MXPA04011516A - Composiciones y metodos para el tratamiento de infeccion en ganado vacuno y porcino. - Google Patents
Composiciones y metodos para el tratamiento de infeccion en ganado vacuno y porcino.Info
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Abstract
Se describen nuevas formulaciones que combinan un farmaco antiinflamatoriO no esteroide (NSAID) tal como flunixina, con un antibiotico derivado de tianfenicol o cloranfenicol fluorado, tal como florfenicol; se describen tambien metodos para el uso de dichas formulaciones en el tratamiento y prevencion de enfermedades infecciosas de bovinos y porcinos incluyendo enfermedad respiratoria bovina y enfermedad respiratoria porcina.
Description
COMPOSICIONES Y METODO PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCION EN GANADO VACUNO Y PORCINO
MEMORIA DESCRIPTIVA
Esta solicitud reclama el beneficio de la prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/382.015, presentada el 20 de mayo de 2002. La invención se relaciona con composiciones y métodos para el tratamiento de infecciones en animales. Más en particular, la invención se relaciona con una composición que contiene tanto un antibiótico como un fármaco antiinflamatorio no esteroide para el uso en el tratamiento de infecciones en animales, tales como ganado vacuno y porcino. Todas las referencias que se citan en la presente se incorporan en su totalidad como referencia. La enfermedad respiratoria bovina (ERB) se produce tanto en ganado vacuno lechero como de res, y es una de las principales causas de pérdida económica para la industria del ganado vacuno en todo el mundo. Estas pérdidas económicas se deben a la excesiva mortalidad, reducidas ganancias de peso, como así también a los costos de tratamiento y prevención. A menudo se hace referencia a ERB como el "complejo de enfermedades respiratorias bovinas" debido a la etiología de múltiples factores.
El costo de las pérdidas de muerte debidas a enfermedades respiratorias varía en todo el mundo. Se estima que las pérdidas de muerte en los Estados Unidos se acercan a $ 1 billón por año. Las pérdidas en varios países europeos varían desde $75 a $120 millones. El ganado vacuno con ERB clínica o subclínica no engorda ni produce leche tan bien como los animales sanos. El ganado vacuno de res con ERB engorda menos, posee reducida eficacia de alimentación y a menudo produce un cuerpo de menor grado en la matanza. Perino L. J., Apley M., Bovine Respiratory Disease, en CURRENT VETERINARY THERAPY 4 {FOOD ANIMAL PRACTICE), 4™ Ed. 446-455 (Howard J.L., Smith R. A., eds., 1999). Se ha establecido una correlación directa entre las lesiones pulmonares observadas en la matanza y las reducidas ganancias de peso en ganado vacuno con infecciones subclínicas. Whittem T. E. Et al., J. Am. Vet. Meó. Assoc, 209: 814-818 (1996). Además de las pérdidas de producción asociadas con la mortalidad y morbididad, se asocian costos significativos con el tratamiento de ERB debidos a los costos de varios agentes terapéuticos y a la labor requerida para administrar estos agentes, junto con la labor extra para aislar y observar estos animales. Se piensa que la patogénesis de ERB se debe a la interacción de tensiones ambientales y fisiológicas, junto con agentes infecciosos. Mannheimia (Pasteurella) haemolytica, Pasteurella multocida y Haemophilus somnus se consideran parte de la flora normal del tracto respiratorio superior bovino. Cuando factores de tipo tensión ambiental y fisiológica reducen la resistencia natural e inhiben los mecanismos de defensa pulmonares, estos organismos proliferan y colonizan el tracto respiratorio inferior. Además, se sabe que varios virus bovinos, tales como virus de rinotraqueítis bovina infecciosa (IBRV), virus de diarrea viral bovina (BVDV), virus sincitial respiratorio bovino (BRSV) y virus de parainfluenza 3 (PI-3) tienen efectos inmunosupresores en el pulmón. Asimismo, la enfermedad respiratoria porcina (ERP) también posee una etiología de múltiples factores. Las infecciones bacteriales causadas por P. multocida, H. parasuis, Bordetella bronchiseptica, Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Salmonella cholerasuis y Mycoplasma sp. pueden producir enfermedad respiratoria en ganado porcino, dando como resultado significativas pérdidas económicas. Las tensiones tales como el amontonamiento, la mezcla y movimiento de cerdos y las infecciones virales transientes pueden contribuir a la intensificación de la enfermedad. Estos organismos pueden estimular un excesivo proceso inflamatorio en los pulmones, produciendo varias toxinas que estimulan la liberación de varias citocinas, que regulan en forma ascendente el proceso inflamatorio. M. haemolytica, considerado el más virulento de estos organismos, también produce una leucotoxina que inhibe la fagocitosis por leucocitos, mejorando adicionalmente de esa manera su capacidad para colonizar el tracto respiratorio inferior. Este proceso a menudo produce una broncopneumonía bacterial. El daño pulmonar que da como resultado la muerte o morbididad se debe a la excesiva respuesta inflamatoria a los patógenos invasores. El daño a tejidos del huésped se produce a medida que neutrofilos, macrofagos alveolares pulmonares y células asesinas naturales destruyen células infectadas. Cuando las membranas celulares son dañadas, se libera ácido araquidónico. El ácido araquidónico es el substrato para la formación de varias prostaglandinas y otros eicosanoides. La liberación de estas sustancias activas biológicas es decisiva para conducir la respuesta inflamatoria que produce lesiones pulmonares. Mosier D. A., Vet. Clin. North Am. Food Animal Prac, 13: 483-493 (1997). En general, la terapia para ERB debería dirigirse al logro de las siguientes metas: 1. Controlar la infección. En animales donde el proceso infeccioso es detenido en forma temprana, la necesidad de tratamiento repetido se reduce de manera significativa (véase Apley M. D. & Fajt V. R., Vet. Clin. North Am. Food Anim. Prac, 14: 291 -313 (1998)). La selección del compuesto antimicrobiano apropiado debería basarse en la sensibilidad antimicrobiana del organismo involucrado, los niveles del agente antímicrobiano en el tracto respiratorio, la facilidad de administración, el potencial para daño al tejido del sitio de inyección y un régimen de dosificación que minimice el dolor y la tensión asociados con el tratamiento.
