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MXPA04011320A - 3-aminopirazoles triciclicos n-sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas. - Google Patents

3-aminopirazoles triciclicos n-sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas.

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Publication number
MXPA04011320A
MXPA04011320A MXPA04011320A MXPA04011320A MXPA04011320A MX PA04011320 A MXPA04011320 A MX PA04011320A MX PA04011320 A MXPA04011320 A MX PA04011320A MX PA04011320 A MXPA04011320 A MX PA04011320A MX PA04011320 A MXPA04011320 A MX PA04011320A
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MX
Mexico
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alkyl
phenyl
dihydro
methoxy
nhc
Prior art date
Application number
MXPA04011320A
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English (en)
Inventor
Hwa Kwo Yen
Original Assignee
Johnson & Johnson
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson & Johnson filed Critical Johnson & Johnson
Publication of MXPA04011320A publication Critical patent/MXPA04011320A/es

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Abstract

La invencion se refiere a derivados de 3-aminopirazol triciclicos N-sustituidos, los cuales son utiles como inhibidores de cinasa del receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R) y metodos para la preparacion de dichos derivados; la presente invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la presente invencion y a metodos para tratar condiciones tales como tumores y otros trastornos proliferativos celulares.

Description

3-AMINOPIRAZOLES TRIClCLtCOS N-SUST1TUIDOS COMO INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS REFERENCIA CRUZADA La presente solicitud internacional reclama la prioridad bajo la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente, No. de Serie 60/380,735, presentada en Mayo 15, 2002, la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad y para todos los propósitos.
CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con series novedosas de compuestos de 3-aminopirazol tricícilicos N sustituidos, y el uso de tales compuestos para tratar los trastornos proliferativos celulares, tales como tumores, restenosis, artritis reumatoide, retinopatía diabética y lo similar. Más particularmente, los compuestos son inhibidores de la tirosina cinasa receptora del PDGF.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La evidencia acumulativa, apoya el concepto de que la pérdida del control del crecimiento de las células cancerosas involucra la perturbación de las trayectorias de señalización que en la célula normal, están controladas por factores que regulan el crecimiento. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), es un mitógeno de las células del tejido conectivo que se ha implicado en la tumorigénesis (Ostman y Heldin, Adv. Can. Res., 80:1-38, 2001 , y referencias en la misma), así como un jugador principal en el complejo procedimiento de la angiogénesis, que es crítico para el crecimiento del tumor. El PDGF ejerce sus efectos celulares a través de la unión a su receptor específico, el PDGF-R. El PDGF-R es un receptor de tirosina cinasa transmembranal (RTK). Consiste de dos isozimas a y ß. Cada uno de estos receptores tiene una parte extracelular, que tiene como características cinco dominios similares a la inmunoglobulina, y una parte extracelular con un dominio de tirosina cinasa. Ambos receptores que contienen a a y ß se han asociado con la actividad mitogénica, la estimulación del fruncido del borde y la pérdida de las fibras de carga. Unicamente los receptores que contiene a ß se han asociado con la quimiotaxis y la reorganización de la actina (Heldin, C-H, EMBO Journal 11 :4251 -4259, 1992). La unión del PDGF al PDGF-R, resulta en la dimerización de las dos subunidades de los receptores PDGF-R, permitiendo por lo tanto, la autofosforilación de cada subunidad en residuos específicos de tirosina en ei dominio citoplásimico. La autofosforilación conduce a una actividad incrementada de la cinasa y produce sitios de atraque para un gran número de moléculas de señalización con dominios SH2, tales como Grb2/Sos1 , PLC- gamma, GAP, cinasa PI-3 y Src. (Heldin et al., Biochem. Biophys. Acta 1378:F79-113, 1998, y referencias en ella). Tras la unión al PDGF-R, estas moléculas de señalización que contienen el dominio SH2, inician las trayectorias de transducción de la señal que están involucradas en diferentes respuestas celulares, tales como la proliferación celular, la morbilidad celular, la permeabilidad celular o la apoptosis. El PDGF tiene varios efectos celulares importantes ¡n vivo. Regula el crecimiento, diferenciación y migración celular durante el desarrollo embrionario, y juega un posible papel en la neuroprotección y regeneración. También estimula la curación de heridas en adultos. Además, el PDGF también tiene funciones especializadas en el sistema vascular, así como en la homeostasis del tejido conectivo (Ostman y Heldin, Adv. Can. Res., 80:1-38, 2001 , y referencias en ella). La sobreactividad del PDGF se ha implicado en la patogénesis de varias enfermedades serias, incluyendo cáncer (glioma, pulmón, mama, colorrectal, próstata, gástrico y esofágico, leucemias y linfomas), y otros trastornos proliferativos celulares, tales como aterosclerosis, vasculopatías inducidas por transplante, formación de neoíntima, fibrosis del pulmón, restenosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis, glomerulosclerosis, displasia renal multiquística congénita, fibrosis renal y artritis reumatoide (Ostman A, Heldin CH., Adv. Cáncer Res, 80:1-38, 2001 , y referencias en ella). Una cantidad considerable de evidencia experimental directa e indirecta, mostró que el crecimiento sostenido del tumor y la metástasis son dependientes de la angiogénesis (véase, por ejemplo, Hanahan, Science, 277:48-50, 1997). La angiogénesis es el desarrollo de nueva vasculatura a partir de los vasos sanguíneos preexistentes y/o las células germinales endoteliales circulantes (véase, por ejemplo, Springer et al., 1998). La angiogénesis juega un papel en muchos procedimientos fisiológicos, tales como la embriogénesis, curación de las heridas y la menstruación. La angiogénesis también parece ser importante en ciertos eventos patológicos, tales como el crecimiento de un tumor sólido y la metástasis, artritis, soriasis y retinopatía diabética (Hanahan y Folkman, Cell, 86(3):353-364, 1996). La terapia antiangiogénica está siendo estudiada actualmente como una manera para interferir con el crecimiento del tumor. En realidad, numerosos estudios en modelos animales han demostrado efectos sorprendentes en la inhibición del crecimiento del tumor, seleccionando como objetivo los factores de crecimiento angiogénicos tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor del crecimiento del fibroblasto ácido y básico (aFGF, bFGF) y el PDGF. Los receptores para el VEGF y el PDGF, pertenecen a una superfamilia de tirosinas cinasas receptoras. Por lo tanto, además de su papel para tratar otros trastornos proliferativos celulares, los inhibidores de tirosina cinasa del PDGF-R clínicamente útiles son útiles para la terapia antiangiogénica y para el control de la proliferación de las células del tumor. Los inhibidores de molécula pequeña de la tirosina cinasa receptora, constituyen una clase novedosa de fármacos con un gran potencial (Druker y Lydon, J. Clin. Invest., 105 3-7, 2000, y referencias en ella). Desde 1995, se han caracterizado varios inhibidores de molécula pequeña para la autofosforilación del receptor del PDGF. Algunos ejemplos se listan a continuación. La JP 06087834 (Zimmermann), describe derivados de N-fenil-2-pirimidin-amina que tienen actividad inhibidora del tumor, y que son útiles para tratar tumores en animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos. Los derivados de este grupo de compuestos, el compuesto CGP53716 (Buchdunger et al., PNAS, 92:2558-2562, 1995) y el compuesto STI-571 (Buchdunger et al., Cáncer Res, 56:100-4, 1996), han mostrado inhibir la autofosforilación del PDGF-R. La JP 1 1158149 (Kubo et al.), describe derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades tales como tumores y retinopatía diabética. Los derivados de este grupo de compuestos, el compuesto ??6783 (Yagi et al., Exp. Cell Res. 243:285-292, 1997) y el compuesto KÍ6896 (Yagi et al., Gen. Pharmacol. 31:765-773, 1998), han demostrado inhibir la autofosforilación del PDGF-R.
La US5932580 (Levitzki et al.), describe compuestos inhibidores de la cinasa receptora del PDGF de la familia de la quinoxalina, incluyendo Tirfostina, inhibidores competitivos del ATP de la cinasa receptora. La US5409930 (Spada, et al.), describe compuestos de bis arilo y/o heteroarilo mono y/o bicíclicos que exhiben actividad de inhibición de la proteína tirosina cinasa. El compuesto RPR10151 1A, un derivado de este grupo de compuestos, ha demostrado inhibir la autofosforilación del PDGF-R (Bilder et al., Circulation. 99(25):3292-9, 1999). La US5563173 (Yatsu, et al.), describe un método para inhibir la proliferación de las células del músculo liso mediante butirato de sodio, el cual inhibe la actividad de la cinasa del PDGF-R. La US5476851 (Myers, et al.), describe compuestos de Pirazolo[3,4-g]qu¡noxalina, como inhibidores de la proteína tirosina cinasa receptora del PDGF. El compuesto SU-6668, un inhibidor competitivo del ATP, ha demostrado inhibir la autofosforilación del PDGF-R (Laird, et al., Cáncer Res. 60:4152-4160, 2000). La W001/79198 (Reich et al.), describe compuestos de amino-pirazol de la siguiente fórmula, que modula y/o inhibe la actividad de las proteínas cinasas.
La WO0212242 (Fancelli et al.), describe compuestos de biciclo- pirazol que son útiles para tratar enfermedades relacionadas con las proteínas cinasas desrreguladas. Hasta ahora, el STI-571 (GLEEVEC), es el único compuesto que ha alcanzado el mercado con una actividad PDGFR significativa, aunque no es un antagonista selectivo de esta enzima. Por lo tanto, el PDGF-R permanece siendo un objetivo extremadamente atractivo para el diseño de inhibidores de molécula pequeña, potentes y selectivos, que representarán una importante clase novedosa de agentes terapéuticos para el tratamiento de tumores y otros trastornos proliferativos celulares. referencias a varios derivados de pirazol tricíclicos sustituidos, incluyen aquéllas que describen el uso como: inhibidores de la actividad de la tirosina cinasa (WO 99/17769, WO 99/17770); inhibidores de las cinasas dependientes de la ciclina (WO 99/54308); moduladores selectivos del receptor del estrógeno (WO 00/07996); analgésicos (U.S. 4,420,476); profilaxis y terapia de enfermedades causadas por rinovirus (U.S. 4,220,776; U.S. 4,140,785); analgésicos/actividad antiinflamatoria (U.S. 3,928,378; Schenone, Silvia et al. Fármaco (2000), 55(5), 383-388); acopladores del color cian para tintes fotográficos (EP 0620489, JP 8022109); quinolinas y naftindinas como fármacos (JP 6092963); e inmunomoduladores (JP 6100561 ); y agentes hipoglucémicos (Reddy, R. Raja et al., Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (1998), 7(3), 189-192).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona derivados de 3-aminopirazol tricíclicos N sustituidos como inhibidores de la tirosina cinasa receptora del PDGF (PDGF-R), y el uso de tales compuestos para tratar los trastornos proliferativos celulares o trastornos relacionados con (es decir, asociados con o implicados con), el receptor del factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF-R), tales como tumores, restenosis, artritis reumatoide, retinopatía diabética y lo similar. Una composición farmacéutica que es ilustrativa de la invención comprende un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos de Fórmulas (I) y (II). Otra ilustración de la invención es un procedimiento para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) y un portador farmacéuticamente aceptable. Otra ilustración de la presente invención es una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se relaciona además con el uso de un compuesto de las Fórmulas (I) y (II) para el tratamiento de un trastorno relacionado con el PDGF-R o un trastorno proliferativo celular en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) y (II). El trastorno relacionado con el PDGF-R o un trastorno proliferativo celular, se selecciona de trastornos neopiásicos y otros trastornos proliferativos celulares. De manera preferida, el trastorno neoplásico es un cáncer seleccionado de un cáncer de glioma, un cáncer del pulmón, un cáncer de mama, un cáncer colorrectal, un cáncer de próstata, un cáncer gástrico, un cáncer esofágico, un cáncer de colon, un cáncer pancreático, un cáncer de ovario, un melanoma, una mielodisplasia, un mieloma múltiple, una leucemia y un linfoma, y el otro trastorno proliferativo celular se selecciona de aterosclerosis, vasculopatías inducidas por el transplante, formación de neoíntima, fibrosis del pulmón, degeneración macular, restenosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis, glomerulosclerosis, displasia renal multiquística congénita, fibrosis renal, artritis reumatoide y retinopatía diabética. La invención está dirigida a un método para inhibir el inicio de un trastorno relacionado con el PDGF-R o un trastorno proliferativo celular en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas (I) y (II). La invención incluye además una terapia de combinación para tratar o inhibir el inicio de un trastorno relacionado con el PDGF-R o un trastorno proliferativo celular en un sujeto. La terapia de combinación comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva, respectivamente, de un compuesto de la invención, y una o más de otras terapias para la antiproliferación celular, incluyendo, de manera no exclusiva, quimioterapia; terapia por radiación, terapia génica e inmunoterapia. La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular, de manera preferida restenosis, hiperplasia de la íntima, inflamación o aterosclerosis en las paredes de los vasos, que comprende el suministro controlado, mediante la liberación de un dispositivo médico intraiuminal, de un compuesto de la invención en cantidades terapéuticamente efectivas. La presente invención proporciona además un método para tratar un trastorno proliferativo celular en un sujeto, de manera preferida, un trastorno neoplásico seleccionado de un cáncer de glioma, un cáncer de pulmón, un cáncer de mama, un cáncer colorrectal, un cáncer de próstata, un cáncer gástrico, un cáncer esofágico, un cáncer de colon, un cáncer pancreático, un cáncer de ovario, un melanoma, una mielodisplasia, un mieloma múltiple, una leucemia y un linfoma, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, conjugado a un agente seleccionado como objetivo. La presente invención proporciona además, un método para reducir o inhibir la actividad de la cinasa del PDGF-R o c-Abl en una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de las Fórmulas (I) o (II). La presente invención también proporciona un método para inhibir la actividad de la cinasa del PDGF-R o c-Abl en un sujeto, que comprende el paso de administrar un compuesto de Fórmula (I) o (II) al sujeto. La presente invención proporciona además un método para inhibir la proliferación celular en una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de las Fórmulas (I) o (II). La presente invención proporciona además un método para identificar los inhibidores novedosos de la cinasa del PDGF-R. El método comprende los pasos de: (a) determinar una estructura tridimensional del compuesto de Fórmulas (I) o (II) en la ausencia o presencia de un polipéptido, que comprende el dominio catalítico de la cinasa del PDGF-R; (b) analizar la estructura tridimensional para el compuesto solo o para la interacción ¡ntermolecular entre el compuesto y el PDGF-R; (c) seleccionar un compuesto que imite la estructura del compuesto solo o incorpore la interacción predictiva; (d) sintetizar el compuesto diseñado; y (e) determinar la capacidad de la molécula para unirse e inhibir la actividad de la cinasa del PDGF-R. La presente invención proporciona además, un método para identificar inhibidores novedosos de la cinasa c-Abl. El método comprende los pasos de: (a) determinar una estructura tridimensional del compuesto de Fórmulas (I) o (II) en la ausencia o presencia de un polipéptido, que comprende el dominio catalítico de la cinasa del c-Abl; (b) analizar la estructura tridimensional para el compuesto solo o para la interacción intermolecular entre el compuesto y el c-Abl; (c) seleccionar un compuesto que imite la estructura del compuesto solo o incorpore la interacción predictiva; (d) sintetizar el compuesto diseñado; y (e) determinar la capacidad de la molécula para unirse e inhibir la actividad de la cinasa del c-Abl. La presente invención está dirigida además, a los procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula (I) y los compuestos de Fórmula (II). Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención, y de las reivindicaciones.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con nuevos derivados de 3-aminopirazol tricíclicos N sustituidos, su síntesis y el uso de los compuestos para el tratamiento y/o prevención de los trastornos relacionados con el PDGF-R, tales como tumores, restenosis, artritis reumatoide, retinopatía diabética y lo similar. 1. Fórmula (I) La presente invención está dirigida a compuestos de Fórmula (I): Fórmula (I) en donde, n es un entero de 1 a 4; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, -OH, alcoxi, -oxo, -NF , -NH(alquilo) y -N(alquilo)2; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un heteroarilo monocíclico de cinco a seis miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un grupo heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un grupo cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde el grupo heteroarilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado o cicloalquilo benzofusionado se une a la molécula, de manera que el anillo de fenilo se une directamente a la porción de la molécula; p es un entero de 0 a 2; R2 se selecciona del grupo que consiste de y -X-A -Y-A2; en donde, X y Y están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N(alquilo)-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(=0), -C(=0)0-, -NHC(=0)-, -N(alquil)C(=0)-, -C(=0)NH-, -C(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)0-, -NHC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -OC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)N(alqu¡lo)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -NHS02-, -S02NH-, -N(alquil)S02- y -S02N(alquilo)-; A1 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; A2 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A1 o A2 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi, tio, alcoxi halogenado, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)OaIqu¡lo, amino, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NH2, -OC(=0)NHalqui'lo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioa!quilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado, o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alqu¡l)C(=0)alqu¡lo, o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alqu¡lo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alqu¡lo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alqu¡lo)2; q es un entero de 0 a 4; R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquiloxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -N(alqu¡l)C(=0)NHalqu¡lo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2.y -OC(=0)N(alquilo)2; con la condición de que la suma de p y q es un entero de 0 a 4; L1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cidoalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cidoalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, útil para el tratamiento de trastornos relacionados con el PDGF-R.
En la fórmula (I), cuando , es un grupo heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, o un grupo cidoalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, el grupo heteroarilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado o cicloalquilo benzofusionado, se une a la molécula, de manera que el anillo de fenilo está unido directamente a la porción de la molécula, en los carbonos indicados como "x" y "y". Por ejemplo, en donde es un 3,4-metilendioxifenilo no sustituido, el grupo 1 ,3-metilendioxifenilo puede unirse al resto del compuesto de fórmula (I) para formar un compuesto de fórmula (Im), (In) o (Ip): en donde la orientación exacta sería evidente de la estructura o el nombre del compuesto preparado. 1.a Modalidades de la Fórmula (!) En una modalidad de la presente invención selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo, piridiio, pirimidinilo, furilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo y 3,4-metilendioxifenilo. De manera preferida se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo y 3,4- metilendioxifenilo. En otra modalidad de la presente invención, se selecciona del grupo que consiste de un heteroarilo de cinco o seis miembros.
En otra modalidad de la presente invención se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo benzofusionado de nueve o diez miembros, un cicloalquilo benzofusionado de nueve o diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros. En una modalidad preferida de la presente invención, R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, metilo y oxo, de manera preferida R1 es hidrógeno o metilo. En una modalidad de la presente invención, n es un entero de 1 a 2. En otra modalidad de la presente invención, p es 0 y q es un entero de 0 a 2. En aún otra modalidad de la presente invención, p es un entero de 1 a 2 y q es un entero de 0 a 1. En un en donde X, A1 y es O. En otra mod heterocicloalquilo o heteroarilo, en donde el heterocicloalquilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, alcoxi, hidroxi, amino, alquilamino o dialquilamino. En otra modalidad de la presente invención, R2 es -X-A -Y-A2, en donde X, A1, Y, A2 son como se definió aquí. De manera preferida, X y Y están cada uno, de manera independiente ausentes o son O. En una modalidad de la presente invención, R3 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, halógeno, amino, dialquilamino, alquilo inferior e hidroxi. De manera preferida, R3 es alquilo inferior o alcoxi inferior. En una modalidad de la presente invención, L es un alquilo inferior, de manera preferida metileno. En otra modalidad de la presente invención L1 está ausente.
Una modalidad preferida de la presente invención, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o herterocicioalquilo. De manera pre es arilo o heteroarilo. En una modalidad de la presente invención, es un compuesto de Fórmula (la): Fórmula (la) en donde n, R1, p, R2, q, R3, L y son como se definió aquí para la Fórmula (I), o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad- preferida de la presente invención es un compuesto de fórmula (I), en donde n es un entero de 1 a 2; R1 es hidrógeno; se selecciona del grupo que consiste de fenilo, un heteroarilo de cinco a seis miembros y un grupo heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde el grupo heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros está unido a la molécula, de manera que el anillo de fenilo se une directamente a la porción de la molécula; de manera preferida, se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo y 1 ,3-benzodioxolilo; p es un entero de 0 a 2; R2 se selecciona del grupo que consiste de di(alquilo inferior)am¡no-alcoxi, alquilo inferior-alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi y ¡ en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior; en donde el alquilo inferior está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidroxi, amino, alquilamino o dialquilamino; y en donde se selecciona del grupo que consiste de un heteroarilo de cinco o seis miembros y un heterocicloalquilo de cinco o seis miembros; en donde el heteroarilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; de manera preferida, R2 se selecciona del grupo que consiste de 3-dimetilamino-propoxi, 3-metoxi-propoxi, 2,3-dihidroxi-n-propoxi, 3-hidroxi-propoxi, 2-h¡droxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi y 3-(4-metil-piperacin-1-il-propoxi; q es un entero de 0 a 2; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior y alcoxi inferior, y halógeno; de manera preferida, R3 se selecciona del grupo que consiste de metilo, metoxi, etoxi. L1 está ausente o es alquilo inferior, de manera preferida, L1 está ausente o es CH2; se selecciona del grupo que consiste de fenilo y un grupo heteroariio de cinco o seis miembros; en donde el grupo fenilo o heteroariio está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o benciloxi; de manera preferida, se selecciona del grupo que consiste de fenilo y piridilo; en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de flúor, cloro, metilo, metoxi o benciloxi; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; de manera preferida R1 se selecciona de hidrógeno o metilo; se selecciona del grupo que consiste de fenilo, un heteroariio de cinco a seis miembros y un heteroariio benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde el fenilo, el heteroariio de cinco a seis miembros o el heteroariio benzofusionado de nueve a diez miembros está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi o alcoxi inferior-alcoxi inferior; de manera preferida ecciona del grupo que consiste de fenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 4,5-dietoxifenilo, 4,5-di(trifluorometoxi)-fenilo, 4,5-di(metox¡etoxi)-fen¡lo, 4,5-di(metoxipropox¡)-fen¡lo, 4,5-di(isopropox¡)-fenilo, 4,5-d¡(difluorometoxi)-fen¡lo, 4-cloro-5-metoxi-fenilo, 4-metoxietoxi-5-etoxi-fenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, 5-cloro-tienilo, 3-etoxi-tienilo, isoxazolilo, 3-metil-isoxazolilo, 2-metil-8-etoxi-benzoxazolilo, benzotienilo. L1 está ausente o se selecciona de alquilo inferior, de manera preferida L1 está ausente o se selecciona de metilo o etilo; se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo y un heteroarilo de cinco a seis miembros; en donde el grupo arilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi inferior, aminosulfonilo, (alquilo inferior)amino, di(alquilo inferior)amino, di(alquilo ¡nferior)am¡no-alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior, heterocicloalquil-alquilaminocarbonilo inferior, di(alquilo infer¡or)amino-alqu¡laminocarbonilo inferior o heteroarilo-alquilaminocarbonilo inferior; en donde la porción del heteroarilo o el heterocicloalquilo del sustituyente de heterocicloalqullo-alquilaminocarbonilo inferior o heteroarilo-alquilaminocarbonilo inferior está sustituida opcionalmente con un sustituyente seleccionado de alquilo inferior, hidroxi o alquilo inferior sustituido con hidroxi; de manera preferida se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo, feniletilo, ciclohexilo, ciclohexil-metilo, 3-hidroxiciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 2-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2,3-diclorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 2-fluorofeniletilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-clorofenilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 2-hidroximetilbencilo, 3-cloro-4-fluoro-bencilo, 2-aminosulfonil-bencilo, 2-aminosulfonil-fenilo, 3-aminosulfonil-fenilo, 4-aminosulfonil-fenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-(dimetilamino-etilaminocarbonil)-fenilo, 3-etoxicarbonil-fenilo, 3-(2-pirrolidin-1-il-etilaminocarbonil)-fenilo, 3-(2-pirrolidin-1 -¡l-n-propilaminocarbonil)-fenilo, 3-(dimetilamino-etilaminocarbonil)-fenilo, 3-(2-imidazol-1-il-etilaminocarbonil-fenilo, 3-(2-(1-met¡l-¡midazol72-il)et¡laminocarbonil)-fen¡lo, 3-[3-(hidroximetil-pirrolidin-1 -il-propil)-aminocarbonil]-fenilo, piridil-metilo, piridil-etilo, pirimidinil-metilo y 3-metil-imidazolil-metilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1.b. Preparación de los compuestos de fórmula (I) La presente invención está dirigida además a un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula (I) Fórmula (I) en donde, n es un entero de 1 a 4; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, -OH, alcoxi, -oxo, -NH2, -NH(alquilo) y -N(alquilo)2; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un heteroarilo monocíclico de cinco a seis miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un grupo heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un grupo cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde el grupo heteroarilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado o cicloalquilo benzofusionado está unido a la molécula : de manera que el anillo de fenilo está unido directamente a la porción de la molécula; p es un entero de 0 a 2; R2 se selecciona del grupo que consiste de — — X— A y -X-A1-Y-A2; en donde, X y Y están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N(alquilo)-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(=0), -C(=0)0-, -NHC(=0)-, -N(alquil)C(=0)-, -C(=0)NH-, -C(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)0-, -NHC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -N(alqu¡l)C(=0)0-, -OC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)-, -NHS02-, -S02NH-, -N(alqu¡l)S02- y -S02N(alquilo)-; A1 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; A2 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A1 o A2 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi, tio, alcoxi halogenado, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)Oalquilo, amino, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NH2, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -SC^alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2) -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tío, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alqu¡lo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2) -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; q es un entero de 0 a 4; R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, amino, tío, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquiloxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alqu¡lo, -N(alquil)C(=0)alqu¡lo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alqu¡lo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)2 y -OC(=0)N(alquilo)2; con la condición de que la suma de p y q es un entero de 0 a 4; L1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende reaccionar un compuesto de fórmula (S1 ) COTTn 1 ,1 '- en la presencia de una base, en un solvente fótico, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (S5); (S5) (S3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (S5) con un compuesto de fórmula (S6), en un solvente aprótico, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (S3); (S3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (S3) con hidracina, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (I). 2. Fórmula (II) La presente invención está dirigida además a compuestos de Fórmula (II): en donde: se selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas A- 1 , A-2 y A-3: (Fórmula A-1), en donde la Fórmula A-1 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-1 al anillo L2 de fórmula (II) y está sustituida opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 -a, ?-1-b y ?-1-c: (Fórmula ?-1-a), en donde la Fórmula A-1 -a está unida en el lado a1 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; (Fórmula ?-1-b), en donde la Fórmula ?-1 -b está unida en el lado a a los carbonos adyacentes al lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y R? (Fórmula ?-1-c), en donde la Fórmula ?-1-c está unida en el lado a6 a los carbonos adyacentes al lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; en donde R8 es H o alquilo; (Fórmula A-2), en donde la Fórmula A-2 está unida al lado b2 de la Fórmula A-2 al anillo L2 de fórmula (II), y A1 , A2, A3, A4 son (i) -N-; o (ii) -C- sustituido con H o alcoxi, en donde el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente además con un alcoxi en un carbono terminal o con hasta 3 átomos de halógeno en un carbono terminal; con la condición de que al menos uno y no más de dos de A1, A2, A3, A4 son -N-; y (Fórmula A-3), en donde la Fórmula A-3 está unida en el lado b3 de la Fórmula A-3 al anillo L2 de fórmula (II), y B1 , B2 y B3 son de manera independiente (i) -CH- sustituido opcionalmente con alquilo, arilo, alcoxi o halógeno, (ii) -S-; (¡ii) -O-; o (iv) -N-; con la condición de que no más de uno de B1 , B2 o B3 es -S- u -O- y con la condición de que cuando uno de B , B2 o B3 es -S- u -O-, entonces los miembros del anillo adyacentes no son -S- u -O-; R9 se selecciona de manera independiente deí grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alqu¡l)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)2l -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquiio, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alqu¡lo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio y tioalquilo; L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)i.4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02ar¡lo)-; en donde R 00 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, alcoxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo) -N(alquilo)2, =N(OH) o -NH2OH; con la condición de que cuando L2 es -CH2CH2-, ni R6 ni R7 son -CH2-(C=0)NHalquilo, -CH2-(C=0)N(alquilo)2 o -CH2C(=0)Oalquilo; con la condición de que cuando L2 es -OCH(R100)-, R100 es alcoxi, y es fenilo, R5 no es -C(=0)NH-NH2; y con la condición de que cuando L2 es -O- o -S-, ni R6 ni R7 son -CH3; R 0 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste -(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alqu¡l)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)- y -S02NH-; A está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; y A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A20 o A21 es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -SC^alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2l -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquüo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicioalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicioalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alqu¡l)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alqu¡lo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; s es un entero de 0 a 2; m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando está sustituido con las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b o ?-1-c, la suma de m y s un entero de 0 a 4, y cuando está sustituido con una de las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b, o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 2; R6 y R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) H; (c) -CH2- sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alquilo, -(C=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)Oarilo, -C(=0)Oheteroarilo, -(C=0)NH2, -(C=0)NHaiquilo, -(C=0)N(alquilo)2, -C(=0)alquilo, -fenil-OCH3 o -fenil-OC(=0)alquilo; (d) que termina con H, metilo, etilo o bencílo; (e) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (f) -C(=0)alquilo o -C(=0)(C3-6)cicloalquilo, en donde el -C(=0)alquilo, y el -C(=0)(C3-6)cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo, -??2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alqu¡lo u -OC(=O)alquilo; o -C(=0)heteroarilo, en donde el -C(=O)(CH2)1-3arilo, -C(=0)arilo, y -C(=0)heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo, u -OC(=O)alquilo; (h) -C(=O)(CH2)i-6C(=O)- que termina con metilo, etilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, o heterocicloalquilo; (hh) -C(=O)alquilOC(=O)alquilo- que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2 o heterocicloalquilo; (i) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; 0) -C(=O)Oalquilo, o en donde el -C(=O)Oalquilo y el -C(=O)O(C3.6)cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, -OC(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo o -C(=O)N(alquilo)2; (k) -C(=O)Oarilo, -C(=O)O(CH2)1-3heteroarilo o -C(=O)Oheteroarilo, en donde el -C(=O)O(CH2)1-3arilo, -C(=O)Oarilo, o -C(=O)Oheteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHSC^alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (I) que termina con -H, metilo, etilo, bencilo, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1- pirrolidinilo, -CH2CH2-1-p¡peridin¡lo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo o -C(=0)alquilo; (m) -C(=0)NH2, -C(=O)NH(C1-20)alquilo, -C(=0)NH(C3-6)cicloalquilo o -C(=0)N(alqu¡lo)2, en donde el -C(=0)NH(C3-6)c¡cloalquilo, y -C(=0)N(alquilo)2 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)alquenilo, -NHC(=0)arilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alquilo)2; y, en donde la porción arilo del -NHC(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; o -C(=0)NHheteroar¡lo, en donde el -C(=0)NHheteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3 que termina con H, metilo, etilo, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1-piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(=0)alquilo o -C(=0)arilo; en donde la porción arilo del -C(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (p) -C(=S)NH2; (q) -C(=S)NHalquilo; (r) -C(=S)N(alquilo)2; (s) -S02NH2; (t) -S02NHalquilo; (u) -S02N(alquilo)2; (v) -P(=0)(OCH3)2; y (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente; R4 se selecciona del grupo que consiste de: H y con la condición de que si uno de R6 y R7 es entonces R4 es H; L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de alquildiilo, carbonilo o -SO2-; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, aralquilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; r es un entero de 0 a 4; y R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alquilo, alquilamino, alquiloxi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)OH, -CH2OH, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, S02-alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, - S02NH2, tio, tioalquilo, y -V-B10-W-B20, en donde, V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alqu¡lo)-, -0C(=O)ÑH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)- y -S02NH-; B10 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando B 0 o B20 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi-N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NCH(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2) -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalqu¡lo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalqu¡lo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alqu¡lo, tío o tioalquilo; y se selecciona del grupo que consiste de: un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, en donde el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2) -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=O)Oalquil0, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquílo)2l -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula (II), "el anillo L2 de fórmula (II)", se refiere al anillo de Fórmula (II) que contiene el sustituyente L2.
El anillo l fc de Fórmula (II) está unido al anillo L2 de fórmula (II), de manera que el punto de unión para el anillo es el segundo y tercer carbonos en el sentido contrario de las manecillas del reloj a partir del nitrógeno del pirazol que porta al sustituyente R6. Por ejemplo, en donde L2 es -CH2- y es fenilo, el punto de unión es como se muestra a continuación: o, en donde L2 es-CH2CH2- y es fenilo, el punto de unión es como se muestra a continuación: 2.a Modalidades de Fórmula (II) 2.a.1 Las modalidades adicionales de la presente invención incluyen los compuestos de Fórmula II, en donde E, L2, R6, R7, R4, L3 H, y (R5)r varían como se expone a continuación, individualmente y en combinaciones de las variaciones de las mismas.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II), en donde: se selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 , A-2 y A-3: (Fórmula A-1), en donde la Fórmula A-1 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-1 al anillo L2 de las fórmulas (II), y está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 -a, ?-1-b y ?-1-c: (Fórmula A-1 -a), en donde la Fórmula A-1- a está unida en el lado a1 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; (Fórmula A-1 -b), en donde la Fórmula ?-1-b está unida en el lado a2 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y (Fórmula A-1 -c), en donde la Fórmula ?-1-c está unida en el lado a6 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y en donde R es H o alquilo inferior; (Fórmula A-2), en donde la Fórmula A-2 está unida en el lado b2 de la Fórmula A-2 al anillo L2 de las fórmulas (II), y uno o dos de A1, A2, A3, A4 son -N-; el resto están sustituidos con C con H o alcoxi, en donde el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente además con alcoxi en un carbono terminal o hasta 3 átomos de halógeno en un carbono terminal; y (Fórmula A-3), en donde la Fórmula A-3 está unida en el lado b3 de la Fórmula A-3 al anillo L2 de las fórmulas (II), y B1, B2 y B3 son de manera independiente (i) -CH- sustituido opcionalmente con alquilo de C1-4l arilo, alcoxi o halógeno, (i¡) -S-; (iii) -O-; o (iv) -N-; con la condición de que no más de uno de B1, B2 o B3 es -S- u -O- y con la condición de que cuando uno de B1, B2 o B3 es -S- u -O-, entonces los miembros del anillo adyacentes no son -S- u -O-; Una modalidad de la presente invención incluye los compuestos de Fórmula (II) en donde: selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 , (Fórmula A-1), en donde la Fórmula A-1 se une en el lado b1 de la Fórmula A-1 al anillo L2 de las fórmulas (II) y está sustituida opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de las Fórmula A-1 -a, ?-1-b y ?-1-c: (Fórmula A-1 -a), en donde la Fórmula A-1 -a está unida en el lado a1 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; (Fórmula ?-1-b), en donde la Fórmula ?-1-b está unida en el lado a2 a los carbonos adyacentes al lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y (Fórmula ?-1-c), en donde la Fórmula A-1 está unida en el lado a6 a los carbonos adyacentes al lado d1 o d2 de Fórmula A-1 ; en donde R8 es H o alquilo inferior; (Fórmula A-2), en donde la Fórmula A-2 se selecciona del grupo que consiste de piridilo y pirimidinilo; está unida en el lado b2 de la Fórmula A-2 al anillo L2 de las fórmulas (II); y está sustituida opcionalmente en un miembro del anillo de carbono con H o alcoxi, en donde el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente además con alcoxi en carbono terminal o hasta 3 átomos de halógeno en un carbono terminal; y (Fórmula A-3), en donde ,a Fórmula A-3 se selecciona del grupo que consiste de tienilo, isoxazolilo y furilo; está unida en el lado b3 de la Fórmula A-3 al anillo L2 de las fórmulas (II), y está sustituida opcionalmente en un miembro del anillo de carbono con alquilo de C -4, arilo, alcoxi o halógeno. Una modalidad de la presente invención Incluye compuestos de Fórmula (II), en donde se selecciona del grupo que consiste de: (Fórmula A-4), en donde la Fórmula A-4 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-4 al anillo L2 de las fórmulas (II); (Fórmula A-5) en donde la Fórmula A-5 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-5 al anillo L2 de Fórmula (II); en donde R8 es H y alquilo inferior; (Fórmula A-6) en donde la Fórmula A-6 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-6 al anillo L2 de Fórmula (II); y Fórmula ?-3-a; en donde la Fórmula ?-3-a está unida en el lado b3 de las Fórmulas ?-3-a al anillo L2 de fórmula (II), en donde R12 se selecciona de manera independiente de H, metilo, fenilo, etoxi, cloro o flúor; y en donde m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando es la Fórmula A-4, la suma de m y s es un entero de 0 a 4, y cuando es las Fórmulas A-5 o A-6, la suma de m y s es un entero de 0 a 2.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde se selecciona del grupo que consiste de: (Fórmula A-4), en donde la Fórmula A-4 está unida del lado b1 de la Fórmula A-4 al anillo L2 de las fórmulas (II); (Fórmula A-5) en donde la Fórmula A-5 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-5 al anillo L2 de Fórmula (II); en donde R8 es H y alquilo inferior; y Fórmula ?-3-a; en donde las Fórmulas ?-3-a están unidas en el lado b3 de las Fórmulas ?-3-a al anillo L2 de fórmula (II), en donde R 2 se selecciona de manera independiente de H, metilo, fenilo, etoxi, cloro o flúor; y en donde m es un entero de 0 a 4; con ia condición de que cuando es la Fórmula A-4, la suma de m y s es un entero de 0 a 4, y cuando es la Fórmula A-5, la suma de m y s es un entero de 0 a 2. modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde (Fórmula A-1), en donde la Fórmula A-4 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-4 al anillo L2 de las fórmulas (II); y en donde m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando es la Fórmula A-4, la suma de m y s es un entero de 0 a 4. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de la Fórmula (II) en donde: R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2l -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alqu¡l)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02-alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquil y tioalquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, hidroxi, -NHC(=0)alqu¡lo, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo y tioalquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, hidroxi y -NHC(=0)alquil. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: metoxi, etoxi, isopropoxi, metilo, amino, ciano, N,N-dimetil-amino, bromo, cloro, flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi y N-(l-oxo-etil)-amino. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de las Fórmulas (II) en donde: L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)-, -(CH2)3.4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -0(CH2)i.,, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, - H-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)i-4- -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -0(CH2)i-4-, -OCH(R200)-, -OC(R 00)2-, -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; en donde R200 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, alcoxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo) -N(alquilo)2, =N(OH) o -NH2OH-. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)i-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-. -O-, -0(CH2 -4-, -OCH(R100)-, -OC(R10V. -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)-, -(CH2)3-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R200)-, -OC(R100)2-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; en donde R200 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, oxo, -NH2, -NH(alquilo) -N(alquilo)2, =N(OH) o -NH2OH-. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2- -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; con la condición de que cuando L2 es -CH2CH2-, ni R6 ni R7 son -CH2-(C=0)NHalquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R 00)2-, -O-, -0(CH2)i-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-. -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)- -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; con la condición de que cuando L2 es -CH2CH2-, ni R6 ni R7 son -CH2- (C=0)NHalquilo o -CH2-(C=0)N(alquilo)2. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2- -O-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-. -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(ariio)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alqu¡lo) y -N(S02ar¡lo)-; con la condición de que cuando L2 es -CH2CH2-, ni R6 ni R7 son -CH2C(=0)Oalquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -0(CH2)i-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alqu¡lo)-, -N(CONHalquüo)-, -N(S02alqui!o) y -N(S02arilo)-; con la condición de que cuando L2 es -CH2CH2-, ni R6 ni R7 son -CH2- (C=0)NHalquilo, -CH2-(C=0)N(alquilo)2 o -CH2C(=0)Oalquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)i-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R 00)2-, -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alqu¡lo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alqu¡lo) y -N(S02arilo)-; con la condición de que cuando L2 es -OCH(R100)-, R100 es alcoxi, y es fenilo, R5 no es -C(=0)NH-NH2. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2- -O-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; con la condición de que cuando L2 es -O-, ni R6 ni R7 son -CH3. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-. -O-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R 00)2-, -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alqu¡lo) y -N(S02arilo)-; con la condición de que cuando L2 es -S-, ni R6 ni R7 son -CH3. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R 00)2-. -O-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo , -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; con la condición de que cuando L2 es -O- o -S-, ni R6 ni R7 son -CH3.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)i-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R 00)2-, -O-, -0(CH2)^-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R 00)2-, -O- y -0(CH2)1-4-. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II), en donde: R100 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, oxo o =N(OH). Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: R100 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo u oxo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de las Fórmulas (II) en donde: R100 se selecciona de: metilo, hidroxi, fenilo, oxo o =N(OH). Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de las Fórmulas (II) en donde: R 00 se selecciona de: metilo, hidroxi, fenilo u oxo.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de -X1-A20— ( G ) -i-A20— ( G ) — ¾— X' — l G -X1-A20-A21, -X1-A21, -A20-A21 y -A21, Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de _X1_A20-Y1_A21, -X1-A20-A21 y -X1-A21. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II): en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)NH, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)NH-, -0C(=O)0-, -S-, -SO-, -S02-, y -S02NH-. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II): en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -NH-, -O-, -SO2- y -S02NH-. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II), en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente ausentes o son -O-. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II), en donde X1 está ausente o es -O-. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II), en donde Y1 está ausente. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II), en donde: A20 está ausente o es alquilo; y en donde, cuando A20 es alquilo, el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alqu¡!)S02alqui!o, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alqu¡lo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalqu¡lo, -S02alquilo, tio o tioalquilo.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II), en donde: A20 está ausente o es alquilo; y en donde, cuando A20 es alquilo, el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, hidroxi, -NHC(=0)NH2, -NHS02alquilo, -S02alquilo o tioalquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II), en donde: A20 está ausente o se selecciona de metilo, etilo, propilo o isopropilo; en donde el metilo, etilo, propilo o isopropilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, dialquilamino o hidroxi. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: A20 está ausente o se selecciona de metilo, etilo, propilo o isopropilo; en donde el metilo, etilo, propilo o isopropilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de metoxi, dimetil-amino o hidroxi. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; y en donde, cuando A es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2) -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tío o tioalquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; y en donde, cuando A21 es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, hidroxi, -NHC(=0)NH2, -NHS02alquilo o tioalquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde A21 es H. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde _ se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oaíquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alqu¡lo)2l -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde se selecciona del grupo que consiste de fenilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde se selecciona del grupo que consiste de fenilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, nitro, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHS02alquilo o -S02alquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde se selecciona del grupo que consiste de fenilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de cloro, flúor, hidroxi o alquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: -piperidinilo, 2-(pirrolidin-1-il)-etoxi, 2,3-dihidroxi-propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-¡l-propoxi, 3-(4-metil-piperacin-1-il)-propoxi, 3-(N,N-dimetil-amino)-propoxi, 3-hidroxi-propoxi, 3-imidazol-1 -il-propoxi, 3-metoxi-propoxi, 3-morfolin-4-il-propox¡, 3-pirrolidin-1-il-2-hidroxi-propoxi, 3-pirrolidin-1 -il-propoxi, 4-metil-piperacin-1-ilo, amino, bencilo, benciloxi, bromo, cloro, ciano, etoxi, flúor, H, hidroxi, isopropoxi, metoxi, metilo, N-(l-oxo-etil)-amino y N, N-dimetil-amino. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde Rs y R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) H; con la condición de que R no (c) -CH2- sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alquilo, -(C=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)Oarilo, -C(=0)Oheteroarilo, -(C=0)NH2. -(C=0)NHalquilo, -(C=0)N(alquilo)2, -C(=0)alquilo, -fenil-OCH3 o -fenil-OC(=0)alquilo; (d) que termina con H; (e) -C(=0)CH20(CH2CH20-)i.io que termina con H; (f) -C(=0)alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NHS02alquilo u -OC(=0)alquilo; (g) -C(=0)(CH2)1-3anlo o -C(=0)arilo en donde el -C(=0)arilo, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalqui!o, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo, u -OC(=0)alquilo; (h) -C(=0)(CH2)i-6C(=0)- que termina con metilo, etilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, o heterocicloalquilo; (hh) -C(=0)alqu¡IOC(=0)alquilo- que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo o -N(alquilo)2; (i) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (j) -C(=0)Oalquilo sustituido opcionaimente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alquilo)2; (k) -C(=0)0(CH2)i-3arilo o -C(=0)Oarilo, en donde el -C(=0)Oarilo, puede estar sustituido opcionaimente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (I) que termina con -H, metilo, etilo, bencilo, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1-p¡peridinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo o -C(=0)alquilo; (m) -C(=0)NH2, -C(=O)NH(C1-20)alqu¡lo o -C(=0)N(alqu¡lo de 01-20)2, en donde el puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, -OC(=O)alquilo, -OC(=O)alqueniio, -NHC(=O)arilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo o -C(=O)N(alquilo)2; y, en donde la porción arilo del -NHC(=O)arílo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (n) en donde el -C(=O)NHarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=O)alquiío; (o) -C(=O)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3 que termina con H, metilo, etilo, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alqu¡lo)2, -CH2CH2-1 -pirrolidinilo, -CH2CH2-1-piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolin¡lo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3l -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(=O)alquilo o -C(=O)arilo; en donde la porción arilo del -C(=O)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (p) -C(=S)NH2; (q) -C(=S)NHalquilo; (r) -C(=S)N(alquilo)2; (s) -S02NH2; (t) -S02NHalquilo; (u) -S02N(alquilo)2; (v) -P(=0)(OCH3)2; y (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde R5 y R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: H; con la condición de que (c) -CH2- sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alquilo, -(C=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)Oarilo, -C(=0)Oheteroarilo, -(C=0)NH2, -(C=0)NHaiquilo, -(C=0)N(alquilo)2l -C(=0)alquilo, -fenil-OCH3 o -fenil-OC(=0)alquilo; (f) -C(=0)alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo u -OC(=0)alquilo; (g) o -C(=0)arilo en donde el -C(=0)arilo, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)a!quüo, -NHS02alqui!o, halógeno, nitri , u -OC(=0)alquilo; (h) que termina con metilo, etilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, o heterocicloalquilo; (hh) -C(=0)alquilOC(=0)alquilo- que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo o -N(alquilo)2; (i) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (j) -C(=0)Oalquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alquilo)2; (k) -C(=0)0(CH2)i-3arilo o -C(=0)Oarilo, en donde el -C(=0)OariIo, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)a!quilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (I) que termina con -H, metilo, etilo, bencilo, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(aIquilo)2, -CH2CH2-1 -pirrolidinilo, -CH2CH2-1-piperidinilo, -C^C^^-morfolinilo, -CH2CH2-1 -piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo o -C(=0)alquilo; (m) -C(=0)NH2, -C(=O)NH(C1-20)alquilo o -C(=0)N(alquilo de Ci-2o)2, en donde el -C(=0)NH(C-t.2o)alquilo, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)alquenilo, -NHC(=0)arilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alquilo)2; y, en donde la porción arilo del -NHC(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alqu¡lo)2, halógeno o nitrilo; (n) o -C(=0)NHarilo, en donde el -C(=0)NHarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2l -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3 que termina con H, metilo, etilo, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1 -piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1 -piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo, -CH2CH20H, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(=0)alquilo o -C(=0)arilo; en donde la porción arilo del -C(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (p) -C(=S)NH2; (u) -S02N(alquilo)2; y (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde R6 y R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) H; (b) con la condición de que R4 no OH (c) -CH2- sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alquilo, -(C=0)OH, -C(=0)Oalqu¡lo, -C(=0)Oarilo, -C(=0)Oheteroarilo, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalquilo, -(C=0)N(alquilo)2, -C(=0)alquilo, -fenil-OCH3 o -fenil-OC(=0)alquilo; (f) -C(=0)alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo u -OC(=0)alquilo; (g) -C(=0)arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alqu¡lo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo, u -OC(=0)alqu¡lo; (h) -C(=0)(CH2)i-6C(=0)- que termina con metilo, etilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2l o heterocicloalquilo; (hh) -C(=0)alqu¡IOC(=0)alquilo- que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo o -N(alquilo)2; (i) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; 0) -C(=0)Oalquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alquilo)2; (k) -C(=0)Oarilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (I) -C(=O)NH(CH2CH2O-) .10 que termina con -H, metilo, etilo, bencilo, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1-p¡peridin¡lo, -CH2CH2-4-morfol¡nilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo o -C(=0)alquilo; (m) -C(=0)NH(C1-2o)alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02a!quilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)alquenilo, -NHC(=0)arilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2) -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alqu¡lo)2; y, en donde la porción arilo del -NHC(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (n) -C(=0)NHarilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (o) -C(=O)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)0-3 que termina con H, metilo, etilo, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1 -piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1 -piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacin¡lo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(=0)alquilo o -C(=0)arilo; en donde la porción arilo del -C(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (p) -C(=S)NH2; (u) -S02N(alquilo)2; y (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde R6 y R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) H; (b) con la condición de que R OH (c) -CH2- sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alquilo, -(C=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)Oarilo, -C(=0)Oheteroarilo, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalquilo, -(C=0)N(alquilo)2, -C(=0)alquilo, -fenil-OCH3 o -fenil-OC(=0)alquilo; (f) -C(=0)alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquil-fenilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo u -OC(=O)alquilo; (g) -C(=0)arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, cloro, flúor, nitrito u -OC(=0)alquilo; (h) -C(=0)(CH2)i.6C(=0)- que termina con metilo, etilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(aIquilo)2, o pirrolidinilo; (hh) -C(=0)alquilOC(=0)alquilo- que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo o -N(alquilo)2; (i) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (j) -C(=0)Oalquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2l -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alquilo)2; (k) -C(=0)Oarilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2( heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, cloro, flúor, nitrito u -OC(=0)alquilo; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)i-io que termina con -H, metilo, etilo, bencilo, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1 -pirrolidinilo, -CH2CH2-1 -piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1 -piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo o -C(=0)alquilo; (m) -C(=0)NH(C -2o)alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de; -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, pirrolidinilo, morfolinilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)alquenilo, -NHC(=0)fenilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alquilo)2; y, en donde la porción fenilo del -NHC(=0)fenilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquiIo)2, halógeno o nitrilo; (n) -C(=0)NHarilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, cloro, flúor, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3 que termina con H, metilo, etilo, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1 -pirrolidinilo, -CH2CH2-1-piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(=0)alquilo o -C(=0)fenilo; en donde la porción fenilo del -C(=0)fen¡lo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (p) -C(=S)NH2; (u) -S02N(alquilo)2; y (W) -P(=0)(0CH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde R6 y R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) H; (b) con la condición de que R no QH (c) -CH2- sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -O(C=0)alquilo, -(C=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -(C=0)NH2, -(C=O)NHalquilo o -fenil-OC(=O)alquilo; (f) -C(=O)alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquil-fenilo u -OC(=O)alquilo; (g) -C(=O)fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, cloro, flúor, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (h) -C(=O)(CH2)1-6C(=O)- que termina con metilo, etilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, o pirrolidinilo; (hh) -C(=O)alquilOC(=O)alquilo- que termina con -Oalquilo; (i) que termina con H o bencilo; (j) -C(=O)Oalquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos -Oalquilo; (k) -C(=O)Ofenilo sustituido , opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, cloro, flúor, nitrilo u -OC(=O)alquilo; (I) que termina con -H; (m) stituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, pirrolidinilo, morfolinilo, -NHC(=O)alquilo, -OC(=O)alquenilo, -NHC(=O)fenilo o -C(=O)Oalquilo y, en donde la porción fenilo del -NHC(=O)fenilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2l halógeno o nitrilo; (n) -C(=0)NHfenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2l heterocicloalquilo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NHS02alquilo, cloro, flúor, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o.3 que termina con H, metilo, etilo, -CH2CH2NHalqu¡lo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolid¡nilo, -CH2CH2-1-píperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(=0)alquilo o -C(=0)fenilo; en donde la porción fenilo del -C(=0)fenilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrito; (p) -C(=S)NH2; (u) -S02N(alquilo)2; y (w) -P(=0)(0CH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde R6 y R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) H; sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -O(C=O)alquilo, -C(=0)Oalquilo, -(C=0)NH2, -(C=O)NHalquilo o -fen¡l-OC(=0)alqu¡lo; (f) -C(=O)alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquil-fenilo u -OC(=O)alquilo; (g) -C(=O)fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, cloro, flúor, nitrilo y -OC(=O)alquilo; (h) -C(=O)(CH2)i-6C(=O)- que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2) o pirrolidinilo; (hh) -C(=O)alquilOC(=O)alquilo- que termina con -Oalquilo; (i) que termina con H o bencilo; (j) -C(=0)Oalquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos -Oalquilo; (k) -C(=0)Ofenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, cloro, flúor, nitrilo y -OC(=0)alquilo; (I) que termina con -H; (m) -C(=0)NH(C1-2o)alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, pirrolidinilo, morfolinilo, -NHC(=0)alquilo, -OC(=0)alquenilo, -NHC(=0)fenilo o -C(=0)Oalquilo y, en donde la porción fenilo del -NHC(=0)fenilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno y nitrilo; (n) -C(=0)NHfenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alqu¡lo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alqu¡lo, cloro, flúor, nitrilo y -OC(=0)alquilo; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o.3 que termina con -CH2CH2OH y -C(=0)fenilo; en donde la porción fenilo del -C(=0)fenilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno y nitrilo; (p) -C(=S)NH2; (u) -S02N(alquilo)2; y (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R5 está ausente. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde R6 y R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) H; OH con la condición de que R4 no (c) -CH2- sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alquilo, -C(=0)Oalquilo, -(C=0)NH2l -(C=0)NHalquilo o -fenil-OC(=0)alquilo¡ (f) -C(=0)alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquil-fenilo u -OC(=0)alquilo; (g) -C(=0)fenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -Oalquilo, cloro o flúor; (h) que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, o pirrolidinilo; (hh) -C(=0)alquilOC(=0)alquilo- que termina con -Oalquilo; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i.io que termina con H o bencilo; Ü) -C(=0)Oalquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos -Oalquilo; (k) -C(=0)Ofenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos cloro, flúor; (I) que termina con -H; (m) stituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, pirrolidinilo, morfolinilo, -NHC(=0)alquilo, -OC(=0)alquenilo, -NHC(=0)fenilo o -C(=0)Oalquilo y, en donde la porción fenilo del -NHC(=0)fenilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno y nitrilo; (n) -C(=0)NHfenilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos flúor; (o) -C(=O)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)0-3 que termina con -CH2CH2OH y -C(=0)fenilo; en donde la porción fenilo del -C(=0)fenilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos -OH; (p) -C(=S)NH2; (u) -S02N(alquilo)2; y (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de las Fórmulas (I I) en donde R6 y R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: H, con la condición de que R no 1 -metoxi-1 -oxo-etilo, 1 -metil-etoxi-carbonilo, 1 -oxo-butoxi-metilo, 1- oxo-etoxi-metilo, 1 -oxo-etilo, 1-oxo-propilo, 2-(1-oxo-etox¡)-1 -oxo-etilo, 2-(2-metoxi-1-oxo-etoxi)-1 -oxo-etilo, 2-(2-metil-1-oxo-propox¡)-1 -oxo-etilo, 2-am¡no- 2- oxo-etilo, 2,2-dimetil-1-oxo-propoxi-metilo, 2-etoxi-2-oxo-etilo, 2-metoxi-2-oxo-etilo, 2,6-difluoro-benzoilo, 2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-etoxi-carbonilo, 2-benciloxi-1 -oxo-etilo, 2-benciloxi-etoxi-carbonilo, 2-cloro-fenoxi-carbonilo, 2-fluoro-benzoilo, 2-h¡droxi-1 -oxo-etilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, 2-metoxi-1 -oxo-etilo, 2-metoxi-etoxi-carbonilo, 2-metil-1 -oxo-propilo, 2-oxo-propilo, 3-(N,N-dietilamino)-1 ,3-dioxo-propilo, 3-1 H-pirrolidin-1-il-1 ,3-dioxo-propilo, 3-etoxi-1 ,3-dioxo-propilo, 3-1 H-pirrofidin-1 ,3-dioxo-propilo, 4-(1-oxo-etoxi)-bencilo, 4-amino-1 ,4-dioxo-n-but¡lo, 4-etoxi-1 ,4-dioxo-n-butilo, 4-h¡droxi-1 ,4-dioxo-n-butilo, 4-metoxi-1 ,4-dioxo-n-butilo, 4-cloro-benzoilo, 4-cloro-fenoxi-carbonilo, 4-fluoro-benzoilo, 4-fluoro-fenoxi-carbonilo, 4-metoxi-benzoilo, 5-(N-metil-amino)-1 ,5-dioxo-pentilo, 5-metoxi-1 ,5-dioxo-pentilo, benzoilo, dietoxi-fosfinilo, etoxi-carbonilo, metoxi-carbonilo, metoxi-metilo, metilo, N-(2-etoxi-2-oxo-etil)-amino-carbonilo, N-(2-1 H-pirrolidin-1-il-etil)-amino-carbonilo, N-(2-amino-etil)-amino-carbonilo, N-(2-morfolin-4-¡l-etil)-amino-carbonilo, N-(3-etoxi-3-oxo-propil)-amino-carbonilo, N-(3-fluoro-fenil)- amino-carbonilo, N-(pentadecil)-amino-carbonilo, N,N-dimetil-amino-sulfonilo, N-[2-(2-metenil-1-oxo-propoxi)-etil]-amino-carbonilo, N-[2-(3-metil-1.-metoxi-1-oxo)-n-butil]-amino-carbonilo, N-[2-(4-metil-1-metoxi-1-oxo)-pentil]-amino-carbonilo, N-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-amino-carbonilo, N-[2-(N-benzoil-am¡no)-etil]-amino-carbon¡lo, N-[2-(N-metil-amino)-etil]-amino-carbon¡lo, N-[2-[2-(2-hidroxi-etox¡)-etoxi]-et¡l]-amino-carbonilo, N-[2-[N-(1 -oxo-etil)-amino]-etilj-amino-carbonilo, N-[2-[N-(2-hidroxi-benzoil)-amino]-etil]-am¡no-carbon¡lo, N-[2-[N-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil]-amino-carbonilo, N-[2-[N-(2-metil-1-oxo-propil)-amino]-etil]-amino-carbon¡lo, N-metil-amino-carbonilo, N-metil-amino-tiocarbonilo y fenoxi-carbonilo, con ia condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de metileno, etileno, carbonilo o -SO2-. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de metileno, etileno o carbonilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, a cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciclohexilo, furilo, imidazolilo, ¡soxazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, piperidinilo, morfolinilo, indanilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo y benzodioxolilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alquilo, alquiloxi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)OH, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, hidroxialquilo, -NHC(=0)NH2, -NHS02alquilo, -V-B10-W-B20. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alquilo, alquiloxi, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)OH, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -S02NH2, tioalquilo, y _V-B10-W-B20. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: metilo, etilo, isopropilo, t-butil, metoxi, etoxi, -C(=0)NH2, -C(=0)Ometilo, -C(=0)Oetilo, -C(=0)OH, ciano, dimetil-amino, bromo, cloro, flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi, tio-trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, nitro, -S02NH2, tiometilo v— ~ B™-\ y _V-B10-W-B20.
Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II): en donde V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHSO2-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -SO2-, y -S02NH-. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II): en donde V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alqu¡lo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -NH-, -O- y -S02-- Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde V está ausente o se selecciona del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -NH-, -O-y -S02-. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde V está ausente o se selecciona del grupo que consiste de: -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -NH-, -O-y -S02-. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde W está ausente. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: B 0 está ausente o es alquilo; y en donde, cuando B es alquilo, el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -SC^alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi- N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alqu¡l)C(=0)N(alqu¡lo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2l -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: B10 está ausente o es alquilo; y en donde, cuando B10 es alquilo, el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, hidroxi-NHC(=0)NH2, -NHS02alquilo, -S02alquilo o tioalquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: B10 está ausente o se selecciona de metilo o etilo; en donde el metilo o etilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de dialquilamino o hidroxi. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: B está ausente o se selecciona de metilo o etilo; en donde el metilo o etilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de dimetil-amino o hidroxi. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando B20 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi-N(alquil)C(=0)alqu¡lo, -N(aIquil)C(=0)N(alquilo)2l -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2> -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2> -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalqu¡lo, -S02alquilo, tio o tioalquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando B20 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, dialquilamino halógeno, alcoxi halogenado, hidroxi, -NHC(=0)NH2, -NHS02alquilo o tioalquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: B20 está ausente o es H. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo y heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, -SC>2alqu¡lo halogenado, tioalquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2l -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alqu¡l)S02alqu¡lo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oaiquilo, -NHS02alqu¡lo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, _OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: se selecciona del grupo que consiste de fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperacinilo y piperidinilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, diaiquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alqu¡l)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2> -N(alqu¡l)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alqu¡lo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: se selecciona del grupo que consiste de fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperacinilo y piperidinilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, diaiquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NHC(=0)NH2, -NHS02alquilo, nitro o -S02alquilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: selecciona del grupo que consiste de fenilo, ¡midazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperacinilo y piperidinilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de metoxi, etoxi, metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, trifluorometilo, piridinilo, hidroxi o hidroximetilo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: se selecciona del grupo que consiste de: 1 -(3-metox¡- fenil)-(S*) etilo; 2-(3-bromo)-piridilo; 2-(3-metil)-piridilo; 2-(3-metil-5-bromo)-piridilo; 2-(4, 6-dimetil)-piridilo; 2-(4-bromo)-pirid¡lo; 2-(piperidin-1 -il)-etilo; 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-4-ilo; 2,3-dicloro-bencilo; 2,3-dicloro-fenilo; 2,3-dihidro-1 H-¡ndol-1-ilo; 2,3-dimetoxi-bencilo; 2,4,6-trifluoro-fenilo; 2,4-dicloro-fenilo; 2,4-difluoro-bencllo; 2,4-dimetoxi-fenilo; 2,4-dimetoxi-fenilo; 2,5-dicloro-bencilo; 2,5-dicloro-fenilo; 2,5-difluoro-bencilo; 2,5-difluoro-fenilo; 2,5-dimetoxi-bencilo; 2,5-dimetoxi-fenilo; 2,6-dicloro-bencilo; 2,6-difluoro-bencilo; 2,6-difluoro-fenilo; 2-bromo-3-fluoro-fenilo; 2-bromo-bencilo; 2-bromo-fenilo; 2-cloro-bencilo; 2-cloro-fenilo; 2-etil-fenilo; 2-fluoro-bencilo; 2-fluoro-fenilo; 2-furilo; 2-isopropil-fenilo; 2-metoxi-bencilo; 2-metoxi-fenilo; 2-metil-bencilo; 2-metil-fenilo; 2-morfolin-4-il-etilo; 2-piridiIo; 2-piridil-metilo; 2-trifluorometoxi-bencilo; 2- trifluorometoxi-fenilo; 2-trifluorometil-4-bromo-fen¡lo; 2-trifluorometil- bencilo; 2-tr¡fluoromet¡l-fenilo; 3-(1-hidroxi-etil)-fenilo; 3-(2,4-dimetoxi)-p¡ndilo; 3-(2-cloro)-piridilo; 3-(2-h¡droxi-etil-amino-carbonil)-fenilo; 3-(4-metoxi)-p¡ridilo; 3- (4-metil- piperacinil-carbonil)-fenilo; 3-(4-trifluorometil)-piridilo; 3-(amino- carbonil)-fenilo; 3-(amino-sulfonil)-fenilo; 3-(etoxi-carbonil)-fenilo; 3-(metoxi-carbonil)-fenilo; 3-(trifluorometil-tio)-fenilo; 3,4,5-trimetoxi-fenilo; 3,4-dicloro-bencilo; 3,4-dicloro-fenilo; 3,4-difluoro-bencilo; 3,4-dimetoxi-fenilo; 3,4-dimetil-bencilo; 3,4-metilendioxi-fenilo; 3,5-di(tert-butil)-fenilo; 3,5-di(trifluorometil)-fenilo; 3,5- dicloro-bencilo; 3,5-dicloro-fenilo; 3,5-difluoro-fenilo; 3,5-dimetoxi-fenilo; 3,5-dimetil-fenilo; 3-[N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-amino-carbonil]-fenilo; 3-benciloxi-fenilo; 3-bromo-fenilo; 3-carboxi-fenilo; 3-cloro-4-fluoro-fenilo; 3-cloro-4-metoxi-fenilo; 3-cloro-4-metil-bencilo; 3-cloro-bencilo; 3-cloro-fenilo; 3-ciano-fenilo; 3-etoxi-fenilo; 3-etil-fenilo; 3-fluoro-bencilo; 3-fluoro-fenilo; 3-hidroximetil-fenilo; 3-hidroxi-fenilo; 3-isopropoxi-fenilo; 3-metoxi-5-trifluorometil-fenilo; 3-metoxi-bencilo; 3-metil-bencilo; 3-metil-fenilo; 3-metiltio-fenilo; 3-piridilo; 3-piridil-metilo; 3-trifluorometoxi-fenilo; 3-trifluorometil-fenilo; 4- (4-metil-piperacin-1 -il)-fenilo; 4-(etoxi-carbonil)-fenilo; 4-(N,N-dimet¡I-amino)-fenilo; 4-(piperidin-4-il-sulfonil)-fenilo; 4-benciloxi-fenilo; 4-bromo-fenilo; 4-cloro-3-metil-bencilo; 4-cloro-fenilo; 4-ciano-fenilo; 4-dimetilamino-fenilo; 4-fluoro-3-cloro-fenilo; 4-fluoro-3-nitro-fenilo; 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo; 4-fluoro-bencilo; 4-fluoro-fenilo; 4-metoxi-bencilo; 4-metil-3-[N-[4-(3-piridil)-pirimidin-2-il]amino]-fenilo; 4-metil-bencilo; 4-metil-fenilo; 4-trifluorometoxi-fenilo; 4-trifluorometil-fenilo; 5-(fenil)-isoxazol-3-il-metilo; 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -i(o; 5-cloro-2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2-metil-fenilo; 5-indanilo; 5- indolilo; 5-indoiilo; 5-trifluorometil-2-fluoro-fenilo; 6-indazolilo; bencilo; ciclohexilo; ciclo exil-metilo y fenilo. 2.a.2 Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde: se selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 , A-2 y A-3: (Fórmula A-1), en donde la Fórmula A-1 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-1 al anillo L2 de Fórmula (II), y está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 -a, ?-1-b y ?-1 -c: (Fórmula A-1 -a), en donde la Fórmula ?-1-a está unida en el lado a1 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; (Fórmula ??-b), en donde la Fórmula ?-1-b está unida en el lado a2 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y (Fórmula A-1 -c), en donde la Fórmula ?-1-c está unida en el lado a6 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y en donde R es H o alquilo inferior; (Fórmula A-2), en donde la Fórmula A-2 se selecciona del grupo que consiste de piridilo y pirimidinilo; está unida en el lado b2 de la Fórmula A-2 al anillo L2 de la Fórmula (II); y está sustituida opcionalmente en un miembro del anillo de carbono con H o alcoxi, en donde el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente además con alcoxi en un carbono terminal o hasta 3 átomos de halógeno en un carbono terminal; y (Fórmula A-3), en donde la Fórmula A-3 se selecciona del grupo que consiste de tienilo, isoxazolilo y furilo; está unida en el lado b3 de la Fórmula A-3 al anillo L2 de Fórmulas (II), y está sustituida opcionalmente en un miembro del anillo de carbono con alquilo de Ci-4, arilo, alcoxi o halógeno. s es un entero de 0 a 2; y m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando no está sustituido con las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 4, y cuando está sustituido con una de las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 2; R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, hidroxi, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02-alquilo y tioalquilo. L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)-, -(CH2)3.4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R 00)2- "O-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; con la condición de que cuando L2 es -O-, ni R6 ni R7 son -CH3. R100 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, oxo o =N(OH). R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de Xi_A20_ G - — A20 — ( G - - M G _?1-?20-? -?21, -X^-A21, -X1-A21, -A20-A21 y -A21, en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -NH-, -O-, -S02- y -S02NH-. A20 está ausente o es alquilo; en donde, cuando A es alquilo, el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)2) -N(alquil)C(=0)NH2l -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilor -NHC(=0)alqu¡lo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalqu¡lo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alqu¡l)C(=0)alquilo, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=O)0alquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2l -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; y se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; R6 y R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) H; con la condición de que R4 no (c) -CH2- sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alqu¡lo, -(C=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)Oarilo, -C(=0)Oheteroar¡lo, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalqu¡lo, -(C=0)N(alqu¡lo)2, -C(=0)alquilo, -fenil-OCH3 o -fenil-OC(=0)alquilo; (d) rmina con H; (e) que termina con H; (f) -C(=0)alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2) heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo u -OC(=0)alquilo; (g) -C(=0)(CH2)1-3arilo o -C(=0)arilo en donde el -C(=0)arilo, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo, u -OC(=0)alquilo; (h) -C(=0)(CH2)1-6C(=0)- que termina con metilo, etilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2) o heterocicloalquilo; (hh) -C(=0)alquilOC(=0)alquilo- que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo o -N(alquilo)2; (i) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; 0) -C(=0)Oalqu¡lo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalqu¡lo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alqu¡lo)2; (k) en donde el -C(=0)Oarilo, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2> heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (I) que termina con -H, metilo, etilo, bencilo, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1 -p¡perid¡n¡lo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1 -(4-CH3)-piperacinilo o -C(=0)alquilo; (m) -C(=0)NH2, -C(=O)NH(C1-20)alquilo o -C(=0)N(alqu¡lo de Ci-2o)2i en donde el -C(=0)NH(Ci-2o)alquilo, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)alquenilo, -NHC(=0)arilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2l -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alquilo)2; y, en donde la porción arilo del -NHC(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (n) o -C(=0)NHarilo, en donde el -C(=0)NHarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrito u -OC(=0)alquilo; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3 que termina con H, metilo, etilo, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2l -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1-piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(=0)alquilo o -C(=0)arilo; en donde la porción arilo del -C(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2) halógeno o nitrito; (P) -C(=S)NH2; (q) -C(=S)NHalquilo; (r) -C(=S)N(alquilo)2; (s) -S02NH2; (t) -S02NHalquilo; (u) -S02N(alquilo)2; (v) -P(=0)(0CH3)2; y (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente. R4 se selecciona del grupo que consiste de: H y con la condición de que si uno de R6 y R7 es entonces R4 es H; L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de metileno, etileno, carbonilo o -S02-; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; r es un entero de 0 a 4; y R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alquilo, alquiloxi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)OH, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, hidroxialquilo, -NHC(=0)NH2, -NHS02alquilo, nitro, -S02alquilo, -S02NH2, tio, tioalquilo, — j — v — ß1° ~\ y -V-B10-W-B20; en donde V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, y -S02NH-; B 0 está ausente o es alquilo; en donde, cuando B10 es alquilo, el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi-N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)2, -N(alqu¡l)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=O)0alquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando B20 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi-N(alqu¡l)C(=0)aIqu¡lo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alqu¡lo)2, -OC(=0)NHalqu¡lo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; y se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo y heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo. -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2) -N(alqu¡l)C(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde se selecciona del grupo que consiste de: (Fórmula A-4), en donde la Fórmula A-4 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-4 al anillo L2 de Fórmula (II), (Fórmula A-5) en donde la Fórmula A-5 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-5 al anillo L2 de Fórmula (II); en donde R8 es H y alquilo inferior; (Fórmula A-6) en donde la Fórmula A-6 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-6 al anillo L2 de Fórmula Oí); y Fórmula ?-3-a en donde la Fórmula ?-3-a está unida en el lado b3 de la Fórmula ?-3-a al anillo L2 de fórmula (II), en donde R12 se selecciona de manera independiente de H, metilo, fenilo, etoxi, cloro o flúor; s es un entero de 0 a 2; y m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando es la Fórmula A-4, la suma de m y s es un entero de 0 a 4, y cuando es las Fórmulas A-5 o A-6, la suma de m y s es un entero de 0 a 2; R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, hidroxi y -NHC(=0)alquilo; L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)-, -(CH2)3-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -0(CH2)i-4-, -OCH(R100)-, -OC(R 00)2., -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alqu¡lo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; R100 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, oxo o =N(OH); R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de _?1-?20-?1-?21 , -X1-A20-A21 y -X1-A21, en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente ausentes o son -O-; está ausente o es alquilo; en donde, cuando A20 es alquilo, el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, hidroxi, -NHC(=0)NH2, -NHS02alquilo, -S02alquil o tioalquilo; A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A21 es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, hidroxi, -NHC(=0)NH2, -NHS02alqu¡lo o tioalquilo; y se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquíl)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -SOaaiquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2> -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 o -OC(=0)N(alquilo)2; se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) H; (b) con la condición de que R no (c) -CH2- sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alquilo, -(C=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)Oarilo, -C(=0)Oheteroarilo, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalquilo, -(C=0)N(alqu¡lo)2, -C(=0)alquilo, -fenil-OCH3 o -fenil-OC(=0)alquilo¡ (f) -C(=0)alquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicioalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo o -OC(=0)alqu¡lo; (g) -C(=0)(CH2)i-3arilo o -C(=0)arilo, en donde el -C(=0)arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicioalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo, u -OC(=0)alquilo; (h) -C(=0)(CH2)i-6C(=0)- que termina con metilo, etilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2 o heterocicioalquilo; (hh) -C(=0)alqu¡IOC(=0)alquilo- que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquil o -N(alquilo)2; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io que termina con H, metilo, etilo, o bencilo; (j) -C(=0)Oalquilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo, o -C(=0)N(alquilo)2; (k) o -C(=0)Oarilo, en donde el -C(=0)Oarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo, u -OC(=0)alquilo; (I) que termina con -H, metilo, etilo, bencilo, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1-piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo o -C(=0)alquilo; (m) -C(=0)NH2, -C(=O)NH(C1-20)alquilo o -C(=0)N(alquilo de Ci-2o)2, en donde el puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)alquenilo, -NHC(=0)arilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alquilo)2; y, en donde la porción arilo del -NHC(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (n) o -C(=0)NHarilo, en donde el -C(=0)NHarilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2f heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=O)alquilo; (o) -C(=O)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)0-3 que termina con H, metilo, etilo, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1 -piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1 -piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperac¡n¡lo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3l -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(=0)alquilo o -C(=0)arilo; en donde la porción arilo del -C(=O)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (p) -C(=S)NH2; (u) -SO2N(alquilo)2; y (w) -P(=O)(OCH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente; R4 se selecciona del grupo que consiste de: H y con la condición de que si uno de R6 y R7 es entonces R4 es H; L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de metileno, etileno o carbonilo; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, a cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; r es un entero de 0 a 4; y R5 se selecciona de manera independíente del grupo que consiste de: alquilo, alquiloxi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)OH, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -S02NH2, tioalquilo, -j — v— Bw-{^ Fj y _V-B 0-W-B20, en donde V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alqu¡lo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -NH-, -O- y -S02-, B10 está ausente o es alquilo; y en donde, cuando B10 es alquilo, el alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, dialquiiamino, halógeno, alcoxi halogenado, hidroxi-NHC(=0)NH2, -NHS02alquilo, -S02alquilo o tioalquilo; B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando B20 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, dialquiiamino halógeno, alcoxi halogenado, hidroxi, -NHC(=0)NH2, -NHS02alquilo o tioalquilo; y se selecciona del grupo que consiste de fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperacinilo y piperidinilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquiiamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalqu¡lo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tío o tioalquilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.b Fórmulas (ll-AA) hasta (ll-JJ) . La presente invención está dirigida además a compuestos de Fórmula (ll-AA) en donde: R100 se selecciona del grupo que consiste de: H y alquilo; RB y Rc se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: alcoxi y halógeno; o un isómero óptico, enantiomero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad preferida de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (ll-AA) en donde R100 se selecciona del grupo que consiste de: H, metilo, etil; RB y Rc se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: metoxi y etoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: metoxi, etoxi, isopropoxi, cloro, bromo y flúor. La presente invención está dirigida además a compuestos de Fórmula (II- BB) en donde Rc es-0(CH2)3OH; R 00 se selecciona del grupo que consiste de: H y alquilo; RB se selecciona del grupo que consiste de: alcoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: alcoxi y halógeno; o un isómero óptico, enantiomero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una modalidad preferida de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (ll-BB) en donde R100 se selecciona del grupo que consiste de: H, metilo, etilo; RB se selecciona del grupo que consiste de: metoxi y etoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: metoxi, etoxi, isopropoxi, cloro, bromo y flúor. La presente invención está dirigida además a compuestos de Fórmula (ll-CC) en donde R100 se selecciona del grupo que consiste de: H y alquilo; RB y Rc se seleccionan de manera Independiente del grupo que consiste de: alcoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, ciano, hidroxi, alcoxi y halógeno; o un isómero óptico, enantiomero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad preferida de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (ll-CC) en donde R100 se selecciona del grupo que consiste de: H, metilo, etilo; R y R se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: metoxi y etoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: metoxi, etoxi, isopropoxi, cloro, metilo, ciano e hidroxi. La presente invención está dirigida además a compuestos de Fórmula (ll-DD) en donde Rc es-0(CH2)3OH; R100 se selecciona del grupo que consiste de: H y alquilo; RB se selecciona del grupo que consiste de: alcoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, hidroxi, alcoxi y halógeno; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad preferida de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (ll-DD) en donde R100 se selecciona del grupo que consiste de: H, metilo y etilo; RB se selecciona del grupo que consiste de: metoxi y etoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: metoxi, etoxi, ¡sopropoxi, cloro, metilo, ciano e hidroxi. La presente invención está dirigida además a compuestos de Fórmula (ll-EE) en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: alcoxi y halógeno; y Rc se selecciona del grupo que consiste de: alcoxi, o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida, la presente invención está dirigida además a compuestos de Fórmula (ll-FF) en donde R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alqu¡l)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, · -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio y tioalquilo; L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -0(CH2)i-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; en donde R100 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, alcoxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2l =N(OH) o -NH2OH; con la condición de que cuando L2 es -CH2CH2- ni R6 ni R7 son -CH2-(C=0)NHalquilo, -CH2-(C=0)N(alquilo)2 o -CH2C(=0)Oalquilo; con la condición de que cuando L2 es-OCH(R100)-, R100 es alcoxi, y es fenilo, R5 no es -C(=0)NH-NH2; y con la condición de que cuando L2 es -O- o -S-, ni R6 ni R7 son -CH3; R 0 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de ~ X'~ A°~ Q} y -X1-A20-Y1-A21; en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -SO2-, -S02N(alquilo)-, y -SO2NH-; A20 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; y A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A20 o A21 es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alqu¡lo halogenado, tioalquiio halogenado, hidroxi, -N(alqu¡l)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2> -N(alqu¡l)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo. -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tío o tioalquiio; G_ ) se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquiio, cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y heterocicloalquiio benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquiio, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquiio benzofusionado, están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tío, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alqu¡l)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquíl)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquiio, tioalquiio halogenado, -SC^alquilo, -SC^alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; s es un entero de 0 a 2; m es un entero de 0 a 4; con la condición de que la suma de m y s es un entero de 0 a 4; Rs y R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) H; con la condición de que R4 (c) -CH2- sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquüo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alquilo, -(C=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)Oarilo, -C(=0)Oheteroarilo, -(C=0)NH2l -(C=0)NHalquilo, -(C=0)N(alquilo)2, -C(=0)alquilo, -fenil-OCH3 o -fenil-OC(=0)alquilo; (d) -C(=O)(CH2CH2O-)1-10 que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (e) -C(=O)CH2O(CH2CH2O-)1-10 que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (f) -C(=0)alquilo o -C(=0)(C3.6)c¡cloalquilo, en donde el -C(=0)alquilo, y el -C(=0)(C3-6)c¡cloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo u -OC(=0)alquilo; (g) o -C(=0)heteroarilo, en donde el -C(=0)(CH2)1-3arilo, -C(=0)arilo, y -C(=0)heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2> -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo, u -OC(=0)alquilo; (h) - -C(=0)(CH2)i-6C(=0)- que termina con metilo, etilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, o heterocicloalquilo; (hh) -C(=0)alquilOC(=0)alquilo- que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2 o heterocicloalquilo; (i) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; 0) -C(=0)Oalquilo, o -C(=0)0(C3-6)cicloalquilo, en donde el -C(=0)Oalquilo y el -C(=0)0(C3-6)cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2l -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)a!quilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alquilo)2; (k) -C(=0)0(CH2)i-3arilo, -C(=O)0arilo, en donde el -C(=0)0(CH2)i-3arilo, -C(=0)Oarilo, o -C(=0)Oheteroañlo pueden estar sustituidos opcionaimente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2) heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=O)alquilo; (I) que termina con -H, metilo, etilo, bencilo, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1-piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-p¡perac¡nilo o -C(=O)alquilo; (m) -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-20)alquilo, -C(=O)NH(C3-6)cicloalquilo o -C(=O)N(alquilo)2, en donde el -C(=O)NH(C3-6)cicloalquilo, y -C(=O)N(alquilo)2 pueden estar sustituidos opcionaimente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, -OC(=O)alquilo, -OC(=O)alquenilo, -NHC(=O)arilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo o -C(=O)N(alquilo)2; y, en donde la porción arilo del -NHC(=O)arilo puede estar sustituida opcionaimente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2l -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (n) -C(=0)NH(CH2)i-3arilo, -C(=0)NHarilo, -C(=0)NH(CH2)1-3heteroar¡lo o -C(=0)NHheteroarilo, en donde el -C(=0)NH(CH2)i-3arilo, y -C(=0)NHheteroar¡lo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3 que termina con H, metilo, etilo, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2> -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1 -piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1 -piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(=0)alquilo o -C(=0)arilo; en donde la porción arilo del -C(=0)ar¡lo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2l -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (p) -C(=S)NH2; (q) -C(=S)NHalquilo; (r) -C(=S)N(alquilo)2; (s) -S02NH2; (t) -S02NHalquilo; (u) -S02N(alquilo)2; (v) -P(=0)(OCH3)2; y (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente; R4 se selecciona del grupo que consiste de: H y con la condición de que si uno de R6 y R7 es entonces R4 es H; L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado del que consiste de alquildiilo, carbonilo o -S02-; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, aralquilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; r es un entero de 0 a 4; y R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alquilo, alquilamino, alquiloxi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)OH, -CH2OH, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, S02-alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alqu¡l)C(=0)Oalquilo, -N(alqu¡l)S02alqu¡lo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NHC(=0)N(alquilo)2l -NHC(=0)NH2> -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alqu¡lo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, - S02NH2, tio, tioalquilo, y -V-B10-W-B20; en donde, V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alqu¡l)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alqu¡l)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHSO2-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)- y -S02NH-; B10 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando B o B es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, h¡droxi-N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NCH(=0)N(alqu¡lo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; y se selecciona del grupo que consiste de: un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, en donde el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, -S02alqu¡lo halogenado, tioalquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2) -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHaiquilo, -NHC(=0)Oalqu¡lo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio o ioalquilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las modalidades adicionales de la invención incluyen compuestos de Fórmula ll-FF en donde L2, R4, R6, R7, L3 H y (R5)r varían como se expone en la sección 2.a.1 anterior para la Fórmula II y combinaciones de las variaciones de las mismas. En una modalidad preferida, la presente invención está dirigida además a compuestos de Fórmula (ll-GG): en donde: selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas (Fórmula ??), en donde la Fórmula A-1 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-1 al anillo L2 de la Fórmula (ll-GG), y está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 -a, ?-1-b y ?-1-c: (Fórmula ?-1-a), en donde la Fórmula A- -a está unida en el lado a1 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; (Fórmula ?-1-b), en donde la Fórmula ?-1 -b está unida en el lado a2 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y (Fórmula ?-1-c), en donde la Fórmula ?-1-c está unida en el lado a5 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; en donde R8 es H o alquilo; (Fórmula A-2), en donde la Fórmula A-2 está unida en el lado b2 de la Fórmula A-2 al anillo L2 de la Fórmula (ll-GG), y A1, A2, A3, A4 son (i) -N-; o (¡i) están sustituidos con C con H o alcoxi, en donde el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente además con alcoxi en un carbono terminal o hasta 3 átomos de halógeno en un carbono terminal; con la condición de que al menos uno y no más de dos de A1, A2, A3, A4 son -N-; y (Fórmula A-3), en donde la Fórmula A-3 está unida en el lado b3 de la Fórmula A-3 al anillo L2 de la Fórmula (ll-GG), y B , B2 y B3 son de manera independiente (i) -CH- sustituido opcionalmeníe con alquilo, arilo, alcoxi o halógeno, (¡i) -S-; (iii) -O-; o (iv) -N-; con la condición de que no más de uno de B1, B2 o B3 es -S- u -O- y con la condición de que cuando uno de B , B2 o B3 es -S- u -O-, entonces los miembros del anillo adyacentes no son -S- u -O-; R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, -S02alqu¡lo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2l -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio y tioalquilo; L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)i-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02ar¡lo)-; en donde R 00 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, alcoxi, oxo, -NH2, -NH(alqu/'lo), -N(alquilo)2, =N(OH) o -NH2OH; con la condición de que cuando L2 es -OCH(R100)-, R100 es alcoxi, y (j^ es fenilo, R5 no es -C(=0)NH-NH2; R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de 2°H ) _??_?20_??_?2? . en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)- , -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)-, y -S02NH-; A20 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; y A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A20 o A21 es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(aiquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2> -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alqu¡lo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; s es un entero de 0 a 2; m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando no está sustituido con las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 4, y cuando ^ c está sustituido con una de las Fórmulas A-1 -a, A-1 -b o A-1 -c, la suma de m y s es un entero de 0 a 2, R6 y R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) H; QH con la condición de que R no (c) alquilo (d) -C(=0)alquilOH; y (e) -C(=0)CH2Oalcoxi; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente; R se selecciona del grupo que consiste de: H y OH con la condición de que si uno de R6 y R7 es entonces R es H; L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de alquildiilo, carbonilo o -S02-; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, aralquilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; r es un entero de 0 a 4; y R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alquilo, alquilamino, alquiloxi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)OH, -CH2OH, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, SCValquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, - S02NH2, tio, tioalquilo, y -V-B10-W-B20; en donde, V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alqu¡l)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)- y -S02NH-; B10 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando B10 o B20 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi-N(alqu¡l)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2l -N(alquil)C(=0)NHalquilo. -N(aIquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NCH(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alqu¡lo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2> -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)0alquilo, -S02alquilo, tío o tioalquilo; y se selecciona del grupo que consiste de: un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, en donde el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalqu¡lo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las modalidades adicionales de la invención incluyen compuestos de Fórmula ll-GG en donde E, L2, R4, L3 H y (R5)r varían como se expone en la sección 2.a.1 anterior para la Fórmula II, y R6 y R7 varían como se expone a continuación, y combinaciones de las variaciones mencionadas anteriormente de E, L2, R4, L3 H, (R5)r, R6 y R7. En una modalidad preferida de la invención, son compuestos de Fórmula ll-GG, en donde R7 está ausente, y R6 se selecciona del grupo que consiste de: (a) H; OH (b) con la condición de que R4 no OH (c) metilo (d) -C(=0)CH2OH; y (e) -C(=0)CH2Ometox¡; En una modalidad preferida, la presente invención está dirigida además a los compuestos de Fórmula (ll-HH): en donde: se selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas A- (Fórmula A-1), en donde la Fórmula A-1 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-1 al anillo L2 de la fórmula (ll-HH), y está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 -a, ?-1-b y ?-1-c: (Fórmula ?-1-a), en donde la Fórmula ?-1-a está unida en el lado a1 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; (Fórmula A-1 -b), en donde la Fórmula ?-1-b está unida en el lado a2 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y R? (Fórmula ?-1-c), en donde la Fórmula ?-1-c está unida en el lado a6 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y en donde R8 es H o alquilo; (Fórmula A-2), en donde la Fórmula A-2 está unida en el lado b2 de la Fórmula A-2 al anillo L2 de la Fórmula (ll-HH), y A1, A2, A3, A4 son (i) -N-; o (¡i) están sustituidos con C con H o alcoxi, en donde el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente además con alcoxi en un carbono terminal o hasta 3 átomos de halógeno en un carbono terminal; con la condición de que al menos uno y no más de dos de A1, A2, A3, A4 son -N-; y (Fórmula A-3), en donde la Fórmula A-3 está unida en el lado b3 de la Fórmula A-3 al anillo L2 de la Fórmula (ll-HH), y B1, B2 y B3 son de manera independiente (i) . -CH- sustituido opcionalmente con alquilo, arilo, alcoxi o halógeno, (ii) -S-; (üi) -O-; o (iv) -N-; con la condición de que no más de uno de B1, B2 O B3 es -S- u -O- y con la condición de que cuando uno de B1, B2 o B3 es -S- u -O-, entonces los miembros del anillo adyacentes no son -S- u -O-; selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2) -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio y tioalquilo; L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)- y -O-, con la condición de que cuando L2 es -O-, ni R6 ni R7 son -CH3; R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de . en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)N(alqu¡lo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alqu¡l)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)-, y -S02NH-; A está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; y A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A o A es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02aIquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)2l -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -0C(=O)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tío o tioalquilo; se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; s es un entero de 0 a 2; m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando no está sustituido con las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b o ?-1-c, la suma de m y un entero de 0 a 4, y cuando está sustituido con una de las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 2, R6 y R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) H; con la condición de que R s (c) -CH2- sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alqu¡lo, -(C=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)Oar¡lo, -C(=0)Oheteroarilo, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalquilo, -(C=0)N(alquilo)2, -C(=0)alquilo, -fenil-OCH3 o -fenil-OC(=0)alquilo; (d) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (e) -C(=O)CH2O(CH2CH2O-)1-10 que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (f) -C(=0)alquilo o -C(=0)(C3.6)cicloalqu¡lo, en donde el -C(=0)alquilo, y el -C(=0)(C3-6)cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo u -OC(=0)alqu¡lo; (g) o -C(=0)heteroarilo, en donde el -C(=0)(CH2)i.3arilo, -C(=0)arilo, y -C(=0)heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alqu¡lo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo, u -OC(=0)alquilo; (h) -C(=0)(CH2)1-6C(=0)- que termina con metilo, etilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, o heterocicloalquilo; (hh) -C(=0)alquilOC(=0)alquilo- que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2 o heterocicloalquilo; (i) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (j) -C(=0)Oalquilo, o -C(=0)0(C-3.6)c¡cloalqu¡lo, en donde el -C(=0)Oalquilo y el -C(=0)0(C3-6)cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=O)NHalquilo o -C(=O)N(alquilo)2; (k) -C(=O)Oarilo, -C(=0)O(CH2)1-3heteroarilo o -C(=O)Oheteroarilo, en donde el o -C(=0)Oheteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=O)alquilo; (I) -C(=O)NH(CH2CH2O-)i-10 que termina con -H, metilo, etilo, bencilo, -CH2CH2NH2l -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1 -piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo o -C(=O)alquilo; -C(=O)NH(C3-6)cicloalquilo o -C(=O)N(alquilo)2, en donde el -C(=O)NH(Ci-20)alqu¡lo, -C(=O)NH(C3-6)cicloalquilo, y -C(=O)N(alquilo)2 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)alquenilo, -NHC(=0)arilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alquilo)2; y, en donde la porción arilo del -NHC(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (n) -C(=0)NH(CH2)1-3ar¡lo, -C(=0)NHarilo, -C(=0)NH(CH -3heteroarilo o -C(=0)NHheteroarilo, en donde el -C(=0)NH(CH -3arilo, -C(=0)NHarilo, -C(=0)NH(CH -3heteroarilo y -C(=0)NHheteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (o) -C(=O)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)0-3 que termina con H, metilo, etilo, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-p¡rrol¡dinilo, -CH2CH2-1-piper¡dinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1 -piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(=0)alqu¡lo o -C(=0)arilo; en donde la porción arilo del -C(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (p) -C(=S)NH2; (q) -C(=S)NHalqu¡lo; (r) -C(=S)N(alquilo)2; (s) -S02NH2; (t) -S02NHalquilo; (u) -S02N(alquilo)2; (v) -P(=0)(OCH3)2; y (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente; R4 se selecciona del grupo que consiste de: H y OH con la condición de que si uno de R6 y R7 es OH entonces R4 es H; L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado del que consiste de alquildiilo, carbonilo o -S02-; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, aralquilo, un heteroanlo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; r es un entero de 0 a 4; y R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alquilo, alquilamino, alquiloxi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)OH, -CH2OH, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, S02-alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alqu¡lo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alqu¡lo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, - S02NH2, tio, tioalquilo, - — — B10-^) y -V-B10-W-B20; en donde, V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquíl)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -0C(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -0C(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)- y -S02NH-; B10 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando B 0 o B20 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi-N(alquil)C(=0)alqu¡lo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NCH(=0)N(alquilo)2l -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; y se selecciona del grupo que consiste de: un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, en donde el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alqu¡l)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las modalidades adicionales de la invención incluyen compuestos de Fórmula ll-HH en donde E, R4, R6, R7, L3 H y (R5)r varían como se expone en la sección 2.a.1 anterior para la Fórmula II, y L2 varía como se expone a continuación, y combinaciones de las variaciones mencionadas anteriormente de E, L2, R4, R6, R7, L3 H, (R5)r. En una modalidad preferida de la invención, son compuestos de Fórmula ll-HH, en donde L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)-, -CH (CH3)-, -CH(CH2CH3)-. En una modalidad preferida, la presente invención está dirigida además a compuestos de Fórmula (ll-JJ): (IkJJ) en donde R 16 y D R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) H; con la condición de que R (c) -CH2- sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alquilo, -(C=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)Oarilo, -C(=0)Oheteroar¡lo, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalqu¡lo, -(C=0)N(alquilo)2, -C(=0)alquilo, -fenil-OCH3 o -fenil-OC(=0)alquilo; (d) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (e) -C(=O)CH2O(CH2CH2O-)1-10 que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (f) -C(=0)aIquilo o -C(=0)(C3-6)cicloalquilo, en donde el -C(=0)alquilo, y eí -C(=O)(C3-6)cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2l heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo u -OC(=0)alquilo; (g) -C(=0)arilo, -C(=0)(CH2)i-3heteroar¡lo, o -C(=0)heteroarilo, en donde el -?(=?)(??2)1-33p??, -C(=0)arilo, y -C(=0)heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHS02alqu¡lo, halógeno, nitrilo, u -OC(=O)alquilo; (h) -C(=O)(CH2)1-6C(=O)- que termina con metilo, etilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, o heterocicloalquilo; (hh) -C(=O)alquilOC(=O)alquilo- que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2 o heterocicloalquilo; (i) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (j) -C(=0)Oalqu¡lo, o -C(=0)0(C3.6)c¡cloalquilo, en donde el -C(=0)Oalquilo y el -C(=O)O(C3_6)c¡cloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=O)alquilo, -C(=0)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo o -C(=O)N(alquilo)2; (k) -C^OMCH^arilo, -C(=O)Oarilo, -C(=0)0(CH2)i-3heteroarilo o -C(=O)Oheteroarilo, en donde el -C(=O)O(CH2)i-3arilo, -C(=0)Oarilo, -C(=0)O(CH2)1-3heteroarilo, o -C(=0)Oheteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=O)alquilo; (I) que termina con -H, metilo, etilo, bencilo, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1-piper¡dinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo o -C(=O)alquilo; (m) -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1.20)alquilo, -C(=O)NH(C3-6)cicloalquilo o -C(=O)N(alquilo)2, en donde el -C(=O)NH(C3-6)c¡cloalqu¡lo, y -C(=O)N(alquilo)2 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, -OC(=O)alquilo, -OC(=0)alquenilo, -NHC(=0)arilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alqu¡lo)2; y, en donde la porción arilo del -NHC(=0)arilo puede estar sustituida opcionaimente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (n) -C(=0)NHarilo, -C(=0)NH(CH2)i-3heteroarilo o -C(=0)NHheteroan'lo, en donde el y -C(=0)NHheteroarilo pueden estar sustituidos opcionaimente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3 que termina con H, metilo, etilo, -CH2CH2NHalqu¡lo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidin¡lo, -CH2CH2-1-piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo, -CH2CH20H, -CH2CH20CH3) -CH2CH20CH2CH3, -CH2CH2OC(=0)alquilo o -C(=0)arilo; en donde la porción arilo del -C(=0)arilo puede estar sustituida opcionaimente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (p) -C(=S)NH2; (q) -C(=S)NHalquilo; (r) -C(=S)N(alquilo)2; (s) -S02NH2; (t) -S02NHalquilo; (u) -S02N(alquilo)2; (v) -P(=0)(OCH3)2; y (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente; R4 se selecciona del grupo que consiste de: H y OH con la condición de que si uno de R6 y R7 es OH entonces R4 es H; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las modalidades adicionales de la invención incluyen los compuestos de Fórmula l l-JJ, en donde R6 y R7 varían como se expone en la sección 2.a.1 anterior para la Fórmula II. 2.c Compuestos Preferidos En una modalidad preferida, la presente invención está dirigida además a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: En una modalidad preferida, la presente invención está dirigida además a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: En una modalidad preferida, la presente invención está dirigida además a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: En una modalidad preferida, la presente invención está dirigida además a un compuesto de la siguiente fórmula: En una modalidad preferida, la presente invención está dirigida además a un compuesto de la siguiente fórmula: En una modalidad preferida, la presente invención está dirigida además a un compuesto de la siguiente fórmula: 2.d. Preparación de los compuestos de Fórmula (lia) La presente invención está dirigida además a un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula (lia): (Ha) en donde: se selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 , A-2 y A-3: (Fórmula A-1), en donde la Fórmula A-1 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-1 al anillo L2 de la fórmula (II), y está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 -a, ?-1-b y ?-1-c: (Fórmula ?-1-a), en donde la Fórmula A-1 -a está unida en el lado a1 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; en donde la Fórmula ?-1-b está unida en el lado a2 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y (Fórmula ?-1-c), en donde la Fórmula ?-1 -c está unida en el lado a6 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y en donde R8 es H o alquilo; (Fórmula A-2), (Fórmula A-2), en donde la Fórmula A-2 está unida en el lado b2 de la Fórmula A-2 al anillo L2 de la Fórmula (II), y A1, A2, A3, A4 son (i) -N-; o (¡i) están sustituidos con C con H o alcoxi, en donde el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente además con alcoxi en un carbono terminal o hasta 3 átomos de halógeno en un carbono terminal; con la condición de que al menos uno y no más de dos de A1, A2, A3, A4 son -N-; y (Fórmula A-3), en donde la Fórmula A-3 está unida en el lado b3 de la Fórmula A-3 al anillo L2 de la Fórmula (II), y B1, B2 y B3 son de manera independiente (i) -CH- sustituido opcionalmente con alquilo de C1.4, arilo, alcoxi o halógeno, (ii) -S-; (¡i¡) -O-; o (¡v) -N-; con la condición de que no más de uno de B , B2 o B3 es -S- u -O- y con la condición de que cuando uno de B1, B2 o B3 es -S- u - O-, entonces los miembros del anillo adyacentes no son -S- u -O-; R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alqu¡l)C(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio y tioalquilo; L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)i-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; en donde R 00 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, alcoxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo) -N(alquilo)2, =N(OH) o -NH2OH; con la condición de que cuando L2 es -OCH(R100)-, R100 es alcoxi, y (^) es fenilo, R5 no es -C(=0)NH-NH2; R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de ) y -X -A20-Y1-A21; en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alqu¡l)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)-, y -S02NH-; A20 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; y A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A20 o A21 es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquiio halogenado, hidroxi, -N(alqu¡l)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalqu¡lo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tío o tioalquilo; se selecciona del grupo que consiste de arilo cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alqu¡lo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; s es un entero de 0 a 2; m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando no está sustituido con las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b o ?-1 -c, la suma de m y s es un entero de 0 a 4, y cuando sustituido con una de las Fórmulas ?-1-a, ?-1 -b o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 2, L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de alquildiilo, carbonilo o -S02-; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbocicio parcialmente no saturado, aralquilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; r es un entero de 0 a 4; y R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alquilo, alquilamino, alquiloxi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)OH, -CH2OH, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, S02-alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -y en donde, V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alqu¡l)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)- y -S02NH-; B10 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando B10 o B20 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi-N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2l -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alqu¡lo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NCH(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2> -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tío o tioalquilo; y se selecciona del grupo que consiste de: un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, donde el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2> -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalqu¡lo. -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (T1) con 1 ,1 '-tiocarbonildümidazol, en la presencia de una base, en un solvente aprótico, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (T5); hacer reaccionar un compuesto de fórmula (T5) con un compuesto de fórmula (T6), en un solvente aprótico, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (T3); hacer reaccionar un compuesto de fórmula (T3) con hidracina, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (lia). La presente invención está dirigida además a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (T5) en donde: se selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 , A-2 y A-3: (Fórmula A-1), en donde la Fórmula A-1 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-1 al anillo L2 de la fórmula (II), y está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 -a, ?-1-b y ?-1-c: (Fórmula A-1 -a), en donde la Fórmula A-1 -a está unida en el lado a1 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; (Fórmula ?-1-b), en donde la Fórmula ?-1-b está unida en el lado a2 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y (Fórmula ?-1-c), en donde la Fórmula ?-1 -c está unida en el lado a6 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y en donde R8 es H o alquilo; (Fórmula A-2), en donde la Fórmula A-2 está unida en el lado b2 de la Fórmula A-2 al anillo L2 de la fórmula (II), y A1, A2, A3, A4 son (i) -N-; o (¡i) están sustituidos con C con H o alcoxi, en donde el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente además con alcoxi en un carbono terminal o hasta 3 átomos de halógeno en un carbono terminal; con la condición de que al menos uno y no más de dos de A1, A2, A3, A4 son -N-; y (Fórmula A-3), (Fórmula A-3), en donde la Fórmula A-3 está unida en el lado b3 de la Fórmula A-3 al anillo L2 de la fórmula (II), y B1, B2 y B3 son de manera independiente (i) -CH- sustituido opcionalmente con alquilo, arito, alcoxi o halógeno, (ii) -S-; (iii) -O-; o (iv) -N-; con la condición de que no más de uno de B1, B2 o B3 es -S- u -O- y con la condición de que cuando uno de B1, B2 o B3 es -S- u -O-, entonces los miembros del anillo adyacentes no son -S- u -O-; R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alqu¡lo, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)2, -N(alqu¡l)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2l -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alqu¡lo, tio y tioalquilo; L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)i-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-> -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; en donde R 00 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, alcoxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo) -N(alquilo)2, =N(OH) o -NH2OH; R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de "f"^"" ?^) y -X1-A20-Y1-A21; en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -(alquil)C(=0)N(alquilo}-, -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alqu¡l)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alqu¡lo)-, y -S02NH-; A20 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; y A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A20 o A21 es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2l -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalqu¡lo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alqu¡lo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo.
-N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; s es un entero de 0 a 2; m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando no está sustituido con las Fórmulas ?-1-a, ?-1 -b o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 4, y cuando está sustituido con una de las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 2; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende (T1 ) (T5) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (T1 ) con 1 ,1'-tiocarbonildiimidazol, en la presencia de una base, en un solvente aprótico, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (T5). La presente invención está dirigida además a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (T3) (T3) en donde: se selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 , A-2 y (Fórmula A-1), en donde la Fórmula A-1 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-1 al anillo L2 de la fórmula (II), y está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 -a, ?-1-b y ?-1-c: (Fórmula ?-1-a), en donde la Fórmula A-1 -a está unida en el lado a1 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; (Fórmula ?-1-b), en donde la Fórmula ?-1 -b está unida en el lado a2 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y (Fórmula ?-1-c), en donde la Fórmula ?-1-c está unida en el lado a6 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y en donde R8 es H o alquilo; (Fórmula A-2), en donde la Fórmula A-2 está unida en el lado b2 de la Fórmula A-2 al anillo L2 de la Fórmula (II), y A1, A2, A3, A4 son (i) -N-; o (ii) están sustituidos con C con H o alcoxi, en donde el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente además con alcoxi en un carbono terminal o hasta 3 átomos de halógeno en un carbono terminal; con la condición de que al menos uno y no más de dos de A1, A2, A3, A4 son -N-; y (Fórmula A-3), en donde la Fórmula A-3 está unida en el lado b3 de la Fórmula A-3 al anillo L2 de la fórmula (II), y B1, B2 y B3 son de manera independiente (i) -CH- sustituido opcionalmente con alquilo, arilo, alcoxi o halógeno, (ii) -S-; (iii) -O-; o (iv) -N-; con la condición de que no más de uno de B1, B2 o B3 es -S- u -O- y con la condición de que cuando uno de B1, B2 o B3 es -S- u -O-, entonces los miembros del anillo adyacentes no son -S- u -O-; R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)2l -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alqu¡l)C(=0)Oalqu¡lo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio y tioalquilo; L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; en donde R100 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, alcoxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo) -N(alquilo)2, =N(OH) o -NH2OH; con la condición de que cuando L2 es -OCH(R100)-, R100 es alcoxi, y es fenilo, R5 no es -C(=0)NH-NH2; R 0 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de ~ ~ ?1—?2° (^) y _? -?20-?1-?21; en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alqu¡l)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alqu¡lo)-, -NHC(=0)NH, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)-, y -S02NH-; A20 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; y A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A o A es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -SC^alquüo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alqu¡lo, -N(alqu¡l)C(=0)N(alqu¡lo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alqu¡lo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alqu¡lo, -N(alquil)C(=0)alqu¡lo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; s es un entero de 0 a 2; m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando no está sustituido con las Fórmulas ?-1 -a, ?-1-b o ?-1 -c, la suma de m y s es un entero de 0 a 4, y cuando está sustituido con una de las Fórmulas ?-1 -a, ?-1 -b o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 2; L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de alquildiilo, carbonilo o -S02-; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicioalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, aralquilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicioalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; r es un entero de 0 a 4; y R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alquilo, alquilamino, alquiloxi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)OH, -CH2OH, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, S02-alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2l -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalqu¡lo, -S02alquilo, - S02NH2, tio, tioalquilo, y -V-B10-W-B20; en donde, V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)- y -S02NH-; B10 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando B10 o B20 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, h¡droxi-N(alqu¡l)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alqu¡l)C(=0)NH2, -N(alqu¡l)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NCH(=0)N(alquilo)2> -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tío o tioalquilo; y se selecciona del grupo que consiste de: un arilo, un cicloalquilo, un carbocicio parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, en donde el arilo, cicloalquilo, carbocicio parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquiiamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alqu¡l)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (T5) con un compuesto de fórmula (T6), en un solvente aprótico, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (T3).
Compuestos Representativos En una modalidad de la presente invención, son compuestos como se listan en los Cuadros 1 hasta 13; a continuación. El peso molecular está indicado por "MS", expresado en unidades de m/z (M+H)+. Los compuestos que se han sintetizado se listan en los Cuadros 1 hasta 5 y 7 hasta 13. (Con referencia a los compuestos de fórmulas (I) y (II), G representa en la Fórmula (I) y en la Fórmula (II); RA, RB, Rc y RD representan un grupo R2 o R3 en la Fórmula (I), y/o un grupo R9 o R10 en la Fórmula (II). Los ejemplos representativos adicionales de los compuestos dentro del alcance de la invención, se listan en el Cuadro 6.
En los Cuadros 4 y 6 siguientes, el anillo (el anillo A/E), que representa al (anillo E) en la Fórmula (II) están numerados basándose en la convención, contando en el sentido de las manecillas del reloj, a menos que se indique por la convención, con los números iniciales indicando los átomos de carbono unidos al resto de la molécula. Así, por ejemplo, para la estructura siguiente el anillo A/E sustituyente, sería nombrado 4,5-(3-metil-isoxazolilo).
Nombrado el anillo A/E, los sustituyentes seguidos por un * son numerados en el sentido contrario a las manecillas del reloj, siguiendo la convención. Por ejemplo, en la estructura siguiente el anillo A/E sustituyente, sería nombrado 5,6-(2-metil-8-etoxi-benzoxazolilo) * De otra manera, cuando el anillo A/E es un fenilo, el grupo fenilo, por definición, está unido a las posiciones 1 ,2 y los sustituyentes del anillo de fenilo están numerados contando en el sentido de las manecillas del reloj, como en la primera estructura de (4,5-isoxazolilo) mostrada anteriormente.
