preparar de acuerdo con cualquier método farmacéutico adecuado que incluye una etapa en la que el compuesto activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más constituyentes adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme y homogéneamente el compuesto activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto, si es necesario, se conforma. Por ejemplo, una tableta se puede preparar así comprimiendo o conformando un polvo o gránulos del compuesto, en caso apropiado con uno o más constituyentes adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden producir al transformar en tabletas el compuesto en una forma libremente fluyente tal como, por ejemplo, un polvo o gránulos, en caso apropiado mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o un (cierto número de) agente o agentes tensioactivos/dispersantes en una máquina adecuada. Las tabletas conformadas se pueden producir conformando el compuesto pulverulento humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada. Composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración peroral (sublingual) incluyen pastillas que contienen un compuesto de la fórmula (I) con un saboreante, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que incluyen el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Otros compuestos activos adecuados para las preparaciones en combinación son: todos los productos antidiabéticos mencionados en Rote Liste 2001 , capítulo 12. Estos se pueden combinar con los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, en particular para lograr una acción sinérgicamente reforzada. La combinación de compuesto activo se puede administrar por administración separada de los compuestos activos al paciente o en forma de preparaciones en combinación que comprenden una pluralidad de compuestos activos en una preparación farmacéutica. Los productos antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina tales como, por ejemplo, Lantus® o HMR 1964, derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, los descritos por Novo Nordisk A/S en el documento WO 98/08871 , y compuestos activos hipoglicémicos orales. Los compuestos activos hipoglicémicos orales incluyen preferiblemente sulfonilureas, biguadinas, meglitinidas, oxadiazolidinadionas, tiazolidonadionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagon, agonistas de GLP-1 , abridores del canal del potasio tal como, por ejemplo, los descritos por Novo Nordisk AIS en los documentos WO 97/26265 y WO 99/038661 , sensibilizadores de insulina, inhibidores de las enzimas del hígado implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenolisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos que modulan el metabolismo de los lípidos tales como compuestos activos antihiperlipidémicos y compuestos activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingestión de alimentos, agonistas de PPAR y PXR y compuestos activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la HMGCoA reductasa tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol tal como, por ejemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR gamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 , Gl 262570. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR alfa tal como, por ejemplo, GW 9578, GW 7647. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma tal como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tal como, por ejemplo, Bay 13-9952, BMS-201038, R-103757. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del ácido biliar tal como, por ejemplo, HMR 1453. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP, tal como, por ejemplo, Bay 194789. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un absorbedor de ácidos biliares polimérico tal como, por ejemplo, colestiramina, colesolvam. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor de LDL tal como, por ejemplo, HMR1171 , HMR1586. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT tal como, por ejemplo, avasimiba.

En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante tal como, por ejemplo, OPC-14117. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipoproteína lipasa tal como, por ejemplo, NO-1886. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la ATP citrato liasa tal como, por ejemplo, SB-204990. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la escualeno sintetasa tal como, por ejemplo, B S-188494. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteína (a) tal como, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotínico. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de lipasa tal como, por ejemplo, orlistat. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con insulina. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o gliclazida.

