CN106562968B

CN106562968B - 包含盐酸坦洛辛和琥珀酸索利那新的药物组合物

Info

Publication number: CN106562968B
Application number: CN201510673999.0A
Authority: CN
Inventors: 包金远; 程晓佳; 尹健超; 蒋玉伟; 张孝清
Original assignee: Nanjing Huawe Medicine Technology Group Co Ltd
Current assignee: Nanjing Huawe Medicine Technology Group Co Ltd
Priority date: 2015-10-13
Filing date: 2015-10-13
Publication date: 2019-08-13
Anticipated expiration: 2035-10-13
Also published as: CN106562968A

Abstract

本发明提供了一种包含盐酸坦洛辛和琥珀酸索利那新的缓释制剂，包括盐酸坦洛辛缓释层和琥珀酸索利那新速释层，其中盐酸坦洛辛缓释层包含山嵛酸甘油酯缓释材料和填充剂，琥珀酸索利那新速释层由琥珀酸索利那新活性物质和稀释剂和/或润滑剂组成。本发明所得产品稳定性较好，没有引湿性；在乙醇中没有突释现象，获得了合理的药物释放度，以不同的释药机理延长作用时间，可以减少给药次数，提高患者的顺应性；生产工艺简单、重现性好并且工业化程度高，可以使用常规的生产设备进行放大生产。

Description

包含盐酸坦洛辛和琥珀酸索利那新的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，更具体的说，涉及包含盐酸坦洛辛和琥珀酸索利那新的药物组合物。

背景技术

盐酸坦洛辛，化学名为5-[(2R)-2-[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，化学结构式为：

盐酸坦洛辛由日本山之内制药公司开发，是第一个针对前列腺增生疾病的长效α₁肾上腺素受体阻滞剂，可选择性阻断交感神经α₁受体，从而对尿道、膀胱及前列腺平滑肌有高选择性的阻断作用，抑制尿道内压力上升的能力是抑制血管舒张压力上升能力的13倍，从而降低前列腺部尿道内压，明显改善前列腺增生引起的排尿障碍。目前，盐酸坦洛辛已被广泛地应用于前列腺增生、老年前列腺炎，还可应用于早泻的治疗和由于前列腺增生导致的尿频、尿潴留等疾病的治疗。

索利那新的分子式为C₂₃H₂₆N₂O₂，分子量362.46，化学名为(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基-(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸酯，作为一种毒蕈碱M₃-受体拮抗剂而被广泛用于对症治疗机能亢进膀胱患者的紧急失禁和/或排尿频率增加以及排尿尿急。它于2004年首次在荷兰、德国、英国、法国及丹麦上市，2005年在美国上市，2009年在中国上市，迄今已在全球50多个国家和地区上市销售，其结构式如下所示：

CN200780053847专利申请提供了一种药物组合物,该药物组合物的活性成分为(R)-5-(2-{[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基}丙基)-2-甲氧基苯-1-磺酰胺(坦洛新)或其可药用的盐、以及(1S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸(3R)-奎宁环-3-基酯(索非那新)或其可药用的盐,特别是提供一种用以改善伴随着前列腺肥大的尿路症状的药物组合物。

为了减少本品在临床使用中血药浓度出现峰谷现象，引起血药浓度的短暂升高后快速消除，临床上需要具有缓释作用的盐酸坦洛辛和琥珀酸索利那新的药物组合物，其处方及制备工艺的研究对其药物溶出性能的改善及药效作用的提升具有重要意义，如何获得合适的释放度，较好的贮存稳定性、抑制在酒精存在下本品的突释现象是本领域需要解决的技术问题。

