[go: up one dir, main page]

MXPA04008730A - Proceso para preparacion de piperazinas quirales 1,4-disustituidas. - Google Patents

Proceso para preparacion de piperazinas quirales 1,4-disustituidas.

Info

Publication number
MXPA04008730A
MXPA04008730A MXPA04008730A MXPA04008730A MXPA04008730A MX PA04008730 A MXPA04008730 A MX PA04008730A MX PA04008730 A MXPA04008730 A MX PA04008730A MX PA04008730 A MXPA04008730 A MX PA04008730A MX PA04008730 A MXPA04008730 A MX PA04008730A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
formula
process according
group
iii
Prior art date
Application number
MXPA04008730A
Other languages
English (en)
Inventor
Zeldis Joseph
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of MXPA04008730A publication Critical patent/MXPA04008730A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/06—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Un proceso para la preparacion estereoselectiva de novedosos derivados de mostaza de nitrogeno quirales utiles en la sintesis de piperazinas 1,4-disustituidas opticamente activas de la Formula (I), donde R, Ar y Q se definen segun se contempla en esta solicitud, y compuestos intermedios de los mismos. Las piperazinas 1,4-disustituidas actuan como agentes de conjugacion del receptor 5HT1A utiles en el tratamiento de trastornos del Sistema Nervioso Central (SNC).(ver formula).

