TWI553010B

TWI553010B - 雜環吡唑化合物，其製備方法及用途

Info

Publication number: TWI553010B
Application number: TW101113082A
Authority: TW
Inventors: 廖助彬; 蔣昭正; 楊惠如; 廖苑君; 陳寶年
Original assignee: 財團法人生物技術開發中心
Priority date: 2012-04-12
Filing date: 2012-04-12
Publication date: 2016-10-11
Also published as: TW201341389A

Description

雜環吡唑化合物，其製備方法及用途

本發明係關於新穎雜環吡唑化合物及其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽。該等化合物為受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑且具有治療、預防或改善RTK相關疾病的功效。

人類基因組中編碼500種以上獨特激酶。蛋白激酶為催化蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及蘇胺酸殘基上的羥基之磷酸化之酶。咸信蛋白質激酶在調節多種細胞功能(諸如細胞週期、細胞生長、細胞分化、細胞死亡(細胞凋亡)及組織/器官機體形成)之信號轉導路徑中扮演重要作用。已在許多疾病病況中觀測到蛋白質激酶的異常或過度活性或活性失調，該等疾病病況包括良性及惡性增生性病症以及發炎病症及免疫系統病症。因此，蛋白質激酶為治療疾病所關注的治療目標。

舉例而言，血小板生長因子受體(PDGFR)家族之受體酪胺酸激酶的活性失調已牽涉於多種增生性病症中。神經膠質瘤或肉瘤患者中發生PDGFR之基因擴增或上調。已在慢性骨髓單核細胞性白血病(CML)患者中發現PDGFRα之組成性活化(constitutive activation)。亦已在腸胃腫瘤(GIST)患者及特發性嗜伊紅血球增高症候群患者中發現存在PDGFRα基因之功能突變及小缺失。已發現PDGFRβ在大多數實體腫瘤之腫瘤基質中表現，由此使此受體成為抗腫瘤療法之潛在目標。亦已發現PDGFRβ在腫瘤血管結構中表現，且研究已表明PDGFR-β抑制為抗血管生長療法的一種機制。

PDGFR家族之第二成員FLT3(亦稱為Flk2)在造血幹細胞的增殖及分化中扮演重要作用，且在AML中發現此受體之活化性突變或過表現。由研究中的十二種以上的已知FLT3抑制劑發現，其中一些已顯示針對AML的臨床作用具有潛力。FLT3受體亦於大部分樹突狀細胞祖細胞中表現，且刺激該受體會引發此等祖細胞的增殖及分化成樹突狀細胞(DC)。因為樹突狀細胞為T細胞介導之免疫反應(包括自體反應性免疫反應)的主要引發劑，所以抑制FLT3為下調DC介導之發炎性及自體免疫反應的機制。一項研究顯示FLT3抑制劑CEP-701可有效降低實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)(多發性硬化症之小鼠模型)之髓鞘缺失。在蘭格漢氏細胞(Langerhans cell)組織細胞增多病及全身性紅斑性狼瘡症患者之血清中發現高含量之FLT3配位體，由此進一步使FLT3信號傳導與彼等自體免疫疾病中之樹突狀細胞祖細胞之失調有關。

Kit(或幹細胞因子受體或SCFR)為PDGFR家族之另一成員，且kit突變之存在為腸胃基質腫瘤(GIST)之關鍵診斷標記物。Gleevec(甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)或STI571)為FDA首次核可用於c-Abl介導之慢性骨髓白血病的受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑，在2002年獲得FDA核可用於Kit介導之GIST且確立可基於分子之Kit抑制法來治療GIST。發生功能突變亦與肥大細胞/骨髓白血病及精原細胞癌/無性細胞瘤有關。亦已在某些黑素瘤中鑑別出Kit突變且其被公認為黑素瘤的潛在治療目標。

因此，藥理學調節一或多種激酶將適用於減緩或終止疾病，諸如由不當細胞增殖誘導之癌症。目前，已研發出多種蛋白激酶抑制劑且廣泛用於臨床應用。

包括WO 99/55335、WO 00/27822、WO 00/59901、US 6,297,238 B1、US 6,245,796 B1、WO 01/87846 A2、US 6,462,036 B1、WO 2004/080973 A1、US 7,485,730、EP 1602658 A1、US 2007/173488 A1及US 7,468,371 B2之相關專利以引用的方式併入本文中。

但蛋白激酶抑制劑此項技術中仍有相當多的需求，尤其第III類受體酪胺酸激酶(RTK)家族，諸如FLT3激酶、c-KIT激酶及PDGFR激酶之抑制劑，其具有治療、預防或改善RTK相關疾病的功效。

本發明之一個實施例提供式(I)化合物：或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽，其中R¹、R²、X、Y、環A、R³及R⁴如說明書及申請專利範圍中所定義。

式(I)化合物及其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽為RTK抑制劑且具有治療由受體酪胺酸激酶(RTK)介導之疾病及病症的功效。

在本發明之另一實施態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。

本發明之另一實施態樣提供治療有需要之個體中由受體酪胺酸激酶介導之疾病及病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽。

本發明係關於式(I)化合物：其中：R¹及R²獨立地表示氫、鹵基、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、-(CH₂)_mOR_a、-(CH₂)_mNR_aR_b、-NR_aR_b、-OR_a、SR_b、-CO₂R_a、-NR_aCO-(CH₂)_nmNR_aR_b、-CONR_aR_b、-CONR_a-(CH₂)_mNR_aR_b、芳基、雜芳基或雜環基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、OR_a、SR_b、芳基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基，較佳1至3個選自以下之取代基，或更佳1或2個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、胺基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基-烷基及-CONH-雜芳基；X表示伸烷基、伸烯基、烷基-羰基、烯基-羰基、羰基、氧、-C=NOR_c；Y表示直接鍵、伸烷基、伸烯基或-NH-；環A表示芳基、雜芳基或雜環基；R³及R⁴獨立地表示羥基、氫、鹵基、硝基、氰基、胺基、側氧基(oxo)、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、伸烯基、芳基、烷基芳基、NR_aR_b、-NH-芳基、雜芳基、伸烯基-芳基、S(O)_n-雜環基、-NH-雜環基或雜環基，其中該烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、伸烯基、芳基、芳烷基、-NH-芳基、雜芳基、伸烯基-芳基、S(O)_n-雜環基、-NH-雜環基及雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基，較佳1至3個或更佳1或2個選自以下之取代基取代：胺基、氰基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷基、烷氧基及鹵烷氧基；R_a及R_b獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基，或R_a及R_b與其所鍵結之氧、氮或硫原子一起形成雜芳基或雜環基；R_c表示氫或烷基，m為0、1、2或3；且n為0、1或2，或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽。

在本說明書中，術語「氫」係指氫原子部分(-H)而非 H₂。

術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。較佳「鹵素」基團為氟、氯或溴。

術語「鹵烷基」意謂經一或多個相同或不同之鹵素原子取代之烷基。「鹵烷基」之實例為1-氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基及2,2,2-三氟乙基。最佳「鹵烷基」為三氟甲基。

術語「烷基」係指具有1至12個碳原子，或者1-8個碳原子，或者1-6個碳原子之分支鏈或直鏈單價烷基。在一些實施態樣中，烷基具有1-4個碳原子。在一些實施態樣中，烷基具有2至12個碳原子，或者2-8個碳原子，或者2-6個碳原子。在一些實施態樣中，烷基具有2-4個碳原子。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基及其類似基團。

術語「烯基」意謂具有一或多個碳-碳雙鍵且具有2至12個碳原子，或者2-8個碳原子，或者2-6個碳原子之不飽和直鏈或分支鏈脂族基團。在一些實施態樣中，烯基具有2-4個碳原子。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。

術語「炔基」意謂具有一或多個碳-碳參鍵且具有2至12個碳原子，或者2-8個碳原子，或者2-6個碳原子之不飽和直鏈或分支鏈脂族基團。在一些實施態樣中，炔基具有2-4個碳原子。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。

術語「伸烷基」或「伸烯基」分別意謂如上文所定義之烷基或烯基，其位於兩個其他化學基團之間且用於連接該兩個化學基團。伸烷基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基及伸丁基。伸烯基之實例包括(但不限於)伸乙烯基、伸丙烯基及伸丁烯基。

術語「烷氧基」意謂基團R'-O-，其中R'為如上文所定義之烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基及其類似基團。

術語「環烷基」意謂具有約3至15個碳，或者具有3至12個碳，或者3至8個碳，或者3至6個碳，或者5或6個碳之飽和單環、雙環、三環或多環烴基。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基等。

術語「環烯基」意謂具有一或多個碳-碳雙鍵且具有約3至15個碳，或者具有3至12個碳，或者3至8個碳，或者3至6個碳，或者5或6個碳之不飽和單環、雙環、三環或多環烴基。「環烯基」之實例包括(但不限於)環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基及其類似基團。

術語「芳基」用於意謂包含1至3個芳族環之單環、雙環、三環或多環芳族部分。在一些實施例中，芳基為C₆-C₁₄芳族部分，或者芳基為C₆-C₁₂芳基，或者芳基為C₆-C₁₀芳基，或者C₆芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、蒽基及茀基。

術語「雜芳基」用於意謂具有5至14個環原子，或者5、6、9或10個環原子；具有例如6、10或14個在環陣列中共用之π電子；且除碳原子外具有一或多個，例如1、2或3個獨立選自由N、O及S組成之群的雜原子之單環、雙環、三環或多環基團。更特定言之，術語「雜芳基」包括(但不限於)吡啶基、氧基-吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基或苯并噻吩基、咪唑幷[1,2-a]-吡啶基、咪唑幷[2,1-b]噻唑基及其衍生物。最佳雜芳基為吡啶基、噻吩基、呋喃基及吡咯基。

術語「雜環基」用於意謂具有約3至約14個原子，或者3至12個原子，或者3至10個原子，或者3至8個原子，或者4至7個原子，或者5或6個原子之單環、雙環或多環結構，其中一或多個原子，例如1、2或3個原子係獨立地選自由N、O及S組成之群，其餘環組成原子為碳原子。環結構可為飽和或不飽和環，但並非芳族環。雜環基之實例包括(但不限於)：哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫硫哌喃碸、四氫硫哌喃亞碸、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉亞碸、硫代嗎啉碸、1,3-二氧雜環戊烷、四氫呋喃基、二氫呋喃基-2-酮、四氫噻吩基及四氫-1,1-二側氧基噻吩基。較佳雜環基為哌啶基。

術語「芳烷基」欲意謂包含芳基共價連接於烷基之基團。若芳烷基被描述為「視情況經取代」，則期望芳基及烷基部分中之一者或兩者可獨立地視情況經取代或未經取代。在一些實施態樣中，芳烷基為(C₁-C₆)烷基(C₆-C₁₀)芳基，包括(但不限於)苯甲基、苯乙基及萘甲基。簡言之，當寫作「芳基烷基」時，此術語及其相關術語欲表示基團在化合物中的次序為「芳基-烷基」。類似地，「烷基-芳基」欲表示基團在化合物中的次序為「烷基-芳基」。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」欲意謂保留上文鑑別之化合物之所要生物活性且展現最小或無非所要毒理學作用的鹽。該等鹽之實例為式(I)化合物與生理學上相容之以下酸的鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、亞硫酸或磷酸；或有機酸，諸如甲烷磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、酒石酸、丁二酸或水楊酸。

術語「水合物」係指一或多個溶劑分子為水的複合物，且包括單水合物、半水合物、二水合物、六水合物及其類似物。術語「溶劑合物」及「水合物」為熟習此項技術者所熟知。術語「溶劑合物」係指化合物與一或多個溶劑分子呈化學計算量或非化學計算量的分子複合物。化合物或化合物部分與溶劑的分子複合物可藉由非共價內分子力 (例如，靜電力、凡得瓦力或氫鍵)達到穩定。熟習有機化學之技術者會了解許多化合物可與其所獲自、製備自或合成自或由其中所沉澱或結晶出的溶劑形成此等複合物。製備該溶劑合物的技術係此技藝所熟知者(參見如：Britain,Polymorphism in Pharmaceutical Industry,Wilen,Weinheim,Germany,2006)。

在某些實施態樣中，該溶劑為無機溶劑(例如：水)。在某些實施態樣中，該溶劑為有機溶劑(例如，但不限於醇類(如(但無限制)甲醇、乙醇、異丙醇及其類似物)、乙酸、酮類、酯類及其類似物)。在某些特定態樣中，該溶劑為醫藥領域所習用，且已知對經投與該溶劑之接受者無害的溶劑(如水、乙醇及其類似物)，且不會干擾溶質的生物活性。

術語「前藥」慾指與載劑共價結合的化合物，當將該前藥投與哺乳動物個體後，該前藥中的活性成分可被釋放。該活性成分的釋放係發生在活體內。前藥可根據本領域所習知的技術來製備。該等技術一般會修飾所提供化合物上適當的功能性基團。然而，此等功能性基團於經過例行的操作或於活體內可恢復成原始的功能性基團。本發明化合物的前藥包括其中羥基、胺基、羧基或類似的基團被修飾者。前藥的實例包括(但不限於)酯類(如甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、琥珀酸乙酯及苯甲酸酯衍生物)、胺甲酸酯(如於本發明化合物上羥基或胺基功能性基團上的N,N-二甲基胺基羰基)、醯胺類(如三氟乙烯氨基、乙烯胺基極其類似物)及其類似物。於經投與個體後，該前藥經由代謝或化學方法進行化學轉變來產生本發明的化合物。