本发明通过对大量缓释材料的筛选考察，证明通过使用常用的海藻酸钠、聚甲基丙烯酸酯、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇等缓释材料的并不能解决药物在具有乙醇溶剂的情况下产生突释现象。本发明人出乎意料地发现山嵛酸甘油酯适合作为盐酸坦洛辛和琥珀酸索利那新的药物组合物缓释骨架材料，在高湿条件下相比于专利CN1482901A中的固体药物组合物具有更好的药物稳定性，而且在乙醇中不发生突释，从而提高了饮酒病人服用该制剂的安全性和有效性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有缓释作用的盐酸坦洛辛琥珀酸索利那新组合物。本发明的目的可以通过如下技术方案实现：

一种包含盐酸坦洛辛和琥珀酸索利那新的缓释制剂，包括盐酸坦洛辛缓释层和琥珀酸索利那新速释层，其中盐酸坦洛辛缓释层包含山嵛酸甘油酯缓释材料和填充剂，琥珀酸索利那新速释层由琥珀酸索利那新活性物质和稀释剂和/或润滑剂组成。

进一步的，琥珀酸索利那新速释层中的稀释剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙等制剂上可接受的辅料中的一种或他们的任意组合，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬酯酸钙和硬脂酸富马酸钠等制剂上可接受的辅料中的一种或他们的任意组合。

在一种优选的方案中，盐酸坦洛辛缓释层还包括制剂上可接受粘合剂和/或润滑剂。

在一种方案中，盐酸坦洛辛缓释层的填充剂选自乳糖、羟丙基纤维素、磷酸氢钙或微晶纤维素中的一种或他们的任意组合。

盐酸坦洛辛缓释层的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种。

进一步地，盐酸坦洛辛缓释层中盐酸坦洛新占缓释层重量百分比为0.1％～0.5％，优选0.16％～0.22％；山嵛酸甘油酯缓释材料占缓释层重量百分比为20％～70％，优选36.13％～55％；填充剂占缓释层重量百分比为30％～70％，优选41％～60.21％；粘合剂占缓释层的重量百分比为0～5％，优选2.89％～3.29％；润滑剂的重量百分比0～1％。

进一步地，琥珀酸索利那新速释层中琥珀酸索利那新活性物质占速释层重量百分比为6％～6.52％；稀释剂占速释层重量百分比为90％～92.39％。

在一种方案中，盐酸坦洛辛和琥珀酸索利那新的缓释制剂还包括包衣层，包衣层为片芯总重量的4％～6％。

盐酸坦洛辛琥珀酸索利那新组合物的包衣层是指在特定的设备中按特定的工艺将糖料或其它能成膜的材料涂覆在药物固体制剂的外表面，使其干燥后成为紧密粘附在表面的一层或数层不同厚薄、不同弹性的多功能保护层，采用药学上可接受的包衣材料制作而成。

通过对本发明组合物的体外释放度和高湿条件下的稳定性研究，并且和缓释材料为羟丙基甲基纤维素的制剂进行了对比，本发明具有如下的有益效果：

1、产品的稳定性好，没有引湿性。

2、在乙醇中没有突释现象，获得了合理的药物释放度，以不同的释药机理延长作用时间，可以减少给药次数，提高患者的顺应性。

3、生产工艺简单、重现性好并且工业化程度高，可以使用常规的生产设备进行放大生产。

附图说明

图1为各处方的释放度曲线，横坐标为释放时间/h，纵坐标表示释放度％；

图2为施例1和实施例2所得片剂在乙醇中释放度曲线，横坐标为释放时间/h，纵坐标表示释放度％。

具体实施方式

为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实施例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明范围内对本发明做出各种修正。

实施例1：盐酸坦洛辛和琥珀酸索利那新药物组合物

表1处方

(备注：以1000个制剂单位计算)

制备方法：

(1)取盐酸坦洛新0.4g加入纯化水50g中，加热溶解，配制成药液；

(2)取羟丙基纤维素6g加入纯化水60g中，搅拌溶解，配制成粘合液；

(3)将微晶纤维素125g和山嵛酸甘油酯75g加入到湿法制粒机中，搅拌均匀，搅拌速度4r/s，依次加入(1)所制备的药液和(2)所制备的粘合液，搅拌转速4r/s，切割转速4r/s，加液时间1min，24目制粒，60℃干燥2小时，24目整粒