2. Reducir al mínimo el daño pulmonar. A medida que el nivel de inflamación y posterior daño pulmonar incrementa, la probabilidad de repetida terapia aumenta y el índice de ganancia de peso disminuye. Lekeux P., Bovine Practitioner, 29: 71 -75 (1995); Scott, P. R., J. Dairy ScL, 76 (2): 414-420 (1993). 3. Reducir pirexia. El control de la infección y la reducción de la inflamación reducirán la pirexia (fiebre), incrementando así el potencial para recuperación. La sensación de bienestar que acompaña a la reducción de pirexia también puede mejorar la ingestión de nutrientes, suprimiendo la inapetencia asociada con la enfermedad y pirexia. Durante años la terapia antimicrobiana ha sido el principal soporte de la terapia de ERB. Existen muchos agentes microbianos eficaces actualmente disponibles para el tratamiento de ERB. NUFLOR, una formulación inyectable del antibiótico de amplio espectro florfenicol, ha emergido como uno de los antibióticos principales sobre una base global. Se indica para el tratamiento y control de ERB asociada con M. haemolytica, P. multocida y H. somnus, como así también para la prevención de enfermedad respiratoria en ganado vacuno con alto riesgo de desarrollo de ERB asociada con estas bacterias. NUFLOR también se indica para el tratamiento de flemón interdigital bovino (podredumbre de pata, necrobacilosis interdigital aguda, pododermatitis infecciosa) asociado con Fusobacterium necrophorum y Bacteroides melaninogenicus. NUFLOR puede administrarse en forma subcutánea, como así también en forma intramuscular.
La patogénesis de ERB involucra el desarrollo de un proceso inflamatorio significativo en los pulmones y el posterior desarrollo de lesiones pulmonares, a menudo conduciendo a la consolidación pulmonar. El grado de este proceso inflamatorio puede determinar si la enfermedad produce mortalidad, un "pobre hacedor" crónico, o el animal se recupera sin acontecimientos notables. Se han investigado varios agentes a nti inflamatorios con respecto a su capacidad para reducir la pirexia, la consolidación pulmonar y la pérdida de peso asociadas con ERB. El uso de corticosteroides en general está contraindicado como terapia auxiliar para ERB debido a su capacidad para causar grave inmunodepresión. El empleo de fármacos antiinflamatorias no esferoides (NSAID) en conjunto con antibióticos, sin embargo, ha demostrado ser de beneficio en el tratamiento de la enfermedad respiratoria bovina. El agente antiinflamatorio no esteroide flunixina meglumina ha demostrado ser eficaz en la rápida reducción de pirexia asociada con ERB. Flunixina también ha demostrado reducir la consolidación pulmonar y la necesidad de nuevo tratamiento con antibióticos. Flunixina meglumina es el ingrediente activo en FINADYNE y BANAMINE (ambos disponibles de Schering-Plough Animal Health Corporation, Union, NJ). Ha emergido como uno de los NSAID principales para la terapia adjunta de ERB. Flunixina meglumina se ha estudiado extensivamente con respecto a su utilización en conjunto con antibióticos para el tratamiento de ERB. Si bien es ampliamente utilizada para esta indicación, no se ha usado en combinación en la misma formulación con florfenicol, porque la ruta primaria de administración de flunixina es intravenosa, y florfenicol se administra en forma intramuscular o subcutánea. Además, las formulaciones de florfenicol se han diseñado para proporcionar niveles sanguíneos prolongados del antibiótico, y no se espera que flunixina tenga adecuada biodisponibilidad en dichas formulaciones. Adicionalmente, ha habido preocupaciones en cuanto a si florfenicol y flunixina serán compatibles en dichas formulaciones. Flunixina meglumina se ha empleado en conjunto con oxitetraciclina, y los productos que contienen tanto flunixina meglumina como oxitetraciclina están comercialmente disponibles en Europa. Sin embargo, dichos productos de combinación requieren la administración una vez por día durante 3 a 5 días. Además, la resistencia al antibiótico oxitetraciclina se ha vuelto común con respecto a patógenos bacteriales, incluyendo aquellos comúnmente asociados con ERB. Por lo tanto, existe una necesidad de contar con composiciones estables, para administración conveniente, que puedan controlar y prevenir la infección y reducir al mínimo la inflamación asociada con la enfermedad respiratoria bovina y otras enfermedades infecciosas, mientras que reducen al mínimo el dolor y la tensión al animal asociados con el tratamiento y el potencial para daños de tejido del sitio de inyección.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención cumple con esta necesidad, proporcionando composiciones y métodos mejorados para el tratamiento de enfermedad respiratoria bovina y otras infecciones de ganado vacuno y porcino. La presente invención se relaciona con una composición para el tratamiento de infección microbiana en un animal, que comprende flunixina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un compuesto de fórmula I:
en donde R es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en metilo o etilo, o un derivado halogenado de los mismos, dihalogendeuteriometilo, 1 -halogen-1 -deuterioetilo, 1 ,2-dihalogen-1-deuterioetilo, azidometilo y metilsulfonilmetilo; cada X y X' es un miembro seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en N02, S02Ri, SORT , SRT, SONH2, S02NH2, SONHR-i , S02NHRi , CORL ORI, R1 t CN, halógeno, hidrógeno, fenilo y fenilo sustituido con halógeno, N02, Ri, P02Ri, CONHR-,, NHR-,, NR^, CONRiR2,
OCORi, u OR1 , en donde cada uno de R-? y R2 es un miembro seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo y fenilo; y Z es hidrógeno o un grupo acilo de un ácido hidrocarboncarboxílico que tiene hasta 16 átomos de carbono, o un grupo acilo de un ácido aminohidrocarboncarboxílico que tiene hasta 12 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos grupos acilo. En una modalidad preferida, la composición para el tratamiento de infección microbiana en un animal comprende (a) florfenicol; (b) flunixina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (c) desde aproximadamente 5% a aproximadamente 80% de un solvente polar aprótico. La presente invención además se relaciona con un método de tratamiento de una infección microbiana en un animal, que comprende la etapa de administrar en forma subcutánea a un animal que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende flunixina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un compuesto de fórmula I. En una modalidad preferida, la infección microbiana se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad respiratoria bovina, enfermedad respiratoria porcina, podredumbre de pata, mastitis aguda, conjuntivitis aguda infecciosa, metritis y enteritis. La presente invención además se relaciona con un método de prevención de una infección microbiana en un animal susceptible de contraer dicha infección, que comprende la etapa de administrar en forma subcutánea a un animal susceptible de contraer dicha infección, una cantidad profiláctica de una composición que comprende flunixina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un compuesto de fórmula I. En una modalidad preferida, la infección microbiana es enfermedad respiratoria bovina.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 es un gráfico que muestra la concentración de plasma media (+/- Desv. Est.) de florfenicol contra el tiempo, después de una sola inyección subcutánea de NUFLOR (florfenicol) o de una composición de la presente Invención que contiene tanto florfenicol como flunixina meglumina. La figura 2 es un gráfico que muestra la concentración de plasma media de flunixina contra el tiempo, después de la administración parenteral de BANAMINE/FINADYNE flunixina meglumina, o de una composición de combinación de florfenicol-flunixina meglumina de la presente invención. La figura 3 es un gráfico que muestra el efecto de flunixina dentro de una composición de combinación de florfenicol-flunixina meglumina de la presente invención. La figura 4 es un gráfico que muestra el efecto del tratamiento con una composición de combinación de florfenicol-flunixina meglumina de la presente invención sobre la respuesta antipirética en ganado vacuno con ERB.