En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal como, por ejemplo, metformina. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidinadiona tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, o los compuestos descritos por Dr. Reddy's Research Foundation en el documento WO 97/41087, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinil-meto-xi)]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un compuesto activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de células beta tales como, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, gliazida o repaglinida. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc. En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC3 o MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas ß3, antagonistas de MCH (hormona concentradora de melanina), agonistas de CCK, inhibidores de la reabsorción de serotonina, compuestos mixtos de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, compuestos liberadores de la hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores del desacoplamiento de la proteína 2 o 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-ß. En una modalidad de la invención, el compuesto activo adicional es leptina. En una modalidad, el compuesto activo adicional es dexamfetamina o amfetamina. En una modalidad, el compuesto activo adicional es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra modalidad, el compuesto activo adicional es sibutramina. En una modalidad, el compuesto activo adicional es orlistato. En una modalidad, el compuesto activo adicional es mazindol o fentermina. En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con fibras, preferiblemente fibra insoluble tal como, por ejemplo, Caromax®. La combinación con Caromax® puede darse en una preparación o mediante administración separada de compuestos de la fórmula I y Caromax®. Aquí, Caromax® puede administrarse también en forma de alimento tal como, por ejemplo, en artículos de panadería o barritas muesli. Comparado con los compuestos activos individuales, la combinación de los compuestos de fórmula I con Caromax® es, además de una acción reforzada, en particular con respecto a la disminución de colesterol de LDL, se caracteriza también por su tolerabilidad mejorada. No hace falta decir que cada combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y, opcionalmente, una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales está incluida en el alcance de la presente invención. La invención proporciona, además, tanto mezclas estéreoisómeras de la fórmula I como los estereoisómeros puros de la fórmula I, y mezclas diastereoisómeras de la fórmula I y los diastereoisómeros puros. Las mezclas se separan por medios cromatográficos. Se da preferencia tanto a compuestos tanto racémicos como puros en cuanto a los enantiómeros de la fórmula I de la siguiente estructura: Grupos protectores amino que se utilizan preferiblemente son el radical benciloxicarbonilo (Z), que se puede separar por hidrogenación catalítica, el radical 2-(3,5-dimetiloxifenil)propil(2)oxicarbonilo (Ddz) o tritilo (Trt), que pueden separarse mediante ácidos débiles, el radical carbamato de t-butilo (BOC), que puede separarse por ácido clorhídrico 3M y el radical 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) que puede separarse utilizando aminas secundarias. La invención se refiere, además, a un método para preparar derivados de difenilazetidinona de fórmula I, Y puede ser S, O, (C=0), (C=S), CH=CH, C=C, N(alquilo (Ci-C6)), N(fenilo), N(alquil (Ci-C6)-fen¡lo), N(CO-(CH2)i-io-COOH) o NH; R11 puede ser H, o si Y = (C=0) o (C=S), puede ser OH; W, Y' y W pueden ser, independientemente uno de otro y de Y, -S(0)n-, en que n = 0-2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C=C-, -N(alquilo (Ci-C6))-, -N(fenilo)-, -N(alquil (Ci-C6)-fenilo)-, -N(CO-(CH2)i-io-COOH)- o -NH- o un enlace; x, y y z, independientemente uno de otro, pueden ser 0 a 10. En el compuesto II, -(CH2)x-Y-R11 puede estar alternativamente también fijado a uno de los otros dos anillos de fenilo. El método para preparar compuestos de la fórmula I comprende hacer reaccionar, por ejemplo, una amina o un compuesto hidroxi de la fórmula II con un agente alquilante o acilante que, preferiblemente en la posición omega, porta una funcionalidad adicional - en caso apropiado en forma protegida. Esta funcionalidad (después de la desprotección) se utiliza para fijar (LAG), por ejemplo con la formación de enlaces éter, amina o amida. Los ejemplos que figuran a continuación sirven para ilustrar la invención con mayor detalle, sin limitar la invención a los productos y modalidades descritos en los ejemplos.

Ejemplo I 4-{1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidi n-2-il}-N-h id roxibe nzam id i na (3) : a) 4-[5-(4-fluorofen¡l)-1-(4-fluorofenilamino)-5-hidrox¡-2-(2-oxo-4-fenil-oxazolidina-3-carbon¡l)pentil]benzoni-tr¡lo (1): Bajo argón, 2,5 g de 3-[5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-4-feniloxazolidin-2-ona se disuelven en 30 mi de diclorometano, se añaden 3,9 g de 4-[(4-fluorofenilimino)-metil]benzonitrilo, y la mezcla se enfría hasta -10°C. A esta mezcla se añaden 6,4 mi de diisopropiletilamina y, a lo largo de un período de 30 min, 4,05 mi de cloruro de trimetilsililo, de modo que la temperatura no exceda de -5°C. La mezcla se agita a esta temperatura durante 1 hora adicional, y luego se enfría hasta -25°C. Después se añaden lentamente 0,8 mi de tetracloruro de titanio. La mezcla oscura se agita desde -25°C hasta -30°C a lo largo de una noche y luego se descompone utilizando 35 mi de una solución concentrada al 7% de ácido tartárico, y la mezcla se agita durante otra hora a la temperatura ambiente. Después se añaden 15 mi de una solución de bicarbonato de sodio concentrada al 20%, y la mezcla se agita de nuevo durante 1 hora. Después de la separación de fases, la fase orgánica se lava con 30 mi de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta aproximadamente 10 mi. Se añaden 2 mi de bistrimetilsililacetamida y la mezcla se calienta luego a reflujo durante 30 min y luego se concentra a presión reducida. El residuo se cristalizó utilizando acetato de etilo/heptano. El producto se separa por filtración con succión y se seca a presión reducida. Esto da el producto de peso molecular 653,81 (C37H37F2N3O4S1); MS (ESI+): 654,3 (M+H+), 582,2 (M+H+-Si(CH3)3). b) {1 -(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidrox¡propil]-4-oxoazetidin-2-il}benzonitrilo (2): 2 g de 4-[5-(4-fluorofenil)-1-(4-fluorofenilamino)-5-hidroxi-2-(2-oxo-4-fenil-oxazolidina-3-carbonil)pentil]ben-zonitrilo (1) se disuelven en 20 mi de metil-terc.-butil-éter y, junto con 100 mg de fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato y 1,3 mi de bistrimetilsililacetamida, se calientan a 40°C durante aproximadamente 1 h. La reacción se vigila mediante cromatografía en capa fina. Después de haber finalizado la reacción, se añaden inicialmente 0,2 mi de ácido acético glacial, y la mezcla se agita durante 30 min y se concentra. Al residuo se añaden 20 mi de una mezcla de isopropanol/ácido sulfúrico 2 N = 10:1 , y la mezcla se agita durante 1 hora. Se añade una punta de espátula de bicarbonato de sodio sólido, y la mezcla se concentra de nuevo a presión reducida, el residuo se recoge en acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y se seca, y después de la separación del disolvente, el residuo se purifica por cromatografía en columna (S1O2, Cl-kCb/metanol = 100:1). Esto da el producto de peso molecular 418,45 (C25H20F2N2O2); MS (DCI+): 419 (M+H+). c) 4-{1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-propil]-4-oxoazetidin-2-il}-N-hidroxibenzamidina (3): 199 mg de hidrocloruro de hidroxilamonio se añaden a una solución de 200 mg de {1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}benzoni-trilo y 0,45 mi de trietilamina en 15 mi de isopropanol, y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 12 h. La solución de reacción se extrae dos veces con acetato de etilo/agua. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. Esto da el producto de peso molecular 451 , 48 (CashfesFaNsCb); MS (ESI): 452,10 (M+H+).