CUADRO 1 CUADRO 2 Cto G Ru Rc MS fenilo H H 248 fenilo metoxi metoxi 308 4-cloro-fenilo H H 282 3-cloro-fenilo metoxi metoxi 342 4-cloro-fenilo metoxi metoxi 342 4-metoxi-fenilo metoxi metoxi 338 fenilo metoxi H 278 2-cloro-fenilo metoxi metoxi 342 0 4-(etoxi-carbonil)-fenilo metoxi metoxi 380 1 3-(metoxi-carbonil)-fenilo metoxi metoxi 366 2 2-fluoro-fenilo metoxi metoxi 326 3 4-fluoro-fenilo metoxi metoxi 326 4 3-fluoro-fenilo metoxi metoxi 326 5 2-trifluorometoxi-fenilo metoxi metoxi 392 6 4-trifluorometoxi-fenilo metoxi metoxi 392 7 2,4-dicloro-fenilo metoxi metoxi 377 Cto G RB Rü MS 8 3,4-dicloro-fenilo metoxi metoxi 377 9 3,5-dicloro-fenilo metoxi metoxi 377 0 2,3-dicloro-fenilo metoxi metoxi 377 1 fenilo cloro H 282 2 fenilo H metilo 262 4 fenilo fluoro H 266 5 4-trifluoromet¡l-fenilo metoxi metoxi 376 6 3-trifluorometil-fenilo metoxi metoxi 376 7 2-metoxi-fenilo metoxi metoxi 338 8 2-trifluorometil-fenilo metoxi metoxi 376 9 3-metoxi-fenilo metoxi metoxi 338 0 3-piridilo metoxi metoxi 309 1 2-metil-fenilo metoxi metoxi 322 2 3-metil-fenilo metoxi metoxi 322 3 4-met¡l-fenilo metoxi metoxi 322 4 2,5-dicloro-fenilo metoxi metoxi 377 6 3-hidroxi-metil-fenilo metoxi metoxi 338 7 6-¡ndazol¡lo metoxi metoxi 348 8 3-h¡droxi-fenilo metoxi metoxi 324 9 fenilo H metoxi 278 0 4-(N,N-dimetil-amino-fenilo metoxi metoxi 351 1 3,5-dimetoxi-fenilo metoxi metoxi 368 2 3,4,5-trimetoxi-fenilo metoxi metoxi 398 3 2-bromo-fenilo metoxi metoxi 387 4 3-bromo-fenilo metoxi metoxi 387 5 4-bromo-fenilo metoxi metoxi 387 6 5-cloro-2-metil-fenilo metoxi metoxi 356 7 2,4-dimetoxi-fenilo metoxi metoxi 386 8 2,5-dimetoxi-fenilo metoxi metoxi 368 9 3,4-dimetoxi-fenilo metoxi metoxi 368 1 4-(4-metil-piperacin-1-il)-fenilo metoxi metoxi 406 3 3-cloro-4-fluoro-fenilo metoxi metoxi 360 4 3-benc¡lox¡-fenilo metoxi metoxi 414 5 2,5-difluoro-fenilo metoxi metoxi 344 6 5-cloro-2-metoxi-fenilo metoxi metoxi 372 7 2-isopropil-fenilo metoxi metoxi 350 8 2-etil-fenilo metoxi metoxi 336 9 4-ciano-fenilo metoxi metoxi 333 1 3-ciano-fenilo metoxi metoxi 333 2 3,4-metilendioxi-fenilo metoxi metoxi 352 fenilo 4-metil- H 346 piperacin-1-ilo 5 fenilo 1-piperidinilo H 331 Cto G RB R MS 66 fenilo amino H 263 67 ciclohexilo metoxi metoxi 314 70 3,5-di(trifluorometil)-fenilo metoxi metoxi 444 76 2-trifluorometil-4-bromo-fenilo metoxi metoxi 455 78 2-furilo metoxi metoxi 298 79 5-indanilo metoxi metoxi 348 81 2-(piperidin-1-il)-etilo metoxi metoxi 343 82 4-fluoro-fenilo metoxi H 296 83 3-bromo-feni'lo metoxi H 357 84 3-piridilo metoxi H 279 85 2,5-dimetoxi-fenilo metoxi H 338 86 3,4-dimetoxi-fenilo metoxi H 338 87 2,5-difluoro-fenilo metoxi H 314 88 4-trifluorometoxi-fenilo metoxi H 362 89 4-trifluorometil-fenilo metoxi H 346 92 fenilo ?,?-dimetil- H 291 amino 1 15 3-carboxi-fenilo metoxi metoxi 352 1 16 3-(amino-carbonil)-fenilo metoxi metoxi 351 117 3-bromo-fenilo amino H 342 118 3-metoxi-fenilo amino H 293 119 3-cloro-fenilo amino H 297 120 3-(metoxi-carbonil)-fenilo amino H 321 121 3-fluoro-fenilo amino H 281 122 3-bromo-fenilo 4-metil- H 425 piperacin-1-ilo 123 3-metoxi-fenilo 4-metil- H 376 piperacin-1-ilo 124 3-cloro-fenilo 4-metil- H 380 piperacin-1-ilo 125 3-bromo-fenilo hidroxi hidroxi 359 129 3-piridilo 3-morfolin-4-il- metoxi 422 propoxi 130 3-bromo-fenilo 3-morfolin-4-il- metoxi 500 propoxi 131 3-metoxi-fenilo 3-morfolin-4-il- metoxi 451 propoxi 132 3-cloro-fenilo 3-morfolin-4-il- metoxi 455 propoxi 133 3-(metoxi-carbonil)-fenilo 3-moríolin-4-il- metoxi 479 propoxi 134 3-fluoro-fenilo 3-morfolin-4-il- metoxi 439 propoxi 135 3-cloro-fenilo 3-metoxi- H 370 Cto G RB MS propoxi 136 3-fluoro-fenilo 3-metoxi- H 354 propoxi 37 3-( metoxi-ca rbo n ¡ I )-f e n ¡ I o 3-metoxi- H 394 propoxi 138 3-fluoro-fen¡lo 3-metoxi- H 354 propoxi 139 3-metoxi-fenilo 3-metox¡- H 366 propoxi 140 fenilo 3-metoxi- H 336 propoxi 141 3-bromo-fenilo 3-metoxi- H 415 propoxi 142 3-piridilo 3-metoxi- H 337 propoxi 143 4-metoxi-fenilo 3-metoxi- H 366 propoxi 51 3-fluoro-fenilo bromo H 345 152 3-piridilo bromo H 328 53 2,5-difluoro-fenilo bromo H 363 54 3-trifluorometoxi-fenilo bromo H 41 1 55 3-trifluorometil-fenilo bromo H 395 56 3-metoxi-fenilo 3-pirrolidin-1-il- metoxi 435 propoxi 57 3-(metoxi-carbonil)-fenilo 3-pirrolidin-1-il- metoxi 463 propoxi 58 fenilo bromo H 327 59 4-fluoro-fenilo 3-(N,N-dimetil- H 367 amino)-propoxi 60 3-fluoro-fenilo 3-(N,N-dimetil- H amino)-propoxi 61 3-piridilo 3-(N,N-dimetil- H 350 amino)-propoxi 62 2,5-dimetoxi-fenilo 3-(N,N-dimetil- H 409 amino)-propoxi 63 2,5-difluoro-fenilo 3-(N,N-dimetil- H 385 amino)-propox¡ 65 3-trifluorometil-fenilo 3-(N,N-dimetil- H 417 amino)-propoxi 66 3-cloro-4-fluoro-fenilo 3-metoxi- metoxi 418 propoxi 67 3-cloro-4-fluoro-fenilo isopropoxi isopropoxi 416 68 3-metoxi-fenilo isopropoxi isopropoxi 394 69 3-fluoro-fenilo isopropoxi isopropoxi 382 Cto G RB Rü MS 170 4-fluoro-fen¡Io H metoxi 296 171 4-metoxi-fenilo H metoxi 308 172 3-fluoro-fenilo H metoxi 296 173 3-piridilo H metoxi 279 174 2,5-dimetoxi-fenilo H metoxi 338 175 2,4-dimetoxi-feniio H metoxi 338 176 2,5-difluoro-fenilo H metoxi 314 177 4-trifluorometoxi-fenilo H metoxi 362 178 4-trifluorometil-fenilo H metoxi 346 179 3-cloro-4-fluoro-fenilo 3-morfolin-4-il- metoxi 473 propoxi 180 3-fluoro-fenilo 3-pirrolidin-1-il- metoxi 423 propoxi 181 3-cloro-4-fluoro-fenilo 3-pirrolidin-1-il- metoxi 457 propoxi 182 3-fluoro-fenilo H metilo 280 183 4-metoxi-fenilo H metilo 292 184 2,5-dimetoxi-fenilo H metilo 322 185 2,5-difluorofenilo H metilo 298 186 4-trifluorometoxi-fenilo H metilo 346 187 3-trifluorometil-fenilo H metilo 330 188 3-piridilo cloro H 283 189 4-metoxi-fenilo cloro H 312 190 3-metoxi-fenilo cloro H 312 191 3-fluoro-fenilo cloro H 300 192 2,5-difluoro-fenilo cloro H 318 193 4-trifluorometil-fenilo cloro H 350 194 4-trifluorometoxi-fenilo cloro H 366 195 3 , 5-d i (t rif I uo ro m etil )-f e n i l o cloro H 418 196 4-dimetilamino-fenilo cloro H 325 197 3-metil-fenilo cloro H 296 198 4-metil-fenilo cloro H 296 199 3-fluoro-fenilo 3-(N,N-dimetil- metoxi 397 am¡no)-propox¡ 200 3-cloro-4-fluoro-fenilo 3-(N,N-dimetil- 431 amino)-propoxi 201 4-fluoro-fenilo fluoro H 284 202 3-cloro-4-fluoro-fenilo fluoro H 318 203 2,5-dimetoxi-fenilo fluoro H 326 204 3,5-dimetoxi-fenilo fluoro H 326 205 3,4-dimetoxi-fenilo fluoro H 326 206 3,5-dimetil-fenilo metoxi metoxi 336 207 3,5-difluoro-fenilo metoxi metoxi 344 208 3-metiltio-fenilo metoxi metoxi 354 Cto G RH Rc MS 209 3-etil-fenilo metoxi metoxi 336 210 3-(etox¡-carbon¡l)-fenilo metoxi metoxi 380 21 1 3-(trifluorometil-tio)-fen¡lo metoxi metoxi 408 212 4-fluoro-3-trifluoromet¡l-fenilo metoxi metoxi 394 213 3-cloro-fenilo 3-(4-metil- metoxi 468 piperacin-1-il)- propoxi 214 3-cloro-4-f!uoro-fenilo 3-(4-metil- metoxi 486 piperacin-1-il)- propoxi 215 3-metoxi-fenilo 3-(4-metil- metoxi 464 piperacin-1-il)- propoxi 16 3-fluorofenilo 3-(4-metil- metoxi 452 piperacin-1-il)- propoxi 17 4-trifluorometoxi-fenilo 3-(N,N-dimetil- H 433 amino)-propoxi 18 4-benciloxi-fen¡lo metoxi metoxi 414 21 4-(p¡peridin-4-il-sulfonil)-fen¡lo metoxi metoxi 455 26 3-fluoro-fenilo 3-imidazol-1-il- metoxi 420 propoxi 27 3-cloro-4-fluoro-fenilo 3-imidazol-1-il- metoxi 454 propoxi 33 4-metoxi-fenilo fluoro H 296 34 3-metoxi-fenilo fluoro H 296 35 3-fluoro-fenilo fluoro H 284 36 2,5-difluoro-fenilo fluoro H 302 37 4-trifluorometil-fenilo fluoro H 334 38 4-trifluorometoxi-fenilo fluoro H 350 39 3,5-di(trifluorometil)-fenilo fluoro H 402 40 3-metil-fenilo fluoro H 280 42 3-fluoro-fenilo 3-metoxi- metoxi 384 propoxi 44 3-metoxi-fenilo 3-metoxi- metoxi 396 propoxi 45 3-metoxi-fenilo etoxi etoxi 366 46 3-cloro-4-fluoro-fenilo etoxi etoxi 388 59 3-cloro-fenilo 2,3-dihidroxi- metoxi 402 propoxi 60 3-metoxi-fenilo 2,3-dihidroxi- metoxi 398 propoxi 61 3-cloro-4-fluoro-fenilo 2,3-dihidroxi- metoxi 420 propoxi Cto G RB MS 262 3-fluoro-feni'lo 2,3-dihidroxi- metoxi 386 propoxi 263 3-piridilo 2,3-dihidroxi- metoxi 369 propoxi 265 3-fluoro-feni'lo 3-hidroxi- metoxi 370 propoxi 266 3-metoxi-fenilo 3-hidroxi- metoxi 382 propoxi 267 3-cloro-4-fluoro-fenilo 3-hidroxi- metoxi 404 propoxi 268 3-cloro-fenilo 3-hidroxi- metoxi 386 propoxi 269 3-fluoro-feni!o 2-hidroxi-3- metoxi 439 pirrolidin-1 -il- propoxi 270 3-metoxi-fenilo 2-hidroxi-3- metoxi 451 pirrolidin-1-il- propoxi 76 4-fluoro-3-nitro-fenilo metoxi metoxi 371 77 3-cloro-4-metoxi-fenilo metoxi metoxi 372 78 3-(1 -hidroxi-etil)-fenilo metoxi metoxi 352 79 3,5-di(ter-butil)-fenilo metoxi metoxi 420 80 3-cloro-4-fluoro-fenilo 2-hidroxi-3- metoxi 473 pirrolidin-1-il- propoxi 81 3-piridilo 2-hidroxi-3- metoxi 422 pirrolidin-1 -i!- propoxi 82 3-cloro-fenilo 2-hidroxi-3- metoxi 455 pirrolidin-1-il- propoxi 83 3-fluoro-fenilo 3-metoxi- 3-metoxi- 442 propoxi propoxi 84 3-metoxi-fenilo 3-metoxi- 3-metox¡- 454 propoxi propoxi 85 3-cloro-fenilo 3-metoxi- 3-metoxi- 458 propoxi propoxi 86 3-piridilo 3-metoxi- 3-metoxi- 425 propoxi propoxi 87 3-cloro-4-fluoro-fenilo 3-metoxi- 3-metoxi- 476 propoxi propoxi 88 3-cloro-4-metoxi-fenilo fluoro H 330 89 3-( 1 -hidroxi-etil )-fenilo fluoro H 310 90 5-indo!ilo fluoro H 305 Cto G Rü Rü MS 291 3-fluoro-fenilo benciloxi metoxi 402 297 3-(2-hidroxi-et¡l-amino- metoxi metoxi 395 carbonil)-fenilo 298 3-[N-(3-pirrolidin-1-¡l-prop¡l)- metoxi metoxi 462 am¡no-carbonil]-fen¡lo 299 fenilo H fluoro 266 303 3,5-d¡(ter-butil)-fen¡lo fluoro H 378 309 3-cloro-4-metoxi-fenilo H metilo 326 310 3-(1 -hidroxi-etil)-fenilo H metilo 306 311 5-indolilo H metilo 301 312 3,5-di(ter-butil)-fen¡lo H metilo 374 319 3-(4-metil-piperacin¡l- metoxi metoxi 434 carbonil)-fenilo 334 3-fluoro-fenilo H fluoro 284 337 3-fluoro-fenilo H H 266 338 5-cloro-2-metil-fenilo H H 296 339 2,5-difluoro-fenilo H H 284 340 5-trifluorometil-2-fluoro-fenilo H H 334 341 2,5-dimetoxi-fenilo H H 308 342 5-cloro-2-metoxi-fenilo H H 312 343 3-metoxi-fenilo H H 278 357 3-fluoro-fenilo fluoro metoxi 314 358 3-bromo-fenilo fluoro metoxi 375 359 3-cloro-4-fluoro-fenilo fluoro metoxi 348 360 3-metoxi-fenilo fluoro metoxi 326 361 4-fluoro-fenilo fluoro metoxi 314 362 3-fluoro-fenilo hidroxi hidroxi 298 363 3-fluoro-fenilo hidroxi metoxi 312 364 3-piridilo fluoro metoxi 297 365 3-fluoro-fenilo etoxi 3-hidroxi- 384 propoxi 366 3-metoxi-fenilo etoxi 3-hidrox¡- 396 propoxi 367 3-cloro-fenilo etoxi 3-hidroxi- 400 propoxi 368 3-cloro-4-fluoro-fenilo etoxi 3-hidroxi- 418 propoxi 369 3-fluoro-fenilo bromo metoxi 375 370 3-metoxi-fenilo bromo metoxi 387 371 3-piridilo etoxi 3-hidroxi- 367 propoxi 372 3-piridilo 3-hidrox¡- 3-hidroxi- 397 propoxi propoxi 373 3-cloro-fenilo 3-hidroxi- 3-hidrox¡- 430 Cto G RB R MS propoxi propoxi 374 3-etoxi-fenilo metoxi metoxi 352 375 3-etoxi-fenilo etoxi etoxi 380 376 3-etoxi-fenilo 3-hidroxi- metoxi 396 propoxi 377 3-(2-cioro)-pirid¡lo metoxi metoxi 343 379 3-etoxi-fenilo 2,3-dihidroxi- metoxi 412 propoxi 382 3-fluoro-fenilo 3-hidroxi- etoxi 384 propoxi 383 3-piridilo 3-hidroxi- etoxi 367 propoxi 384 3-metoxi-fenilo 3-hidroxi- etoxi 396 propoxi 388 3-etoxi-fenilo etoxi 3-hidroxi- 410 propoxi 89 3-cloro-4-fluoro-fen¡lo 3-hidroxi- 3-hidroxi- 448 propoxi propoxi 98 3-fluoro-fenilo 3-hidroxi- 3-hidroxi- 414 propoxi propoxi 00 3-metoxi-fenilo 3-hidroxi- 3-hidroxi- 426 propoxi propoxi 01 3-etoxi-fenilo 3-hidroxi- 3-hidrox¡- 440 propoxi propoxi 10 2-bromo-3-fluoro-fenilo metoxi metoxi 405 52 4-metil-3-[N-[4-(3-piridil)- metoxi metoxi 492 pirimidin-2-il]am¡no]-fenilo 53 3-(4-metoxi)-piridilo metoxi metoxi 339 54 3-(2,4-dimetoxi)-pirid¡lo metoxi metoxi 369 60 3-fluoro-fenilo etoxi 3-pirrolidin-1-il- 453 2-hidroxi- propoxi 61 3-piridilo etoxi 3-pirrolidin-1-il- 436 2-hidroxi- propoxi 62 3-metoxi-fenilo etoxi 3-pirrolidin-1-il- 465 2-hidroxi- propoxi 63 3-etoxi-fenilo etoxi 3-pirrolidin-1-il- 479 2-hidroxi- propoxi Cto G RB Rü S 476 2,6-difluoro-fenilo metoxi metoxi 344 477 2,4,6-trifluoro-fenilo metoxi metoxi 362 549 3-fluoro-fenilo metoxi benciloxi 402 562 2-piridilo metoxi metoxi 309 565 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol- metoxi metoxi 388 4-ilo 566 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo metoxi metoxi 334 567 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol- metoxi metoxi 413 1-ilo 576 2-(3-met¡l-5-bromo)-p¡rid¡lo metoxi metoxi 402 577 3-(4-tnfluoromet¡l)-p¡nd¡lo metoxi metoxi 377 582 2-(3-bromo)-piridiio metoxi metoxi 388 583 2-(4-bromo)-piridilo metoxi metoxi 388 584 3-isopropoxi-fenilo metoxi metoxi 367 587 2-(3-metil)-p¡ridilo metoxi metoxi 324 588 2-(4,6-d¡met¡l)-piridilo metoxi metoxi 338 594 3-fluoro-fenüo etoxi etoxi 355 608 3-fluoro-fen¡lo metoxi hidroxi 313 CUADRO 3 Cto G RB Rc MS 63 bencilo metoxi metoxi 322 69 2-morfol¡n-4-il-etilo metoxi metoxi 345 219 3,4-dicloro-bencilo metoxi metoxi 391 220 ciclohexil-metilo metoxi metoxi 328 222 4-metíl-bencilo metoxi metoxi 336 223 2-metil-bencilo metoxi metoxi 336 224 2-metoxi-bencilo metoxi metoxi 352 225 3-metoxi-bencilo metoxi metoxi 352 230 2-cloro-bencilo metoxi metoxi 356 231 4-metoxi-bencilo metoxi metoxi 352 Cto G RB Rc MS 264 bencilo etoxi etoxi 350 271 3,5-dicloro-bencilo metoxi metoxi 390 272 3-metil-bencilo metoxi metoxi 336 273 4-cloro-3-metil- metoxi metoxi 370 bencilo 274 2,5-dimetoxi- metoxi metoxi 382 bencilo 275 3,4-difluoro-bencilo metoxi metoxi 358 293 2-fluoro-bencilo etoxi etoxi 368 294 3-fluoro-bencilo etoxi etoxi 368 295 2,6-dicloro-bencilo etoxi etoxi 418 296 2-metoxi-bencilo etoxi etoxi 380 301 2-trifluorometoxi- ¦ etoxi etoxi 434 bencilo 292 2-cloro-bencilo etoxi etoxi 384 304 3,5-dicloro-bencilo fluoro H 349 305 3-metil-bencilo fluoro H 294 306 3-cloro-4-metil- fluoro H 328 bencilo 307 2,5-dimetoxi- fluoro H 340 bencilo 308 3,4-difluoro-bencilo fluoro H 316 313 3,5-dicloro-bencilo H metilo 345 314 3-metil-bencilo H metilo 290 315 3-cloro-4-metil- H metilo 324 bencilo 316 2,5-dimetoxi- H metilo 336 bencilo 317 3,4-difluoro-bencilo H metilo 312 320 3,4-dimetil-bencilo metoxi metoxi 350 321 2,6-difluora-bencilo metoxi metoxi 358 322 2,3-dimetoxi- metoxi metoxi 382 bencilo 323 2,5-difluoro-bencilo metoxi metoxi 358 324 1-(3-metoxi-fenil)- metoxi metoxi 366 (S*)etilo 325 2-fluoro-bencilo metoxi metoxi 340 326 2,3-dicloro-bencilo metoxi metoxi 391 Cto G RB MS 327 3-fluoro-bencilo metoxi metoxi 340 328 2, 4-difluoro- metoxi metoxi 358 bencilo 329 2-trifluorometil- metoxi metoxi 390 bencilo 330 2,5-dicioro-bencilo metoxi metoxi 391 331 4-fluoro-bencilo metoxi metoxi 340 333 3-cloro-bencilo metoxi metoxi 370 378 2-metil-bencilo fluoro H 296 385 2-cloro-bencilo 3-hidroxi-propoxi metoxi 400 386 2-fluoro-bencilo 3-hidroxi-propoxi metoxi 384 387 2-fluoro-bencüo 2,3-dihidroxi- metoxi 400 propoxi 390 2,6-dicloro-bencilo metoxi 3-pirrolidin-1-il-2- 504 hidroxi-propoxi 391 2,6-difluoro-bencilo metoxi 3-pirrolidin-1-i!-2- 471 hidroxi-propoxi 396 2-cloro-bencilo metoxi 3-pirrolidin-1-il-2- 471 hidroxi-propoxi 397 2-fluoro-bencilo metoxi 3-pirrolidin-1-il-2- 469 hidroxi-propoxi 424 3-cloro-bencilo metoxi metoxi 370 425 2-metil-bencilo fluoro metoxi 324 426 2-fluoro-bencilo fluoro metoxi 328 448 2,6-dicloro-bencilo 3-hidroxi-propoxi metoxi 435 449 2,6-difluoro-bencilo 3-hidroxi-propoxi metoxi 402 450 2,6-dicloro-bencilo 2,3-dihidroxi- metoxi 451 propoxi 451 2-cloro-bencilo 2,3-dihidroxi- metoxi 416 propoxi 455 5-(fenil)-isoxazol-3- metoxi metoxi 389 il-metilo 457 2,6-difluoro-bencilo 2,3-dihidroxi- metoxi 418 propoxi 563 2-piridil-metilo metoxi metoxi 323 564 3-piridil-metilo metoxi metoxi 323 575 2-bromo-bencilo metoxi metoxi 401 UADRO 4 Cto L¿ G Anillo AJE MS 52 -(CH2)2- fenilo 4,5-tienilo 268 93 -(CH2)2- fenilo fenilo 262 94 -CH2- fenilo 4,5-tienilo 254 95 -CH2- 3-bromo-fenilo 5,6-(1 ,3-benzodioxolilo) 371 96 -CH2- 3-fluoro-fenilo 5,6-(1 ,3-benzodioxolilo) 31 0 97 -CH2- 3-metoxi-fenilo 5,6-(1 ,3-benzodioxolilo) 322 126 -CH2- 3-piridilo 5,6-(1 ,3-benzodioxolilo) 293 127 -CH2- 3-(metoxi-carbonil)-fenilo 5,6-(1 ,3-benzodioxolilo) 350 128 -CH2- 3-cloro-fenilo 5,6-(1 ,3-benzodioxolilo) 326 32 -CH2- 3-metoxi-fenilo 4,5-tienilo 284 35 -CH2- 3-fluoro-fenilo 4,5-tienilo 272 02 -CH2- 3-piridilo 4,5-tienilo 255 03 -CH2- 3-cloro-fenilo 4,5-tienilo 288 04 -CH2- 4-fluoro-3-cloro-fenilo 4,5-tienilo 306 05 -CH2- 3-etoxi-fenilo 4,5-tienilo 298 CUADRO 5 Cto G RB R MS 35 fenilo H H 0X0 262 50 fenilo H H hidroxi 264 106 4-fluoro-fenilo H H metilo 280 107 4-metoxi-fenilo H H metilo 292 108 3-fluoro-fenilo H H metilo 280 109 3-piridilo H H metilo 263 1 10 2,5-dimetoxi-fenilo H H metilo 322 1 1 1 2,4-dimetoxi-fenilo H H metilo 322 1 12 2,5-difluoro-fenilo H H metilo 298 1 13 4-trifluorometoxi-feniio H H metilo 346 1 14 4-trifluorometil-fenilo H H metilo 330 247 fenilo metoxi metoxi metilo 322 248 4-fluoro-fenilo metoxi metoxi metilo 340 249 3-fluoro-fenilo metoxi metoxi metilo 340 250 3-cloro-4-fluoro-fenilo metoxi metoxi metilo 374 251 3,5-difluoro-fenilo metoxi metoxi metilo 358 252 2,5-difluoro-fenilo metoxi metoxi metilo 358 253 3-metoxi-fenilo metoxi metoxi metilo 352 254 3-benciloxi-fenilo metoxi metoxi metilo 428 255 3-metiltio-fenilo metoxi metoxi metilo 368 256 3-bromo-fenilo metoxi metoxi metilo 400 257 3-cloro-fenilo metoxi metoxi metilo 356 . 258 2,5-dimetoxi-fenilo metoxi metoxi metilo 382 344 3-fluoro-fenilo etoxi etoxi metilo 368 345 3-piridilo etoxi etoxi metilo 351 346 3-bromo-fenilo etoxi etoxi metilo 429 347 4-fIuoro-3-cloro-fenilo etoxi etoxi metilo 402 348 3-metoxi-fenilo etoxi etoxi metilo 380 349 4-fluoro-fenilo etoxi etoxi metilo 368 351 3-fluoro-fenilo isopropoxi isopropoxi metilo 396 352 3-piridilo isopropoxi isopropoxi metilo 379 353 3-bromo-fenilo isopropoxi isopropoxi metilo 457 354 4-fluoro-3-cloro-fenilo isopropoxi isopropoxi metilo 430 355 3-metoxi-fenilo isopropoxi isopropoxi metilo 408 356 4-fluoro-fenilo isopropoxi isopropoxi metilo 396 19 3-cloro-fenilo metoxi metoxi etilo 370 20 3-bromo-fenilo metoxi metoxi etilo 415 21 4-fluoro-fenilo metoxi metoxi etilo 354 82 3-bromo-fenilo metoxi metoxi (R*)etilo 415 83 3-bromo-fenilo metoxi metoxi (S*)etilo 415 85 3-bromo-fenilo metoxi metoxi 4,4-dimetilo 415 86 3-cloro-fenilo metoxi metoxi 4,4-dimetilo 370 Cto G Ru Ru S 487 3-fluoro-fenilo metoxi metoxi 4, 4-d imetilo 354 488 3-metoxi-fenilo metoxi metoxi 4,4-dimetilo 366 489 3-etoxi-fenilo metoxi metoxi 4,4-dimetilo 380 504 3-etoxi-fenilo etoxi etoxi metilo 394 505 3-etoxi-fen¡lo metoxi metoxi etilo 380 512 3-metoxi-fenilo metoxi metoxi etilo 366 538 3-bromo-fenilo metoxi metoxi 2-isopropilo 429 540 3-cloro-fenilo metoxi metoxi 2-isopropilo 384 541 3-metoxi-fenilo metoxi metoxi 2-isopropilo 380 553 3-bromo-fenilo metoxi metoxi (R*)metilo 401 554 3-metoxi-fenilo metoxi metoxi (R*)metilo 366 555 3-bromo-fenilo metoxi metoxi (R*)etilo 415 556 3-metoxi-fenilo metoxi metoxi (R*)etilo 380 559 3-(2-cloro)-piridilo metoxi metoxi (R*)metilo 357 568 3-bromo-fenilo metoxi metoxi (S*)metilo 401 569 3-etoxi-fenilo metoxi metoxi (S*)metilo 366 570 3-bromo-fenilo metoxi metoxi (S*)etilo 415 571 3-etoxi-fenilo metoxi metoxi (S*)etilo 380 585 2,6-dicloro-bencilo metoxi metoxi (S*)etilo 420 586 2,6-dicloro-bencilo metoxi metoxi (S*)metilo 405 607 3-(2-cloro)-piridilo metoxi metoxi (R*)etilo 371 CUADRO 6 ID No Anillo A/E G ID-1 5,6-piridilo H 3-fluoro-fenilo ID-2 5,6-piridilo H 3-bromo-fenilo ID-3 5,6-piridilo H bencilo ID-4 4,5-piridilo H 3-fluoro-fenilo ID-5 4,5-piridilo H 3-metoxi-fenilo ID No Anillo A/E ^1/100 G ID-6 4,5-piridilo H 3-cloro-bencilo ID-7 3,4-piridilo H 3-fluoro-fenilo ID-8 3,4-piridilo H 3-cloro-fenilo ID-9 3,4-piridilo H 3-fluoro-bencilo ID-10 5,6-pirimidinilo H 3-hidroximetil-fenilo ID-1 1 5,6-pirimidinilo H 3-bromo-fenilo ID-12 5,6-pirimidiniio H 2-fluoro-bencilo ID-13 4,5-pirimidinilo H 3-hidroximetil-fenilo ID-14 4,5-pirimidinilo H 3-bromo-fenilo ID-15 4,5-pirimidinilo H 2-fluoro-bencilo ID-16 2,3-(5-cloro-tienilo) H 3-fluoro-fenilo ID-17 2,3-(5-cloro-tienilo) H 3-piridilo ID-18 2,3-(5-cloro-tienilo) H 2-cloro-bencilo ID-19 4,5-(2-fenil-furilo) H fenilo ID-20 4,5-(2-fenil-furilo) H 3-cloro-4-fluoro-bencilo ID-21 4,5-tienilo H 3-fluoro-fenilo ID-22 4,5-tienilo H 3-cloro-fenilo ID-23 4,5-tienilo H bencilo ID-24 3,4-furilo H 3-hidroximetil-fenilo ID-25 3,4-furilo H 3-cloro-fenilo ID-26 3,4-furilo H 2-aminosulfonil-bencilo ID-27 3,4-isoxazolilo* H 3-dimetilamino-fenilo ID-28 3,4-isoxazolilo* H 3-cloro-fenilo ID-29 3,4-isoxazolilo* H 2,6-dicloro-bencilo ID-30 4,5-(3-metil-isoxazolilo) H 4-metoxi-fenilo ID-31 4,5-(3-metil-isoxazolilo) H 3-cloro-fenilo ID-32 4,5-(3-metil-isoxazolilo) H 2-fluoro-bencilo ID-33 ,2-[4,5-di(trifluorometoxi)- H 3-fluoro-fenilo fenilo] ID-34 1 ,2-[4,5-di(trifluorometoxi)- H 3-bromo-fenilo fenilo] ID-35 1 ,2-[4,5-di(trifluorometoxi)- H 3-metil-bencilo fenilo] ID-36 ,2-(3,5-dimetoxi-fenilo) H 3-metoxi-fenilo ID-37 ,2-(3,5-dimetoxi-fenilo) H 3-bromo-fenilo ID-38 1 ,2-(3,5-dimetoxi-fenilo) H 2-cloro-bencilo ID-39 1 ,2-(4-cloro-5-metoxi-fenilo) H 3-cloro-fenilo ID-40 1 ,2-(4-cloro-5-metoxi-fenilo) H 3-bromo-fenilo ID-4 1 ,2-(4-cloro-5-metoxi-fenilo) H 3-cloro-bencilo ID-42 1 ,2-(4-metoxi-etoxi-5-etox¡- H 3-fluoro-fenilo fenilo) ID No Anillo A/E p1/1U0 G ID-43 1 ,2-(4-metoxi-etoxi-5-etox¡- H 3-metoxi-fenilo fenilo) ID-44 1 ,2-(4-metoxi-etoxi-5-etoxi- H 2-metil-bencilo fenilo) ID-45 5,6-(2-metil-8-etox¡- H 3-fluoro-fenilo benzoxazolilo)* ID-46 5,6-(2-metil-8-etox¡- H 3-bromo-fenilo benzoxazolilo)* ID-47 5,6-(2-metil-8-etox¡- H 2-metil-bencilo benzoxazolilo)* ID-48 5,6-benzotiazolilo H 3-cloro-fenilo ID-49 5,6-benzotiazolilo H 3-metoxi-fenilo ID-50 5,6-benzotiazolilo H 3-cloro-bencilo ID-51 1 ,2-(4,5-dietoxi-fenilo) H 2,3-dicloro-bencilo ID-52 1 ,2-(4,5-dietoxi-fenilo) H 3-cloro-benc¡lo ID-53 1 ,2-(4,5-dietoxi-fenilo) H bencilo ID-54 1 ,2-(4,5-di(3-metoxi-propoxi)- H 3-fluoro-fenilo fenilo) ID-55 1 ,2-(4,5-di(metox¡etoxi)-fenilo) H 3-metoxi-fenilo ID-56 1 ,2-(4,5-di(metoxietoxi)-fenilo) H 2-metil-bencilo ID-57 1 ,2-[4,5-d¡(isopropoxi)-fenilo] H 2,3-dicloro-bencilo ID-58 1 ,2-[4,5-di(isopropoxi)-fenilo] H 3-cloro-bencilo ID-59 1 ,2-[4,5-d¡(isopropoxi)-fenilo] H 2-metil-bencilo ID-60 1 ,2-[4,5-di(isopropoxi)-fenilo] metilo 2,3-dicloro-bencilo ID-61 1 ,2-[4,5-di(isopropoxi)-fenilo] metilo 3-cloro-bencilo ID-62 1 ,2-[4,5-di(isopropoxi)-fenilo] metilo 2-metil-bencilo ID-63 1 ,2-(4,5-dietoxi-fenilo) metilo 2,3-dicloro-bencilo ID-64 1 ,2-(4,5-dietoxi-fenilo) metilo 3-cloro-bencilo ID-65 ,2-(4,5-dietoxi-fenilo) metilo 2-metil-bencilo ID-66 1 ,2-(4,5-dietoxi-fenilo) H 3-(dimetilamino-etilamino- carbon¡l)-fenilo ID-67 1 ,2-(4,5-dietoxi-fenilo) H 3-(2-pirrol¡din-1-¡l-etilamino- carbonil)-fenilo ID-68 1 ,2-(4,5-dietoxi-fenilo) H 3-(2-pirrolidin-1-il-n- propilamino-carbonil)-fenilo ID-69 1 ,2-(4-metoxietox¡-5-etoxi- H 3-(2-dimet¡lamino-etilamino- fenilo) carbonil)-fenilo ID-70 1 ,2-(4-metoxietoxi-5-etoxi- H 3-(2-pirrolidin-1-il-etilamino- fenilo) carbonil)-fenilo ID-71 1 ,2-(4-metoxietoxi-5-etox¡- H 3-(3-pirrolidin-1-il- fenilo) propilamino-carbonil)-fenilo ID No Anillo A/E 1/100 G ID-72 1 ,2-(4,5-d¡etox¡-fenilo) H 3-[2-(1 -metil-imidazol-5-il- etilamino-carbonil)-fenilo] ID-73 1 ,2-(4,5-d¡etoxi-fen¡lo) H 3-[2-(imidazol-1 -il-etilamino- carbonil)-fenilo] ID-74 1 ,2-(4,5-dietox¡-fenilo) H 3-[N-(3-hidroximetil-1- pirrolidin-1 -il-propil)-amino- carbonil]-fenilo ID-75 1 ,2-(4,5-dietoxi-fen¡lo) H 2-aminosulfonil-fenilo ID-76 1 ,2-(4,5-d¡etoxi-fenilo) H 3-aminosulfonil-fenilo ID-77 1 ,2-(4,5-dietoxi-fenilo) H 4-aminosulfonil-fenilo ID-78 1 ,2-(4,5-di(difluorometox¡)- H 3-fluoro-fenilo fenilo) ID-79 1 ,2-(4,5-di(difluorometox¡)- H 3-aminosulfonil-fenilo fenilo ID-80 1 ,2-(4,5-di(difluorometox¡)- H 3-(etoxi-carbonil)-fenilo fenilo) ID-8 4,5-(3-etoxi-tienilo) H 3-piridil-metilo ID-82 4,5-(3-etoxi-tienilo) H 3-cloro-bencilo ID-83 4,5-(3-etoxi-tien¡lo) H bencilo ID-84 4,5-(3-etox¡-t¡enilo) H ciclohexilmetilo ID-85 4,5-(3-etoxi-tienilo) H ciclohexilmetilo ID-86 4,5-(3-etoxi-tienilo) H fenetilo ID-87 5,6-pirimidinilo H ciclohexilmetilo ID-88 5,6-pirimidinilo H fenetilo ID-89 4,5-(3-metil-isoxazolilo) H ciclohexilo ID-90 4,5-(3-metil-isoxazolilo) H 2-fluoro-feniletilo ID-91 4,5-piridilo H 3-hidroxi-ciclohexilo ID-92 4,5-piridilo H 2-metilbencilo ID-93 4,5-piridilo H 3-metoxi-fenil etilo ID-94 5,6-pirimidinilo H 4-hidroxi-ciclohexilo ID-95 5,6-pirimidinilo H 2-h¡droximet¡l-benc¡lo ID-96 5,6-pirimidinilo H 2-fluoro-fenil etilo ID-97 4,5-pirimidinilo H 4-hidrox¡-ciclohexilo ID-98 4,5-pirimidinilo H 2-hidroximetil-bencilo ID-99 4,5-pirimidinilo H 2-fluoro-fenil etilo ID-100 1 ,2-(4,5-dietoxi-fenilo) H 3-piridilmetilo ID-101 1 ,2-(4,5-dietoxi-fenilo) H 1 -metil-5-imidazolilmetilo ID-102 1 ,2-(4,5-dietoxi-fenilo) H 6-pirimidinilmetilo ID-103 1 ,2-(4,5-dietoxi-fenílo) H 3-piridiletilo ID-104 1 ,2-(4,5-dietoxi-fenilo) H 1 -metil-5-imidazolilmetilo ID-105 1 ,2-(4,5-dietoxi-fenilo) H 6-pirimidinilmetilo CUADRO 7 Cto RA RB Rü L¿ G MS 318 H H H H oxi- fenilo 278 etileno 350 H ciano H H etileno fenilo 287 380 H H H H oxi 3-fluoro-fen¡lo 268 381 H H H H ox¡ 3-cloro-4- 302 fluoro-fenilo 595 metoxi H H H oxi fenilo 281 606 H metoxi hidroxi bencilo metileno 3-fluoro-fenilo 403 CUADRO 8 Cto RA Rü G MS 332 metoxi metoxi fenilo 308 CUADRO 9 Cto RH p1/100 Rü G MS 91 metoxi metoxi H metilo 3-bromo- 401 fenilo 409 metoxi metoxi H 2,2-dimetil-1-oxo- 3-fluoro-fenilo 440 propoxi-metilo 427 metoxi metoxi H benzoilo 3-fluoro-fenilo 430 428 metoxi metoxi H 4-metoxi-1 ,4-dioxo-n- 3-fluoro-fenilo 440 butilo 429 metoxi metoxi H 4-etoxi-1 ,4-dioxo-n- 3-fluoro-fenilo 454 butilo 430 metoxi metoxi H 1-oxo-propilo 3-fluoro-fenilo 382 431 metoxi metoxi H 2-metil-1 -???-3-propilo 3-fluoro-fenilo 396 432 metoxi metoxi H 2-hidroxi-1-oxo-etilo 3-fluoro-fenilo 384 433 metoxi metoxi H fenoxi-carbonilo 3-fluoro-fenilo 446 438 metoxi metoxi H 2-metoxi-etoxi- 3-fluoro-fenilo 428 carbonilo 439 metoxi metoxi H metoxi-carbonilo 3-fluoro-fenilo 384 446 metoxi metoxi H dietoxi-fosfinilo 3-fluoro-fenilo 462 447 metoxi metoxi H ?,?-dimetil-amino- 3-fluoro-fenilo 433 sulfonilo 458 metoxi metoxi H 4-metoxi-benzoilo 3-fluoro-fenilo 460 p,1/100 Cto Rtí G MS 459 metoxi metoxi H 3-etoxi-1 ,3-dioxo- 3-fluoro-fenilo 440 propilo 464 metoxi metoxi H 5-metox¡-1 ,5-dioxo- 3-fiuoro-fenilo 454 pentilo 465 metoxi metoxi H 2-metox¡-1 -oxo-et¡lo 3-fluoro-fenilo 398 466 metoxi metoxi H 4-hidroxi-1 ,4-dioxo-n- 3-fluoro-fenilo 426 butilo 467 metoxi metoxi H 2-(1 -oxo-etoxi)-1 -oxo- 3-fluoro-fenilo 426 etilo 470 metoxi metoxi H 2-benciloxi-etoxi- 3-fluoro-fenilo 504 carbonilo 471 metoxi metoxi H 2-[2-(2-hidroxi-etox¡)- 3-fluoro-fenilo 502 etoxi]-etoxi-ca rbon i lo 472 metoxi metoxi H metoxi-metilo 3-fluoro-fenilo 370 473 metoxi metoxi H 2-(2-metox¡- 1-oxo- 3-fiuoro-fenilo 456 etoxi)-1 -oxo-etilo 474 metoxi metoxi H 2-(2-metil-1 -oxo- 3-fluoro-fenilo 454 propox¡)-1 -oxo-etilo 480 metoxi metoxi H 2,6-difluoro-benzoilo 3-fluoro-fenilo 466 481 metoxi metoxi H 2-fluoro-benzoilo 3-fluoro-fenilo 448 484 metoxi metoxi H 2-oxo-propilo 3-fluoro-fenilo 382 490 metoxi metoxi H 1 -oxo-butoxi-metilo 3-fluoro-fenilo 426 492 metoxi metoxi H 4-fluoro-benzoilo 3-fluoro-fenilo 448 494 metoxi metoxi H 4-cloro-benzoilo 3-fluoro-fenilo 464 496 metoxi metoxi H 1-oxo-etoxi-metilo 3-fluoro-fenilo 398 98 metoxi metoxi H 4-(1 -oxo-etoxi)-bencilo 3-fluoro-fenilo 474 500 metoxi metoxi H 4-fluoro-fenoxi- 3-fluoro-fenilo 464 carbonilo 501 metoxi metoxi H 4-cloro-fenoxi- 3-fluoro-fenilo 480 carbonita 502 metoxi metoxi H 2-hidroxi-propilo 3-fluoro-fenilo 384 Cto ?,?/100 R* G MS 506 metoxi metoxi H 5-(N-metil-amino)-1 ,5- 3-fluoro-fenilo 453 dioxo-pentilo 509 metoxi metoxi H 2-metoxi-2-oxo-etilo 3-fluoro-fenilo 398 511 metoxi metoxi H 2-etoxi-2-oxo-etilo 3-fluoro-fenilo 412 513 metoxi metoxi H 2-cloro-fenoxi- 3-fluoro-fenilo 480 carbonilo 514 metoxi metoxi etilo 2-metoxi-1 -oxo-etilo 3-bromo- 487 fenilo 516 metoxi metoxi H N-(2-am¡no-etil)- 3-fluoro-fenilo 412 amino-carbonilo 517 metoxi metoxi H N-[2-(N,N-dimet¡l- 3-fluoro-fenilo 440 amino)-etil]-amino- carbonilo 519 metoxi metoxi etilo 2-benciloxi-1 -oxo-etilo 3-fluoro-fenilo 563 520 metoxi metoxi H N-(2-1 H-pirrolidin-1-il- 3-fluoro-fenilo 466 etil)-amino-carbonilo 21 metoxi metoxi H N-(2-morfolin-4-il-etil)- 3-fluoro-fenilo 482 amino-carbonilo 23 metoxi metoxi H N-[2-[N-(2-hidroxi-etil)- 3-fluoro-fenilo 456 amino]-etil]-amino- carbonilo 24 metoxi metoxi H N-[2-(N-metil-amino)- 3-fluoro-fenilo 426 etil]-amino-carbonilo 25 metoxi metoxi H N-[2-[N-(2-metil-1-oxo- 3-fluoro-fenilo 482 propil)-amino]-etil]- amino-carbonilo 26 metoxi metoxi H N-[2-[N-(1-oxo-etil)- 3-fluoro-fenilo 454 aminoj-etilj-amino- carbonilo 27 metoxi metoxi H N-[2-(2-metenil-1-oxo- 3-fluoro-fenilo 481 propoxi)-etil]-am¡no- carbonilo 30 metoxi metoxi H N-[2-(3-metil-1-metoxi- 3-fluoro-fenilo 483 1 -oxo)-n-butil]-amino- carbonilo 31 metoxi metoxi H 4-amino-1 ,4-dioxo-n- 3-fluoro-fenilo 424 butilo 32 metoxi metoxi H N-[2-(N-benzoil- 3-fluoro-fenilo 516 amino)-etil]-amino- carbonilo Cto RB Ru Rb' G MS 534 metoxi metoxi H 2-amino-2-oxo-etilo 3-fluoro-fenilo 383 536 metoxi metoxi H 3-1 H-pirrolidin-1 ,3- 3-fluoro-fenilo 465 dioxo-propilo 537 metoxi metoxi H 3-(N, N-dietil-amino)- 3-fluoro-fenilo 467 1 ,3-dioxo-propilo 542 metoxi metoxi H N-[2-[N-(2-hidroxi- 3-fluoro-fenilo 532 benzoil)-amino]-etil]- amino-carbonilo 544 metoxi metoxi H N-[2-[2-(2-hidroxi- 3-fluoro-fenilo 501 etoxi)-etoxi]-etil]- amino-carbonilo 546 metoxi metoxi etilo benzoilo 3-bromo- 519 fenilo 547 metoxi metoxi etilo 2-[2-(2-hidroxi-etoxi)- 3-bromo- 591 etoxij-etoxi-carbonilo fenilo 548 metoxi metoxi metilo 2-[2-(2-hidroxi-etoxi)- 3-bromo- 577 etoxij-etoxi-carbonilo fenilo 572 metoxi metoxi H 2-hidroxi-etilo 3-fluoro-fenilo 370 578 metoxi metoxi H N-metil-amino- 3-fluoro-fenilo 383 carbonilo 81 metoxi metoxi H N-metil-amino- 3-fluoro-fenilo 399 tiocarbonilo 09 metoxi metoxi H metilo 3-fluoro-fenilo 340 11 metoxi metoxi H (R)3,(S)4,(S)5- 3-fluoro-fenilo 503 trihidroxi-(S)6-carboxi- tetrahidro-(R)2-pirano CUADRO 10 Cto RB j-,1/100 Rc Rtí G MS 300 metoxi metoxi fenilo H fenilo 384 302 metoxi metoxi fenilo H 3-fluoro-fenilo ' 402 395 metoxi metoxi H N-(3-fluoro-fenil)-amino- 3-fluoro-fenilo 463 carbonilo 406 metoxi metoxi H 1-oxo-etilo 3-fluoro-fenilo 368 407 metoxi metoxi H N-(2-etoxi-2-oxo-etil)- 3-fluoro-fenilo 455 amino-carbonilo 408 metoxi metoxi H 2,2-dímet¡l-1-oxo- 3-fluoro-fenilo 440 propoxi-metilo 411 metoxi metoxi H N-(3-etoxi-3-oxo-propil)- fenilo 451 amino-carbonilo 412 metoxi metoxi H N-[2-(4-metil- 1 -metox¡-1 - 3-fluoro-fenilo 497 oxo)-pentil]-amino- carbonilo 413 metoxi metoxi H N-[2-(3-metil-1 -metox¡-1 - 3-fluoro-fenilo 497 oxo)-pentil]-am¡no- carbonilo 434 metoxi metoxi H metoxi-carbonilo 3-fluoro-fenilo 483 435 metoxi metoxi H etoxi-carbonilo 3-fluoro-fenilo 384 436 metoxi metoxi H 1 -metil-etoxi-carbonilo 3-fluoro-fenilo 412 437 metoxi metoxi H 2-metoxi-etoxi-carbonilo 3-fluoro-fenilo 428 475 metoxi metoxi H metoxi-metilo 3-fluoro-fenilo 370 491 metoxi metoxi H 1 -oxo-butoxi-metilo 3-fluoro-fenilo 426 497 metoxi metoxi H 1-oxo-etoxi-metilo 3-fluoro-fenilo 398 499 metoxi metoxi H 4-(1-oxo-etoxi)-bencilo 3-fluoro-fenilo 474 503 metoxi metoxi H 4-fluoro-fenoxi-carbonilo 3-fluoro-fenilo 464 510 metoxi metoxi H 2-etoxi-2-oxo-etilo 3-fluoro-fenilo 412 515 metoxi metoxi etilo 2-metoxi- 1 -oxo-etilo 3-bromo-fenilo 487 518 metoxi metoxi etilo 2-benciloxi-1 -oxo-etilo 3-fluoro-fenilo 563 522 metoxi metoxi H N-(2-morfolin-4-il-etil)- 3-fluoro-fenilo 482 amino-carbonilo 528 metoxi metoxi H N-[2-(2-metenil-1-oxo- 3-fluoro-fenilo 481 propoxi)-etil]-amino- carbonilo 529 metoxi metoxi H (R)3,(S)4,(S)5-trihidroxi- 3-fluoro-fenilo 503 (S)6-carboxi-tetrahidro- (R)2-pirano 535 metoxi metoxi H 3-1 H-pirrolidin-1 -il-1 , 3- 3-fluoro-fenilo 465 dioxo-propilo 573 metoxi metoxi H 2-hidroxi-etilo 3-fluoro-fenilo 370 579 metoxi metoxi ? N-metil-amino-carbonilo 3-fluoro-fenilo 383 580 metoxi metoxi H N-metil-amino-carbonilo 3-fluoro-fenilo 399 598 metoxi metoxi H N-(pentadecil)-amino- 3-fluoro-fenilo 580 tiocarbonilo 602 metoxi metoxi H 1-metoxi-1-oxo-et¡lo 3-fluoro-fenilo 399 604 metoxi metoxi H N-[2-[2-(2-hidroxi-etoxi)- 3-fluoro-fenilo 502 etoxi]-etil]-amino- carbonilo 608 metoxi metoxi H metilo 3-fluoro-fenilo 340 CUADRO 11 Cto Rtí G MS 560 metoxi metilo 3-metoxi-fenilo 363 574 metoxi metilo 2-fluoro-bencilo 365 605 metoxi metilo 3-fluoro-fenilo 352 CUADRO 12 Cto RA RH R G MS 557 N-(l-oxo-etil)- metoxi metoxi 3-fluoro-fenilo 383 amino 558 amino metoxi metoxi 3-fluoro-fenilo 341 CUADRO 13 Cto RB Rü R4 G MS 591 metoxi metoxi (R)3,(S)4,(S)5-tr¡hidroxi- 3-fluoro-fenilo 503 (S)6-carboxi-tetrahidro- (R)2-pirano A menos que se indique de otra manera, el término "alquilo" como se utiliza aquí, ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 2-metilpentilo y lo similar. A menos que se indique de otra manera, alquilo inferior deberá incluir cadenas lineales y ramificadas que tengan de 1 a 4 átomos de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo. A menos que se indique de otra manera, los términos "alcoxi" o "alquiloxi" se utilizan como sinóminos aquí, y como se utilizan aquí, ya sea utilizados solos o como parte de un grupo sustituyente, denotan un radical éter con oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente. Por ejemplo, los radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y lo similar. La colocación específica del átomo de oxígeno con relación a la porción alquilo se especifica de la siguiente manera, "-Oalquilo" o "-alquiloO-", para describir -OCH3 y -CH20-, respectivamente (en donde el alquilo es metilo para propósitos de ejemplo). A menos que se indique de otra manera, "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo), significa una estructura anular aromática que comprende átomos de carbono, por ejemplo, fenilo, naftilo, fluorenilo y lo similar.
Como se utiliza aquí, a menos que se indique de otra manera, "aralquilo" significa cualquier grupo alquilo inferior sustituido con un grupo ariio tal como fenilo, naftilo y lo similar, por ejemplo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo y lo similar. A menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo" como se utiliza aquí, ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, significa cualquier sistema anular saturado, estable de 3-10 miembros, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctiló. A menos que se indique de otra manera, el término "carbociclo parcialmente no saturado", como se utiliza aquí, ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, significa cualquier sistema anular parcialmente no saturado, estable, de 5-10 miembros, en donde el carbociclo contiene al menos un enlace no saturado, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y lo similar. A menos que se indique de otra manera, el término "grupo heteroarilo", como se utiliza aquí, ya sea utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, denotará cualquier estructura anular aromática monocíclica o bicíclica de cinco a diez miembros, que contenga átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados de manera independientes del grupo que consiste de O, N y S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo, de manera que el resultado es una estructura estable. Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, de manera no exclusiva, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, ¡sotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinito, piracinilo, piranilo, furazanilo, indolicinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolicinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ¡sotiazolilo, cinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y lo similar. Como se utiliza aquí, el término "heterocicloalquilo" denota cualquier estructura anular saturada o parcialmente no saturada monocíclica o bicíclica, de cinco a diez miembros, que contiene átomos de C y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos adicionales, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de O, N y S. El grupo heteroalquilo monocíclico o bicícllco puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo, de manera que el resultado es una estructura estable. Los ejemplos de grupos heteroalquilo monocíclicos o bicíclicos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperacinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 1 ,3-metilendioxifenilo (equivalente a dioxolilo benzofusionado), 1 ,4-etilendioxifenilo (equivalente a dioxanilo benzofusionado), 2,3-dihidrobenzofurilo y lo similar.
Como se utiliza aquí, a menos que se indique de otra manera, el término "heteroarilo benzofusionado" significa una estructura anular bicíclica, en donde uno de los anillos es fenilo y el otro es un heteroarilo de cinco a seis miembros. Los heteroarilos benzofusionados son un subconjunto de heteroarilos. Los ejemplos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, benztiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, pteridinilo y lo similar. Como se utiliza aquí, a menos que se indique de otra manera, el término "heterocicloalquilo benzofusionado" significa una estructura anular bicíclica, en donde uno de los anillos es fenilo y el otro es un heterocicloalquilo de cinco a seis miembros. Los heterocicloalquilos benzofusionados son un subconjunto de los grupos heterocicloalquilo. Los ejemplos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, 1 ,3-benzodioxolilo (también conocido como 1 ,3-metilendioxifenilo), indolínilo, 1 ,4-benzodíoxolanilo (también conocido como 1 ,4-etilendioxifenilo), benzodihidrofuranilo, benzotetrahidropiranilo, benzodihidrotiofeno y lo similar. Como se utiliza aquí, a menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquílo benzofusionado" significa una estructura anular bicíclica, en donde uno de los anillos es fenilo y el otro es un cicloalquílo de tres a ocho miembros. Los ejemplos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, indanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo, 5,6,7,8,9, 10-hexahidrobenzociclooctenilo y lo similar.
Como se utiliza aquí, el término "grupo enlazante" pretende referirse a un radical divalente derivado mediante, por ejemplo, la eliminación de al menos un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos diferentes o la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un solo átomo, de manera que los dos centros monovalentes del radical o el único centro divalente del radical, forma enlaces con diferentes átomos. Como se utiliza aquí, el término "alquildiilo" incluye radicales de hidrocarbono divalentes o monovalentes, de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo, derivados mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono diferentes o por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de un solo átomo de carbono. Los ejemplos incluyen metildiilo (también referido aquí como metileno) y etildiilos (también referido aquí como etileno), tales como etan-1 ,1-dülo y etan-1 ,2-díilo. En general, se utilizan las reglas de nomenclatura de la IUPAC a través de esta descripción. La nomenclatura para los sustituyentes radicales se deriva indicando primero la funcionalidad que tiene el punto de unión con un guión, seguido por la funcionalidad adyacente hacia la porción terminal de la cadena lateral, como en: -alquilo de (C1-10)-C (O)NH-alquilo de (C1-10)-Fenilo o, cuando no se utilice un guión inicial, describiendo primero la porción terminal de la cadena lateral, seguido por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión, como en: fenil-alquilamido de (C1-10)alquilo de (C1-10), o fenilalquilamidoalquilo las tres de las cuales se refieren a un radical de la fórmula: En donde hay dos puntos de unión, por ejemplo, en un grupo enlazante, o un miembro del anillo, los dos puntos de unión están indicados con un guión inicial y un guión final. Por ejemplo, los puntos de unión de un grupo enlazante que tiene dos centros monovalentes del radical se indicarían como -(CH2)2- u -0(CH2)2- y lo similar; y los puntos de unión de un grupo enlazante que tiene un solo centro divalente del radical se indicarían como -NH- o -N(C=0 alquilo)- y lo similar. Los puntos de unión para un miembro aromático del anillo se indicarían como -N-, -S- o -CH- y lo similar, por ejemplo. En donde se utilice la frase "que termina con", el punto de unión para el sustituyente terminal se indica por la segunda raya. Por ejemplo, para la frase "-C(=O)-(CH2CH2O-)1-10 que termina con -H, metilo, etilo o bencilo", el punto de unión para el sustituyente terminal seleccionado es el oxigeno terminal, por ejemplo, -C(=0)-(CH2CH2OH) o -C(=0)- (CH2CH2OCH2CH20CH2CH2OCH3). Cuando un grupo particular está "sustituido" (por ejemplo, fenilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, de manera preferida, de uno a cinco sustituyentes, de manera más preferida de uno a tres sustituyentes, de manera aún más preferida, de uno a dos sustituyentes, seleccionados de manera independiente de la lista de sustituyentes. Con referencia a los sustituyentes, el término "de manera independiente" significa que cuando más de uno de los sustituyentes es posible, tales sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes unos de los otros. Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula, sea independiente de sus definiciones en cualquier otro lugar en esa molécula. Deberá entenderse que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden seleccionarse por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica, así como aquéllos métodos expuestos aquí. Los compuestos ejemplificados en la presente invención se nombraron de acuerdo con la nomenclatura bien conocida en la técnica, utilizando ya sea Autonom Versión 2.2 (marca de un programa de nomenclatura proporcionado en ChemDraw Ultra®; 7.0.1 Office Suite, comercializado por CambridgeSoft. com). Las abreviaturas utilizadas en la especificación, particularmente en los Esquemas de Reacción y los Ejemplos, son como sigue: Aq. Acuoso ATP Trifosfato de Adenosina DBU 2,2'-diazab¡cicloundecano DCM Diclorometano DME Dimetoxietileno DMF N,N-d¡metilformam¡da DMSO Sulfóxido de dimetilo DTT Ditiotreitol EtOAc Acetato de etilo HPLC Cromatografía Líquida a Alta Presión IprOH Alcohol isopropílico MeOH Metanol PBS Suero fisiológico con amortiguador de fosfato PLC Fosfolipasa C RAR Anillo aórtico de rata Sat. Saturado SMGS Suplemento para el crecimiento del músculo liso TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía en Capa Fina Tris HCI o Tris-CI = Clorhidrato de Tris[hidroximetil]aminometilo Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante cualquier número de procedimientos, como se describe generalmente a continuación, y de manera más específica, como se describe en los Ejemplos que siguen aquí. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, descritos aquí, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas (por ejemplo, los grupos hidroxi, amino, tio, oxo o carboxi). Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquéllos descritos en Protective Groups in Orqanic Chemistrv, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior adecuada, utilizando los métodos conocidos en la técnica.
Métodos de Síntesis Los métodos para sintetizar los compuestos de la presente invención incluyen, de manera no exclusiva, los métodos descritos a continuación. Los materiales iniciales utilizados en los Métodos A hasta E son generalmente, las cetonas de inicio de Fórmula (S1 ) en donde R1, R2, R3, p, q, y n se describen aquí para la Fórmula (I). Los compuestos de fórmula (S1 ) son ya sea compuestos conocidos o comercialmente disponibles o compuestos que pueden prepararse a partir de compuestos conocidos mediante química conocida. Las cetonas aromáticas pueden prepararse mediante la reacción de Friedel-Crafts (Véase Practical Organic Chemistry por Vogel, Tercera Edición, pp724-749). Por ejemplo, la acilación de Friedel-Crafts de los ácidos aril propanoicos sustituidos de fórmula (S1 a) o sus derivados, proporcionará las indan-1 -onas sustituidas de fórmula (S1 b), como se describe en la literatura. De manera similar, la acilación de Friedel-Crafts de los ácidos aril butanoicos sustituidos o sus derivados, proporcionará los alfa-tetralones sustituidos (Por ejemplo, véase Cho, H. et al., Heterocycles (1996), 43(1 ), 127-131 ; Baddeley et al., J. Chem. Soc, (1956), 4647; Reeve et al., J. Amer. Chem. Soc. (1951 ), 73,1371 ).
Las cetonas iniciales de fórmula (S1 b) también pueden prepararse a partir de la oxidación de los alcoholes correspondientes de fórmula (S1c) o los aléanos de fórmula (S1d), utilizando varios agentes oxidantes conocidos (Por ejemplo, véase Mandal, et al., Tetrahedron Lett, (1996), 37(21), 3769-3772 ; Ishihara, et al., J. Org. Chem. (1997), 62(17), 5664-5665).
Las piridil heteroaril cetonas iniciales pueden prepararse mediante la condensación de las dionas de fórmula (S1e) o las enaminonas de fórmula (S1g), con los propandicetales de fórmula (S1f) o los propenaldehídos de fórmula (S1h), respectivamente (Ejemplos, véase: Huang et al., Synth. Commun. (1998), 28(7), 1197-1200; Reimann et al., Pharmazie (1995), 50(9), 589-592). tienil heteroaril cetonas iniciales pueden prepararse mediante la acilación de Friedel-Crafts de los ácidos heteroarilpropanoicos, utilizando cloruro de aluminio, ácido polifosfórico o ácido trifluoroacético, etc., para proporcionar las cetonas ciclizadas. (Por ejemplo, véase Cantrell et al., Tetrahedron Lett (1967), 4477; Murara et al., C R Hebd Seances Acad Sci (1971 ), 273, 1362; Macdowell, et al., J. Org. Chem. (1967), 32, 1226; Binder, et al., Monatsh Chem (1998), 129 (8), 887-896).
Las furanil heteroaril cetonas de Fórmula (S1) también pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos por Kraus et al., Synlett (1997), 11 , 1259-1260; Hoye, et al., J. Org. Chem. (1990), 55(15), 4518 y Lee, et al., Bull Korean Chem. Soc. (1998), 19(10), 1080-1083.
Las pirrolilcetonas iniciales pueden prepararse vía cicloadición intramolecular de los iluros de azometida con alquinos enlazados, como se muestra a continuación (Nayyar, et al., J. Org. Chem. (1997), 62(4), 982-991 ). De manera alterna, las pirrol cetonas iniciales pueden prepararse a partir de las dicetonas, haciendo reaccionar con -bromocetonas o alfa-bromopiruvatos y a continuación, llevando a cabo la ciclización de Paal-Knorr con aminas sustituidas de manera adecuada (Por ejemplo, véase Stojanovic et al., J. Serb. Chem. Soc. (1997), 62(9), 749-7530).
Las tiazolil heteroaril cetonas pueden prepararse vía la condensación de las bromocetonas con las tioacetamidas, como se describe en Maillard, et al., Eur. J. Med. Chem. T/?er (1984), 19(5), 451.
S1 Las oxazol cetonas y las furanil cetonas pueden prepararse vía las cicloadíciones catalizadas con Rodio de las alfa-diazo-dicetonas con nitritos o acetilenos. De manera similar, los iluros de yodonio pueden someterse a una cícloadición [3+2] térmica catalizada con Rh2(OAc) con los acetilenos y nitritos para formar los furanos y los oxazoles correspondientes, respectivamente. (Por ejemplo, véase Lee, et al., Heterocycles (1998), 48(5), 875-883 y Gogonas, et. al, Tetrahedron Lett. (2000), 41(48), 9299- 9303).
S1 Las ¡soxazol cetonas pueden prepararse mediante la cicloadición de los N-óxidos con las dicetonas cíclicas o enonas, en una reacción de un solo paso, como se muestra a continuación (Por ejemplo, véase Akhrem et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. (1974), 7,901 -4; Akhrem, et al., Synthesis (1978), 1 , 43).
Alguien con experiencia en la técnica reconocerá que para ia preparación de los compuestos de la presente invención, los materiales iniciales, es decir, los compuestos de Fórmula (S1 ), supra son compuestos conocidos o son compuestos que pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo, como se expuso anteriormente. Los compuestos iniciales de Fórmula (S1 ) en donde n se selecciona de 2 a 4, son de manera similar, compuestos conocidos, o pueden prepararse de manera similar de acuerdo con métodos conocidos o mediante la modificación de los procedimientos ejemplares indicados anteriormente.
Método A Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método A.
En consecuencia, un compuesto de Fórmula (S1 ), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (S2), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78 a aproximadamente 100°C, en un solvente orgánico aprótico tal como THF, dioxano, DMF, y lo similar, en la presencia de una base tal como bis (trimetilsilil) amida de litio, bis (trimetilsilil) amida de sodio, diisopropilamida de litio, y lo similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (S3). El compuesto de Fórmula (S3) se hace reaccionar con hidracina, de manera preferida en la presencia de aproximadamente un equivalente de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, y lo similar, a una temperatura elevada, de manera preferida a aproximadamente temperatura de reflujo, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (I). Los ejemplos de ciclización de la ß-cetotioamida (S3 a I) con hidracina forma los anilinopirazoles similares a aquéllos descritos en el segundo paso del Método A anterior, se han reportado en la literatura. (Por ejemplo, véase M. Suesse y S. John, J. Prakt. Chem.; (1986), 328 (4), 635-9). Además, algunas cetotioamidas se reportan en la literatura, por ejemplo, Wesolowska et al., Pol. J. Chem. (2001), 75(3), 387-400; Hansen, et al., J. Mol. Struct. (1996), 378(1 ), 45-59; Augustin, et al., J. Prakt. Chem. (1979), 321 (2), 205-14; Schoen et al., Rocz. Chem. (1971 ), 45(1 ), 73-60.
Método B Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de manera alterna de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método B.
En consecuencia, un compuesto de Fórmula (S1 ), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula (S4) (1 ,1 '-tiocarbon¡limidazol), a una temperatura reducida en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, en un solvente orgánico aprótico tal como THF, dioxano, DMF, y lo similar, en la presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio, bis (trimetilsilil) amida de litio, bis (trimetilsilil) amida de sodio, diisopropilamida de litio, y lo similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (S5). El compuesto de Fórmula (S5) se hace reaccionar con un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (S6), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en un solvente orgánico aprótico tal como THF, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, DMF, y lo similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (S3). El compuesto de Fórmula (S3) se hace reaccionar con hidracina, de manera preferida en la presencia de aproximadamente un equivalente de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, y lo similar, a una temperatura elevada, de manera preferida a aproximadamente temperatura de reflujo, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (I). La presente invención está dirigida además, a un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), como se describió con más detalle en el Método B anterior. En una modalidad de la presente invención, la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (S5), utilizando el Método B anterior. En otra modalidad, la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (S3), utilizando el procedimiento expuesto en el Método B anterior.
Método C Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método C.
Más particularmente, el compuesto de Fórmula (S1 ), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (S2), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C, en un solvente orgánico aprótico tal como THF, DMF, y lo similar, en la presencia de hidruro de sodio, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (S3). El compuesto de Fórmula (S3) se hace reaccionar con hidracina, de manera preferida en la presencia de aproximadamente un equivalente de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, y lo similar, a una temperatura elevada, de manera preferida a aproximadamente temperatura de reflujo, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (I).
Método D Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de manera alterna de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método D.
En consecuencia, un compuesto de Fórmula (S1 ), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con disulfuro de carbono y yoduro de metilo, en la presencia de una base tal como hidruro de sodio, bis (trimetilsilil) amida de litio, bis (trimetilsilil) amida de sodio, diisopropilamida de litio, y lo similar, en un solvente orgánico aprótico tal como THF, DMF, y lo similar, a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 25° a aproximadamente 100°C, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (S7). Algunos compuestos de Fórmula (S7) son conocidos, por ejemplo, como se describen en Villemin et al., Synthesis (1991 ), (4), 301-3; Augustin, et al., J. Prakt. Chem. (1979), 321(2), 215-25 y en la publicación de la WIPO WO 95/07893. El compuesto de Fórmula (S7) se hace reaccionar con un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (S6), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en un solvente orgánico aprótico tal como THF, DMF, y lo similar, a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 25° a aproximadamente 150°C, en la presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido acético, ácido sulfúrico, ácido p-toluen sulfónico, y lo similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (S8). El compuesto de Fórmula (S8) se hace reaccionar con hidracina, de manera preferida en la presencia de aproximadamente un equivalente de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, y lo similar, a una temperatura elevada, de manera preferida a aproximadamente temperatura de reflujo, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (I).
Método E Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de manera alterna de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método E.
En consecuencia, un compuesto de Fórmula (S1 ), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (S2), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en la presencia de yoduro de metilo y una base tal como DBU, NaH, bis (trimetilsilil) amida de litio, bis (trimetilsilil) amida de sodio, düsopropilamida de litio, y lo similar, en un solvente orgánico aprótico tal como acetonitrilo, THF, DMF, y lo similar, a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 100°C, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (S8). El compuesto de Fórmula (S8) se hace reaccionar con hidracina, de manera preferida en la presencia de aproximadamente un equivalente de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, y lo similar, a una temperatura elevada, de manera preferida a aproximadamente temperatura de reflujo, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (I).
Método F Los compuestos de Fórmula (II), de la estructura (lia), pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método F.
En consecuencia, un compuesto de Fórmula (T1 ), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (T2), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78 a aproximadamente 100°C, en un solvente orgánico aprótico tal como THF, dioxano, D F, y lo similar, en la presencia de una base tal como bis (trimetilsilil) amida de litio, bis (trimetilsilil) amida de sodio, diisopropilamida de litio, y lo similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (T3). El compuesto de Fórmula (T1) en donde L2 contiene un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, también puede prepararse mediante métodos conocidos (Por ejemplo, véase A. R. Deshpande, et al., Synthetic Communications, (1990), 20(6), 809-816; W-S. Li, et al., Tetrahedron Letters, (2002), 43, 1923-1925 ; C. Brian, et al., Tetrahedron, (1987), 43(1 ), 69-76; H. Winfvoid, et al., Chemie, (1970), 10(9), 343: C. Mukerjee, et al., Synletters, (2002), (2), 325-327; T. Sugasawa, et al., J. Org. Chem., (1979), 44(4), 578-586: S ; y Torii, et al., J. Org. Chem., (1978), 43 (14), 2882-2885). El compuesto de Fórmula (T3) se hace reaccionar con hidracina, de manera preferida en la presencia de aproximadamente un equivalente de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, y lo similar, a una temperatura elevada, de manera preferida a aproximadamente temperatura de reflujo, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (lia).
Los ejemplos de ciclización de la ß-cetotioamida (T3 a Ha) con hidracina, forma anilinopirazoles similares a aquéllos descritos en el segundo paso del Método F anterior, se han reportado en la literatura. (Por ejemplo, véase M. Suesse y S. John, J. Prakt. Chem.; (1986), 328(4), 635-9). Además, algunas cetotioamidas se reportan en la literatura, por ejemplo, Wesolowska et al., Pol. J. Chem. (2001 ), 75(3), 387-400; Hansen, et al., J. Mol. Struct. (1996), 378(1 ), 45-59; Augustin, et al., J. Prakt. Chem. (1979), 321 (2), 205-14; Schoen et al., Rocz. Chem. (1971), 45(1 ), 73-60.
Método G Los compuestos de Fórmula (II), de la estructura (lia), pueden prepararse de manera alterna de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método G.