本發明提供式(I)化合物的較佳實施態樣，其中：R¹及R²獨立地表示氫、烷基、鹵基、氰基、-NR_aCO-(CH₂)_mNR_aR_b、-CONR_aR_b、-CONR_a-(CH₂)_mNR_aR_b、-(CH₂)_mOR_a、-(CH₂)_mNR_aR_b、芳基、雜芳基或雜環基，其中該烷基、雜芳基、芳基及雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基，較佳1至3個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、烷氧基、胺基、雜環基-烷基及-CONH-雜芳基；X表示C_1-3伸烷基或羰基；Y表示直接鍵或-NH-；環A表示苯基、吡啶基、嘧啶基或呋喃基；R³及R⁴獨立地表示胺基、鹵基、羥基、硝基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、鹵基-C_1-4烷基、苯基、C_1-3伸烯基-苯基、NR_aR_b、-NH-苯基、S(O)₂-哌啶基、-NH-吡啶基、哌嗪基、吡咯啶基或嗎啉基，其中該C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、鹵基-C_1-4烷基、苯基、C_1-3伸烯基-苯基、-NH-苯基、S(O)₂-哌啶基、-NH-吡啶基、哌嗪基、吡咯啶基及嗎啉基視情況經1至2個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、氰基、鹵基-C_1-4烷基及鹵基-C_1-4烷氧基；R_a及R_b獨立地為氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-15環烷基、C_3-15環烯基、芳基、雜芳基或雜環基，或R_a及R_b與其所鍵結之氧、氮或硫原子一起形成嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯啶基；且m為0、1或2，或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽。

本發明提供式(I)化合物或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽的另一較佳實施態樣，其中X表示亞甲基。

本發明提供式(I)化合物或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽的另一較佳實施態樣，其中X表示羰基。

本發明提供式(I)化合物或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽的另一較佳實施態樣，其中Y表示直接鍵。

本發明提供式(I)化合物或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽的另一較佳實施態樣，其中Y表示-NH-。

本發明提供式(I)化合物或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽的另一較佳實施態樣，其中環A為苯基。

本發明提供式(I)化合物或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽的另一較佳實施態樣，其中環A為吡啶基。

本發明提供式(I)化合物或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽的另一較佳實施態樣，其中環A為呋喃基。

本發明提供式(I)化合物或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽的另一較佳實施態樣，其中R³及R⁴獨立地表示胺基、鹵基、羥基、硝基、側氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯乙烯基-苯基、苯乙烯-苯基、-NH-苯基、S(O)₂-哌啶基、-NH-吡啶基、哌嗪基、吡咯啶基或嗎啉基，其中該苯基、-NH-苯基、S(O)₂-哌啶基、-NH-吡啶基、哌嗪基、吡咯啶基及嗎啉基視情況經1至2個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、甲基、甲氧基、胺基、氰基、三氟甲基及三氟甲氧基。

本發明提供式(I)化合物或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽的另一較佳實施態樣，環A與R³及R⁴一起形成苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、3,5-二氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、4-碘-苯基、苯基胺、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、4-硝基-苯基、4-胺基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-雙-三氟甲基-苯基、苯基-(4-氟-苯基)-胺、苯基-(4-甲氧基-苯基)-胺、聯苯-4-酚、3-甲氧基-聯苯-4-酚、苯基胺基-苯酚、苯酚、4-苯乙烯基-苯基、苯基]-苯-1,4-二胺、3',4'-二甲氧基-聯苯-4-基、聯苯-4-甲腈、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4- 基、6-溴-吡啶-3-基、苯基-吡啶-3-基、苯基-吡啶-4-基、1-氧基-吡啶-3-基、1-氧基-吡啶-4-基、吡啶-2-基胺、吡啶-3-基胺、吡啶-4-基胺、4-吡咯啶-1-基-苯基、呋喃-3-基、3',5'-二氯-聯苯-4-基、4'-三氟甲基-聯苯-4-基、苯基-(3-氟-苯基)-胺、4-(哌啶-1-磺醯基)-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基或4-嗎啉-4-基-苯基。

式(II)化合物的特定實例包括：6-(4-溴-苯基)-5,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基胺鹽酸鹽，6-(3-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(2,4-二甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4-硝基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-苯基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-(4-氟-苯基)-胺，[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，4'-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6- 基)-3-甲氧基-聯苯-4-酚，3-[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基胺基]-苯酚，4'-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-聯苯-4-酚，6-(4-苯乙烯基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，N-[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-苯-1,4-二胺，6-(3',4'-二甲氧基-聯苯-4-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，4'-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-聯苯-4-甲腈，6-吡啶-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-呋喃-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(3',5'-二氯-聯苯-4-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2-溴-6-苯基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯， 6-(1-氧基-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2-溴-6-(4-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(3-氟-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(3-氯-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4-氟-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(2-氟-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(2-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(3-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(3-氯-苯基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮，6-(2-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯， 6-(4-胺基-苯基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮，6-(3,5-二氯-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-吡啶-2-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯鹽酸鹽，3-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基胺鹽酸鹽，6-吡啶-4-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯鹽酸鹽6-(1-氧基-吡啶-4-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(6-溴-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，5-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽，2-溴-6-(6-溴-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4-胺基-苯基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮，6-(6-溴-吡啶-3-基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮， 6-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2-(4-氟-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2-(3,4-二氟-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2,6-雙-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2-(3,4-二甲氧基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2-甲氧基-4-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-苯酚，6-(4-甲氧基-苯基)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2-呋喃-3-基-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺，5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-嘧啶-2-基胺，6-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯， 6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺，6-(4-甲氧基-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺，N-{5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基}-2-吡咯啶-1-基-乙醯胺，2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4-吡咯啶-1-基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，3-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-苯基胺，2-(6-胺基-吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮，N-{5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基}-2-吡咯啶-1-基-乙醯胺鹽酸鹽， 5-[6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽，5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽，6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-吡啶-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯鹽酸鹽，5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-3-基胺鹽酸鹽，4-[2-(6-胺基-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基]-苯酚，4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯酚，[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-(3-氟-苯基)-胺，[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，(4-溴-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，(2,4-二氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(4-碘-苯基)-胺，(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺， (4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(3,4-二甲氧基-苯基)-胺，(3-氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(3-甲氧基-苯基)-胺，(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺，(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(3-氟-苯基)-胺，(2-氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，(4-氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺，(3-溴-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(2-三氟甲基-苯基)-胺，(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺，(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺， (4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺，(3,5-二氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，(2,4-二氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，(3,4-二氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，(2,3-二氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，及(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-[4-(哌啶-1-磺醯基)-苯基]-胺，及其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽。

式(I)化合物一般可根據下示流程1來製備。式(I)化合物的互變異構物及溶劑合物(如水合物)亦包含在本發明的範圍內。溶劑化的方法為此技藝熟知者。據此，本發明之化合物可為自由態、水合物或鹽的形式，且可自下示流程1所例示的方法獲得：

流程1 方法-1

方法-2

方法-3

方法-4

方法-1中，將購得或製備的5,6-二氫-環戊二烯幷[b]噻吩-4-酮(1)以酯類(2)及氫化鈉與熱處理以提供化合物(3)。化合物(3)可以聯胺及乙酸與熱處理以提供化合物(4)。

方法-2中，將購得或製備的5,6-二氫-環戊二烯幷[b]噻吩-4-酮(1)以異硫氰酸鹽(5)、THF及雙(三甲基矽烷基)胺基鋰在環境溫度下處理。於30分鐘後，該混合物可以聯胺及乙酸與熱處理來提供化合物(6)。

方法-3中，化合物(4)可以溴及乙酸與熱處理來提供化合物(7)。化合物(7)可以氫化鈉及2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯處理來獲得化合物(8)。化合物(8)可進一步在Heck、Suzuki或Stille條件下處理以獲得本文中定義的化合物。芳基-或雜芳基-硼酸及硼酸酯可自商業上獲得或由合成有機化學之科學文獻的方法製得。化合物(8)可以購得或以習知方法製得的芳基硼酸或雜芳基硼酸、鈀來源(如雙(三苯膦)鈀(II)二氯化物)及鹼(如碳酸納)在80℃下處理來提供化合物(10)。化合物(10)可以於溶劑(如甲醇)中的氫氯酸與熱處理來提供化合物(11)。

方法-4中，化合物(11)可在環境溫度下以於DMF中之碳酸銫處理來提供化合物(12)。

式(I)化合物可用於治療由受體酪胺酸激酶介導之疾病及病症。於特定實施態樣中，本發明化合物為一或多種第III類受體酪胺酸激酶(諸如FLT3激酶、c-KIT激酶及PDGFR激酶)之抑制劑。例如，本發明化合物可用於治療造血性惡性病、癌瘤(如：肺、肝、胰腺、卵巢、甲狀腺、膀胱或結腸)、黑素瘤、骨髓疾病(如骨髓白血病、多發性骨髓瘤及紅血球白血病)、腺瘤(如結腸絨毛腺瘤)、肉瘤(如骨肉瘤)、自體免疫疾病、過敏反應、器官移植排斥症候群及其組合。造血性惡性病之實例包括，諸如白血病、淋巴瘤(非柯杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma))、柯杰金氏疾病(亦稱為柯杰金氏淋巴瘤)及骨髓瘤(諸如，急性淋巴球白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、急性前骨髓白血病(APL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)、慢性嗜中性球白血病(CNL)、慢性前骨髓白血病(CPL)、急性未分化型白血病(AUL)、未分化大細胞白血病(ALCL)、前淋巴球白血病(PML)、幼年型粒單核細胞白血病(JMML)、成人T-細胞ALL、伴骨髓三系細胞異常增生(trilineage myelodysplasia)之AML(AML/TMDS)、混合型白血病(MLL)、骨髓增生不良症候群(MDSs)、骨髓增生疾病(MPD)及多發性骨髓瘤(MM)。

本文中所使用的「治療」或「醫療」包括對存在病症的預防及治療。

本發明之另一方面提供治療有需要之個體中由受體酪胺酸激酶介導之疾病及病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽。

該被投與的個體為哺乳動物，較佳為人類。

術語「治療有效量」意謂當對有需要該治療之個體投與化合物時，該化合物之量係足以(i)治療或預防由一或多種受體酪胺酸激酶介導之特定疾病、病況或病症，(ii)減少、改善或移除特定疾病、病況或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲特定疾病、病況或病症之一或多種症狀的發生。治療有效量的判定係本技藝的習知技術。式(I)化合物或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽可以單一劑量或多重劑量之方式投遞。醫師可根據需處理疾病的形式及嚴重性、所要投與的特定化合物、投遞途徑、所要治療的病況及所欲治療的個體等狀況來決定式(I)化合物的投遞劑量。

因此，本發明亦有關一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物或其水合物、溶劑合物、前藥或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。

術語「醫藥學上可接受之載劑」意指包括任何及所有伴隨藥物投遞的物質，包括溶劑、分散媒介物、塗層、抗細菌及抗真菌劑、等滲透壓及延緩吸收劑、及其他可伴隨藥物投遞的物質及化合物。除了任何習知與活性化合物不相容的媒介物或藥劑，當將其用於本發明之組合物中時要做評估。補充性活性化合物亦可併入該組合物。

本發明之醫藥組合物亦可包括醫藥上可接受的賦形劑，該賦形劑可用於製備普遍安全、無毒(不論是生物性的或其他所不欲的)的醫藥組合物，並包括獸醫上及人類醫藥上使用之可接受的賦形劑。

本發明之化合物或醫藥組合物可藉由任何適當的途徑將治療有效的量投遞至需要的個體，例如非經腸胃、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道、經皮、藉由吸入、藉由注射或灌流、藉由噴霧或經由植入儲存器來投與。該化合物較佳係以經口或藉由注射或灌流(如經由靜脈)投與。

本發明之化合物或醫藥組合物可單獨使用或與用於治療上述疾病之一或多種額外療法組合。例如，於抗癌治療中，可與其他化療劑、荷爾蒙劑或抗體劑組合，可想像的，亦可與手術療法、放射線療法或其組合併用。因此，根據本發明的組合療法包含投與至少一種本發明的化合物或醫藥組合物，及使用至少一種其他治療方法。較佳地，本發明的組合療法包含投與本發明的化合物或醫藥組合物及至少一種第二醫療劑(較佳為抗瘤劑)。本發明的化合物或醫藥組合物及該第二醫療劑可共同或分開投遞，且當分開投遞時，其可同時或依任何順序接續投遞。為達到所欲的組合療效，可選擇式(I)化合物及該第二醫療劑的量及相關投遞時間。

抗癌劑可在細胞週期特異行為中誘發抗癌效果，如其為期(phase)特異性且在細胞週期之特異期中產生作用，或與DNA結合且在非細胞週期特異行為中產生作用(即為非細胞週期特異性且由其他機制調控)。

抗癌劑可包括下列所示者：(1)細胞週期特異抗癌劑包括(但不限於)二萜類(diterpenoids)(如紫杉醇及其多烯紫杉醇(docetaxel)類似物)；長春生物鹼類(如常春鹼(vinblastine)、常春新鹼(vincristine)、常春地鹼(vindesine)及常春瑞賓(inorelbine))；鬼臼毒素類(epipodophyllotoxins)(如托依泊苷(etoposide)及鬼臼式噬酚苷(teniposide))；氟尿嘧啶(fluoropyrimidines)，例如氟尿嘧啶(5-5-fluorouracil)及氟脫氧尿嘧啶(fluorodeoxyuridine)；抗代謝物，例如異嘌呤醇(allopurinol)、福達拉濱(fludurabine)、胺甲基葉酸(methotrexate)、克拉屈濱(cladrabine)、阿拉伯糖基胞嘧啶(cytarabine)、硫醇嘌呤(mercaptopurine)及硫鳥嘧啶(thioguanine)；及喜樹鹼(camptothecins)，例如9-胺基喜樹鹼、愛萊諾迪肯(irinotecan)、癌康定(topotecan)、CPT-11及7-(4-甲基哌-亞甲基)-10,11-伸乙基二氧-20-喜樹鹼之多種光學形式； (2)細胞毒性化療劑，其包含(但不限定為)烷化劑，例如氮芥苯丙胺酸(melphalan)、氮芥丁酸(chlorambucil)、環磷酸醯胺(cyclophosphamide)、甲氮芥(mechlorethamine)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、二甲磺酸丁酯(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、環己亞硝(lomustine)及達卡巴仁(dacarbazine)；抗癌抗體，例如阿黴素(doxorubicin)、紅比黴素(daunomycin)、表阿黴素(epirubicin)、艾達魯比辛(idarubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、放線菌素(dacttainomycin)及光輝黴素(mithramycin)；及鉑配合物(platinum coordination complexes)，例如順鉑(cisplatin)、卡鉑普來錠(carboplatin)及益樂鉑(oxaliplatin)；及(3)其他化療劑，其包含(但不限定為)抗動情素，如它莫西芬(tomixefen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)及艾多昔芬(iodoxyfene)；孕激素，例如醋酸甲地孕酮(megastrol acetate)；芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrazole)、伏氯唑(vorazole)及依西美坦(exemestane)；抗雄激素，例如服他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、白卡羅他邁(bicalutamide)及醋酸環妊酮(cyproterone acetate)；LHRH激動劑及拮抗劑，例如戈舍瑞林(goserelin acetate)及亮丙瑞林(luprolide)；睪固酮5[α]-二氫還原酶抑制劑，例如菲斯坦(finasteride)；金屬蛋白酶抑制劑，例如馬利馬司它(marimastat)；抗孕激素(antiprogestogens)；尿激酶胞漿原活化素受體功能抑制劑；生長因子功能抑制劑，例如肝細胞生長因子、erb-B2、erb-B4、上皮細胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、血管內皮生長因子受體(VEGFR及TIE-2(除了本發明所述的該等VEGFR及TIE-2抑制劑))之功能的抑制劑；及其他酪胺酸激酶抑制劑，例如CDK2之抑制劑及CDK4抑制劑。