Ejemplo II 4-[1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}benzamidina (4): 100 mg de 4-{1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}-N-hidroxibenzam¡d¡na (3) se disuelven en 100 mi de tetrahidrofurano y, con 2 mi de amoníaco concentrado, se hidrogenan sobre níquel Raney a una presión de hidrógeno de 75 bar y a 25°C durante 30 horas. Después de la adición de sulfato de magnesio, la solución de reacción se filtra.

El filtrado se concentra y se separa por HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, agua (ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (ácido trifluoroacétlco al 0,1%) = 80/20 ? 10/90). Esto da el producto de peso molecular 435,48 (C25H23F2N3O2); MS (ESI): 436,18 (M+H+).

Ejemplo III 4-[3-{3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxoazetidin-1-il}-N-hidroxibenzamidina (9): a) 3-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)- pentanoil]- 4-fenil-oxazolidin-2-ona (5): 27 g de 3-[5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-4-feniloxazolidin-2-ona, 13,6 g de cloruro de terc.-butildimetilsililo y 10,2 g de imidazol se disuelven en 36 mi de dimetilformamida y se agitan a 60°C durante 90 min. Después de haber finalizado la reacción, la mezcla se disuelve en acetato de etilo y se extrae dos veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, filtra y concentra a presión reducida. Esto da 3-[5-(terc-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona (5) de peso molecular 471,65 (C26H34FN04Si); MS (ESI): 340,28 (MH+- b) 4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxifenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)pentilamino]benzonitrilo (6): 16,2 g de 3-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluorofe-nil)pentanoil]-4-fenil-oxazolidin-2-ona se disuelven en 350 mi de diclorometano. A la solución se añaden 19,8 mi de base de Hünig y 10,14 g de 4-[(4-metoxifenilimino)metíl]- benzonitrilo, que luego se enfría hasta -10°C. A la solución enfriada se añaden 8,52 mi de triflato de trimetilsililo, que luego se agita a -10°C durante 30 min. La solución se enfría luego hasta -30°C y se añaden 44 mi de solución de tetracloruro de titanio. La mezcla de reacción se agita a desde -30 hasta -40°C durante 2 h. Después, la solución se deja calentar hasta la temperatura ambiente y la solución de reacción se lava sucesivamente con 200 mi de ácido sulfúrico 2 N, 300 mi de solución de hidrógeno-sulfito de sodio concentrada al 20% y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida, y el residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando n-heptano/acetato de etilo 3/1. Esto da 4-[5-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-5-(4-fluoro-fenil)-1-(4-metoxifenil)-2-(2-oxo-4-feniloxazolidina-3-car-bonil)penti- lamino]benzonitr¡lo (6) de peso molecular 707,93 (C41H46F 3O5S ; MS (ESI): 590,51 (MH+-C7H5N2). c) 4-[3-[3-(terc.-butildimetils¡laniloxi)-3-(4-fluorofen¡l)propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxoazetidin-1-il]ben-zonitrilo (7): 13,2 g de 4-[5-(terc.-butildimet¡lsilaniloxi)-5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxifen¡l)-2-(2-oxo-4-fen¡loxazolidina-3-carbonil)pent¡lamino]benzonitrilo se disuelven en 380 mi de metil-terc.-butil-éter, se añaden 18,6 mi de N,0-bis(trimetilsilil)acetamida y 1 ,86 mi de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 2 h. Después de haber finalizado la reacción, se añaden 10 mi de ácido acético, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando tolueno/acetato de etilo 50/1. Esto da 4-[3-[3-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-3-(4-fluorofenil)propil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxoazetidin-1-il]benzonitrilo (7) de peso molecular 544,75 (C32H37FN2O3SÍ); MS (ESI): 545,56 (M+H+). d) 4-[3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxoazetidin-1-il]benzonitrilo (8): 3,5 g de 4-[3-[3-(terc.-butildimetilsilaniloxi)-3-(4-fluorofenil)propil]-2- (4-metoxifenil)-4-oxoazetidin-1-il]-benzonitrilo se disuelven en 65 mi de tetrahidrofurano, se añaden 0,74 mi de ácido acético y 8,03 mi de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 2 h. Después se añaden otros 4,82 mi de la solución de fluoruro de tetrabutilamonio, y la mezcla se agita a la temperatura de reflujo durante 3 h adicionales. La mezcla de reacción enfriada se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando n-heptano/acetato de etilo 2/1. Esto da 4-[3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxoazetidin-1-il]-benzonitrilo (8) de peso molecular 430,48 (CaHjgFNzOa); MS (ESI): 431 ,24 (M+H+). e) 4-[3-{3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-2-(4-meto-xifenil)-4-oxoazetidin-1-il}-N-hidroxibenzamidina (9): 199 mg de hidrocloruro de hidroxilamonio se añaden a una solución de 200 mg de 4-[3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxoazetidin-1-il]-benzo-n¡trilo (8)y 0,45 mi de trietilamina en 15 mi de isopropanol, y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 12 h. La solución de reacción se extrae dos veces con acetato de etilo/agua. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y concentran. Esto da el producto de peso molecular 463,51 (C26H26F1N3O4); MS (ESI): 464,19 (M+H+).