(T1) (T4) En consecuencia, un compuesto de Fórmula (T1 ), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula (T4) (1 ,1 '-tiocarbonilim¡dazol), a una temperatura reducida en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, en un solvente orgánico aprótico tal como THF, dioxano, DMF, y lo similar, en la presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio, bis (trimetilsilil) amida de litio, bis (trimetilsilil) amida de sodio, diisopropilamida de litio, y lo similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (T5). El compuesto de Fórmula (T5) se hace reaccionar con un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (T6), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en un solvente orgánico aprótico tal como THF, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, DMF, y lo similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (T3). El compuesto de Fórmula (T3) se hace reaccionar con hidracina, de manera preferida en la presencia de aproximadamente un equivalente de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, y lo similar, a una temperatura elevada, de manera preferida a aproximadamente temperatura de reflujo, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (lia). La presente invención está dirigida además, a un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (lia), como se describió con más detalle en el Método G anterior. En una modalidad de la presente invención la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (T5), utilizando el Método G anterior. En otra modalidad, la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (T3), utilizando el procedimiento expuesto en el Método G anterior.
Método H Los compuestos de Fórmula (II), de la estructura (lia), pueden prepararse de manera alterna de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método H.
Más particularmente, el compuesto de Fórmula (T1 ), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (T2), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 120°C, en un solvente orgánico aprótico tal como THF, DMF, y lo similar, en la presencia de hidruro de sodio, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (T3).
El compuesto de Fórmula (T3) se hace reaccionar con hidracina, de manera preferida en la presencia de aproximadamente un equivalente de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, y lo similar, a una temperatura elevada, de manera preferida a aproximadamente temperatura de reflujo, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (lia).
Método I Los compuestos de Fórmula (II), de la estructura (lia), pueden prepararse de manera alterna de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método I.
(Ha) En consecuencia, un compuesto de Fórmula (T1 ), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con disulfuro de carbono y yoduro de metilo, en la presencia de una base tal como hidruro de sodio, bis (trimetilsilil) amida de litio, bis (trimetilsilil) amida de sodio, diisopropilamida de litio, y lo similar, en un solvente orgánico aprótico tal como THF, DMF, y lo similar, a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 25° a aproximadamente 100°C, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (T7). El compuesto de Fórmula (T7) se hace reaccionar con un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (T6), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en un solvente orgánico aprótico tal como THF, DMF, y lo similar, a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 25° a aproximadamente 150°C, en la presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido acético, ácido sulfúrico, ácido p-toluen sulfónico, y lo similar, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (T8). El compuesto de Fórmula (T8) se hace reaccionar con hidracina, de manera preferida en la presencia de aproximadamente un equivalente de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, y lo similar, a una temperatura elevada, de manera preferida a aproximadamente temperatura de reflujo, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (lia).
Método J Los compuestos de Fórmula (II), de la estructura (lia), pueden prepararse de manera alterna de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método J.
En consecuencia, un compuesto de Fórmula (T1 ), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (T2), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en la presencia de yoduro de metilo y una base tal como DBU, NaH, bis (trimetilsilil) amida de litio, bis (trimetilsilil) amida de sodio, diisopropilamida de litio, y lo similar, en un solvente orgánico aprótico tal como acetonitrilo, THF, DMF, y lo similar, a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 100°C, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (T8). El compuesto de Fórmula (T8) se hace reaccionar con hidracina, de manera preferida en la presencia de aproximadamente un equivalente de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, y lo similar, a una temperatura elevada, de manera preferida a aproximadamente temperatura de reflujo, para proporcionar el compuesto correspondiente de Fórmula (lia). La presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) en donde uno de R6 o R7 está presente y el otro es diferente de hidrógeno (es decir, compuestos de fórmula (llb), (lie), (lid), (lid), (lie), (llf), (llg), (llh), (llj), (llk), (llm) (Un), (lio), (llp), (llq), (llr) y (lis) como se definen con más detalle a continuación). Dichos compuestos son potencialmente profármacos de los compuestos de las Fórmulas (I) y (II). La presente invención incluye además, un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (llb), (lie), (lid), (lid), (He), (llf), (llg), (llh), (llj), (llk), (llm) (Un), (lio), (llp), (llq), (llr) y (lis). Como profármacos, se cree que los compuestos de Fórmula (II) en donde uno de R6 o R7 está presente y el otro es diferente de hidrógeno, se absorben in vivo y a continuación se metabolizan o hidrolizan a los compuestos correspondientes de las Fórmulas (I) o (II). Los compuestos de fórmula (II) en donde uno de R6 o R7 está presente y el otro es diferente de hidrógeno, pueden tener una actividad biológica intrínseca, similar a los compuestos originales de Fórmula (I) y/o (II).
Método L Los compuestos de fórmula (llb) y (lie) en donde uno de R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste del párrafo (c) de Fórmula (II), pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método L En consecuencia, un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (lia) se hace reaccionar con un agente alquilante sustituido de manera adecuada, un compuesto de fórmula (T9), un compuesto conocido, por ejemplo, yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, pivalato de clorometilo, óxido de etileno, y lo similar, o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, por ejemplo, como un haluro, mesilato, tosilato, epóxido y triflato, y lo similar, a una temperatura en un intervalo de -70° a 100°C, en un solvente aprótico tal como THF, DMF, y lo similar; en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, y lo similar, para proporcionar una mezcla de los regioisómeros correspondientes, los compuestos de fórmula (llb) y (lie). La relación de los dos regioisómeros depende de la base y el solvente utilizados. De manera preferida, los dos regioisómeros se separan mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice o cromatografía en columna en fase inversa para proporcionar los compuestos de fórmula (llb) y (lie).
Método M Los compuestos de fórmula (lid) y (He), en donde uno de R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de los párrafos (d), (e), (f), (g), (h) y (hh) de la Fórmula (II), pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método M. (lid) (lie) En consecuencia, un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (Ha) se hace reaccionar con un agente acilante adecuado, un compuesto de fórmula (T11 ) o (T12), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de isobutirilo, anhídrido succínico, cloruro de metoxiacetilo, cloruro de benciloxilacetilo, cloruro de benzoilo, y lo similar, a una temperatura en un intervalo de entre aproximadamente -70° y aproximadamente 100°C, en un solvente aprótico, tal como THF, DMF, piridina y lo similar, en la presencia de una base, tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, y lo similar, para proporcionar una mezcla de los regioisómeros correspondientes, los compuestos de fórmula (lid) y (lie). La relación de los dos regioisómeros depende de la base y el solvente utilizados. De manera preferida, los dos regioisómeros se separan mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice o cromatografía en columna en fase inversa para proporcionar los compuestos de fórmula (lid) y (lie).
Método N Los compuestos de fórmula (lid) y (He), en donde uno de R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de los párrafos (d), (e), (f), (g), (h) y (hh) de Fórmula (II), pueden prepararse de manera alterna de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método N. (lid) En consecuencia, un compuesto sustituido de manera adecuada de fórmula (lia), se hace reaccionar con un ácido carboxílico sustituido de manera adecuada, un compuesto de fórmula (T13), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, por ejemplo, ácido 3-???-3-pirrolidin-l-propiónico, y lo similar, a una temperatura en un intervalo de entre aproximadamente -70° y aproximadamente 100°C, en un solvente aprótico tal como THF, D F, y lo similar, en la presencia de una base, tal como trietilamina, düsopropiletilamina, y lo similar, para proporcionar una mezcla de los regioisómeros correspondientes, los compuestos de fórmula (lid) y (lie). La relación de los dos regioisómeros depende de la base y el solvente utilizados. De manera preferida, los dos regioisómeros se separan mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice o cromatografía en columna en fase inversa para proporcionar los compuestos de fórmula (lid) y (lie).
Alguien con experiencia en la técnica reconocerá que cuando el ácido carboxílico de fórmula (T13), tal como ácido benzoico, ácido propanoico, y lo similar, la reacción se completa en la presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico adecuado, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDC) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBT), y lo similar.
Método O Los compuestos de fórmula (llf) y (llg), en donde uno de R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de los párrafos (i), (j) y (k) de Fórmula (II), pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método O. (llf) (Hg) En consecuencia, un compuesto sustituido de manera adecuada de fórmula (lia) se hace reaccionar con un cloroformiato sustituido de manera adecuada, un compuesto de fórmula (T14), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, por ejemplo, cloroformiato de etilo, 2-metoxicloroformiato de etilo, cloroformiato de isopropilo, tri(etilenglicol), bis(cloroformiato), y lo similar, a la temperatura en un intervalo de entre aproximadamente -70° y aproximadamente 100°C, en un solvente aprótico tal como THF, DMF, DCM, y lo similar, en la presencia de una base tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, y lo similar, para proporcionar una mezcla de los regioisómeros correspondientes, los compuestos de fórmula (llf) y (llg). La relación de los dos regioisómeros depende de la base y el solvente utilizados. De manera preferida, los dos regioisómeros se separan mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice o cromatografía en columna en fase inversa para proporcionar ios compuestos de fórmula (llf) y (llg).
Método P Los compuestos de fórmula (llh) y (llj), en donde uno de R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de los párrafos (I), (m), (n) y (o) de Fórmula (II), pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método P.
En consecuencia, un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (lia) se hace reaccionar con un cloroformiato de arilo sustituido de manera adecuada, un compuesto de fórmula (T15), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, por ejemplo, cloroformiato de fenilo, 4-nitrocloroformiato de fenilo, y lo similar, a una temperatura en un intervalo de entre aproximadamente -70° y aproximadamente 100°C, en un solvente aprótico, tal como THF, D F, DCM, y lo similar, en la presencia de una base tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, y lo similar, para proporcionar una mezcla de los regioisómeros correspondientes, los compuestos de fórmula (T16) y (T17).
Los compuestos de fórmula (T16) y (T17) se separan mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice o cromatografía en columna inversa. Los compuestos de fórmula (T16) y (T17), de manera separada, se hacen reaccionar con una amina sustituida de manera adecuada, un compuesto de fórmula (T18), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, por ejemplo, 1 -metil-1 -etil- ,2-diamina, propilamina, 3-(morfolin-4-il)-1-propilamina, y lo similar, en un solvente aprótico tal como DMF, DMSO, THF, y lo similar, a la temperatura en un intervalo de entre aproximadamente -70° y aproximadamente 100°C para proporcionar los compuestos correspondientes de fórmula (llh) y (llj). De manera alterna, los compuestos de fórmula (T16) y (T17) como una mezcla, se hacen reaccionar con una amina sustituida de manera adecuada, un compuesto de fórmula (T18), para proporcionar una mezcla de compuestos de fórmula (llh) y (llj). Los compuestos de fórmula (llh) y (llj) se separan a continuación mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice o columna en fase inversa. Ambas secuencias dan los compuestos deseados de fórmula (llh) y (lli). La preparación de una biblioteca de de compuestos se logra de manera más eficiente haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (T16) y (T17) de manera separada, más que hacer reaccionar una mezcla de compuestos de fórmula (T16) y (T17), seguido por la separación.
Método Q Los compuestos de fórmula (llk) y (llm), en donde uno de R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de los párrafos (I), (m), (n), (o), (p) y (q) de Fórmula (II), pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método Q. (llk) (llm) En consecuencia, un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (lia) se hace reaccionar con un isocianato sustituido de manera adecuada, un compuesto de fórmula (T19) o un tioisocianato sustituido de manera adecuada, un compuesto de fórmula (T20), por ejemplo, isocianato de fenilo, isocianato de metilo, isocianato de metilo, y lo similar, a una temperatura en un intervalo de entre aproximadamente -20° y aproximadamente 100°C, en un solvente aprótico, tal como THF, DMF, DCM, y lo similar, en la presencia de una base, tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, y lo similar, para proporcionar una mezcla de los regioisómeros correspondientes, los compuestos de fórmula (llk) y (llm). La relación de los dos regioisómeros depende de la base y el solvente utilizados. De manera preferida, los dos regioisómeros se separan mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice o cromatografía en columna en fase inversa para proporcionar los compuestos de fórmula (llk) y (llm). Alguien con experiencia en la técnica reconocerá que cuando el compuesto de fórmula (lia) se hace reaccionar con un isocianato, entonces los compuestos correspondientes de fórmula (llk) y (llm) tendrán los sustituyentes R6 o R7 de -C(0)NHR De manera similar, cuando el compuesto de fórmula (lia) se hace reaccionar con un tioisocianato, entonces los compuestos correspondientes de fórmula (llk) y (llm) tendrán el sustituyente R6/o R7 de -C(S)NHR'"".
Método R Los compuestos de fórmula (Un) y (lio), en donde uno de R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de los párrafos (s), (t) y (u) de Fórmula (II), pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método R.
(Un) (lio) En consecuencia, un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (Na) se hace reaccionar con un cloruro de sulfamoilo sustituido de manera adecuada, un compuesto de fórmula (T21 ), un compuesto conocido, por ejemplo, cloruro de dimetilsulfamoilo, cloruro de etilsulfamoilo, y lo similar, o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, a una temperatura en un intervalo de entre aproximadamente -20° y aproximadamente 100°C, en un solvente aprótico, tal como THF, DMF, DCM, y lo similar, en la presencia de una base, tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, y lo similar, para proporcionar una mezcla de los regioisomeros correspondientes, los compuestos de fórmula (Un) y (lio). La relación de los dos regioisomeros depende de la base y el solvente utilizados. De manera preferida, los dos regioisomeros se separan mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice o cromatografía en columna en fase inversa para proporcionar los compuestos de fórmula (Un) y (lio).
Alguien con experiencia en la técnica reconocerá que cuando el compuesto de fórmula (lia) se hace reaccionar con un sulfamilo, entonces los compuestos correspondientes de fórmula (lio) y (llp) tendrán los sustituyentes R6 o R7 de -SO2NHR""" y -S02N(R"'")2.
Método S Los compuestos de fórmula (llp) y (llq), en donde uno de R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste de los párrafos (v) y (w) de Fórmula (II), pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método S.
En consecuencia, un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (lia) se hace reaccionar con un clorofosfato de alquilo adecuado, un compuesto de fórmula (T22), un compuesto conocido, por ejemplo, clorofosfato de dimetilo, clorofosfato de dietilo, y lo similar, o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, a una temperatura en un intervalo de entre aproximadamente -20° y aproximadamente 100°C, en un solvente aprótico, tal como THF, DMF, DCM, y lo similar, en la presencia de una base, tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, y lo similar, para proporcionar una mezcla de los regioisómeros correspondientes, los compuestos de fórmula (llp) y (llq). La relación de los dos regioisómeros depende de la base y el solvente utilizados. De manera preferida, los dos regioisómeros se separan mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice o cromatografía en columna en fase inversa para proporcionar los compuestos de fórmula (llp) y (llq). Alguien con experiencia en la técnica reconocerá que cuando el compuesto de fórmula (lia) se hace reaccionar con un clorofosfato de dialquilo, entonces los compuestos correspondientes de fórmula (llp) y (llq) tendrán los sustituyentes R6 o R7 de Método T Los compuestos de fórmula (llr) y (lis), en donde uno de R6 o R7 se selecciona del grupo que consiste del párrafo (r) de Fórmula (II), pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Método T.
En consecuencia, un compuesto sustituido de manera adecuada de Fórmula (lia) se hace reaccionar con un tionocloroformiato de arilo sustituido de manera adecuada, un compuesto de fórmula (T23), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, por ejemplo, tionocloroformiato de fenilo, y lo similar, a una temperatura en un intervalo de entre aproximadamente -70° y aproximadamente 100°C, en un solvente aprótico, tal como THF, DMF, DCM, y lo similar, en la presencia de una base tal como piridina, trietiiamina, diisopropiletilamina, y lo similar, para proporcionar una mezcla de los regioisómeros correspondientes, los compuestos de fórmula (T24) y (T25). Los compuestos de fórmula (T24) y (T25) se separan mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice o cromatografía en columna en fase inversa.
Los compuestos de fórmula (T24) y (T25), de manera separada, se hacen reaccionar con una amina sustituida de manera adecuada, un compuesto de fórmula (T26), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, por ejemplo, piperidina, morfolina, dimetilamina, pirrolidina y lo similar, en un solvente aprótico tal como DMF, DMSO, THF, y lo similar, a la temperatura en un intervalo de entre aproximadamente -70° y. aproximadamente 100°C para proporcionar los compuestos correspondientes de fórmula (llr) y (lis). De manera alterna, los compuestos de fórmula (T24) y (T25) _ como una mezcla, se hacen reaccionar con una amina sustituida de manera adecuada, un compuesto de fórmula (T26), para proporcionar una mezcla de compuestos de fórmula (llr) y (lis). Los compuestos de fórmula (llr) y (lis) se separan a continuación mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice o columna en fase inversa. Ambas secuencias dan los compuestos deseados de fórmula (llr) y (lis). La preparación de una biblioteca de compuestos se logra de manera más eficiente haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (T24) y (T25) de manera separada, que haciendo reaccionar una mezcla de compuestos de fórmula (T24) y (T25) seguido por la separación.
Síntesis del N-Glucurónido A grados variables, los compuestos de esta invención pueden experimentar la N-glucuronidación in vivo, por varias isozimas endógenas de la familia de la UDP-glucuronosiltransferasa (Chiu, S-HL; Huskey, S-EW; 1996 ASPET N-glucuronidation of xenobiotics symposium: Species differences in N-glucuronidation, Drug Metabolism and Disposition 1998,26(9): 838-847). Alguien con experiencia en la técnica entenderá que los metabolitos in vivo de los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) pueden revertirse fácilmente a los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) mediante la acción de la glucuronidasa endógena. La literatura científica detalla que el tejido del tumor contiene generalmente niveles elevados de glucuronidasa endógena. Por la acción de la glucuronidasa endógena, puede lograrse la regeneración in situ de los compuestos de las Fórmulas (I) y (II). De esta manera, la capacidad de los compuestos de la presente invención , para ser glucuronidados de manera reversible permite la selección como objetivo de los compuestos presentes para el tejido del tumor (Sperker, B; Backman, JT; Kroemer, HK, The role of ß-glucuronidase in drug disposition and drug targeting in humans, Clin. Pharmacokinet., 1997, 33(1 ): 18-31 ). Además, la glucuronidación reversible de los compuestos presentes también puede reconocerse por alguien con experiencia en la técnica como un método potencial para la desintoxicación de los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) (CaldweII, J; The significance of phase II conjugation reactions in drug disposition and toxicity, Life Sci, 1979, 24: 571-578), permitiendo así que se formen los metabolitos de N-glucurónido, para que sirvan como un depósito no tóxico potencial para los compuestos de las Fórmulas (I) y (II), que pueden desenmascararse fácilmente a los compuestos completamente activos biológicamente de las Fórmulas (I) y (II) in situ mediante la glucuronidasa asociada con el tumor. Los metabolitos de N-glucurónido de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) tendrán las estructuras mostradas a continuación como GLU A, GLU B y GLU C: Derivado GLU C de Fórmula (I) Derivado GLU A de Fórmula (II) Fórmula (II) Usualmente, los compuestos glucuronidados tendrán una configuración ß alrededor del átomo de carbono anomérico, especialmente si el glucurónido se produce mediante métodos enzimáticos bien establecidos, conocidos por las personas con experiencia en la técnica (Luukkanen, L; Kilpelaeinen, I; Kangas, H; Ottoila, P; Elovaara, E; Taskinen, J, Enzyme-Assisted Synthesis and Structural Characterízation of Nitrocatechol Glucuronides, Bioconjugate Chemistry (1999), 10(1 ), 150-154). Los N-glucurónidos también pueden prepararse mediante síntesis directa, haciendo reaccionar los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) con los haluros de glucuronosilo protegidos de manera adecuada, mediante métodos de metodología sintética conocidos por las personas con experiencia en la técnica (Upadhyaya, Pramod; Mclntee, Edward J.; Hecht, Stephen S., Preparation of Pyrid¡ne-N-glucuron¡des of Tobacco-Specific Nitrosaminas., Chemical Research in Toxicology (2001 ), 14(5), 555-561 ). Alguien con experiencia en la técnica reconocerá que los derivados GLU A, GLU B y GLU C de los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) pueden prepararse mediante métodos conocidos, adaptando los procedimientos citados anteriormente.
Métodos Alternos Alguien con experiencia en la técnica reconocerá además, que los grupos R2 y/o R3 en los anillos ( (^) Pueden incorporarse de manera alterna en el compuesto de Fórmula (I) mediante métodos conocidos, después de la formación de la estructura del núcleo de Fórmula (I), un compuesto de Fórmula (I núcleo) en donde cada Z está unida directamente al anillo o a una porción de un sustituyente R2 o R3 (por ejemplo, en donde el grupo R2 deseado es X-A1-Y-A2, el grupo Z puede estar unido a un grupo X-A unido a un anillo Por ejemplo, si uno o más de los grupos Z son hidroxi, el grupo hidroxi puede hacerse reaccionar de acuerdo con los métodos conocidos con un haluro de alquilo, para formar el sustituyente -O-alquilo correspondiente; con CI-C(0)-alquilo o CI-C(0)-ar¡lo para formar el sustituyente -C(0)-alquilo o -C(0)-arilo correspondiente; con CI-C(0)0-alquilo o CI-C(0)0-arilo para formar el sustituyente -C(0)0-alquilo o -C(0)0-arilo correspondiente; o con C(0)N(alquilo) o C(0)C(arilo) para formar el sustituyente -OC(0)N(alquilo) o -OC(0)N(arilo). Si uno o más de los grupos Z es amino, el grupo amino puede hacerse reaccionar de acuerdo con los métodos conocidos con HC(0)-alqu¡lo o HC(0)-arilo para formar el sustituyente -NHCH2-alquilo o -NHCH2-arilo correspondiente; con CI-C(0)-alquilo o CI-C(0)-arilo para formar el sustituyente -NHC(0)-alquilo o -NHC(0)arilo correspondiente; con C(0)N-alquilo o C(0)N-arilo para formar el sustituyente -NHC(0)NH-alqu¡lo o -NHC(0)NH-arilo correspondiente; con CI-C(0)0-alquilo o CI-C(0)0-arilo para formar el sustituyente -NHC(0)0-alquilo o -NHC(0)0-arilo correspondiente; o con CI-S02-alquiio o CI-S02-arilo para formar el sustituyente -NHS02-alquilo o -NHS02-arilo correspondiente. Alguien con experiencia en la técnica reconocerá además que si el grupo Z es un grupo alquil amino o aril amino, puede realizarse una química similar para proporcionar los sustituyentes correspondientes, en donde el grupo N unido directamente al anillo A o B permanece sustituido con el grupo alquilo o arilo. Si uno o más de los grupos Z es tio, el grupo tío puede hacerse reaccionar de acuerdo con los métodos conocidos, con un haluro de alquilo para formar el sustituyente alquiltio correspondiente. Si uno o más de los grupos Z es alquiltio, el grupo alquiltio puede hacerse reaccionar de acuerdo a los métodos conocidos para formar el sustituyente alquil sulfonilo correspondiente. Si uno o más de los grupos Z es carboxi, el grupo carboxi puede hacerse reaccionar de acuerdo con los métodos conocidos para formar el grupo -C(0)CI correspondiente, el cual, a su vez, puede hacerse reaccionar además, para formar los sustituyentes R2 y/o R3 deseados. Si uno o más de los grupos Z es -C(0)CI, el grupo -C(0)CI puede hacerse reaccionar de acuerdo con los métodos conocidos, con un alcoxi, para formar el sustituyente -C(0)0-alquilo correspondiente; con -NH(alquilo) o N(alquilo)2 para formar el sustituyente -C(0)NH(alquilo) o -C(0)N(alquilo)2 correspondiente. Si uno o más de los grupos Z es un halógeno tal como yodo o bromo, el halógeno puede hacerse reaccionar de acuerdo con los métodos conocidos con B(OH)2-alquilo, B(OH)2-arilo o B(OH)2-heteroarilo para desplazar el halógeno con el grupo -alquilo, -arilo o -heteroarilo correspondiente. De manera alterna, si uno o más de los grupos Z es un halógeno tal como yodo o bromo, el halógeno puede hacerse reaccionar de acuerdo con los métodos conocidos con una alquilamina, una dialquilamina, una arilamina, una heteroarilamina o una heterocicloalquilamina para desplazar el halógeno con el grupo -NH-alquilo, -N(alquilo)2, -N-arilo, -NH-heteroarilo o -NH-heterocicloalquilo correspondiente.
De manera alterna, si uno o más de los grupos Z es un halógeno tal como yodo o bromo, el halógeno puede hacerse reaccionar de acuerdo con los métodos conocidos con HO-alquilo, HO-arilo, HO-heteroarilo o HO- heterocicloalquílo para desplazar al halógeno con el grupo -O-alquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo o-O-heterocicloalquilo correspondiente. De manera alterna, si uno o más de los grupos Z es un es un halógeno tal como yodo o bromo, el halógeno puede hacerse reaccionar de acuerdo con los métodos conocidos con HS-alquilo, HS-arilo, HS-heteroarilo o HS-heterocicloalquilo para desplazar el halógeno con el grupo -S-alquilo, -S-arilo, -S-heteroarilo o -S-heterocicloalquilo correspondiente. Si uno o más de los grupos Z es -0-S02-arilo o -OS02-alquilo, el grupo -0-S02-arilo o -OS02-alquilo puede hacerse reaccionar de acuerdo con los métodos conocidos con una alquil amina, una dialquilamina, una aril amina o un heteroarilamino para formar el grupo -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo) o -NH(heteroarilo) correspondiente. De manera alterna, si uno o más de los grupos Z es -0-S02-arilo o -OS02-alquilo, el grupo -0-S02-arilo o -OS02-alquilo puede hacerse reaccionar de acuerdo con los métodos conocidos para desplazar el grupo -0-S02 con un halógeno tal como Br o I, para formar el intermediario reactivo que puede hacerse reaccionar además, para formar el sustituyente deseado. Si uno o más de los grupos Z es-S-alquilo, -S-arilo, -S-heteroarilo o -S-heterocicloalquilo, el S puede oxidarse de acuerdo con los métodos conocidos para formar el sustituyente -S02-alquilo, -S02-arilo, -S02- heteroarilo o -S02-heterocicloalquilo correspondiente. Si uno o más de los grupos Z contiene un enlace no saturado terminal, el grupo Z puede hacerse reaccionar de acuerdo con los métodos conocidos para formar el epóxido correspondiente, el cual, a su vez, puede hacerse reaccionar con una amina sustituida tal como una alquilamino, una dialquilamina, una arilamina, una heteroarilamina, una heterocicloalquilamina, o una amina cíclica (tal como piperidina, morfolina, imidazol y lo similar), para formar el sustituyente -CH(OH)CH2-NH-alquilo, -CH(OH)CH2-N(alqu¡lo)2, -CH(OH)CH2-NH-arilQ, -CH(OH)CH2-NH-heteroarilo, -CH(OH)CH2-NH-heterocicloalquilo o -CH(OH)CH2-(am¡na cíclica unida a través del átomo de N) correspondiente. Alguien con experiencia en la técnica reconocerá además, que pueden emplearse transformaciones o reacciones similares a aquéllas descritas anteriormente en (o aplicarse a) la preparación de los compuestos de fórmula (II). Más particularmente, los procedimientos descritos anteriormente para la introducción de los grupos R2 y/o R3 en los anillos pueden utilizarse para incorporar los sustituyenti R9 y/o R10 en los anillos en los compuestos de fórmula (II). Alguien con experiencia en la técnica reconocerá que los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es oxo (=0) pueden convertirse de acuerdo con los métodos conocidos, para formar los compuestos de Fórmula (I), en donde R1 es hidroxi (mediante reducción) o convertirse a los compuestos intermediarios en donde R1 es =NHOH (reaccionando con NH4OH). Los compuestos intermediarios en donde R1 es =NHOH pueden reducirse entonces, de acuerdo con los métodos conocidos a la amina correspondiente, la cual puede entonces, funcionalizarse opcionalmente además a la amina sustituida correspondiente. Los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es hidroxi pueden convertirse de acuerdo con los métodos conocidos para formar los compuestos intermediarios en donde R1 es -0-S02-arilo o -0-S02-alquilo, haciendo reaccionar el compuesto intermediario con el reactivo de CI-SO2-arilo o CI-S02-alquilo correspondiente. El grupo R1 -0-S02-arilo o-0-S02-alquilo, puede hacerse reaccionar opcionalmente además, de acuerdo con los métodos conocidos, para formar una amina (reaccionando con NaN3 seguido por reducción). De manera alterna, los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es hidroxi pueden convertirse de acuerdo con los métodos conocidos para formar los compuestos de Fórmula (I) en donde R es -O-alquilo, haciendo reaccionar con el haluro de alquilo correspondiente. Los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es amina o alquil amina pueden hacerse reaccionar de acuerdo con los métodos conocidos para formar los compuestos de Fórmula (I) en donde R1 es -NH-CH2-alquilo o -NH-(CH2-alquilo)2 haciendo reaccionar con HC(0)-alquilo.
Alguien con experiencia en la técnica reconocerá además, que pueden emplearse transformaciones o reacciones similares a aquéllas descritas anteriormente en (o aplicarse a) la preparación de los compuestos de fórmula (II). Más particularmente, los procedimientos descritos anteriormente para la introducción y la conversión opcional de los grupos R1 en los compuestos de fórmula (l), pueden aplicarse de manera similar a la preparación de los compuestos de fórmula (II), en donde tales transformaciones son apropiadas en la preparación de los grupos L2 deseados. Alguien con experiencia en la técnica reconocerá además, que los ejemplos anteriores para la inclusión de los grupos sustituyentes deseados en los compuestos de Fórmula (I) y/o los compuestos de fórmula (II), no pretenden incluir todo, sino que más bien pretenden proporcionar ejemplos de la química conocida para la incorporación de los sustituyentes representativos. Los grupos sustituyentes adicionales que no se describen específicamente aquí, pueden incorporarse en los compuestos de Fórmula (I) y/o los compuestos de fórmula (II) mediante métodos conocidos. Los compuestos representativos de la presente invención, sintetizados por los métodos mencionados anteriormente, se presentan a continuación. Los ejemplos de la síntesis de compuestos específicos se presentan posteriormente. 20 20 Estructura Cpd Estructura 20 20 ?66 20 20 20 20 20 20 Los siguientes ejemplos se dan para propósito de ilustración de varios métodos sintéticos para los compuestos de la invención y no pretenden limitar la presente invención de ninguna manera.
EJEMPLO 1 Fenilamida del ácido 1-oxo-indan-2-carbotioico, Intermediario A (Método A) NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.25 g, 6 mmoles) y indan-1-ona, Compuesto 1 a, (0.50 g, 3.79 mmoles) en THF (5 mL) se mezclaron bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación, se agregó isotiocianato de fenilo, Compuesto 1 b, (0.46 mL, 3.79 mmoles) a la mezcla. Después de 5 minutos adicionales, la reacción se completó, como se muestra por análisis por TLC y la mezcla de reacción se vertió en una solución de NH4CI y a continuación se filtró posteriormente. La fenilamina del ácido 1 -oxo-indan-2-carbotio¡co (Intermediario A), se cristalizó a partir de CH3CN como un sólido amarillo. S m/z 268 (M+H)+; H RMN (DMSO-de): 3.5 (dd, .3H), 3.8 (d, .15H), 3.9 (s, 1.55H), 4.3 (dd, .3H), 7.3 (t, 1 H), 7.4-7.8 (m, 7.4H), 7.9 (d, .6H), 10.6 (s, .7H), 12.1 (s, .3H), 14.1 (s, .7H).
EJEMPLO 2 2,4-Dihidro-indenori ,2 :Tp¡razol-3-il)-fenil-amina, Compuesto 1 (Método A) Intermediario A Compuesto 1 El (Intermediario A) fenilamina del ácido 1-oxo-indan-2-carbotioicú (0.35 g, 1.31 mmoles), etanol (2 ml_) e hidracina (0.043 mL 1.38 mmoles) se mezclaron en un matraz bajo argón. La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante 1 hora, a continuación, se enfrió y el solvente se evaporó a un aceite marrón. El aceite se disolvió además en CH2CI2, y se lavó con HCI 1 N, NaOH 3N y salmuera. Los orgánicos resultantes (0.31 g) se secaron ( a2S04), se filtraron y el solvente se eliminó in vacuo. El producto se aisló mediante cromatografía sobre gel de sílice con metanol:cloruro de metileno al 2%. El compuesto del título (Compuesto 1 ) se cristalizó posteriormente a partir de metilc¡clohexano:tolueno como un sólido blanco, p.f. 148-149°C; MS m/z 248 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-d6): 3.5 (s, 2H), 6.75 (t, 1 H), 7.0-7.3 (m, 5H), 7.35 (t, 1 H), 7.5 (dd, 2H), 8.4 (s, 1 H), 12.3 (s, 1 H).
EJEMPLO 3 (3,5-dicloro-feniM)-(6J-dimetoxi-2,4-dihidro-indenori ,2-clpirazoi-3-il)- amina, Compuesto 19 (Método A) Una mezcla de 5,6-d¡metoxündan-1-ona, Compuesto 3a, (4 g, 0.021 moles), ¡socianato de 3,5-diclorofenllo, Compuesto 3b, (4.45 g, 0.022 moles) y THF (30 mL) se agregó gota a gota a hexametildisilano de litio (26.9 mL, 0.269 moles), a temperatura ambiente con agitación. Se agregaron hidracina (1.04 mL, 0.032 moles) y ácido acético (1.65 mL) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción continuó a 75°C durante la noche. Los orgánicos resultantes se diluyeron primero con acetato de etilo (100 mL), a continuación se lavaron con una solución de agua y salmuera, se secaron (Na2S04), y el solvente se eliminó in vacuo. Los residuos químicos se recristalizaron a partir de etanol. La primera y segunda recolecciones de sólido se combinaron y disolvieron en CH3CN caliente, al cual se le agregó un volumen igual de una solución de HCI-éter, para precipitar el compuesto del título (Compuesto 19), el cual se recolectó y se secó bajo vacío a 60°C. p.f. > 270°C; MS m/z 376 y 378 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-de): 3.44 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.93 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.35 (s, 2H).
EJEMPLO 4 (3-fluoro-feniI)-(6J*dimetoxi-2,4-dihidro-indenori 12-c1pirazol-3-il)-amina, Compuesto 14 (Método A) Compuesto 14 Una mezcla de 5,6-dimetoxiindan-1-ona, Compuesto 3a, (3.0 g, 0.0154 moles), isocianato de 3-fluoro-fenilo, Compuesto 4a, (2.4 g, 0.0157 moles) y THF (3.0 mL) se agregó gota a gota a hexametildisilano de litio (15.4 mL, 0.0154 moles), a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. Se agregaron hidracina (0.75 mL, 0.0154 moles) y ácido acético (0.96 mL) a la mezcla de reacción, la cual se calentó a continuación a. la temperatura de reflujo durante 24 horas. La mezcla resultante se agregó primero a agua, (30 mL) y a continuación se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con una solución acuosa de NaHC03, a continuación se lavaron con una solución de agua y salmuera, se secaron (Na2S04), y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en CH3CN caliente. A la mezcla se le agregó un equivalente de una solución de HCI-éter, para proporcionar un precipitado del compuesto del título. El precipitado se disolvió en CH3CN y se decoloró con carbón y se recristalizó para dar el Compuesto 14 como un sólido blanco mate. MS m/z 326 (M+H)+; H RMN (DMSO-d5): 3.44 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.58 (t, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 9.2 (s amplio, 1 H).
EJEMPLO 5 2-(imídazol-1 -carbotioiD-S.B-dimetoxi-indan-l -ona, Intermediario B (Método B) La bis(trimetilsil¡l)amida de litio en THF (1 mL, 11 mmoles) y el THF (20 mL) se mezclaron con agitación en un matraz seco bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó 5,6-dimetoxiindan-1-ona (1 .92 g, 10 mmoles) en 15 mL de THF al matraz. La mezcla de reacción se enfrió a continuación en un baño de hielo seco-acetona. La solución de reacción se agitó a -78°C y se agregó tiodiimidazol (2.18 g, 11 mmoles) en 15 mL de THF. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 5 horas, a continuación, se extinguió con 40 mL de una solución saturada de NH4CI, y se calentó a temperatura ambiente. La solución acuosa de la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces para proporcionar el compuesto del título en la solución orgánica. La mezcla se lavó con agua y solución saturada de NaCI, se secó (Na2S04), y el solvente se eliminó in vacuo. Se obtuvo la 2-(imidazol-1-carbotioil)-5,6-dimetoxi-indan-1-ona como un sólido amarillo. El análisis por HPLC mostró que el producto era puro. MS m/z 303 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-de): 3.60 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.90 (s, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 9.1 (s, 1 H).
EJEMPLO 6 r3-(6J-dimetoxi-2,4-dihidroHndenori,2-c1pirazol-3-ilam¡no)-fenin-metanol, Compuesto 36 (Método B) La 2-(imidazol-1-carbotioil)-5,6-dimetoxi-indan-1-ona, Intermediario B, (1.0 g, 3.3 mmoles) se mezcló con alcohol 3-aminobencílico (0.40 g, 3.3 mmoles), y 30 mL de THF en un matraz. Se obtuvo la (3- hidroximetil-fenil)-amida del ácido 5,6-dimetoxi-1-oxo-indan-2-carboíioico, después de agitar la mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente. HPLC/MS m/z 358 (M+H)+. El intermediario no se aisló, la mezcla se mezcló con hidracina (0.13 ml_, 4 mmoles) y ácido acético (2-3 gotas). La reacción se calentó a 78°C durante 12 horas. La solución de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó y el compuesto del título se purificó mediante HPLC con una columna en fase inversa C-18 y CH3CN-H20-TFA como los solventes del gradiente. El compuesto del título, [3-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidroindeno[1 ,2-c]pirazol-3-ilamino)-fenil]-metanol, Compuesto 36, se obtuvo como una sal de TFA sólida. MS m/z 338 (M+H)+; HPLC: 100 % (uv 214 mu); 1H RMN (D SO-d6): 3.40 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.81 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.22 (d, 2H).
EJEMPLO 7 N3-fenil-2,4-dih¡dro-indenoM ^-dpirazol-S.G-diamina, Compuesto 66 (Método C) Se mezclaron NaH (dispersión al 60% en aceite mineral (0.25 g, 6 mmoles)) y THF seco (25 mL) en un matraz bajo una atmósfera de Argón. Se agregaron a continuación la 5-aminoindan-1-ona, Compuesto 7a, (0.22 g, 15 mmoles) y el isotiocianato de fenilo, Compuesto 1 b, (0.18 mL, 15 mmoles) a la reacción con agitación. Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se agregó hidracina (0.45 mL, 75 mmoles), seguido por ácido acético (0.070 mL, 2.25 mmoles). La reacción continuó a 70°C con agitación durante la noche. La reacción se diluyó con NaHCÜ3 acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó in vacuo. El material crudo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (Compuesto 66) como una sal de TFA. MS m/z 263 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-d6): 3.50 (s, 2H), 6.80 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 7.14 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.32 (t, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 8.80 (amplio, 1 H); HPLC: 100% (uv 2 4).
EJEMPLO 8 2-(bis-metilsulfanil-metilen)-5,6-dimetoxi-indan-1-ona, Intermediario D (Método D) Se agregaron NaH (dispersión al 60% en aceite mineral; 3.37 g, 44.3 mmoles), disulfuro de carbono (3.37 g, 44.3 mmoles) y THF (50 mL) a un matraz seco bajo Nitrógeno. El matraz de la reacción se enfrió con un baño de agua con hielo y a continuación se agregó 5,6-d¡metoxi-¡ndan-1-ona, Compuesto 3a, (7.1 g, 37 mmoles) en THF (50 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. A continuación, se agregó yoduro de metilo (5.2 mL, 44.3 mmoles). La solución de reacción resultante, se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se agregó una solución acuosa de NH4CI (150 mL), seguido por acetato de etilo ( 50 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La solución orgánica se lavó con agua y se agregó una solución saturada de NaCI. La solución se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El sólido resultante se trituró con etanol para proporcionar la 2-(bis-metilsulfanil-metilen)-5,6-dimetoxi-indan-1-ona, Intermediario D, como un sólido amarillo. MS m/z 297 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3): 2.50 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.20 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H).
EJEMPLO 9 (6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indenori ,2-c1pirazol-3-N)-(4-metoxi-fenil)-amina, Compuesto 6 (Método D) 50 mg (0.17 mmoles) del intermediario D (preparado como se describió en el Ejemplo 8 anterior), 25 mg de 4-metoxianilina (0.2 mmoles) y 1 ml_ de ácido acético se colocaron en un matraz de reacción. La mezcla se calentó a 70°C durante la noche. A continuación, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó, se secó y se concentró para dar un residuo marrón oscuro. El residuo se suspendió en etanol y se mezcló con 0.050 mL de hidracina. La mezcla de reacción se calentó entonces a 70°C durante la noche, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y a continuación se lavó con agua, se secó y se concentró. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando una mezcla de cloruro de metileno y metanol como eluyentes. Las fracciones puras se recolectaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del titulo (Compuesto 6), la (6,7-dimetoxi-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(4- metoxi-fenil)-amina, como un sólido marrón. MS m/z 338 (M+H)+¡ HPLC: 99% puro (uv); 1H R N (CDCI3): 3.29 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.80 (d, 2H), 6.95 (m, 3H), 7.3 (s, 1 H).
EJEMPLO 10 3-fenilamino-2H-¡ndenon ,2-clpirazol-4-ona, Compuesto 35 (Método E) Se agregaron 1 ,3-indiona (5 g, 0.0342 moles) e isotiocianato de fenilo, Compuesto 1 b, (4.1 mL, 0.0342 moles) a acetonitrilo (50 mL) y se enfriaron a 0°C. Se agregó a continuación DBU (10.2 mL, 0.0684 moles) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, a continuación, se agregó lentamente yoduro de metilo (3.2 mL, 0.051 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas, y a continuación se extinguió con una solución 50/50 de ácido acético/agua (300 mL). El precipitado se filtró y se lavó con agua.
El precipitado (0.50 g, 0. 0017 moles), la hidracina (0.08 mL, 0.0026 moles) y el ácido acético (0.5 mL, 0.006 moles) se agregaron juntos a acetonitrilo (10 mL) y a continuación se agitaron a 75°C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se extinguió con una solución acuosa saturada de NaHC03, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó ¡n vacuo. El material crudo resultante se trituró con diclorometano y metanol para proporcionar el compuesto del título (Compuesto 35), la 3-fenilamino-2H-indeno[1 ,2,c]pirazoI-4-ona. MS m/z 262 ( +H)+; 1H RMN (D SO-d6): 6.92 (m, 1 H), 7.11 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.48 (m, 3H), 9.60 (s, 1 H), 12.3 (s, 1 H).
EJEMPLO 11 3-fenilamino-2,4-dihidro-indenori, 2-c1pirazol-4-ol, Compuesto 50 (Método E) El Compuesto 35, preparado como en el Ejemplo 10, (0.15 g, 0.00057 moles) se suspendió en una mezcla 50/50 de DCM/MeOH (50 mL), a la cual se le agregó borohidruro de sodio (800 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió a continuación con una solución saturada acuosa de NaHC03, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó in vacuo. El material crudo se trituró con diclorometano y metanol para proporcionar el compuesto del título, el 3-fenilamino-2,4-dihidro-indeno[1 ,2- c]pirazol-4-ol. MS m/z 264 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-d6): 5.28 (m, 2H), 6.70 (m, 1 H), 7.19 (m, 6H), 7.34 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 12.15 (s, 1 H).
EJEMPLO 12 5-hidroxi-6-metox¡-indan-1 -ona, Intermediario H Una mezcla de 5,6-dimetoxiindan-1-ona (25.0 g, 0.13 moles), cloruro de litio (20.0 g, 0.47 moles) y DMF (200.0 mL) se agitó a 160°C durante 60 horas. Se agregó agua (400.0 mL) y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con HCI 2N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300.0 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera y el solvente se eliminó in vacuo. El material crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando DCM/MeOH (97/3) como el eluyente. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar la 5-hidroxi-6-metoxi-indan-1-ona (Intermediario H) como un sólido amarillo claro. MS m/z 179 (M+H)+: 179 m/z. El compuesto del título (Intermediario H) es un compuesto conocido y también puede prepararse mediante la desmetilación de la 5,6-dimetioxündan-1-ona utilizando KCN/DMSO a 100°C (J. M. Saa et al., J. Org. Chem. 1992,57, 589). EJEMPLO 13 5-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-¡lmetoxi)-6-metoxi-indan-1 -ona, Intermediario I Una mezcla de 5-hidroxi-6-indan-1-ona, Intermediario H, (0.50 g, 0.0028 moles), 4-clorometil-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolano (0.766 mL, 0.0056 moles), carbonato de potasio (1.54 g, 0.01 1 moles) y DMF (20.0 mL) se agitó a 95°C durante 3 días. Se agregó agua (150.0 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se eliminó a continuación in vacuo para proporcionar la 5-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetox¡)-6-metoxi-¡ndan-1-ona (Intermediario I) como un sólido marrón claro. MS m/z 293 (M+H)+.
EJEMPLO 14 3-r3-r(3-cloro-fenilamino)-7-metoxí-2,4-dihidro-indenori,2-c1pirazol-6- iloxi1-propan-1 ,2-diol. Compuesto 259 (Método A) Una mezcla de 5-(2,2-dimetil-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-6-metoxi-¡ndan-1-ona (Intermediario I) (0.30 g, 0.001 moles), 3-cloro-isotiocianato de fenilo (Compuesto 14a) (0.14 mL, 0.001 moles) y THF (1.5 ml_) se agregaron gota a gota a hexametildisilano de litio (1 .2 mL, 0.0012 moles), a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Se agregaron hidracina (0.070 mL, 0.0022 moles) y ácido acético (0.132 mL, 0.0022 moles) a la mezcla de reacción, la cual se calentó a continuación a la temperatura de reflujo durante 18 horas. La mezcla resultante se agregó primero a agua (10 mL) y a continuación se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con una solución acuosa de NaHCC>3, a continuación se lavaron con una solución de agua y salmuera, se secaron (Na2S04), y el solvente se eliminó in vacuo. El material crudo se purificó sobre HPLC en fase inversa y se convirtió al producto deseado tras el reposo en una solución de TFA al 0.1 %. La liofilización proporcionó el compuesto del título, 3-[3-[(3-cloro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6- iloxi]-propan-1 ,2-diol, como un polvo blanco. MS m/z 02 (M+H)+; H RMN (DMSO-de): 3.41 (s, 2H), 3.46 (d, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.88 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 7.15 (m, 4H), 7.40 (s, 1 H), 8.80 (s amplio, 1 H). EJEMPLO 15 5-(3-bromo-propoxi)-6-metoxi-indan-1-ona, Intermediario J Una mezcla de la 5-h¡droxi-6-metoxi-¡ndan-1-ona (Intermediario H) (5.0 g, 0.028 moles), 1 ,3-dibromopropano (5.7 mL, 0.056 moles) e hidruro de sodio (1.2 g, 0.028 moles), se agitó en 50 mL de DMF a temperatura ambiente durante la noche, bajo Argón. La mezcla de reacción se extinguió con agua (150 mL), se extrajo con acetato de etilo, a continuación se lavó con HCI 1 N y salmuera. El extracto se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el compuesto del título, la 5-(3-bromo-propoxi)-6-metoxi-indan-1-ona. MS m/z 297 (M+H)+.
EJEMPLO 16 6-metoxi-3-pirrolidin-1 -il-propoxi)-indan-1 -ona, Intermediario K Una mezcla de 5-(3-bromo-propoxi)-6-metoxi-indan-1-ona (Intermediario J) (2.0 g, 0.0066 moles) y pirrolidina (1.7 mL, 0.02 moles) se agitó en 50mL de DME (1 ,2-dimetoxietano) a temperatura ambiente durante la noche, bajo Argón. La reacción se extinguió con agua (150mL) y se hizo acida con HCI 1 N (50 mL). La solución de agua se lavó con acetato de etilo, se hizo básica con NaOH 3N (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar con salmuera y secar sobre sulfato de sodio, el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el compuesto del título. MS m/z 290 (M+H)+.
EJEMPLO 17 (3-fluoro-fenil)-r7-metoxi-6-(3-pirrolid¡n-1 -il-propoxi)-2,4-dihidro- indenori ,2-clpirazol-3-in-amma. Compuesto 80 (Método A) Una mezcla de la 6-metox¡-5-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-¡ndan-1-ona (Intermediario K, 0.45 g, 0.00155 moles), 3-fluoro-isotiocianato de fenilo (Compuesto 4a) (0.19 mL, 0.0017 moles) y THF (1.5 mL) se agregó gota a gota a hexametildisilano de litio (1.8 mL, 0.0018 moles), a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Se agregaron hidracina (0.095 mL, 0.003 moles) y ácido acético (0.180 mL, 0.003 moles) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó entonces a la temperatura de reflujo durante 18 horas. La mezcla resultante se agregó primero a agua (10 mL) y a continuación se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con una solución acuosa de NaHC03, a continuación se lavaron con una solución de agua y salmuera, se secaron (Na2S04), y el solvente se eliminó in vacuo. El material crudo se purificó en HPLC en fase inversa. La liofilización proporcionó el compuesto del título, la (3-fluoro-fen¡l)-[7-metoxi-6-(3-plrrol¡din-1-ll-propoxl)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-ll]amina como un polvo blanco. MS m/z 423 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-d5): 1.88 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.29 (dd, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (t, 2H), 6.52 (t, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 7.18 (m, 4H), 8.8 (s amplio, 1 H), 9.7 (s amplio, 1 H).
EJEMPLO 18 6-metoxi-5-f3-(tetrahidro-piran-2-ilox¡)-propoxn-indan-1 -ona, Intermediario L Una mezcla de la 5-hidroxi-6-metoxi-¡ndan-1-ona (Intermediario H, 2.98 g, 0.017 moles), 2-(3-cloro-propoxi)-tetrahidro-pirano (Compuesto 18a) (6.0 g, 0.034 moles), y carbonato de potasio (10.0 g, 0.0725 moles), se agitó en 50 mL de DMF a 80°C durante la noche, bajo Argón. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con 200 mL de acetato de etilo y se lavó 3 veces con agua. Después de secar sobre sulfato de sodio, el solvente se eliminó in vacuo. El material crudo solidificó con el reposo para proporcionar el compuesto del título, la 6-metoxi-5-[3-(tetrahidro-piran-2-¡loxi)-propox¡]-¡ndan-1 -ona. MS m/z 309 (M+H)+.
EJEMPLO 19 3-í7-metoxi-3-3-metoxí-fenilamino)-2,4-d¡hidro-indenori ,2-c1pirazol-6- iloxfl-propan-1 -ol, Compuesto 266 (Método A) Una mezcla de 6-metoxi-5-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propoxi]- indan-1-orta (Intermediario L) (0.16 g, 0.0005 moles), 3-metoxi-isotiocianato de fenilo (Compuesto 19a) (0.08 mL, 0.0006 moles) y THF (1.5 mL) se agregó gota a gota a hexametildisilano de litio (0.7 mL, 0.0007 moles) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Se agregaron hidracina (0.035 mL, 0.0011 moles) y ácido, acético (0.66 mL, 0.001 1 moles) a la mezcla de reacción, la cual se calentó entonces a la temperatura de reflujo durante 18 horas. A la mezcla resultante se le agregó primero agua (10 mL) y a continuación la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con una solución acuosa de NaHC03, a continuación se lavaron con una solución de agua y salmuera, se secaron (Na2S04), y el solvente se eliminó in vacuo. El material crudo se purificó en HPLC en fase inversa y se convirtió al producto deseado tras el reposo en TFA al 1 % en una solución de CH3CN:agua. La liofilización proporcionó el compuesto del título, el 3-[7-metoxi-3-(3-metoxi-fenilamino)-2, 4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-ilox¡]-propan-1-ol como un polvo blanco. MS m/z 382 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-d6): 1.88 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 6.38 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7. 10 (m, 2H), 7.25 (s, 1 H), 8.75 (s amplio, 1H).
EJEMPLO 20 6-metoxi-5-oxiranilmetoxi-indan-1 -ona, Intermediario Una mezcla de la 5-hidrox¡-6-metoxi-¡ndan-1-ona (Intermediario H, 5.0 g, 0.028 moles), 2-clorometil-oxirano (4.4 mL, 0.056 moles), y carbonato de potasio (1 1.6 g, 0.084 moles) se agitó en 50 mL de DMF a 70°C durante la noche, bajo Argón. La reacción se diluyó a continuación con 200 mL de acetato de etilo y se lavó 3 veces con agua. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el compuesto del título (Intermediario M). MS m/z 236 (M+H)+.
EJEMPLO 21 5-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1 -H-propox -6-metoxi-indan-1-ona, Intermediario N Una mezcla de 6-metoxi-5-oxiranilmetoxi-indan-1-ona (Intermediario M, 2.5 g, 0.0106 moles) y pirrolidina (0.9 mL, 0.011 moles) se agitó en 50 mL de DME a 50°C durante 5 horas, bajo Argón. A continuación, se agregaron 50 mL de acetato de etilo y la solución se lavó con agua (2x). Después de la extracción con HCI 2N, la capa acuosa ácida se hizo básica con NaOH 3N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título. S m/z 306 (M+H)+.
EJEMPLO 22 1 -f7-metoxi-3-(3-metoxi-fenilamino)-2,4-dihidro-indenori ,2-c1pirazol-6-iN pirrolidin-1-il-propan-2-ol, Compuesto 270 (Método A) A una mezcla de la 5-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-il-propoxi)-6-metoxi-indan-1-ona (Intermediario N) (0.16 g, 0.0005 moles), 3-metoxi-isotiocianato de fenilo (Compuesto 19a) (0.08 mL, 0.0006 moles) y THF (1.5 mL) se le agregó gota a gota hexametildisilano de litio (0.7 mL, 0.0007 moles) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Se agregaron hidracina (0.035 mL, 0.001 1 moles) y ácido acético (0.66 mL, 0.001 1 moles) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó entonces a la temperatura de reflujo durante 18 horas. A la mezcla resultante se le agregó primero agua (10 mL) y a continuación la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con una solución acuosa de NaHCC>3, a continuación se lavaron con una solución de agua y salmuera, se secaron (Na2S04), y el solvente se eliminó in vacuo. El material crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa. La liofilización proporcionó el compuesto del título, 1-[7-metoxi-3-(3-metoxi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-¡loxi]-3-pirrolid¡n-1-il-propan-2-ol como un polvo blanco. MS m/z 451 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-de): 1.89 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.37 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.78 (s, 1H), 7.10 (t, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.3 (s, H), 8.68 (s amplio, 1 H), 9.60 (s amplio, 1 H).
EJEMPLO 23 5,6-dihidroxi-indan-1 -ona, Intermediario O Una solución de 5,6-dimetoxiindan-1-ona (Compuesto 3a) (19 g, 0.094 moles) en 200 mL de cloruro de metileno se enfrió a -78°C con un baño de hielo seco/iPrOH. A esta solución se le agregaron entonces 200 mL (0.2 moles) de una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2, gota a gota. La solución resultante se agitó a -78°C durante 1 hora y a continuación a 0°C durante 1 hora. La solución se enfrió entonces nuevamente a -78°C con un baño de hielo seco/iPrOH y se extinguió con 50 mL de MeOH. La solución se evaporó en un evaporador giratorio hasta sequedad, el sólido se redisolvio en MeOH y se concentró nuevamente durante dos veces más. El sólido rojo, el compuesto del título, se utilizó en reacciones posteriores sin purificación adicional. MS m/z 165 (M+H)+.
EJEMPLO 24 5,6-dietoxi-indan-1-ona, Intermediario P Una mezcla de 5,6-dihidroxi-indan-1 -ona (Intermediario O) (24 g, 0.146 moles), carbonato de potasio (60 g, 0.43 moles) y bromuro de dietilo (56 mL, 0.75 moles) en DMF (200 mL) se agitó a 60°C durante 14 horas. Se agregó agua (150 mL) a la reacción y la mezcla de reacción se extrajo a continuación con acetato de etilo (2 x 150 mL). Los extractos de acetato de etilo se lavaron con NaHCO3 saturado, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a continuación in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón. MS m/z 221 (M+H)+.
EJEMPLO 26 Ester metílico del ácido 4-f3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-4HI- ¡ndenori.2-c1pirazol-1-in- -oxo-butírico, Compuesto 428 (Método M) A una mezcla de la (6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol- 3-il)-(3-fluoro-fenll)-am¡na (Compuesto 14) (0.50 g, 1.5 mmoles), éster metílico del ácido 3-clorocarbonil-propiónico (Compuesto 26a) (0.277 g, 1.8 mmoles) y DMF (1.5 mL) se le agregó diisopropiletilamina (DIEA) (0.52 mL, 3.0 mmoles) a temperatura ambiente con agitación. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con EtOAc. El solvente se eliminó vía un rotovap y el material crudo se preparó en la HPLC en fase inversa. La liofilización dio el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 439.9 (M+H)+¡ 1H RMN (DMSO-d6): 2.78 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 6.64 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.30 (m, 2H), 7.62 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H).
EJEMPLO 27 1 -r3-(3-fluoro-fen¡lamino)-6,7-dimetoxi- H-indenof 1 ,2-dpirazoM -il]-2- hidroxi-etanona, Compuesto 432 (Método M) A una mezcla de (6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina (Compuesto 14) (3.6 g, 10.0 inmoles), cloruro de benciloxi-acetilo (Compuesto 27a) (2.2 g, 12.0 mmoles) y DMF (50 mL) se le agregó düsopropiletilamina (5.2 mL, 30 mmoles) a temperatura ambiente con agitación. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con EtOAc. Se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó ¡n vacuo. El material crudo se tomó a continuación en etanol y se agregaron 0.5 g de Pd/C. La reacción se agitó en el hidrogenador durante la noche. La reacción se filtró a través de Celite y el solvente se eliminó in vacuo. Se trituró en una pequeña cantidad de EtOAc. Se produjeron 3.2 g de material -90%. 300 mg del material crudo se prepararon en el Gilson y la liofilización dio el Compuesto 432 como un polvo blanco. MS m/z 384 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-de): 3.55 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 4.87 (s, 2H), 5.40 (s amplio, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 7.24 (m, 3H), 7.58 (d, 1 H). 7.92 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H).
EJEMPLO 28 1 H -(3-fluoro-fenilamino)-6,7 Hmetoxi^H-¡ndenoH ,2-c|pirazol-1 -W-3- pirrolidin-1 -il-propan-1 ,3-diona, Compuesto 536 (Método N) Compuesto 14 Una mezcla de (6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina (Compuesto 14) (0.36, 1.0 mmoles), ácido 3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propiónico (Compuesto 28a) (0.157 g, 1.0 mmoles), 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodiim¡da (EDC) (0.24 g, 1 .25 mmoles), hidrato de hidroxibenzo-triazol (HOBT) (0.17 g, 1.25 mmoles) y DIEA (0.220 mL, 1.25 mmoles) se agitó en 10mL de DMF durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc. El solvente se eliminó in vacuo y el material crudo se preparó en el Gilson. La liofilización produjo un polvo blanco. S m/z 465.1 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-d6): 1.82 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.67 (t, 1 H), 7.27 (m 3H), 7.65 (d, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H).
EJEMPLO 29 1-r3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetox¡-4H-indenori ,2-c1pirazol-2-ín-3- pirrolidin-1 -il-propan-1,3-diona, Compuesto 535 (Método N) Compuesto 14 Una mezcla de (6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina (Compuesto 14) (0.36, 1.0 mmoles), ácido 3-oxo-3-pirrolidin-1 -il-propiónico (Compuesto 28a) (0.157 g, 1 .0 mmoles), EDC (0.24 g, 1.25 mmoles), HOBt (0.17 g, 1.25 moles) y DIEA (0.220 mL, 1.25 mmoles) se agitó en 10 mL de DMF durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc. El solvente se eliminó in vacuo y el material crudo se preparó en el Gilson. La liofilización produjo el Compuesto 535 como un polvo blanco. MS m/z 465.1 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-dej: 1.82 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.67 (t, 1 H), 7.27 (m 3H), 7.65 (d, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H).
EJEMPLO 30 5-hidroxi-6-metoxi-4-nitro-indan-1 -ona, Intermediario Q El intermediario H fue un compuesto conocido y se preparó de acuerdo con el procedimiento de la literatura descrito en José M. saa, et al J. Org Chem., 57(2), 589, 1992. La 5-hidroxi-6-metoxi-indan-1-ona (Intermediario H) (3.0 g. 0.017 moles) se tomó en 100 mL de éter dietílico y se agregaron gota a gota 7.5 mL de ácido nítrico. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se complete mediante HPLC. El precipitado se filtró y se lavó con éter. Se produjeron 3.2 g de un sólido amarillo (Intermediario Q). MS m/z 224 ( +H)+; 1H RMN (DMSO-de): 2.64 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.32 (s, 1 H), 11 .75 (s, 1 H).
