MXPA04012070A - Agente terapeutico para vejiga hiperactiva. - Google Patents

Abstract

Una composicion medicinal para tratamientos de vejiga hiperactiva que contiene tamsulosin o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.

Description

AGENTE TERAPÉUTICO PARA VEJIGA HIPERACTIVA Campo Técnico de la Invención La presente invención se refiere a un fármaco, particularmente, un fármaco para el tratamiento de vejiga hiperactiva.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La disfunción del tracto urinario inferior se clasifica ampliamente en desorden de recolección urinario (frecuencia urinaria incrementada e incontinencia urinaria) y desorden urinario (dificultad al orinar y anuresis). La incontinencia urinaria es un ejemplo típico de desorden de recolección urinario y se define como fuga de orina subjetivamente demostrable, dando así dificultades tanto en la realización de una vida diaria normal como también desde el punto de vista de higiene. La frecuencia urinaria incrementada es un estado que excede la frecuencia normal de orina y se define como aproximadamente dos veces o más por la noche y 9 veces o más durante un periodo de 24 horas. La incontinencia urinaria se clasifica en incontinencia urinaria por presión abdominal que toma lugar cuando se da tal presión abdominal como durante la acción de toser o estornudar, siendo inminente que la incontinencia urinaria tome lugar repentinamente, con fuga de orina antes de que el paciente alcance un sanitario y la incontinencia urinaria de tipo mezclado de incontinencia urinaria por presión abdominal con incontinencia urinaria inminente (Terapia Actual, 19 (12), 8-1 1 , 2001 ).

La vejiga hiperactiva es una condición médica que se refiere a los síntomas de frecuencia y urgencia, con o sin incontinencia apremiante, cuando aparece en ausencia de factores locales patológicos, neurológicos o metabólicos que se tomarían en cuenta para estos síntomas [Urología, 55 (Comp. 5A), pl-2, 2000]. Para ser más específicos, se incluyen los siguientes 3 grupos en vejiga hiper-activa: (1) frecuencia urinaria incrementada y urgencia urinaria solas, (2) frecuencia urinaria incrementada, urgencia urinaria e incontinencia urinaria inminente y (3) incontinencia urinaria de tipo mezclado. Los fármacos para tratamiento de una vejiga hiperactiva incluyen los antagonistas receptores muscarínicos que pueden reducir la contracción del músculo expulsor de la vejiga. El receptor muscarínico se presenta abundantemente en el músculo expulsor de la vejiga y activa la contracción mediante estimulación del músculo expulsor de la vejiga. Los estudios sobre nuevos mecanismos de acción se encuentran ahora en progreso acerca de activadores del canal K, agonistas receptores ß3, fármacos que suprimen la reacción urinaria central e inhibidores de la síntesis de prostaglandina, además de antagonistas receptores muscarínicos (Medicine & Drug Journal, 38 (S-1), 283-288, 2002). El receptor ai se presenta abundantemente en la parte inferior de la vejiga, tracto urinario, próstata, y membrana epitelial de la próstata, y estimula los músculos suaves a fin de originar la contracción , incrementando así la resistencia uretral . Por lo tanto, los bloqueadores del receptor que reducen la resistencia uretral se consideran eficaces en el tratamiento del desorden urinario. Además, los agonistas receptores de que incrementan la resistencia uretral se consideran eficaces en el tratamiento del desorden de recolección urinario. Por ejemplo, la W096/38143 ha descrito que los agonistas selectivos de receptor a-? ? son eficaces en el tratamiento de incontinencia urinaria sobre la base del hecho que el receptor oc1 A se encuentra invol ucrado en la contracción del tracto urinario y el cuello de la vej iga. La W099/57131 ha descrito que los bloq ueadores de receptor oti D son eficaces en el tratamiento de los síntomas de estímu lo encontrados en desórdenes de la vejiga y el tracto urinario inferior, sobre la base del hecho que el receptor cci D se presenta localmente en la vej iga. Ahora, se han anticipado en g ran medida nuevos fármacos para el tratamiento de una vejiga hiperactiva.

EXPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN Bajo estas circunstancias, el inventor ha encontrado que el tamsulosin o su sal son eficaces en el tratamiento de una vejiga hiperactiva. Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la terapia de vejiga hiperactiva donde dicha composición contiene tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención se refiere además al uso de tamsulosin, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un agente terapéutico para vejigas hiperactivas. La presente invención se refiere además a un método para la terapia de vejiga hiperactiva, donde dicho método incluye la administración de tamsulosin, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente. El nombre q u ímico del tamsulosi n es ®(-)-5-[2-[[2-(o-etoxifenoxi)etil]amino]propil]-2-metoxibenzeno-sulfonamida y se representa por la siguiente fórmula estructural. El tamsulosin se ha expuesto primero en la Patente Japonesa que Permanece Abierta No. Sho-56/1 10665 junto con sus sales farmacéuticamente aceptables.

Se ha sabido que el tamsulosin y su sal exhiben acciones bloqueadoras de receptor a?? de adrenalina y su hidrocloruro (hidrocloruro de tamsulosin), en particular, actúa para bloquear el receptor en el tracto urinario y la próstata, hallando así un amplio uso como un fármaco para mejorar el desorden urinario asociado con la hipertrofia de la próstata mediante reducción de parte de presión en próstata del perfil de presión uretral. En años recientes, estas substancias también han demostrado ser eficaces en el tratamiento de desorden urinario asociado con vejiga neurogénica y desórdenes del tracto urinario inferior (desorden urinario en asociación con cierre funcional del tracto urinario inferior y no en asociación con desorden orgánico claro o anormalidad neurológica en el tracto urinario inferior) (WOOO/00187, WO01 /10436). No se han encontrado reportes disponibles que hayan confirmado la eficacia contra el desorden de recolección urinario (frecuencia urinaria incrementada, incontinencia urinaria). Sin embargo, el presente inventor ha confirmado por primera vez la eficacia clínica del hidrocloruro de tamsulosin en el tratamiento de una vejiga hiperactiva. La presente invención se refiere además al uso de tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para utilizarse en combinación con antagonista receptor muscarínico en el tratamiento de vejiga hiperactiva. La presente invención se refiere además a un método para la terapia de vejiga hiperactiva donde dicho método incluye la administración de tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con antagonista receptor muscarínico. Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica para la terapia de vejiga hiperactiva donde dicha composición contiene tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y antagonista receptor muscarínico o su sal farmacológicamente permisible como ingredientes activos. El tamsulosin (bloqueador de receptor a y el antagonista receptor muscarínico se confirma que proporcionan efectos sinergísticos debido a diferentes mecanismos de acción. La invención se explicará con mayor detalle a continuación: Un fármaco para el tratamiento de vejiga hiperactiva es un fármaco para el tratamiento de una vejiga hiperactiva o para mejorar los síntomas de una vejiga hiperactiva. En la presente invención, el término "vejiga hiperactiva" significa una condición médica que se refiere a los síntomas de frecuencia y urgencia, con o sin incontinencia apremiante, cuando aparece en ausencia de factores locales patológicos, neurológicas o metabólicos que se tomarían en cuenta para estos síntomas. Los pacientes de vejiga hiperactiva incluyen no solamente adultos, sino también niños. Un agente terapéutico para vejiga hiperactiva es un agente farmacéutico que trata vejiga hiperactiva y/o un agente farmacéutico que mejora el síntoma de vejiga hiperactiva. Una composición farmacéutica para la terapia de vejiga hiperactiva contiene ingredientes eficaces que tratan la vejiga hiperactiva y/o mejoran el síntoma de vejiga hiperactiva y los vehículos farmacéuticamente aceptables de la misma. Tamsulosin y su sal farmacéuticamente aceptable se encuentran fácilmente disponibles por medio de los métodos descritos en las Patentes Japonesas que Permanecen Abiertas Nos. Sho-56/1 10665 y Sho-62/1 14952, o los métodos similares a las mismas. El tamsulosin es capaz de formar sales acidas y de adición de base, farmacéuticamente aceptables, con un amplio rango de ácidos o bases orgánicos e inorgánicos. Tales sales también constituyen una parte de la presente invención. Sus ejemplos son sales con ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido fumárico, ácido mélico, ácido cítrico, ácido succínico; sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio; y sales con metales de tierra alcalinos tales como calcio, magnesio, etc. en la presente invención, se prefieren más los hidrocloruros. Tales sales pueden elaborarse mediante un método convencional. El agente farmacéutico de la presente invención puede prepararse como preparaciones sólidas orales, preparaciones líquidas orales o preparaciones de inyección mediante un método convencional, utilizando vehículos orgánicos o inorgánicos, material de relleno y otros aditivos adecuados para administración oral o parenteral. Las preferidas son preparaciones sólidas orales que pueden administrarse fácilmente por el mismo paciente y son convenientes para preservación y transporte y, para ser más específicos, son tabletas, polvos diluidos, gránulos, gránulos finos, cápsulas, pildoras, etc. En tales preparaciones sólidas, la substancia activa se mezcla con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, mannitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona o aluminato de metasilicato de magnesio. La composición puede contener aditivos diferentes al diluyente inerte de acuerdo con un método convencional y sus ejemplos pueden ser aglutinantes tales como celulosa de hidroxipropilo y celulosa de hidroxipropilmetilo; lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, glicol de polietileno, almidón y