Ejemplo IV 4-[3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxoazetidin-1-il]benzamídina (10): 40 mg de 4-[3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxoazetidin-1-il]benzamidina se disuelven en 10 mi de tetrahidrofurano y se hidrogenan con 1 mi de amoníaco concentrado sobre níquel Raney a 25°C durante 6,5 h. Se añade sulfato de magnesio, y la solución de reacción se filtra a continuación. El filtrado se concentra y separa por HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, agua (ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1%) = 80/20 ? 10/90). Esto da el producto de peso molecular 447,51 (C26H26F1N3O3); MS (ESI): 448,20 (M+H+).

Ejemplo V 4-{2-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-1-il}-N-hidroxibenzamidina (12): a) 4-[3-[3-(4-fluorofen¡l)-3-hidroxipropil]-2-(4-fluorofenil)-4- oxoazet¡din-1-il]-benzonitr¡lo (11): El compuesto (11) se prepara análogamente al compuesto del Ejemplo llld, siendo la diferencia que en lugar de 4-[(4- metoxifenilim¡no)metil]benzonitrilo se utiliza 4-[(4-fluorobenciliden)amino] benzonitrilo. b) 4-{2-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-h¡droxi-propil]-4- oxoazetidin-1-il}-N-hidroxibenzamidina (12): 279 mg de hidrocloruro de hidroxilamonio se añaden a una solución de 280 mg de 4-[3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-2-(4-fluorofenil)-4- oxoazetidin-1-il]-benzonitrilo (11) y 0,65 mi de trietilamina en 15 mi de isopropanol, y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 12 h. La solución de reacción se extrae dos veces con acetato de etilo/agua. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y concentran. Esto da el producto de peso molecular 451 ,48 (C25H23F2N3O3); MS (ESI): 452,10 (M+H+).

Ejemplo VI 4-{2-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofen¡l)-3-hidroxipropil]-4- oxoazetidin-1-il}bezamidina (13): 290 mg de 4-{2-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofen¡l)-3hidroxiprop¡l]-4-oxoazetidin-1-il}-N-hidrox¡benzam¡dína (12) se disuelven en 15 mi de tetrahidrofurano y, con 1 ,5 mi de amoníaco concentrado, se hidrogenan sobre níquel Raney a 25°C durante 6,5 h. Después de la adición de sulfato de magnesio, la solución de reacción se filtra. El filtrado se concentra. Esto da el producto de peso molecular 435,48 (C25H23F2N3O2); MS (ESI): 436,18 (M+H+).

Ejemplo VII Trifluoroacetato de 1-[5-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bencilcarbamoil)-pentil]-4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (15): a) Bromuro de 1-(5-carboxipentil)-4-aza-1-azonia-bic¡-clo[2.2.2]octano (14): A 70°C, 1 ,0 g de ácido 6-bromohexanoico en 5 mi de dimetiisulfóxido se añade a una solución de 1 ,5 g de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano en 10 mi de dimetiisulfóxido. Después de 1 h, se añaden 100 mi de agua, y la mezcla se liofiliza. El residuo se digiere con acetona. El residuo contiene el producto de peso molecular 227,33 (catión: CiaH^C^); MS (ESI): 227,1 (M+). b) Trifluoroacetato de 1-[5-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}ben-cilcarbamoil)pentil]-4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2]oc-tano (15): Una solución de 70 mg de 4-(4-aminometilfenil)-1-(4-fluorofenil)-3- [3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona y 23 µ? de trietilamina en 0,5 mi de dimetilformamida se añade a una solución de 76 mg de bromuro de 1-(5-carboxipentil)-4-aza-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano (14), 64 µ? de diisopropilcarbodiimida y 56 mg de hidroxibenzotriazol en 2 mi de dimetilformamida, y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 12 h. La solución de reacción se concentra y separa por HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, agua (ácido trifluoroacético al 0,1 %)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1 %) = 80/20 ? 10/90). Esto da el producto de peso molecular 631 ,79 (catión: C37H45F2N4O3); MS (ESI): 631 ,34 (M+).