La figura 5 es un gráfico que muestra el efecto del tratamiento con una composición de combinación de florfenicol-flunixina meglumina de la presente invención sobre la clasificación de consolidación pulmonar. La figura 6 es un gráfico que muestra el efecto del tratamiento con una composición de combinación de florfenicol-flunixina meglumina de la presente invención sobre el índice de éxito clínico.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Cuando se administra flunixina en forma subcutánea en una formulación de combinación con un antibiótico, su biodisponibilidad se reduce de manera significativa. Se esperaría que esto produjera menos eficacia clínica cuando se administra de esta manera, comparado con la administración simultánea por la ruta intravenosa. Sin embargo, se ha hallado de manera sorprendente que, a pesar de la reducida biodisponibilidad de flunixina meglumina administrada en forma subcutánea, la misma dosis de flunixina meglumina cuando es administrada en ciertas formulaciones que contienen un antibiótico derivado/análogo de tianfenicol o cloranfenicol fluorado, es tan clínicamente eficaz como la misma cantidad de flunixina meglumina administrada en forma intravenosa en conjunto con una inyección subcutánea separada del antibiótico.
Como se utilizan en la presente se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)-, alquenilo-C(O)-, alquinilo-C(O)-, cicloalquilo-C(O), cicloalquenílo-C(O)-, o cicloalquinilo-C(O)-, en los cuales los varios grupos son como se describen anteriormente. El enlace a la porción madre es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoílo, butanoilo y ciclohexanoílo. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático, que puede ser recto o ramificado, que comprende desde 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen desde 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen desde 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo, o propilo, están adjuntos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene desde 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, con preferencia, aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en la presente. "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es como se describe anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace a la porción madre es a través del oxígeno de éter. "Azido" se refiere a un grupo -N3. "Halo" y "halógeno" significan grupos flúor, cloro, bromo, o yodo.
Se prefieren flúor, cloro o bromo, y más preferidos son flúor y cloro. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y más preferidos son flúor y cloro. "Haloalquilo" y "halogenalquilo" significan un grupo alquilo como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo son reemplazados por un grupo halo, como se define anteriormente. "Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente adjunto a un sistema de anillo no aromático o aromático, el cual, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados.
Como se emplea en la presente, el término "composición" tiene la intención de abarcar un producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, como así también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Una "cantidad eficaz" es la dosis requerida para aliviar un síntoma particular de una infección o enfermedad, o para proteger un animal contra infecciones o enfermedades. Como se utiliza en la presente, el término "bovino" se refiere a animales del género Bos, tales como ganado vacuno. El término "bóvido" se refiere a animales de la familia de los bóvidos (Bovidae), que incluye rumiantes con pezuñas, de cuernos huecos, tales como ganado vacuno, ovino, cabras, búfalos, bueyes, etc. Como se utiliza en la presente, el término "porcino" se refiere a animales de la familia de los suidos (Suidae), que incluye cerdos, jabalíes, suidos africanos, etc. Flunixina meglumina actualmente se encuentra aprobada en todo el mundo para el uso en el tratamiento de ERB. Se ha tornado el principal sostén de la práctica veterinaria para el tratamiento de condiciones inflamatorias. Como el veterinario a menudo administra terapia de NSAID con un antibiótico, sería deseable el desarrollo de una combinación de producto inyectable de flunixina-antibiótico. Flunixina meglumina se encuentra comercialmente disponible de, por ejemplo, ISP (Wayne, NJ), o se puede elaborar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, los métodos que se describen en las patentes de los Estados Unidos No. 3.337.570, 3.478.040 y 3.839.344. Los análogos de los antibióticos cloranfenicol y tianfenicol que contienen flúor han demostrado poseer actividad antibiótica, tanto contra organismos sensibles como resistentes a cloranfenicol y tianfenicol. Véase Schafer, T. W. y col., "Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol: Antibacterial and Biológica! Properties", en CURRENT CHEMOTHERAPY AND INFECTIOUS DISEASE PROCEEDINGS OF THE 1 1™ ICC AND THE 19™ ICAAC AMERICAN SOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980, 444-446. Ejemplos de dichos compuestos y métodos para su elaboración se describen y se reclaman en la patente de los Estados Unidos No. 4.235.892. La profesión médica ha tenido cada vez más preocupación acerca de la transferencia de la resistencia bacteriana a humanos cuando los antibióticos útiles en el tratamiento de humanos se administran a ganado. Debido a que el grupo de antibióticos de cloranfenicol no se utiliza con frecuencia en la actualidad para el tratamiento de humanos, sus derivados son particularmente apropiados para el uso veterinario. Son de particular interés los derivados 3-flúor, 3-deoxi. La invención proporciona nuevas composiciones para el tratamiento de enfermedades infecciosas tales como enfermedad respiratoria bovina en ganado. Estas composiciones son formulaciones que comprenden flunixina en combinación con ciertos derivados de cloranfenicol. El ensayo inicial de estas formulaciones demostró niveles de suero relativamente bajos de flunixina en ganado vacuno luego de la administración de una dosis individual. En ensayos clínicos posteriores, las formulaciones de la presente invención demostraron un inesperado alto grado de eficacia cuando se comparó con un grupo de control negativo, como así también con un grupo que recibió florfenicol y flunixina en forma concurrente, pero en formulaciones separadas. Las composiciones de la presente invención comprenden flunixina meglumina y por lo menos un antibiótico de fórmula I: Fórmula 1
en donde R es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en metilo o etilo, o un derivado halogenado de los mismos, dihalogendeuteríometilo, 1 -halogen-1 -deuterioetilo, 1 ,2-dihalogen-1 -deuterioetilo, azidometilo y metilsulfonilmetilo; cada X y X' es un miembro seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en N02, S02Ri , SOR^ SR^ SONH2, S02NH2, SONHRL SOZNHRL CORL ORI, R1 f CN , halógeno, hidrógeno, fenilo y fenilo sustituido con halógeno, N02, Ri , ORi , P02Ri , CON HRL N H R-, , NRI R2, CON R1 R2, u OCORi , en donde cada uno de R- y R2 es un miembro seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo y fenilo;
y Z es hidrógeno o un grupo acilo de un ácido hidrocarboncarboxilico (con preferencia un ácido hidrocarbondicarboxílico) que tiene hasta 16 átomos de carbono, o un grupo acilo de un ácido amino-hidrocarboncarboxílico que tiene hasta 12 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos grupos acilo. Entre los grupos halogenados contemplados para la porción R en la fórmula I se incluyen los grupos mono-, di- y tri-flúor, mono-, di- y tri-cloro, mono- y di-bromo y yodo-metilo, como así también los grupos mono- y di -flúor, mono- y di-cloro, mono- y di-bromo y yodo-etilo, en donde los sustituyentes halógeno con preferencia se encuentran en el carbono alfa para la función carbonilo. Además se incluyen grupos dihalogenalquilo mixtos en los cuales ambos halógenos con preferencia se ligan al carbono alfa a los grupos carbonilo, por ejemplo, grupos tales como fluorcloro-, fluorbromo- y clorobromo-metilo y -etilo, como así también grupos trihalogen-metilo tales como diclorofluor- y difluorclorometilo. Además entre los compuestos de fórmula I se incluyen los derivados de éster, por ejemplo, 1 -hidrocarboncarboxilatos de fórmula I en donde Z es un grupo acilo de un ácido hidrocarboncarboxilico que tiene hasta 16 átomos de carbono, que pueden ser saturados, insaturados, de cadena recta o ramificada, alifáticos, cíclicos, cíclicos-alifáticos, aromáticos, aril-alifáticos, o alquil-aromáticos, y que pueden ser sustituidos con hidroxi, alcoxi que contiene desde 1 a 5 átomos de carbono, carboxilo, N02, NHRi , NRiR2, SRi, SORi , o halógeno, en donde y R2 son como se definen anteriormente.