talco; desintegrantes tales como glicolato de celulosa de calcio; estabilizadores tales como lactosa; auxiliares de solubilización tales como ácido glutámico y ácido aspártico; plastificantes tales como Tween 80 y triacetin; y agentes colorantes tales como óxido de titanio y sesquióxido de hierro. Si es necesario, las tabletas o pildoras pueden cubrirse con una cubierta de azúcar o con una película de una substancia gástrica o una substancia entérica tal como sucrosa, gelatina, agar, pectina, celulosa de hidroxipropilo y celulosa de hidroxipropilmetilo. La preparación más preferida en la presente invención es una preparación de liberación prolongada de un tipo de liberación prolongada. La preparación de liberación prolongada puede hacerse en tabletas, gránulos, gránulos finos o cápsulas, mediante un método conocido. La preparación de liberación prolongada se prepara mediante revestimiento de tabletas, gránulos finos, gránulos finos o cápsulas con, por ejemplo, grasa/aceite, éster de ácido graso de poliglicerol, celulosa de hidroxipropilo, etc., mediante un método conocido. Se prefiere particularmente la preparación de liberación prolongada expuesta en la Patente Japonesa que Permanece Abierta No. Sho-62/9. Por lo tanto, en cada preparación de unidad, las partículas que se preparan mediante granulación después de la adición de un supresor de elusión a una mezcla de un compuesto activo y no menos de 50% en peso de una substancia formadora de unidad en una unidad, se rellenan en una cápsula para preparar una preparación de cápsula o para preparar una tableta mediante un método convencional. Con respecto al supresor de elusión, se utiliza una substancia molecular elevada, insoluble en agua, tal como un polímero acrílico, copolímero o derivado de celulosa y es adecuado que se utilice el supresor de elusión, por ejemplo, en una forma de una suspensión acuosa, una emulsión acuosa o una solución en un solvente orgánico que contiene agua. Los ejemplos del comercialmente disponible son Eudragit L 30D55 (copolímero de ácido metacrílico LD), Eudragit E 30D (emulsión de copolímero de acrilato de etilo con metacrilato de metilo) y Aquacoat ECD-30 (suspensión acuosa de celulosa de etilo) y pueden utilizarse como supresores de elusión tal como se encuentran o después de dilución con agua si es necesario. En la intención, lo más preferible es una preparación de liberación oralmente prolongada con acción prolongada, que es capaz de liberar un cierto ingrediente activo durante un periodo de tiempo prolongado de 12-24 horas después de la administración oral a través de liberación de fármaco favorable no solamente en el tracto digestivo superior sino también en el tracto digestivo inferior. Por ejemplo, la preparación de liberación oralmente prolongada con acción prolongada expuesta en WO94/06414 , para liberar un ingrediente activo incluso en un colon bajo en contenido de agua debido a que la preparación puede absorber contenidos de agua en el interior de la preparación mientras permanece en el tracto digestivo, superior y viaja hacia abajo del tracto digestivo inferior en una forma casi completamente gelatinizada. Específicamente, esta es una tableta de tipo de preparación de liberación prolongada, de hidrogel, con una velocidad de gelatinización de 70% o mayor pero menor de 1 00%, la cual se obtiene mediante mezcla de (1 ) fármacos, (2) aditivos para originar la intrusión de ag ua en la preparación a u n rango de 5 ~ 80% en peso o mayor con respecto a la preparación en total en una solubilidad, mediante lo cual no son necesarios más de 5 ml_ de agua para disolver 1 gramo de la preparación y (3) una substancia de peso molecular elevado que pesa 70 mg o más por una tableta y la formación de hidrogel a 10-95% en peso con respecto a la preparación en total, con peso molecular medio de 2,000,000 o mayor o la viscosidad de menos de 1000 cps en solución acuosa al 1 % a 25°C. El aditivo para originar la intrusión de agua en la preparación incluye glicol de polietileno, polivinilpirrolidona, D-sorbitol, xilitol, azúcar refinado, maltosa anhidro, D-fructosa, dextrano, glucosa, polioxietileno, glicol de polioxipropileno, cloruro de sodio, cloruro de magnesio, ácido cítrico, ácido tartárico, glicina, ß-alaína, hidrocloruro de lisina y meglumina. La substancia molecular elevada, formadora de hidrogel, incluye óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y polímero de carboxivinilo. Además, cuando se utiliza óxido de polietileno como una substancia molecular elevada, formadora de hidrogel, se mezclan sesq uióxido de hierro amarillo y/o sesquióxido de hierro rojo a fin de evitar cambios en la propiedad de liberación prolongada del tamsulosin incluso en almacenamiento bajo irradiación, según se expone en la WO01 /1 0466. La dosis de tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se decide adecuadamente para cada caso, tomando en consideración a la ruta de administración, síntoma de la enfermedad , edad y sexo del objeto a tratarse. En el caso de una administración oral, el hidrocloruro de tamsulosin se administra a u n ad ulto normalmente en una dosis de aproximadamente 0.1 hasta 2.0 mg/día o, más preferentemente, en una dosis de 0.2 hasta 1 .5 mg/día y que se administra per os después de los alimentos una vez al d ía. El fármaco de la invención es suficientemente eficaz para monoterapia y también puede utilizarse al mismo tiempo con antagonistas de muscarina que tienen un mecanismo de acción diferente o a intervalos. Los antagonistas receptores muscarínicos incluyen oxibutin ina, tolterodina, darifenacina, nubenzepina, zamifenacina, tiotropio, albamerina, trospio, fesoterozina, temiverina , 3-qunuclidinil-1 -fenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato (solifenacina), 4(2-metil-1 H-imidazolil-1 -ilo)-2,2-difenilbutil amida, N-[1 -(6-aminopiridina-2-ilmetil)piperid¡na-4-ilo]-2(R)-[3 ,3-difluoro-1 (R)-ciclopentil]-2-hidroxil-2-fenil acetoamida y sus sales. Son preferibles los antagonistas selectivos de receptor 3 y son particularmente preferibles 3-qunuclid inil 1 -fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato (solifenacina) o su sal.