Ejemplo VIII Trifluoroacetato de 1-[5-(4-{3-[3-(hidroxi-3-fenilpropil)-2-oxo-4-fenilazetidin-1-il}bencilcarbamoil)-pentil]-4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (17): a) 1 -(4-aminometilfenil)-3-[3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-fenilazetidin-2-ona (16): El compuesto (16) se prepara según se describe en el Ejemplo llla-d, siendo la diferencia que en lugar de 4-[(4-metoxifenilimino) metil]benzonitrilo, se utiliza 4-(benci-lidenamino)benzonitrilo, y que en lugar de 3-[5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil-4-feniloxazolidin-2-ona, se utiliza 3-[5-(fenil)-5-hidroxipentanoil]-4-feniloxazolidin-2-ona, y que el producto llld se somete a reducción con níquel Raney. b) Trifluoroacetato de 1-[5-(4- 3-[3-(hidroxi-3-fenilpropil)-2-oxo-4-fenilazetidin-1 -il}bencilcarbamoil)-pen-til]-4-aza-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano (17): La síntesis se lleva a cabo análogamente al Ejemplo VI Ib partiendo con 60 mg de 1-(4-aminometilfenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-fenilazetidin-2-ona. Esto da el producto de peso molecular 595,81 (catión: C37H47N4O3); MS (ESI): 595,36 (M+).

Ejemplo IX Trifluoroacetato de 1-[11-(4-{1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bencil-carbamoil)undecil]-4-aza-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano (19): a) Bromuro de 1-(11-carboxiundec¡l)-4-aza-1-azoniabici-clo[2.2.2]octano (18): La síntesis se lleva a cabo análogamente al Ejemplo Vlla, partiendo con 495 mg de ácido 12-bromodecanoico. Esto da el producto de peso molecular 311 ,49 (catión: deHeteCfc*); MS (ESI): 311 ,2 (M+). b) Trifluoroacetato de 1-[11-(4-{1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}-bencilcarbamoil)undecil]-4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano (19): La síntesis se lleva a cabo análogamente al Ejemplo Vllb. Esto da el producto de peso molecular 715,96 (catión: C43H57F2N4O3); MS (ESI): 715,43 (M+).

Ejemplo X Trifluoroacetato de 1-[11-{4-[3-(3-hidroxi-3-fenilpropil)-2-oxo-4-fenilazetidin-1-il]bencilcarbamoil]undecil}-4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (20): con 74 mg de 1-(4-aminometilfenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-fenilazetidin-2-ona. Esto da el producto de peso molecular 679,97 (catión: C43H59N4O3); MS (ESI): 679,50 (M+).

Ejemplo XI Trifluoroacetato de 1-[1 1-{4-[3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidro-xipropil]-2-(4-metoxifenil)-4-oxoazetidin-1-il]bencilcarba-moil}undecil)-4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (21): a) Una solución de 50 mg de 1-(4-aminometilfenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-metoxifenil)azet¡din-2-ona y 25 µ? de trietilamina en 1 mi de dimetilfonnamida se añade a una solución de 70 mg de ácido 12-bromododecanoico, 50 mg de EDC y 40 mg de hidroxibenzotriazol en 3 mi de dimetilformamida, y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1 h. La solución de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava otras tres veces con solución acuosa de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtra a través de gel de sílice, concentra y separa por cromatografía de resolución rápida. Esto da el bromuro de alquilo (72 mg) con un peso molecular de 695,72 (C38H48BrFN204)¡ MS (ESI): 695,4 (M+H+). b) 72 mg del bromuro de alquilo preparado antes se agitan, junto con 100 mg de DABCO, en 4 mi de tolueno a 100°C durante 20 horas. La solución de reacción se concentra y separa por HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, agua (ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1%) = 80/20 ? 10/90). Esto da el producto de peso molecular 727,99 (catión: C44H60F1 4O4); MS (ESI): 727,5 (M+).

Ejemplo XII N-{4-[3-(3-hidroxi-3-fenilpropil)-2-oxo-4-fenilaze-tidin-1-il]bencil}-N',N"-diisopropilguanidina (22) Una solución de 76 mg de 1-(4-aminometilfen¡l)-3-[3-hidrox¡-3- fen¡lpropil]-4-fenilazetidin-2-ona, 64 µ? de diisopropilcarbodiimida, 56 mg de hidroxibenzotriazol y 23 µ? de trietilamina en 2 mi de dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante 22 h. La solución de reacción se concentra y 5 separa por HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, agua (ácido trifluoroacético al 0,1 %)/acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0,1 %) = 80/20 ? 10/90). Esto da el producto de peso molecular 512,70 (C32H4oN402); MS (ESI): 513,4 (M+H+).

Ejemplo XIII l o N-(3-{1 -(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)-4- oxoazetidin-2-il}bencil)-N',N"-diisopropilguanidina (23) La síntesis se lleva a cabo análogamente al Ejemplo XII, partiendo con 60 mg de 4-(4-aminometilfenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-fluorofenil)- 0 3-hidroxipropil]-azetidin-2-ona. Esto da el producto de peso molecular 548,68 (C32H38F2N402); MS (ESI): 549,4 (M+H+).