Otros derivados de ésteres antibacterialmente activos de fórmula I son aquéllos en donde Z es un grupo acilo de un aminoácido que contiene hasta 12 átomos de carbono, que pueden ser saturados, insaturados, de cadena recta, de cadena ramificada o cíclicos, que pueden contener grupos aromáticos y que pueden ser sustituidos con grupos hidroxilo. Los derivados de ésteres preferidos incluyen aquéllos derivados de hidrocarboncarboxilatos dibásicos, por ejemplo, los ésteres de 1 -succinato y 1 -palmitato, que proporcionan sales catiónicas farmacéuticamente aceptables, solubles en agua, por ejemplo, las sales de sodio o potasio, como así también las sales con amina, por ejemplo, trimetilamina. Además se prefieren los derivados de ésteres de aminoácidos que proporcionan sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, solubles en agua, con ácidos minerales u orgánicos, por ejemplo, las sales de adición de ácido clorhídrico, o ácido sulfúrico, o ácido succínico. Como se emplea en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" en consecuencia incluye sales en donde el hidrógeno ácido en los ésteres de hidrocarboncarboxilatos dibásicos de esta invención es reemplazado por un catión (por ejemplo, sodio D-(treo)-1-p-nitrofenil-2-djcloroacetamido-3-fluor-1-propil hemisuccinato), como así también las sales en donde el hidrógeno ácido forma una sal de adición de ácido con una amina (por ejemplo, sal de D-(treo)-1-p-nitrofenil-2-dicloroacetamido-3-fluor-1 -propil hemisuccinato N-trimetilamina). Además se incluyen las sales de adición de ácido formadas entre ácidos minerales u orgánicos y la amina en los ésteres de aminoácidos de los compuestos de fórmula I (por ejemplo, D-(treo)-1-p-nitrofenil-2-dicloroacetamido-3-fluor-1-propil glicinato, clorhidrato). Entre las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de los ésteres de hidrocarboncarboxilatos dibásicos incluidos en la fórmula I se encuentran sales de metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo, sodio, potasio, calcio, aluminio) y sales con una amina tal como trialquilaminas, procaína, dibencilamina, N-bencil-beta-fenetilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, N-alquil(inferior)piperidinas (por ejemplo, N-etilpiperidina) y N-metil glucamina. Con preferencia R es un derivado halogenado de metilo o etilo, Z es un hidrógeno, X es fenilo, CORi o SO2R1 , R1 es metilo y X' es hidrógeno. Con mayor preferencia, R es CHCI2 o CHF2. Un compuesto antibiótico preferido es florfenicol (D-(treo)-l -p-metilsulfonil fenil-2-dicloroacetamido-3-fluor-1 -propanol). Otro compuesto antibiótico preferido es D-(treo)-1-p-met¡lsulfonil fenil-2-difluoracetamido-3-fluor-1 -propanol. Los procedimientos para la elaboración de estos compuestos antibióticos preferidos e intermediarios útiles en dichos procedimientos se describen en las patentes de los Estados Unidos No. 4.311.857, 4.582.918, 4.973.750, 4.876.352, 5.227.494, 4.743.700, 5.567.844, 5.105.009, 5.382.673, 5.352.832 y 5.663.361. Los esfuerzos para formular un producto de combinación fueron dirigidos al mantenimiento del perfil farmacocinético deseable de florfenicol, permitiendo la administración individual a ganado vacuno con ERB. Se desarrolló una formulación que contenía 300 mg/ml de florfenicol y 16.5 mg/ml de flunixina, y se administró a una dosis de 40 mg/kg de florfenicol y una dosis de 2.2 mg/kg de flunixina meglumina. La información presentada demostró que la biodisponibilidad de florfenicol es inalterada (véase figura 1 ). Además, el componente flunixina actuó de una manera clínicamente equivalente a la de FINADYNE. En un estudio clínico en el cual esa formulación se comparó con la misma formulación con dos veces más de flunixina y NUFLOR solo, el beneficio de la terapia con flunixina fue claramente evidente. Pero no hubo evidencia de beneficio en incremento alguno de una dosis superior de flunixina (véase figura 3). Los estudios clínicos reconfirmaron los beneficios bien establecidos de flunixina en el tratamiento de enfermedad respiratoria bovina en términos de incrementada mejoría en la respuesta clínica, respuesta antipirética y disminuida consolidación pulmonar. La superioridad al uso del antibiótico solo fue evidente, en particular, en las primeras 24 horas decisivas después del diagnóstico y tratamiento (véase figuras 4, 5 y 6). Además de la mayor conveniencia y facilidad de uso, se cree que una administración subcutánea diaria individual de un producto de combinación de acuerdo con la presente invención promoverá el cuidado humano del animal, reduciendo el número de inyecciones necesarias para tratar animales y proporcionando más rápido alivio de los síntomas de la enfermedad. Mediante la reducción del número de inyecciones, los costos de la mano de obra también pueden reducirse de manera significativa.