以下特定實例僅作為例示性解釋。且在任何情況下決不限制本揭示內容之其餘部分。咸信熟習此項技術者可瞭解本發明並不限定於用作為例示性解釋的實例，而當包含上述揭露範圍中的所有形式。

實施例實例1

6-(4-溴-苯基)-5,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於40 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯幷[b]噻吩-4-酮(3.34 g,24.2 mmol)以NaH(60%,1.45 g,36.3 mmol)處理。於加入4-溴-苯甲酸苯酯(6.7 g,24.2 mmol)後，將該反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將溶液冷卻至室溫並倒入水中。將該所得混合物以濃縮HCl酸化再以乙酸乙酯萃取。將該有機層收集起來，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，再於減壓下濃縮。收集該所得沉澱物，及用乙醇再結晶以獲得呈黃色固體的對應5-(4-溴-苯基)-5,6-二氫-環戊二烯幷[b]噻吩-4-酮(5.4 g,16.9 mmol)，產率70%。

將5-(4-溴-苯基)-5,6-二氫-環戊二烯幷[b]噻吩-4-酮(8.0g, 25 mmol)、聯胺單水合物(4.8 mL,150 mmol)、冰醋酸(1.8 mL)及乙醇(45 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃且於減壓下濃縮，以提供一固體，該固體用乙醇再結晶以獲得呈白色固體的對應6-(4-溴-苯基)-5,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(7.6 g,24.2 mmol)，產率97%。

MS(ESI)m/z：318.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：13.04(s,1 H),7.71(s,4 H),7.60(d,1 H,),7.29(d,1 H),3.90(s,3 H)。

實例2

4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基胺鹽酸鹽

在0℃下，將NaH(60%,0.48 g,12.0 mmol)加入含有6-(4-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.1 g,9.7 mmol)之THF溶液(15 ml)。再將SEM-Cl(90%,2.4 ml,12 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.0 g,6.7 mmol)之棕色固體，產率69%。

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯 (0.45 g,1.0 mmol)、乙醯胺(0.15 g,2.5 mmol)、Cs₂CO₃(2 M,3.0 mL)、Xantphos(0.45 g,1.0 mmol)、及Pd(OAc)₂(22 mg,0.1 mmol)在二氧陸圜(5 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物N-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-乙醯胺，產率71%。

將N-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-乙醯胺(0.21 g,0.5 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.42 mL,5 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下獲得獲得呈黃色固體的對應4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基胺鹽酸鹽(0.12 g,0.42 mmol)，產率84%。

MS(ESI)m/z：290.0(M+H)⁺.1H NMR(DMSO-d ₆)：7.88(d,2 H),7.62(d,1 H),7.46(d,2 H),7.29(d,1 H),3.94(s,2 H)。

實例3

6-(3-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於40 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(3.34 g,24.2 mmol)以NaH(60%,0.5 g,12.4 mmol)處理。於加入4-甲氧基-苯甲酸苯酯後，將反應混合物加熱至100 ℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(80 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得對應6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.4 g,12.5 mmol)之檸檬黃色固體，產率89%。

將6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(2.72 g,10 mmol)、單水合聯胺(4.8 mL,150 mmol)、冰醋酸(1.8 mL)及乙醇(45 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，其再自乙醇中再結晶獲得呈白色固體的對應6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(2.65 g,9.9 mmol)，產率99%。

MS(ESI)m/z：269.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：12.90(s,1 H),7.59(d,1 H),7.41(d,1H),7.28-7.34(m,3 H),6.92(d,1 H),3.91(s,2 H),3.83(s,3 H)。

實例4

6-(2,4-二甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於40 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(3.34 g,24.2 mmol)以NaH(60%,1.45 g,12.4 mmol)處理。於加入2,4-二甲氧基-苯甲酸苯酯後，將反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(80 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得對應5-(2,4-二甲氧基-苯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.0 g,6.6 mmol)之棕色固體，產率47%。

將5-(2,4-二甲氧基-苯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.12 g,3.69 mmol)、單水合聯胺(0.7 mL,22 mmol)、冰醋酸(0.6 mL)及乙醇(10 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，將該固體自乙醇中再結晶獲得呈黃色固體的對應6-(2,4-二甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(2.5 g,3.1 mmol)，產率85%。

MS(ESI)m/z：299.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：12.43(s,1 H),7.58(s,1 H),7.56(d,1 H),6.69(s,1 H),6.65(d,1 H),3.91(s,3 H),3.81(s,3 H),3.78(s,2 H)。

實例5

6-(4-硝基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於40 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(3.34 g,24.2 mmol)以NaH(60%,1.45 g,36.25 mmol)處理。於加入2,4-二甲氧基-苯甲酸苯酯後，將反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(80 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得對應5-(4-硝基-苯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.8 g,9.7 mmol)之棕色固體，產率69%

將5-(4-硝基-苯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.0 g,6.9 mmol)、單水合聯胺(1.32 mL,10.4 mmol)、冰醋酸(0.62 mL)及乙醇(15 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，其再自乙醇中再結晶獲得呈黃色固體的對應6-(4-硝基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(2.0 g,6.3 mmol)，產率92%。

MS(ESI)m/z：284.0(M+H)⁺。

實例6

6-苯基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於40 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(3.34 g,24.2 mmol)以NaH(60%,1.45 g,36.25 mmol)處理。於加入苯甲酸苯酯後，將反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(80 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得對應5-苯甲醯基-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(4.3 g,17.7 mmol)之白色固體，產率73%。

將5-苯甲醯基-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.42 g,10.0 mmol)、單水合聯胺(1.92 mL,60 mmol)、冰醋酸(2.7 mL)及乙醇(15 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，其再自乙醇中再結晶獲得呈白色固體的對應6-苯基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(2.4 g,8.0 mmol)，產率80%。

MS(ESI)m/z：239.0(M+H)⁺。

實例7

[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-(4-氟-苯基)-胺

在0℃下，將NaH(60%,0.48 g,12.0 mmol)加入含有6-(4-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.1 g,9.7 mmol)之THF溶液(15 ml)。再將SEM-Cl(90%純度，2.4 ml,12 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.0 g,6.7 mmol)之棕色固體，產率69%。

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.45 g,1.0 mmol)、4-氟-苯胺(0.27 g,2.5 mmol)、Cs₂CO₃ (2 M,3.0 mL)、Xantphos(58 mg,0.1 mmol)及Pd(OAc)₂(22 mg,0.1 mmol)在二氧陸圜(5 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物(4-氟-苯基)-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-胺，產率69%。

將(4-氟-苯基)-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-胺(0.25 g,0.5 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.16 mL,5 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮獲得獲得呈白色固體的對應[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-(4-氟-苯基)-胺(0.14 g,0.42 mmol)，產率85%。

MS(ESI)m/z：348.0(M+H)⁺。

實例8

[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-胺

在0℃下，將NaH(60%,0.48 g,12.0 mmol)加入含有6-(4-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯之THF溶液(15 ml)。再將SEM-Cl(90%純度，2.4 ml,12 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.0 g,6.7 mmol)之棕色固體，產率69%。

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.45 g,1.0 mmol)、4-氟-苯胺(0.27 g,2.5 mmol)、Cs₂CO₃(2 M,3.0 mL)、Xantphos(58 mg,0.1 mmol)及Pd(OAc)₂(22 mg,0.1 mmol)在二氧陸圜(5 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物(4-氟-苯基)-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-胺，產率60%。

將(4-甲氧基-苯基)-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-胺(0.25 g,0.5 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.16 mL,5 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，以獲得呈白色固體的對應[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(0.14 g,0.42 mmol)，產率80%。

MS(ESI)m/z：348.0(M+H)⁺。

實例9

4'-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-3-甲氧基-聯苯-4-酚

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.3 g,0.9 mmol)、3,4-二甲氧基苯基硼酸(0.24 g,1.5 mmol)、Na₂CO₃(2 M,2.7 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(8 mg,0.075 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,6 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物(3,4-二甲基-苯基)-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-胺，產率42%。

將(3,4-二甲基-苯基)-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-胺(0.5 g,0.13 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.3 mL,10 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下獲得獲得呈棕色固體的對應4'-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-3-甲氧基-聯苯-4-酚(0.34 g,0.09 mmol)，產率67%。

MS(ESI)m/z：360.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.63(d,2 H),7.61(s,1 H),7.28(d,1 H),7.10(d,2 H),7.01(d,2 H),6.91(d,2 H),3.92(s,2 H),3.73(s,3 H)。

實例10

3-[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基胺基]-苯酚

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.45 g,1.0 mmol)、3-胺基-苯酚(0.27 g,2.5 mmol)、Cs₂CO₃(2 M,3.0 mL)、Xantphos(58 mg,0.1 mmol)及Pd(OAc)₂(22 mg,0.1 mmol)在二氧陸圜(5 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(33% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物3-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯胺基}-苯酚，產率60%。

將3-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯胺基}-苯酚(0.24 g,0.5 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.16 mL,5 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下獲得獲得呈黃色固體的對應3-[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基胺基]-苯酚(0.15 g,0.44 mmol)，產率88%。

MS(ESI)m/z：346.0(M+H)⁺。

實例11

4'-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-聯苯-4-酚

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.3 g,0.9 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)苯酚(0.33 g,1.5 mmol)、Na₂CO₃(2 M,3.0 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(22 mg,0.1 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,6 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(33% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物4'-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-聯苯-4-酚，產率52%。

將4'-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-聯苯-4-酚(0.06 g,0.13 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.3 mL,10 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下獲得獲得呈棕色固體的對應4'-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-聯苯-4-酚(0.03 g,0.08 mmol)，產率61%。

MS(ESI)m/z：331.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.86(d,2 H),7.73(d,2 H),7.63(d,1 H),7.57(d,2 H),7.30(d,1 H),6.89(d,2 H),3.99(s,2 H)。

實例12

6-(4-苯乙烯基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

在0℃下，將NaH(60%,0.48 g,12.0 mmol)加入含有6-(4-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.1 g,9.7 mmol)之THF溶液(15 ml)。再將SEM-Cl(90%純度，2.4 ml,12 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.0 g,6.7 mmol)之棕色固體，產率 69%。

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(1.46 g,3.2 mmol)、反式-β-苯乙烯硼酸(0.7 g,4.9 mmol)、Na₂CO₃(2 M,7 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(300 mg,0.26 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,20 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(30% EtOAc在己烷中)獲得呈黃色固體的目標產物6-(4-苯乙烯基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率68%。

將6-(4-苯乙烯基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.15 g,0.3 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.12 mL,3 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下獲得獲得呈黃色固體的對應6-(4-苯乙烯基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.1 g,0.27 mmol)，產率89%。

MS(ESI)m/z：341.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.80(d,2 H),7.74(d,2 H),7.63(d,2 H),7.61(s,1 H),7.29-7.41(m,6 H),3.96(s,2 H)。

實例13

N-[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-苯-1,4-二胺

在0℃下，將NaH(60%,0.48 g,12.0 mmol)加入含有6-(4-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.1 g,9.7 mmol)之THF溶液(15 ml)。再將SEM-Cl(90%純度，2.4 ml,12 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體之6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.0 g,6.7 mmol)，產率69%。

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.5 g,1.0 mmol)、4-氮基-苯胺(0.35 g,2.5 mmol)、Cs₂CO₃(2 M,3.0 mL)、Xantphos(58 mg,0.1 mmol)及Pd(OAc)₂(22 mg,0.1 mmol)在二氧陸圜(5 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物(4-氮-苯基)-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-胺，產率71%。

將(4-氮-苯基)-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}- 胺(0.25 g,0.5 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.16 mL,5 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，並將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮獲得呈黃色固體的對應N-[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-苯-1,4-二胺(0.14 g,0.4 mmol)，產率80%。

MS(ESI)m/z：381.0(M+H)⁺。

實例14

6-(3',4'-二甲氧基-聯苯-4-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯 (0.5 g,1.0 mmol)、3,4-二甲氧基苯基硼酸(0.276 g,1.5 mmol)、Na₂CO₃(2 M,2.5 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(87 mg,0.7 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,6 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物6-(3',4'-二甲氧基-聯苯-4-基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率68%。

將6-(3',4'-二甲氧基-聯苯-4-基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.52 g,1.0 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.3 mL,10 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈棕色固體的對應6-(3',4'-二甲氧基-聯苯-4-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.3 g,0.8 mmol)，產率80%。

MS(ESI)m/z：375.0(M+H)⁺.(DMSO-d ₆)：7.89(d,2 H),7.81(d,2 H),7.65(d,1 H),7.26-7.31(m,3 H),7.03(d,1 H),4.00(s,2 H),3.87(s,3 H),3.79(s,3 H)。

實例15

4'-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-聯苯-4-甲腈

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.4 g,0.9 mmol)、4-氰基苯基硼酸(0.2 g,1.35 mmol)、Na₂CO₃(2 M,2.0 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(8 mg,0.075 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,6 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物4'-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率50%。

將4'-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.23 g,0.5 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.15 mL,5 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下獲得獲得呈棕色固體的對應4'-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-聯苯-4-甲腈(0.14 g,0.42 mmol)，產率83%。