La solifenacina y su sal farmacéuticamente aceptable se encuentran fácilmente disponibles por medio de los métodos descritos en la WO96/20194 o los métodos similares a los mismos. En el caso de una administración oral, se administran a un adulto, normalmente en una dosis de aproximadamente 1 hasta 100 mg/día o, más preferentemente, en una dosis de 5 hasta 50 mg/día una vez o dos veces por dividido.

BREVE EXPLICACIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra el efecto del tamsulosin sobre la contracción antes de la micción de la rata modelo de obstrucción de salida de vejiga (BOO) (A: frecuencia de contracción; B: amplitud de contracción); La figura 2 muestra el efecto del tamsulosin solo o en combinación con solifenacin sobre la contracción antes de la micción de la rata modelo de obstrucción de salida de vejiga (BOO) (A: frecuencia de contracción; B: amplitud de contracción).

MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención se ilustrará ahora con mayor detalle por medio de Ejemplos y Ejemplos de Prueba, como a continuación, aunque la invención no se limita a aquellos Ejemplos, etc.

Ejemplo 1 .

Se mezclaron bien 5 g de hidrocloruro de tamsulosin y 470 g de celulosa cristalina, se agregaron 500 g de una mezcla de 83.3 g de Eudragit L30D-55 (25 g como un sólido) con agua al mismo y la mezcla se granuló mediante el uso de un granulador de alta velocidad. Las partículas resultantes se encontraron en una forma esférica que tiene un tamaño de partícula de 0.1 -1 .5 mm, donde la mayoría de ellas fue de 0.2-1 .0 mm. Las partículas resultantes se mezclaron con talco y estearato de magnesio y se llenaron cápsulas para preparar preparaciones de cápsula (que contienen 0.2 mg de hidrocloruro de tamsulosin en una cápsula).

Ejemplos 2-6. Se condujo el mismo proceso que en el Ejemplo 1 , mediante el cual las partículas elaboradas de acuerdo con las formulaciones de la Tabla 1 se conformaron en preparaciones de cápsula. Tabla 1 (unidad:gramos) Ejemplo 7 Se mezclaron bien 5 g de hidrocloruro de tamsulosin, 420 g de celulosa cristalina y 50 g de estearato de magnesio, se agregó a lo mismo una mezcla de 83.3 g de Eudragit L30D-55 (25 g como un sólido) con agua y la mezcla se amasó seguida por granulación mediante un granulador de fluido centrífugo. Las partículas resultantes se encontraron en una forma esférica que tiene un tamaño de partícula de 0.1 -1.5 mm donde la mayoría de ellas fue de 0.2-1.0 mm. Las partículas resultantes se mezclaron con talco y estearato de magnesio y llenaron cápsulas a fin de preparar preparaciones de cápsula (que contienen 0.2 mg de hidrocloruro de tamsulosin en una cápsula).

Ejemplos 8-10. Se condujo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7, mediante el cual las partículas elaboradas de acuerdo con las formulaciones de la Tabla 2 se conformaron en preparaciones de cápsula. Tabla 2 (unidad:gramos) Ejemplo 1 1 . Se fundieron 80 g de aceite de ricino hidrogenado, dispersaron en el mismo 10 g de hidrocloruro de tamsulosin y 30 g hidroxipropilcelulosa que tiene un bajo grado de sustitución y la dispersión se conformó en partículas finas por medio de una condilación de rocío. Las partículas finas resultantes (60 g) se mezclaron bien con 440 g de celulosa cristalina, se agregaron a las mismas 500 g de agua y la mezcla se granuló mediante el uso de un granulador de fluido centrífugo. Las partículas resultantes se mezclaron con talco y estearato de magnesio y se llenaron en cápsulas a fin de prepa rar preparaciones de cápsula. Ejemplo 12 Hidrocloruro de tamsulosin 0.2 (mg) D-sorbitol 17.8 Óxido de polietileno (Polyox WSR N-60K) 180 Agente suavizante 2 El hidrocloruro de tamsulosin, D-sorbitol y óxido de polietileno (Polyox WSR N-60) se sujetaron a granulación de tipo húmedo en etanol, mediante el uso de etanol, y después se secaron. Se agregó un agente suavizante al producto seco, se mezcló y tabuló a fin de obtener una preparación de liberación oralmente prolongada con acción prolongada (8 mm de recorrido) que pesa 200 mg.