Tabla 1 : Compuestos de fórmula I XXXIV para-F, H para-F, r 563.28 563.3 H Utilizando el método descrito a continuación, se examinó la actividad de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención: EFECTO SOBRE LA ABSORCIÓN DE COLESTEROL + EXCRECIÓN DE ÁCIDO 3H-TAUROCÓLICO UTILIZANDO EXCREMENTO FECAL DE RATONES, RATAS O HAMSTERS Ratones NMRI, ratas Wistar o hamsters Golden Syrian (en grupos de n = 4-6) se mantienen en jaulas metabólicas en donde son alimentados con una dieta convencional (Altromin, Lage (Lippe)). La tarde antes de la administración de los trazadores radiactivos (14C-colesterol), se retira la alimentación y los animales se adaptan a las rejas. Adicionalmente, los animales son marcados s.c. con 3H-TCA (ácido taurocólico) (por ejemplo 1 µ??/Gß??? hasta 5 pCi/rata) 24 horas antes de la administración peroral de la comida de ensayo (14C-colesterol en Intralipid® 20, Pharmacia- Upjohn). Ensayo de absorción de colesterol: 0,25 ml/ratón de Intralipid® 20 (Pharmacia-Upjohn) (mezclados con 0,25 pCi de 1 C-colesterol en 0,1 mg de colesterol) se administran por vía peroral mediante sonda. Las sustancias de ensayo se preparan por separado en metilcelulosa al 0,5% (S¡gma)/Solutol al 5% (BASF, Ludwigshafen) o un vehículo adecuado. El volumen de administración de la sustancia de ensayo es 0,5 ml/ratón. La sustancia de ensayo se administra inmediatamente antes de la comida de ensayo (Intralipid marcado con 1 C-colesterol) (ensayo de absorción del colesterol). Las heces se recogen a lo largo de un período de 24 h: la eliminación fecal de 1 C-colesterol y ácido 3H-taurocólico (TCA) se determina después de 24 horas. Los hígados se retiran y homogeneizan, y partes alícuotas se incineran en un oximate (modelo 307, Packard) para determinar la cantidad de 4C-colesterol que ha sido recogida/absorbida.

EVALUACIÓN: Muestras de heces: Se determina el peso total, la muestra se reconstituye con agua hasta un volumen definido y luego se homogeneiza y una parte alícuota se evapora hasta sequedad y se incinera en un oximate (modelo 307 de Packard para la incineración de muestras radiactivamente marcadas): la cantidad de 3H-H2O radiactiva y 14C-CÜ2 se extrapola a la cantidad de ácido 3H-taurocólico y 14C-colesterol, respectivamente, que se excreta (técnica del isótopo dual). Los valores DE200 como dosis a partir de una curva de dosis-efecto se interpolan como las dosis a las que la excreción de TCA o colesterol se duplica, basado en un grupo control tratado en el mismo tiempo.

Muestras de hígado: La cantidad de 14C-colesterol recogida por el hígado se basa en la dosis administrada. Los valores DE50 se interpolan a partir de una curva de dosis-efecto como la dosis a la que la absorción de 14C-colesterol por parte del hígado se reduce a la mitad (50%) basado en un grupo control. Los valores DE50 que figuran a continuación demuestran la actividad de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención Ejemplo No DE50 (hígado) [mg/ratón] II 0,1 VII 0,1 IX 0,1 X < 1 ,0 XI 0,3 XV 0,3 XVIII 0,3 XIX 0,3 XXI 0,1 XXII 0,3 XXV 0,1 XXVI 0,03 XXXII 0,3 XXXIV 0,3 Como puede observarse por la tabla, los compuestos de la fórmula I tienen una acción reductora del colesterol muy buena.

Bioabsorción: La bioabsorción de los compuestos de la fórmula I se examinó utilizando el modelo de células Caco (A.R. Hilgers et al., monocapas de células Caco-2 como modelo para el transporte de fármacos a través de la mucosa intestinal, Pharm. Res. 1990, 7, 902). A partir de los datos medidos, se puede ver que la bioabsorción de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención es considerablemente menor que la de los compuestos descritos en la técnica anterior (estructura de referencia : Estructura De Referencia: Ezetimiba