MS(ESI)m/z：340.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.90-7.97(m,8 H),7.63(d,1 H),7.30(d,1 H),3.98(s,2 H)。

實例16

6-吡啶-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於40 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(3.34 g,24.2 mmol)以NaH(60%,1.45 g,36.25 mmol)處理。於加入菸鹼酸乙基酯後，將反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(80 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得呈紅色固體之對應5-(吡啶-3-羰基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.23 g,5 mmol)，產率35%。

將5-(吡啶-3-羰基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.23 g,5 mmol)、單水合聯胺(0.38 mL,7.5 mmol)、冰醋酸(0.9 mL)及乙醇(15 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，將該固體再自乙醇中再結晶獲得呈白色固體的對應6-吡啶-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.5 g,2 mmol)，產率40%。

MS(ESI)m/z：240.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：13.14(s,1 H),8.90(s, 1 H),8.55(d,1 H),8.14(d,1 H),7.60(d,1 H),7.52(s,1 H),7.30(s,1 H),3.96(s,2 H)。

實例17

6-呋喃-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於40 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(3.34 g,24.2 mmol)以NaH(60%,0.8 g,36.25 mmol)處理。於加入呋喃-3-羧酸乙基酯後，將反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(70 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得對應5-(呋喃-3-羰基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(0.9 g,38 mmol)之棕色固體，產率27%。

將5-(呋喃-3-羰基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(0.9 g,38 mmol)、單水合聯胺(1.9 mL,58 mmol)、冰醋酸(0.69 mL)及乙醇(10 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，將該固體再自乙醇中再結晶獲得呈白色固體的對應6-呋喃-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.53 g,23 mmol)，產率61%。

MS(ESI)m/z：229.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：12.76(s,1 H),8.10(s,1 H),7.81(s,1 H),7.58(d,1 H),7.27(d,2 H),6.91(s,1 H),3.76(s,2 H)。

實例18

6-(3',5'-二氯-聯苯-4-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(1.46 g,32 mmol)、3,5-二氯苯基硼酸(0.94 g,49 mmol)、Na₂CO₃(2 M,7 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(30 mg,0.26 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,18 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物6-(3',5'-二氯-聯苯-4-基){4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率53%。

將6-(3',5'-二氯-聯苯-4-基){4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.14 g,0.27 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.9 mL,27 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈棕色固體的對應6-(3',5'-二氯-聯苯-4-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.06 g,0.15 mmol)，產率58%。

MS(ESI)m/z：383.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.90(q,4 H),7.62(d,1 H),7.54(d,2 H),7.30(d,1 H),7.25(d,1 H),3.97(s,2 H)。

實例19

6-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(1.34 g,3 mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(0.85 g,49 mmol)、Na₂CO₃(2 M,7 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(30 mg,4.5 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,18 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物6-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率35%。

將6-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.14 g,0.27 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.1 mL,27 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈棕色固體的對應6-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.04 g,0.1 mmol)，產率38%。

MS(ESI)m/z：383.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：(m,8 H),7.62(d,1 H),7.31(d,1 H),3.97(s,2 H)。

實例20

(4-溴-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1-溴-4-異硫氰基-苯(1.5 g,7.2 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(4-溴-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，產率32%。

MS(ESI)m/z：332.0(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃)：7.36-7.32(m,3 H),7.19(d,1 H),6.89(d,2 H),3.46(s,2 H)。

實例21

(2,4-二氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及2,4-二氯-1-異硫氰基-苯(1.5 g,7.2 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(2,4-二氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，產率33%。

MS(ESI)m/z：322.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.92(s,1 H),7.57(d,1 H),7.50(d,1 H),7.25-7.21(m,2 H),3.51(s,2 H)。

實例22

(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(4-碘-苯基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1-碘-4-異硫氰基-苯(1.5 g,7.2 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(4-碘-苯基)-胺，產率32%。

MS(ESI)m/z：380.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：12.10(s,1 H),8.57(br,1 H),7.56-7.47(m,3 H),7.18(d,2 H),6.72(d,1 H),3.50(s,2 H)。

實例23

(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1-異硫氰基-4-甲氧基-苯(1.5 g,7.2 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰 (7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(4-甲氧基-苯基)-胺，產率34%。

MS(ESI)m/z：284.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：11.88(s,1 H),8.04(s,1 H),7.54(d,1 H),7.17(d,1 H),6.82(d,2 H),3.69(s,3 H),3.43(s,2 H)。

實例24

(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(3,4-二甲氧基-苯基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及4-異硫氰基-1,2-甲氧基-苯(1.5 g,7.2 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(3,4-二甲氧基-苯基)-胺，產率30%。

MS(ESI)m/z：314.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：11.92(s,1 H),8.086(s,1 H),7.54(d,1 H),7.17(d,1 H),6.83(s,1 H),6.81(s,1 H),3.72(s,3 H), 3.68(s,3 H),3.46(s,2 H)。

實例25

(3-氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1-氯-3-異硫氰基-苯(1.5 g,7.2 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(3-氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，產率30%。

MS(ESI)m/z：288.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：12.05(s,1 H),8.67(s,1 H),7.57(d,1 H),7.20(t,2 H),6.75(d,1 H),3.51(s,2 H)。

實例26

(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(3-甲氧基-苯基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1-異硫氰基-3-甲氧基-苯(1.5 g,7.2 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(3-甲氧基-苯基)-胺，產率32%。

MS(ESI)m/z：284.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：12.06(s,1 H),8.351(s,1 H),7.55(d,1 H),7.19(s,1 H),7.09(t,2 H),6.32(d,1 H),3.70(s,3 H),3.49(s,2 H)。

實例27

3-溴-6-苯基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

於6-苯基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.12 g,0.5 mmol)中加入溴化物於冰醋酸的溶液(0.5 mL之3 M溶液)。將該反應混合物加熱至80℃並維持12小時。將該溶液冷卻至室溫後倒入冰水中。將該所得沉澱物過濾並以水沖洗以獲得呈黃色固體的對應3-溴-6-苯基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.14 g,0.44 mmol)，產率88%。

MS(ESI)m/z：317.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.78(q,2 H),7.50(t,3 H),7.34(t,1 H),3.92(s,2 H)。

實例28

6-(1-氧基-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將6-吡啶-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.24 g,1.0 mmol)溶入二氯甲烷(5 mL)中，再加入3-氯過氧苯甲酸(純度75%,0.5 g,2 mmol)。將該混合物在周圍溫度下攪拌8小時。在減壓下去除二氯甲烷，且以2 M碳酸氫鈉溶液沖洗殘留物。將沉澱物過濾、收集，並以水沖洗後揮發乾燥以獲得呈白色固體的對應6-(1-氧基-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.21 g,0.8 mmol)，產率80%。

MS(ESI)m/z：256.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：13.20(s,1 H),8.60(s,1 H),8.20(d,1 H),7.39(d,1 H),7.61(d,1 H),7.54(t,1 H),7.28(d,1 H),3.95(s,2 H)。

實例29

(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1-異硫氰基-3-三氟甲基-苯(1.5 g,7.2 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺，產率34%。

MS(ESI)m/z：322.0(M+H)⁺。

實例30

(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(3-氟-苯基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1-氟-3-異硫氰基-苯(1.5 g,7.2 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(3-氟-苯基)-胺，產率33%。

MS(ESI)m/z：273.0(M+H)⁺。

實例31

(2-氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1-氯-2-異硫氰基-苯(1.5 g,7.2 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(2-氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，產率30%。

MS(ESI)m/z：289.0(M+H)⁺。

實例32

(4-氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1-氯-4-異硫氰基-苯(1.5 g,7.2 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(4-氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，產率35%。

MS(ESI)m/z：289.0(M+H)⁺。

實例33

2-溴-6-(4-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將6-(4-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.16 g,0.5 mmol)加至溴化物於冰醋酸的溶液(0.5 mL之3 M溶液)。將該反應混合物加熱至80℃並維持 12小時。將該溶液冷卻至室溫後倒入冰水中。將該所得沉澱物過濾並以水沖洗以獲得呈黃色固體的對應2-溴-6-(4-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.18 g,0.47 mmol)，產率93%。

MS(ESI)m/z：395.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.69(s,4 H),7.48(s,1 H),3.88(s,2 H)

實例34

2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.13 g,0.5 mmol)加至溴化物於冰醋酸的溶液(0.5 mL之3 M溶液)。將該反應混合物加熱至80℃並維持12小時。將該溶液冷卻至室溫後倒入冰水中。將該所得沉澱物過濾並以水沖洗以獲得呈黃色固體的對應2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.18 g,0.47 mmol)，產率91%。

MS(ESI)m/z：347.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.69(d,2 H),7.64(s,1 H),7.47(s,1 H),7.08(d,2 H),3.88(s,2 H),3.80(s,3 H)。

實例35

(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺

將於2.0 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1-異硫氰基-4-三氟甲氧基-苯(1.5 g,7.2 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰 (7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺，產率30%。

MS(ESI)m/z：322.0(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃)：7.43(d,2 H),7.25(d,1 H),7.02(d,1 H),6.96(d,2 H),3.21(s,2 H)。

實例36

(3-溴-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1-溴-3-異硫氰基-苯(1.5 g,7.2 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(3-溴-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，產率34%。

MS(ESI)m/z：333.0(M+H)⁺。

實例37

[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-(3-氟-苯基)-胺

在0℃下，將NaH(60%,0.48 g,12.0 mmol)加入含有6-(4-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.1 g,9.7 mmol)之THF溶液(15 ml)。再將SEM-Cl(60%,2.4 ml,12 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.0 g,6.7 mmol)之棕色固體，產率69%。

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.45 g,1.0 mmol)、3-氟-苯基胺(0.28 g,2.5 mmol)、Cs₂CO₃(2 M,3.0 mL)、Xantphos(58 mg,0.1 mmol)、及Pd(OAc)₂(22 mg,0.1 mmol)在二氧陸圜(5 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(30% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物(3-氟-苯基)-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-胺，產率49%。

將(3-氟-苯基)-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-胺(0.24 g,0.5 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.16 mL,5 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體的對應[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-(3-氟-苯基)-胺(0.14 g,0.40 mmol)，產率79%。

MS(ESI)m/z：349.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.72(d,2 H),7.64(d,1 H),7.30-7.22(m,4 H),6.94(d,2 H),6.65(d,1 H),3.95(s,2 H)。

實例38

6-(3-氟-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於15 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.1 g,15.0 mmol)以NaH(60%,1.5 g,36 mmol)處理。於加入4-氟-苯甲酸乙基酯後，將反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(80 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得對應5-(2-氟-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(0.56 g,2.15 mmol)之棕色固體，產率15%。

將5-(2-氟-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(0.56 g,2.15 mmol)、單水合聯胺(0.16 mL,3.2 mmol)、冰醋酸(0.38 mL)及乙醇(10 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持 4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，該固體再自乙醇中再結晶獲得呈黃色固體的對應6-(3-氟-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.45 g,17.5 mmol)，產率81%。

MS(ESI)m/z：258.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：13.06(s,1 H),7.61-7.54(m,4 H),7.29(s,1 H),7.20(t,1 H),3.93(s,2 H)。

實例39

6-(3-氯-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於10 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.1 g,15.0 mmol)以NaH(60%,0.73 g,18 mmol)處理。於加入3-氯-苯甲酸甲基酯後，將反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(80 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得對應5-(4-氯-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(0.9 g,3.3 mmol)之棕色固體，產率45%。

將5-(4-氯-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(0.9 g,3.3 mmol)、單水合聯胺(0.24 mL,4.9 mmol)、冰醋酸(0.6 mL)及乙醇(10 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，該固體再自乙醇中再結晶獲得呈黃色固體的對應6-(3-氯-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯 (0.64 g,2.3 mmol)，產率71%。

MS(ESI)m/z：274.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：13.07(s,1 H),7.83(s,1 H),7.71(d,1 H),7.60(d,1 H),7.54(t,1 H),7.43(d,1 H),7.30(d,1 H),3.95(s,2 H)。

實例40

6-(4-氟-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於15 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.1 g,15.0 mmol)以NaH(60%,1.5 g,36 mmol)處理。於加入3-氟-苯甲酸乙基酯後，將反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(70 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得對應5-(4-氟-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(0.56 g,2.1 mmol)之棕色固體，產率14%。

將5-(4-氟-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(0.56 g,2.1 mmol)、單水合聯胺(0.15 mL,3.1 mmol)、冰醋酸(0.5 mL)及乙醇(10 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，其再自乙醇中再結晶獲得呈黃色固體的對應6-(4-氟-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.45 g,1.7 mmol)，產率81%。

MS(ESI)m/z：258.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：12.97(s,1 H),.7.80 (t,2 H),7.60(d,1 H),7.38-7.29(m,3 H),3.90(s,2 H)。

實例41

6-(2-氟-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於15 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.1 g,15.0 mmol)以NaH(60%,1.5 g,36 mmol)處理。於加入3-氟-苯甲酸乙基酯後，將反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(70 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得對應5-(2-氟-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(0.56 g,2.1 mmol)之棕色固體，產率14%。

將5-(2-氟-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(0.56 g,2.1 mmol)、單水合聯胺(0.15 mL,3.1 mmol)、冰醋酸(0.5 mL)及乙醇(10 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，其再自乙醇中再結晶獲得呈黃色固體的對應6-(2-氟-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.45 g,1.7 mmol)，產率81%。

MS(ESI)m/z：258.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：12.94(s,1 H),7.84(s,1 H),7.59(d,1 H),7.43-7.30(m,4 H),3.83(s,2 H)。

實例42

(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6- 基)-(2-三氟甲基-苯基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1-異硫氰基-2-三氟甲基-苯(1.5 g,7.2 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(2-三氟甲基-苯基)-胺，產率33%。

MS(ESI)m/z：323.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：12.11(s,1 H),7.56(d,2 H),7.48(t,2 H),7.21(d,1 H),6.94(d,1 H),3.46(s,2 H)。

實例43

6-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於13 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮以NaH(60%,1.1 g,27 mmol)處理。於加入3,5-雙-三氟甲基-苯甲酸乙基酯後，將反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(70 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得對應5-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.07 g, 4.1 mmol)之黃色固體，產率41%。