Ejemplo 13. Se preparó una preparación de liberación oralmente prolongada con acción prolongada, de acuerdo con la siguiente prescripción, mediante un método similar al utilizado en la Modalidad 12. Tabla 3 Hidrocloruro de tamsulosin Glicol de polietileno 8000 Óxido de polietileno (Polyox WSR 30) Estearato de magnesio Tableta de 0.25 mg Tableta de 0.5 mg Tableta de 1 .0 mg Ejemplo de Prueba 1 . Prueba Clínica Para Pacientes Que Sufren De Vejiga Hiperactiva Se condujo un estudio clínico en respuesta a pacientes con vejiga hiperactiva bajo las siguientes condiciones. Sujetos: Pacientes femeninos de 18-70 años de edad que han exhibido síntomas de una vejiga hiperactiva (frecuencia urinaria incrementada, urgencia urinaria e incontinencia urinaria inminente) durante más de 3 meses. Producto investigacional y método de administración: la preparación de liberación oralmente prolongada con acción prolongada, como se preparó en la modalidad 1 3 (tableta de 0.25 mg, tableta de 0.5 mg o tableta de 1 mg), se administró oralmente en la mañana una vez al día. A los pacientes que estaban por recibir 1.5 mg de hidrocloruro de tamsulosin se les dieron 2 tabletas, es decir, de 0.5 mg y 1 mg. Todos los pacientes se examinaron por un médico antes de la administración y 2 semanas, 4 semanas y 6 semanas después de la administración. Duración del tratamiento: 6 semanas Artículos a observarse: se midieron y evaluaron los siguientes artículos. (1 ) Diario del paciente El paciente lleva un diario acerca de las frecuencias de orina, urgencia de orina e incontinencia urinaria inminente, así como también de la hora en que se levanta por la mañana y de ir a la cama por la noche durante 3 días antes de cada examinación. También registraron la emisión diaria urinaria durante 2 días antes de cada examinación. (2) Cistometría A algunos de los pacientes se midió la presión intravescial con un cistómetro antes y después de la administración. (3) Forma majestuosa de examinación de la salud A los pacientes se les examinó respecto a los siguientes asuntos durante cada examinación médica. © "¿Cómo se encuentra de salud?" [Muy bien, bien, regular, mal, muy mal] © "¿Qué tan seriamente le afecta el problema de la orina a su salud?" [No afecta para nada, afecta ligeramente, bastante afectada, demasiado afectada] ® "¿Hasta qué grado detecta los siguientes síntomas?" [Ligeramente, Lo Suficiente, Seriamente] 1 ) Frecuencia urinaria incrementada: ir al sanitario con frecuencia. 2) Orina nocturna: despertar para ir al sanitario por la noche. 3) Urgencia urinaria: incapacidad para controlar un deseo de orina. 4) Incontinencia urinaria inminente: fuga asociada con un fuerte deseo de orina. 5) Incontinencia urinaria por presión abdominal: fuga debida a actividades de toser, estornudar y correr. 6) Enuresis nocturna: humedecimiento en la noche. 7) Incontinencia urinaria en intercambio sexual: fuga al momento del intercambio sexual. 8) Infección del tracto urinario. 9) Cistalgia. 10) Dificultad al orinar. 1 1 ) Otros. © Restricciones sobre labores de trabajo y domésticas. "¿Qué tan seriamente le afecta el problema de la orina a las labores domésticas, tales como la limpieza o el ir de compras?" [No afecta para nada, afecta ligeramente, bastante afectada, demasiado afectada] "¿ El problema de la orina le afecta las actividades diarias y laborales fuera del núcleo familiar?" [No afecta para nada, afecta ligeramente, bastante afectada, demasiado afectada] © Restricciones físicas/sociales "¿El problema de la orina le afecta al despertar, correr, hacer deporte, participar en el ejercicio físico?" [No afecta para nada, afecta ligeramente, bastante afectada, demasiado afectada] "¿El problema de la orina le afecta al viajar?" [No afecta para nada, afecta ligeramente, bastante afectada, demasiado afectada] "¿El problema de la orina afecta sus actividades de socialización?" [No afecta para nada, afecta ligeramente, bastante afectada, demasiado afectada] "¿El problema de la orina afecta la socialización con sus amigos?" [No afecta para nada, afecta ligeramente, bastante afectada, demasiado afectada] © Relaciones humanas personales "¿El problema de la orina afecta sus relaciones con su pareja?" [No afecta para nada, afecta ligeramente, bastante afectada, demasiado afectada] "¿El problema de la orina afecta su actividad sexual?" [No afecta para nada, afecta ligeramente, bastante afectada, demasiado afectada] "¿El problema de la orina afecta su vida familiar?" [No afecta para nada, afecta ligeramente, bastante afectada, demasiado afectada] ® Problemas mentales "¿Se encuentra