(4)将(3)制备的含药颗粒加入到混合机中，加入硬脂酸镁1.2g，混合5min，得到盐酸坦洛新中间体；

(5)取琥珀酸索利那新6g和乳糖6g，混合均匀，将所得含药粉末和剩余乳糖混合10分钟，再加入甘露醇45g，混合10分钟，最后加入硬脂酸镁1g，混合5分钟得到琥珀酸索利那新中间体；

(6)使用9mm冲头，调节硬度压力，分别填入盐酸坦洛新中间体压片和琥珀酸索利那新中间体，压制双层片；

(7)取包衣粉20g，加入到纯化水180g中，混合均匀，对产品片剂包衣，增重至片芯重量的4％。

实施例2盐酸坦洛辛和琥珀酸索利那新药物组合物

表2处方

(备注：以1000个制剂单位计算)

制备方法：

(1)取盐酸坦洛新0.4g加入纯化水100g中，加热溶解，配制成药液；

(2)将微晶纤维素、羟丙甲纤维素加入到湿法制粒机中，喷雾加入(1)所制备的药液，搅拌转速4r/s，切割转速4r/s，加液时间1min，24目制粒，60℃干燥2小时，24目整粒。

(3)将(2)制备的含药颗粒加入到混合机中，加入硬脂酸镁1.2g，混合5min，得到盐酸坦洛新中间体；

(4)取琥珀酸索利那新6g和乳糖6g，混合均匀，将所得含药粉末和剩余乳糖混合10分钟，再加入甘露醇45g，混合10分钟，最后加入硬脂酸镁1g，混合5分钟得到琥珀酸索利那新中间体；

(5)使用9mm冲头，调节硬度压力，分别填入盐酸坦洛新中间体压片和琥珀酸索利那新中间体，压制双层片；

(6)取包衣粉20g，加入到纯化水180g中，混合均匀，对产品片剂包衣，增重至片芯重量的4％。

实施例3盐酸坦洛辛和琥珀酸索利那新药物组合物

表3处方

(备注：以1000个制剂单位计算)

制备工艺

(3)将微晶纤维素125g和山嵛酸甘油酯125g加入到湿法制粒机中，搅拌均匀，搅拌速度4r/s，依次加入(1)所制备的药液和(2)所制备的粘合液，搅拌转速4r/s，切割转速4r/s，加液时间1min，24目制粒，60℃干燥2小时，24目整粒

实施例4盐酸坦洛辛和琥珀酸索利那新药物组合物

表4片芯处方

(备注：以1000个制剂单位计算)

制备工艺：

实施例5、实施例1-4释放曲线考察结果

释放行为考察方法：参照中国药典2010版二部，用桨法的测定装置，释放介质：pH6.8磷酸盐缓冲液，体积900ml，转速75rpm，于1、2、4、6、8、10、14、16、18、20、22、24小时点取样10ml，HPLC法测定释放量，结果见表5。

表5

由试验结果可以看出：在使用山嵛酸甘油酯和羟丙甲纤维素作为缓释材料时，在pH6.8磷酸盐缓冲液中，缓释片中盐酸坦洛新均可以达到24小时缓释的效果。

实施例6盐酸坦洛辛和琥珀酸索利那新药物组合物在含乙醇的释放介质中的释放行为考察

为了把乙醇诱导缓释制剂药物突释的风险降到最低，美国食品药品管理局(FDA)建议在水-乙醇介质中进行这项影响的评价。由于尚无确定乙醇用量的标准程序，因此这项研究的乙醇用量是通过饮酒量的理论外推确定的：5％乙醇用量是在禁食状态下摄入1杯酒(40ml 12.5°乙醇)或进食状态下摄入200ml酒后得到的。20％乙醇用量是在禁食状态下摄入1杯威士忌(50ml 40°乙醇)或进食状态下摄入250ml威士忌后得到的。