將5-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.07 g,4.1 mmol)、單水合聯胺(0.3 mL,6.2 mmol)、冰醋酸(0.8 mL)及乙醇(10 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，將該固體再自乙醇中再結晶獲得呈白色固體的對應6-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.58 g,1.5 mmol)，產率37%。MS(ESI)m/z：(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：13.34(s,1 H),8.36(s,1 H),8.32(s,1 H),8.10(s,1 H),7.62(d,1 H),7.31(d,1 H),4.04(s,2 H)。

實例44

6-(2-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於15 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.1 g,15.0 mmol)以NaH(60%,1.5 g,36 mmol)處理。於加入2-溴-苯甲酸苯基酯後，將反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(80 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得對應5-(2-溴-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.5 g,8.2 mmol)之黃色固體，產率58%。

將5-(2-溴-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.5 g,8.2 mmol)、單水合聯胺(0.6 mL,1.2 mmol)、冰醋酸(1.5 mL)及乙醇(30 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，將該固體再自乙醇中再結晶獲得呈白色固體的對應6-(2-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.8 g,2.5 mmol)，產率30%。

MS(ESI)m/z：320.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：12.75(s,1 H),7.78(d,1 H),7.58(d,2 H),7.50(t,1 H),7.39(d,1 H),7.29(d,1 H),3.74(s,2 H)。

實例45

(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1-異硫氰基-2-甲氧基-苯(1.5 g,7.2 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(2-三氟甲基-苯基)-胺，產率33%。

MS(ESI)m/z：285.0(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃)：7.29(s,1 H),7.20(d,1 H),7.14(t,1 H),6.92-6.87(m,3 H),3.87(s,3 H),3.49(s,2 H)。

實例46

(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6- 基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1-異硫氰基-4-三氟甲氧基-苯(1.5 g,7.2 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺，產率33%。

MS(ESI)m/z：339.0(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃)：7.23(d,1 H),7.07(d,2 H),7.02(d,1 H),6.93(d,2 H),3.19(s,2 H)。

實例47

6-(3-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於15 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.1 g,15.0 mmol)以NaH(60%,1.5 g,36 mmol)處理。於加入3-溴-苯甲酸苯基酯後，將反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(80 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得呈棕色固體之對應5-(3-溴-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮 (2.5 g,8.2 mmol)，產率58%。

將5-(3-溴-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.5 g,8.2 mmol)、單水合聯胺(0.6 mL,1.2 mmol)、冰醋酸(1.5 mL)及乙醇(30 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，其再自乙醇中再結晶獲得呈白色固體的對應6-(3-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.8 g,2.5 mmol)，產率30%。

MS(ESI)m/z：317.0(M+H)⁺。

實例48

(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1-異硫氰基-2-三氟甲氧基-苯(1.6 g,7.4 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該所得混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(2-三氟甲氧基-苯基)-胺，產率33%。

MS(ESI)m/z：339.0(M+H)⁺。

實例49

(3,5-二氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1,3-二氯-5-異硫氰基-苯(1.2 g,7.4 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(3,5-二氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，產率30%。

MS(ESI)m/z：323.0(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃)：7.28(d,1 H),7.04(d,1 H),6.89(s,3 H),3.02(s,2 H)。

實例50

6-(3-氯-苯基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮

將於DMF(10 mL)中之6-(3-氯-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[b]幷環戊二烯(0.27 g,1.0 mmol)及CsCO₃(3.26 g,10 mmol)之混合物，在周圍溫度及氧分子存在下攪拌。將反應混合物攪拌12小時。將混合物倒入冰水、以水沖洗後揮發溶劑以獲得呈橘色固體的對應6-(3-氯-苯基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮，產率96%。

MS(ESI)m/z：288.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：13.57(s,1 H),8.20(s,1 H),8.07(q,2 H),7.60-7.54(m,2 H),7.28(d,1 H)。

實例51

6-(2-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於15 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.1 g,15.0 mmol)以NaH(60%,1.5 g,36 mmol)處理。於加入2-甲氧基-苯甲酸苯基酯後，將反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(70 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得對應5-(2-甲氧基-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.53 g,8.3 mmol)之黃色固體，產率59%。

將5-(2-甲氧基-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.53 g,8.3 mmol)、單水合聯胺(0.65 mL,12 mmol)、冰醋酸(1.5 mL)及乙醇(20 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，將該固體再自乙醇中再結晶獲得呈白色固體的對應6-(2-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(2 g,7.4 mmol)，產率89%。

MS(ESI)m/z：270.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：12.60(s,1 H),7.66(d,1 H),7.57(d,1 H),7.36(d,1 H),7.34(s,1 H),7.29(d,1 H),7.14(d,1 H),7.06(t,1 H),3.93(s,3 H),3.82(s,2 H)。

實例52

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及2,4-二氯-5-異硫氰基-苯(1.2 g,7.4 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(2,4-二氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，產率30%。

MS(ESI)m/z：323.0(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃)：7.33-7.31(m,2 H),7.14-7.09(m,3 H),6.33(brs,1 H),3.46(s,2 H)。

實例53

(3,4-二氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及3,4-二氯-5-異硫氰基-苯(1.2 g,7.4 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(3,4-二氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，產率30%。

MS(ESI)m/z：323.0(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃)：7.31(d,1 H),7.25(d,1 H),7.11(d,1 H),7.08(d,1 H),6.77(d,1 H),6.16(brs,1 H),3.44(s,2 H)。

實例54

(2,3-二氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及2,3-二氯-5-異硫氰基-苯(1.2 g,7.4 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(2,3-二氯-苯基)-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-胺，產率30%。

MS(ESI)m/z：322.0(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃)：7.32(d,1 H),7.26(d,1 H),7.18(d,2 H),7.07(d,1 H),6.51(brs,1 H),3.48(s,2 H)。

實例55

(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-[4-(哌啶-1-磺醯基)-苯基]-胺

將於THF(2.0 mL)中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.0 g,7.4 mmol)及1-(4-異硫氰基-苯磺醯基)-哌啶(2.0 g,7.4 mmol)之混合物，在室溫下逐滴加入六甲基二矽乙烷鋰(7.0 mL,7.2 mmol)中。將反應混合物攪拌8小時。將單水合聯胺(0.4 mL,7.9 mmol)及冰醋酸(0.5 mL)加入該反應混合物中，再將其在迴流溫度下加熱24小時。將該產物混合物加入水(30 mL)中後以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)純化獲得呈棕色固體的目標產物(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-[4-(哌啶-1-磺醯基)-苯基]-胺，產率29%。

MS(ESI)m/z：401.0(M+H)⁺.¹H NMR(CDCl₃)：7.63(d,2 H),7.31(d,1 H),7.11(t,3 H),5.30(s,2 H),2.98-2.95(m,4 H),1.66-1.62(m,4 H),1.43-1.41(m,2 H)。

實例56

6-(4-胺基-苯基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮

將於DMF(10 mL)中之4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[b]幷環戊二烯-6基)-苯基胺(0.25 g,1.0 mmol)及CsCO₃(3.26 g,10 mmol)之混合物，在周圍溫度及氧分子存在下攪拌。將反應混合物攪拌12小時。將混合物倒入冰水中，以水沖洗後揮發溶劑以獲得呈棕色固體的對應6-(4-胺基-苯基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮(2.49 g,9.3 mmol)，產率93%。

MS(ESI)m/z：268.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：12.95(s,1 H),8.01(d, 1 H),7.85(d,2 H),7.26(d,1 H),6.64(d,2 H),5.82(brs,2 H)。

實例57

6-(3,5-二氯-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於15 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(2.1 g,15.0 mmol)以NaH(60%,1.5 g,36 mmol)處理。於加入3,5-二氯-苯甲酸乙基酯後，將反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(70 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得對應5-(3,5-二氯-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.5 g,4.8 mmol)之棕色固體，產率34%。

將5-(3,5-二氯-苯甲醯基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.5 g,4.8 mmol)、單水合聯胺(0.65 mL,12 mmol)、冰醋酸(1.5 mL)及乙醇(20 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，將該固體再自乙醇中再結晶獲得呈黃色固體的對應6-(3,5-二氯-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(1.33 g,4.3 mmol)，產率90%。

MS(ESI)m/z：307.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：13.13(s,1 H),7.77(s,2 H),7.60(d,2 H),7.29(d,1 H),3.97(s,2 H)。

實例58

6-吡啶-2-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環 戊二烯

將於40 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.66 g,12 mmol)以NaH(60%,2.4 g,17 mmol)處理。於加入菸鹼酸乙基酯(0.3 g,20 mmol)後，將反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(80 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得呈紅色固體之對應5-(吡啶-2-羰基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.23 g,8 mmol)，產率55%。

將5-(吡啶-2-羰基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.19 g,8 mmol)、單水合聯胺(0.6 mL,12 mmol)、冰醋酸(1.4 mL)及乙醇(20 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，將該固體再自乙醇中再結晶獲得呈白色固體的對應6-吡啶-2-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.94 g,3.9 mmol)，產率49%。

MS(ESI)m/z：239.8(M+H)⁺.H NMR(DMSO-d ₆)：13.16(s,1 H),8.66(d,1 H),7.93(t,1 H),7.76(d,1 H),7.60(d,1 H),7.36(t,1 H),7.29(d,1 H),3.93(s,2 H)。

實例59

3-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基胺鹽酸鹽

在0℃下，將NaH(60%,0.6 g,12.0 mmol)加入含有6-(3- 溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.1 g,9.7 mmol)之THF溶液(15 ml)。再將SEM-Cl(2.5 ml,12 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得6-(3-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.0 g,6.7 mmol)之棕色固體，產率70%。

將該對應中間體6-(3-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.45 g,1.0 mmol)、乙醯胺(0.15 g,2.5 mmol)、Cs₂CO₃(2 M,3.0 mL)、Xantphos(58 mg,0.1 mmol)及Pd(OAc)₂(22 mg,0.1 mmol)在二氧陸圜(5 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物N-{3-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-乙醯胺，產率75%。

將N-{3-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-乙醯胺(0.21 g,0.5 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.16 mL,5 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下獲得獲得呈黃色固體的對應3-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基胺鹽酸鹽(0.12 g,0.41 mmol)，產率81%。

MS(ESI)m/z：254.0(M+H)⁺。

實例60

6-吡啶-4-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於40 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.66 g,12 mmol)以NaH(60%,0.7 g,17 mmol)處理。於加入異菸鹼酸乙基酯(0.3 g,20 mmol)後，將反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入水中。將該產物混合物以濃鹽酸酸化，再加入乙酸乙酯(80 mL)。收集有機層，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。收集該所得沉澱物並自乙醇中再結晶獲得對應5-(吡啶-4-羰基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.78 g,7.3 mmol)之紅色固體，產率61%。

將5-(吡啶-4-羰基)-5,6-二氫-環戊二烯并[b]噻吩-4-酮(1.95 g,8 mmol)、單水合聯胺(0.6 mL,12 mmol)、冰醋酸(1.4 mL)及乙醇(20 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃再在減壓下濃縮得到一固體，將該固體自乙醇中再結晶獲得呈白色固體的對應6-吡啶-4-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(1.16 g,4.2 mmol)，產率53%。

MS(ESI)m/z：239.6(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：13.32(s,1 H),8.67(s,2 H),7.71(d,2 H),7.62(d,1 H),7.31(s,1 H),3.97(s,2 H)。

實例61

6-(1-氧基-吡啶-4-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將6-吡啶-4-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-環戊二烯并[a]環戊二烯(0.24 g,1.0 mmol)溶入二氯甲烷(5 mL)，再加入3-氯過氧苯甲酸(15 mL)。將該混合物在周圍溫度下攪拌8小時。在減壓下移除二氯甲烷，且將該殘留物以2 M碳酸氫鈉沖洗。將沉澱物濾出收集，以水沖洗，再乾燥並在揮發下獲得獲得呈白色固體的對應6-(1-氧基-吡啶-4-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.23 g,0.9 mol)，產率90%。

MS(ESI)m/z：256.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：13.20(s,1 H),8.31(s,2 H),7.71(d,2 H),7.60(d,2 H),7.29(s,1 H),3.928(s,2 H)。

實例62

[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-吡啶-4-基-胺氫氯酸鹽

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.45 g,1.0 mmol)、吡啶-4-基-胺(0.24 g,2.5 mmol)、Cs₂CO₃(2 M,3.0 mL)、Xantphos(58 mg,0.1 mmol)及Pd(OAc)₂(22 mg,0.1 mmol)在二氧陸圜(5 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物吡啶-4-基-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-胺，產率66%。

將吡啶-4-基-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-胺(0.23 g,0.5 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.16 mL,5 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓濃縮下獲得獲得呈黃色固體的對應[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-吡啶-4-基-胺氫氯酸鹽(0.13 g,0.36 mmol)，產率71%。

MS(ESI)m/z：331.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：13.91(s,1 H),10.923(s,1 H),8.30(d,2 H),7.88(d,2 H),7.61(d,1 H),7.48(d,2 H),7.29(d,1 H),7.21(d,2 H),3.93(s,2 H)。

實例63

[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-吡啶-3-基-胺

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.45 g,1.0 mmol)、吡啶-3-基-胺(0.24 g,2.5 mmol)、Cs₂CO₃(2 M,3.0 mL)、Xantphos(58 mg,0.1 mmol)及Pd(OAc)₂(22 mg,0.1 mmol)在二氧陸圜(5 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物吡啶-3-基-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-胺，產率71%。

將吡啶-3-基-{4-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-苯基}-胺(0.23 g,0.5 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.16 mL,5 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓濃縮下獲得呈黃色固體的對應[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-吡啶-3-基-胺(0.13 g,0.36 mmol)，產率80%。

MS(ESI)m/z：331.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：9.76(s,1 H),8.51(d,1 H),8.27(d,1 H),8.16(d,1 H),7.86(q,1 H),.7.80(d,2 H),7.61(d,1 H),7.39(d,2 H),7.29(d,1 H),3.92(s,2 H)。