deprimido por el problema de la orina?" [No del todo, ligeramente, lo suficiente, substancialmente] "¿Se enoja fácilmente o se encuentra nerviosa por el problema de la orina?" [No del todo, ligeramente, lo suficiente, substancialmente] "¿Se encuentra obsesionada por la auto-desprecio por el problema de la orina?" [No del todo, ligeramente, lo suficiente, substancialmente] ® Sueño y vitalidad "¿El problema de la orina le afecta el sueño?" [No siempre, algunas veces, con frecuencia, siempre] "¿Se siente cansado?" [No siempre, algunas veces, con frecuencia, siempre] "¿Cae su condición dentro de cualquiera de las siguientes? Si es así, ¿Cuál es su condición?" Uso de cojinetes urinarios [No, algunas veces, con frecuencia, siempre] Ser cuidadoso acerca de la ingestión de bebidas [No, algunas veces, con frecuencia, siempre] Cambio de ropa interior húmeda [No, algunas veces, con frecuencia, siempre] Preocupación acerca de la posibilidad de olores [No, algunas veces, con frecuencia, siempre] Avergonzado por los problemas de orina [No, algunas veces, con frecuencia, siempre] (4) Se recolectaron sangre y orina durante cada examinación a fin de analizar los siguientes puntos. © Hematología Hemoglobina, hematocrito © Química biológica Potasio, sodio, urea, creatinina, calcio, albúmina, proteína total, fosfatasa alcalina, ?-GT, amino transferasa de aspartato, aminotransferasa de alanina, deshidrogenasa de lactato, bilirrubina, quinasa en creatinina, colesterol total y glucosa ® Hormona Prolactina en plasma © Urinálisis Proteínas, sangre, pH, glucosa, células sanguíneas blancas, urobilinógenos, bilirrubina, quetonas, nitrógeno © Cultivo de orina (antes y al terminar la administración) © Prueba de embarazo (antes de la administración y periodo de seguimiento) ® Estudio farmacocinético Concentración en sangre de tamsulosin Ejemplo de Prueba 2. Estudio modelo de obstrucción de salida de vejiga en rata (BOO) [Método] (1 ) Preparación de ratas modelo de obstrucción de salida de vejiga (BOO) Se emplearon ratas hembra Wistar (de 6 a 7 semanas de edad) para la preparación. Se insertó un catéter (PE-20) en la vejiga urinaria a través del orificio externo uretral bajo anestesia con pentobarbital sódico en ratas. Después de sujetar la región abdominal a la sección mediana, la uretra proximal se ligó junto con el catéter en 2 sitios mediante una cuchilla de seda (5-0) y el catéter se retiró. (2) Cistometría bajo condición no anestesiada (Procedimiento de medición) A 6 a 8 semanas después de la cirugía, la cuchilla de seda utilizada para la ligación de la uretra se retiró bajo anestesia con pentobarbital sódico. Se insertó un catéter para infusión de solución salina fisiológica y para la medición de la presión intravesical se insertó en la vejiga urinaria a través de la parte superior de la vejiga urinaria y se fijó. Un catéter para administración de un fármaco se insertó en la vena yugular, y la rata se regresó a una jaula de alojamiento después de la recuperación. A dos días después de la cirugía, el catéter insertado en la vejiga urinaria se conectó a una bomba de jeringa para infusión continua de solución salina fisiológica (7-20 mL/hr) a fin de inducir el reflejo de micción y hacia un transductor de presión para medir la presión intravesical con una válvula de tres vías. Después de que se estabilizó el reflejo de micción, la solución salina fisiológica o un fármaco se administró a través del catéter para administración de un fármaco insertado en la vena yugular. (Parámetros evaluados) Como parámetros evaluados, se emplearon para la presente prueba la frecuencia de contracción antes de la micción (el número de contracciones durante 10 minutos antes de iniciar la micción), la presión de la contracción (presión de contracción media durante 10 minutos antes de iniciar la micción), presión de la micción e intervalo de micción. El efecto de un fármaco se evaluó sobre la base de la proporción de inhibición contra los valores de pre-dosificación (proporción de prolongación en el intervalo de micción). (Fármaco) El hidrocloruro de tamsulosin se administró intravenosamente en incrementos de las dosis a una proporción común de aproximadamente 3 (1 ,3 y 10 µg/kg). También se evaluó la acción del hidrocloruro de tamsulosin (3 µg/kg) en combinación con Solifenacin (3 mg/kg) en cada parámetro. (3) Análisis estadístico Cada prueba se llevó a cabo en n=5, y los resultados se expresan con error estándar medio +¦ La prueba de t de estudiante y la prueba de Tukey se utilizaron para comparación entre 2 grupos y entre múltiples grupos, respectivamente.