释放曲线测定方法：参照中国药典2010版二部，桨法测定装置，介质pH6.8磷酸盐缓冲液+不同浓度乙醇(5％/20％)，介质体积900ml，转速75rpm，于1、2、4、6、8、10、14、16、18、20、22、24小时点取样10ml。比较实施例1(处方1)和实施例2(处方2)所得片剂在乙醇中释放度，结果如表6：

表6

从实验结果可见，实施例1(处方1)使用山嵛酸甘油酯作为缓释材料，在含有20％乙醇介质时乙醇中释放度曲线微微上升，与在不含乙醇的释放介质中的释放行为相比较没有明显的差异；而实施例2使用羟丙甲基纤维素作为缓释材料，在含20％乙醇的释放介质中有明显突释现象，药物完全释放的时间与不加乙醇的溶出介质相比提前了约10小时。

实施例7盐酸坦洛辛和琥珀酸索利那新药物组合物高湿条件下的稳定性

稳定性试验方法：对上述按照实施例1和实施例22制备的片剂敞口分别放于相对湿度75％RH和92.5％RH条件下5天、10天，对其杂质通过高效液相色谱进行杂质含量测定，并对各个片剂的引湿性进行研究，结果如表7：

表7

释放行为考察方法：参照中国药典2010版二部，用桨法的测定装置，释放介质：pH6.8磷酸盐缓冲液，体积900ml，转速75rpm，于2、8、24小时点取样10ml，HPLC法测定释放量，结果如表8。

表8

通过实验结果可见：本发明的处方所得的产品片剂，杂质含量较小，符合药用要求，在高湿条件下，杂质无明显增长，稳定性较好。通过实施例2与实施例1所得片剂的引湿性试验比较可看出，实施例2由于吸湿增重较大，在高湿环境中缓释材料羟丙甲纤维素会形成凝胶层使得片剂膨胀发粘，而由于在储存过程中预先形成了凝胶层，使得缓释片中盐酸坦洛新的药物释放滞后，采用本发明中的山嵛酸甘油酯作为缓释骨架材料，则避免出现上述问题，产品的稳定性好，没有引湿性，在高湿环境中缓释行为没有明显变化。

Claims

1.一种包含盐酸坦洛辛和琥珀酸索利那新的缓释制剂，其特征在于包括盐酸坦洛辛缓释层和琥珀酸索利那新速释层，其中盐酸坦洛辛缓释层包含山嵛酸甘油酯缓释材料和填充剂，琥珀酸索利那新速释层由琥珀酸索利那新活性物质和稀释剂和/或润滑剂组成；盐酸坦洛辛缓释层还包括制剂上可接受的粘合剂和/或润滑剂；

所述的稀释剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙中的一种或他们的任意组合；

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬酯酸钙和硬脂酸富马酸钠中的一种或他们的任意组合；

所述的盐酸坦洛辛缓释层中的填充剂选自乳糖、羟丙基纤维素、磷酸氢钙或微晶纤维素中的一种或他们的任意组合；

所述的盐酸坦洛辛缓释层的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种；

所述的盐酸坦洛辛缓释层中盐酸坦洛新重量百分比为0.16％～0.22％；山嵛酸甘油酯缓释材料重量百分比为36.13％～55％；填充剂占缓释层重量百分比为41％～60.21％；粘合剂的重量百分比为2.89％～3.29％；润滑剂的重量百分比为0～1％；

所述的琥珀酸索利那新速释层中琥珀酸索利那新活性物质占速释层重量百分比为6％～6.52％；稀释剂占速释层重量百分比为90％～92.39％。

2.如权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于还包括包衣层，包衣层为片芯总重量的4％～6％。