實例64

6-(6-溴-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將於30 mL THF中之5,6-二氫-環戊二烯幷[b]噻吩-4-酮(1.38 g,10 mmol)以NaH(60%,0.6 g,15 mmol)處理。於加入6-溴-菸鹼酸乙基酯(2.3 g,10 mmol)後，將該反應混合物加熱至100℃並維持8小時。將溶液冷卻至室溫並倒入水中。將該所得混合物以濃縮HCl酸化再以乙酸乙酯萃取。將該有機溶液收集起來，以濃鹽水處理，以MgSO_4(s)乾燥，再於減壓下濃縮。收集該所得沉澱物，及用乙醇再結晶以獲得呈紅色固體的對應5-(6-溴-吡啶基-3-羰基)-5,6-二氫-環戊二烯幷[b]噻吩-4-酮2.28 g,7.1 mmol)，產率71%。

將5-(6-溴-吡啶基-3-羰基)-5,6-二氫-環戊二烯幷[b]噻吩-4-酮(1.29 g,4 mmol)、聯胺單水合物(0.6 mL,12 mmol)、冰醋酸(1.4 mL)及乙醇(20 mL)在氮氣中加熱至100℃並維持4小時。將該混合物冷卻至25℃且於減壓下濃縮產生一固體，將該固體用乙醇再結晶以獲得呈白色固體的對應6-(6-溴-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.83 g,2.6 mmol)，產率65%。

MS(ESI)m/z：317.9(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：13.18(s,1 H),8.78(d,1 H),8.08(d,1 H),7.80(d,1 H),7.60(d,1 H),7.30(d,1 H),3.95(s,2 H)。

實例65

6-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

在0℃下，將NaH(60%,1.3 g,33 mmol)加入含有2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(8.3 g,24 mmol)之THF溶液(15 ml)。再將SEM-Cl(5.6 ml,28 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4- (2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(9.0 g,19.0 mmol)之棕色固體，產率79%。

將該對應中間體2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.3 g,0.63 mmol)、苯基硼酸(0.12 g,9.4 mmol)、Na₂CO₃(2 M,1.5 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(58 mg,0.05 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,4.0 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)獲得呈橘色固體的目標產物2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率58%。

將2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.12 g,0.25 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.08 mL,2.5 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下獲得獲得呈白色固體的對應6-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.04 g,0.11 mmol)，產率46%。

MS(ESI)m/z：345.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.75-7.70(m,5 H),7.44(t,2 H),7.32(t,1 H),7.08(d,2 H),3.96(s,2 H),3.80(s,3 H)。

實例66

5-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽

在0℃下，將NaH(60%,0.6 g,12.0 mmol)加入含有6-(6-溴-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.1 g,9.7 mmol)之THF溶液(15 ml)。再將SEM-Cl(2.5 ml,12 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得6-(6-溴-吡啶-3-基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.0 g,6.7 mmol)之棕色固體，產率70%。

將該對應中間體6-(6-溴-吡啶-3-基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.45 g,1.0 mmol)、乙醯胺(0.15 g,2.5 mmol)、Cs₂CO₃(2 M,3.0 mL)、Xantphos(58 mg,0.1 mmol)及Pd(OAc)₂(22 mg,0.1 mmol)在二氧陸圜(5 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物N-{5-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-吡啶-2-基}-乙醯胺，產率71%。

將N-{5-[4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫- 4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-6-基]-吡啶-2-基}-乙醯胺(0.21 g,0.5 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.16 mL,5 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下獲得獲得呈黃色固體的對應5-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽(0.13 g,0.45 mmol)，產率90%。

MS(ESI)m/z：291.0(M+H)⁺。

實例67

2-溴-6-(6-溴-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將6-(6-溴-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.16 g,0.5 mmol)中加入溴化物於冰醋酸的溶液(0.5 mL之3 M溶液)。將該反應混合物加熱至80℃並維持12小時。將該溶液冷卻至室溫後倒入冰水中。將該所得沉澱物過濾並以水沖洗以獲得呈黃色固體的對應2-溴-6-(6-溴-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.18 g,0.48 mol)，產率95%。

MS(ESI)m/z：396.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：8.76(d,1 H),8.07(q,1 H),7.79(d,1 H),7.48(s,1 H),3.93(s,2 H)。

實例68

6-(6-溴-吡啶-3-基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮

將於DMF(10 mL)中之6-(6-溴-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1- 硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.32 g,1.0 mmol)與Cs₂CO₃(2 M,3.0 mL)之混合物在周圍溫度及氧分子存在下攪拌。將該反應混合物攪拌12小時。最後將該混合物倒入冰水中，接著以水溶液沖洗並揮發該溶劑，其可獲得呈橘色固體的對應6-(6-溴-吡啶-3-基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮(0.31 g,0.92 mmol)，產率92%。

MS(ESI)m/z：332.1(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：13.65(s,1 H),9.05(d,1 H),8.31(q,1 H),8.10(d,1 H),7.89(d,1 H),7.29(d,1 H)。

實例69

6-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

在0℃下，將NaH(60%,1.3 g,33.0 mmol)加入含有2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(8.3 g,24.0 mmol)之THF溶液(40 ml)。再將SEM-Cl(5.6 ml,28 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(9.0 g,18 mmol)之棕色固體，產率79%。

將該對應中間體2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.76 g,1.5 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-吡啶(0.3 g,2.3 mmol)、Na₂CO₃(2 M,3.7 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(14.6 mg,0.012 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,6 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物6-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率65%。

將6-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.49 g,0.98 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.3 mL,9.4 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮獲得呈棕色固體的對應6-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.14 g,0.42 mmol)，產率98%。

MS(ESI)m/z：346.3(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：8.80(d,2 H),8.47(s,1 H),8.28(d,2 H),7.71(d,2 H),7.07(d,2 H),4.08(s,2 H),3.81(s,3 H)。

實例70

6-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

在0℃下，將NaH(60%,1.3 g,33.0 mmol)加入含有2-溴-6- (4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(8.3 g,24.0 mmol)之THF溶液(40 ml)。再將SEM-Cl(5.6 ml,28 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(9.0 g,18 mmol)之棕色固體，產率75%。

將該對應中間體2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.76 g,1.5 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-吡啶(0.3 g,2.3 mmol)、Na₂CO₃(2 M,3.7 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(14.6 mg,0.012 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,10 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物6-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-3-基-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率65%。

將6-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-3-基-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯 (0.49 g,0.98 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.3 mL,9.4 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下獲得獲得呈棕色固體的對應6-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.14 g,0.42 mmol)，產率98%。

MS(ESI)m/z：346.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：9.16(d,1 H),8.67(t,1 H),8.54(d,1 H),8.02(s,1 H),7.83(q,1 H),7.71(d,2 H),7.07(d,2 H),3.99(s,2 H),3.81(s,3 H)。

實例71

2-(4-氟-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

在0℃下，將NaH(60%,1.3 g,33.0 mmol)加入含有2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(8.3 g,24.0 mmol)之THF溶液(40 ml)。再將SEM-Cl(5.6 ml,28 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(9.0 g,18 mmol)之棕色固體，產率75%。

將該對應中間體2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.87 g,1.8 mmol)、2-(4-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環(0.4 g,2.7 mmol)、Na₂CO₃(2 M,4.3 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(170 mg,0.14 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,10 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物2-(4-氟-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率66%。

將2-(4-氟-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.62 g,0.12 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.37 mL,1.2 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈棕色固體的對應2-(4-氟-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.26 g,0.09 mmol)，產率75%。

S(ESI)m/z：363.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.77-7.72(m,4 H),7.68(s,1 H),7.27(t,2 H),7.07(d,2 H),3.93(s,2 H),3.810(s,3 H)。

實例72

2-(3,4-二氟-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將該對應中間體2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.5 g,0.1 mmol)、2-(3,4-二氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環(0.24 g,0.1 mmol)、Na₂CO₃(2 M,2.45 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(9.7 mg,0.084 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,10 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)獲得呈橘色固體的目標產物2-(3,4-二氟-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率65%。

將2-(3,4-二氟-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.11 g,0.2 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.07 mL,0.2 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈棕色固體的對應2-(3,4-二氟-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.08 g,0.2 mmol)，產率95%。

MS(ESI)m/z：381.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.89-7.85(m,1 H),7.79(s,1 H),7.71(d,2 H),7.53-7.48(m,2 H),7.07(d,2 H),3.94(s,2 H),3.85(s,3 H)。

實例73

2,6-雙-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

在0℃下，將NaH(60%,1.3 g,33.0 mmol)加入含有2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(8.3 g,24.0 mmol)之THF溶液(40 ml)。再將SEM-Cl(5.6 ml,28 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(9.0 g,18 mmol)之棕色固體，產率 75%。

將該對應中間體2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.76 g,1.5 mmol)、2-(4-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環(0.36 g,2.3 mmol)、Na₂CO₃(2 M,3.7 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(150 mg,0.012 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,10 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)獲得呈橘色固體的目標產物2,6-雙-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率76%。

將2,6-雙-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.11 g,0.2 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.06 mL,2.0 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈白色固體的對應2,6-雙-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.08 g,0.19 mmol)，產率95%。

MS(ESI)m/z：375.0(M+H)⁺.¹H NMR(d-Acetone)：7.71(d,2 H),7.643(d,2 H),7.57(s,1 H),7.07(d,2 H),7.00(d,2 H),3.94(s,2 H),3.82(s,3 H),3.80(s,3 H)。

實例74

2-(3,4-二甲氧基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1- 硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將該對應中間體2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.76 g,1.5 mmol)、2-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環(0.4 g,2.3 mmol)、Na₂CO₃(2 M,2.45 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(9.7 mg,0.084 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,8.0 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)獲得呈橘色固體的目標產物2-(3,4-二甲氧基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率65%。

將2-(3,4-二甲氧基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.39 g,0.7 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.22 mL,7.3 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈白色固體的對應2-(3,4-二甲氧基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.25 g,0.62 mmol)，產率88%。

MS(ESI)m/z：405.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.71(d,2 H),7.66(s,1 H),7.30(d,1 H),7.20(d,1 H),7.07(d,2 H),6.99(d,1 H),3.91(s,2 H),3.85(s,3 H),3.80(s,3 H),3.78(s,3 H)。

實例75

2-甲氧基-4-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-苯酚

在0℃下，將NaH(60%,1.3 g,33.0 mmol)加入含有2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(8.3 g,24.0 mmol)之THF溶液(40 ml)。再將SEM-Cl(5.6 ml,28 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫- 4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(9.0 g,18 mmol)之棕色固體，產率75%。

將該對應中間體2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.76 g,1.5 mmol)、2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-苯酚(0.6 g,2.3 mmol)、Na₂CO₃(2 M,3.7 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(14.5 mg,0.12 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,8.0 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物2-甲氧基-4-[6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-2-基]-苯酚，產率60%。

將2-甲氧基-4-[6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-2-基]-苯酚(0.47 g,0.9 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.3 mL,9.03 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈棕色固體的對應2-甲氧基-4-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-苯酚(0.35 g,0.76 mmol)，產率85%。

MS(ESI)m/z：391.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.73(d,2 H),7.57(s,1 H),7.26(s,1 H),7.09-7.07(m,3 H),6.82(d,1 H),4.00(s,2 H),3.93(s,3 H),3.80(s,3 H)。

實例76

6-(4-甲氧基-苯基)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將該對應中間體2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.76 g,1.5 mmol)、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-吡啶(0.33 g,2.1 mmol)、Na₂CO₃(2 M,3.3 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(13 mg,1.1 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,8.0 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)獲得呈橘色固體的目標產物 6-(4-甲氧基-苯基)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率75%。

將6-(4-甲氧基-苯基)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.35 g,0.69 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.21 mL,6.9 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈白色固體的對應6-(4-甲氧基-苯基)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.55 g,0.6 mmol)，產率87%。

MS(ESI)m/z：376.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：8.54(d,1 H),8.03(d,1 H),7.72-7.68(m,3 H),7.07(d,2 H),6.90(d,1 H),3.93(s,2 H),3.89(s,3 H),3.80(s,3 H)。

實例77

2-呋喃-3-基-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

在0℃下，將NaH(60%,1.3 g,33.0 mmol)加入含有2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(8.3 g,24.0 mmol)之THF溶液(40 ml)。再將SEM-Cl(5.6 ml,28 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s) 乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(9.0 g,18 mmol)之棕色固體，產率75%。

將該對應中間體2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.8 g,1.7 mmol)、2-呋喃-3-硼酸(0.28g,2.5 mmol)、Na₂CO₃(2 M,3.9 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(15 mg,0.13 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,12 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)獲得呈橘色固體的目標產物2-呋喃-3-基-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率67%。

將2-呋喃-3-基-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.3 g,0.57 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.17 mL,5.7 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈棕色固體的對應2-呋喃-3-基-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.15 g,0.4 mmol)，產率78%。

MS(ESI)m/z：335.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：8.12(s,1 H),7.76- 7.71(m,3 H),7.47(s,1 H),7.07(d,2 H),6.92(s,1 H),3.92(s,2 H),3.80(s,3 H)。

實例78

5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺

將該對應中間體2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.8 g,1.7 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-吡啶-2-基胺(0.4 g,1.7 mmol)、Na₂CO₃(2 M,2.7 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(100 mg,0.09 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,10 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析 (20% EtOAc在己烷中)獲得呈橘色固體的目標產物6-(4-甲氧基-苯基)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率60%。

將6-(4-甲氧基-苯基)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.2 g,0.4 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.1 mL,4.0 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈棕色固體的對應5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺(0.12 g,0.32 mmol)，產率80%。

MS(ESI)m/z：361.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：8.33-8.27(m,3 H),7.73(t,2 H),7.11-7.06(m,3 H),4.33(brs,2H),3.95(s,2 H),3.81(s,3 H)。

實例79

5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-嘧啶-2-基胺

將該對應中間體2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.68 g,1.2 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-嘧啶-2-基胺(0.3 g,1.3 mmol)、Na₂CO₃(2 M,2.9 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(100 mg,0.09 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,10 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)獲得呈橘色固體的目標產物6-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-嘧啶-3-基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率60%。

將6-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲氧基-嘧啶-3-基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.53 g,1.0 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.3 mL,10 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體的對應5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-嘧啶-2-基胺(0.14 g,0.37 mmol)，產率37%。

MS(ESI)m/z：398.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：8.86(s,2 H),7.73(t,3 H),7.06(d,2 H),3.96(s,2 H),3.80(s,3 H)。