En las formulaciones de la presente invención, la concentración de flunixina típicamente es desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso, siendo el nivel preferido desde aproximadamente 1 .5% a aproximadamente 3.5%, y un nivel aún más preferido es por lo menos aproximadamente 1 .65% en peso. La concentración de florfenicol o de otro antibiótico típicamente es desde aproximadamente 10% a aproximadamente 50% p/v, siendo el nivel preferido entre aproximadamente 20% y aproximadamente 40% p/v, siendo aún más preferido por lo menos aproximadamente 30% p/v. La porción restante de las formulaciones de la presente invención es un portador farmacéuticamente aceptable que comprende por lo menos un solvente. El portador farmacéuticamente aceptable representa desde aproximadamente 40% a aproximadamente 80% de la formulación. Florfenicol en general es soluble en solventes polares apróticos tales como un solvente de pirrolidona, o ?,?-dímetilacetamida, N,N-dimetilformamida, DMSO, acetona, o glicerol formal. Los solventes de pirrolidona preferidos son N-metil-2-pirrolidona y 2-pirrolidona. Por lo tanto, dicho solvente polar aprótico (o una combinación de dichos solventes) se prefiere para el uso en formulaciones de la presente invención que contienen florfenicol o antibióticos similares. Con preferencia, dicho solvente está presente a aproximadamente 5% a aproximadamente 80% en peso de la formulación. Con más preferencia, dicho solvente está presente a aproximadamente 10% a aproximadamente 35% de la formulación.
Otros solventes farmacéuticamente aceptables pueden estar presentes en las formulaciones de la presente invención. Los solventes adecuados incluyen agua, etanol, isopropanol, 1 ,2-propanodiol, glicerina, alcohol bencílico, dimetilisosórbido, triacetina, éteres glicólicos, propilenglicol y polietilenglicol (PEG). Los solventes particularmente preferidos incluyen PEG con un peso molecular promedio entre aproximadamente 200 y aproximadamente 400, triacetina, dimetilisosórbido, etanol y agua, y combinaciones de los mismos. Estos solventes pueden representar desde 0% a aproximadamente 75% de la formulación. Con preferencia representan desde aproximadamente 15% a aproximadamente 60%. Con más preferencia, representan desde aproximadamente 40% a aproximadamente 55% de la formulación. La adición de uno o más de dichos solventes adicionales puede desearse para reducir la viscosidad de la formulación con el objetivo de proporcionar un producto que sea de fácil carga en la jeringa. Ejemplos de solventes particularmente útiles para ajustar la viscosidad de las formulaciones de la presente invención incluyen agua, etanol, isopropanol, propilenglicol, dimetilisosórbido y triacetina, y combinaciones de los mismos. Pueden agregarse otros ingredientes inertes a la presente composición, cuando fuera deseado. Dichos ingredientes incluyen conservadores, agentes quelantes, antioxidantes y estabilizantes. Ejemplos de conservadores incluyen metil p-hidroxibenzoato (metilparabén) y propil p-hidroxibenzoato (propilparabén). Agentes quelantes ejemplares incluyen edetato sodio. Antioxidantes ejemplares incluyen hidroxianisol butilado y monotioglicerol sódico. Con el objetivo de evitar la degradación de cualquiera de los ingredientes activos en las formulaciones de la presente invención, la adición de por lo menos un estabilizante se ha hallado conveniente. Un estabilizante preferido es ácido cítrico. Para preparar la composición de la presente invención, el o los vehículos o una porción del o de los vehículos se agregan al recipiente de combinación, seguido de los excipientes restantes y los activos. La combinación se mezcla hasta que todos los sólidos quedan disueltos. Si fuera necesario puede agregarse solvente adicional para llevar la composición hasta un volumen final. Se pueden incluir también en el recipiente aditivos como los que se mencionan anteriormente, y mezclarse en la formulación (el orden de adición no es decisivo). Las composiciones de acuerdo con la presente invención en general se administrarán a ganado vacuno a una dosis desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg del agente antibacteriano por kilogramo de peso corporal por día, y desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 mg de flunixina meglumina por kilogramo de peso corporal por día. Con preferencia, las composiciones de la presente invención se administrarán a bovinos a una dosis desde aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg del agente antibacteriano por kilogramo de peso corporal. Con más preferencia, la dosis será aproximadamente 40 mg/kg del agente antibacteriano. Con preferencia, las composiciones de la presente invención se administrarán a una dosis desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de flunixina meglumina por kilogramo de peso corporal. Las composiciones de acuerdo con la presente invención en general se administrarán a ganado porcino a una dosis desde 15 mg a aproximadamente 100 mg del agente antibacteriano por kilogramo de peso corporal por día, y desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 mg de flunixina meglumina por kilogramo de peso corporal por día. Con preferencia, las composiciones de la presente invención se administrarán a ganado porcino a una dosis desde aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg del agente antibacteriano por kilogramo de peso corporal, y aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg de flunixina meglumina por kilogramo de peso corporal. Las composiciones se pueden administrar una vez por día, o se pueden dividir en múltiples dosis. A menudo sólo una dosis será suficiente para tratar la infección. En algunas circunstancias se requerirá una dosis seguida de una segunda dosis 48 horas más tarde para tratar al animal. La dosis precisa dependerá de la etapa y de la gravedad de la infección, de la susceptibilidad del organismo infeccioso a la composición, y de las características individuales de la especie animal que se trata, como será apreciado por un experto en la técnica.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención son particularmente útiles para ganado vacuno y otros bóvidos, ganado porcino y otros mamíferos mayores. Además del tratamiento de enfermedad respiratoria bovina, las composiciones de esta invención también son adecuadas para el tratamiento de enfermedades infecciosas asociadas con inflamación, tales como enfermedad respiratoria porcina, pododermatitis (footrot), mastitis aguda, conjuntivitis aguda infecciosa (queratoconjuntivitis infecciosa), pneumonía aguda, metritis y enteritis. El régimen de dosificación para el tratamiento de dichas enfermedades será como se describe anteriormente. Mastitis es una enfermedad compleja que se produce en hembras en período de lactancia, y es de importancia económica particular en vacas y cabras lecheras. Varios agentes patógenos pueden estar involucrados, incluyendo Staphylococcus aureus, E. coli y Streptococcus. La forma aguda de mastitis tiene un comienzo repentino, el órgano mamario está agrandado, caliente al tacto y suave; habitualmente el animal afectado tendrá fiebre. Si no se trata rápidamente, el órgano mamario puede ser dañado permanentemente y la producción de leche puede disminuir o perderse. Actualmente, la mastitis aguda se trata con antibióticos, antiinflamatorios y oxitocina. El uso de las formulaciones de la presente invención representaría un perfeccionamiento sobre los métodos actualmente conocidos de tratamiento de mastitis, porque combinaría una de las más eficaces combinaciones de tratamiento estándares en una sola formulación administrada en forma conveniente.