EJEMPLO 31 4-amino-5-hidroxi-6-metoxi-indan-1 -ona, Intermediario R Intermediario Q Intermediario R El intermediario Q fue un compuesto conocido y se preparó de acuerdo con el procedimiento de la literatura descrito en José M. saa, et al J.
Org Chem., 57(2), 589, 1992. La 5-hidroxi-6-metoxi-4-n¡tro-¡ndan-1 -ona (Intermediario Q) (2.0 g, 9.0 mmoles) se agregó al dihidrato de cloruro de estaño (10.0 g, 44 mmoles) en 30mL de HCI concentrado sobre un baño de hielo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se completó mediante HPLC. La reacción se extinguió con agua y se neutralizó con gránulos de NaOH sólido. El precipitado sólido que se formó se filtró a través de Celite. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó vía un rotovap para producir 1.5 g del Intermediario R como un sólido amarillo. MS m/z 194 (M+H)+; H RMN (DMSO-d6): 2.42 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.50 (s, 1 H).
EJEMPLO 32 4-metoxi-2-met¡l-7,8-dihidro-indenor4,5d1oxazol-6-ona, intermediario S El intermediario R fue un compuesto conocido y se preparó de acuerdo con el procedimiento de la literatura descrito en José M. saa, et al J. Org Chem., 57(2), 589, 1992. La 4-amino-5-hidroxi-6-metox¡-indan-1-ona (Intermediario R) (1.5 g, 7.8 mmoles) se tomó en 40 mL de ácido acético glacial y se sometió a reflujo suavemente durante la noche. La reacción no se completó mediante HPLC, de modo que la reacción continuó durante un día más. Se extinguió con agua, se hizo básica con NaOH 3N y se extrajo con EtOAc. Se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y el solvente se eliminó in vacuo. Se produjeron 1.2 g de un sólido oscuro (Intermediario Q); MS m/z 218 (M+H)+.
EJEMPLO 33 (3-fluoro-fenil)- (4-metoxi-2-metil-7,9-dihidro-3-oxa-1 ,6,7-triaza- ciclopentarb1-as-indacen-8-¡l)-amina, Compuesto 605 (Método A) Una mezcla de 4-metoxi-2-metil-7,8-dih¡dro-indeno[4,5-d]oxazol-6-ona (Compuesto 33a) (0.22 g, 0.001 moles), 3-fluoro-isotiocianato de fenilo (Compuesto 4a) (0.14 ml_, 0.0011 moles) y THF (1.5 ml_) se agregó gota a gota a hexametildisilano de litio (1.2 ml_, 0.0012 moles) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas para proporcionar un producto intermediario (Compuesto 33b) el cual no se aisló. Se agregaron hidracina (0.070 mL, 0.0022 moles) y ácido acético (0.132 mL, 0.0022 moles) a la mezcla de reacción, la cual se calentó entonces a la temperatura de reflujo durante 18 horas. La mezcla resultante se agregó primero a agua (10 mL) y a continuación se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con una solución acuosa de NaHC03, a continuación se lavaron con una solución de agua y salmuera, se secaron (Na2S04), y el solvente se eliminó in vacuo. El material crudo se preparó en HPLC en fase inversa. La liofilización produjo el Compuesto 605 como un polvo blanco. MS m/z 351.1 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-d6): 2.62 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 6.54 (t, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.22 (m, 3H), 8.87 (amplio, 1 H).
EJEMPLO 34 5,6-dimetoxi-4-nitro-indan-1 -ona, Intermediario T Intermediario T La 5-hidroxi-6-metoxi-4-nitro-indan-1-ona (Intermediario Q) (4.4 g, 0.02moles) y carbonato de potasio (2.7 g, 0.02 moles) se tomaron en DMF. Se agregó yoduro de metilo (5.0 mL, 0.08 moles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Sólo hubo una conversión del 15% mediante HPLC, de manera que. la reacción continuó durante 4 días más a 50°C. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se retiró el solvente in vacuo. Se produjeron 3.4 g del material crudo (Intermediario T). MS m/z 238 (M+H)+.
EJEMPLO 35 4-amino-5.6-dimetoxi-indan-1 -ona, Intermediario U Intermediario U La 5,6-dimetoxi-4-nitro-indan-1-ona (Intermediario T) (2.0 g, 8.4 mmoles) se agregó al dihidrato de cloruro de estaño (10.0 g, 44 mmoles) en 30 mL de HCI concentrado sobre un baño de hielo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se completó mediante HPLC. La reacción se extinguió con agua y se neutralizó con gránulos de NaOH sólido. El precipitado sólido que se formó se filtró a través de Celite. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se retiró vía un rotovap para producir 1.2 g de un sólido amarillo (Intermediario U). MS m/z 208 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3): 2.69 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 6.72 (s, 1 H).
EJEMPLO 36 N-(5,6-dimetoxi-1-oxo-indan- -il)-acetamida, Intermediario V Intermediario U Intermediario V La 4-amino-5,6-dimetoxi-indan-1-ona (Intermediario U) (0.214 g, 1.0 mmoles) se tomó con 5mL de DMF y se agregó cloruro de acetilo (0.071 mL, 1 .0 mmoles) y DIEA (0.18 mL, 1.0 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se eliminó in vacuo. Se produjeron 0.25 g del material crudo (Intermediario V); MS m/z 250.1 (M+H)+.
EJEMPLO 37 N-r3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1,2-clpirazol-5- ¡?-acetamida, Compuesto 557 (Método A) Intermediario V Una mezcla de N-(5,6-dimetoxi-1-oxo-indan-4-il)-acetamida (Intermediario V) (0.25 g, 0.001 moles), 3-fluoro-isotiocianato de fenilo (Compuesto 4a) (0.14 mL, 0.001 1 moles) y THF (1.5 mL) se agregó gota a gota a hexametildisilano de litio (1.2 mL, 0.0012 moles) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas para proporcionar un producto intermediario (Compuesto 37a) el cual no se aisló. Se agregaron hidracina (0.070 mL, 0.0022 moles) y ácido acético (0.132 mL, 0.0022 moles) a la mezcla de reacción, a continuación ésta se calentó a la temperatura de reflujo durante 18 horas. La mezcla resultante se agregó primero a agua (10 mL) y a continuación se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con una solución acuosa de NaHC03, a continuación se lavaron con una solución de agua y salmuera, se secaron (Na2S04), y el solvente se eliminó in vacuo. El material crudo se preparó en HPLC en fase inversa. La liofilización dio un polvo blanco (Compuesto 557). MS m/z 383.1 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-d6): 2.07 (s, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 3.40 (s, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.51 (t, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.18 (m, 3H), 8.87 (amplio, 1 H), 9.62 (s, 1 H).
EJEMPLO 38 Ester isopropílico del ácido 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-4H- indenod^-cTpirazol-l-carboxílico, Compuesto 436 (Método O) Una solución de la (6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-(3-fluoro-fenil)-am¡na HCI (Compuesto 14) (0.50 g, 0.0014 moles), THF (10 mL) y diisopropil amina (0.512 mL, 0.00295 moles) se agitó hasta que el sólido se disolvió completamente. Se agregó lentamente cloroformiato de ¡sopropilo (1.5 mL, 0.0015 moles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó in vacuo a partir de los orgánicos resultantes. El intento de separar los isómeros resultantes con cromatografía en fase inversa no fue exitoso. Se colocaron las fracciones que contienen los isómeros en el refrigerador. Mucho del isómero principal se cristalizó. Se filtraron cristales blancos del compuesto del título de la solución (Compuesto 436). MS m/z 412 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-d6): 1.4 (d, 6H), 3.55 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 5.25 (sept, 1 H), 6.65 (t, 1 H), 7.25 (m, 3H), 7.65 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 9.4 (s, 1 H).
EJEMPLO 39 Ester 2-metoxi-etílico del ácido 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-4H- indenof1 ,2-c|pirazol-1-carboxílico. Compuesto 438 (Método O) Una solución de la (6,7-dimetox¡-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina HCI (Compuesto 14) (0.50 g, 0.0014 moles), THF (10 ml_), y diisopropil amina (0.512 ml_, 0.00295 moles) se agitó hasta que el sólido se disolvió completamente. Se agregó gota a gota el cloroformiato de 2-metoxietilo (0.178 ml_, 0.00154 moles) a temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación, la reacción se completó. El solvente se eliminó in vacuo y el aceite orgánico se colocó en un sistema de cromatografía en fase inversa para la separación de los isómeros. La separación fue exitosa. Las fracciones se recolectaron y liofilizaron para proporcionar un sólido amarillo pálido (Compuesto 438). La RMN mostró que el isómero principal es el compuesto del título. MS m/z 428 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-de): 3.35 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.85 (d, 6H), 4.6 (t, 2H), 6.7 (m, 1 H), 7.3 (m, 3H), 7.7 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 9.4 (s, 1 H).
EJEMPLO 40 Ester 2-metoxi-etílico del ácido 3-(3-fluoro-fenil-am¡no)-6,7-dimetox¡-4H- ¡ndenof1 ,2-c1pirazoí-2-carboxílico. Compuesto 437 (Método O) Una solución de la (6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina HCI (Compuesto 14) (0.50 g, 0.0014 moles), THF (10 mL) y diisopropil amina (0.512 mL, 0.00295 moles) se agitó hasta que el sólido se disolvió completamente. Se agregó gota a gota cloroformiato de 2-metoxietilo (0.178 mL, 0.00154 moles) a temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación, la reacción se completó. El solvente se eliminó in vacuo y el aceite orgánico se colocó en un sistema de cromatografía en fase inversa para la separación de los isómeros. La separación fue exitosa. Las fracciones se recolectaron y liofilizaron para proporcionar un sólido amarillo pálido (Compuesto 437). La RMN mostró que el isómero menor es el compuesto del título. MS m/z 428 (M+H)+; H RMN (DMSO-de): 3.35 (s, 3H), 3.4 (s, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (t, 2H), 6.85 (t, 1 H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (s, 1 H), 7.35 (m, 2H), 8.9 (s, 1 H).
EJEMPLO 41 Ester 2-r2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi)-etoxi)etílico del ácido 3-(3-fluoro-fenil- amino)-6t7-dimetoxi-4H-indenof1 ,2-clpirazoM -carboxílico, Compuesto 471 (Método O) Se prepararon dos matraces que contienen cada uno, 50 mL de THF. Se les agregó la (6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina HCI (Compuesto 14) (0.50 g, 0.0014 moles) y düsopropil amina (0.512 mL, 0.00295 moles) al primer matraz, el cual se agitó bajo argón hasta que el sólido se disolvió completamente. Se agregó bis(cloroformiato) de tri(etilenglicol) (1 .134 mL, 0.0055 moles) al segundo matraz y se colocó en un baño de hielo seco/alcohol isopropílico, bajo argón. El primer matraz se agregó entonces todo de una vez al segundo matraz. La reacción se completó en 10 minutos. La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente. El solvente se eliminó vacuo. El aceite marrón resultante se tomó en acetato de etilo y diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio. Los orgánicos resultantes se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y el solvente se eliminó in vacuo. El isómero principal (Compuesto 471 ) se separó del menor mediante cromatografía en fase inversa. Mediante 1H RMN, el cloroformiato se hidrolizó al alcohol en el DMSO utilizado para cargar la columna en fase inversa. Las fracciones de cada isómero se recolectaron y liofilizaron. MS m/z 502 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-de): 3.3-3.7 (m, 12H), 3.85 (d, 6H), 4.6 (m, 2H), 6.7 (m, 1 H), 7.3 (no, 3H), 7.7 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 9.4 (s, 1 H).
EJEMPLO 42 (6,7-dimetoxi-1-metíl-1,4-dihidro-índenof1, 2-clpírazot-3-il)-(3-fluoro- feniQ-amina, Compuesto 609 (Método L) Se agregó yodometano (0.141 g, 0.001 moles) a una mezcla de (3-fluoro-fenil)-6 -dimetoxi-2,4-dihídro-indeno[1 ,2-c]1-N-metil-pirazol-3-il)- amina (Compuesto 14) (321 mg, 0.001 moles), diisopropiletilamina (0.129 g, 0.001 moles) y DCM (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente con agitación durante 18 horas. La mezcla resultante se agregó primero a agua (5mL) y a continuación se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con una solución acuosa de NaHC03, a continuación se lavaron con agua, se secaron (Na2S04), y el solvente se eliminó a vacío. La mezcla contuvo dos isómeros, basándose en los análisis de hplc/ms. La mezcla se separó mediante HPLC con una columna en fase inversa C-18 y CH3CN-H2O-TFA como el solvente del gradiente. El compuesto del título (Compuesto 609; isómero principal) se obtuvo como una sal de TFA sólida. HPLC: 100% (uv 214 Gpµ); MS m/z 340 (M+H)+; 1H RMN (CDC -di): 3.33 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.48 (t, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.57 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (t, 2H).
EJEMPLO 43 (6,7-dimetoxi-2-metil-1 ,4-dih¡dro-indenoí1 ,2-clpirazol-3-il)-(3-fluoro- fenil)- amina. Compuesto 610 (Método L) Se agregó yodometano (0.141 g, 0.001 moles) a la mezcla de (3-fluoro-fenil)-6,7-d¡metoxi-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]1 -N-met¡l-p¡razol-3-il)-amina (Compuesto 14) (321 mg, 0.001 moles), düsopropiletilamina (0.129 g, 0.001 moles), y DCM (5 ml_). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente con agitación durante 18 horas. La mezcla resultante se agregó primero a agua (5 mL) y a continuación se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con una solución acuosa de NaHC03, a continuación se lavaron con agua, se secaron sobre (Na2S04) y el solvente se eliminó a vacío. La mezcla contuvo dos isómeros, basándose en el análisis de hplc/ms. La mezcla se separó mediante HPLC con una columna en fase inversa C- 8 y CH3CN-H20-TFA como el solvente del gradiente. El compuesto del título (Compuesto 610; isómero menor) se obtuvo como una sal de TFA sólida. MS m/z 340 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3-di): 3.33 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.37 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 6.53 (t, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 7.2 (s, 1 H).
EJEMPLO 44 (3-fluoro-fenil)-amida del ácido 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi- H- indenori ,2-c1pirazol-2-carboxílico, Compuesto 395 (Método Q) Compuesto 395 A una mezcla de la (3-fluoro-fenil)-6,7-dimetoxi-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]1-N-met¡l-pirazol-3-il)-amina (Compuesto 14) (321 mg, 0.001 moles), düsopropiletilamina (0.129 g, 0.001 moles) y DCM (5 mL) se le agregó ¡socianato de 3-fluorofen¡lo (Compuesto 44a) (0.137 g, 0.001 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente con agitación durante 18 horas. La mezcla resultante se agregó primero a agua (5 mL) y a continuación se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con una solución acuosa de NaHC03, a continuación se lavaron con agua, se secaron sobre (Na2S04), y el solvente se eliminó a vacío. El compuesto del título se purificó mediante HPLC con una columna en fase inversa C-18 y CH3CN-H20-TFA como el solvente del gradiente. El compuesto del título se obtuvo como una sal de TFA sólida. MS m/z 463 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3-di): 3.33 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.377 (m, H), 7.21 (s, 1 H), 7.33 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (d, H), 7.85 (s, 1 H), 7.9 (m, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 9.54 (s, 1 H).
EJEMPLO 46 (2-cloro-pirid-3-il)-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indenof1 ,2-clpirazol-3-il)- amina, Compuesto 377 (Método B) Compuesto 377 Una solución de 2-(imidazol-1-carbotioil)-5,6-dimetoxi-¡ndan-1-ona (Intermediario B) (0.302 g, 0.001 moles) (preparada como en el ejemplo 5), se mezcló con 3-amino-2-cloropirid¡na (Compuesto 46a) (0.128 g, 0.001 moles) y 10 mL de THF en un matraz. Se obtuvo la (4-cloro-N-metil-fenil)-amida del ácido 5,6-dimetoxi-1-oxo-indan-2-carbotioico (Compuesto 46b) después de agitar la mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente, como se muestra mediante HPLC/MS, HPLC/MS m/z 362 (M+H) .
El Intermediarlo (Compuesto 46b) no se aisló y la mezcla se trató posteriormente con hidracina (0.04 mL, 1.3 mmoles) y ácido acético (2 gotas). La reacción se calentó a 75°C durante 18 horas. La solución de reacción se diluyó a continuación con CH2CI2, y se lavó con solución acuosa de NaHC03, a continuación se lavó con agua, se secó sobre (Na2S04) y el solvente se eliminó a vacío. El compuesto del título se purificó mediante HPLC con una columna en fase inversa C-18 y CH3CN-H2O-TFA como el solvente del gradiente. El compuesto del título (Compuesto 529) se obtuvo como una sal de TFA sólida. MS m/z 343 (M+H)+; H RMN (CDC -d-,): 3.33 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.77 (t, 1 H), 6.86 (d, H), 7.6 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H).
EJEMPLO 47 5.6-dimetoxi-3-etil-indan-1-ona, Intermediario W Una mezcla de 1 ,2-dlmetoxi-benceno (Compuesto 47a) (21.9 mL, 0.170 moles) y ácido pent-3-enoico (Compuesto 47b) (25.5 g, 0.255 moles) se agitó bajo argón en un baño de hielo. Se agregó lentamente ácido polifosfórico (230 g, 1.05 moles). Después de que se completó la adición, el baño de hielo se retiró y la reacción se calentó durante 16 horas a 60°C. La reacción se agregó a agua con hielo y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con NaOH 3N, agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO . El solvente se eliminó a continuación in vacuo para proporcionar un aceite rojo que contiene el compuesto del título crudo. El material crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente. Las fracciones puras se combinaron y concentraron para proporcionar la mezcla racémica del compuesto del título como un sólido blanco mate. MS m/z 221 (M+H)+; HPLC: 99% puro (UV); 1H RMN: 0.9 (t, 3H), 1.4 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 2.2 (d de d, 1 H), 2.7 (d de d, 1 H), 3.2 (m. 1 H), 3.8 (s, 1 H), 3.9 (s, H), 7.0 (s, 1 H), 7.2 (s, 1 H).
EJEMPLO 48 R-5,6-dimetoxi-3-etil-indan-1-ona, Intermediario W(*R); *S-5,6-dimetoxi- 3-etil-indan-1-ona, Intermediario W (*S) La mezcla racémica, preparada en el Ejemplo 47, fue para la separación quiral. La separación se hizo en una columna Chiralpack AD (500 g, 5 cm de ID y 41 cm de longitud) utilizando hexano/etanol: 88/12 ¡socráticamente como el eluyente. Los enantiómeros puros se recolectaron y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar cristales blanco mate de los compuestos del título. MS m/z 221 (M+H)+; HPLC: 99% puro (UV); 1H RMN: 0.9 (t, 3H), 1 .4 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 2.2 (d de d, 1 H), 2.7 (d de d, 1 H), 3.2 (m, 1 H), 3.8 (s, 1 H), 3.9 (s, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 7.2 (s, 1 H). Las configuraciones *R y *S son como se dibujan. Las configuraciones absolutas no se determinaron. El isómero *R tiene rotación: a (MeOH) = -20.55 El isómero *S tiene rotación: a (MeOH) = +18. 60 EJEMPLO 49 5,6-dimetoxi-3-metil-indan-1-ona, Intermediario X Una mezcla de 1 ,2-dimetoxi-benceno (Compuesto 47a) (19.1 mL, 0.150 moles) y ácido but-3-enoico (Compuesto 49a) (19.2 mL, 0.225 moles) se agitó bajo argón en un baño de hielo. Se agregó lentamente ácido polifosfórico (230 g, 1 .05 moles). Después de que la adición se completó, el baño de hielo se retiró y la reacción se calentó durante 16 horas a 60°C. La reacción se agregó a agua con hielo y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos se lavaron con NaOH 3N, agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a continuación in vacuo para proporcionar un sólido amarillo que contiene una mezcla racémica de los compuestos del título. El material crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice utilizando 1 :2 EtOAc:hexano como los eluyentes. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para proporcionar la mezcla racémica del compuesto del título (Intermediario X) como un sólido blanco mate. MS m/z 207 (M+H)+; H RMN: 1.3 (d, 3H), 2.1 (d de d, 1H), 2.8 (d de d, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.0 (s, 1 H), 7.2 (s, 1 H).
EJEMPLO 50 3R)- 5.6-dimetox¡-3-metil)-indan-1-ona, Intermediario X(*R): (3SH5.6- dimetox¡-3-metil)-indan-1-ona, Intermediario X(*S) La mezcla racémica (Intermediario X), preparada en el Ejemplo 49, fue para la separación quiral. La separación se hizo en una columna Chiralpack AD (500 g, 5 cm de ID y 41 cm de longitud) utilizando hexano/etanol:88/12 ¡socráticamente como el eluyente. Los enantiómeros puros se recolectaron y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar cristales blanco mate del compuesto del título. MS m/z 207 (M+H)+; HPLC: 97% puro (UV); 1H RMN: 1.3 (d, 3H), 2.1 (d de d, 1 H), 2.8 (d de d, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.0 (s, 1 H), 7.2 (s, 1 H). Las configuraciones *R y *S son como se dibujan. Las configuraciones absolutas no se determinaron. El isómero *R tiene rotación: a (MeOH) = -5.85 El isómero *S tiene rotación: (MeOH) = +6.00 EJEMPLO 51 (4R)-N- (3-bromo-fen¡l)-(6J-dimetoxi-4-metil-2,4-dihidro-indenof1 ,2- c1pirazol-3-il)-amina Compuesto 553 (Método A) La *R-5,6-dimetoxi-3-metil-indan-1-ona (Intermediario X(*R)) (0.250 g, 0.0012 moles) se agregó a un matraz bajo argón y se agitó en THF hasta que se disolvió. Se agregó gota a gota hexametildisilano de litio (1.22 mL, 0.00122 moles). La solución se agitó durante 30 minutos hasta que se volvió de color rojo profundo. Se agregó 3-Br-isotiocianato (Compuesto 51a) (0.261 g, 0.00122 moles) y la reacción se volvió de color rojo más profundo. Se agregaron ácido acético (0.076 mL, 0.00132 moles) e hidrato de hidracina (0.059 mL, 0.00122 moles). La reacción se sometió a reflujo a 80°C durante 18 horas. Tras la completación, se agregó 1 mL de agua a la reacción. La solución se vertió sobre una columna secante y se extrajo de la columna utilizando diclorometano. El solvente se arrastró con gas nitrógeno y el material crudo se disolvió en DMSO para la purificación sobre HPLC en fase inversa. Las fracciones puras se recolectaron y liofilizaron para proporcionar el compuesto del título (Compuesto 553) como un sólido amarillo pálido. MS m/z 401 (M+H)+; HPLC: 100% puro (UV) 1H RMN: 1.2 (d, 3H), 3.7 (c, 1 H), 3.8 (d, 6H), 7.0 (m, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.2 (d, 2H), 7.25 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.8 (s, 1 H). El isómero *R tiene rotación: (MeOH) = + 62.85 La configuración absoluta no se ha determinado.
EJEMPLO 52 'S-(3-bromo-fenil)-(6J-dimetoxM-metil-2^-dihidro-indenori,2-clpirazol- 3-iD-amina, Compuesto 568 (Método A) La *S-5,6-d¡metox¡-3-metil-indan-1-ona (Intermediario X(*S)) (0.250 g, 0.0012 moles) se agregó a un matraz bajo argón y se agitó en THF hasta que se disolvió. Se agregó gota a gota hexametildisilano de litio (1.22 mL, 0.00122 moles). La solución se agitó durante 30 minutos hasta que se volvió de color rojo profundo. Se agregó 3-Br-isotiocianato (Compuesto 51a) (0.261 g, 0.00122 moles) y la reacción se volvió de color rojo más profundo. Se agregaron ácido acético (0.076 mL, 0.00132 moles) e hidrato de hidracina (0.059 mL, 0.00122 moles). La reacción se sometió a reflujo a 80°C durante 18 horas. Tras la completación, se agregó 1 mL de agua a la reacción. La solución se vertió sobre una columna de secado y se extrajo de la columna utilizando diclorometano. El solvente se arrastró con gas nitrógeno y el material crudo se disolvió en DMSO para la purificación en HPLC en fase inversa. Las fracciones puras se recolectaron y liofilizaron proporcionar el compuesto del título (Compuesto 568) como un sólido amarillo pálido. MS m/z 401 (M+H)+; HPLC: 100% puro (UV) H RMN: 1.2 (d, 3H), 3.7 (c, 1 H), 3.8 (d, 6H), 7.0 (m, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.2 (d, 2H), 7.25 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.8 (s, 1 H). El isómero *S tiene rotación: a (MeOH) = -62.60. La configuración absoluta no se ha determinado.
EJEMPLO 53 *R-f3-bromo-fenil)-(6J-dimetoxi^-etil-2,4-dihidro-indenof1,2-c1pirazol- 3- ¡l)-am¡na Compuesto 555 (Método A) La *R-5,6-dimetoxi-3-etil-indan-1-ona (Intermediario W(*R)) (0.250 g, 0.00 1 moles) se agregó a un matraz bajo argón y se agitó en THF hasta que se disolvió. Se agregó gota a gota hexametildisilano de litio (1.2 mL, 0.0012 moles). La solución se agitó durante 30 minutos hasta que se volvió de color rojo profundo. Se agregó 3-Br-isotiocianato (Compuesto 51a) (0.257 g, 0.0012 moles) y la reacción se volvió de color rojo más profundo. Se agregaron ácido acético (0.069 mL, 0.00121 moles) e hidrato de hidracina (0.058 mL, 0.0012 moles). La reacción se sometió a reflujo a 80°C durante 18 horas. Tras la completación, se agregó 1 mL de agua a la reacción. La solución se vertió sobre una columna de secado y se extrajo de la columna utilizando diclorometano. El solvente se barrió con gas nitrógeno y el material crudo se disolvió en DMSO para la purificación en HPLC en fase inversa. Las fracciones puras se recolectaron y liofilizaron para proporcionar el compuesto del título (Compuesto 555) como un sólido amarillo pálido. MS m/z 415 (M+H)+; HPLC: 100% puro (UV); 1H RMN: 0.5 (t, 3H), 1.7 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 3.7 (t, 1 H), 3.8 (d, 6H), 6.95 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (s, 1 H), 8.7 (s, 1 H). El isómero *R tiene rotación: a (MeOH) = +74.64 La configuración absoluta no se ha determinado.
EJEMPLO 54 'S-^-bromo-fenin-fej-dimetoxi^^til^^-dihidro-indenofl^-cIpirazol- 3-iO-amina. Compuesto 570 (Método A) La *S-5,6-dimetox¡-3-et¡l-indan-1-ona (Intermediario W(*S)) (0.250 g, 0.001 1 moles) se agregó a un matraz bajo argón y se agitó en THF hasta que se disolvió. Se agregó gota a gota hexametildisilano de litio (1.2 mL, 0.0012 moles). La solución se agitó durante 30 minutos hasta que se volvió de color rojo oscuro. Se agregó 3-Br-isotiocianato (Compuesto 51 a) (0.257 g, 0.0012 moles) y la reacción se volvió de color rojo más profundo. Se agregó ácido acético (0.069 ml_, 0.00121 moles) e hidrato de hidracina (0.058 mL, 0.0012 moles). La reacción se sometió a reflujo a 80°C durante 18 horas. Tras la completación, se agregó 1 mL de agua a la reacción. La solución se vertió sobre una columna de secado y se extrajo de la columna utilizando diclorometano. El solvente se barrió con gas nitrógeno y el material crudo se disolvió en DMSO para la purificación en HPLC en fase inversa. Las fracciones puras se recolectaron y liofilizaron para proporcionar el compuesto del título (Compuesto 570) como un sólido amarillo pálido. MS m/z 415 (M+H)+; HPLC: 100% puro (UV); H RMN: 0.5 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 3.7 (t, 1 H), 3.8 (d, 6H), 6.95 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (s, 1 H), 8.7 (s, H). El isómero *S tiene rotación: (MeOH) = -53.85 La configuración absoluta no se ha determinado.
EJEMPLO 55 Ester fenílico del ácido 3-(3-fluoro-fenilamino)-6.7-dimetoxi-4H-indenori, 2-c1pirazol-1-carboxílico (Método O), Compuesto 433 A una mezcla de la (6,7-dimetoxi-l ,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol- 3-iI)-(3-fluoro-fenil)-amina (Compuesto 14) (1.5 g, 4.2 mmoles), cloroformiato de fenilo (Compuesto 55a) (0.76 mL, 6.3 mmoles) y THF (10 mL) se le agregó düsopropiletilamina (DIPEA) (1.4 mL, 8.4 mmoles) a temperatura ambiente con agitación. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. El solvente se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó vía un rotovap para dar un material crudo (Compuesto 433). MS m/z 446.1 (M+H)+.
EJEMPLO 56 (2-metilamino-etil)-amida del ácido 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi- 4H-indenof1 ,2-c1pirazol-1-carboxíl¡co, Compuesto 524 (Método P) El éster fenílico del ácido 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-1-carboxílico (Compuesto 433) (0.50 g, 1.12 mmoles) y la N-1-metil-etan-1 ,2-diamina (Compuesto 56a) (0.12 mL, 1.3 mmoles) se tomaron en 5 mL de DMSO. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. El solvente se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó vía un rotovap. El material crudo se preparó en la HPLC Wilson y la liofilización produjo el compuesto del título como una sal de TFA. S m/z 426.3 (M+H)+; H RMN (DMSO-de): 2.60 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.58 (c, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.55 (t, H), 7.21 (m, 2H), 7.32 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.15 (t, 1 H), 8.60 (s, H), 9.22 (s, 1 H).
EJEMPLO 57 (3-fluoro-fenil)-(2H-8-oxa-2,3-diaza-ciclopentaíalinden-1 -il)-amina. Compuesto 380 (Método A) A una mezcla de benzofuran-3-ona (Compuesto 57a) (0.150 g, 0.00112 moles), 3-fluoro-¡sot¡oc¡anato de fenilo (Compuesto 4a) (0.259 g, 0.00134 mmoles) y THF (2.00 mL) se le agregó gota a gota hexametildisilano de litio (1 .34 mL, 0.00134 moles) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. Se agregaron hidracina (0.084 mL, 0.00268 moles) y ácido acético (0.154 mL, 0.00268 moles) a la mezcla de reacción, la cual se calentó a continuación a temperatura de reflujo durante 48 horas. La solución de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó ¡n vacuo y el compuesto del título se purificó mediante HPLC con una columna en fase inversa C-18 y CH3CN-H20-TFA como los solventes del gradiente. El compuesto del título se obtuvo como una sal de TFA. MS m/z 268 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-ds): 6.55 (dt, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.40 (m, 2H), 7.65 (d, H), 7.75 (d, 1 H), 9.00 (s amplio, 1 H).
EJEMPLO 58 Ester 3-(3-fluoro-feni[amino)-6J-dimetoxi-4H-indenori ,2-c1pirazol-1 - ilmetílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico Compuesto 409 (Método L) Una mezcla de (3-fluoro-fen¡l)-6,7-d¡metox¡-2,4-dihidro-indeno [1 ,2-c]p¡razol-3-il)-am¡na (Compuesto 14) (1.25 g, 0.00385 moles), diisopropiletilamina (1.00 mL, 0.00578 moles), pivalato de clorometilo (0.833 mL, 0.00578 moles) y yoduro de potasio (0.960 g, 0.00578 moles) en THF (19 mL) se calentó a 75°C durante 12 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El compuesto del título el cual salió primero, se separó mediante HPLC con una columna en fase inversa C-18 y CH3CN-H20-TFA como los solventes del gradiente. Sin embargo, este isómero estaba contaminado con el material de inicio, la (3-fluoro-fenil)-6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina (Compuesto 14). El compuesto del título se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (prelavado con Et3N al 1% en Hexanos) utilizando 2:1 de H exanos: acetato de etilo como el eluyente. MS m/z 440.1 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-de): 1.20 (s, 9H), 3.40 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.20 (s, 2H), 6.57 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H).
EJEMPLO 59 Ester 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-d¡metoxi-4H-indenon ,2-c1pirazol-2- ilmetílico del ácido 2,2-dimetil-propiónico Compuesto 408 (Método L) Una mezcla de (3-fluoro-fenil)-6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno [1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina (Compuesto 14) (1.25 g, 0.00385 moles), diisopropiletilamina (1.00 mL, 0.00578 moles), pivalato de clorometllo (0.833 mL, 0.00578 moles) y yoduro de potasio (0.960 g, 0.00578 moles) en THF (19 mL) se calentó a 75°C durante 12 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El compuesto del título, el cual salió en segundo lugar, se separó mediante HPLC con una columna en fase inversa C-18 y CH3CN-H-0-TFA como los solventes del gradiente. Sin embargo, este isómero estaba contaminado con el material de inicio, la (3- fluoro-fenil)-6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina (Compuesto 14). El compuesto del título se purificó además mediante cromatografía sobre gel de sílice (preiavado con Et3N al 1 % en Hexanos) utilizando 2:1 de Hexanos:acetato de etilo como el eluyente. MS m/z 440.1 (M+H)+; 1H RMN (D SO-de): 1.22 (s, 9H), 3.40 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.94 (s, 2H), 6.62 (m, 2H), 6.72 (d, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.56 (amplio, 1 H).
EJEMPLO 60 S^-bisrS-tetrahidro-piran^-iloxp-propoxn-indan-l -ona, Intermediario Y Una mezcla de 5,6-dihidroxi-¡ndan-1-ona (Intermediario O) (2.00 g, 0.0122 moles), carbonato de potasio (4.22 g, 0.0305 moles), 2-(3-cloro- propoxi)-tetrahidro-pirano (Compuesto 18a) (4.36 g, 0.0244 moles) y yoduro de potasio (4.00 g, 0.0244 moles) en DMF (20 mL) se agitó a 60°C durante 36 horas. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre MgSC El solvente se eliminó in vacuo y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 3:1 de Hexanos:acetato de etilo como el eluyente. MS m/z 449 (M+H)+; H RMN (CDCI3): 1.60 (m, 12H), 2.13 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 3.12 (t, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 4.20 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 6.90 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H).
EJEMPLO 61 3-r3-(3-fluoro-fenilamino)-6-(3-hidroxi-propoxi)-2,4-dih¡dro-indenori .2- c1pirazol-7-iloxi1-propan-1-ol. Compuesto 398 (Método A) A una mezcla de 5,6-bis[3-tetrahidro-piran-2-iloxi)-propoxi]-indan- 1-ona (Intermediario Y) (0.100 g, 0.00022 moles), 3-fluoroisotiocianato de fenilo (Compuesto 4a) (0.031 mL, 0.00026 moles) y THF (4 mL), se le agregó gota a gota hexametildisilano de litio (0.260 mL, 0.00026 moles) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. Se agregaron hidracina (0.008 ml_, 0.00026 moles) y ácido acético (0.015 ml_, 0.00026 moles) a la mezcla de reacción, la cual se calentó entonces a temperatura de reflujo durante 24 horas. La solución de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó in vacuo y el compuesto del título se purificó mediante HPLC con una columna en fase inversa C-18 y CH3CN-H20-TFA como los solventes del gradiente. El compuesto del título se obtuvo como una sal de TFA sólida. MS m/z 414.3 (M+H)+; H RMN ( eOH-d4): 2.05 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.83 (m, 4H), 4.20 (t, 4H), 6.76 (m, 1 H), 6.95 (m, 2H), 7.26 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.36 (m, 1 H).
EJEMPLO 62 5-etoxi-6-r3-(tetrah¡dro-piran-2-iloxi)-propoxi-¡ndan-1 -ona. Intermediario Z Una mezcla de la 5,6-dihidroxi-indan- -ona (Intermediario O) (2.00 g, 0.0122 moles), carbonato de potasio (4.22 g, 0.0305 moles) y bromuro de etilo (0.91 1 mL, 0.0122 moles) en DMF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre MgS0 . El solvente se eliminó in vacuo. La 5-etoxi-6-hidroxi-indan-1 -ona resultante (Compuesto 62a) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 3:1 de Hexanos:acetato de etilo como el eluyente. La mezcla de 5-etoxi-6-hidroxi-indan-1-ona (Compuesto 62a) (0.520 g, 0.00271 moles), 2-(3-cloro-propoxi)-tetrahidro-pirano (Compuesto 18a) (0.938 g, 0.00542 moles), carbonato de potasio (0.936 g, 0.00678 moles) y yoduro de potasio (0.900 g, 0.00542 moles) en DMF (5.5 mL) se agitó a 60°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó in vacuo y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 3:1 Hexanos:acetato de etilo como el eluyente. MS m/z 334.2 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3): 1.60 (m, 9H), 2.18 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.18 (m, 4H), 4.62 (t, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H).
EJEMPLO 63 3 6-etoxi-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-dihídro-indenori,2-clpirazol-7-iloxi1- propan-1-ol, Compuesto 365 (Método A) A una mezcla de la 5-etoxi-6-[3-(tetrahidro-piran-2-ilox¡)-propoxi]-indan-1-ona (Intermediario Z) (0.100 g, 0.0003 moles), 3-fluoroisotiocianato de fenilo (Compuesto 4a) (0.043 mL, 0.00036 moles) y THF (3 mL) se le agregó gota a gota hexametildisilano de litio (0.360 mL, 0.00036 moles) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. Se agregaron hidracina (0.01 mL, 0.00036 moles) y ácido acético (0.021 mL, 0.00036 moles) a la mezcla de reacción, la cual se calentó a continuación a temperatura de reflujo durante 12 horas. La solución de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó in vacuo y el material crudo se purificó en HPLC en fase inversa y se convirtió al producto deseado tras el reposo en una solución de TFA al 0.1 %. La liofilización proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 384.4 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3): 1.47 (t, 3H), 2.12 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.08 (c, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.85 (s amplio, 1 H), 6.89 (m, 2H), 6.97 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.32 (m, 2H), 9.42 (s amplio, 1 H).
EJEMPLO 64 6-etoxi-5-f3-(tetrah¡dro-piran-2-iloxi)-propoxn-indan-1 -ona. Intermediario AA Una mezcla de la 5,6-dihidroxi-indan-1-ona (Intermediario O) (1.80 g, 0.01098 moles), carbonato de potasio (3.80 g, 0.02744 moles), 2-(3-cloro-propoxi)-tetrahidro-pirano (Compuesto 18a) (1.37 g, 0.00769 moles) y yoduro de potasio (1.28 g, 0.00769 moles) en DMF (20 mL) se agitó a 60°C durante 4 horas. A esta mezcla se le agregó a continuación bromuro de etilo (1.64 mL, 0.02196 moles) y continuó calentándose durante 4 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó in vacuo y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 3:1 de Hexanos:acetato de etilo como el eluyente. MS m/z 334.2 (M+H)+; H RMN (CDCI3): 1.65 (m, 9H), 2.20 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 4. 10 (m, 6H), 4.60 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H).
EJEMPLO 65 3-r7-etoxi-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-dihidro-indenori .2-c1pirazol- 6-iloxi1- propan-1 -ol, Compuesto 382 (Método A) A una mezcla de la 6-etoxi-5-[3-(tetrahidro-p¡ran-2-ilox¡)-propoxi]-indan-1-ona (Intermediario AA) (0.100 g, 0.0003 moles), 3-fluoroisotiocianato de fenilo (Compuesto 4a) (0.043 mL, 0.00036 moles) y THF (3 mL), se le agregó gota a gota hexametildisilano de litio (0.360 mL, 0.00036 moles) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas. Se agregaron hidracina (0.01 1 mL, 0.00036 moles) y ácido acético (0.021 mL, 0.00036 moles) a la mezcla de reacción, la cual se calentó a continuación a temperatura de reflujo durante 12 horas. La solución de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó ¡n vacuo y el material crudo se purificó en HPLC en fase inversa y se convirtió al producto deseado tras el reposo en la solución de TFA al 0.1 %. La liofilización proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 384.2 (M+H)+; 1H RMN (DMSO-de): 1.28 (t, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.12 (m, 4H), 6.54 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.20 (m, 4H), 8.80 (s amplio, 1 H).
EJEMPLO 66 Acido S-tiofen^-il-acrílico, Intermediario AB Una mezcla de tiofen-2-carbaIdehído (Compuesto 66a) (1.20 g, 0.0107 moles), ácido malónico (1.1 1 g, 0.0107 moles) y acetato de amonio (0.825 g, 0.0107 moles) en DMF (8.5 ml_) se calentó a 100°C durante 3 horas. El sistema se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó in vacuo y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 3:1 de Hexanos:acetato de etilo como el eluyente. H RMN (CDCI3): 6.25 (d, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H). .
EJEMPLO 67 Acido 3-tiofen-2-il-propiónico, Intermediario AC Una mezcla de ácido 3-tiofen-2-iI-acrílico (Intermediario AB) (2.00 g, 0.01299 moles), Pd al 10% sobre C (2.00 g) en metanol (200 mL) se agitó bajo una atmósfera de H2 3.5152 kg/cm2 (50 PSI) durante 18 horas. El sistema resultante se purgó con N2 y a continuación se filtró a través de una almohadilla de celite. Los orgánicos se secaron sobre MgS04 y el solvente se eliminó in vacuo para proporcionar el ácido 3-tiofen-2-il-propiónico. 1H RMN (CDCI3): 2.76 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 6.82 (d, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H).
EJEMPLO 68 5,6-dihidro-ciclopentafb1tiofen-4-ona, Intermediario AD A una solución del ácido 3-tiofen-2-il-prop¡ónico (intermediario AC) (1.75 g, 0.01122 moles) en diclorometano (50 mL) se le agregó SOCI2 (1.67 mL, 0.02244 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Esta solución se agregó gota a gota a una suspensión de AICI3 (2.98 g, 0.02244 moles) en diclorometano (50 mL) durante 45 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El sistema se extinguió por la adición gota a gota de agua (10 mL) y se extrajo con diclorometano. Los orgánicos se secaron con MgS04 y el solvente se eliminó ¡n vacuo. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 4:1 de Hexanos:acetato de etilo como el eluyente. MS m/z 139.1 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3): 3.01 (t, 2H). 3.18 (t, 2H), 7.15 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H).
EJEMPLO 69 (5,7-dihidro-1-tia-4,5-diaza-ciclopentaraTpentalen-6-il)-(3-etoxi-fenil) amina, Compuesto 405 (Método A) A una mezcla de la 5,6-dihidro-ciclopenta[b]tiofen-4-ona (Intermediario AD) (0.065 g, 0.00047 moles), 3-etoxi-isotiocianato de fenilo (Compuesto 69a) (0.108 g, 0.00056 moles) y THF (2.5 mL), se le agregó gota a gota hexametildisilano de litio (0.560 mL, 0.00056 moles) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. Se agregaron hidracina (0.036 mL, 0.001 12 moles) y ácido acético (0.0032 mL, 0.00056 moles) a la mezcla de reacción, la cual se calentó a continuación a 50°C durante 8 horas. La solución de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó in vacuo y el compuesto del título se purificó mediante HPLC con una columna en fase inversa C-18 y CH3CN-H-0-TFA como los solventes del gradiente. El compuesto del título se obtuvo como una sal de TFA sólida. MS m/z 298.2 (M+H)+; H RMN (DMSO-de): 1.25 (t, 1 H), 3.52 (s, 2H), 3.88 (c, 2H), 5.80 (s amplio, 1 H), 6.28 (m, 1 H), 6.65 (m, 2H), 7.05 (t, 1 H), 7.18 (d, 1H), 7.58 (d, 1 H), 8.60 (s amplio, 1 H).
EJEMPLO 70 3 6^toxi-3-(3-etoxi-fenilamino)-2.4-dihidro-¡ndeno(1.2-c>p¡razol-7-iloxil- propan-1-ol. Compuesto 388 (Método A) A una mezcla de la 5-etoxi-6-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propox¡]-indan-1-ona (Intermediario Z) (0.100 g, 0.0003 moles), 3-etoxiisotiocianato de fenilo (Compuesto 69a) (0.043 mL, 0.00036 moles) y THF (3 mL), se le agregó gota a gota hexametildisilano de litio (0.360 mL, 0.00036 moles) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. Se agregaron hidracina (0.011 mL, 0.00036 moles) y ácido acético (0.021 mL, 0.00036 moles) a la mezcla de reacción, la cual se calentó a continuación a temperatura de reflujo durante 12 horas. La solución de reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre MgS04. El solvente se eliminó in vacuo y el material crudo se purificó en HPLC en fase inversa y se convirtió al producto deseado tras el reposo en la solución de TFA al 0.1 %. La liofilización proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco. MS m/z 410.2 (M+H)+; H RMN (DMSO-de): 8.65 (s amplio, 1 H), 7.14 (m, 3H), 6.79 (s, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 4.03 (m, 6H), 3.60 (t, 2H), 3.40 (s, 1 H), 1.88 (m, 2H), 1.30 (m, 6H).
Actividad Biológica Actividades biológicas de los compuestos de la invención Los compuestos dentro del alcance de esta invención se sometieron a varias pruebas biológicas. Los resultados de estas pruebas mostraron que los compuestos dentro del alcance de esta invención inhibieron la actividad de la cinasa PDGF-R. Los compuestos dentro del alcance de esta invención también exhibieron una actividad inhibidora contra la cinasa c-Abl.
Además, los compuestos dentro del alcance de esta invención inhibieron la proliferación celular (incluyendo las células de tejido normal, células de tumor y células de leucemia), en la presencia o ausencia de estimulación del PDGF. Otros estudios demostraron que los compuestos dentro del alcance de esta invención inhibieron la angiogénesis y que los compuestos demostraron tener actividad antitumoral. Además, los compuestos dentro del alcance de esta invención sensibilizaron las células del tumor para el tratamiento con radiación. Los profármacos de los compuestos dentro del alcance de la invención demostraron convertirse nuevamente a los compuestos originales in vivo. Los siguientes ensayos representativos se realizaron para determinar las actividades biológicas de los compuestos dentro del alcance de la invención. Se dan para ilustrar la invención de una manera no limitante. 1. Inhibición de la Actividad de la Cinasa Receptora del PDGF La actividad de la cinasa del PDGF-R se ensayó para su capacidad para fosforilar una de sus proteínas objetivo, PLCy, en un sistema libre de células, en particular, se utilizó un péptido PLC1 que comprende el residuo de tirosina, en donde ocurre la fosforilación, para el ensayo.
Materiales Los siguientes reactivos se prepararon para el ensayo: Amortiguador de Cinasa 10X (Tris-CI 500 mM pH=8, MgC½ 100 mM, Na3V0 1 mM); DTT 0 mM (concentración final a 1 mM en el ensayo); ATP 10 mM (concentración final a 5 µ? en el ensayo); ?-?-??? (No. de Cat: NEG/602H. 2000-3000 Ci/mmoles), comprado de NEN; enzima del receptor beta del PDGF recombinante, soluble, purificada, que comprende el dominio de la tirosina cinasa (del aminoácido 545 al 1 106 de GenBank NO de Acceso: AAA36427) a 0.4 mg/mL; Amortiguador de Dilución de la Enzima (Tris-CI 50 mM pH=8.0, BSA al 0.1 %); Amortiguador de Lavado/Paro (PBS + EDTA100 mM); Placas Flash para Estreptavidina de NEN (No. de Cat.: SMP-103) que se unen al péptido PLC1 biotilinado pero no a la enzima del PDGF-R; péptido PLC1 (Biotin-KHKKLAEGSAYEEV-Amida) a 1 mM en Tris-HCL 50 mM con pH de 8.0.
Procedimiento Los reactivos se mezclaron primero de acuerdo con el siguiente régimen: La mezcla de reacción anterior se distribuyó en cada pozo de una placa Flash a 70 µ?/????. Para probar el efecto del compuesto en la actividad de la cinasa del PDGF-R, el compuesto de prueba, ya sea en una concentración fija o en concentraciones diluidas serialmente en DMSO al 100% se agregó a los pozos apropiados a 1 µ?/????. La enzima del PDGF-R se diluyó en un amortiguador de dilución de la Enzima como sigue: Amortiguador de Dilución de la Enzima 3289 µ? Enzima del PDGF-R 100 µ? La reacción de la cinasa se inició agregando 30 µ? de la solución diluida de la enzima del PDGF-R a cada pozo en una placa Flash que contiene ATP caliente y PLC1 , excepto los pozos de la columna 12, hileras E hasta H, que se utilizaron para calcular el fondo de la placa. La placa Flash se sometió a un remolino para mezclar y se incubó a 30°C durante 60 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se descartó y la placa Flash se lavó 3 veces, cada una con 200 µ? de Amortiguador de Lavado/Paro. Posteriormente, cada pozo en la placa Flash se llenó con 200 µ? de amortiguador de Lavado/Paro. La cantidad de 33P retenido en cada pozo se midió utilizando un TopCount de Packard después de que la placa se selló con un sellador de placas transparente. Cuando un compuesto de prueba inhibió la actividad de la cinasa del PDGF-R, el pozo que contiene tal compuesto contuvo menos 33P, en comparación con el pozo sin el compuesto. El porcentaje de inhibición del compuesto de prueba en la actividad de la cinasa del PDGF-R se define como la cantidad de 33P retenido en el pozo que contiene el compuesto, dividida entre la cantidad de P en el pozo sin el compuesto. Probados bajo las condiciones de ensayo descritas, más de 600 compuestos dentro del alcance de la invención a una concentración final de 10 µ? han demostrado un efecto inhibidor en la actividad de la cinasa del PDGF-R. Con el fin de probar la potencia de la inhibición de los compuestos presentes, la CI50 para un compuesto individual se midió utilizando el procedimiento anterior. Como se utiliza aquí, la CI50 para la actividad de la cinasa del PDGF-R, se refiere a la concentración de un inhibidor a la cual la actividad de la cinasa del PDGF-R se reduce a la mitad, en comparación con las reacciones que no contienen inhibidor. La inhibición de la actividad de la cinasa del PDGF-R de manera preferida, se refiere a una CI50 de menos que o igual a aproximadamente 75 µ? utilizando el ensayo descrito anteriormente. De manera preferida, el compuesto puede inhibir la actividad de la cinasa del PDGF-R con una Cl50 de menos que o igual a aproximadamente 10 µ?, de manera más preferida de menos que o igual a aproximadamente 1 µ?, de manera aún más preferida de menos que o igual a aproximadamente 0.1 µ?. Se prefieren los valores menores de la CI50 debido a que la CI50 proporciona una indicación de la efectividad del. Otros factores conocidos en la técnica, tales como la vida media del compuesto, la biodistribución y la toxicidad, también tienen que considerarse para usos terapéuticos. Tales factores pueden permitir que un compuesto con una CI50 mayor tenga una eficacia in vivo mayor que un compuesto que tenga una CI50 menor.
Los compuestos representativos de la presente invención se probaron para la actividad de la cinasa del PDGF-R con los resultados del % de inhibición y/o CI5o como se listan en el Cuadro A.
CUADRÓ A CI50 y por ciento de inhibición de los compuestos en la actividad de la cinasa del PDGF-R 2. Inhibición de la actividad de la cinasa del c-Abl Los estudios previos han mostrado que un inhibidor selectivo de la cinasa del PDGF-R, el STI-571 (supra) también fue un inhibidor selectivo para la actividad de la cinasa del c-Abl y por lo tanto, fue un inhibidor selectivo para el producto del oncogen Bcr-AbI (para una revisión de las intervenciones terapéuticas en el Bcr-AbI véase Kindler et al., 2002, Expert Opin Ther Targets; 6(1 ): 85-101 ). Las variantes del Bcr-AbI se han asociado con distintos tipos de las leucemias humanas, tales como leucemia mielógena crónica (CML); leucemia linfocítica aguda (ALL); leucemia neutrofílica crónica (CNL); leucemia no diferenciada aguda (AUL); y leucemia mielógena aguda (AML) (Anjali et al., 2002, Leukemia Research, 26(8): 713-720). La actividad inhibidora de los compuestos dentro del alcance de la invención en la actividad de la cinasa del c-Abl se probó de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Materiales 1. Amortiguador de Cinasa 10X [Tris-HCI 500 mM pH = 8, MgCI2 100 mM, Na3V04 1 mM] 2. DTT 10 mM [concentración final 1 mM] 3. ATP 10 mM [concentración final 5 µ?] (Gibco, No Cat: 18330-019, Carlsbad, CA) 4. 33?-?-??? [NEG-602H; 2000-3000 Ci/mmoles], 2 µ??pße por pozo a 10 µ?/µ? (0.2 µ?/????) 5. Enzima Abl (New Engiand Biolabs, No. Cat P6050L, Beverly, MA) a 100 Unidades/µ? utilizar 10 Unidades/pozo (0.1 µ?/????) 6. Amortiguador de Dilución de la Enzima [Tris-CI 50 mM pH=8.0, BSA al 0.1 %] 7. Amortiguador de Lavado/Paro [PBS + EDTA 00 mM] 8. Placas Flash para Estreptavidina de NEN (New Engiand Nuclear, No. Cat SMP-103, Boston, MA). 9. Sustrato Peptídico de Abl (Biotin-EAIYAAPFAKKK-amida) a 1 mM en Tris-HCI 50 mM pH = 8.0. (Utilizar a 1.0 µ?).
Procedimiento Los reactivos se mezclaron primero de acuerdo al siguiente régimen: La mezcla de reacción anterior se distribuyó en cada pozo de una placa Flash a 70 µ?/????. Para probar el efecto del compuesto en la actividad de la cinasa del Abl, el compuesto de prueba, ya sea en una concentración fija o en concentraciones diluidas serialmente en DMSO al 100% se agregó a los pozos apropiados a 1 µ?/????. La enzima del Abl se diluyó en un amortiguador de dilución de la enzima como sigue: Amortiguador de Dilución de la Enzima 3289 µ? Enzima del Abl (100 Unidades/µ?) 100 µ? La reacción de la cinasa se inició agregando 30 µ? de la solución diluida de la enzima del Abl a cada pozo en una placa Flash que contiene ATP caliente (2 µ??/????) y sustrato peptídico de Abl (a una concentración final de 1 µ?), excepto los pozos de la columna 12, hileras E y F, que se utilizaron para calcular el fondo de la placa. La placa Flash se sometió a un remolino para mezclar y se incubó a 30°C durante 60 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se descartó y la placa Flash se lavó 3 veces, cada una con 200 µ? de Amortiguador de Lavado/Paro. Posteriormente, cada pozo en la placa Flash se llenó con 200 µ? de amortiguador de Lavado/Paro. La cantidad de 33P retenido en cada pozo se midió utilizando un TopCount de Packard después de que la placa se selló con un sellador de placas transparente. Cuando un compuesto de prueba inhibió la actividad de la cinasa del c-Abl, el pozo que contiene tal compuesto de prueba contuvo menos 33P, en comparación con el pozo sin el compuesto. Probados bajo las condiciones de ensayo descritas, los compuestos dentro del alcance de la invención demostraron un efecto inhibidor en la cinasa del Abl. Con el fin de probar la potencia de la inhibición de los compuestos presentes, la CI50 para un compuesto individual se midió utilizando el procedimiento anterior. Como se utiliza aquí, la CI50 para la actividad de la cinasa del Abl, se refiere a la concentración de un inhibidor a la cual la actividad de la cinasa del c-Abl se reduce a la mitad, en comparación con las reacciones que no contienen inhibidor. La CI50 para la actividad de la cinasa del c-Abl de los compuestos individuales representativos de la presente invención se listan en el Cuadro B.
CUADRO B Clan de los compuestos para la actividad de la cinasa del c-Abl Número del Compuesto Cl50 (uM) 2 0.0 1 8 0.694 11 0.118 12 0.020 13 0.173 14 0.038 22 0.019 26 0.134 29 0.005 30 0.491 32 0.002 36 0.064 38 0.002 39 0.013 41 0.078 44 0.007 54 0.971 63 0.419 90 10.290 97 0.227 1 16 0.386 1 18 0.427 119 0.524 122 1.260 124 1.850 128 0.313 129 10.780 129 2.360 130 0.236 132 0.665 133 0.498 134 1.160 140 1.410 156 0.089 157 0.371 160 1.020 170 0.075 172 0.084 179 0.870 180 0.082 181 0.056 182 0.093 185 0.666 188 1.400 190 0.069 199 0.027 5 200 0.020 201 0.217 202 2.650 203 0.160 204 0.165 205 0.328 207 0.062 208 0.009 209 0.007 10 218 0.439 226 0.245 227 0.641 247 0.033 249 0.035 253 0.03795 256 0.055 260 0.013 261 0.064 262 0.027 263 0.512 265 0.085 266 0.015 267 0.326 268 0.020 269 0.101 270 0.036 280 0.363 281 1.580 282 0.043 20 283 0.340 284 0.069 286 2.950 287 3.450 289 2.400 292 0.001 299 0.198 309 0.822 310 1.471 330 0.091 334 3.300 337 2.742 339 2.180 341 0.350 348 0.011 5 358 0.338 359 0.143 360 0.077 361 0.043 363 0.001 369 0.047 370 0.006 371 0.905 373 0.010 10 374 0.051 376 0.060 379 0.014 380 0.327 381 1.496 382 0.019 383 0.183 384 0.004 385 0.012 386 0.020 388 0.046 389 0.017 390 0.000 391 0.014 396 0.002 398 0.010 400 0.005 401 0.014 415 0.219 419 0.292 20 420 0.335 422 3.078 432 0.096 448 0.003 449 0.023 Número del Compuesto CUo (uM) 457 0.004 459 0.070 460 0.004 461 0.337 462 0.000 463 0.008 465 0.051 466 0.191 467 0.244 468 0.603 469 0.027 490 0.038 595 0.460 3. Ensayos de Proliferación Anticelular Además de los ensayos libres de células anteriores, también se midieron las actividades biológicas de los compuestos de la invención en ensayos basados en células. Uno de tales ensayos es medir el efecto del compuesto en la proliferación celular en la presencia o ausencia de estimulación del PDGF en varios tipos de células. 3a. Antiproliferación celular en células normales en la presencia de estimulación del PDGF Se probó el efecto de los compuestos de la invención en la proliferación celular en células primarias humanas normales, en particular, células del músculo liso de la arteria coronaria humana, crioconservadas (HCASMC), en la presencia de estimulación del PDGF, basándose en la incorporación de la 14C-timidina en el ADN de las células.
Materiales Los siguientes materiales se compraron de sus fuentes respectivas: homodímero beta de PDGF humano recombinante, rhPDGF-BB (referido de aquí en adelante como "PDGF-BB") comprado de R & D System (Minneapolis, MN, No Cat. 220-BB); células del músculo liso de la arteria coronaria humana (HCASMC), crioconservadas, medio de cultivo de tejido para las HCASMC, y suplemento de crecimiento para el músculo liso (SMGS) comprado de Cascade Biologics (Portland, OR, HCASMC No Cat.: C-017-5C; Medio 231 No Cat.: M-231-500 y SMGS No Cat.: S-007-25); microplacas para centelleo tratadas para el cultivo de tejido de 96 pozos CytoStar, compradas de Amersham (Piscataway, NJ, No Cat.: RPNQ0160); Metil 14C-timidina a 56 mCi/mmoles (250 µ??/2.5 ml_) comprado de NEN (No. de Cat.: NEC568); DMSO de Sigma (St. Louis, MO, No Cat.: D-5879); depósitos estériles para reactivos de Costar (VWR International, Inc., West Chester, PA, No Cat.: 4870); PBS de Dulbecco de Gibco (No Cat.: 14190-136); cubierta para la placa de cinta de refuerzo blanca para el fondo de la placa CytoStar de Packard (No Cat.: 6005199).
Procedimiento Se sembraron HCASMC a aproximadamente 4000 células/pozo en un volumen de 100 µ? de Medio 231 completo con SMGS. Las células se hicieron crecer durante 48 horas hasta que alcanzaron 80% de confluencia. A continuación, se inmovilizaron en Medio 231 libre de SMGS durante 24 horas.