[Resultados] En las ratas BOO, la frecuencia de contracción y la presión de la contracción antes de la micción se inhibieron en una manera dependiente de la dosis mediante administración intravenosa de hidrocloruro de tamsulosin ( 1 ,3 y 1 0 µ? ?^) (Figura 1 A y 1 B). En la administración intravenosa de hid rocloruro de tamsulosin ( 1 0 µg/kg), el i ntervalo de micción se prolongó por 9.2%, pero no hubo influencia sobre la presión de micción. Estos resultados indican que el hidrocloruro de tamsulosin mejoró los síntomas de irritación en la vejiga urinaria, sugiriendo que el hidrocloruro de tamsulosin es probablemente útil en el tratamiento de vejiga urinaria hiperactiva. Cuando el hidrocloruro de tamsulosin (3 µg/kg i.v. ) se administró a ratas BOO en combinación con solifenacin (3 µg/kg i.v. ), el efecto inhibidor en la frecuencia de contracción y la presión de contracción antes de la micción se incrementaron en comparación con la de la administración de cada fármaco solo, ind icando que el efecto sinergístico se prod ujo en combinación del hidrocloruro de tamsulosin y solifenacin (Fig ura 2A y B). También , el intervalo de micción se prolongó solamente en 2.1 % o 2.6% en la administración de hidrocloruro de tamsulosin (3 µg/kg i.v. ) o solifenacin (3 mg/kg i.v. ), respectivamente, pero por 1 3.1 % en la combinación de hidrocloruro de tamsulosin y solifenacin . Por otro lado, la combinación de hidrocloruro de tamsulosin y solifenacin no dio efecto alguno sobre la presión de micción , similar a la administración de hidrocloruro de tamsulosin solo. De este modo, la administración en la combinación de hidrocloruro de tamsulosin y solifenacin mejoró más fuertemente los síntomas de irritación en la vejiga urinaria en comparación con la administración de hidrocloruro de tamsulosin solo. Por consiguiente, la combinación de hidrocloruro de tamsulosin y solifenacin será un método de tratamiento útil para vejiga urinaria hiperactiva.