Conjuntivitis aguda infecciosa es una enfermedad infecciosa aguda del ganado vacuno, ovejas y otros animales, que se caracteriza por la inflamación de los tejidos del ojo, acompañada por descarga nasal, lacrimacion y copiosa descarga ocular. Los animales afectados pueden exhibir extrema incomodidad, dando como resultado una caída en la producción de leche; en casos extremos, se produce la ceguera permanente. La enfermedad, que es causada por Moraxella bovis en ganado vacuno, se encuentra ampliamente diseminada, especialmente entre ganado vacuno de pradera y de lotes, y es de gran importancia económica para la industria del ganado vacuno. Actualmente, la conjuntivitis aguda infecciosa se trata por medio de la administración de varios antibióticos. El uso de las formulaciones de la presente invención representaría un perfeccionamiento sobre los métodos actualmente conocidos de tratamiento de conjuntivitis aguda infecciosa, porque proporcionaría una buena terapia de antibióticos junto con un NSAID para reducir la inflamación ocular. La pododermatitís (flemón interdigítal) es una infección aguda del espacio interdigital que se produce en todo el mundo, tanto en ganado vacuno de res como lechero. Fusobacterium necrophorum es la principal causa de la pododermatitís, si bien otros organismos, incluyendo Bacteroides melaninogenicus, pueden estar involucrados. Los principales síntomas incluyen dolor, cojera, fiebre, anorexia y reducida producción de leche.
Actualmente, la pododermatitis de pata se trata por medio de la terapia de antibióticos; la terapia recomendada puede involucrar el tratamiento durante hasta cinco días. El uso de las formulaciones de la presente invención para el tratamiento de pododermatitis de pata representaría un perfeccionamiento sobre los tratamientos actualmente conocidos, porque proporcionaría la eficacia probada de florfenicol (con menos administraciones), junto con un NSAID para reducir la inflamación causada por la pododermatitis, y haría que el animal se sintiera mejor. Las composiciones de la presente invención son además útiles para la prevención de estas enfermedades en animales con alto riesgo de desarrollar esas enfermedades. Por ejemplo, las composiciones que aquí se reivindican se pueden administrar a ganado vacuno con alto riesgo de desarrollar enfermedad respiratoria bovina, a las mismas dosificaciones recomendadas para el tratamiento de enfermedad respiratoria bovina. La presente invención se describe en forma más particular en los siguientes ejemplos, los cuales tienen la intención de ser sólo ilustrativos, ya que serán evidente para aquéllos expertos en la técnica numerosas modificaciones y variaciones en los mismos.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 Formulaciones de combinación de florfenicol/flunixina
La N-metil-2-pirrolidona, propilenglicol y aproximadamente 90% del PEG 300 requeridos se cargaron en el recipiente de combinación y se mezclaron bien. Se agregaron el florfenicol y flunixina meglumina con mezcla, hasta que todos los sólidos quedaron disueltos. Se ajustó el volumen con el PEG 300 restante.
EJEMPLO 2 Farmacocinética de florfenicol en producto de combinación
La formulación 1A del ejemplo 1 (SCH 529752) se evaluó en un estudio de farmacocinética piloto que involucró 12 vacas, de las cuales 6 recibieron florfenicol (NUFLOR) en forma subcutánea y 6 recibieron formulación 1A en forma subcutánea. Se usó una dosis de 40 mg/kg de florfenicol y una dosis de 2.2 mg/kg de flunixina. Los resultados se muestran en la figura 1 . Este estudio preliminar proporcionó buena evidencia de que la farmacocinética de florfenicol, en la formulación de la presente invención, es muy similar a la proporcionada por el producto ya comercializado NUFLOR.
EJEMPLO 3 Farmacocinética de flunixina en producto de combinación
En un segundo estudio, se examinó el perfil farmacocinético del segundo componente activo en la formulación 1A, flunixina. El perfil farmacocinético de flunixina se evaluó luego de la administración a vacas, como el producto aprobado de entidad individual de flunixina meglumina, FINADYNE, y como el producto de combinación, formulación 1A. Este estudio se condujo en cuatro fases, usando seis vacas (3 machos, 3 hembras). Todos los animales recibieron FINADYNE en forma intravenosa (IV) en la primera fase. Esto fue seguido, después de un período de descanso, de la administración de FINADYNE en forma intramuscular (IM) a 3 vacas y FINADYNE en forma subcutánea (SQ) a 3 vacas. En la siguiente fase los animales se cruzaron y recibieron FINADYNE IM o SQ. En la fase final, las seis vacas recibieron el producto de combinación de flunixina/florfenicol (formulación 1A). Todos los animales recibieron flunixina a una dosis de 2.2 mg/kg, sin consideración de la formulación o de la vía de administración.
Se recolectaron muestras de sangre para la determinación de la concentración de flunixina, a 0, 0.17, 0.5, 0.75, 1 , 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. Los resultados se resumen en el cuadro 1 a continuación y en la figura 2.
CUADRO 1
En la fase final del estudio, se suministró a las 6 vacas formulación 1A a una dosis de 10 mi por 75 kg SQ (equivalente a 40 mg/kg de florfenicol y 2.2 mg/kg de flunixina). La cinética de flunixina cuando se administró como formulación 1A es diferente de la cinética de flunixina cuando se administró como FINADYNE. Como tal, la respuesta de dosis clínica de la formulación 1A se evaluó en un estudio subsiguiente (descrito a continuación).