實例80

6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

在0℃下，將NaH(60%,0.48 g,12 mmol)加入含有6-(4-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.1 g,9.7 mmol)之THF溶液(15 ml)。再將SEM-Cl(90%純度，2.4 ml,12 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得6-(4-溴-苯基)--4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.0 g,6.7 mmol)之棕色固體，產率69%。

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)--4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.7 g,1.5 mmol)、1-甲基-哌嗪(0.2 g,3 mmol)、Cs₂CO₃(2 M,1.5 mL)、Xantphos(180 mg,0.06 mmol)及Pd(OAc)₂(70 mg,0.06 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,10 mL)中之混合物加熱至 100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物6-[4-(4-甲氧基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率39%。

將6-[4-(4-甲氧基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.22 g,0.47 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.14 mL,4.7 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈棕色固體的對應6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.1 g,0.35 mmol)，產率74%。

M MS(ESI)m/z：373.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：11.14(s,1H),7.71(d,2 H),7.62(d,1 H),7.28(d,1 H),7.13(d,2 H),3.92(brs,4 H),3.49(d,2 H),3.18(brs,4 H),2.81(s,3 H)。

實例81

6-(4-甲氧基-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

將該對應中間體2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.75 g,1.5 mmol)、1-甲基-4[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪(0.5 g,17 mmol)、Na₂CO₃(2 M,3.6 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(110 mg,0.15 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,12 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)獲得呈橘色固體的目標產物6-(4-甲氧基-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率60%。

將6-(4-甲氧基-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.33 g,5.5 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.2 mL,5.5 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈白色固體的對應6-(4-甲氧基-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.26 g,5.2 mmol)，產率95%。

MS(ESI)m/z：444.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：11.35(s,1 H),8.47(d,1 H),8.07(s,1 H),7.74(d,2 H),7.67(s,1 H),7.16(d,1 H),7.08(d,2 H),4.47(d,2 H),3.96(s,2 H),3.81(s,3 H),3.94-3.50(m,4 H),3.11-3.09(m,2 H),2.78(d,3 H)。

實例82

N-{5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基}-2-吡咯啶-1-基-乙醯胺

在0℃下，將NaH(60%,1.5 g,3.0 mmol)加入含有5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺(3.1 g,2.0 mmol)之THF溶液(15 ml)。再將SEM-Cl(90%純度，0.42 ml,2 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺(0.7 g,1.44 mmol)之棕色固體，產率72%。

將該對應中間體5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷- 乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺(0.5 g,1.0 mmol)、氯-乙醯氯(0.17 g,1.5 mmol)及三乙基胺(0.15mL,2.0 mmol)在二氧陸圜(5 mL)中之混合物在周圍溫度下攪拌3小時。在該混合物中加入吡咯啶並維持2小時。於減壓下揮發該溶劑再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(30% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物N-{5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-2基]-吡啶-2-基}-2-吡咯啶-1-基-乙醯胺，產率71%。

將N-{5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-2基]-吡啶-2-基}-2-吡咯啶-1-基-乙醯胺(0.3 g,0.5 mmol)溶在甲醇中再以三氟乙酸(0.57 g,5 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持2小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體的對應N-{5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基}-2-吡咯啶-1-基-乙醯胺(0.41 g,0.44 mmol)，產率88%。

MS(ESI)m/z：472.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：12.92(s,1 H),10.07(s,1 H),8.70(s,1 H),8.13(d,2 H),7.77(s,1 H),7.71(d,2 H),7.07(d,2 H),3.94(s,2 H),3.81(s,3 H),3.37(s,1 H),3.33(s,1 H),2.66(s,4 H),1.77(s,4 H)。

實例83

2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

在0℃下，將NaH(60%,1.3 g,33.0 mmol)加入含有2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(8.3 g,24.0 mmol)之THF溶液(40 ml)。再將SEM-Cl(90%醇度，5.6 ml,28 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(9.0 g,18 mmol)之棕色固體，產率75%。

將該對應中間體2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯1.1 g,2.3 mmol)、2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環(0.59 g,3.4 mmol)、Na₂CO₃(2 M,5.4 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(260 mg,0.23 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,15 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(30% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a] 幷環戊二烯，產率60%。

將2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.43 g,0.8 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.25 mL,7 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體的對應2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.24 g,0.61 mmol)，產率76%。

MS(ESI)m/z：393.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.67(d,2 H),7.63(d,2 H),7.62(s,1 H),7.46(d,1 H),7.21(d,1 H),7.07(d,2 H),3.92(s,2 H),3.87(s,3 H),3.83(s,3 H)。

實例84

6-(4-吡咯啶-1-基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯

在0℃下，將NaH(60%,0.48 g,12 mmol)加入含有6-(4-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.1 g,9.7 mmol)之THF溶液(15 ml)。再將SEM-Cl(90%純度，2.5 ml,12 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得6-(4-溴-苯基)--4- (2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.0 g,6.7 mmol)之棕色固體，產率69%。

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.7 g,1.5 mmol)、1-甲基-哌嗪(0.2 g,3 mmol)、Cs₂CO₃(2 M,1.5 mL)、Xantphos(180 mg,0.06 mmol)及Pd(OAc)₂(70 mg,0.06 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,10 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物6-(4-吡咯啶-1-基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率39%。

將6-(4-吡咯啶-1-基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(1.7 g,0.38 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.12 mL,3.8 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下獲得獲得呈棕色固體的對應6-(4-吡咯啶-1-基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.1 g,0.3 mmol)，產率85%。

MS(ESI)m/z：308.0(M+H)⁺。

實例85

6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯 幷[a]幷環戊二烯

在0℃下，將NaH(60%,0.6 g,12 mmol)加入含有6-(4-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.1 g,9.7 mmol)之THF溶液(15 ml)。再將SEM-Cl(90%純度，2.5 ml,12 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得6-(4-溴-苯基)--4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(3.0 g,6.7 mmol)之棕色固體，產率69%。

將該對應中間體6-(4-溴-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.7 g,1.5 mmol)、1-甲基-哌嗪(0.2 g,3 mmol)、Cs₂CO₃(2 M,1.5 mL)、Xantphos(180 mg,0.06 mmol)及Pd(OAc)₂(70 mg,0.06 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,10 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該混合物冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率45%。

將6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.21 g,0.4 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.14 mL,4.3 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈棕色固體的對應6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯(0.1 g,0.3 mmol)，產率65%。

MS(ESI)m/z：324.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.72(d,2 H),7.65(d,1 H),7.29(d,1 H),7.18(d,2 H),3.96(s,2 H),3.79(t,4 H),3.25(t,4 H)。

實例86

3-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-苯基胺

在0℃下，將NaH(60%,1.3 g,33 mmol)加入含有2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(8.3 g,24 mmol)之THF溶液(15 ml)。再將SEM-Cl(5.6 ml,28 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(9.0 g,18.0 mmol)之棕色固體，產率75%。

將該對應中間體2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.95 g,1.9 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(0.34 g,1.1 mmol)、Na₂CO₃(2 M,4.6 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(226 mg,0.1 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,16 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(30% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物3-[6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-2-基]-苯胺，產率67%。

將3-[6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-2-基]-苯胺(0.37 g,0.7 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.26 mL,7.0 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體的對應3-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-苯基胺(0.26 g,0.67 mmol)，產率96%。

MS(ESI)m/z：361.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.79-7.73(m,4 H),7.68(s,1 H),7.54(t,1 H),7.30(d,1 H),7.08(d,2 H),3.98(s,2 H),3.81(s,3 H)。

實例87

2-(6-胺基-吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮

將於DMF(10 mL)中之5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1- 硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺(0.18 g,0.5 mmol)與Cs₂CO₃(1.6 g,5.0 mL)之混合物在周圍溫度及氧分子存在下攪拌。將該反應混合物攪拌12小時。最後將該混合物倒入冰水中，接著以水溶液沖洗並揮發該溶劑，其可獲得呈黃色固體的對應2-(6-胺基-吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮，產率92%。

MS(ESI)m/z：376.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：13.26(s,1 H),8.40(d,1 H),8.11(d,2 H),7.77(t,1 H),7.56(s,1 H),7.12(d,2 H),6.53-6.50(m,3 H),3.83(s,3 H)。

實例88

5-[6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽

將NBS(0.18 g,1.0 mmol)加入於CH₂Cl₂(5.0 mL)中之6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.23 g,0.5 mmol)溶液。於2小時後，將溶液進行揮發並以EtOAc沖洗、過濾及濃縮獲得2-溴-6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.21 g,0.4 mmol)之棕色固體，產率80%。

將該對應2-溴-6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(1.2 g,2.3 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-吡啶-2-基胺(0.75 g,3.4 mmol)、Na₂CO₃(2 M, 5.4 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(260 mg,0.23 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,15 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的對應中間產物5-[6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺，產率74%。

將5-[6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺(0.44 g,0.8 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.25 mL,8 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體的對應5-[6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽(0.24 g,0.49 mmol)，產率61%。

MS(ESI)m/z：452.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：8.42(d,1 H),8.28(d,1 H),7.78-7.74(m,2 H),7.61(d,1 H),7.28(t,2 H),7.11(d,1 H),3.95(s,2 H),3.60(s,4 H),3.11(t,2 H),2.839(s,4 H)。

實例89

5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽

將NBS(0.18 g,1.0 mmol)加入於CH₂Cl₂(5.0 mL)中之6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.23 g,0.5 mmol)溶液。於2小時後，將溶液進行揮發並以EtOAc沖洗、過濾及濃縮獲得2-溴-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.23 g,0.42 mmol)之棕色固體，產率85%。

將該對應2-溴-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(1.25 g,2.3 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-吡啶-2-基胺(0.75 g,3.4 mmol)、Na₂CO₃(2 M,5.4 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(260 mg,0.23 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,15 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的對應中間產物5-[6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺，產率75%。

將5-[6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺(0.45 g,0.8 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.25 mL,8 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體的對應5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽(0.18 g,0.39 mmol)，產率49%。

MS(ESI)m/z：465.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：11.17(s,1 H),8.43(d,2 H),8.33(s,1 H),7.78(d,2 H),7.61(d,1 H),7.29(t,2 H),7.13(d,1 H),3.95(s,2 H),3.34(d,2 H),3.20(d,2 H),3.10(s,4 H),2.78(s,3 H)。

實例90

6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-吡啶-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯鹽酸鹽

將NBS(0.18 g,1.0 mmol)加入於CH₂Cl₂(5.0 mL)中之6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.23 g,0.5 mmol)溶液。於2小時後，將溶液進行揮發並以EtOAc沖洗、過濾及濃縮獲得2-溴-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.223 g,0.4 mmol)之棕色固體，產率80%。

將該對應2-溴-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(1.25 g,2.3 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-吡啶(0.70 g,3.4 mmol)、Na₂CO₃(2 M,5.0 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(260 mg,0.23 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,15 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(50% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的對應中間產物6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-吡啶-3-基-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯，產率67%。

將6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-吡啶-3-基-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.45 g,0.8 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.25 mL,8 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體的對應6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-吡啶-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯鹽酸鹽(0.2 g,0.44 mmol)，產率55%。

MS(ESI)m/z：450.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：11.21(s,1 H),9.32(s,1 H),9.01(d,1 H),8.94(d,1 H),8.13(q,1 H),7.92(s,1 H),7.88(t,1 H),7.61(d,1 H),7.40(d,1 H),7.29(d,1 H),3.96(s,2 H),3.30(d,2 H),3.13(d,4 H),3.01(d,2 H),2.75(s,3 H)。

實例91

5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-3-基胺鹽酸鹽

在0℃下，將NaH(60%,1.3 g,33 mmol)加入含有2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(8.3 g,24 mmol)之THF溶液(15 ml)。再將SEM-Cl(90%純度，5.6 ml,28 mmol)加入該反應混合物，並將該所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，加熱至80℃再攪拌2小時。將該溶液冷卻至室溫再倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取該所得混合物。收集有機層後以飽和NH₄Cl水溶液沖洗，以MgSO_4(s)乾燥，且在減壓下濃縮。將該油性殘留物以重力管柱層析(20% EtOAc在己烷中)純化獲得2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(9.0 g,18.0 mmol)之棕色固體，產率79%。

將該對應中間體2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(1.1 g,2.3 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-吡啶-3-基胺(0.75 g,3.4 mmol)、Na₂CO₃(2 M,5.4 mL)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(226 mg,0.1 mmol)在甲苯/乙醇(1：1,15 mL)中之混合物加熱至100℃並維持8小時。將該溶液冷卻至室溫再以乙酸乙酯萃取。用重力管柱層析(30% EtOAc在己烷中)獲得呈棕色固體的目標產物5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-3-基胺，產率68%。

將5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4-(2-三甲基矽烷-乙氧基甲基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-3-基胺(0.39 g,0.8 mmol)溶在甲醇中再以濃鹽酸(0.25 mL,8 mmol)處理。將反應混合物加熱至100℃並維持4小時。將該溶液冷卻至室溫，且將所得沉澱物濾出，以甲醇沖洗，再在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體的對應5-[6-(4- 甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-3-基胺鹽酸鹽(0.21 g,0.57 mmol)，產率71%。

MS(ESI)m/z：397.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：8.49(s,1 H),8.00(s,1 H),7.93(d,1 H),7.82(s,1 H),7.71(d,2 H),7.07(d,2 H),4.03(s,2 H),3.81(s,3 H)。

實例92

4-[2-(6-胺基-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基]-苯酚

將BBr₃(1.25 g,5.0 mmol)加入於CH₂Cl₂(8.0 mL)中之5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺(0.18 g,0.5 mmol)溶液。於2小時後，將溶液進行揮發並以EtOAc沖洗、過濾及濃縮獲得對應4-[2-(6-胺基-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基]-苯酚(0.14 g,0.42 mmol)棕色固體，產率84%。

MS(ESI)m/z：347.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：8.24(d,1 H),7.70(q,1 H),7.58(d,2 H),7.43(s,1 H),6.87(d,2 H),6.52(d,1 H),3.79(s,2 H)。