El medio celular se reaprovisionó con Medio 231 libre de SMGS que contiene PDGF-BB a 50 ng/mL en un volumen total de 100 µ?/????; y 1 µ? de compuestos de prueba en concentraciones diluidas serialmente en DMSO al 100% se agregó a cada pozo. Para los pozos de control con el crecimiento máximo, sólo se agregó 1 µ? de DMSO al 100%; para los pozos con el crecimiento mínimo (blanco), se agregó 1 µ? de cicloheximida 10 mM a cada pozo. Después de 24 horas de incubación, se agregaron 20 µ? de mezcla de 4C-timidina a cada pozo y la mezcla de 1 C-timidina se hizo de acuerdo con el siguiente régimen: Las células se incubaron durante 24 horas adicionales en medio que contiene los compuestos de prueba, PDGF-BB y C-timidina. A continuación, la mezcla de reacción se descartó y la placa se lavó 3 veces, cada una con 200 µ? de PBS. Posteriormente, cada pozo en la placa se llenó con 200 µ? de PBS. La parte superior de la placa se selló con sellador de placas transparente y se aplicaron selladores de refuerzo de la placa, blancos, al fondo de las placas. El 14C retenido dentro de cada pozo se midió utilizando un TopCount de Packard. La cantidad de 14C retenido en un pozo se correlaciona con la proliferación de las células dentro del pozo. Cuando un compuesto de prueba inhibió la proliferación de las HCASMC inducidas por el PDGF-BB, el pozo que contiene tal compuesto retuvo menos 14C en comparación con los pozos de control con el crecimiento máximo sin el compuesto. Con el fin de probar la potencia de la inhibición del presente compuesto, se midió la CI50 de un compuesto individual en la inhibición de la proliferación de las HCASMC inducida por el PDGF-BB, utilizando el procedimiento descrito anteriormente. Como se utiliza aquí, la Cl50 se refiere a la concentración del compuesto de prueba a la cual la cantidad de la proliferación de las HCASMC inducida por el PDGF-BB se reduce a la mitad, en comparación con los pozos de control con el máximo crecimiento sin el compuesto. El Cuadro C muestra los ejemplos de las Cl50 para los compuestos representativos de la invención. 3b. Antiproliferación celular en células normales en la ausencia de estimulación del PDGF Se probó el efecto de los compuestos de la invención en la proliferación celular en células primarias humanas normales, en particular, células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), en la ausencia de estimulación del PDGF, basándose en la incorporación de BrdU en el ADN de las células.
Materiales: Los siguientes materiales se compraron de sus fuentes respectivas: células HUVEC de Cascade Biologics, No Cat: C-015-10C; Medio 200 de Cascade Biologics, No Cat: M-200-500; suplementos de crecimiento de suero debilitado (LSGS) de Cascade Biologics, No Cat: S-003-10; medio F12-K de Gibco/BRL, No Cat: 21 127-022; equipo BrdU de Roche, No Cat: 1 647 229; y solución de Tripsina/EDTA de Cascade Biologics, No Cat: R-001-100.
Procedimiento Para la propagación, las células HUVEC se hicieron crecer en medio M-200 suplementado con LSGS. Para los estudios, las células se desprendieron con solución de Tripsina/EDTA y se lavaron tres veces con 10 mL de medio F12K (LS, suero debilitado) y a continuación se centrifugaron a 400xG durante 5 minutos. El medio F-12K (LS) es medio F-12K que contiene suero bovino fetal tratado con calor al 0.2%. La concentración celular se ajustó a aproximadamente 5 x 104 células/mL en medio F-12K (LS) y 200 µ? (aproximadamente 1 x 104 células) se agregaron a cada pozo de una placa de 96 pozos. Las células se incubaron a continuación durante 16 a 20 horas a 37°C bajo 95% de aire/5% de CO2 para permitir que las células se unan y se inmovilicen. La proliferación celular se estimuló agregando 50 µL· de una dilución 1 :10 de LSGS en F12K (LS). Los pozos de control estimulados al máximo se prepararon agregando 50 µ? de una dilución 1 :10 de LSGS. Cero pozos de control contuvieron 50 µ? de medio F-12K (LS) únicamente. Los compuestos de prueba en DMSO al 100% se agregaron a un volumen de 2.5 µ? para lograr la concentración final deseada del fármaco. Se probaron duplicados de ocho pozos por condición. Las células se incubaron a 37°C durante la noche. Al día siguiente, se agregaron 25 µ? de BrdU (dilución 1 :100 de la solución patrón en medio F-12K (LS)) a cada pozo. Las células se incubaron durante 20-24 horas adicionales. El medio se eliminó y las células se fijaron agregando 200 µL de solución FixDent (incluida en el equipo BrdU) a cada pozo y a continuación se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. El FixDent se retiró rozando y secando las placas y se agregaron 100 µ? de anti-BrdU-POD (incluido en el equipo BrdU) diluido a una dilución de 1 :100 en una solución de dilución de anticuerpo (incluida en el equipo BrdU) a cada pozo. La solución diluida de anti-BrdU-POD se preparó poco antes del uso. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 90 minutos. El anticuerpo que no se unió se eliminó lavando tres veces con Solución de Lavado (200 µ? por lavado). La Solución de Lavado se preparó haciendo una dilución 1:10 de Solución Patrón de Amortiguador de Lavado (incluida en el equipo BrdU) con agua destilada. La solución del sustrato (incluida en el equipo BrdU) (100 uL) se agregó a cada pozo y se incubó durante 30-40 minutos adicionales. Las placas se leyeron a continuación a 405 nm en un lector de placas de 96 pozos. Con el fin de probar la potencia de la inhibición del presente compuesto, se midió la CI50 de un compuesto individual en la inhibición de la proliferación de las HUVEC independiente del PDGF-BB, utilizando el procedimiento anterior. Como se utiliza aquí, la Cl50 se refiere a la concentración del compuesto de prueba a la cual la cantidad de la proliferación de las HUVEC se reduce a la mitad, en comparación con los pozos de control con el máximo crecimiento sin el compuesto. El Cuadro C muestra los ejemplos de la CI50 para los compuestos representativos de la invención. 3c. Antiproliferación celular en células de tumor Se probó el efecto de los compuestos de la invención en la proliferación celular en varias células de tumor, basándose en la incorporación de la 4C-timidina en el ADN de las células.
Materiales Similares a aquéllos descritos anteriormente en 3a, excepto que se utilizaron células, medio de crecimiento celular y suplementos del crecimiento diferentes. Se obtuvieron líneas celulares de tumores humanos, derivadas de varios orígenes de tejido humano (LoVo de colon, H460 de pulmón, T47D de mama, PC3 de próstata, A375 de melanoma, AsPC1 de páncreas), de la Colección Americana de Cultivo Tipo (American Type Culture Collectlon) (ATCC) y se cultivaron bajo condiciones especificadas requeridas para cada tipo celular, como se proporcionan por la ATCC. El medio completo se obtuvo de Cellgro: medio de Iscove con Suero Bovino Fetal al 10% (FBS) (Mediatech, Inc., Herndon, VA 20171 , No Cat. 10-016-CV).
Procedimiento Las células del tumor se sembraron a aproximadamente 3000- 8000 células por pozo en un volumen de 100 µ? de medio completo. Las células se hicieron crecer durante 24 horas en medio completo y 1 µ? del compuesto de prueba se diluyó serialmente en DMSO al 100% y se agregó a cada pozo. Para los pozos de control con el crecimiento máximo, sólo se agregó 1 µ? de DMSO al 100%. Después de 24 horas de incubación, se agregaron 20 µ? de una mezcla maestra de 4C-timidina a cada pozo, y la mezcla maestra de 14C-timidina se preparó de acuerdo con el siguiente régimen: Las células se incubaron durante 24 horas adicionales a 37°C en medio que contiene el compuesto de prueba y 4C-timidina. A continuación, la mezcla de reacción se descartó y la placa se lavó 2 veces, cada una con 200 µ? de PBS. Posteriormente, cada pozo en la placa se llenó con 200 µ? de PBS. La parte superior de la placa se selló con sellador transparente de la placa y se aplicaron seiladores de refuerzo de la placa, blancos, al fondo de las placas. El 14C retenido dentro de cada pozo se midió utilizando un TopCount Packard. Con el fin de probar la potencia de inhibición del presente compuesto, se midió la CI50 de un compuesto individual en la inhibición de la proliferación de una línea celular de un tumor, utilizando el procedimiento anterior. Como se utiliza aquí, la CI50 se refiere a la concentración del compuesto de prueba a la cual la cantidad de la proliferación celular del tumo se reduce a la mitad, en comparación con los pozos de control con el máximo crecimiento sin el compuesto. El Cuadro C muestra los ejemplos de la CI50 para los compuestos representativos de la invención. CUADRO C Clsn de los compuestos representativos en la proliferación celular 3d. Antiproliferación celular en células de leucemia Se probó el efecto de los compuestos de la invención en la proliferación celular en células de leucemia, en particular, la línea celular K562 de la leucemia mielógena crónica humana (CML), utilizando ensayos de citometría de flujo y conteo celular con exclusión con azul de tripan. Se encontró que la línea K562 de la CML expresa al oncogen bcr/ab¡, la marca genética de la CML humana (Wu et al., 1995, Leukemia, 9(5): 858-862).
Material y Procedimiento La línea celular K562 de la leucemia mielógena crónica humana (CML) se obtuvo de la Colección Americana de Cultivos Tipo (American Type Culture Collection) (ATCC) y se cultivó bajo condiciones especificadas, como se proporciona por la ATCC. Se utilizó un instrumento FACSCalibur de Becton Dickinson para los análisis de citometría de flujo. Se utilizó un Equipo de Reactivo para ADN CycleTEST PLUS (No Cat. 340242, Becton Dickinson) en el estudio para la tinción celular. Se siguió el procedimiento de operación estándar y un protocolo para el Equipo de Reactivo para ADN CycleTEST PLUS de Becton Dickinson para llevar a cabo el estudio. De manera breve, se utilizaron análisis citométricos de flujo de la línea celular K562 de la CML teñida, para estimar el contenido de ADN y la distribución de la fase del ciclo celular de las células tratadas con varias concentraciones del compuesto durante 24 horas. Las células K562 de la CML tratadas con el compuesto No. 14 se tiñeron primero con yoduro de propidio, seguido por el análisis de la fluorescencia para cuantíficar el perfil del ciclo celular. El análisis de los datos se llevó a cabo utilizando un programa para análisis de datos del ciclo celular ModFit LT (Verity Software House, Topsham, Maine 04086, www.vsh.com).
Se realizó una prueba de la viabilidad celular utilizando un ensayo de exclusión con Azul de Tripan (Trypan Blue de Sigma, No. Cat T 0776), siguiendo los procedimientos conocidos por aquéllos con experiencia en la técnica. El espectro de la citometría de flujo demostró que después de 24 horas de tratamiento, el compuesto causó la acumulación de células en la fase G2/M del ciclo y la detención del crecimiento de las células K562 de la CML, de una manera dependiente de la concentración (Cuadro D).
CUADRO D Porcentaje de células a varias fases de crecimiento después del tratamiento del compuesto Los estudios de la viabilidad celular utilizando el ensayo de exclusión con azul de tripan, demostraron que el tratamiento de las células K562 con el compuesto No. 14 durante 24 horas, causó una disminución dependiente de la concentración de la proliferación celular en las células K562. La Cl50 para el compuesto No. 14 en K562 (es decir, la concentración del compuesto a la cual la cantidad de proliferación de las células K562 se reduce a la mitad, en comparación con el control del crecimiento máximo sin el compuesto), fue de aproximadamente 10 nM, como se mide del ensayo de exclusión con azul de tripan. Utilizando protocolos similares en los ensayos de citometría de flujo y de conteo celular por exclusión con azul de tripan, se encontró que el compuesto No. 14 también bloqueó el crecimiento de otros tipos celulares, tales como H460 y LoVo en la fase G2/M del ciclo celular. Cualquier compuesto dentro del alcance de la invención podría probarse por su capacidad para inhibir la proliferación celular, utilizando varios protocolos descritos aquí. 4. Ensayo Antianqioqénesis. La actividad inhibidora de la angiogénesis de un compuesto de esta invención puede medirse in vivo utilizando el modelo de matrigel de ratón (Ensayo MM) de la angiogénesis (Passaniti et al., Laboratory Investigaron, 67: 519-528,1992). El ensayo de matrigel de ratón es un método bien establecido para cuantificar la angiogénesis (véase, por ejemplo, Capogrossi et al., Methods in Molecular Medicine, Vascular Disease: Molecular Biology and Gene Therapy Protocols, Editado por: A.H. Baker, Humana Press Inc., Totowa, NJ, 1999). El modelo se ha caracterizado extensivamente por su relevancia como un imitador del procedimiento de la angiogénesis y se ha utilizado extensivamente para evaluar in vivo tanto el potencial angiogénico como la actividad antiangiogénica de numerosos compuestos/agentes. Los compuestos con una actividad antiangiogénica demostrada en otros modelos para la angiogénesis (por ejemplo, ensayo RAR) han demostrado se potentes inhibidores de la angiogénesis en el ensayo MM y producen reducción en el crecimiento del tumor en modelos de xenoinjerto de un tumor humano. Todos los procedimientos que involucran animales se realizaron en una instalación para animales totalmente acreditada por la Asociación Americana para la Valoración y Acreditación del Cuidado de los Animales de Laboratorio (American Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care) (AAALAC) y de acuerdo con La Guía para el Cuidado y Uso de Animales para Laboratorio (NIH). Los protocolos se aprobaron por el Comité Interno de Cuidado y Uso de Animales RWJ-PRI (IACUC).
Procedimiento Ratones macho normales (C57BL/6J) se inyectaron subcutáneamente (ventralmente debajo de la caja torácica en la línea media abdominal) con 1.0 mL de matrigel enfriado suplementado con un solo factor de crecimiento proangiogénico purificado (100-500 ng/mL de rhPDGF-BB (supra), factor de crecimiento del fibroblasto básico humano recombinante, rhFGF-básico (R & D System No Cat. 233-FB) o factor de crecimiento endotelial vascular humano recombinante, rhVEGF (PanVera No Cat. R2951 ) y heparina (35 U/mL). Los compuestos se formularon como suspensiones al 0.1 % (1 mg/mL de concentración final) en metilcelulosa al 0.5%. El vehículo o los compuestos de prueba (8-10 ratones por grupo de tratamiento) se administraron oralmente mediante alimentación con sonda, empezando dos horas después de las inyecciones de matrigel. La dosificación continuó durante tres días consecutivos (es decir, dosificación qd en el día 1 , dosificación bid en el día 2, y dosificación bid en el día 3). Aproximadamente 18 horas después de la última dosis del vehículo o el fármaco, los ratones se sometieron a eutanasia y los tapones de matrigel se retiraron intactos quirúrgicamente (la piel suprayacente se retira y el tapón se corta reteniendo algo del recubrimiento peritoneal para soporte). El tapón se colocó en tubos preetiquetados que contiene 1.0 ml_ de agua destilada, se picaron y se extrajeron para la hemoglobina (Hb) durante la noche en un baño de agua a 37°C con ligera agitación. Los tubos se centrifugaron el siguiente día a 3000 rpm durante 20 minutos. Los sobrenadantes se eliminaron y la concentración de hemoglobina en el extracto del tapón se midió espectrofotométricamente utilizando el método del ensayo de Drabkin (equipo del reactivo de Drabkin 525-A; SIGMA) y se leyó en un Espectrofotómetro DU 7400 de Beckman. El contenido de hemoglobina del tapón se utilizó como un índice directo de la respuesta angiogénica y una reducción del contenido de hemoglobina del tapón fue indicativa de una actividad antioangiogénica in vivo. La capacidad de los compuestos para inhibir la angiogénesis estimulada por el PDGF-BB in vivo se comparó directamente con los ratones de control tratados con el vehículo. Las diferencias del grupo se analizaron estadísticamente utilizando la Prueba de Mann-Whitney, con un valor de p de 0.05 o menos considerado como estadísticamente significativo.
Cualquier compuesto dentro del alcance de la invención puede probarse utilizando el protocolo del ensayo MM in vivo descrito aquí. Los resultados para los compuestos representativos de la invención del ensayo MM in vivo suplementado con PDGF se muestran en el Cuadro E.
CUADRO E Los Compuestos Representativos Inhiben la Angioqénesis en el Ensayo MM in vivo suplementado con PDGF-BB 5. Ensayo Antitumor La actividad antitumor de los compuestos experimentales se evaluó in vivo utilizando el modelo del xenoinjerto en ratón atímico de tumor humano. Todos los procedimientos que involucran animales se realizaron en una instalación para animales totalmente acreditada por la Asociación Americana para la Valoración y Acreditación del Cuidado de los Animales de Laboratorio (American Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care) (AAALAC) y de acuerdo con La Guía para el Cuidado y Uso de Animales para Laboratorio (NIH). Los protocolos se aprobaron por el Comité Interno de Cuidado y Uso de Animales RWJ-PRI (IACUC).
Las líneas de células de tumor humano (LoVo, MDA-MB-231 , H460 etc.) se obtuvieron de la Colección Americana de Cultivos Tipo y se cultivaron bajo condiciones especificadas requeridas para cada tipo de célula. Ratones hembra desnudos atímicos (Charles River nu/nu) se inyectaron subcutáneamente en la región inguinal del muslo con 1-2 x 106 células de tumor en un volumen de 0.1 ml_ en el día cero. Para los estudios de retardo del crecimiento, los ratones se dosificaron oralmente con vehículo (grupo de control) o con fármacos experimentales, empezando tres días después de la inoculación de las células del tumor. Los compuestos se prepararon en metilcelulosa al 0.5% y los tratamientos se administraron bid durante 30-35 días consecutivos. El crecimiento del tumor se midió dos veces a la semana utilizando calibradores para la duración del tratamiento. Las áreas del tumor (mm2) se calcularon como un producto de la longitud x el ancho. Los pesos corporales se obtuvieron dos veces a la semana y la pérdida del peso corporal se utilizó como una medida de la toxicidad general. Al término del estudio, los ratones se sometieron a eutanasia y los tumores sólidos se extirparon intactos quirúrgicamente y se pesaron. El peso final del tumor sirvió como el punto final de la eficacia primaria. Las diferencias entre los ratones tratados y de control se analizaron estadísticamente mediante ANOVA y la prueba t de Dunnett. Cualquier compuesto dentro del alcance de la invención puede probarse ¡n vivo utilizando el modelo del xenoinjerto en ratón atímico de tumor humano descrito aquí. Un compuesto representativo, el compuesto No. 14, inhibió el crecimiento del tumor en un 72% con 50mg/kg del fármaco del estudio del modelo del xenoinjerto en ratón atímico de tumor humano. 6. Tratamiento en combinación con radiación La radioterapia es una modalidad terapéutica principal en el tratamiento de muchos tipos de cánceres, incluyendo los cánceres humanos de ovario y próstata. La actividad antiproliferativa de los compuestos dentro del alcance de la invención se probó en combinación con el tratamiento con radiación. Se realizó un ensayo de clonogenicidad en dos diferentes líneas celulares de cáncer humano, DU145 (cáncer de próstata) y MDAH2774 (cáncer de ovario) después del tratamiento combinado de radiación y un compuesto representativo de la invención, el compuesto No. 14.
Materiales: Las células DU145 (cáncer de próstata) y MDAH2774 (cáncer de ovario) se obtuvieron de la ATCC; el medio de crecimiento, medio MEM (Mediatech, Herndon, VA) se suplemento con FBS al 8%, 50U/ml de penicilina y 50^g/ml de Estreptomicina (Hyclone, Logan, UT), L-glutamina 2mM (Hyclone, Logan, UT), HEPES 25mM (Hyclone, Logan, UT); el medio de McCoy 5A (Mediatech, Herndon, VA) se suplemento con FBS al 8%, 50U/ml de penicilina y 50µg/ml-Estrep (Hyclone, Logan, UT) y Glutamina L-glutamina 2mM (Hyclone, Logan, UT), la fuente ? del 137Cs fue un irradiador Gammacell 1000 Elite (MDS Nordion, Kanata, Ontario, Canadá); DMSO; PBS 1X; Metanol; Violeta Cristal al 0.25% y platos de cultivo de tejido de 60mm.
Procedimiento: Las células DU145 o MDAH2774 en el número de células deseado, se colocaron en la fase log temprana en platos de 60mm en medio MEM suplementado con FBS al 8%, Penicilina, Estreptomicina, L-glutamina, o medio de McCoy suplementado con FBS al 8%, Penicilina, Estreptomicina y Glutamina, respectivamente. Las células se colocaron en placas por triplicado. El compuesto No. 14 a varias concentraciones se agregó a las células 14 horas después de la colocación en las placas. Las concentraciones finales del compuesto en el medio celular variaron de 1 a 100 nM. Después de 24 horas de incubación con el compuesto de prueba, las placas se dividieron en dos grupos de igual tamaño. Las placas en el primer grupo se radiaron con 7.3Gy (placas que contienen las células DU145) o 5.4Gy (placas que contienen las células MDAH2774), utilizando una fuente ? de 137Cs (velocidad de la dosis 3.32 Gy/min). El segundo grupo de placas se trató de manera idéntica pero no se radió. Las células se incubaron durante 24 horas adicionales en medio que contiene el compuesto de prueba. A continuación, las células se reabastecieron con medio idéntico fresco libre del compuesto y se dejaron crecer durante 1 1 días adicionales. Las células se fijaron entonces con metanol, se tiñeron con violeta cristal al 0.25%, y se contaron las clonas que contienen más de 50 células.
Los resultados de estos estudios mostraron que iniciando a una concentración de 30 nM, el compuesto No. 14 mostró marcadas actividades inhibidoras contra la formación de colonias en ambas células DU145 y MDAH2774, en la presencia o ausencia de radiación, pero claramente, el efecto inhibidor fue mayor con la radiación (Cuadro F). La actividad pareció ser dependiente de la concentración, con los efectos más dramáticos alcanzados a 100 nM de compuesto con radiación en cualquier línea celular. Los resultados son consistentes con la observación de que el compuesto No. 14 causó una detención del crecimiento G2/M en las células cancerosas proliferantes, debido a que se espera que las células bajo la detención del crecimiento G2/M sean más vulnerables y sensibles a una agresión adicional, tal como la radiación. Cualquier compuesto dentro del alcance de la invención puede probarse por su capacidad para sensibilizar las células para el tratamiento con radiación, utilizando los protocolos descritos aquí.
CUADRO F Ensayos de Clonoqenicidad en el tratamiento combinado de radiación y el compuesto No. 14 Este estudio indicó que las células cancerosas que se pretrataron con bajas concentraciones del compuesto de la invención mostraron una reducción mayor de la formación de la colonia, en combinación con la radiación, en comparación con el compuesto o la radiación solos. Estos estudios preliminares apoyan el principio de utilizar el compuesto de la invención en combinación con la terapia de radiación en cánceres en donde la radioterapia es una modalidad terapéutica estándar. 7. Conversión de los profármacos a los compuestos originales Se ha demostrado que la modificación química de un agente activo puede cambiar de manera significativa las propiedades químico-físicas tales como la solubilidad, estabilidad, absorción, transporte y biodisponibilidad, en términos de un bioespacio particular (véase Bioreversible Carrier in Drug Design, por Edward B. Roche, Pergamon Press, 1987). Los profármacos son moléculas que pueden hidrolizarse nuevamente de manera reversible al agente activo, mediante enzimas tales como las esterasas. Los profármacos de los compuestos dentro del alcance de la invención se evaluaron en sistemas de ensayo in vitro e in vivo por su posible conversión in vivo a los compuestos originales. Varios profármacos de un compuesto representativo de la invención, el compuesto No. 14, se incubaron en plasma de rata preparado recientemente durante 2 horas. Las actividades Inhibidoras de la cinasa del PDGF-R de estos profármacos se ensayaron antes de y después de la incubación del plasma. El ensayo de inhibición de la cinasa del PDGF-R se realizó como se describió supra. Se demostró que 2 horas de incubación en plasma incrementaron la actividad inhibidora de la cinasa del PDGF-R de los profármacos, de manera significativa. Esto sugiere que una cantidad significativa del profármaco se ha convertido al fármaco original en el plasma de rata. Ciertamente, una cantidad significativa del compuesto original se detectó mediante análisis por HPLC después de la incubación de 2 horas con el plasma de rata (Cuadro G). Además, los profármacos se han administrado oralmente a las ratas (10 mg/kg) en estudios farmacocínéticos, y la conversión de los profármacos al compuesto original se verificó mediante análisis con HPLC/MS/ S. El compuesto original o los conjugados del glucurónido del compuesto original, se detectaron en el plasma de rata a partir de los estudios farmacocinéticos (Cuadro G).
CUADRO G Conversión de los profármacos representativos al compuesto original No. 14, medida mediante HPLC La conversión de los profármacos a cualquier compuesto original dentro del alcance de la invención puede probarse utilizando los protocolos descritos aquí.
Métodos de uso de los compuestos de la invención Los compuestos de la invención pueden utilizarse en los métodos de tratamiento/prevención para los trastornos de la proliferación celular o un trastorno relacionado con el PDGF-R. También pueden utilizarse en los métodos para identificar nuevos inhibidores del PDGF-R, por ejemplo, vía un diseño rotacional. 1. Métodos para identificar novedosos inhibidores de la cinasa del PDGF-R, basándose en un diseño rotacional. En un aspecto de esta invención, los compuestos de la invención pueden utilizarse para identificar novedosos inhibidores de la cinasa del PDGF-R, basándose en un diseño rotacional. Como se utiliza aquí, "diseño rotacional" se refiere al procedimiento para diseñar un inhibidor de la cinasa del PDGF-R, basado en la estructura tridimensional de un inhibidor de la cinasa del PDGF-R, de manera preferida, el método involucra la estructura tridimensional de un inhibidor de la cinasa del PDGF-R complejado con una proteína del PDGF-R, de manera preferida una proteína del PDGF-R humana, y de manera más preferida, un dominio catalítico de una proteína del PDGF-R humana. Como se utiliza aquí, "dominio catalítico de la cinasa del PDGF-R" se refiere a un polipéptido que consiste de una secuencia de aminoácidos mínima requerida para la actividad de la cinasa del PDGF-R, en donde la secuencia de aminoácidos mínima requerida para la actividad de la cinasa del PDGF-R puede determinarse fácilmente por aquéllos con experiencia en la técnica. El dominio catalítico puede ser aquél de un PDGF-R de un humano o un animal. Por ejemplo, el "dominio catalítico de la cinasa del PDGF-R" puede comprender del aminoácido 545 al 1 106 del NO de Acceso del GenBank: AAA36427. El diseño rotacional basado en la estructura se ha utilizado exitosamente para identificar novedosos inhibidores de molécula pequeña para una variedad de enzimas, tales como las proteasas y las proteínas tirosina fosfatasas. Un método para identificar novedosos inhibidores de la cinasa del PDGF-R basado en el diseño rotacional comprende los pasos de: (a) determinar una estructura tridimensional del compuesto de Fórmula I o II en la ausencia o presencia de un polipéptido, que comprende el dominio catalítico de la cinasa del PDGF-R; (b) analizar la estructura tridimensional para el compuesto solo o para la interacción intermolecular entre el compuesto y el PDGF-R; (c) seleccionar un compuesto que imite la estructura del compuesto solo o incorpore la interacción predictiva; (d) sintetizar el compuesto diseñado; y (e) determinar la capacidad de la molécula para unirse e inhibir la actividad de la cinasa del PDGF-R. Estos pasos pueden repetirse para obtener los compuestos óptimos mediante la puesta a punto fina de las características de interacción. La estructura tridimensional puede obtenerse, mediante por ejemplo, la cristalografía con rayos X, resonancia magnética nuclear o modelado por homología, todos los cuales son métodos bien conocidos. Un método particular de la invención comprende analizar la estructura tridimensional para la interacción intermolecular entre el compuesto y el PDGF-R, de manera preferida, el dominio activo de la cinasa del PDGF-R.
La presente invención abarca el uso de la información de la estructura tridimensional del compuesto de Fórmula (I) o (II) acomplejado con el PDGF-R en sistemas de programas para modelado molecular, para ayudar a analizar las interacciones intermoleculares. El probable sitio de unión en el PDGF-R, así como los residuos clave en el compuesto de Fórmula (I) o (II), que son críticos para la interacción ¡ntermolecular, serán identificados y analizados. Otro método particular de la invención comprende diseñar un compuesto que incorpore la interacción predictiva identificada anteriormente. Tal modelado y diseño del fármaco asistidos por computadora, pueden utilizar información tal como el análisis químico conformacional, el potencial electrostático de las moléculas, doblado de proteínas, etc. Por lo tanto, dependiendo de la interacción ¡ntermolecular entre el compuesto de Fórmula (I) o (II) y el PDGF-R, se diseñarán novedosos inhibidores de la cinasa del PDGF-R, para permitir la unión específica del compuesto diseñado al PDGF-R. El compuesto de Fórmula (I) o (II) puede servir como un patrón para el diseño inicial. Otro método particular de la invención comprende sintetizar los compuestos diseñados que incorporan la interacción predictiva identificada anteriormente. Tal clase de compuestos puede sintetizarse utilizando una variedad de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los métodos de síntesis descritos aquí o la modificación de estos métodos pueden probar ser útiles para sintetizar los compuestos diseñados.
Aún otro método particular de la invención comprende ensayar los nuevos compuestos por su capacidad para unirse e inhibir la actividad del PDGF-R. La capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de la cinasa del PDGF-R puede medirse utilizando cualesquier ensayos biológicos descritos supra, incluyendo el ensayo de la cinasa del PDGF-R libre de células; la proliferación celular de las HCASMC estimulada por el PDGF-BB y el ensayo de proliferación celular del tumor humano; el ensayo MM in vivo de la antiangiogénesis y el ensayo del xenoinjerto en ratón de tumor humano. Debido a que los compuestos dentro del alcance de la invención también exhiben actividad inhibidora para la cinasa del c-Abl, los nuevos inhibidores de la cinasa del c-Abl pueden identificarse mediante el diseño rotacional, utilizando un procedimiento similar a aquél descrito aquí. Tal método comprende los pasos de: (a) determinar una estructura tridimensional del compuesto de Fórmula I o ll en la ausencia o presencia de un polipéptido, que comprende el dominio catalítico de la cinasa del c-Abl; (b) analizar la estructura tridimensional para el compuesto solo o para la interacción intermolecular entre el compuesto y el c-Abl; (c) seleccionar un compuesto que imite la estructura del compuesto solo o incorpore la interacción predictiva; (d) sintetizar el compuesto diseñado; y (e) determinar la capacidad de la molécula para unirse e inhibir la actividad de la cinasa del c-Abl. 2. Métodos de Tratamiento/Prevención En otro aspecto de esta invención, los compuestos de la invención pueden utilizarse para inhibir o reducir la actividad de la cinasa del PDGF-R o la cinasa del c-Abl en una célula o un sujeto, o tratar los trastornos relacionados con el PDGF-R o la proliferación celular en un sujeto. En una modalidad de este aspecto, la presente invención proporciona un método para reducir o inhibir la actividad de la cinasa del PDGF-R o el c-Abl en una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de Fórmula (I) o (II). La presente invención también proporciona un método para inhibir la actividad de la cinasa del PDGF-R o el c-Abl en un sujeto, que comprende el paso de administrar un compuesto de Fórmula (I) o (II) al sujeto. La presente invención proporciona además, un método para inhibir la proliferación celular en una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de Fórmula (I) o (II). La actividad de la cinasa del PDGF-R o el c-Abl en una célula o un sujeto puede determinarse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como el ensayo de la cinasa del PDGF-R o el ensayo de la cinasa del c-Abl descritos supra. El término "sujeto" como se utiliza aquí, se refiere a un animal, de manera preferida un mamífero, de manera más preferida, un humano, que ha sido el objeto de un tratamiento, observación o experimento.
En otras modalidades de este aspecto, la presente invención proporciona métodos tanto profilácticos como terapéuticos para tratar a un sujeto en riesgo de (o susceptible a) desarrollar un trastorno proliferativo celular o un trastorno relacionado con el PDGF-R. En un ejemplo, la invención proporciona métodos para prevenir en un sujeto, un trastorno proliferativo o un trastorno relacionado con el PDGF-R, administrando al sujeto una cantidad profilácticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I) o (II) y un portador farmacéuticamente aceptable. La administración de tal agente profiláctico puede ocurrir antes de la manifestación de los síntomas característicos del trastorno proliferativo celular o el trastorno relacionado con el PDGF-R, de manera que se previene una enfermedad o trastorno o, de manera alterna, se retarda su progresión. En otro ejemplo, la invención pertenece a los métodos para tratar en un sujeto, un trastorno proliferativo celular o un trastorno relacionado con el PDGF-R, administrando al sujeto una cantidad terapéutica efectiva de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I) o (II) y un portador farmacéuticamente aceptable. La administración del agente terapéutico puede ocurrir de manera concurrente con la manifestación de los síntomas característicos del trastorno, de manera que el agente terapéutico sirve como una terapia para compensar el trastorno proliferativo celular o los trastornos relacionados con el PDGF-R.
El término "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto activo o un agente farmacéutico que inhibe o retarda en un sujeto, el inicio de un trastorno, que se busca por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza aquí, se refiere a una cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sujeto, que se busca por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno siendo tratado. Son conocidos métodos en la técnica para determinar las dosis terapéutica y profilácticamente efectivas para la presente composición farmacéutica. Como se utiliza aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, de manera directa o indirecta de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Como se utiliza aquí, los términos "trastornos relacionados con el PDGF-R" o "trastornos relacionados con el receptor del PDGF" o "trastornos relacionados con la tirosina cinasa receptora del PDGF" deben incluir enfermedades asociadas con o que implican la actividad del PDGF-R, por ejemplo, la sobreactividad del PDGF-R, .y las condiciones que acompañan estas enfermedades. El término "sobreactividad del PDGF-R" se refiere a 1 ) expresión del PDGF-R en células que normalmente no expresan al PDGF-R; 2) expresión del PDGF por células que normalmente no expresan el PDGF; 3) expresión incrementada del PDGF-R que conduce a una proliferación celular indeseada; 4) expresión incrementada del PDGF que conduce a una proliferación celular indeseada o 5) mutaciones que conduzcan a la activación constitutiva del PDGF-R. Los ejemplos de los "trastornos relacionados con el PDGF-R" incluyen trastornos que resultan de la sobreestimulación del PDGF-R debido a una cantidad anormalmente alta de PDGF o a mutaciones en el PDGF o trastornos que resultan de una cantidad anormalmente alta de actividad del PDGF-R debida a una cantidad anormalmente alta del PDGF-R o a mutaciones en el PDGF-R. Se sabe que al sobreactividad del PDGF se ha implicado en la patogénesis de varias enfermedades serias, incluyendo cánceres, (glioma, pulmón, mama, colorrectal, próstata, gástrico y esofágico, leucemias y linfomas), y otros trastornos proliferativos celulares, tales como aterosclerosis, vasculopatías inducidas por el transplante, formación de neoíntima, fibrosis del pulmón, restenosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis, glomerulosclerosis, displasia renal multiquística congénita, fibrosis renal, artritis reumatoide y retinopatía diabética (Ostman A, Heldin CH., Adv. Cáncer Res, 80: 1-38,2001 , y las referencias en ella). El término "trastornos proliferativos celulares" se refiere a la proliferación celular indeseada de uno o más subconjuntos de células en un organismo multicelular, que resulta en daño (es decir, incomodidad o esperanza de vida disminuida) a los organismos multicelulares. Los trastornos proliferativos pueden ocurrir en diferentes tipos de animales y humanos. Por ejemplo, como se utiliza aquí "trastornos proliferativos celulares" incluyen trastornos neoplásicos y otros trastornos proliferativos celulares. Como se utiliza aquí, un "trastorno neoplásico" se refiere a un tumor que resulta de un crecimiento celular excesivo incontrolado. Los ejemplos de trastornos neoplásicos incluyen, de manera no exclusiva, cánceres tales como cánceres de glioma, cánceres del pulmón, cánceres de mama, cánceres colorrectales, cánceres de próstata, cánceres gástricos, cánceres esofágicos, cánceres de colon, cánceres pancreáticos, cánceres de ovario, mielodisplasias, mielomas múltiples, leucemias y linfomas. Los ejemplos de leucemias incluyen, de manera no exclusiva, leucemia mielógena crónica (CML); leucemia linfocítica aguda (ALL); leucemia neutrofílica crónica (CNL); leucemia no diferenciada aguda (AUL); y leucemia mielógena aguda (AML). Los ejemplos de otros trastornos proliferativos celulares incluye, de manera no exclusiva, aterosclerosis, vasculopatías inducidas por el transplante, formación de neoíntima, fibrosis del pulmón, degeneración macular, restenosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis, glomerulosclerosís, displasia renal multiquística congénita, fibrosis renal, retinopatía diabética y artritis reumatoide. En una modalidad adicional de este aspecto, la invención abarca una terapia de combinación para tratar o inhibir el inicio de un trastorno proliferativo celular o un trastorno relacionado con el PDGF-R en un sujeto. La terapia de combinación comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva del compuesto de las Fórmulas (I) o (II), y uno o más terapias antiproliferación celular, incluyendo quimioterapia, terapia de radiación, terapia génica e inmunoterapia. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la presente invención puede administrarse en combinación con quimioterapia. Como se utiliza aquí, quimioterapia se refiere a una terapia que involucra un agente quimioterapéutico. Puede utilizarse una variedad de agentes quimioterapéuticos en los métodos de tratamiento combinados descritos aquí. Los agentes quimioterapéuticos contemplados como ejemplares incluyen, de manera no exclusiva, adriamicina, dactinomicina, mitomicina, carminomicina, daunomicina, doxorrubicin, tamoxifen, taxol, taxótero, vincristina, vinblastina, vinorelbina, etopósido (VP-16), 5-fluorouracilo (5FU), citosina arabinosida, ciclofosfamida, tiotepa, metotrexato, camptotecina, herceptina, actinomicina-D, mitomicina C, cisplatina (CDDP), aminopterina, combretastatina y derivados y profármacos de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la presente invención puede administrarse en combinación con terapia de radiación. Como se utiliza aquí, "terapia de radiación" se refiere a una terapia que comprende exponer al sujeto en necesidad del mismo a radiación. Tal terapia es conocida por aquéllos con experiencia en la técnica. El esquema apropiado de la terapia de radiación será similar a aquéllos empleados ya en las terapias clínicas, en donde la terapia de radiación se utiliza solo o en combinación con otros quimioterapéuticos.
En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la presente invención puede administrarse en combinación con una terapia génica. Como se utiliza aquí, "terapia génica" se refiere a una terapia que selecciona como objetivo a genes particulares involucrados en el desarrollo de un tumor. Las posibles estrategias de la terapia génica incluyen la restauración de los genes defectuosos que inhiben el cáncer, la transducción o transfección celular con el ADN antisentido que corresponde a los genes que codifican los factores de crecimiento y sus receptores, o con los llamados "genes suicidas". En otras modalidades de esta invención, el compuesto de la presente invención puede administrarse en combinación con una inmunoterapia. Como se utiliza aquí, "inmunoterapia" se refiere a una terapia que selecciona como objetivo una proteína particular involucrada en el desarrollo del tumor, vía los anticuerpos específicos para tales proteínas. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales contra el factor del crecimiento endotelial vascular se han utilizado para tratar cánceres. En donde se utiliza un segundo agente farmacéutico además del compuesto de la invención, los dos agentes farmacéuticos pueden administrarse juntos en una sola composición, de manera separada, secuencialmente, a aproximadamente el mismo tiempo o en esquemas de dosificación separados. Como se entenderá por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, las dosis apropiadas de los agentes quimioterapéuticos serán generalmente similares a o menores que aquéllos empleados ya en las terapias clínicas, en donde los agentes quimioterapéuticos se administran solos o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. A manera de ejemplo únicamente, los agentes tales como cisplatina y otros agentes alquilantes del ADN, se utilizan ampliamente para tratar el cáncer. Las dosis eficaces de cisplatina utilizadas en las aplicaciones clínicas son de 20 mg/m2 durante 5 días cada tres semanas para un total de tres cursos. La cisplatina no se absorbe oralmente y por lo tanto, debe suministrarse vía inyección intravenosa, subcutánea, intratumoral o intraperitonealmente. Los agentes útiles adicionales incluyen compuestos que interfieren con la reproducción del ADN, la mitosis y la segregación cromosomal. Tales compuestos quimioterapéuticos incluyendo la adriamicina, también conocida como la doxorrubicina, etopósido, verapamilo, podofilotoxina y lo similar, se utilizan ampliamente en un entorno clínico para el tratamiento de neoplasmas. Estos compuestos se administran a través de inyecciones de un bolo intravenosamente, a dosis que varían de 25-75 mg/m2 a intervalos de 21 días para la adriamicina, a 35-50 mg/m2 para el etopósido, intravenosamente o el doble de la dosis intravenosa, oralmente. Los agentes que rompen la síntesis y la exactitud de los precursores polinucleotídicos tales como el 5-fluorouracilo (5-FU) se utilizan de manera preferida para seleccionar como objetivo a las células neoplásicas. Aunque bastante tóxico, el 5-FU se utiliza comúnmente vía administración intravenosa con dosis que varían de 3 a 15 mg/kg/día.
El compuesto de la invención puede administrarse a un sujeto sistémicamente, por ejemplo, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica o parenteralmente. El compuesto de la invención también puede administrarse a un sujeto localmente. Los ejemplos no limitantes de los sistemas de suministro local incluyen el uso de dispositivos médicos intraluminales, que incluyen catéteres para el suministro intravascular del fármaco, cables, stents farmacológicos y recubrimientos endoluminales. El compuesto de la invención puede administrarse además a un sujeto en combinación con un agente que selecciona objetivos para lograr una alta concentración local del compuesto en el sitio objetivo. Además, el compuesto puede formularse para la liberación rápida o la liberación lenta con el objetivo de mantener los fármacos o los agentes en contacto con los tejidos objetivo durante un periodo que varía de horas a semanas. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I) o (II), o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0.1 mg y 1000 mg, de manera preferida, aproximadamente 100 a 500 mg, del compuesto, y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alergia u otra reacción perjudicial cuando se administra a un animal, o un humano, como sea apropiado. Los usos veterinarios están incluidos igualmente dentro de la invención, y las formulaciones "farmacéuticamente aceptables" incluyen formulaciones para uso clínico y/o veterinario. Los portadores incluyen los excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, que incluyen, de manera no exclusiva, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, tintes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, tabletas, capletas, cápsulas (cada una que incluye formulaciones de liberación inmediata, liberación temporizada y liberación sostenida), gránulos y polvos y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. La composición farmacéutica de la presente invención también incluye una composición farmacéutica para la liberación lenta del compuesto de la invención. La composición incluye un portador de liberación lenta (típicamente, un portador polimérico) y un compuesto de la invención. Los portadores biodegradables de liberación lenta son bien conocidos en la técnica. Estos son materiales que pueden formar partículas que capturan en ellas un compuesto activo y lo degradan/disuelven lentamente bajo un medio adecuado (por ejemplo, acuoso, ácido, básico, etc.,) y por lo tanto, se degradan/disuelven en los fluidos corporales y liberan el compuesto activo en ellos. Las partículas son, de manera preferida, nanopartículas (es decir, en el intervalo de aproximadamente 1 a 500 nm de diámetro, de manera preferida, de aproximadamente 50-200 nm de diámetro, y de manera más preferida, de aproximadamente 100 nm de diámetro). La presente invención también proporciona métodos para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención. El compuesto de las Fórmulas (I) o (II) o un isómero óptico, enantiómero, éster, diastereómero, racemato o mezcla racémica de los mismos, y una sal de los mismos, como un ingrediente activo, se mezcla íntimamente con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas de composición farmacéutica convencionales, portador el cual puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral, tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en una forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales puede emplearse. Así, para las preparaciones líquidas orales, tales como por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y lo similar; para las preparaciones sólidas orales, tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, capletas, cápsulas de gelatina y tabletas, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y lo similar. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, caso en el cual se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden estar recubiertas con azúcar o recubiertas entéricamente mediante técnicas estándar. Para las preparaciones parenterales, el portador comprenderá usualmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayudar para la solubilidad o para la conservación. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse, caso en el cual pueden emplearse portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y lo similar. En la preparación para la liberación lenta, un portador de liberación lenta, típicamente un portador polimérico y un compuesto de la invención se disuelven o dispersan primero en un solvente orgánico. La solución orgánica obtenida se agrega a continuación a una solución acuosa para obtener una emulsión del tipo aceite en agua. De manera preferida, la solución acuosa incluye agentes con superficie activa. Posteriormente, el solvente orgánico se evapora de la emulsión del tipo aceite en agua, para obtener una suspensión coloidal de partículas que contienen el portador de liberación lenta y el compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticas presentes contendrán, por dosificación unitaria, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y lo similar, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis efectiva como se describió anteriormente. Las composiciones farmacéuticas presentes contendrán, por dosificación unitaria, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y lo similar, de aproximadamente 0.01 mg a 200 mg/kg de peso corporal por día. De manera preferida, el intervalo es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, de manera más preferida, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 5 veces por día. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar dependiendo del requisito de los pacientes, la severidad de la condición siendo tratada y el compuesto siendo empleado. El uso de una administración diaria o dosificación postperiódica también puede emplearse. De manera preferible, estas composiciones son formas de dosificación unitaria tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles o rocíos líquidos dosificados, gotas, ampolletas, dispositivos con autoinyector o supositorios; para la administración parenteral oral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración por inhalación o insuflación. De manera alterna, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas, tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para la formación de tabletas, tales como almidón de maíz, lactosa, sucrosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida, que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo está disperso de manera uniforme a través de la composición, de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. La composición de la preformulación sólida se subdivide a continuación en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente, que contienen de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa pueden recubrirse o mezclarse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y uno de dosificación externo, el último estando en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica, la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago, y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o que sea de liberación retardada. Puede utilizarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales como materiales que incluyen varios ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales el compuesto de las Fórmulas (I) y (II) puede incorporarse para la administración oral o mediante inyección, incluyen, soluciones acuosas, jarabes saborizados de manera adecuada, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Los agentes de dispersión o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina. Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión saborizados de manera adecuada, pueden incluir también las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y lo similar. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas, que contienen generalmente conservadores adecuados, se emplean cuando se desea la administración intravenosa. De manera ventajosa, los compuestos de las Fórmulas (I) o (II) pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía parches transdérmicos para la piel, bien conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Para ser administrada en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua más que intermitente a través del régimen de dosificación. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente del fármaco activo puede combinarse con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y lo similar. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y lo similar. Los desintegrantes incluyen, de manera no exclusiva, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana y lo similar. La dosis diaria de los productos puede variar sobre un amplio intervalo de 1 a 5,000 mg por humano adulto por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan, de manera preferida, en la forma de tabletas que contienen, 0.001 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación del paciente a ser tratado. Una cantidad efectiva del fármaco se suministra ordinariamente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día. De manera preferida, el intervalo es de aproximadamente 0.03 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal por día, y más particularmente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0 mg/kg, de peso corporal por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de hasta cuatro o más veces por día, de manera preferida, de 1 a 2 veces por día. Las dosis óptimas a ser administradas pueden determinarse fácilmente por aquéllos con experiencia en la técnica, y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular siendo tratado, incluyendo la edad, el peso, la dieta y el tiempo de administración, resultarán en la necesidad de ajusfar las dosis. El compuesto de la presente invención también puede administrarse en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse de una variedad de lípidos, incluyendo, de manera no exclusiva, lípidos anfipáticos tales como fosfatidilcolinas, esfingomielinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilcolinas, cardiolipinas, fosfatidilserinas, fosfatidilgliceroles, ácidos fosfatídicos, fosfatidilinositoles, diacil trimetilamonio propanos, diacil dimetilamonio propanos y estearilamina, lípidos neutrales tales como triglicéridos y combinaciones de los mismos. Pueden contener, además, colesterol o pueden estar libres de colesterol. El compuesto de la presente invención también puede administrarse localmente. Cualquier dispositivo de suministro, tales como catéteres de suministro intravascular del fármaco, cables, stents farmacológicos y recubrimientos endoluminales puede utilizarse. Se prefiere que el dispositivo de suministro comprenda un stent que incluya un recubrimiento o un forro que eluya o libere los compuestos. El sistema de suministro para tal dispositivo puede comprender un catéter para infusión local que suministre el compuesto a una velocidad controlada por el administrador. La presente invención proporciona un dispositivo para el suministro del fármaco que comprende un dispositivo médico intraluminal, de manera preferida un stent, y una dosificación terapéutica de un compuesto de la invención. El término "stent" se refiere a cualquier dispositivo capaz de ser suministrado por un catéter. Un stent se utiliza de manera rutinaria para prevenir el cierre vascular debido a anomalías físicas tales como un crecimiento hacia adentro indeseado del tejido vascular debido a un trauma quirúrgico. Con frecuencia, tiene una estructura tubular, del tipo de una red que se expande, apropiada para dejarse dentro del lumen interno de un conducto para aliviar la obstrucción. El stent tiene una superficie que entra en contacto con la pared del lumen y una superficie expuesta al lumen. La superficie que entra en contacto con la pared del lumen es la superficie exterior del tubo y la superficie expuesta al lumen es la superficie interna del tubo. El stent puede ser polimérico, metálico o polimérico y metálico, y opcionalmente, puede ser biodegradable. Comúnmente, los stents se insertan en el lumen en una forma no expandida y a continuación se expanden de manera autónoma, o con la ayuda de un segundo dispositivo in situ. Un método típico de expansión ocurre a través del uso de un globo para angioplastia montado a un catéter, el cual se infla dentro del vaso o el pasaje corporal estenosado, con el fin de cortar e romper las obstrucciones asociadas con los componentes de la pares del vaso y para obtener un lumen agrandado. Los stents autoexpandibles como se describen en la US 2002/0016625 A1 (Falotico et al., pendiente) también pueden utilizarse. La combinación de un stent con fármacos, agentes o compuestos que previenen la inflamación y la proliferación, puede proporcionar el tratamiento más eficaz para la restenosis postangioplastia. Los compuestos de la invención pueden incorporarse en o fijarse al stent de varias maneras y utilizando cualquier número de materiales biocompatibles. En una modalidad ejemplar, el compuesto se incorpora directamente en una matriz polimérica, tal como el polipirrol polimérico, y posteriormente se recubre en la superficie externa del stent. Esencialmente, el compuesto se eluye de la matriz por difusión, a través de las moléculas del polímero. Los stents y los métodos para recubrir los fármacos en los stents se discuten con detalle en la publicación de la WIPO W09632907. En otra modalidad ejemplar, el stent se recubre primero con una capa de base que comprende una solución del compuesto, etilen-co-acetato de vinilo y metacrilato de polibutilo. A continuación, el stent se recubre además con una capa externa que comprende sólo metacrilato de polibutilo. La capa externa actúa como una barrera para la difusión para evitar que el compuesto se eluya demasiado rápido y entre en los tejidos circundantes. El espesor de la capa externa o recubrimiento superior determina la velocidad a la cual el compuesto se eluye de la matriz. Los stents y los métodos para recubrirlos se describen con detalle en la Publicación de E.U.A. No. 2002/0016625 y las referencias descritas en ella. La solución del compuesto de la invención y los materiales/polímeros biocompatibles puede incorporarse dentro o en un stent de varias maneras. Por ejemplo, la solución puede rociarse sobre el stent o el stent puede sumergirse en la solución. En una modalidad preferida, la solución se rocía en el stent y a continuación se deja secar. En otra modalidad ejemplar, la solución puede cargarse eléctricamente a una polaridad y el stent cargarse eléctricamente a la polaridad opuesta. De esta manera, la solución y el stent se atraerán uno al otro. Al usar este tipo de procedimiento por aspersión, el desperdicio puede reducirse y puede lograrse más control sobre el espesor del recubrimiento. El compuesto es de manera preferida, fijado sólo a la superficie externa del stent, que entra en contacto con un tejido. Sin embargo, para algunos compuestos, todo el stent puede recubrirse. La combinación de la dosis del compuesto aplicada al stent y el recubrimiento polimérico que controla la liberación del fármaco es importante en la efectividad del fármaco. El compuesto de manera preferida, permanece en el stent durante al menos tres días hasta aproximadamente seis meses y más, manera preferida entre siete y treinta días. Cualquier número de polímeros biocompatibles no erosionables puede utilizarse en conjunto con el compuesto de la invención. Es importante notar que pueden utilizarse diferentes polímeros para diferentes stents. Por ejemplo, la matriz descrita anteriormente de etilen-co-acetato de vinilo y metacrilato de polibutilo trabaja bien con stents de acero inoxidable. Otros polímeros pueden utilizarse de manera más efectiva con stents formado de otros materiales, incluyendo los materiales que exhiben propiedades superelásticas tales como aleaciones de níquel y titanio. La presente invención proporciona además un método para el tratamiento de trastornos relacionados con el PDGF-R, particularmente restenosis, hiperplasia o inflamación de la íntima, en las paredes de los vasos sanguíneos, que comprende el suministro controlado, por la liberación de un dispositivo médico intraluminal, tal como un stent, de un compuesto de la invención en cantidades terapéuticamente efectivas. Los métodos para introducir un stent en el lumen de un cuerpo son bien conocidos y los stents recubiertos con el compuesto de esta invención son introducidos, de manera preferida, utilizando un catéter. Como se apreciará por aquéllos con experiencia ordinaria en la técnica, los métodos variarán ligeramente, basándose en la ubicación del implante del stent. Para el implante de un stent coronario, el catéter de globo que porta el stent se inserta en la arteria coronaria y el stent se coloca en el sitio deseado. El globo se infla, expandiendo el stent. Conforme el stent se expande, el stent entra en contacto con la pared del lumen. Una vez que se coloca el stent, el globo se desinfla y se retira. El stent permanece en su lugar con la superficie en contacto con el lumen que porta el compuesto, directamente en contacto con la superficie de la pared del lumen. El implante del stent puede acompañarse por una terapia anticoagulación, conforme se necesite. Las condiciones óptimas para el suministro de los compuestos para utilizarse en el stent de la invención pueden variar con los diferentes sistemas de suministro local utilizados, así como con las propiedades y las concentraciones de los compuestos utilizados. Las condiciones que pueden optimizarse incluyen, por ejemplo, las concentraciones de los compuestos, el volumen de suministro, la velocidad del suministro, la profundidad de penetración de la pared del vaso, la presión de inflado proximal, la cantidad y el tamaño de las perforaciones y el ajuste del globo del catéter para el suministro del fármaco. Las condiciones que pueden optimizarse para la inhibición de la proliferación celular del músculo liso en el sitio de la lesión, de manera que no ocurra un bloqueo arterial significativo debido a la restenosis, como se mide, por ejemplo, por la capacidad proliferativa de las células del músculo liso, o por los cambios en la resistencia vascular o el diámetro del lumen. Las condiciones óptimas pueden determinarse basándose en los datos de estudios de modelos animales utilizando métodos computacionales de rutina. Otro método alterno para administrar los compuestos de esta invención puede ser conjugar el compuesto a un agente para la selección de un objetivo que dirija al conjugado a su sitio de acción pretendido, es decir, a las células endoteliales vasculares o a las células del tumor. Pueden utilizarse agentes que seleccionan un objetivo de anticuerpos o que no son anticuerpos. Debido a la interacción específica entre el agente que selecciona un objetivo y su compañero de unión correspondiente, un compuesto de esta invención puede administrarse con altas concentraciones locales en o cerca del sitio objetivo y trata así el trastorno en el sitio objetivo de manera más efectiva. Los agentes que seleccionan como objetivo un anticuerpo incluyen anticuerpos o fragmentos que se unen al antigeno de los mismos, que se unen a un componente elegible como objetivo o accesible de una célula de tumor, la vasculatura del tumor o estroma del tumor. El "componentes seleccionare como objetivo o accesible" de una célula de tumor, vasculatura del tumor o estroma del tumor, es de manera preferida, un componentes expresado en la superficie, accesible en la superficie o localizado en la superficie. Los agentes que seleccionan como objetivo un anticuerpo también incluyen anticuerpos o fragmentos que se unen a un antígeno de los mismos, que se unen a un componente intracelular que se libera de una célula necrótica de un tumor. De manera preferida, tales anticuerpos son anticuerpos monoclonales, o fragmentos que se unen a un antígeno de los mismos, que se unen a un antígeno intracelular insoluble presente en las células, que puede inducirse a ser permeable o en células fantasma de sustancialmente todas las células neoplásicas y normales, pero no están presentes o accesibles en el exterior de las células vivientes normales de un mamífero. Como se utiliza aquí, el término "anticuerpo" pretende referirse ampliamente a cualquier agente de unión inmunológico, tal como IgG, IgM, IgA, IgE, F(ab')2, un fragmento univalente tal como Fab', Fab, Dab, así como anticuerpos diseñados, tales como anticuerpos recombinantes, anticuerpos humanizados, anticuerpos biespecíficos y lo similar. El anticuerpo puede ser ya sea policlonal o monoclonai, aunque se prefiere el monoclonal. Hay un arreglo muy amplio de anticuerpos conocidos en la técnica, que tienen especificidad ¡nmunológica para la superficie celular de virtualmente cualquier tipo de tumor sólido (véase un Cuadro de Resumen de los anticuerpos monoclonales para los tumores sólidos en la US 5855866 de Thorpe et al). Son conocidos métodos por aquellos con experiencia en la técnica para producir y aislar anticuerpos contra un tumor (véase, es decir, US 5855866 de Thorpe et al., y US 6342219 de Thorpe et al.). Los agentes que seleccionan como objetivo que no son de anticuerpo incluyen los factores de crecimiento, tales como PDGF, VEGF y FGF; péptidos que contienen el tripéptido R-G-D, que se une específicamente a la vasculatura del tumor; y otros componentes que seleccionan como objetivo, tales como anexinas y ligandos relacionados. Además, también puede utilizarse una variedad de otras moléculas orgánicas como agentes que seleccionan como objetivo para tumores, los ejemplos son oligosacáridos de hialuronano que reconocen específicamente la proteína que se une al Hialuronano, una proteína de la superficie celular que se expresa durante la migración celular del tumor y celular endotelial y durante la formación de túbulos similares a los capilares (US 5902795, Toóle et al.), y compuestos polianiónicos, particularmente compuestos polisulfatados o polisulfonados, tales como polisacáridos polianiónicos N y O-sulfatados, sulfonato de poliestireno y otros compuestos polianiónicos descritos en la US 5762918 (Thorpe), que se unen selectivamente a las células endoteliales vasculares. Las técnicas para conjugar la porción terapéutica a los anticuerpos son bien conocidas, véase, por ejemplo, Amon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cáncer Therapy", en Monoclonal Antibodies And Cáncer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", en Controlled Drug Delivery (2a Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cáncer Therapy: A Review", en Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985). Técnicas similares también pueden aplicarse para unir los compuestos de la invención a agentes para la selección como objetivo que no son anticuerpos. Aquellos con experiencia en la técnica sabrán, o serán capaces de determinar, los métodos para formar los conjugados con agentes para la selección como objetivo que no son anticuerpos, tales como moléculas pequeñas, oligopéptidos, polisacáridos u otros compuestos polianiónicos. Aunque cualquier porción enlazante que se razonablemente estable en la sangre puede utilizarse para enlazar el compuesto de la invención al agente para la selección como objetivo, se prefieren los enlaces liberables biológicamente y/o separadores escindibles selectivamente. Los "enlaces liberables biológicamente" y "separadores o enlazantes escindibles selectivamente" tienen aún una estabilidad razonable en la circulación, pero son liberables, escindibles o hidrolizables sólo o de manera preferida bajo ciertas condiciones, es decir, dentro de un cierto medio, o en contacto con un agente particular. Tales enlaces incluyen, por ejemplo, enlaces de disulfuro y trisulfuro y enlaces lábiles con ácido, como se describe en las Patentes de E.U.A Nos. 5,474,765 y 5,762,918 y enlaces sensibles a las enzimas, incluyendo enlaces peptídicos, ásteres, amidas, fosfod ¡ásteres y glicósidos, como se describe en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,474,765 y 5,762,918. Tales características de diseño de liberación selectiva facilitan la liberación sostenida de los compuestos de los conjugados en el sitio objetivo pretendido. La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la invención, conjugado a un agente para la selección como objetivo y un portador farmacéuticamente aceptable descrito supra.