EJEMPLO 4 Respuesta clínica de vacas a flunixina en producto de combinación
Como el estudio del ejemplo 3 demostró que la biodisponibilidad de flunixina de la formulación de combinación (formulación 1A) fue inferior a la del producto de entidad individual aprobado, FINADYNE, se llevó a cabo un estudio clínico para comparar la respuesta clínica de vacas a flunixina cuando se administró a dos concentraciones diferentes de flunixina dentro de formulaciones de combinación (formulación 1A y formulación 1 B). Se asignaron al azar noventa y seis (96) cabezas de ganado vacuno que demostraban síntomas clásicos de enfermedad respiratoria bovina, a tratamiento con uno de los siguientes tres tratamientos, a una dosis de 20 ml/1 50 kg de peso corporal (PC):
CUADRO 2
* El doble de la concentración de flunixina en la formulación 1A anterior Los tres tratamientos se administraron en forma subcutánea una vez a 40 mg/kg PC de florfenicol (20 ml/150 kg PC). La formulación 1A suministró en forma conjunta flunixina a una dosis de 2.2 mg/kg PC. La formulación 1 B suministró en forma conjunta flunixina a una dosis de 4.4 mg/kg PC. Se evaluó la temperatura rectal a varios puntos de tiempo durante todo el estudio. Los resultados se muestran en la figura 3. La respuesta antipirética fue similar en ambos grupos de tratamiento que recibieron formulaciones de combinación, y superior a NUFLOR en todos los puntos de tiempo. Se concluyó que no hubo beneficio de incremento en el aumento de la concentración de flunixina con la formulación de combinación.
EJEMPLO 5 Estudio de confirmación de dosis para flunixina
Se usó la dosis óptima de flunixina determinada en el estudio del ejemplo 4, en un estudio de confirmación de dosis. Para este estudio, se seleccionaron ciento setenta y cinco (175) terneros de res para matanza que exhibían signos clínicos de ERB aguda. El alistamiento se limitó a ganado vacuno que demostró los siguientes signos clínicos: - clasificación de índice de enfermedad clínica de 2 (moderadamente enfermos) o 3 (gravemente enfermos) - por lo menos dos características respiratorias clasificadas como anormales (polipnea, disnea, tos, descarga nasal mucopurulenta) - pirexia > 40°C Después del alistamiento las vacas fueron asignadas aleatoriamente a uno de 3 grupos de tratamiento:
CUADRO 3
El objetivo de este estudio fue comparar la respuesta de tratamiento a una formulación de combinación de la presente invención con relación a un control positivo aprobado (FINADYNE y NUFLOR, cada uno suministrado por su vía de administración aprobada) y a un control negativo (NUFLOR solo). Se evaluó lá eficacia por medio de la clasificación de los síntomas clínicos, la temperatura rectal y la consolidación pulmonar total. Después del alistamiento y del tratamiento el Día 0, se tomó la temperatura rectal de los terneros a aproximadamente 2, 6 y 10 horas posteriores al tratamiento. Los terneros luego fueron clasificados clínicamente una vez por día, los Días 1 , 2, 3 y 4; las temperaturas rectales se tomaron una vez por día después de la observación matutina del animal. El éxito del tratamiento se evaluó el Día 4 del Estudio. Un animal se clasificó como un éxito del tratamiento si el animal tenía una temperatura rectal de < 40°C, una clasificación del índice de enfermedad clínica de < 1 (levemente enfermo) y un carácter respiratorio normal (menos de dos clasificaciones anormales para polipnea, disnea, tos y descarga nasal mucopurulenta). Finalmente, el Día 4 los terneros fueron sometidos a eutanasia por medio del hombre, para necropsia y evaluación de lesiones de pneumonía / consolidación pulmonar. El porcentaje de consolidación pulmonar se calculó sobre la base de las clasificaciones visuales y de palpación de 0, 1 , 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ó 100% asignadas a cada uno de los ocho lóbulos pulmonares. Luego se calculó la consolidación pulmonar total usando una fórmula estándar (véase Shaw y col., DISEASES OF SWINE, 8™ Ed. 914 (ISU Press, 1999). Los resultados de este estudio se resumen en las figuras 4, 5 y
6. La adición de flunixina al tratamiento produjo una disminución más rápida de la temperatura rectal (p < 0.001 a 2, 6 y 10 horas posttratamiento) con relación a la administración con florfenicol solo. La respuesta fue la misma cuando flunixina fue administrada en una jeringa separada y suministrada IV, o administrada en forma conjunta dentro de una inyección subcutánea de la formulación 1 A (véase figura 4). La adición de flunixina al tratamiento produjo una consolidación pulmonar numéricamente menor (p = 0.08 [formulación 1A contra NUFLOR], p = 0.1 [NUFLOR + FINADYNE contra NUFLOR]). La respuesta es la misma cuando flunixina es administrada en una jeringa separada y suministrada IV (FINADYNE) o administrada en forma conjunta dentro de una inyección subcutánea de la formulación 1A (véase figura 5). Como se muestra en la figura 6, la adición de flunixina mejoró numéricamente el índice de éxito (p = 0.1 [formulación 1A contra NUFLOR], p = 0.3 [NUFLOR + FINADYNE contra NUFLOR]).
EJEMPLO 6 Formulaciones de Combinación de Florfenícol/Flunixina
La NMP o dimetilacetamida, ácido cítrico, propilenglicol y aproximadamente 90% del PEG 300 o glicerol formal requeridos para cada formulación se cargaron en el recipiente de combinación y se mezclaron bien. El florfenicol y flunixina meglumina se agregaron con mezcla hasta que todos los sólidos se disolvieron. Se ajustó el volumen con el resto de PEG 300 o glicerol formal.