Claims

REIVINDICACIONES

Un compuesto de la fórmula I, en la que R1 , R2, R3, R4, R5, R6, independientemente uno de otro, son aiquileno (Co-C3o)-(LAG)n, en que n puede ser 1-5 y en que uno o más átomos de carbono del radical aiquileno pueden estar reemplazados por -S(0)n-, en que n = 0-2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C=C-, -N(alquil (d-e))-, -N(fenilo), -N(alquil (Ci-C6)-fenilo)-, -N(CO-(CH2)i-io)-COOH)- o -NH-; H, F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3l CN, COOH, COOalquilo (Ci-C6), CONH2, CONHalquilo (Ci-C6), CONfalquilo (Ci-C6)]2, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (Ci-Ce), en que uno, más o todos los hidrógenos en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por flúor; C(=NH)(NH2), PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NHalquilo (Ci-C6), S02N[alquilo (Ci-C6)]2, S-(alquilo (Ci-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-alquilo (Ci-C6), SO-(CH2)n-fenilo, S02-alquilo (Ci-C6), S02-(CH2)n-fenilo, en que n = 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-C6), alquilo (Ci-C6), NH2; NH2, NH-alqu¡lo (Ci-Ca), N(alquilo (Ci-C6))2, NH-ac¡lo (C1-C7), fenilo, 0-(CH2)n-fenilo, en que n = 0-6, en que el anillo de fenilo puede estar mono- a tri-sustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C1-Ce), alquilo (Ci-C6), NH2> NH-alquilo (Ci-C6), N(alquilo (Ci-C6))2, S02-CH3, COOH, COO-alquilo (Ci-Ce), CONH2; (LAG)n es un radical trialquilamonio mono-, di- o tri-cíclico, un radical trialquilamonioalquilo mono-, di- o tri-cíclico, -(CH2)o-io-C(=NH)(NH2); -(CH2)0-io-C(=NH)-(NHOH) o -NR7-C(=NR8)(NR9R10); R7, R8, R9 y R10, independientemente uno de otro, son H, alquilo (Ci-Ce), alquil (Ci-C6)-fenilo, fenilo, cicloalquilo (C3-C8); n es 1 , 2, 3, 4, 5; en que en cada caso al menos uno de los radicales R1 a R6 ha de tener el significado de alquiieno (Co-C3o)-(LAG)n, en que n = 1-5, y en que uno o más átomos de carbono del radical alquiieno pueden estar reemplazados por -S(0)n, en que n = 0-2, -O-, -(C=0)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C=C-, -N(alquilo (Ci-C6))-, -N(fenilo)-, -N(alquil (Ci-C6)-fenilo)-, -N(CO-(CH2)i-io)-COOH)- o -NH-; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , en donde R2, R4, R5, R6, independientemente uno de otro, son H, F, Cl, Br, I, CF3, N02l N3, CN, COOH, COOalquilo (Ci-C6), CONH2l CONHalquilo (Ci-C6), CON[alquilo (Ci-C6)]2, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), en que uno, más o todos los hidrógenos en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por flúor; C(=NH)(NH2), PO3H2, SO3H, S02-NH2> S02NHalquilo (Ci-C6), S02N[alquilo (Ci-C6)]2, S-(alquilo (Ci-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-alquilo (Ci-C6), SO-(CH2)n-fenilo, S02-alquilo (Ci-C6), S02-(CH2)n-fenilo, en que n = 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-C6), alquilo (Ci-C6), NH2; NH2, NH-alquilo (Ci-C6), N(alquilo (Ci-C6))2, NH-acilo (C1-C7), fenilo, 0-(CH2)n-fenilo, en que n = 0-6, en que el anillo de fenilo puede estar mono- a tri-sustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02) CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (Ci-C6), NH2, NH-alquilo (Ci-C6), N(alquilo (Ci-C6))2, S02-CH3, COOH, COO-alquilo (Ci-C6), CONH2; R1 , R3, independientemente uno de otro, son alquileno (C0-C30)-(LAG) y en que uno o más átomos de carbono del radical alquileno pueden estar reemplazados por -O-, -(C=0)-, -N(CH3)- o -NH-; H, F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COOalquilo (Ci-C6), CONH2, CONHalquilo (Ci-C6), CON[alquilo (Ci-C6)]2, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), en que uno, más o todos los hidrógenos en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por flúor; C(=NH)(NH2), PO3H2, S03H, SO2-NH2, S02NHalquilo (Ci-C6), S02N[alquilo (Ci-C6)]2, S-(alquilo (Ci-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-alquilo (Ci-C6), SO-(CH2)n-fenilo, S02-alquilo (Ci-C6), S02-(CH2)n-fenilo, en que n = 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-C6), alquilo (Ci-C6), NH2; NH2, NH-alquilo (Ci-C6), N(alquilo (Ci-C6))2, Nhacilo (C1-C7), fenilo, 0-(CH2)n-fenilo, en que n = 0-6, en que el anillo de fenilo puede estar mono- a tri-sustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C-i-C6), alquilo (Ci-C6), NH2l NHalquilo (Ci-C6), N(alquilo (Ci-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (Ci-C6), CONH2; (LAG) es un radical trialquilamonio mono-, di- o tri-cícli-co, un radical trialquilamonioalquilo mono-, di- o tri-cíclico, o -NR7-C(=NR8)(NR9R10), -(CH2)o-io-C(=NH)(NH2); -(CH2)o-io-C(=NH)-(NHOH); R7, R8, R9 y R10, independientemente uno de otro, son H, alquilo (C1-C6), alquil (Ci-Ce)-fenilo, fenilo, cicloalquilo (C3-C8); en que en cada caso al menos uno de los radicales R1 o R3 ha de tener el significado de alquileno (Co-C3o)-(LAG), en que uno o más átomos de carbono del radical alquileno pueden estar reemplazados por -O-, -(C=0)-, -N(CH3)- o -NH-; y sus sales fisiológicamente aceptables.