Aplicabilidad Industrial La presente invención es capaz de proporcionar un fármaco excelente para el tratamiento de una vejiga hiperactiva.

Claims (8)

1. REIVI N DICACIONES 1 . Una composición farmacéutica para la terapia de vej iga hiperactiva, donde d icha composición contiene tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. Una composición farmacéutica para la terapia de vejiga hiperactiva según la reivindicación 1 , caracterizada porq ue dicha composición contiene hidrocloruro de tamsulosin.
3. 3. Una composición farmacéutica para la terapia de vejiga hiperactiva según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque dicha composición contiene antagonista receptor muscarínico.
4. 4. U na composición farmacéutica para la terapia de vejiga hiperactiva según la reivindicación 3, caracterizada porque dicha composición contiene 3-qunuclidinil 1 -fenil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoq uinolina-2-carboxilato o su sal.
5. 5. El uso de tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un agente terapéutico para vej iga hiperactiva.
6. 6. El uso de tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para utilizarse en combinación con el antagonista receptor muscarínico en el tratamiento de vej iga hiperactiva.
7. 7. Un método para la terapia de vejiga hiperactiva, caracterizado porque dicho método incluye la administración de tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente.
8. 8. Un método para la terapia de vejiga hiperactiva, caracterizado porque dicho método incluye la administración de tamsulosin o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente en combinación con antagonista receptor muscarínico.