EJEMPLO 7 Formulaciones de Combinación de Florfenicol/Flunixina
La NMP y una porción del polietilenglicol 200 se cargan en el recipiente de combinación. Se agregan al recipiente florfenicol, metil p-hidroxibenzoato y propil p-hidroxibenzoato, y se mezclan hasta disolución. Se agrega agua, seguido de la flunixina meglumina, y se mezcla hasta que los sólidos se disuelven. QS a volumen final con polietilenglicol 200 si fuera necesario. Si bien se han descrito en la presente ciertas modalidades actualmente preferidas de la invención, será evidente para aquéllos expertos en la técnica a los cuales pertenece la invención que pueden hacerse varias modificaciones y variaciones de las modalidades descritas, sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. En consecuencia, se tiene la intención de que la invención sea solamente limitada al alcance requerido por las reivindicaciones adjuntas y las disposiciones aplicables de la ley.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Una composición para el tratamiento de infección microbiana en un animal, que comprende flunixina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un compuesto de fórmula I: FORMULA I en donde R es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en metilo o etilo, o un derivado halogenado de los mismos, dihalogendeute ometilo, 1 -halogen-1 -deuterioetilo, 1 ,2-dihalogen-1-deuterioetilo, azidometilo y metilsulfonilmetilo; cada X y X' es un miembro seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en N02, S02Ri, SOR^ SRi, SONH2, SO2NH2, SONHR-, , SO2NHR1 , COR!, OR1, R1 f CN, halógeno, hidrógeno, fenilo y fenilo sustituido con halógeno, N02, R1, P02Ri, CONHR1, NHR-i, NR1R2, CONR1 R2, OCORi, u ORT, en donde cada uno de RT y R2 es un miembro seleccionado en forma independiente entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo y fenilo; y Z es hidrógeno o un grupo acilo de un ácido hidrocarboncarboxílico que tiene hasta 16 átomos de carbono, o un grupo acilo de un ácido aminohidrocarboncarboxílico que tiene hasta 12 átomos de carbono; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos grupos acilo. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R es un derivado halogenado de metilo o etilo. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque R es CHCI2 o CHF2. 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque Z es hidrógeno, X es SO2R1 o fenilo, y X' es hidrógeno. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque Ri es metilo. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un solvente polar aprótico, en donde el solvente polar aprótico se selecciona entre el grupo que consiste en un solvente de pirrolidona, ?,?-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, DIVISO, acetona y glicerol formal, y combinaciones de los mismos. 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el solvente polar aprótico es un solvente de pirrolidona, y el solvente de pirrolidona es N-metil-2-pirrolidona o 2-pirrolidona. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizada además porque el solvente polar aprótico está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 80%. 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque comprende: a) desde aproximadamente 10% a aproximadamente 50% p/v de florfenicol; b) desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% p/v de fiunixina meglumina; c) desde aproximadamente 25% a aproximadamente 60% del solvente aprótico. 10. - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque comprende un segundo solvente, en donde el segundo solvente se selecciona entre el grupo que consiste en agua, propilenglicol, polietilenglicol, triacetina, polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio entre 200 y 400, dimetil-isosórbido, etanol, isopropanol, glicerina, 1 ,2-propanodiol, éteres glicólicos, alcohol bencílico y combinaciones de los mismos. 1 1 . - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque comprende un estabilizante, en donde el estabilizante es ácido cítrico. 12. - Uso de la composición de la reivindicación 1 ó 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad respiratoria bovina, enfermedad respiratoria porcina, pododermatitis, mastitis aguda, conjuntivitis infecciosa aguda, metritis y enteritis en un animal. 13. - Una composición subcutánea para el tratamiento de infección microbiana en un animal, que comprende: a) aproximadamente 300 mg/ml de florfenicol; b) aproximadamente 16.5 mg/ml de fiunixina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y c) desde aproximadamente 5% a aproximadamente 80% de un solvente polar aprótico, en donde dicha composición subcutánea exhibe con respecto a flunixina una Cmax de aproximadamente 1.500 ng/ml, una Tmax de aproximadamente 1 hora y un área bajo la curva de aproximadamente 6 a aproximadamente 7, cuando se administra en forma subcutánea a bóvidos a una dosis de flunixina de aproximadamente 2.2 mg/kg. 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el solvente polar aprótico se selecciona entre el grupo que consiste en un solvente de pirrolidona, ?,?-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, DMSO, acetona y glicerol formal, y combinaciones de los mismos. 15. - La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el solvente polar aprótico es un solvente de pirrolidona, y el solvente de pirrolidona es N-metil-2-pirrolidona o 2-pirrolidona. 16. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el solvente polar aprótico está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 80%. 17. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque comprende: a) desde aproximadamente 10% a aproximadamente 50% p/v de florfenicol; b) desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% p/v de flunixina meglumina; c) desde aproximadamente 25% a aproximadamente 60% del solvente aprótico. 18. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque comprende un segundo solvente, en donde el segundo solvente se selecciona entre el grupo que consiste en agua, propilenglicol, polietilenglicol, triacetina, polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio entre 200 y 400, dimetil-isosórbido, etanol, isopropanol, glicerina, 1 ,2-propanodiol, éteres glicolicos, alcohol bencílico y combinaciones de los mismos. 19. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque comprende un estabilizante, en donde el estabilizante es ácido cítrico. 20. - El uso de la composición de la reivindicación 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad respiratoria bovina, enfermedad respiratoria porcina, pododermatitis, mastitis aguda, conjuntivitis infecciosa aguda, metritis y enteritis en un animal. 21. - El uso de la reivindicación 12 ó 20, en donde el tratamiento produce la reducción de la temperatura rectal del animal. 22. - El uso de la reivindicación 21 , en donde la reducción de la temperatura rectal es una reducción de por lo menos -16°C durante las primeras 24 horas de tratamiento. 23. - El uso de la reivindicación 22, en donde la reducción de la temperatura rectal es una reducción de por lo menos -16°C durante las primeras 6 horas de tratamiento. 24. El uso de la reivindicación 12 ó 20, en donde el tratamiento produce la reducción de la clasificación de consolidación pulmonar del animal, y en donde la reducción de la clasificación de consolidación pulmonar es a un nivel de aproximadamente 14. 25. - Una composición subcutánea para el tratamiento de infección microbiana en un animal, que comprende: a) aproximadamente 300 mg/ml de florfenicol; b) aproximadamente 16.5 mg/ml de flunixina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; c) desde aproximadamente 5% a aproximadamente 80% de un solvente polar aprotico, y d) ácido cítrico; en donde dicha composición subcutánea exhibe con respecto a flunixina una Cmax de aproximadamente 1.500 ng/ml, una Tmax de aproximadamente 1 hora y un área bajo la curva de aproximadamente 6 a aproximadamente 7, cuando se administra en forma subcutánea a bóvidos a una dosis de flunixina de aproximadamente 2.2 mg/kg. 26. - La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque el solvente polar aprotico se selecciona entre el grupo que consiste en un solvente de pirrolidona, ?,?-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, D SO, acetona y glicerol formal, y combinaciones de los mismos. 27. -La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el solvente polar aprotico es un solvente de pirrolidona, y el solvente de pirrolidona es N-metil-2-pirrolidona o 2-pirrolidona. 28. - La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque comprende: d) desde aproximadamente 10% a aproximadamente 50% p/v de florfenicol; e) desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 10% p/v de flunixina meglumina; f) desde aproximadamente 25% a aproximadamente 60% del solvente aprótico. 29. - La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque comprende un segundo solvente, en donde el segundo solvente se selecciona entre el grupo que consiste en agua, propilenglicol, polietilenglicol, triacetina, polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio entre 200 y 400, dimetil-isosórbido, etanol, isopropanol, glicerina, 1 ,2-propanodiol, éteres glicólicos, alcohol bencílico y combinaciones de los mismos. 30. - El uso de la composición de la reivindicación 25, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad respiratoria bovina, enfermedad respiratoria porcina, pododermatitis, mastitis aguda, conjuntivitis infecciosa aguda, metritis y enteritis en un animal.
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