實例93

4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯酚

將BBr₃(1.25 g,5.0 mmol)加入於CH₂Cl₂(8.0 mL)中之6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯并[a]幷環戊二烯(0.13 g,0.5 mmol)溶液。於2小時後，將溶液進行揮發並以EtOAc沖洗、過濾及濃縮獲得對應4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯酚(0.11 g,0.44 mmol)棕色固體，產率88%。

MS(ESI)m/z：255.0(M+H)⁺.¹H NMR(DMSO-d ₆)：7.66(d,2 H),7.64(s,1 H),7.30(d,1 H),6.92(d,2 H),3.96(s,2 H)。

實例94：生物活性

檢定多個代表性式(I)化合物對多種蛋白酶(如FLT3、c- kit、PDGFR-β及奧洛羅激酶(Aurora kinase))之抑制能力，不同的分析方法簡單敘述如下。

1. FTL3激酶分析

本案所揭示化合物對FLT3激酶活性之抑制係藉由測量併入受質中[³³P]的量來定量。簡而言之，將25 μL最終體體，含有5 ng之FLT3激酶(單獨FLT3激酶域，Upstate)、5 μg之受質[(Poly(Glu-Try,4：1,Sigma))、激酶反應緩衝劑(20 mM MOPS pH 7.0,1 mM EDTA,5%甘油，0.01% Brij-35,0.1% β-巰乙醇，1 mg/mL BSA,100 μM ATP，每孔0.1 μCi之[³³P]-γ-ATP(2,500-3,000 Ci/mmol))及受測化合物(藉由4% DMSO自9μM稀釋至所欲的最終濃度)或DMSO(作為對照組)的反應混合物於30℃下培養30分鐘。藉由加入5 μL之30%磷酸來停止反應。藉由UniFilter Plate GF/B(PerkinElmer)收集該結果溶液(30 μL)，接著再將30 μL的閃爍液(scintillation c℃ ktail(MicroScint 20,PerkinElmer))加入孔中。藉由亮度計算器(PerkinElmer)測量留在濾膜上的放射活性。結果係藉由線性迴歸軟體(GraphPad Prism 4；GraphPad Software Inc.)分析。

化合物的抑制活性列於表1中，並簡述於表2中。IC₅₀值係表示受測化合物達到抑制該激酶最大活性一半量的濃度。±表示該濃度大於1,000 nM；+表示該濃度為1,000-500 nM；++表示該濃度為499-100 nM；且+++表示該濃度小於100 nM。

2. PDGFR-β激酶分析

本案所揭示化合物對PDGFR-β激酶活性之抑制係藉由測量併入受質中[³³P]的量來定量。簡而言之，將25 μL最終體體，含有55 ng之PDGFR-β激酶(藉由自桿狀病毒所表現之重組N-端6x His-標籤PDGFR-β激酶域構築物純化獲得)、2.5 μg之受質[(Poly(Glu-Try,4：1,Sigma)]、激酶反應緩衝劑(20 mM MOPS pH 7.0,1 mM EDTA,5%甘油，0.01% Brij-35,0.1% β-巰乙醇，1 mg/mL BSA,2 mM MnCl₂、30 μM ATP，每孔0.1 μCi之[³³P]-γ-ATP(2,500-3,000 Ci/mmol))及受測化合物(藉由4% DMSO自9μM稀釋至所欲的最終濃度)或DMSO(作為對照組)的反應混合物於30℃下培養30分鐘。藉由加入5 μL之30%磷酸來停止反應。藉由UniFilter Plate GF/B(PerkinElmer)收集該結果溶液(30 μL)，接著再將30 μL的閃爍液(scintillation cocktail(MicroScint 20,PerkinElmer))加入孔中。藉由亮度計算器(PerkinElmer)測量留在濾膜上的放射活性。結果係藉由線性迴歸軟體(GraphPad Prism 4；GraphPad Software Inc.)分析。所選擇化合物之對PDGFR-β激酶之IC₅₀值顯示於表3。

3. C-kit激酶分析

本案所揭示化合物對C-kit激酶活性之抑制係藉由測量併入受質中[³³P]的量來定量。簡而言之，將25 μL最終體體，含有5 ng之C-kit激酶(藉由自桿狀病毒所表現之重組N-端6x His-標籤C-kit激酶域構築物純化獲得)、5 μg之受質[(Poly(Glu-Try,4：1,Sigma)]、激酶反應緩衝劑(8 mM MOPS/NaOH pH 7.0,0.2 mM EDTA,10 mM MnCl₂、0.5%甘油，0.001% Brij-35,0.1% β-巰乙醇，0.1 mg/mL BSA,100 μM ATP，每孔0.1 μCi之[³³P]-γ-ATP(2,500-3,000 Ci/mmol))及受測化合物(藉由4% DMSO自9μM稀釋至所欲的最終濃度)或DMSO(作為對照組)的反應混合物於30℃下培養30分鐘。藉由加入5 μL之30%磷酸來停止反應。藉由UniFilter Plate GF/B(PerkinElmer)收集該結果溶液(30 μL)，接著再將30 μL的閃爍液(scintillation cocktail(MicroScint 20,PerkinElmer))加入孔中。藉由亮度計算器(PerkinElmer)測量留在濾膜上的放射活性。結果係藉由線性迴歸軟體(GraphPad Prism 4；GraphPad Software Inc.)分析。所選擇化合物之對C-kit激酶之IC₅₀值顯示於表3。

Claims

一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹及R²獨立地表示氫、鹵基、氰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-15環烷基、C_4-15環烯基、-(CH₂)_mOR_a、-(CH₂)_mNR_aR_b、-NR_aR_b、-OR_a、SR_b、-CO₂R_a、-NR_aCO-(CH₂)_mNR_aR_b、-CONR_aR_b、-CONR_a-(CH₂)_mNR_aR_b、C₆-C₁₄芳基、雜芳基或雜環基，其中該C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-15環烷基、C_4-15環烯基、OR_a、SR_b、C₆-C₁₄芳基、雜芳基及雜環基係未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C_1-4烷基、鹵C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、C_3-15環烷基C_1-4烷基、C₆-C₁₄芳基C_1-4烷基、C₆-C₁₄芳基、雜芳基、雜環基、雜環基-C_1-4烷基及-CONH-雜芳基；X表示伸C_1-4烷基、伸C_2-4烯基、C_1-4烷基-羰基、C_2-4烯基-羰基、羰基、氧、-C=NOR_c；Y表示直接鍵；環A表示C₆-C₁₄芳基、雜芳基或雜環基；R³及R⁴獨立地表示羥基、氫、鹵基、硝基、氰基、胺基、側氧基(oxo)、C_1-4烷基、鹵C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、鹵C_1-4烷氧基、伸C_2-4烯基、C_6-14芳基、C_1-4烷基C₆-C₁₄芳基、NR_aR_b、-NH-C₆-C₁₄芳基、雜芳基、伸C_2-4烯基-C₆-C₁₄芳基、S(O)_n-雜環基、-NH-雜環基或雜環基，其中該C_1-4烷基、鹵C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、鹵C_1-4烷氧基、伸C_2-4烯基、C₆-C₁₄芳基、C₆-C₁₄芳C_1-4烷基、-NH-C₆-C₁₄芳基、C₆-C₁₄雜芳基、伸C_2-4烯基-C₆-C₁₄芳基、S(O)_n-雜環基、-NH-雜環基及雜環基係未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：胺基、氰基、鹵基、鹵C_1-4烷基、羥基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及鹵C_1-4烷氧基；R_a及R_b獨立地為氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-15環烷基C_1-4烷基、C_4-15環烯基C_2-4烯基、C₆-C₁₄芳基、雜芳基或雜環基，或R_a及R_b與其所鍵結之氧、氮或硫原子一起形成雜芳基或雜環基；R_c表示氫或烷基，m為0、1、2或3，n為0、1或2，雜芳基意謂具有5至14個環原子且除碳原子外具有1、2或3個獨立選自由N、O及S組成之群的雜原子之單環、雙環、三環或多環基團，且雜環基意謂具有3至14個原子之單環、雙環或多環結構，其中1、2或3個原子係獨立地選自由N、O及S組成之群，其餘環組成原子為碳原子，且環結構為飽和或不飽和環，但並非芳族環。
如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R¹及R²獨立地表示氫、C_1-4烷基、鹵基、氰基、-NR_aCO-(CH₂)_mNR_aR_b、-CONR_aR_b、-CONR_a-(CH₂)_mNR_aR_b、-(CH₂)_mOR_a、-(CH₂)NR_aR_b、C₆-C₁₄芳基、雜芳基或雜環基，其中該C_1-4烷基、雜芳基、C_6-14芳基及雜環基係未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C_1-4烷氧基、胺基、雜環基-C_1-4烷基及-CONH-雜芳基；X表示C_1-3伸烷基或羰基；Y表示直接鍵；環A表示苯基、吡啶基、嘧啶基或呋喃基；R³及R⁴獨立地表示胺基、鹵基、羥基、硝基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、鹵基-C_1-4烷基、苯基、C_1-3伸烯基-苯基、NR_aR_b、-NH-苯基、S(O)₂-哌啶基、-NH-吡啶基、哌嗪基、吡咯啶基或嗎啉基，其中該C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、鹵基-C_1-4烷基、苯基、C_1-3伸烯基-苯基、-NH-苯基、S(O)₂-哌啶基、-NH-吡啶基、哌嗪基、吡咯啶基及嗎啉基係未經取代或經1至2個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、胺基、氰基、鹵基-C_1-4烷基及鹵基-C_1-4烷氧基；R_a及R_b獨立地為氫、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-15環烷基、C_4-15環烯基、C₆-C₁₄芳基、雜芳基或雜環基，或R_a及R_b與其所鍵結之氧、氮或硫原子一起形成嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、硫代嗎啉基或吡咯啶基；m為0、1或2，且雜芳基及雜環基具有如請求項1所述之定義。
如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X表示亞甲基。
如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X表示羰基。
如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為苯基。
如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為吡啶基。
如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為呋喃基。
如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³及R⁴獨立地表示胺基、鹵基、羥基、硝基、側氧基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苯乙烯基-苯基、-NH-苯基、S(O)₂-哌啶基、-NH-吡啶基、哌嗪基、吡咯啶基或嗎啉基，其中該苯基、苯乙烯基-苯基、-NH-苯基、S(O)₂-哌啶基、-NH-吡啶基、哌嗪基、吡咯啶基及嗎啉基係未經取代或經1至2個選自以下之取代基取代：鹵基、羥基、甲基、甲氧基、胺基、氰基、三氟甲基及三氟甲氧基。
如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A與R³及R⁴一起形成苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、3,5-二氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、4-碘-苯基、苯基胺、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、4-硝基-苯基、4-胺基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-雙-三氟甲基-苯基、苯基-(4-氟-苯基)-胺、苯基-(4-甲氧基-苯基)-胺、聯苯-4-酚、3-甲氧基-聯苯-4-酚、苯基胺基-苯酚、苯酚、4-苯乙烯基-苯基、苯基]-苯-1,4-二胺、3',4'-二甲氧基-聯苯-4-基、聯苯-4-甲腈、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-溴-吡啶-3-基、苯基-吡啶-3-基、苯基-吡啶-4-基、1-氧基-吡啶-3-基、1-氧基-吡啶-4-基、吡啶-2-基胺、吡啶-3-基胺、吡啶-4-基胺、4-吡咯啶-1-基-苯基、呋喃-3-基、3',5'-二氯-聯苯-4-基、4'-三氟甲基-聯苯-4-基、苯基-(3-氟-苯基)-胺、4-(哌啶-1-磺醯基)-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基或4-嗎啉-4-基-苯基。
如請求項1或2之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：6-(4-溴-苯基)-5,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基胺鹽酸鹽， 6-(3-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(2,4-二甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4-硝基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-苯基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-(4-氟-苯基)-胺，[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，4'-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-3-甲氧基-聯苯-4-酚，3-[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基胺基]-苯酚，4'-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-聯苯-4-酚，6-(4-苯乙烯基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，N-[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-苯-1,4-二胺，6-(3',4'-二甲氧基-聯苯-4-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯， 4'-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-聯苯-4-甲腈，6-吡啶-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-呋喃-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(3',5'-二氯-聯苯-4-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4'-三氟甲基-聯苯-4-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2-溴-6-苯基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(1-氧基-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2-溴-6-(4-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2-溴-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(3-氟-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(3-氯-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4-氟-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a] 幷環戊二烯，6-(2-氟-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(2-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(3-溴-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(3-氯-苯基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮，6-(2-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4-胺基-苯基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮，6-(3,5-二氯-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-吡啶-2-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯鹽酸鹽，3-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基胺鹽酸鹽，6-吡啶-4-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯鹽酸鹽，6-(1-氧基-吡啶-4-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(6-溴-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，5-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-吡啶-2-基胺鹽酸鹽，2-溴-6-(6-溴-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4-胺基-苯基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮，6-(6-溴-吡啶-3-基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮，6-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2-(4-氟-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2-(3,4-二氟-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2,6-雙-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2-(3,4-二甲氧基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1- 硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2-甲氧基-4-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-苯酚，6-(4-甲氧基-苯基)-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，2-呋喃-3-基-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺，5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-嘧啶-2-基胺，6-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺，6-(4-甲氧基-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺，N-{5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基}-2-吡咯啶-1-基-乙醯胺， 2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4-吡咯啶-1-基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯，3-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-苯基胺，2-(6-胺基-吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基-苯基)-4H-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-7-酮，N-{5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基}-2-吡咯啶-1-基-乙醯胺鹽酸鹽，5-[6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽，5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽，6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-吡啶-3-基-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯鹽酸鹽，5-[6-(4-甲氧基-苯基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-2-基]-吡啶-3-基胺鹽酸鹽，4-[2-(6-胺基-吡啶-3-基)-4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基]-苯酚，4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6- 基)-苯酚，[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-(3-氟-苯基)-胺，[4-(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-胺，及(4,7-二氫-1-硫-4,5-二氮-環戊二烯幷[a]幷環戊二烯-6-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺。
一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至10中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
一種如請求項1至10中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療個體之RTK相關疾病之藥物。
如請求項12之用途，其中該RTK相關疾病係選自造血性惡性病、癌瘤、黑素瘤、骨髓病症、腺瘤、肉瘤、自體免疫疾病、過敏反應、器官移植排斥症候群及其組合。