La presente invención proporciona además, un método para tratar un trastorno relacionado con el PDGF-R, particularmente un tumor, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica efectiva del compuesto de las Fórmulas (I) o (II), conjugado a un agente para la selección de un objetivo. Cuando se utilizan proteínas tales como los anticuerpos o los factores del crecimiento, o polisacáridos como los agentes para la selección como objetivo, se administran, de manera preferida, en la forma de composiciones inyectables. La solución inyectable de anticuerpo se administrará en una vena, arteria o en el fluido espinal en el curso de 2 minutos a aproximadamente 45 minutos, de manera preferida de 10 a 20 minutos. En ciertos casos, la administración intradérmica e intracavidad son ventajosas para tumores restringidos a áreas cercanas a regiones particulares de la piel y/o a cavidades particulares del cuerpo. Además, las administraciones intratecales pueden utilizarse para tumores localizados en el cerebro. Las dosis terapéuticamente efectivas del compuesto de la invención, conjugado con un agentes para la selección como objetivo, depende del individuo, el tipo de enfermedad, el estado de la enfermedad, el método de administración y otras variables clínicas. Las dosis efectivas pueden determinarse fácilmente utilizando los datos de un modelo animal. Los animales experimentales que portan tumores sólidos se utilizan frecuentemente para optimizar las dosis terapéuticas apropiadas entes de trasladarlas a un medio clínico. Tales modelos son conocidos por ser muy confiables en la predicción de estrategias anticancerígenas efectivas. Por ejemplo, los ratones que portan tumores sólidos, se utilizan ampliamente en pruebas preclínicas para determinar los intervalos de trabajo de los agentes terapéuticos para dar efectos antitumorales benéficos con una toxicidad mínima. Alguien con experiencia en la técnica reconocerá que los compuestos de las Fórmulas (I) o (II) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos en su estructura. Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance, las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los compuestos, así como sus racematos. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras pueden obtenerse mediante la aplicación de principios conocidos en la técnica. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante métodos de separación física, tales como cristalización fraccionada y técnicas cromatográficas, y los enantiómeros pueden separarse unos de los otros mediante la cristalización selectiva de las sales diastereoméricas con los ácidos o bases ópticamente activos o por cromatografía quiral. Los estereoisómeros puros también pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales iniciales estereoquímicamente puros apropiados o utilizando reacciones estereoselectivas. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden tener isómeros trans y cis. Además, en donde los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales, tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse como un solo estereoisómero o en una forma racémica como una mezcla de algunos posibles estereoisómeros. Las formas no racémicas pueden obtenerse mediante síntesis o resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de una sal. Los compuestos pueden también resolverse mediante enlace covalente a un auxiliar quiral, seguido por la separación cromatográfica y/o cristalográfica, y la eliminación del auxiliar quiral. De manera alterna, los compuestos pueden resolverse utilizando cromatografía quiral. El alcance de la presente invención pretende cubrir tales isómeros o estereoisómeros per se, así como las mezclas de los isómeros cis y trans, mezclas de diastereómeros y mezclas racémicas de los enantiómeros (isómeros ópticos) también. Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con los ejemplos proporcionados para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales, que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I): O) en donde, n es un entero de 1 a 4; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, -OH, alcoxi, -oxo, -NH2, -NH(alquilo) y -N(aIquilo)2; . se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un heteroarilo monocíclico de cinco a seis miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un grupo heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un grupo cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde el grupo heteroarilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado o cicloalquilo benzofusionado se une a la molécula, de manera que el anillo de fenilo se une directamente a la porción de la molécula; p es un entero de 0 a 2; R2 se selecciona del grupo que consiste de y -X-A1-Y-A2; en donde, X y Y están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N(alquilo)-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(=0), -C(=0)0-, -NHC(=0)-, -N(alquil)C(=0)-, -C(=0)NH-, -C(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)0-, -NHC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -OC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)N(alqullo)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)-, -NHS02-, -S02NH-, -N(alquil)S02- y -S02N(alquilo)-; A1 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; A2 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A1 o A2 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi, tio, alcoxi halogenado, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)Oalqu¡lo, amino, alquilamino, -NHC(=0)alqu¡lo, -N(alquil)C(=0)alquilo, dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquiI)C(=0)NHalquilo, -N(alqu¡l)C(=0)NH2, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -SOaalquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alqu¡lo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquiio, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquiio benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquiio, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquiio benzofusionado, o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; q es un entero de 0 a 4; R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquiloxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -SC^alquilo, -SOaalquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquiIo)2 y -OC(=0)N(alquilo)2; con la condición de que la suma de p y q es un entero de 0 a 4; L1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo; ( V7 /) se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicioaiquiio, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicioaiquiio benzofusionado de nueve a diez miembros; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de la fórmula (la) (la). 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado además porque n es un entero de 1 a 2; R es hidrógeno; se selecciona del grupo que consiste de fenilo, un heteroarilo de cinco a seis miembros y un grupo heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde el grupo heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros está unido a la molécula, de manera que el anillo de fenilo se une directamente a la porción de la molécula; p es un entero de 0 a 2; R2 se selecciona del grupo que consiste de di(alquilo inferior)am¡no-alcox¡, alquilo inferior-alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi y ; en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior; en donde el alquilo inferior está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidroxi, amino, alquilamino o dialquilamino; y en donde se selecciona del grupo que consiste de un heteroarilo de cinco o seis miembros y un heterocicloalquilo de cinco o seis miembros; en donde el heteroarilo o heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior o d¡(alquilo inferior)am¡no; q es un entero de 0 a 2; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior y alcoxi inferior y halógeno; L1 está ausente o es alquilo inferior se selecciona del grupo que consiste de fenilo y un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros; en donde el grupo fenilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o benciloxi; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es un entero de 1 a 2; R es hidrógeno; se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo y 1 ,3-benzodioxolilo; p es un entero de 0 a 2; R2 se selecciona del grupo que consiste de 3-dimetilamino-propoxi, 3-metoxi-propoxi, 2,3-dihidroxi-n-propoxi, 3-hidroxi-propoxi, 2-h¡droxi-3-pirrolidin-1-il-propox¡ y 3-(4-metil-piperacin-1-il-propoxi; q es un entero de 0 a 2; R3 se selecciona del grupo que consiste de metilo, metoxi, etoxi, L1 está ausente o es CH2; se selecciona del grupo que consiste de fenilo y piridilo; en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de flúor, cloro, metilo, metoxi o benciloxi; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque de fenilo, un heteroarilo de cinco miembros y un heteroarilo benzofusionado de nueve miembros y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve miembros; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo y alquilo inferior; p es un entero de 0 a 2; R2 se selecciona del grupo que consiste de heterocicloalquilo, benciloxi, di(alquilo inferior)amino-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, heteroarilo-alcoxi inferior, heterocicloalquilo-alcoxi inferior y alcoxi inferior; en donde el heterocicloalquilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de alquilo inferior o hidroxi; en donde el alcoxi inferior, ya sea solo como parte de un grupo sustituyente está sustituido opcionalmente con uno dos hidroxi; q es un entero de 0 a 2; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno, amino, (alquilo inferior)amino y di(alquilo inferior)amino; L1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior; selecciona del grupo que consiste de fenilo, cicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado, heteroarilo y heterocicloalquilo; en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con uno o a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente dé hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilamino inferior, di(alquilo . inferior)amino, ciano, nitro, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior, di(alquilo inferior)aminocarbonilo, (alquilo inferior sustituido con hidroxi)-aminocarbonilo, (heteroarilo-alquilo inferior)-aminocarbonilo, alquilo inferior-tio, trifluorometiltio, aralquiloxi, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido con alquilo inferior o heterocicloalquilo-sulfonilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque de fenilo, tienilo y 1 ,3-benzodioxolilo; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo y metilo; p es un entero de 0 a 2; R2 se selecciona del grupo que consiste de piperidinilo, 4-metil-piperacin-1-ilo, 3-(4-metil-piperacin-1-il)-propoxi, 3-dimetilamino-propoxi, 3-metoxi-propoxi, 3-morfolin-1-il-propoxi, 3-pirrolidin-1 -il-propoxi, 3-imidazol-1-il-propox¡, 2,3-dihidroxi-propoxi, 3-hidroxi-propox¡, 2-hidroxi-3-pirro!id¡n-1-il-propoxi y benciloxi; q es un entero de 0 a 2; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, metilo bromo, flúor, cloro, amino y dimetilamino; L1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de metilo y etilo; se selecciona del grupo que consiste de fenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-isopropilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxlcarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 3-hidroxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-carboxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-hidroximetil-fenilo, 3-(1-hidroxietil)fenilo, 3-metiltiofenilo, 3-trifluorometiltiofenilo, 3-benciloxi-fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-metilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-aminocarbonilfenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,4-difIuorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-dímetilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3,5-di(trifluorometil)-fenilo, 3,5-di(ter-butil)-fenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 4-cloro-3-metil-fenilo, 5-cloro-2-metil-fenilo, 5-cloro-2-metoxi-fenilo, 4-bromo-2-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-3-nitro-fenilo, 3,4,5- trimetoxifenilo, 4-(4-metil-piperid¡n-1-il)-fen¡lo, 4-(p¡per¡din-4-suIfon¡l)-fenilo, 3- (2-h¡drox¡-et¡lam¡nocarbonil)-fenilo, 3-(3-pirrol¡dn-1-il-propilam¡nocarbon¡l)- fenilo, ciclohexilo, 2-fur¡lo, 3-piridilo, 4-morfolin¡lo, 5-¡ndolilo, 6-indazolilo, 5- indanilo, piperidinilo y 3,4-metilendioxifenilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. compuesto de fórmula (II): en donde: se selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 , A-2 y A-3: (Fórmula A-1), en donde la Fórmula A-1 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-1 al anillo L2 de fórmula (II) y está sustituida opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 -a, ?-1-b y ?-1-c: (Fórmula ?-1-a), en donde la Fórmula A-1 -a está unida en el lado a1 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; (Fórmula ?-1-b), en donde la Fórmula ?-1-b está unida en el lado a2 a los carbonos adyacentes al lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y (Fórmula ?-1-c), en donde la Fórmula ?-1-c está unida en el lado a6 a los carbonos adyacentes al lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; en donde R8 es H o alquilo; (Fórmula A-2), en donde la Fórmula A-2 está unida al lado b2 de la Fórmula A-2 al anillo L2 de fórmula (II), y A1, A2, A3, A4 son (i) -N-; o (ii) -C- sustituido con H o alcoxi, en donde el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente además con un alcoxi en un carbono terminal o con hasta 3 átomos de halógeno en un carbono terminal; con la condición de que al menos uno y no más de dos de A1, A2, A3, A4 son -N-; y (Fórmula A-3), en donde la Fórmula A-3 está unida en el lado b3 de la Fórmula A-3 al anillo L2 de fórmula (II), y B1, B2 y B3 son de manera independiente (i) -CH- sustituido opcionalmente con alquilo, arilo, alcoxi o halógeno, (ii) -S-; (iii) -O-; o (¡v) -N-; con la condición de que no más de uno de B , B2 o B3 es -S- u -O- y con la condición de que cuando uno de B , B2 o B3 es -S- u -O-, entonces los miembros del anillo adyacentes no son -S- u -O-; R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alqu¡lo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio y tioalquilo; L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)1-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-> "O-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-, -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alqu¡lo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; en donde R100 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, alcoxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo) -N(aIquilo)2, =N(OH) o -NH2OH; con la condición de que cuando L2 es -CH2CH2-, ni R6 ni R7 son -CH2-(C=0)NHalquilo, -CH2-(C=0)N(alquilo)2 o -CH2C(=0)Oalquilo; con la condición de que cuando L2 es -OCH(R100)-, R100 es alcoxi, y (^) es fenilo, R5 no es -C(=0)NH-NH2; y con la condición de que cuando L2 es -O- o -S-, ni R6 ni R7 son -CH3; R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de ~~ ~~ ? — ^ (^) y -X1-A20-Y1-A21; en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alqu¡l)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=O)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2N(alqu¡lo)- y -SO2NH-; A20 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; y A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A20 o A21 es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, daño, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -SO2alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(a!quil)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2l -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=O)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHalquílo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHSO2alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2) -OC(=0)NHalquilo, se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tío, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHa[quilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; s es un entero de 0 a 2; m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando ?-1-a, ?-1-b o ?-1-c, la suma d está sustituido con una de las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b, o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 2; R6 y R7 se seleccionan de manera independiente del OH grupo que consiste de: (a) H; (b) con la condición QH de que R4 no es ; (c) -CH2- sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alquilo, -(C=0)OH, -C(=0)OaIquilo, -C(=0)Oarilo, -C(=0)Oheteroarilo, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalqu¡lo, -(C=0)N(alquilo)2, -C(=0)alqu¡lo, -fenil-OCH3 o -fen¡l-OC(=0)alqu¡lo; (d) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (e) -C(=0)CH20(CH2CH20-)i-1o que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (f) -C(=0)alquilo o -C(=0)(C3-6)cicloalquilo, en donde el -C(=0)alquilo, y el -C(=0)(C3-6)cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)aIquilo, -NHS02alquilo u -OC(=0)alquilo; (g) -C(=0)(CH2)1-3arilo, -C(=0)arilo, o -C(=0)heteroar¡lo, en donde el -C(=0)(CH2) -3arilo, -C(=0)arilo, -C(=0)(CH2)1.3heteroarilo, y -C(=0)heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo, u -OC(=0)alquilo; (h) -C(=0)(CH2)i-6C(=0)- que termina con metilo, etilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2> o heterocicloalquilo; (hh) -C(=0)alquilOC(=0)alquilo- que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2 o heterocicloalquilo; (i) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; j) -C(=0)Oalquilo, o -C(=0)0(C3-6)cicloalqu¡lo, en donde el -C(=0)Oalquilo y el -C(=0)0(C3-6)cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalqu¡lo, -C(=0)NH2, -C(=O)NHalquilo o -C(=0)N(alqu¡lo)2; -C(=0)OheteroariIo, en donde el -C(=0)0(CH2)i-3arilo, -C(=0)Oarilo, -C(=0)0(CH2)i-3heteroarilo, o -C(=0)Oheteroar¡lo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=O)alquilo; (I) -?(=?)??(??2??2?-)?-10 que termina con -H, metilo, etilo, bencilo, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1-piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo o -C(=0)alquilo; (m) -C(=0)NH2, -C(=0)NH(C1-2o)alqu¡lo, -C(=0)NH(C3-6)cicloalqu¡lo o -C(=O)N(alquilo)2) en donde el -C(=O)NH(C1-20)alquilo, -C(=O)NH(C3-6)cicloalquilo, y -C(=0)N(alqu¡lo)2 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, -OC(=O)alquilo, -OC(=O)alquenilo, -NHC(=O)arilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo o -C(=O)N(alqu¡lo)2; y, en donde la porción arilo del -NHC(=O)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (n) -C(=O)NH(CH2)i-3ar¡Io, -C(=O)NHanlo, -C(=O)NH(CH2)1-3heteroarilo o -C(=O)NHheteroarilo, en donde el -C(=O)NH(CH2)1-3arilo, -C(=O)NHarilo, -C(=O)NH(CH2)i-3heteroarilo y -C(=0)NHheteroar¡lo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, halógeno, nitrito u -OC(=O)alquilo; (o) -C(=O)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3 que termina con H, metilo, etilo, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1-piperid¡nilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1 -piperacinilo, -CH2CH2-1 -(4-CH3)-piperacinilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(=O)alquilo o -C(=O)arilo; en donde la porción arilo del -C(=O)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (p) -C(=S)NH2; (q) -C(=S)NHalquilo; (r) -C(=S)N(alquilo)2; (s) -SO2NH2; (t) -SO2NHalquilo; (u) -SO2N(alquilo)2; (v) -P(=O)(OCH3)2; y (w) -P(=O)(OCH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente; OH R4 se selecciona del grupo que consiste de: H y OH con la condición de que si uno de R6 y R7 es entonces R4 es H; L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de alquildiilo, carbonita o -S02-; y se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, aralquilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; r es un entero de 0 a 4; y R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alquilo, alquilamino, alquiloxi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)OH, -CH2OH, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, S02-alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquiIo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, -S02NH2, tio, tioalquilo, y -V-B -W-B , en donde, V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)-, -N(alqu¡l)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alqu¡l)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -0C(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)- y -S02NH-; B1U está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando B10 o B20 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi-N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alqu¡l)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NCH(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2) -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; y se selecciona del grupo que consiste de: un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, en donde el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(aIqu¡l)C(=0)NHalquilo, -N(alquii)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alqu¡lo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalqu¡lo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque: se selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 , A-2 y A-3 (Fórmula A-1), en donde la Fórmula A-1 se une en el lado b1 de la Fórmula A-1 al anillo L2 de las fórmulas (II) y está sustituida opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de las Fórmula ?-1-a, ?-1-b y ?-1 -c: (Fórmula A-1 -a), en donde la Fórmula A-1 -a está unida en el lado a1 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; (Fórmula ?-1-b), en donde la Fórmula ?-1-b está unida en el lado a2 a los carbonos adyacentes al lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y (Fórmula ?-1-c), en donde la Fórmula ?-1-c esta unida en el lado a6 a los carbonos adyacentes al lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; en donde R8 es H o alquilo inferior; (Fórmula A-2), en donde la Fórmula A-2 se selecciona del grupo que consiste de piridilo y pirimidinilo; está unida en el lado b2 de la Fórmula A-2 al anillo L2 de las fórmulas (II); y está sustituida opcionalmente en un miembro del anillo de carbono con H o alcoxi, en donde el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente además con alcoxi en un carbono terminal o hasta 3 átomos de halógeno en un carbono terminal; y (Fórmula A-3), en donde la Fórmula A-3 se selecciona del grupo que consiste de tienilo, isoxazolilo y furilo; está unida en el lado b3 de la Fórmula A-3 al anillo L2 de las fórmulas (II), y está sustituida opcionalmente en un miembro del anillo de carbono con alquilo de Ci-4, arilo, alcoxi o halógeno. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque: se selecciona del grupo que consiste de: (Fórmula A-4), en donde la Fórmula A-4 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-4 al anillo L2 de las fórmulas (II); y en donde m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando es la Fórmula A-4, la suma de m y s es un entero de 0 a 4. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque: L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)-, -(CH2)3-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -0(CH2)i-4-, -OCH(R200)-, -OC(R100)2-. -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alqu¡lo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; en donde R200 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, oxo, -NH2, -NH(alquilo) -N(alquilo)2, =N(OH) o -NH2OH. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque: R9 y R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: 1-piperidinilo, 2-(pirrolidin-1-il)-etoxi, 2,3-dihidroxi-propoxi, 2-h id roxi-3-pirrol id in- 1 -il-p ropoxi , 3-(4-metil-piperacin-1-¡l)-propox¡, 3-(N,N-dimetil-am¡no)-propoxi, 3-hidroxi-propoxi, 3-¡midazol-1-il-propoxi, 3-metoxi-propoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 3-pirrolidin-1 -il-2-hidroxi-propoxi, 3-pirrolidin-1-il-propox¡, 4-metil-piperacin-1-ilo, amino, bencilo, benciloxi, bromo, cloro, daño, etoxi, flúor, H, hidroxi, isopropoxi, metoxi, metilo, N-(1-oxo-etil)-amino y N,N-dimetil-amino. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque: R6 y R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) H; (b) con la condición de que R no es sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alquilo, -(C=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)alquilo, -(C=0)NH2, -(C=0)alquilo o -fenil-OC(=0)alquilo; (f) -C(=0)alquilo sustituido opcionálmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquil-fenilo u -OC(=O)alquilo; (g) -C(=O)arilo sustituido opcionálmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -Oalquilo, cloro o flúor: (h) que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, o pirrolidinilo; (hh) -C(=O)alquilOC(=O)alquilo- que termina con -Oalquilo; (i) -C(=O)O(CH2CH2O-) -io que termina con H o bencilo; (j) -C(=O)Oalquilo sustituido opcionálmente con uno o más grupos -Oalquilo; (k) -C(=O)Ofenilo sustituido opcionálmente con uno o más grupos cloro, flúor; (I) sustituido opcionálmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, pirrolidinilo, morfolinilo, -NHC(=O)alquilo, -OC(=O)alquenilo, -NHC(=O)fenilo o -C(=O)Oalquilo y, en donde la porción fenilo del -NHC(=O)fenilo puede estar sustituida opcionálmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (n) -C(=O)NHfenilo sustituido opcionálmente con uno o más grupos flúor; (o) -C(=O)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3 que termina con -CH2CH2OH y -C(=O)fenilo; en donde la porción fenilo del -C(=O)fenilo puede estar sustituida opcionálmente con uno o más grupos -OH; (p) -C(=S)NH2; (u) -SO2N(alquilo)2; y (w) con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque: de R6 y R7 se seleccionan de manera QH independiente del grupo que consiste de: H, QH con la condición de que R4 no es , 1-metoxi-1-oxo-etilo, 1-metil-etoxi-carbonilo, 1 -oxo-butoxi-metilo, 1-oxo-etoxi-metilo, 1-oxo-etilo, 1-oxo-propilo, 2-(1-oxo-etoxi)- -oxo-etilo, 2-(2-metoxi-1-oxo-etoxi)-1-oxo-etilo, 2-(2-metil-1-oxo-propox¡)-1 -oxo-etilo, 2-amino-2-oxo-etilo, 2,2-dimetiI-1-oxo-propoxi-metilo, 2-etoxi-2-oxo-etilo, 2-metoxi-2-oxo-etilo, 2,6-difluoro-benzoilo, 2-[2-(2-h¡droxi-etoxi)-etoxi]-etox¡-carbonilo, 2-benciloxi-1-oxo-etilo, 2-benciloxi-etoxi-carbonilo, 2-cloro-fenoxi-carbonilo, 2-fluoro-benzoilo, 2-hidrox¡-1 -oxo-etilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, 2-metoxi-1-oxo-etilo, 2-metoxi-etoxi-carbonilo, 2-metil-1-oxo-propilo, 2-oxo-propilo, 3- (N,N-dietilamino)-1 ,3-dioxo-propilo, 3-1 H-pirrolidin-1 ,3-dioxo-propilo, 3-etoxi-1 ,3-dioxo-propilo, 3-1 H-pirrolidin-1 -il-1 ,3-dioxo-propilo, 4-(1 -oxo-etoxi)-bencilo, 4-amino-1 ,4-dioxo-n-butilo, 4-etoxi-1 ,4-dioxo-n-butilo, 4-hidroxi-1 ,4-d¡oxo-n-butilo, 4-metox¡-1 ,4-dioxo-n-butilo, 4-cloro-benzoilo, 4-cloro-fenoxi-carbonilo, 4-fluoro-benzoilo, 4-fluoro-fenoxi-carbonilo, 4-metoxi-benzoilo, 5-(N-metil-amino)-1 ,5-dioxo-pentilo, 5-metoxi-1,5-dioxo-pentilo, benzoilo, dietoxi-fosfinilo, etoxi-carbonilo, metoxi-carbonilo, metoxi-metilo, metilo, N-(2-etoxi-2-oxo-etil)-amino-carbonilo, N-(2-1 H-pirrolidin-1-ii-etil)-amino-carbonilo, N-(2-amino-etil)-amino-carbonilo, N-(2-morfolin-4-il-etil)-amino-carbonilo, N-(3-etoxi-3-oxo-propil)-amino-carbonilo, N-(3-fluoro-fenil)-amino-carbonilo, N-(pentadecil)-amino-carbonilo, ?,?-dimetil-amino-sulfonilo, N-[2-(2-metenil-1 -oxo-propoxi)-etil]-amino-carbonilo, N-[2-(3-metil-1 -metoxi-1 -oxo)-n-butil]-amino-carbonilo, N-[2-(4-metil-1 -metoxi-1 -oxo)-pentil]-amino-carbonilo, N-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-amino-carbonilo, N-[2-(N-benzoil-amino)-etil]-amino-carbonilo, N-[2-(N-metil-amino)-etil]-amino-carbonilo, N-[2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-etil]-amino-carbonilo, N-[2-[N-(1-oxo-etil)-amino]-etil]-amino-carbonilo, N-[2-[N-(2-hidroxi-benzoil)-amino]-etil]-amino-carbonilo, N-[2-[N-(2-hidroxi-etil)-amino]-etil]-amino-carbonilo, N-[2-[N-(2-metil-1-oxo-propil)-amino]-etil]-amino-carbonilo, N-metil-amino-carbonilo, N-metil-amino-tiocarbonilo y fenoxi-carbonilo, con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque: L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de metileno, etileno o carbonilo. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque: se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ciciohexilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, ¡ndazolilo, piperidinilo, morfolinilo, indanilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo y benzodioxolilo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque: R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, metoxi, etoxi, -C(=0)NH2, -C(=0)Ometilo, -C(=0)Oetilo, -C(=0)OH, ciano, dimetil-amino, bromo, cloro, flúor, trifluorometilo, trifluorometoxi, tio-trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, nitro, -S02NH2, tiometilo y -V-B 0-W-B20. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque: V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -NH-, -O- y -S02-; B 0 está ausente o se selecciona de metilo o etilo; en donde el metilo o etilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de dimetil-amino o hidroxi; y B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando B20 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, hidroxi, -NHC(=0)NH2, -NHS02alquilo o tioalquilo. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque: se selecciona del grupo que consiste de fenilo, ¡midazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperacinilo y piperidinilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de metoxi, etoxi, metilo, etilo, bromo, cloro, flúor, trifluorometilo, piridinilo, hidroxi o hidroximetilo. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque: se selecciona del grupo que consiste de: 1-(3-metoxi-fenil)-(S*) etilo; 2-(3-bromo)-piridilo; 2-(3-met¡l)-piridilo; 2-(3-metil-5-bromo)-piridilo; 2-(4,6-dimetil)-pir¡d¡lo; 2-(4-bromo)-piridilo; 2-(piperidin-1-il)-etilo; 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-4-ilo; 2,3-dicloro-bencilo; 2,3-dicloro-fenilo; 2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo; 2,3-dimetoxi-bencilo; 2,4,6-trifluoro-fenilo; 2,4-dicloro-fenilo; 2,4-difluoro-bencilo; 2,4-dimetoxi-fenilo; 2,4-dimetoxi-fenilo; 2,5-dicloro-bencilo; 2,5-dicloro-fenilo; 2,5-difluoro-bencilo; 2,5- difluoro-fenilo; 2,5-dimetoxi-bencilo; 2,5-dimetoxi-fenilo; 2,6-dicloro-bencilo; 2,6-difluoro-bencilo; 2,6-difluoro-fenilo; 2-bromo-3-fluoro-fenilo; 2-bromo-bencilo; 2-bromo-fenilo; 2-cloro-bencilo; 2-cloro-fenilo; 2-etil-fenilo; 2-fluoro-bencilo; 2-fluoro-fenilo; 2-furilo; 2-isopropil-fenilo; 2-metoxi-bencilo; 2-metoxi-fenilo; 2-metil-bencilo; 2-metil-fenilo; 2-morfolin-4-il-etilo; 2-piridilo; 2-piridil-metilo; 2-trifluorometoxi-bencilo; 2-tnfluorometoxi-fenilo; 2-trifluorometil-4-bromo-fenilo; 2-trifluorometil-bencilo; 2-trifluorometil-fenilo; 3-(1-hidroxi-etil)-fenilo; 3-(2,4-dimetoxi)-piridilo; 3-(2-cloro)-piridilo; 3-(2-hidroxi-etil-amino-carbonil)-fenilo; 3-(4-metoxi)-piridilo; 3-(4-metil-piperacinil-carboniI)-fenilo; 3-(4-trifluorometil)-piridilo; 3-(amino-carbonil)-fenilo; 3-(amino-sulfonil)-fenilo; 3-(etoxi-carbonil)-fenilo; 3-(metoxi-carbonil)-fenilo; 3-(trifluorometil-tio)-fenilo; 3,4,5-trimetoxi-fenilo; 3,4-dicloro-bencilo; 3,4-dicloro-fenilo; 3,4-difluoro-bencilo; 3,4-dimetoxi-fenilo; 3,4-dimetil-bencilo; 3,4-metilendioxi-fenilo; 3,5-di(tert-butil)-fenilo; 3,5-di(trifiuorometil)-fenilo; 3,5-dicloro-bencilo; 3,5-dicloro-fenilo; 3,5-difluoro-fenilo; 3,5-dimetoxi-fenilo; 3,5-dimetil-fenilo; 3-[N-(3-pirrolidin-1-il-propil)-amino-carbonil]-fenilo; 3-benciloxi-fenilo; 3-bromo-fenilo; 3-carboxi-fenilo; 3-cloro-4-fluoro-fenilo; 3-cloro-4-metoxi-fenilo; 3-cloro-4-metil-bencilo; 3-cloro-bencilo; 3-cloro-fenilo; 3-ciano-fenilo; 3-etoxi-fenilo; 3-etil-fenilo; 3-fluoro-bencilo; 3-fluoro-fenilo; 3- hidroximetil-fenilo; 3-hidroxi-fenilo; 3-isopropoxi-fenilo; 3-metoxi-5-trifluorometil-fenilo; 3-metoxi-bencilo; 3-metil-bencilo; 3-metil-fenilo; 3-metiltio-fenilo; 3-piridilo; 3-piridil-metilo; 3-trifluorometoxi-fenilo; 3-trifluorometil-fenilo; 4-(4-metil-piperacin-1-il)-fenilo; 4-(etoxi-carbonil)-fenilo; 4-(N,N-dimetil-amino)-fenilo; 4-(piperldin-4-il-sulfonil)- fenilo; 4-benciloxi-fenilo; 4-bromo-fenilo; 4-cloro-3-metil-bencilo; 4-cloro-fenilo; 4-ciano-fenilo; 4-dimetilamino-fenilo; 4-fIuoro-3-cloro-fenilo; 4-fluoro-3-nitro-fenilo; 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo; 4-fluoro-bencilo; 4-fluoro-fenilo; 4-metoxi-bencilo; 4-metil-3-[N-[4-(3-piridil)-pirimidin-2-il]amino]-fenilo; 4-metil-bencilo; 4-metil-fenilo; 4-trifluorometoxi-fenilo; 4-trifluorometil-fenilo; 5-(fenil)-isoxazol-3-il-metilo; 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol-1-ilo; 5-cloro-2-metoxi-fenilo; 5-cloro-2-metil-fenilo; 5-indanilo; 5-indolilo; 5-indolilo; 5-trifluorometil-2-fluoro-fenilo; 6-indazolilo; bencilo; ciclohexilo; ciclohexil-metilo y fenilo. 20.- Un compuesto de Fórmula (ll-AA): en donde: R100 se selecciona del grupo que consiste de: H y alquilo; RB y Rc se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: alcoxi y halógeno; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R100 se selecciona del grupo que consiste de: H, metilo, etilo; RB y Rc se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: metoxi y etoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: metoxi, etoxi, isopropoxi, cloro, bromo y flúor. 22.- Un compuesto de fórmula (ll-BB) en donde Rc es-0(CH2)30H; R100 se selecciona del grupo que consiste de: H y alquilo; RB se selecciona del grupo que consiste de: alcoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: alcoxi y halógeno; o un isómero óptico, enantiomero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R100 se selecciona del grupo que consiste de: H, metilo, etilo; RB se selecciona del grupo que consiste de: metoxi y etoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: metoxi, etoxi, isopropoxi, cloro, bromo y flúor. 24. - Un compuesto de fórmula (ll-CC) en donde R 00 se selecciona del grupo que consiste de: H y alquilo; RB y Rc se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, ciano, hidroxi, alcoxi y halógeno; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque R100 se selecciona del grupo que consiste de: H, metilo, etilo; RB y Rc se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: metoxi y etoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: metoxi, etoxi, isopropoxi, cloro, metilo, ciano e hidroxi. Un compuesto de fórmula (ll-DD) (ll-DD) en donde Rc es-0(CH2)30H; R100 se selecciona del grupo que consiste de: H y alquilo; RB se selecciona del grupo que consiste de: alcoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, ciano, hidroxi, alcoxi y halógeno; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R 00 se selecciona del grupo que consiste de: H, metilo y etilo; RB se selecciona del grupo que consiste de: metoxi y etoxi; y R5 se selecciona del grupo que consiste de: metoxi, etoxi, isopropoxi, cloro, metilo, ciano e hidroxi. 28.- Un compuesto de fórmula (ll-EE) en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de: alcoxi y halógeno; y Rc se selecciona del grupo que consiste de: alcoxi, o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29.- Un compuesto de fórmula (ll-FF) en donde R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalqu¡lo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio y tioalquilo; L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)i-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R 00)2-, -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alqu¡lo) y -N(S02arilo)-; en donde R100 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, alcoxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, =N(OH) o -NH2OH; con la condición de que cuando L2 es -CH2CH2- ni R6 ni R7 son -CH2-(C=0)NHalquilo, -CH2-(C=0)N(alquilo)2 o -CH2C(=0)Oalquilo; con la condición de que cuando L2 es-OCH(R100)-, R 00 es alcoxi, y es fenilo, R no es -C(=0)NH-NH2; y con la condición de que cuando L2 es -O- o -S-, ni R6 ni R7 son -CH3; R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de y -X1-A20-Y -A21; en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)-, -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alqu¡l)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(aIqu¡lo)-, -NHC(=0)NH, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)-, y -S02NH-; A20 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; y A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A20 o A es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)aIquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alqu¡lo, tio o tioalquilo; se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; s es un entero de 0 a 2; m es un entero de 0 a 4; con la condición de que la suma de m y s es un entero de 0 a 4; R6 y R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) H con la condición de que R4 no es ; (c) -CH2- sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alquilo, -(C=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)Oarilo, -C(=0)Oheteroarilo, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalquilo, -(C=0)N(alquilo)2, -C(=0)alquilo, -fenil-OCH3 o -fenil-OC(=0)alquilo; (d) -C(=O)(CH2CH2O-)1-10 que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (e) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (f) -C(=0)alquilo o -C(=0)(C3-6)c¡cloalquilo, en donde el -C(=0)alquilo, y el -C(=0)(C3.6)cicloalqu¡lo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo u -OC(=0)alquilo; (g) -C(=0)(CH2)i-3arilo, -C(=0)arilo, -C(=0)(CH2)i-3heteroarilo, o -C(=0)heteroarilo, en donde el -C(=0)(CH2)1-3arilo, -C(=0)arilo, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalqullo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo, u -OC(=0)alquilo; (h) -C(=0)(CH2)i-6C(=0)- que termina con metilo, etilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, o heterocicloalquilo; (hh) -C(=0)alquilOC(=0)alquilo- que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2 o heterocicloalquilo; (i) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (j) -C(=0)Oalquilo, o -C(=0)0(C3-6)c¡cloalquilo, en donde el -C(=0)Oalquilo y el -C(=0)0(C3.6)cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alqu¡lo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alquilo)2; (k) -C(=0)0(CH2)1-3arilo, -C(=0)Oarilo, -C(=0)0(CH2)i-3heteroarilo o -C(=0)Oheteroarilo, en donde el -C(=0)0(CH2)1-3arilo, -C(=0)Oar¡lo, -C(=0)0(CH2) -3heteroarilo, o -C(=0)Oheteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NHS02alqu¡lo, halógeno, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (I) -C(=0)NH(CH2CH20-)1-io que termina con -H, metilo, etilo, bencilo, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1 -pirrolidinilo, -CH2CH2-I -piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1 -piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo o -C(=0)alquilo; (m) -C(=0)NH2l -C(=O)NH(Ci-20)alquiloI -C(=0)NH(C3-6)cicloalquilo o -C(=0)N(alquilo)2> en donde el y -C(=0)N(alquilo)2 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)alquenilo, -NHC(=0)arilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alquilo)2; y, en donde la porción arilo del -NHC(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (n) -C(=0)NH(CH2)i.3arilo, -C(=0)NHarilo, -C(=0)NH(CH2) -3heteroarilo o -C(=0)NHheteroarilo, en donde el -C(=0)NH(CH2)1.3arilo) -C(=0)NHarilo, -C(=0)NH(CH2)1-3heteroarilo y -C(=0)NHheteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alqu¡lo, halógeno, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (o) -C(=O)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)0-3 que termina con H, metilo, etilo, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1 -piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1 -piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(=0)alquilo o -C(=0)arilo; en donde la porción arilo del -C(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (p) -C(=S)NH2; (q) -C(=S)NHalquilo; (r) -C(=S)N(alquilo)2; (s) -S02NH2; (t) -S02NHalquilo; (u) -S02N(alquilo)2; (v) -P(=0)(OCH3)2; y (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente; R se selecciona del grupo que consiste de: H y con la condición de que si uno de R6 y R7 es entonces R4 es H; L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de alquildiilo, carbonilo o -S02-; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, aralquilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; r es un entero de 0 a 4; y R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alquilo, alquilamino, alquiloxi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalqu¡lo, -C(=0)OH, -CH2OH, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, S02-alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alqu¡lo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alqu¡lo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, -S02NH2, tio, tioalquilo, y -V-B 0-W-B20; en donde, V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)- y -S02NH-; B10 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando B10 o B20 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: aicoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, aicoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi-N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalqu¡lo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NCH(=0)N(alquilo)2) -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalqu¡lo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalqu¡lo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; y se selecciona del grupo que consiste de: un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, en donde el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alqu¡l)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)2, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alqu¡lo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2l -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30.- Un compuesto de fórmula (ll-GG): siste de las Fórmulas A-1 , A-2 y A-3: (Fórmula A-1), en donde la Fórmula A-1 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-1 al anillo L2 de la Fórmula (ll-GG), y está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b y ?-1-c: (Fórmula A-1 -a), en donde la Fórmula ?-1-a está unida en el lado a1 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; (Fórmula ?-1-b), en donde la Fórmula ?-1-b está unida en el lado a2 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y (Fórmula ?-1-c), en donde la Fórmula ?-1-c está unida en el lado a6 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1; en donde R8 es H o alquilo; (Fórmula A-2), en donde la Fórmula A-2 está unida en el lado b de la Fórmula A-2 al anillo L de la Fórmula (ll-GG), y A1, A2, A3, A4 son (i) -N-; o (¡i) están sustituidos con C con H o alcoxi, en donde el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente además con alcoxi en un carbono terminal o hasta 3 átomos de halógeno en un carbono terminal; con la condición de que al menos uno y no más de dos de A1, A2 A3, A4 son -N-; y (Fórmula A-3), en donde la Fórmula A-3 está unida en el lado b3 de la Fórmula A-3 al anillo L2 de la Fórmula (ll-GG), y B , B2 y B3 son de manera independiente (i) -CH-sustituido opcionalmente con alquilo, arilo, alcoxi o halógeno, (ii) -S-; (iii) -O-; o (iv) -N-; con la condición de que no más de uno de B1, B2 o B3 es -S- u -O- y con la condición de que cuando uno de B1, B2 o B3 es -S- u -O-, entonces los miembros del anillo adyacentes no son -S- u -O-; R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)2, -N(alqu¡l)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio y tioalquilo; L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)i-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)-, -OC(R100)2-. -S-, -NH-, -N(alqu¡lo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02aiqu¡lo) y -N(S02arilo)-; en donde R100 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, alcoxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, =N(OH) o -NH2OH; con la condición de que cuando L2 es R se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de y -X -A20-Y1-A21; en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)-, y -S02NH-; A20 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; y A21 se selecciona de alquilo, alqueniio o H; en donde, cuando A20 o A21 es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquiIo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alqu¡lo, -OC(=0)alqui!o, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; se selecciona del grupo que consiste de arilo, cidoalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cidoalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cidoalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, . heteroarilo, heterocicloalquilo, cidoalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alqu¡lo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -N(alqu¡l)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alqu¡lo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alqu¡l)C(=0)N(alqu¡lo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; s es un entero de 0 a 2; m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando está sustituido con las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 4, y cuando v — - está sustituido con una de las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 2, R6 y R7 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: OH (a) H; (b) con la condición de que R no es QH (c) alquilo (d) -C(=0)alquilOH; y (e) -C(=0)CH2Oalcoxi; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente; R4 se selecciona del grupo que consiste de: H y ; con la condición de que si uno de R6 y R7 es entonces R4 es H; L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de alquildiilo, carbonilo o -SO2-; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, aralquilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; r es un entero de 0 a 4; y R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alquilo, alquilamino, alquiloxi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)OaIquilo, -C(=0)OH, -CH2OH, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, S02-alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalqu¡lo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NHC(=0)N(alquilo)2) -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -V— B10- -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, -S02NH2, tío, tioalquilo, y -V-B -W-B ; en donde, V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(aIquil)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHSO2-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alqu¡Io)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)- y -S02NH-; B10 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando B10 o B20 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi-N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NCH(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02aIquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquiIo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; y se selecciona del grupo que consiste de: un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, en donde el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alqu¡lo, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalqu¡lo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque R7 está ausente, y R6 se selecciona del grupo OH 32.- Un compuesto de fórmula (II-HH): en donde: se selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 , A-2 y A-3: (Fórmula A-1), en donde la Fórmula A-1 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-1 al anillo L2 de la fórmula (ll-HH), y está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 -a, ?-1-b y ?-1-c: (Fórmula ?-1-a), en donde la Fórmula ?-1-a está unida en el lado a1 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; (Fórmula ?-1-b), en donde la Fórmula ?-1-b está unida en el lado a2 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y (Fórmula ?-1-c), en donde la Fórmula ?-1-c está unida en el lado a5 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; en donde R8 es H o alquilo; (Fórmula A-2), en donde la Fórmula A-2 está unida en el lado b2 de la Fórmula A-2 al anillo L2 de la Fórmula (ll-HH), y A1, A2, A3, A4 son (i) -N-; o (ii) están sustituidos con C con H o alcoxi, en donde el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente además con alcoxi en un carbono terminal o hasta 3 átomos de halógeno en un carbono terminal; con la condición de que al menos uno y no más de dos de A1, A2, A3, A4 son -N-; y (Fórmula A-3), en donde la Fórmula A-3 está unida en el lado b3 de la Fórmula A-3 al anillo L2 de la Fórmula (II-HH), y B1, B2 y B3 son de manera independiente (i) -CH-sustituido opcionalmente con alquilo, arilo, alcoxi o halógeno, (i¡) -S-; (iii) -O-; o (iv) -N-; con la condición de que no más de uno de B , B2 o B3 es -S- u -O- y con la condición de que cuando uno de B , B2 o B3 es -S- u -O-, entonces los miembros del anillo adyacentes no son -S- u -O-; R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alqu¡l)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02aIquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tío y tioalquilo; L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)-, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)- y -O-, con la condición de que cuando L2 es -O-, ni R6 ni R7 son -CH3; R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de y -X1-A20-Y1-A21; en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alqu¡l)C(=0)NH-, -N(alqu¡l)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH, -NHC(=0)0-, -NHSO2-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -SO2-, -S02N(alquilo)-, y -S02NH-; A20 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; y A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A20 o A21 es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alqu¡lo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alqu¡lo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alqu¡lo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alqu¡lo, tio o tioalquilo; se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquiIo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; s es un entero de 0 a 2; m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando no está sustituido con las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 4, y cuando está sustituido con una de las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 2, R6 y R7 seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de: (a) H; (b) con la condición de que R4 no es ; (c) -CH2- sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alquilo, -(C=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)Oarilo, -C(=0)Oheteroarilo, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalquilo, -(C=0)N(alquilo)2, -C(=0)alquilo, -fenil-OCH3 o -fenil-OC(=0)alquilo; (d) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (e) que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (f) -C(=0)alqu¡lo o -C(=0)(C3-6)cicloalquilo, en donde el -C(=0)alquilo, y el -C(=0)(C3-6)c¡cloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NHS02alquilo u -OC(=0)alquilo; (g) -C(=0)arilo, -C(=0)(CH2)i-3heteroarilo, o -C(=0)heteroar¡lo, en donde el y -C(=0)heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2l heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrito, u -OC(=0)alquilo; (h) -C(=0)(CH2)i-6C(=0)- que termina con metilo, etilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, o heterocicloalquilo; (hh) -C(=0)alquilOC(=0)alquilo- que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(aIquilo)2 o heterocicloalquilo; (i) -C(=0)0(CH2CH20-)i-io que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (j) -C(=0)Oalquilo, o -C(=0)0(C3.6)cicloalquilo, en donde el -C(=0)Oalquilo y el -C(=0)0(C3.6)cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -C(=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alquilo)2; (k) o -C(=0)Oheteroarilo, en donde el -C(=0)0(CH2)1-3ar¡lo, -C(=0)Oarilo, -C(=0)0(CH2)1-3heteroar¡lo, o -C(=O)Oheteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=O)alquilo; (I) que termina con -H, metilo, etilo, bencilo, -CH2CH2NH2, -.CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidin¡lo, -CH2CH2-1-piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-p¡peracin¡lo o -C(=O)alquilo; (m)-C(=O)NH2, -C(=0)NH(C1-2o)alquilo, -C(=O)NH(C3-6)cicloalquilo o -C(=O)N(alquilo)2, en donde el -C(=O)NH(C3-6)cicloalquilo, y -C(=O)N(alquilo)2 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, -OC(=O)alquilo, -OC(=O)alquenilo, -NHC(=O)arilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=0)NHalqu¡lo o -C(=0)N(alquilo)2; y, en donde la porción arilo del -NHC(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (n) -C(=0)NHarilo, o -C(=0)NHheteroar¡lo, en donde el -C(=0)NH(CH2)1-3arilo, -C(=0)NHarilo, -C(=0)NH(CH2)1.3heteroarilo y -C(=0)NHheteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2) -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=0)aIquilo; (o) -C(=O)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)0-3 que termina con H, metilo, etilo, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1 -pirrolidinilo, -CH2CH2-1 -piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(=0)aIquilo o -C(=0)ar¡lo; en donde la porción arilo del -C(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (p) -C(=S)NH2; (q) -C(=S)NHalquilo; (r) -C(=S)N(alquilo)2; (s) -S02NH2; (t) -S02NHalqu¡lo; (u) -S02N(alquilo)2; (v) -P(=0)(OCH3)2; y (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente; R4 se selecciona del grupo que consiste de: H y con la condición de que si uno de R6 y R7 es entonces R4 es H; L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de alquildiilo, carbonilo o -SO2-; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, aralquilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; r es un entero de 0 a 4; y R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alquilo, alquilamino, alquiloxi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)OH, -CH2OH, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, S02-alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alqu¡l)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)2l -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHaIqu¡lo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alqu¡lo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, -S02NH2, tio, tioalquilo, y -V-B10-W-B20; en donde, V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alqu¡l)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -N(alqu¡l)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alqu¡Io)- y -S02NH-; B10 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando B10 o B20 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi-N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NCH(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tío o tioalquilo; y V_ se selecciona del grupo que consiste de: un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, en donde el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, -SOaalquilo halogenado, tioalquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alqu¡lo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2) -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alqu¡lo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2) -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)-, -CH (CH3)-, -CH(CH2CH3)-. 34. - Un compuesto de fórmula (ll-JJ): (IkJJ) en donde R6 y R7 se seleccionan de manera independiente del OH grupo que consiste de: (a) H; (b) con la condición OH que R no es ; (c) -CH2- sustituido con un grupo seleccionado de: -H, -metilo, -Oalquilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -0(C=0)alquiio, -(C=0)OH, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)Oar¡lo, -C(=0)Oheteroarilo, -(C=0)NH2, -(C=0)NHalquilo, -(C=0)N(alquilo)2) -C(=0)alquilo, -fenil-OCH3 o -fenil-OC(=0)alquilo; (d) -C(=O)(CH2CH2O-)1-10 que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (e) -C(=O)CH2O(CH2CH2O-)i-io que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (f) -C(=O)alquilo o -C(=O)(C3-6)cicloalquilo, en donde el -C(=O)alqu¡lo, y el -C(=O)(C3-6)cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -Oaíquilarilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo u -OC(=O)alquilo; (g) -C(=O)(CH2)1-3ar¡lo, -C(=O)arilo, o -C(=O)heteroarilo, en donde el y -C(=O)heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)aIquilo, -NHSO2alqullo, halógeno, nitrilo, u -OC(=O)alquilo; (h) que termina con metilo, etilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquiIo)2, o heterocicloalquilo; (hh) -C(=O)alquilOC(=O)alquilo- que termina con -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2 o heterocicloalquilo; (i) -C(=O)O(CH2CH2O-)i.i0 que termina con H, metilo, etilo o bencilo; (j) -C(=O)Oalquilo, o -C(=O)O(C3-6)cicloalquilo, en donde el -C(=O)Oalquilo y el -C(=O)O(C3.6)cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=O)alquilo, -NHSO2alquilo, -OC(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalqullo, -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo o -C(=O)N(alquilo)2; (k) o -C(=O)Oheteroarilo, en donde el -C(=O)O(CH2)i-3arilo, -C(=O)Oarilo, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alquilo, halógeno, nitrilo u -OC(=0)alquilo; (I) que termina con -H, metilo, etilo, bencilo, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHalquilo, -CH2CH2N(alquilo)2, -CH2CH2-1-pirrolidinilo, -CH2CH2-1-piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1-piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo o -C(=0)alquilo; (m) -C(=0)NH2, -C(=0)NH(C3-6)cicloalquilo o -C(=0)N(alquilo)2, en donde el -C(=O)NH(Ci-20)alquilo, -C(=0)NH(C3-6)cicloalquilo, y -C(=0)N(alquilo)2 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alqu¡lo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)alquenilo, -NHC(=0)arilo, -C(=0)OH, -C(=0)OaIquilo, -C(=0)NH2( -C(=0)NHalquilo o -C(=0)N(alquilo)2; y, en donde la porción arilo del -NHC(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrilo; (n) -C(=0)NH(CH2)i-3arilo, -C(=0)NHarilo, -C(=0)NH(CH2)i-3heteroarilo o -C(=0)NHheteroar¡lo, en donde el -C(=0)NHarilo, y -C(=0)NHheteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, heterocicloalquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHS02alqu¡lo, halógeno, nitrito u -OC(=0)alquilo; (o) -C(=0)NHCH2CH2NH(CH2CH2NH-)o-3 que termina con H, metilo, etilo, -CH2CH2NHalqu¡lo, -CH2CH2N(alqu¡lo)2, -CH2CH2-1 -pirrolidinilo, -CH2CH2-1 -piperidinilo, -CH2CH2-4-morfolinilo, -CH2CH2-1 -piperacinilo, -CH2CH2-1-(4-CH3)-piperacinilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OC(=0)alquilo o -C(=0)arilo; en donde la porción arilo del -C(=0)arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alquilo, -OH, -Oalquilo, -NH2, -NHalquilo, -N(alquilo)2, halógeno o nitrito; (p) -C(=S)NH2; (q) -C(=S)NHalquilo; (r) -C(=S)N(aIquilo)2; (s) -SO2NH2; (t) -S02NHalquilo; (u) -SO2N(alquilo)2; (v) -P(=0)(OCH3)2; y (w) -P(=0)(OCH2CH3)2; con la condición de que cuando R6 está presente, R7 está ausente; y con la condición de que cuando R7 está presente, R6 está ausente; R4 se selecciona del grupo que consiste de: H y con la condición de que si uno de R6 y R7 es entonces R4 es H; o un isómero óptico, enantiomero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 35.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 600 compuesto de la siguiente fórmula: .- Un compuesto de la siguiente fórmula: - Un compuesto de la siguiente fórmula: - Un compuesto de la siguiente fórmula 41.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 1 -[3- (3-Cloro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c ;]pirazoI-6-ilox¡]-3-pirrolidin-1 -il-propan-2-ol; [7-Metoxi-6-(3-metox¡-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-(3-metoxi-fenil)-amina; 1 -[7-Metoxi-3-(3-metoxi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-pirrolidin-1-il-propan-2-ol; (3-Bromo-fenil)-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; 1 -[3-(3-Fluoro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-ilox¡]-3-pirrolidin-1-il-propan-2-ol; 3-[3-(2,6-Dicloro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; (3-Metoxi-fenil)-[7-metox¡-6-(3-pirrolidin-1 -il-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (6,7-Dietoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoxi-fenil)-amina; 3-[3-(3-Fluoro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-iIoxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[3-(3-Cloro-fenilarnino)-7-metox¡-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-6-iloxi]-propan-1-ol; 3-[7-Metoxi-3-(3-metoxi-fen¡lamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[7-Metoxi-3-(3-metox¡-fenilam¡no)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 -ol; (2,6-D¡cloro-bencil)-(6,7-dietoxi-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro- indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina; 1 -[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-pirrolidin-1-il-propan-2-ol; 3-[3-(2,6-Dicloro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; (2-Cloro-bencil)-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (3-Cloro-4-fluoro-fen¡l)-[6-(3-dimet¡lam¡no-propox¡)-7-metox¡-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l]-am¡na; (6-Fluoro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-N)-m-tolil-amina; 3-[3-(2-Cloro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; 1 -[3-(2,6-Dicloro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-pirrolidin-1-il-propan-2-ol; 3-[3-(3-Cloro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; (2-Bromo-bencil)-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (3-Bromo-feniI)-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; 1 -[6-Etoxi-3-(3-metoxi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-3-pirrolidin-1-il-propan-2-ol; (6-Fluoro-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(2-metil-bencil)-amina; 1 -[7-Metoxi-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-pirrolidin-1-il-propan-2-ol; (3-Cloro-fenil)-{7-metoxi-6-[3-(4-metil-piperacin-1 -il)-propoxi]-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-iI}-amina; [6,7-Bis-(3-metoxi-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-(3-cloro-fenil)-amina; 3-[7-(3-Hidroxi-propoxi)-3-(3-metoxi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; (3-Cloro-fenil)-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[ ,2-c]pirazol-3-il)-(3-metilsulfanil-fenil)-amina; (3-Fluoro-fenil)-[6-(3-imidazol-1-il-propoxi)-7- metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-N]-amina; 3-[3-(2,6-Difluoro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[3-(3-Cloro-fen¡lam¡no)-7-(3-hidrox¡-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-¡loxi]-propan-1-ol; 3-[3-(2-Cloro-benc¡lamino)-7-metox¡-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-6-iloxi]-propan-1-ol; 3-[3-(2,6-Difluoro-bencilamino)-7-metox¡-2,4-d¡h¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-6-¡loxi]-propan-1 -ol; 1-[6-Etox¡-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-3-pirrolidin-1-il-propan-2-ol; [6,7-Bis-(3-metox¡-propoxi)-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]~ (3-fluoro-fen¡l)-am¡na; (3-Fluoro-fen¡l)-(7-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-amina; (2,5-Difluoro-fenil)-(6-fluoro-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-amina; [6,7-B¡s-(3-metoxi-propox¡)-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l]-(3-metoxi-fenil)-am¡na; (3-Fluoro-fenil)-(4-metox¡-2-metil-8a,9-dihidro-3-oxa-1 ,6,7-triaza-ciclopenta[b]-as-¡ndacen-8-il)-amina; 1 -[3-(2-Cloro-benciIamino)-7-metoxi-2,4-d¡hidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-p¡rrolidin-1-il-propan-2-ol; 3-(6,7-Dimetox¡-2,4-d¡h¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-ilamino)-benzamida; (3-Cloro-fenil)-[7-metoxi-6-(3-morfol¡n-4-¡l-propox¡)-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; 3-(3-Fluoro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-d¡hidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-ol; 3-[3-(3-Fluoro-fenilam¡no)-7-metox¡-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-ilox¡]-propan-1-ol; 3-[7-Etoxi-3-(3-metox¡-feniIam¡no)-2,4-di idro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-6-¡loxi]-propan-1-ol; {7-Metoxi-6-[3-(4-metil-piperacin-1 -il)-propoxi]-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(3-metoxi-fenil)-amina; (3-Fluoro-fenil)-{7-metoxi-6-[3-(4-met¡l-p¡perac¡n-1-il)-propox¡]-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l}-am¡na; [6-(3-D¡met¡lamino-propoxi)-7-metox¡-2,4-d¡h¡dro-¡ndeno[1 ,2- c]pirazol-3-il]-(3-fluoro-fenil)-amina; (67-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amina; (6,7-Dimetoxi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-amina; (3-Bromo-fenil)-(6,7-dimetoxi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; 1-[3-(3-Fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-1 -il]-2-metoxi-etanona; 1 -[3-(2,6-Difluoro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-pirrolidin-1-i propan-2-ol; 3-[3-(3-Fluoro-fenilamino)-7-(3-hidroxi-propoxi)-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; Ester metílico del ácido 3-[7-metoxi-6-(3-pirrolidin-1 -il-propox¡)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-ilamino]-benzoico; (2,6-D¡fluoro-bencil)-(6,7-dimetoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 l2-c]pirazol-3-il)-am¡na; (6-Fluoro-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoxi-fenil)-amm 1-[6-Etoxi-3-(pirid¡n-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-7-iloxi]-3-pirrolid¡n-1 -il-propan-2-ol; 1 -[3-(2-Fluoro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-6-iloxi]-3-pirrolidin-1-il-propan-2-ol; (3-Bromo-fenil)-(6,7-d¡metox¡-4-metil-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (2,4-Dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoxi-fenil)-amina; 3-[3-(3-Etoxi-fen¡lam¡no)-7-metox¡-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-6-ilox¡]-propan-1 ,2-d¡ol; 3-[3-(3-Cloro-fen¡lam¡no)-6-etoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-propan-1-ol; (2-Cloro-piridin-3-¡l)-(6,7-d¡metoxi-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-amina; (7-Fluoro-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l)-(3-fluoro-fenil)-amina; [5-(3-D¡met¡lamino-propoxi)-2,4-d¡h¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il]-(3-fluoro-fen¡l)-amina; (3-Bromo-fenil)-(6-fluoro-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)- amina; (2,4-D¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fen¡l)-amina; Ester 2-[3-(3-fIuoro-fenilam¡no)-6,7-d¡metox¡-4H-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-1-¡l]-2-oxo-et¡íl¡co del ácido metoxiacético; (6-Fluoro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-amina; 3-[3-(3-Etoxi-fenilam¡no)-7-metoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; (6-Fluoro-7-metoxi-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-feniI)-amina; (6,7-Dimetox¡-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazoI-3-il)-(3-metoxi-fenil)-amina; (3,5-D¡fluoro-fenil)-(6,7-dimetox¡-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-am¡na; 3-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; (3-Fluoro-fenil)-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propox¡)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (3-Etoxi-fenil)-(4-etil-6J-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; 3-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; 1-[6-Etox¡-3-(3-etoxi-fenilamino)-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-3-p¡rrol¡din-1 -il-propan-2-ol; 3-[3-(2-Fluoro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; (6,7-D¡metoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l)-(3-isopropox¡-fenil)-amina; 3-[6-Etoxi-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-d¡h¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-propan-1-ol; (6-Fluoro-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-amina; 3-[3-(2-Fluoro-benc¡lamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[7-Etoxi-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-¡loxi]-propan-1 -ol; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-m-tolil-amina; 3-[6-Etox¡-3-(3-metoxi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-propan-1 -ol; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6,7-dietoxi- 2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amina; N3-(3-Fluoro-fenil)-6,7-dimetox¡-2,4-d¡h¡dro-indeno[1,2-c]p¡razol-3,5-d¡amina; (6-Bromo-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-(3-metoxi-fenil)-amina; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-fluoro-2,4-d¡hidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l)-am¡na; [7-Metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il]-(3-metoxi-fenil)-am¡na; (3-Fluoro-fenil)-[7-metox¡-6-(3-metoxi-propoxi)-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l]-amina; (3-Fluoro-fenil)-(7-metox¡-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-amina; (3-Fluoro-fenil)-[7-metox¡-6-(3-p¡rrolidin-1-¡l-propox¡)-2,4-d¡h¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l]-amina; Ester 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetox¡-4H-¡nderio[1 ,2-c]p¡razol-1-ilmetílico del ácido acético; [6-(3-Metoxi-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-fenil-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-(3-etoxi-fenil)-amina; (6-Fluoro-7-metoxi-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-pir¡d¡n-3-¡l-amina; 3-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenilam¡no)-7-(3-hidroxi-propoxi)-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-¡loxi]-propan-1 -ol; (3-Fluoro-fen¡l)-(2H-8-oxa-2,3-diaza-ciclopenta[a]¡nden-1 -¡l)-amina; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[7-metox¡-6-(3-pirrol¡d¡n-1-il-propox¡)-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l]-am¡na; 3-[7-(3-H¡droxi-propox¡)-3-(p¡rid¡n-3-¡lamino)-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-6-iloxi]-propan-1-ol; (6,7-D¡etoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1,2-c]pirazol-3-¡l)-(3-fluoro-fen¡l)-am¡na; Ester metílico del ácido 3-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-ilamino)-benzoico; (2,5-Dimetoxi-fenil)-(6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-amina; (6,7-Dimetox¡-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-piridin-3-il-amina; (3-Bromo-fen¡l)-[6-(4-metil-piperacin-1-il)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (2,5-Dicloro-bencil)-(6,7-dimetoxi-2,4-dih¡dro- indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; [6,7-Bis-(3-metoxi-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l]-p¡r¡d¡n-3-il-amina; (3-CIoro-fenil)-[6-(4-met¡l-piperac¡n-1-¡l)-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l]-am¡na¡ (6,7-D¡metoxi-4-met¡l-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoxi-fenil)-am¡na; Ester 2-[3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]p¡razol-1-¡l]-2-oxo-etílico del ácido acético; (7-Metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-fenil-amina; (2-Cloro-bencil)-(6,7-dietoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; 1-[3-(6-Fluoro-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-ilamino)-fenil]-etanol; (6-Bromo-7-metox¡-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina; (7-Fluoro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amina; N3-(3-Cloro-fenil)-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3,6-diamina; 1 -[3-(7-Metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-ilamino)-fenil]-etanol; (6,7-Dimetoxi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-etoxi-feniÍ)-amina; (3-Bromo-fenil)-(4-etil-6,7-dimetoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; N3-(3-Meoxi-fenil)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3,6-diam¡na; 3-[3-(3-Etoxi-fenilam¡no)-7-(3-hidroxi-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 -ol; 4-[3-(3-Fluoro-fenilamino)-6,7-d¡metoxi-4H-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-1-il]-4-oxo-butiram¡da; (4-Metoxi-2-metil-6,9-dihidro-3-oxa-1 ,6,7-triaza-dclopenta[b]-as-¡ndacen-8-¡l)-(3-metoxi-fenil)-amin (7-Metox¡-2H-8-oxa-2,3-diaza-ciclopenta[a]¡nden-1-il)-fen¡l-amina; 3-[3-(2-Metil-benc¡lamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-5-ilox¡]-propan-1-ol; (6,7-Dietox¡-4-metil-2,4-d¡h¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(3-metox¡-fen¡l)-amina; 3-[7-Etox¡-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-¡loxi]-propan-1-ol; (2,6-D¡cloro-bencil)-[5-(3-morfol¡n-4-il-propoxi)-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2- c]p¡razol-3-il]-amina; 3-(3-Fluoro-fenilamino)-6-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-7-ol; [6,7-Bis-(3-metoxi-propoxi)-2,4-d¡hidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il]-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amina; (5-Cloro-2-metoxi-fenil)-(2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l)-amina; (4-Fluoro-fenil)-(7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazoI-3-il)-amina; (6-Fluoro~2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(4-metoxi-fenil)-amina; (2,6-Dicloro-bencil)-(6,7-dimeíox¡-4-metil-2,4-dih¡dro-indeno[1,2-c]pirazoi-3-il)-amina; Ester 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-4H-mdeno[ ,2-c]pirazol-1-metililico del ácido butírico; Metilamida del ácido 5-[3-(3-fluoro-fenilam¡no)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[ ,2-c]pirazol-1 -H]-5-oxo-pentanoico; 1 -[3-(6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1,2-c]pirazol-3-ilamino)-fenil]-etanol; (3-Fluoro-fenil)-(5-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-amina; (3-Cloro-4-metoxi-fen¡l)-(7-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; 3-(6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡lamino)-fenol; Acido 4-[3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-1 -il]-4-oxo-butírico; 1 -[3-(3-Fluoro-fenilam¡no)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-2-¡l]-3-pirrolid¡n-1 -il-propan-1,3-diona; N-[3-(3-Fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-5-il]-acetamida; (6,7-Dimetoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-etil-fenil)-amina; [3-(6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-ilamino)-fenil]-metanol; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina; (3-Benciloxi-fenil)-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-imidazol-1 -il-propoxi)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (6,7-Diisopropoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fen¡l)-amina; Ester etílico del ácido 3-[3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-4H-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-1-il]-3-oxo-propionico; 3-[6-Etox¡-3-(3-etoxi-fenílamíno)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazoI-7-iloxi]-propan-1 -ol; [7-Metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l]-p¡ridin-3-il-am¡na; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amina; (2-Cloro-piridin-3-il)-(6,7-dimetoxi-4-met¡l-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; Ester metílico del ácido 3-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-ilamino]-benzoico; (3,5-Dimetoxi-fenil)-(6-fluoro-2,4-díhidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; 1 -[3-(3-F[uoro-fenilam¡no)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-1-il]-2-hidroxi-etanona; (3-Bromo-fenil)-(4-etil-6,7-dimetox¡-1 ,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (5,7-D¡hidro-1 -tía-4,5-diaza-c¡clopenta[a]pentalen-6-il)-(3-metoxi-fen¡l)-amina; (6-Cloro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(3-metoxi-fenil)-amína; (2,4-Dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(2,5-d¡metoxi-fen¡l)-amina; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-fluoro-7-metoxí-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pírazol-3-il)-amína; (6-Cloro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-piridin-3-il-amina; (7- etil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amína; Ester 4-fluoro-fenílíco del ácido 3-(3-fluoro-fenilam¡no)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-2-carboxílico; 3-[3-(3-Cloro-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-5-iloxi]-propan-1-ol; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pírazol-3-il)-(2-metil-bencil)-amina; 3-[7-Metoxi-3-(pir¡din-3-¡lam¡no)-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; (3,4-Dimetoxi-fenil)-(6-fluoro-2,4-dihidro-índeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-am¡na; 3-[6-Etoxi-3-(piridin-3-ilarnino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-propan-1-ol; 3-[3- (3-Bromo-fenilamino)-2,4-dihidro-in^ (2,5-D¡fluoro-fenil)-(7-metil-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l)-amina; (6,7-Dimetoxi-2^-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-trifluorometilsulfaniW^ amina; (6-Fluoro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(4-trifIuorometiI-fenil)-amina; (3-Bromo-fenil)-(4-etil-6,7-dimetoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-amina; (5-Metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-fenil-am¡na; (2,9-Dihidro-5,7-dioxa-2,3-diaza-ciclopenta[a]-s-indacen-1-il)-(3-metox¡-fenil)-amina; (2,3-D¡metox¡-bencil)-(6,7-d¡metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(2H-8-oxa-2,3-diaza-ciclopenta[a]inden-1-il)-amina; (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-1-carboxílico; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazoI-3-il)-(2-fluoro-fenil)-amina; [6-(3-Dimetilamino-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-(3-fluoro-fenil)-amina; (3-Cloro-4-fiuoro-fen¡l)-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (3-Cloro-fenil)-(2,9-dihidro-5,7-dioxa-2,3-diaza-ciclopenta[a]-s-indacen-1-il)-amina; (6-Fluoro-2,4-di idro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(1 H-indol-5-il)-amina; (3-Cloro-fenil)-(4-etil-6,7-d¡metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; 3-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-6-etoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-propan-1-ol; (3-Bromo-fenil)-(2,9-dihidro-5,7-dioxa-2,3-diaza-ciclopenta[a]-s-indacen-1-il)-amina; Ester 2-[3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-1-il]-2-oxo-etílico del ácido isobutírico; (5,7-D¡hidro-1-tia-4,5-diaza-ciclopenta[a]pentalen-6-il)-(3-etoxi-fenil)-amina; (6,7-Dietoxi-4-metil-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina; (2-Pirrolidin-1-il-etil)- amida del ácido S-iS-fluoro-fenilaminoJ-B -dimetoxi^H-indenofl ^^pirazol-l-carboxílico; Ester etílico del ácido 3-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-ilamino)-benzoico; (6-Cloro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina; (6,7-Diisopropox¡-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoxi-fenil)-amina; (2,5-D¡fluoro-fenil)-(6-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (6,7-Dietoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(2-fíuoro-bencil)-amina; (6,7-Dimetoxi4-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)- . fenil-amina; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[7-metox¡-6-(3-morfolin-4-il-propox¡)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (3-Bromo-fenil)-(6-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (3-Bromo-fenil)-(6,7-dietoxi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-ll)-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[ ,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoxi-bencil)-amina; (1 H-lndol-5-il)-(7-met¡l-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-am¡na; 1-[3-(3-Fluoro-fenilam¡no)-6,7-dimetox¡-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-2-il]-etanona; (2,9-D¡hidro-5,7-d¡oxa-2,3-diaza-ciclopenta[a]-s-indacen-1-il)-(3-fluoro-fenil)-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(2-trifluorometil-bencil)-amina; Ester 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-d¡metoxi-4H-indeno[1 ,2-c]p¡razol-2-ilmetíl¡co del ácido acético; (3-Cloro-benc¡l)-(67-dimetox¡-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (6,7-Dietoxi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-amina; (4-Etil-6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amin Ester etílico del ácido 3-[(6,7-dimetoxi-3-fenilam¡no-4H-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-2-carbonil)-am¡no]-propionico; (2,5-Difluoro-fenil)-(4-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazoI-3-il)-amina; (6,7-D¡metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-piridin- 2- il-amina; (6-Fluoro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amina; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[7-metoxi-6-(3-metoxi-propoxi)-2,4-d¡hidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol- 3- il]-amina; Bencil-(6,7-dietoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazoI-3-il)-amina; (3-Cloro-fenil)-(5,7-dihidro-1-tia-4,5-diaza-ciclopenta[a]pentalen-6-il)-arnina; (6,7-Dieíoxi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-piridin-3-il-amina; (7-Bencilox¡-6-metoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina (6-Bromo-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fen¡l)-am¡na; N3-Fenil-2,4-dihidro-ind8no[1 ,2-c]pirazol-3,6-diamina; Ester 4-cloro-fenílico del ácido 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-d¡metoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-1 -carboxílico; (6,7-D¡metoxi-2,4-dihidro-indeno[ ,2-c]pirazol-3-il)-(2-fluoro-bencil)-amina; 3-[3-(2,6-Difluoro-bencilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-5-iloxi]-propan-1-ol; (3-Metoxi-fenil)-[6-(3-metoxi-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; y [6-(3-Dimet¡lamino-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il]-(4-fluoro-fenil)-amina. 