3.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 o 2, en donde R2, R4, R5, R6, independientemente uno de otro, son H, F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COOalquilo (Ci-C6), CONH2, CONHalquilo (Ci-C6), CONfalquilo (Ci-C6)]2, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O- alquilo (C1-C6), en que uno, más o todos los hidrógenos en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por flúor; C(=NH)(NH2), PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NHalquilo (Ci-C6), S02N[alquilo (Ci-C6)]2, S-(alquilo (Ci-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-alquilo (Ci-C6), SO-(CH2)n-fenilo, S02-alquilo (Ci-CB), S02-(CH2)n-fenilo, en que n = 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3> O-alquilo (Ci-C6), alquilo (Ci-C6), NH2; NH2, NH-alquilo (Ci-C6), N(alquilo (Ci-C6))2, NH-acilo (C1-C7), fenilo, 0-(CH2)n-fenilo, en que n = 0-6, en que el anillo de fenilo puede estar mono- a tri-sustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3| N02, CN, OCF3, O-alquilo (C1-C6), alquilo (Ci-C6), NH2, NH-alquilo (Ci-C6), N(alquilo (Ci-C6))2, S02-CH3, COOH, COO-alquilo (Ci-C6), CONH2; R1 , R3, independientemente uno de otro, son -(CH2)o-i-Y-W-alquileno (Co^sJ-V-W'-LAG y en que uno o más átomos de carbono del radical alquileno pueden estar reemplazados por - O-; H, F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COOalquilo (Ci-C6), CONH2, CONHalquilo (Ci-C6), CON[alquilo (Ci-C6)]2, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), en que uno, más o todos los hidrógenos en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por flúor; C(=NH)(NH2), P03H2, SO3H, S02-NH2, S02NHalquilo (Ci-C6), S02N[alquilo (Ci-C6)]2, S-(alquilo (Ci-C6), S-(CH2)n-fenilo, SO-alquilo (Ci-C6), SO-(CH2)n-fenilo, S02-alquilo (Ci-C6), S02-(CH2)n-fenilo, en que n = 0-6, y el radical fenilo puede estar sustituido, hasta dos veces, con F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-C6), alquilo (d-Ce), NH2; NH2, NH-alquilo (Ci-C5), N(alquilo (Ci-C6))2, NH-acilo (C1-C7), fenilo, 0-fenil-(CH2)n, en que n = 0-6, el anillo de fenilo puede estar mono- a tri-sustituido con F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (d-Ce), alquilo (Ci-C6), NH2, NH-alquilo (Ci-C6), N(alquilo (Ci-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo (CrC6), CONH2; Y, W, Y', W, independientemente uno de otro, son NH, NCH3, C=0, O, un enlace o S(0)n, en que n = 0-2; o Y-W o Y'-W, tomados juntos, son cada uno un enlace; (LAG) es un radical trialquilamonio mono-, di- o tri-cí-clico, un radical trialquilamonioalquilo mono-, di- o tri-cíclico, -(CH2)o-io-C(=NH)(NH2); -(CH2)o-io-C(=NH)-(NHOH); o -NR7-C(=NR8)(NR9R10), R7, R8, R9 y R10, independientemente uno de otro, son H, alquilo (C1-C6), alquil (Ci-C6)-fenilo, fenilo, cicloalquilo (C3-C8); en que en cada caso al menos uno de los radicales R1 o R3 ha de tener el significado de -(CH2)o-i-Y-W-alquileno (Co-C25)-Y'-W-LAG y en que uno o más átomos de carbono del radical alquileno pueden estar reemplazados por -O-; y sus sales fisiológicamente aceptables.
4.- Un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en donde LAG es un radical trialquilamonioalquilo tricíclico, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. - Un medicamento que comprende uno o más compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4.
6. - Un medicamento que comprende uno o más compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos un compuesto activo adicional.
7. - El medicamento según la reivindicación 6, que comprende, como compuesto activo adicional, uno o más compuestos que normalizan el metabolismo de los lípidos.
8.- El medicamento según la reivindicación 6 o 7, que comprende, como compuesto activo adicional, uno o más antidiabéticos, compuestos hipoglicémicamente activos, inhibidores de HMGCoA reductasa, inhibidores de la absorción de colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción del ácido biliar, inhibidores de CETP, adsorbedores del ácido biliar poliméricos, inductores del receptor LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP citrato Nasa, inhibidores de escualeno sin te tasa, antagonistas de lipoproteína(a), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinadionas, inhibidores de a-glucosidasa, compuestos activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas ß3, agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la reabsorción de serotonina, compuestos mixtos de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento, compuestos liberadores de la hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores desacoplantes de proteína 2 o 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptína, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-ß o amfetaminas.
9.- Un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como un medicamento para el tratamiento del metabolismo de lípidos perjudicado.
10.- Un método para preparar un medicamento que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende mezclar el compuesto activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable y llevar esta mezcla a una forma adecuada de administración.
11. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para tratar hiperlipidemia.
12. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para disminuir la concentración de colesterol en suero.
13. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para tratar manifestaciones arterioescleróticas.
14. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para tratar resistencia a la insulina.