42.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (5- Metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amina; éster metílico del ácido 3-(6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-ilamino)-benzoico; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(2-fluoro-fenil)-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-am¡na (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-am¡na; (7-Metii-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-fenil-am¡na; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-trifluorometil-fenil)-amina; (6,7-D¡metox¡-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(3-metoxi-fenil)-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4- dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-piridin-3-iI-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-d/hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-m-toli'l-amina; [3-(6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-ilamino)-fenil]-metanol; 3-(6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-ilamino)-fenol; (7-Metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-fenil-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3,5-dimetoxi-fenil)-amina; (3-Bromo-fenil)-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6,7-dimetoxi-2,4-di idro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (3-Benciloxi-fenil)-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; [5-(3-Dimetilamino-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-(3-fluoro-fenil)-amina; (2,9-Dihidro-5,7-dioxa-2,3-diaza-ciclopenta[a]-s-indacen-1-il)-(3-metoxi-fenil)-amina; 3-(6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazoI-3-ilamino)-benzamida; N3-(3-Metoxi-fenil)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3,6-diamina; N3-(3-Cloro-fenil)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3,6-diamina; (3-Bromo-fenil)-[6-(4-metil-piperacin-1-iI)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (3-Cloro-fenil)-[6-(4-metil-piperacin-1 -il)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (3-Cloro-fenil)-(2,9-dihidro-5,7-dioxa-2,3-diaza-cic!openta[a]-s-indacen-1-il)-amina; [7-Metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazo!-3-il]-piridin-3-il-amina; (3-Bromo-fenil)-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; [7-Metoxi-6-(3-morfoIin-4-il-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-(3-metoxi-fenil)-amina; (3-Cloro-fenil)-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; Ester metílico del ácido 3-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[ ,2-c]pirazol-3-ilamino]-benzoico; (3- Fluoro-fenil)-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; [6-(3-Metoxi-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-fenil-amina; (3-Metoxi-feniI)-[7-metoxi-6-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il]-am¡na; Ester metílico del ácido 3-[7-metoxi-6-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-ilamino]-benzoico; [6-(3-Dimetilamino-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il]-(3-fluoro-fenil)-amina; (6,7-Diisopropoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina; (4-Fluoro-fenil)-(7-metoxi-2,4-di^idro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (3-Fluoro-fenil)-(7-metox¡-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-amina; (3-Fluoro-fenil)-[7-metoxi-6-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[7-metoxi-6-(3-p¡rrolidin-1-il-propoxi)-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (3-Fluoro-fenil)-(7-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (2,5-Difluoro-fen¡l)-(7-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-am¡na; (6-Cloro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-p¡ridin-3-il-amina; (6-Cloro-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoxi-fenil)-amina; [6-(3-D¡metilamino-propoxi)-7-metox¡-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-(3-fluoro-fenil)-amina; (3-Cloro-4-fluoro-fen¡l)-[6-(3-dimetilamino-propoxi)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-iI]-amina; (3-Cloro-4-fluoro-feniI)-(6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (2,5-Dimetoxi-fenil)-(6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (3,5-Dimetox¡-fenil)-(6-fluoro-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-amiria; (3,4-D¡metoxi-fenil)-(6-fIuoro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (3,5-Difluoro-fenil)-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (6,7- Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-metilsulfanil-fenil)-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-etil-fenil)-amina; (6,7-Dimetoxi-2^-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)^ amina; (3-Cloro-fen¡I)-{7-metoxi-6-[3-(4-metil-piperacin-1-¡l)-propox¡]-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il}-amina; {7- etoxi-6-[3-(4-met¡I-piperacin-1-il)-propoxi]-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l}-(3-metoxi-fen¡l)-amina; (3-Fluoro-fenilH^-metoxi-6-[3-(4-metil-piperacin-1-il)-propoxi]-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il}-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(2-met¡l-benc¡l)-amina; (3-Fluoro-fenil)-[6-(3-imidazol-1-il-propox¡)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-imidazol-1 -il-propoxi)-7-metoxi-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (2-Cloro-bencil)-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (5,7-Dihidro-1-tia-4,5-diaza-ciclopenta[a]pentalen-6-il)-(3-metoxi-fenil)-amina; (6-Fluoro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l)-(4-metoxi-fen¡l)-amina; (2,5-D¡fluoro-fenil)-(6-fluoro-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l)-am¡na; (6-Fluoro-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina; (6-Fluoro-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l)-m-tol¡l-amina; (3-Fluoro-fen¡l)-[7-metoxi-6-(3-metox¡-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l]-am¡na; [7-Metoxi-6-(3-metoxi-propoxi^^-dihidro-indenofl ^-cJpirazol-S-i -ÍS-metoxi-feni -amina; (6,7-D¡etoxi-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-metox¡-fen¡l)-amina; (3-Cloro-4-fluoro-fen¡l)-(6,7-d¡etoxi-2,4-d¡hidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-amina; (6,7-Dimetox¡-4-met¡l-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina; (6,7-Dimetoxi-4-metil-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoxi-fenil)- amina; (3-Bromo-fenil)-(6,7-dimetoxi-4-metn-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-¡l)-am¡na; 3-[3-(3-Cloro-fenilam¡no)-7-metox¡-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-6-iloxi]-propan- ,2-diol; 3-[7-Metoxi-3-(3-metoxi-feniIamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iioxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[ ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[3-(3-Fluoro-feniIamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[7-Metoxi-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-¡loxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[3-(3-Fluoro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 -ol; 3-[7-Metoxi-3-(3-metoxi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 -ol; 3-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 -ol; 3-[3-(3-Cloro-fenilam¡no)-7-metoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; 1-[3-(3-Fluoro-fen¡lamino)-7-metoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-pirrolidin-1 -il-propan-2-ol; 1 -[7-Metoxi-3-(3-metoxi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-pirrolidin-1-iI-propan-2-ol; 1-[3-(6,7-Dimetoxi-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-ilamino)-fen¡l]-etanol; 1 -[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-p¡rrolidin-1-il-propan-2-ol; 1-[7-Metoxi-3-(pirid¡n-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iIoxi]-3-pirrol¡din-1 -il-propan-2-ol; 1 -[3-(3-Cloro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-pirrolid¡n-1-il-propan-2-ol; [6,7-B¡s-(3-metoxi-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-(3-fluoro-fenil)-amina; [6,7-Bis-(3-metoxi-propox¡)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-(3-metoxi-fen¡l)-am¡na; [6,7-Bis-(3-metoxi-propox¡)-2,4-dihidro- indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il]-(3-cloro-fenil)-amina; [6,7-Bis-(3-metox¡-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-piridin-3-il-amina; [6,7-Bis-(3-metoxi-propox¡)-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amina; 1-[3-(6-Fluoro-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡lam¡no)-fenil]-etanol; (2-Cloro-benc¡l)-(6,7-dietoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (2,6-Dicloro-bencil)-(6,7-d¡etox¡-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (7-Fluoro-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-fen¡l-amina; (3-Cloro-4-metoxi-fen¡l)-(7-metil-2,4-d¡hidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-amina; 1-[3-(7-Metil-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-ilam¡no)-fenil]-etanol; (2,6-Difluoro-bencil)-(6,7-dimetoxi-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (2,3-Dimetoxi-bencil)-(6,7-dimetoxi-2,4-d¡h¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-amina; (2,5-Dicloro-benc¡l)-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-amina; (7-Fluoro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina; (2,4-D¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-(3-fluoro-fenil)-amina; (2,4-Dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-(2,5-dimetoxi-fen¡l)-amina; (5-Cloro-2-metoxi-fenil)-(2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-amina; (2,4-Dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-(3-metoxi-fenil)-amina; (6,7-D¡etox¡-4-met¡l-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l)-(3-metoxi-fen¡l)-amina; (6-Fluoro-7-metoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(3-fluoro-fen¡l)-amina; (3-Bromo-fenil)-(6-fIuoro-7-metox¡-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-amina; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-fluoro-7-metoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (6-Fluoro-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-3-il)-(3-metox¡-fenil)-amina; (6-Fluoro-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-am¡na; 3-(3-Fluoro-fenilamino)-7-metox¡-2,4-d¡hidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol- 6-ol; (6-Fluoro-7-metoxi-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l)-piridin-3-il-amina; 3-[6-Etoxi-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-propan-1 -ol; 3-[6-Etoxi-3-(3-metoxi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-propan-1-ol; 3-[3-(3-Cloro-fenilamino)-6-etoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-propan-1-ol; (6-Bromo-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina; (6-Bromo-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoxi-fenil)-amina; 3-[6-Etoxi-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-propan-1 -ol; 3-[7-(3-H¡drox¡-propox¡)-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 -ol; 3-[3-(3-Cloro-fenilamino)-7-(3-hidroxi-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-ilox propan-1 -ol; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-etoxi-fenil)-amina; 3-[3-(3-Etoxi-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 -ol; (2-Cloro-piridin-3-il)-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; 3-[3-(3-Etoxi-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; (3-Fluoro-fenil)-(2H-8-oxa-2,3-diaza-ciclopenta[a]inden-1-il)-amina; (3-Cloro-4-fIuoro-fenil)-(2H-8-oxa-2,3-diaza-ciclopenta[a]inden-1-il)-amina; 3-[7-Etoxi-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazo!-6-iloxi]-propan-1 -ol; 3-[7-Etoxi-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 -ol; 3-[7-Etoxi-3-(3-metoxi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; 3-[3-(2-Cloro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 -ol; 3-[3-(2-Fluoro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; 3-[3-(2-Fluoro-benci!amino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2- c]p¡razol-6-üoxi]-propan-1 ,2-d¡ol; 3-[6-Etox¡-3-(3-etoxi-fen¡lam¡no)-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-7-iIoxi]-propan-1-ol; 3-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fen¡lam¡no)-7-(3-h¡droxi-propoxi)-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1,2-c]pirazol-6-¡loxi]-propan-1-ol; 1-[3-(2,6-Dicloro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-pirrolidin-1-¡l-propan-2-ol; 1-[3-(2,6-D¡fluoro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-pirrolidin-1 -il-propan-2-ol; 1 -[3-(2-Cloro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-iIoxi]-3-pirroIidin-1-¡l-propan-2-ol; 1 -[3-(2-Fluoro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-¡loxi]-3-pirrolid¡n-1 -¡l-propan-2-ol; 3-[3-(3-Fluoro-fen¡Iam¡no)-7-(3-h¡droxi-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; 3-[7-(3-Hidrox¡-propox¡)-3-(3-metox¡-fen¡lamino)-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; 3-[3-(3-Etox¡-fenilam¡no)-7-(3-hidroxi-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazGl-6-iloxi]-propan-1 -ol; (2,6-D¡cloro-benc¡l)-[5-(3-morfol¡n-4-¡l-propoxi)-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il]-amina; (3-Bromo-fen¡l)-(4-etil-6,7-d¡metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (3-Fluoro-fenil)-(5-metoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (6-Fluoro-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]plrazol-3-il)-(2-metil-benc¡l)-amina; 1-[3-(3-Fluoro-fen¡lamlno)-6,7-d¡metoxi-4H-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-1 -il]-2-hidroxi-etanona; 3-[3-(3-Cloro-fen¡lam¡no)-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-5-¡loxi]-propan-1-ol; 3-[3-(2-Metil-bencilamino)-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-5-ilox¡]-propan-1 -ol; 3-[3-(2,6-D¡cloro-bencilam¡no)-7-metoxi-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-¡loxi]-propan-1 -ol; 3-[3-(2,6-D¡fluoro-benciIamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; 3-[3-(2,6-Dicloro-benc¡lam¡no)-7-metox¡-2,4-d¡hidro- ¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[3-(2-CIoro-bencilam¡no)-7-metox¡-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-¡loxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[3-(2,6-Difluoro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan- 1 ,2-diol; Ester etílico del ácido 3-[3-(3-Fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-1-il]-3-oxo-prop¡onico; 1-[6-Etoxi-3-(3-fluoro-fen¡lamino)-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-7-ilox¡]-3-pirrolidin-1 -il-propan-2-ol; 1-[6-Etox¡-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-3-pirrolidin-1-i propan-2-ol; 1 -[6-Etoxi-3-(3-metoxi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-3-p¡rrolidin-1 -il-propan-2-ol; 1 -[6-Etoxi-3-(3-etoxi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-3-pirrolidin-1 -il-propan-2-ol; 1 -[3-(3-Fluoro-fen¡lamino)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-1-il]-2-metoxi-etanona; Acido 4-[3-(3-Fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-1-il]-4-oxo-butírico; Ester 2-[3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-1 -il]-2-oxo-etílico del ácido acético; 3-[3-(3-Bromo-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-5-iloxi]-propan-1 ,2-diol; Ester 2-[3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-1-iI]-2-oxo-etílico del ácido metoxiacético; (3-Bromo-fenil)-(4-etiI-6,7-dimetoxi-1 ,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; Ester 3-(3-fluoro-feni amino)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-1 -metílico del ácido butírico; Ester 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-d¡metoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-1-ilmetílico del ácido acético; Ester 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-2-ilmetílico del ácido acético; Ester 4-fluoro-fenílico del ácido 3-(3-Fluoro-feni!am¡no)-6,7-dimetox¡-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-2-carboxilílico; Metilamida del ácido 5-[3-(3-Fluoro- feni aminoJ-ej-dimetoxi^H-indenotl ^-cJpirazol-l-ilj-S-oxo-pentanoico; (2-Morfolin-4-il-et¡l)-am¡da del ácido 3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetox¡-4H-indeno[1 ,2-c]p¡razol-1-carboxílico; 4-[3-(3-Fluoro-fenilamino)-6,7-d¡metoxi-4H-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-1-il]-4-oxo-butiramida; 1-[3-(3-Fluoro-fenilamino)-6,7-dimetox¡-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-2-¡l]-3-pirrolidin-1-il-propan-1 ,3-diona; (3-Bromo-fen¡l)-(6,7-dimetoxi-4-met¡l-2,4-d¡hidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (6,7-Dimetoxi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(3-etox¡-fenil)-amina; (3-Bromo-fenil)-(4-et¡l-6,7-d¡metox¡-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]p¡razoI-3-¡l)-amina; (3-Etoxi-fenil)-(4-eti!-6,7-d¡metoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazoI-3-il)-amina; N-[3-(3-Fluoro-fenilamino)-6,7-d¡metoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-5-¡I]-acetamida; N3-(3-Fluoro-fenil)-6,7-dimetoxi-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3,5-diamina; (2-Cloro-p¡r¡d¡n-3-il)-(6,7-dimetoxi-4-met¡l-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-amina; (4-Metox¡-2-metil-6,9-d¡hidro-3-oxa-1 ,6,7-triaza-c¡cIopenta[b]-as-indacen-8-il)-(3-metox¡-fen¡l)-amina; (2-Bromo-bencil)-(6,7-d¡metoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l)-amina; (5-Bromo-piridin-2-il)-(6,7-d¡metoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-amina; (6,7-Dimetox¡-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(3-isopropoxi-fenil)-am¡na; (2,6-Dicloro-benc¡l)-(6,7-d¡metox¡-4-metil-2,4-d¡hidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-am¡na; (6,7-Dietoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razoI-3-il)-(3-fluoro-fen¡l)-am¡na; (7-Metox¡-2H-8-oxa-2,3-d¡aza-ciclopenta[a]¡nden-1-¡l)-fenil-amina; (3-Fluoro-fenil)-(4-metox¡-2-metil-8a,9-d¡hidro-3-oxa-1 ,6,7-tnaza-c¡clopenta[b]-as-¡ndacen-8-il)-amina; y, 3-(3-Fluoro-fenilam¡no)-6-metoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-7-ol. 43.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Ester metílico del ácido 3-(6,7-Dímetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-ilamino)-benzoico; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(4-fluoro-fenil)-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-(3-fluoro-fenil)-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoxi-fenil)-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-piridin-3-il-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-m-tolil-amina; (7-Metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-fenil-amina; (3-Bromo-fenil)-(6,7-d¡metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; [5-(3-Dimetilam¡no-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-(3-fluoro-fenil)-amina; 3-(6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-ilamino)-benzamida; N3-(3-Metoxi-fenil)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3,6-d¡amina; N3-(3-Cloro-fenil)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3,6-diamina; (3-Bromo-fenil)-[6-(4-metil-piperacin-1-il)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (3-Cloro-fenil)-[6-(4-metil-piperacin-1-il)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (3-Bromo-fenil)-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; [7-Metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-(3-metoxi-fenil)-amina; (3-Cloro-fenil)-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (3-Fluoro-feniI)-[7-metoxi-6-(3-morfolin-4-il-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; [6-(3-Metoxi-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-fenil-amina; (3-Metoxi-fenil)-[7-metoxi-6-(3-pirrolidin-l-il-propoxi^^-dihidro-indenotl ^-clpirazol-S-i^-amina; Ester metílico del ácido 3-[7-metoxi-6-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-2,4-dihidro- indeno[1,2-c]p¡razol-3-ilam¡no]-benzoico; (4-Fluoro-fenil)-(7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (3-Fluoro-fenil)-(7-metoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-am¡na; (3-Fluoro-fen¡l)-[7-metoxi-6-(3-p¡rrol¡d¡n-1 -il-propoxi)-2,4-d¡ idro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il]-amina; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[7-metoxi-6-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-2^-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (3-Fluoro-fenil)-(7-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; [6-(3-Dimetilamino-propoxi)-7-metox¡-2,4-d¡hidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡I]-(3-fluoro-fenil)-amina; (3-Cloro-4-fIuoro-fenil)-[6-(3-dimet¡lamino-propoxi)-7-metox¡-2,4-d¡h¡dro-¡ndeno[1,2-c]p¡razol-3-il]-amina; (3-Cloro-4-fIuoro-fenil)-(6-fluoro-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-amina; (2,5-Dimetoxi-fenil)-(6-fluoro-2,4-d¡h¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l)-am¡na; (3,5-D¡fluoro-fenil)-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-d¡hidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razoI-3-il)-(3-metilsulfan¡l-fen¡l)-amina; (3-Cloro-fenil)-{7-metoxi-6-[3-(4-metil-piperacin-1-il)-propox¡]-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il}-am¡na; {7-Metoxi-6-[3-(4-met¡l-piperacin-1-il)-propox¡]-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il}-(3-metoxi-fenil)-am¡na; (3-Fluoro-fenil)-{7-metoxi-6-[3-(4-met¡l-piperac¡n-1-il)-propoxi]-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l}-am¡na; (3-Fluoro-fen¡l)-[6-(3-imidazol-1-il-propoxi)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (2-Cloro-benc¡l)-(6,7-dimetox¡-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l)-amina; (2,5-Difíuoro-fen¡l)-(6-fluoro-2,4-dihidro-indeno[ ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (6-Fluoro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-m-tol¡I-am¡na; (3-Fluoro-fenil)-[7-metox¡-6-(3-metoxi-propox¡)-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-annina; [7-Metoxi-6-(3-metoxi-propoxi^^-dihidro-indenotl ^^pirazol-S-ill-ÍS-metoxi-fenilj-amína; (67-Dietox¡-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(3-metoxi-fen¡l)-amina; (3-Cloro-4-fluoro-feniI)-(6,7-dietoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (6,7-D¡metox¡-4-met¡l-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l)-(3-fluoro-fenil)-amina; (6,7-D¡metoxi-4-metil-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-¡l)-(3-metoxi-fenil)-amina; (3-Bromo-fen¡l)-(6,7-d¡metoxi-4-met¡l-2,4-d¡h¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-am¡na; 3-[3-(3-Cloro-fen¡lamino)-7-metoxi-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[7-Metox¡-3-(3-metoxi-fenilam¡no)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-6-¡loxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[3-(3-Fluoro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[7- etoxi-3-(3-metoxi-fen¡lamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-6-iloxi]-propan-1-ol; 3-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fen¡lamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-¡loxi]-propan-1 -ol; 3-[3-(3-Cloro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; 1-[3-(3-Fluoro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-¡loxi]-3-p¡rrolidin-1-il-propan-2-ol; 1 -[7-Metoxi-3-(3-metoxi-fen¡lamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-6-¡loxi]-3-p¡rrolidin-1 -il-propan-2-ol; 1-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenilam¡no)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-pirrolidin-1-il-propan-2-ol; 1-[7-Metoxi-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-p¡rrolid¡n-1-il-propan-2-ol; 1-[3-(3-Cloro-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-pirrolidin-1 -il-propan-2-ol; [6,7-Bis-(3-metox¡-propoxi)-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-(3-fluoro-fenil)-am¡na; [6,7-Bis-(3-metoxi-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-(3-metoxi-fenil)-amina; [6J-Bis-(3-metoxi-propoxi)-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-(3-cloro-fen¡l)-amina; [6,7-B¡s-(3-metox¡-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazoI-3-¡l]-p¡r¡d¡n-3-¡l-am¡na; 1 -[3-(6-Fluoro-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-ilamino)-fen¡l]-etanol; (2-Cloro-bencil)-(6,7-dietoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-am¡na; (2,6-D¡cloro-benc¡l)-(6,7-dietox¡-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (7-Fluoro-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-fenil-am¡na; 1 -[3-(7-Metil-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-ilamino)-fen¡l]-etanol; (2,6-D¡fluoro-bencil)-(6,7-dimetoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-amina; (2,5-D¡cloro-bencil)-(6,7-dimetoxi-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-am¡na; (7-Fluoro-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina; (2,4-D¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina; (2,4-D¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoxi-fenil)-am¡na; (6,7-Dietoxi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoxi-fenil)-amina; (6-Fluoro-7-metoxi-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina; (3-Bromo-fen¡l)-(6-fluoro-7-metoxi-2,4-d¡h¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-¡l)-amina; (6-Fluoro-7-metox¡-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(3-metoxi-fen¡l)-am¡na; (6-Fluoro-7-metox¡-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-N)-(4-fluoro-fenil)-amina; 3-(3-Fluoro-fen¡lamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-ol; (6-Fluoro-7-metoxi-2,4-d¡hidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-pirid¡n-3-¡l-am¡na; . 3-[6-Etoxi-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-7-ilox¡]-propan-1-o!; 3-[6-Etoxi-3-(3-metoxi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-7-iloxi]-propan-1-ol; 3-[3-(3-Cloro-fenilamino)-6-etox¡-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-7-iloxi]-propan-1 -ol; (6-Bromo-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina; (6- Bromo-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-metoxi-fenil)-amina; 3-[7-(3-Hidroxi-propoxi)-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; 3-[3-(3-Cloro-fenilamino)-7-(3-hidroxi-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(3-etoxi-fenil)-amina; 3-[3-(3-Etoxi-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 -ol; (2-Cloro-piridin-3-il)-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; 3-[3-(3-Etoxi-fenilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; (3-Fluoro-fenil)-(2H-8-oxa-2,3-diaza-ciclopenta[a]inden-1-il)-amina; (3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(2H-8-oxa-2,3-diaza-ciclopenta[a]inden-1 -il)-amina; 3-[7-Etoxi-3-(3-fluoro-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 -ol; 3-[7-Etoxi-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; 3-[7-Etoxi-3-(3-metoxi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 -ol; 3-[3-(2-Cloro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; 3-[3-(2-Fluoro-benciIamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 -ol; 3-[3-(2-Fluoro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[3-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-hidroxi-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; 1-[3-(2,6-Dicloro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-pirrolidin-1-il-propan-2-ol; 1-[3-(2,6-Difluoro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-pirrolidin-1 -il-propan-2-ol; 1 -[3-(2-Cloro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-pirrolidin-1-il-propan-2-ol; 1-[3-(2-Fluoro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-dihidro- indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-3-p¡rrolidin-1-il-propan-2-ol; 3-[3-(3-Fluoro-fenilamino)-7-(3-hidroxi-propox¡)-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-6-¡loxi]-propan-1-ol; 3-[7-(3-Hidroxi-propoxi)-3-(3-metoxi-fenilamino)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-6-iloxi]-propan-1 -ol; 3-[3-(3-Etoxi-fen¡lamino)-7-(3-hidrox¡-propoxi)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; (2,6-Dicloro-bencil)-[5-(3-morfolin-4-¡l-propox¡)-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il]-amina; (3-Fluoro-fen¡l)-(5-metox¡-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 (2-c]pirazol-3-il)-amina; (6-Fluoro-7-metoxi-2,4-dih¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(2-metil-bencil)-am¡na; 3-[3-(2-Met¡l-bencilam¡no)-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-5-iloxi]-propan-1 -ol; 3-[3-(2,6-Dicloro-bencilam¡no)-7-metoxi-2,4-d¡h¡dro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-iloxi]-propan-1-ol; 3-[3-(2,6-Difluoro-benc¡lamino)-7-metoxi-2,4-dihidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-ilox¡]-propan-1-ol; 3-[3-(2,6-Dicloro-bencilam¡no)-7-metox¡-2,4-d¡hidro-¡ndeno[1 ,2-c]p¡razol-6-¡loxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[3-(2-Cloro-bencilamino)-7-metoxi-2,4-d¡hidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-6-¡loxi]-propan-1 ,2-diol; 3-[3-(2,6-Difluoro-benc¡lamino)-7-metox¡-2,4-dih¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-6-¡loxi]-propan-1 ,2-diol; 1-[6-Etoxi-3-(3-ftuoro-fenilam¡no)-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-3-p¡rrol¡din-1-il-propan-2-ol; 1-[6-Etox¡-3-(piridin-3-ilamino)-2,4-d¡hidro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-7-¡loxi]-3-pirrolidin-1-¡l-propan-2-ol; 1 -[6-Etoxi-3-(3-metoxi-fenilam¡no)-2,4-d¡h¡dro-¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-7-iloxi]-3-pirrol¡din-1-¡l-propan-2-ol; l-fB-Etoxi-S-ÍS-etoxi-fenilamino^^-dihidro-indenotl ^-cjpirazol^-iloxiJ-S-pirrolidin-1 -¡l]-propan-2-ol; 1 -[3-(3-Fluoro-fenilam¡no)-6,7-dimetoxi-4H- ¡ndeno[1 ,2-c]pirazol-1-il]-2-metoxi-etanona; Ester 2-[3-(3-fluoro-fenilamino)-6,7-dimetox¡-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-1-il]-2-oxo-etílico del ácido acético; Ester 2-[3-(3-fluoro-fenilamino)-6 -dimetoxi-4H-indeno[1 l2-c]pirazol-1-il]-2-oxo-etílico del ácido metoxiacético; Ester 3-(3-fluoro-feniIamino)-6,7-dimetoxi-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol- -¡l-metílico del ácido acético; 4-[3-(3-Fluoro-fenilamino)-6,7-dimetox¡-4H-indeno[1 ,2-c]pirazol-1 -i!]-4-oxo-butiramida; (3-Bromo-fenil)-(6,7-dimetoxi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (6,7-Dimetoxi-4-metil-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]p¡razol-3-il)-(3-etoxi-fenil)-amina; (3-Bromo-fenil)-(4-etil-6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (3-Etoxi-fenil)-(4-etil-6,7-dimetox¡-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; N3-(3-Fluoro-fenil)-6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3,5-diamina; (4-Metoxi-2-metil-6,9-dihidro-3-oxa-1 ,6,7-triaza-ciclopenta[b]-as-indacen-8-il)-(3-metoxi-fenil)-amina; (2-Bromo-bencil)-(6,7-dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-amina; (6,7-Dimetoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-isopropoxi-fenil)-amina; (6,7-Dietoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-3-il)-(3-fluoro-fenil)-amina; (7-Metoxi-2H-8-oxa-2,3-diaza-ciclopenta[a]inden-1-il)-fenil-amina; (3-Fluoro-fenil)-(4-metoxi-2-metil-8a,9-dihidro-3-oxa-1 ,6,7-triaza-ciclopenta[b]-as-indacen-8-il)-amina; y 3-(3-Fluoro-fenilamino)-6-metoxi-2,4-dihidro-indeno[1 ,2-c]pirazol-7-ol. 44. - Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 y 36-43. 45. - El uso del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 y 36-43, para preparar un medicamento para tratar un trastorno relacionado con el receptor del PDGF o un trastorno proliferativo celular en un sujeto. 46. - El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 44, para preparar un medicamento para tratar un trastorno proliferativo celular o un trastorno relacionado con el receptor del PDGF en un sujeto. 47. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, en donde el trastorno proliferativo celular es un trastorno neoplásico. 48. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde el trastorno neoplásico es un cáncer seleccionado del grupo que consiste de un cáncer de glioma, un cáncer de pulmón, un cáncer de mama, un cáncer colorrectal, un cáncer de próstata, un cáncer gástrico, un cáncer esofágico, un cáncer de colon, un cáncer pancreático, un cáncer de ovario, un melanoma, una mielodisplasia, un mieloma múltiple, un linfoma y una leucemia. 49. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en donde la leucemia se selecciona de leucemia mielógena crónica (CML); leucemia linfocítica aguda (ALL); leucemia neutrofílica crónica (CNL); leucemia no diferenciada aguda (AUL); y leucemia mielógena aguda (AML). 50.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, en donde el trastorno proliferativo celular no es un trastorno neoplásico. 51.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 50, en donde el trastorno proliferativo celular se selecciona de aterosclerosis, vasculopatías inducidas por transplante, formación de neoíntima, fibrosis del pulmón, degeneración macular, restenosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis, glomerulosclerosis, displasia renal multiquística congénita, fibrosis renal, retinopatía diabética y artritis reumatoide. 52.- El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 y 36-43, para preparar un medicamento para tratar un trastorno proliferativo celular o un trastorno relacionado con el receptor del PDGF en un sujeto, en donde dicho medicamento es administrable en combinación con una quimioterapia, terapia por radiación, terapia génica e inmunoterapia. 53. - El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 y 36-43, para preparar un medicamento liberable de un dispositivo médico intraluminal, para tratar un trastorno proliferativo celular o un trastorno relacionado con el PDGF-R en un sujeto. 54. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 53, en donde el trastorno proliferativo celular o un trastorno relacionado con el PDGF-R es restenosis, hiperplasia de la íntima, inflamación o aterosclerosis en las paredes de los vasos. 55.- Un dispositivo de suministro de un fármaco, que comprende un dispositivo médico intraluminal, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 y 36^13. 56. - El dispositivo de suministro de un fármaco de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque el dispositivo médico intraluminal es un stent. 57. - El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 y 36-43 conjugado a un agente para la selección como objetivo, para preparar un medicamento para tratar un trastorno proliferativo celular o un trastorno relacionado con el receptor del PDGF en un sujeto. 58. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 57, en donde el trastorno proliferativo celular es un trastorno neoplásico seleccionado de un cáncer de glioma, un cáncer de pulmón, un cáncer de mama, un cáncer colorectal, un cáncer de próstata, un cáncer gástrico, un cáncer esofágico, un cáncer de colon, un cáncer pancreático, un cáncer de ovario, un melanoma, una mielodisplasia, un mieloma múltiple, una leucemia y un linfoma. 59.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 7, 20, 22, 24, 26, 28-30, 32, 34 y 36-43 conjugada al agente para la selección como objetivo y un portador farmacéuticamente aceptable. 60.- Un método para identificar los inhibidores novedosos de la cinasa del PDGF-R, que comprende los pasos de: (a) determinar una estructura tridimensional del compuesto de Fórmulas I o II en la ausencia o presencia de un polipéptido, que comprende el dominio catalítico de la cinasa del PDGF-R; (b) analizar la estructura tridimensional para el compuesto solo o para la interacción intermolecular entre el compuesto y el PDGF-R; (c) seleccionar un compuesto que imite la estructura del compuesto solo o incorpore la interacción predictiva; (d) sintetizar el compuesto diseñado; y (e) determinar la capacidad de la molécula para unirse e inhibir la actividad de la cinasa del PDGF-R. 61- Un método para identificar inhibidores novedosos de la cinasa c-Abl, que comprende los pasos de: (a) determinar una estructura tridimensional del compuesto de Fórmulas I o II en la ausencia o presencia de un polipéptido, que comprende el dominio catalítico de la cinasa del c-Abl; (b) analizar la estructura tridimensional para el compuesto solo o para la interacción intermolecular entre el compuesto y el c-Abl; (c) seleccionar un compuesto que imite la estructura del compuesto solo o incorpore la interacción predictiva; (d) sintetizar el compuesto diseñado; y (e) determinar la capacidad de la molécula para unirse e inhibir la actividad de la cinasa del c-Abl. 62. - Un método para reducir o inhibir la actividad de la cinasa PDGF-R en una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de Fórmula (I) o (II). 63. - El uso de un compuesto de Fórmula (I) o (II), para preparar un medicamento para reducir o inhibir la actividad de la cinasa PDGF-R en un sujeto. 64. - Un método para reducir o inhibir la actividad de la cinasa c-Abl en una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de Fórmula (I) o (II). 65. - El uso de un compuesto de Fórmula (I) o (II), para preparar un medicamento para reducir o inhibir la actividad de la cinasa c-Ab! en un sujeto. 66. - Un método para inhibir la proliferación celular en una célula, que comprende el paso de poner en contacto la célula con un compuesto de Fórmula (I) o (II). 67. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I): en donde, n es un entero de 1 a 4; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, -OH, alcoxi, -oxo, -IMH2, -NH(alquilo) y -N(alquilo)2; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un heteroarilo monocíclico de cinco a seis miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un grupo heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un grupo cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde el grupo heteroarilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado o cicloalquilo benzofusionado se une a la molécula, de manera que el anillo de fenilo se une directamente a la porción de la molécula; p es un entero de 0 a 2; R2 se selecciona del grupo que consiste de X— A1 y -X-A1-Y-A2; en donde, X y Y están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N(alquilo)-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(=0), -C(=0)0--NHC(=0)-, -N(alqu¡l)C(=0)-, -C(=0)NH-, -C(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)0-, -NHC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -OC(=0)N(alquilo)--NHC(=0)NH-, -NHC(=0)N(alquilo)- -N(alqu¡l)C(=0)NH--N(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -NHSO2-, -SO2NH- -N(alquil)S02- y -S02N(alquilo)-; A1 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; A2 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A1 o A2 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi, tio, alcoxi halogenado, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)Oalquilo, amino, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, dialquilamino, -NHC(=0)NH2l -NHC(=0)NHaiqu¡lo, -N(alquü)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NH2, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, se selecciona del grupo que consiste de un ariio, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arito, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado, o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2l -N(alquil)C(=0)N(alqui!o)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; q es un entero de 0 a 4; R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, amino, tío, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquiloxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHSC>2alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 y -OC(=0)N(alquilo)2; con la condición de que la suma de p y q es un entero de 0 a 4; L1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo; <7) se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; o un isómero óptico, enantiomero, diastereomero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (S3) con hidracina, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (I). 68.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (S5) con un compuesto de fórmula (S6), en un solvente aprótico, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (S3). 69.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado además porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (S1) con 1,1 -tiocarbonilimidazol, en la presencia de una base, en un solvente aprótico, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (S5). 70.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (S5): (S5) en donde, n es un entero de 1 a 4; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, -OH, alcoxi, -oxo, -Nhb, se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un heteroarilo monocíclico de cinco a seis miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un grupo heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un grupo cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde el grupo heteroarilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado o cicloalquilo benzofusionado se une a la molécula, de manera que el anillo de fenilo se une directamente a la porción de la molécula; p es un entero de O a 2; R2 se selecciona del grupo que consiste de y -X-A1-Y-A2; en donde, X y Y están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N(alquilo)-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(=0), -C(=0)0-, -NHC(=0)- -N(alqu¡l)C(=0)-, -C(=0)NH-, -C(=0)N(alquilo)- -OC(=0)0-, -NHC(=0)0-, -OC(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0- -OC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)N(alquilo)--N(alquil)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -NHS02-, -S02NH-, _N(alquil)S02- y -S02N(alquilo)-; A1 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; A2 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A1 o A2 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi, tio, alcoxi halogenado, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)Oalquilo, amino, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -N(alqu¡l)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NH2, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquilo, carbocíclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado, o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, tioalquilo, 4tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; q es un entero de 0 a 4; R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquiloxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHSCbalquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 y -OC(=0)N(alquilo)2; con la condición de que la suma de p y q es un entero de 0 a 4; o un isómero óptico, enantiomero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende (S1 ) (S5) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (S1 ) con 1 , iocarbonilimidazol, en la presencia de una base, en un solvente aprótico, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (S5). 71.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (S3) (S3) en donde, n es un entero de 1 a 4; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, -OH, alcoxi, -oxo, -NH2, -NH(alquüo) y -N(aiquilo)2¡ se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un heteroarilo monocíclico de cinco a seis miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un grupo heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un grupo cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde el grupo heteroarilo benzofusionado, heterocicloalquilo benzofusionado o cicloalquilo benzofusionado se une a la molécula, de manera que el anillo de fenilo se une directamente a la porción de la molécula; p es un entero de 0 a 2; R2 se selecciona del grupo que consiste de -j— X-A1 y _?_??_?_?2. en dondei x y y están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N(alquilo)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(=0), -C(=O)0-, -NHC(=0)-, -N(alquil)C(=0)-, -C(=O)NH-, -C(=O)N(alquilo)-, -OC(=O)0--NHC(=O)0-, -OC(=0)NH-, -N(alquil)C(=O)O-, -OC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=O)NH-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -N(alquil)C(=O)NH-, -N(alquil)C(=O)N(alquilo)-, -NHS02-, -SO2NH-, -N(alquil)SO2- y -SO2N(alquilo)-; A1 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; A2 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A1 o A2 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi, tio, alcoxi halogenado, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)Oalquilo, amino, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)e(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NH2, -OC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02aIquilo halogenado, se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado, o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alqu¡lo, o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2] -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; q es un entero de 0 a 4; R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquiloxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 y -OC(=0)N(alquilo)2; con la condición de que la suma de p y q es un entero de 0 a 4; L1 está ausente o se selecciona del grupo que consiste de alquilo; (7) se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicloaiquiio, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloaiquiio benzofusionado de nueve a diez miembros; o un isómero óptico, enantiómero, diastereomero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (S5) con un compuesto de fórmula (S6), en un solvente aprótico, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (S3). 72.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (lia): (lia) en donde: se selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas A- , A-2 y A-3 (Fórmula A-1), en donde la Fórmula A-1 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-1 al anillo L2 de fórmula (II) y está sustituida opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A- -a, ?-1-b y ?-1-c: (Fórmula ?-1-a), en donde la Fórmula ?-1 -a está unida en el lado a1 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; (Fórmula ?-1-b), en donde la Fórmula ?-1-b está unida en el lado a a los carbonos adyacentes al lado d1 o ó2 de la Fórmula A-1 ; y (Fórmula ?-1-c), en donde la Fórmula ?-1-c está unida en el lado a6 a los carbonos adyacentes al lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; en donde R8 es H o alquilo; (Fórmula A-2), en donde la Fórmula A-2 está unida al lado b2 de la Fórmula A-2 al anillo L2 de fórmula (II), y A1, A2, A3 A4 son (i) -N-; o (ii) -C- sustituido con H o alcoxi, en donde el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente además con un alcoxi en un carbono terminal o con hasta 3 átomos de halógeno en un carbono terminal; con la condición de que al menos uno y no más de dos de A1, A2, A3, A4 son -N-; y (Fórmula A-3), en donde la Fórmula A-3 está unida en el lado b3 de la Fórmula A-3 al anillo L2 de fórmula (II), y B1, B2 y B3 son de manera independiente (i) -CH- sustituido opcionalmente con alquilo, arilo, alcoxi o halógeno, (ii) -S-; (iii) -O-; o (iv) -N-; con la condición de que no más de uno de B1, B2 o B3 es -S- u -O- y con la condición de que cuando uno de B1 , B2 o B3 es -S- u -O-, entonces los miembros del anillo adyacentes no son -S- u -O-; R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo haiogenado, alquiloxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquii)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio y tioalquilo; L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)i-4--CH(R100)- -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -0(CH2)1_4-, -OCH(R100)-, -OC(R18)2-, -S-, -NH-, -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)- -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; en donde R10° es uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de: alquilo, hidroxi, arilo, alcoxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo) -N(alquilo)2, =N(OH) o -NH2OH; con la condición de que cuando L2 es -OCH(R100)-, R100 es alcoxi, y V es fenilo, R5 no es -C(=0)NH-NH2; R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de~ |~? — ? (^) y -X1 -A^-Y1 -A21 ; en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)N(alquilo)--C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)NH--N(alquil)C(=0)0- -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)--NHC(=0)NH, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH- -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)- y -S02NH-; A20 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; y A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A o A es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N{alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alqu¡lo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquiio, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2 NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo -N(alquil)S02alqu¡lo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; s es un entero de 0 a 2; m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando no es*á sustituido con las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 4, y cuando _ está sustituido con una de las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b, o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 2; L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado dei grupo que consiste de aiquildiiio, carbonilo o -S02-; se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicloalquilo, un carbocicio parcialmente no saturado, aralquilo, un heteroarilo, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; r es un entero de 0 a 4; y R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alquilo, alquilamino, alquiloxi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)OH, -CH2OH, ciano, dialquiiamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, S02-alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2l -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, -S02NH2, tío, tioalquilo, en donde, V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alqu¡l)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)-, -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alqu¡l)C(=0)0-, -N(alquil)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0- -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)- y -S02NH-; B 0 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando B10 o B20 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi-N(alqu¡l)C(=0)alqu¡lo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2l -N(alqu¡l)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NCH(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alqu¡lo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; y se selecciona del grupo que consiste de: un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroariio, un heterocicloalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, en donde el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2) -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (T3) con hidracina, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (lia). 73.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado además porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (T5) con un compuesto de fórmula (T6), en un solvente aprótico, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (T3). 74.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado además porque comprende adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula (T1 ) con 1,1'-tiocarbonildiimidazol, en la presencia de una base, en un solvente aprótico, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (T5). 75.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (T5) en donde: se selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 , A-2 y A-3: (Fórmula A-1), en donde la Fórmula A-1 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-1 al anillo L2 de fórmula (II) y está sustituida opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A-1 -a, ?-1-b y ?-1 -c: (Fórmula ?-1-a), en donde la Fórmula A-1 -a está unida en el lado a1 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; (Fórmula ?-1-b), en donde la Fórmula A-1 -b está unida en el lado a2 a los carbonos adyacentes al lado d1 o d2 de la Fórmula A- ; y (Fórmula ?-1-c), en donde la Fórmula ?-1-c está unida en el lado a6 a los carbonos adyacentes al lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; en donde R8 es H o alquilo; (Fórmula A-2), en donde la Fórmula A-2 está unida al lado b2 de la Fórmula A-2 al anillo L2 de fórmula (II), y A1, A2, A3, A4 son (i) -N-; o (ii) -C- sustituido con H o alcoxi, en donde el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente además con un alcoxi en un carbono terminal o con hasta 3 átomos de halógeno en un carbono terminal; con la condición de que al menos uno y no más de dos de A1, A2, A3, A4 son -N-; y (Fórmula A-3), en donde la Fórmula A-3 está unida en el lado b3 de la Fórmula A-3 al anillo L2 de fórmula (II), y B1, B2 y B3 son de manera independiente (i) -CH- sustituido opcionalmente con alquilo, arilo, alcoxi o halógeno, (ii) -S-; (iii) -O-; o (iv) -N-; con la condición de que no más de uno de B1, B2 o B3 es -S- u -O- y con la condición de que cuando uno de B1, B2 o B3 es -S- u -O-, entonces los miembros del anillo adyacentes no son -S- u -O-; R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alcoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alqu¡lo, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquiIo, -N(aíquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2l -OC(=0)NHa1quilo, -S02a!quilo: tío y tioalquilo; L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)i-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R 00)2-, -O-, -0(CH2)1-4-, -OCH(R100)- -OC(R100)2--S-, -NH- -N(alquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; en donde R100 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, alcoxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo) -N(alquilo)2, =N(OH) o -NH2OH; R10 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de ~~ j ?1—?2° ; en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -(alquil)C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)N(alquilo)-, -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)- -N(alquil)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)NH--N(alquil)C(=0)0-, -N(alqu¡l)S02-, -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)--NHC(=0)NH, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O- -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)- y -S02NH-; A20 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; y A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A20 o A21 es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquiio, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloaiquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alqu¡lo, -N(alquil)C(=0)alqu¡lo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alqu¡l)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; s es un entero de 0 a 2; m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando ?-1-a, ?-1-b o ?-1-c, la suma está sustituido con una de las Fórmulas ?-1 -a, ?-1 -b, o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 2; o un isómero óptico, enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende (T1) <T5) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (T1 ) con 1 ,1 '-tiocarbonildümidazol, en la presencia de una base, en un solvente aprótico, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (T5). 76.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (T3) (T3) se selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas A- 1 , A-2 y A-3: (Fórmula A-1), en donde la Fórmula A-1 está unida en el lado b1 de la Fórmula A-1 al anillo L2 de la fórmula (II), y está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de las Fórmulas A- -a, ?-1-b y ?-1-c: (Fórmula A-1 -a), en donde la Fórmula A-1 -a está unida en el lado a1 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; (Fórmula ?-1-b), en donde la Fórmula ?-1-b está unida en el lado a2 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y (Fórmula ?-1-c), en donde la Fórmula A-1 -c está unida en el lado a6 a los carbonos adyacentes en el lado d1 o d2 de la Fórmula A-1 ; y en donde R8 es H o alquilo; (Fórmula A-2), en donde la Fórmula A-2 está unida en el lado b2 de la Fórmula A-2 al anillo L2 de la Fórmula (II), y A1, A2, A3, A4 son (i) -N-; o (ii) están sustituidos con C con H o alcoxi, en donde el alcoxi puede estar sustituido opcionalmente además con alcoxi en un carbono terminal o hasta 3 átomos de halógeno en un carbono terminal; con la condición de que al menos uno y no más de dos de A1, A2, A3, A4 son -N-; y (Fórmula A-3), en donde la Fórmula A-3 está unida en el lado b3 de la Fórmula A-3 al anillo L2 de la fórmula (II), y B1, B2 y B3 son de manera independiente (i) -CH- sustituido opcionalmente con alquilo, arilo, aicoxi o halógeno, (ii) -S-; (iii) -O-; o (iv) -N-; con la condición de que no más de uno de B , B2 o B3 es -S- u -O- y con la condición de que cuando uno de B1, B2 o B3 es -S- u -O-, entonces los miembros del anillo adyacentes no son -S- u -O-; R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: aicoxi, alquilo, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, -S02a(quilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)¾ -N(alquil)C(=0)NHaIquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalqu¡lo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, tio y tioalquilo; L2 es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de: -(CH2)i-4-, -CH(R100)-, -C(=R100)-, -C(R100)2-, -O-, -0(CH2)i-4-, -OCH(R100)- -OC(R100)2-, -S-, -NH--N(aIquilo inferior)-, -N(COalquilo)-, -N(arilo)-, -N(C02alquilo)-, -N(CONHalquilo)-, -N(S02alquilo) y -N(S02arilo)-; en donde R100 se selecciona de: alquilo, hidroxi, arilo, aicoxi, oxo, -NH2, -NH(alquilo) -N(alquilo)2, =N(OH) o -NH2OH; R10 se selecciona de manera independiente del grupo A^-Y^A 1; en donde X1 y Y1 están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -{alquil)C(=0)N(alqu¡lo)- -C(=0)N(alquilo)- -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alqu¡l)C(=0)--N(alquil)C(=0)NH- -N(alquil)C(=0)0- -N(alquii)S02- -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alqu¡lo)-, -NHC(=0)NH, -NHC(=0)0-, -NHS02-, -O-, -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH- -OC(=0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)- y -S0 NH-; A20 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; y A21 se selecciona de alquilo, alquenilo o H; en donde, cuando A20 o A21 es alquilo o alquenilo, el alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alqu¡l)S02alquilo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)alquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y heterocicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; en donde, el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicloalquilo benzofusionado, están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halógeno, hidroxi, amino, tio, nitro, ciano, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alcoxi halogenado, alquilamino, -NHC(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)alquiIo o dialquilamino, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -OC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -N(alquil)S02alquilo, tioalquilo, tioalquilo halogenado, -S02alquilo, -S02alquilo halogenado, -NHC(=0)N(alquilo)2l -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2 u -OC(=0)N(alquilo)2; s es un entero de 0 a 2; m es un entero de 0 a 4; con la condición de que cuando (j^ no está sustituido con las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 4, y cuando está sustituido con una de las Fórmulas ?-1-a, ?-1-b o ?-1-c, la suma de m y s es un entero de 0 a 2; L3 está ausente o es un grupo enlazante seleccionado del grupo que consiste de alquildiilo, carbonilo o -S02-; (^H^) se selecciona del grupo que consiste de un arilo, un cicioaiquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, aralquilo, un heteroarilo, un heterocicioalquilo, un cicioaiquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, un heteroarilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicioalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros; r es un entero de 0 a 4; y R5 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: alquilo, alquilamino, alquiloxi, amino, -C(=0)NH2, -C(=0)Oalquilo, -C(=0)OH, -CH2OH, ciano, dialquilamino, halógeno, alquilo halogenado, alquiloxi halogenado, S02-alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alqu¡lo, -NHC(=0)alquilo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -S02alquilo, - S02NH2, tio, tioalquilo, y -V-B^-W-B20; en donde, V y W están cada uno, de manera independiente, ausentes o se seleccionan del grupo que consiste de: -C(=0), -C(=0)N(alquilo)- -C(=0)NH-, -C(=0)0-, -N(alquilo)-, -N(alquil)C(=0)-, -N(alquil)C(=0)N(alquilo)- -N(alquil)C(=0)NH-, -N(alquil)C(=0)0-, -N(alquil)S02- -NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=0)N(alquilo)-, -NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0- -NHS02-, -O- -OC(=0), -OC(=0)N(alquilo)-, -OC(=0)NH--OC(=0)0-, -S- -SO-, -S02-, -S02N(alquilo)- y -S02NH-; B10 está ausente o se selecciona de alquilo o alquenilo; B20 está ausente o se selecciona de alquilo, alquenilo. o H; en donde, cuando B10 o B20 es alquilo o alquenilo, el grupo alquilo o alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, hidrox¡-N(alquil)C(=0)alqu¡lo, -N(alquil)C(=0)N(alqu¡lo)2, -N(alquil)C(=0)NH2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alquilo, -NCH(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alquilo, -OC(=0)aIquilo, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -OC(=0)Oalquilo, -S02alquilo, tio o tioalquilo; y se selecciona del grupo que consiste de: un arilo, un cicloalquilo, un carbociclo parcialmente no saturado, un heteroarilo, un heterocicioalquilo, un cicloalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, y un heterocicioalquilo benzofusionado de nueve a diez miembros, en donde el arilo, cicloalquilo, carbociclo parcialmente no saturado, heteroarilo, heterocicioalquilo, cicloalquilo benzofusionado o heterocicioalquilo benzofusionado, está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de: alcoxi, alquilamino, amino, ciano, dialquilamino, halógeno, alcoxi halogenado, alquilo halogenado, -S02alquilo halogenado, tioalquilo halogenado, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, -N(alquil)C(=0)alquilo, -N(aIqu¡l)C(=0)N(alqu¡lo)2, -N(alquil)C(=0)NHalquilo, -N(alquil)C(=0)Oalquilo, -N(alquil)S02alquilo, -NHC(=0)alqu¡lo, -NHC(=0)N(alquilo)2, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHalquilo, -NHC(=0)Oalquilo, -NHS02alqu¡lo, nitro, -OC(=0)N(alquilo)2, -OC(=0)NHalquilo, -SC^alquilo, tio o tioalquilo; o un isómero óptico, enantiomero, diastereomero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (T5) con un compuesto de fórmula (T6), en un solvente aprótico, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (T3).
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