Description

PROCESO PARA PREPARACION DE PIPERAZINAS QUIRALES 1,4- DISUSTITUIDAS CAMPO DE LA INVENCION Este invento se relaciona con procesos para la preparación e piperazinas quirales 1 , -disustituidas ntermedios útiles en dichos procesos. ANTECEDENTES DEL INVENCION Las piperazinas de la fórmula A A donde R es un alquilo más bajo, Ar es un arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido y Q es un hidrógeno, CO-alquilo-(más bajo), CO-cicloalquilo o CO-arilo, son potentes agentes de conjugación del receptor de 5HT1A. La Patente de EE.UU. N° 6,127,357 enseña dichos derivados de piperazinas que son útiles en el tratamiento de trastornos del Sistema Nervioso Central (SNC) . Los derivados de piperazinas de la fórmula A pueden contener carbono asimétrico, asi que pueden existir en dos formas ópticamente activas. Hoy en día se entiende bien que los enantiómeros se conjugan con los receptores con potencia y selectividad distintas, que pueden tener un destino metabólico distinto y producir efectos secundarios distintos. WO 9703982 enseña que los enantiómeros preferidos Ref : 158288 de las piperazinas de la fórmula A exhiben una mejor afinidad de conjugación con 5HT1A y biodisponibilidad . En consecuencia, es deseable un proceso alternativo eficiente, operativamente fácil, económico y seguro para la preparación de estas piperazinas homoquirales . WO 9533725 enseña un método para la síntesis de algunas piperazinas quirales de la fórmula A mediante la alquilación de la 1-aril-piperazina correspondiente con 2- (5-metil-2,2-dióxido-1, 2,3-oxatiazolidin-3-il)piridina enantioméricamente pura. Un enfoque convencional hacia la creación de piperazinas 1 , 4 -disustituidas es mediante la bis-alquilación de aminas primarias con bis (2 -cloroetil) aminas , los así llamados gases mostaza de nitrógeno. Se han preparado unas pocas piperazinas ópticamente activas, sin relación estructural a la fórmula A, mediante la condensación de una bis (2 -cloroetil) amina N-sustituida con una amina quiral selecta, según Natsuka y colab. en J. Med. Chem. 1987, 1779 y WO 9424115, y con un aminoácido natural, según Acta Pol . Pharm.199 , 56, pág. 41; CA 131: 157745. No obstante, existe la necesidad de un proceso para la preparación de moléculas de mostaza de nitrógeno quiral sintéticamente útiles. Chem & Pharm. Bulletin Japón 1954, 275, describe una conversión de bis (-2-cloroetil ) amina en N-bis (2-cloroetil) aminoacetonitrilo, y un trabajo relacionado publicado en Chem&Pharm. Bulletin, Japón 1957, 487, informa un intento fracasado de resolver la N-bis ( 2-cloroetil ) alanina racémica correspondiente, y la resolución tediosa de 2- [N-bis (2-cloro-etil ) amino] propanamida Las aminas quirales polifuncionales son accesibles mediante varios procedimientos de pasos múltiples, pero típicamente, un desplazamiento directo de un grupo funcional reactivo resulta en aminas racémicas . ' Effenberg y colab. (Angew.Chem, 1983, 95 [1], 50) informaron que los triflatos reaccionan con aminas secundarias simples bajo la inversión de Walden. Este proceso se aplicó a la síntesis de ésteres de (R)- y (S)-a-aminoácidos. El método permite la formación asimétrica de un enlace-C (a) , en una sola reacción con un elevado grado de estereoselectividad, y se ha usado ocasionalmente con modificaciones menores (Quadri y colab., Biorg. & Med. Chem. Letters 2, 1661, 1992; Taylor y colab., Tetrahedron Letters 37, 1297, 1996). Hoffman y Hwa-Ok Kim, Tetrahedron Letters 31, 2953, 1990 reemplazaron los triflatos con (4-nitrobenceno) sulfoniloxi-ésteres en una reacción con hidrazinas . SUMARIO DE IA INVENCIÓN El presente invento consiste en un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula III III donde R y R' representan, cada uno independientemente, un grupo C1-C3 alquilo; Ar representa un dihidrobenzodioxinilo o benzodioxinilo, ¦ o fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metoxi, halometilo, dihalometilo y trihalomet ilo ; cuyo proceso consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula la y un compuesto' de la fórmula Ib para formar un compuesto de la fórmula II, y la reacción adicional del compuesto de la fórmula II con un compuesto arilamino, Ar-NH2, donde AR se define según se indica arriba, para producir un compuesto de la fórmula III. Preferiblemente, estos pasos se realizan de manera concatenada para formar el compuesto III sin aislar el compuesto intermedio II. En una realización preferida, el compuesto de la fórmula la es un enantiómero único, (S) o (R) , que conduce a la formación de un enantiómero único de un compuesto de la fórmula II con una configuración invertida, es decir, (R) o (S) . Luego, sucede la reducción de hidruros del compuesto de la fórmula III con retención de la configuración para formar el compuesto intermedio de la fórmula IV. El invento consiste adicionalmente en la reacción de un compuesto de la fórmula IV para formar los compuestos intermedios de la fórmula V: donde X es un grupo de intercalación, por ejemplo, halo (especialmente cloro y bromo) , metanosulfoniloxi , p-toluenosulfoniloxi o p-bromofenilsulfoniloxi . El invento también consiste en los compuestos novedosos representados por las fórmulas II, III, IV y V y los isómeros ópticos de los mismos. Asimismo, el invento consiste en los siguientes pasos del proceso, en los cuales se usa el compuesto V para preparar los compuestos VII, VIII y IX: tratar el compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula VI en un disolvente aprótico donde M es un metal alcalino (p. ej . , Na, Li, K) e Y representa una mitad seleccionada del grupo integrado por Ci-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo y C3-C7 cicloalcoxi; tratar el compuesto de la fórmula VII con un ácido prótico para formar un compuesto de la fórmula VI y tratar el compuesto de la fórmula VIII con un compuesto aroílico seleccionado de cloruro aroílico, bromuro aroílico y anhídrido aroílico, en presencia de una base, a fin de formar un compuesto de la fórmula IX donde Arilo representa un grupo aromático C6-C12 sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por átomos de halógeno, sustituyentes de alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, nitrilo y amido, cada uno de los cuales no tiene más de seis átomos de carbono. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El presente invento contempla un proceso para la preparación de compuestos enantioméricos específicos como intermedios en la formación de piperazinas 1 , 4-disustituidas que son útiles como agentes de conjugación de los receptores de serotonina 1A. Los derivados quirales de mostaza de nitrógeno sirven de reactivos primarios. Este proceso resulta en una secuencia de reacción más sencilla que la que se conocía anteriormente. La síntesis' novedosa de piperazinas 1 , 4-disustituidas genera compuestos intermedios sintéticos, estables bajo almacenamiento, para los compuestos de la fórmula IX que se muestra arriba. En el Esquema de Reacción 1 se muestran varios aspectos de una realización preferida del presente invento: ESQUEMA DE REACCIÓN 1 III IV v Refiriéndonos al Esquema de Reacción 1, (S)-2-[ (metilsulfonil)oxi] propionato está disponible comercialmente, o dichos triflatos de lactato pueden prepararse fácilmente a partir de los alquil -lactatos correspondientes, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos de Prasad y colab., J . Chem. Soc . Perkin Trans I, 1991, 3331 y Wang y Xu, Tetrahedron 54, 12597, 1998. La bis (2 -cloroetil) amina se libera en forma de base libre de su sal clorhídrica. La reacción del primer paso en el Esquema de Reacción 1 se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte en el cual los materiales iniciales son solubles, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2 -dimetoxietano , dietiléter, metiléter terc-butílico, cloruro de metileno, clorobenceno, trifluorometilbenceno o tolueno. La temperatura no es un factor crítico, y apropiadamente podrá ser entre 0o C y alrededor de 50° C, preferiblemente entre la temperatura de baño de hielo y la temperatura ambiente. Las temperaturas más altas promueven un proceso de eliminación indeseable. Por lo general, la reacción se procesa durante 4 a 6 horas, aunque los tiempos de agitación prolongados hasta 18 - 24 horas no son perjudiciales. Los rendimientos del compuesto correspondiente de la fórmula II podrán ser tan altos como del 83%, pero más típicamente, los rendimientos quedan dentro de la gama del 50 al 65%. El tetrahidrofurano es un disolvente óptimo; no obstante, es muy sensible a la presencia de rastros de ácido tríflico o anhídrido tríflico que podrán iniciar la polimerización parcial del tetrahidrofurano, y el material gelatinoso resultante complica el aislamiento del producto.
Una realización preferida de este invento consiste en un proceso de un solo paso, donde el compuesto II se prepara en clorobenceno en forma de sal tríflica cristalina y se usa para alquilar 2 , 3-dihidro- 1 , 4-benzodioxin- 5 -amina en clorobenceno para formar el compuesto III. El compuesto de la fórmula II podrá hacerse reaccionar con 2 , 3 -dihidro-1 ,4 -benzodioxin-5-amina al ponerse en reflujo el clorobenceno durante un período de alrededor de 8 a alrededor de 18 horas. Por ende, el compuesto de la fórmula III podrá efectuarse de forma concatenada, usando un disolvente de clorobenceno y continuando sin necesidad de aislamiento interino del compuesto de la fórmula II. Puede aislarse un aminoéster del compuesto de la fórmula III en forma de base libre o convertirse en una sal clorhídrica estable. Alternativamente, el compuesto de la fórmula III se obtiene mediante la condensación de 2,3-dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-5-amina con una base libre del compuesto de la fórmula II bajo condiciones similares, y ambos intermedios II y III se usan en estado crudo en los pasos subsiguientes. Una realización preferida para la formación del compuesto de la fórmula III del compuesto de la fórmula II consiste en la reacción con amino-benzodioxina según se ilustra en el Esquema de Reacción 1. En otra modalidad de este invento, se usa una fenilamina en vez del amino-benzodioxano, donde el fenilo podrá sustituirse con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metoxi, halometilo, dihalometilo y trihalometilo . Los intermedios del compuesto de la fórmula III pueden reducirse al alcohol de la fórmula IV mediante el uso de agentes reductores. La reacción se realiza mediante métodos convencionales bien conocidos a las personas versadas en el arte, por ejemplo, mediante el uso de un hidruro metálico complejo o un agente reductor borónico bajo condiciones no epimerizantes . En una modalidad preferida del proceso de este invento la reducción se lleva a cabo bajo reflujo en éter o tetrahidrofurano a 20 - 40° C, usando hidruro alumínico de litio. La pureza enantiomérica del alcohol aislado IV es del 98% o más, según se determina en una columna quiral usando una muestra de IV racémico como referencia. En un aspecto adicional de este invento, el alcohol del compuesto de la fórmula IV podrá tratarse con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base orgánica en cloruro de metileno para producir el compuesto intermedio de la fórmula V. En una modalidad alternativa, el alcohol de la fórmula V o su sal clorhídrica se calienta con cloruro de tionilo bajo en cloroformo de reflujo para obtener una sal clorhídrica del compuesto de la fórmula V.
V Dependiendo de la naturaleza del grupo de intercalación X, la acidez del medio, la concentración o polaridad del disolvente, estas piperazinas podrán existir en equilibrio con especies de 6-aza-3-azoniaspiro [2 , 5] octano El presente invento consiste adicionalmente en los compuestos novedosos de las fórmulas II, III y IV. Las r modalidades preferidas de los mismos incluyen: metiléster de ?,?-bis ( 2-cloroetil ) - (R) -alanina, trifluorometanosulfonato; etiléster de N, -bis ( 2-cloroetil )- (R) -alanina, trifluorometanosulfonato; etiléster de ácido (R) -4- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il ) -a-meti1-1-piperazinacético ; etiléster de ácido (R) -4- (2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-5-il ) -a-etil-l-piperazinacético; metiléster de ácido (R) -4- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) -a-meti1-1-piperazinacético; metiléster de ácido (R) -4- (2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-5-il ) -a-etil-l-piperazinacético; (R) -4- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il ) -ß-metil-l-piperazinetanol ; y (R) -4- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il ) -ß-etil-l- -piperazinetanol . El compuesto V puede reaccionarse con un compuesto de la fórmula VI para formar un compuesto de la fórmula VII. Y representa una mitad seleccionada del grupo integrado por Cj- e alcoxi, Ci-Cg alquilo, C3-C7 cicloalquilo y C3-C7 cicloalcoxi; La funcionalidad aminopiridilica se introduce mediante desplazamiento. No es evidente en apariencia ni del arte anterior en qué medida las reacciones laterales descritas arriba pueden representar una amenaza a la utilidad de este desplazamiento. Mucho depende del reactivo alquilante especifico. En O9703982, una aminopiridina Vía, bajo condiciones no especificadas, puede reaccionarse con compuestos genéricos Va, donde X es un grupo de intercalación, para dar Vlla. En el curso del desarrollo de este invento, observamos que el anión de los compuestos alcanoílos (es decir, VIb) , reaccionan con V (X = Cl) para dar una cantidad significativa (alrededor del 20%) de alquilación indeseada en el nitrógeno piridílico, formando el compuesto X. En una realización del presente invento, Y es un grupo alcoxi, más preferiblemente Ci-C6 alcoxi. Este invento contempla una síntesis práctica de piperazinas N-arílicas, en la cual se introduce quiralidad en el paso de formación del anillo de piperazina, y la sustitución de 2 -aminopiridilo se incorpora mediante desplazamiento . El uso de t-Boc 2-aminopiridina, VI, según se describe en este invento, suprime significativamente la cantidad (< 7%) de subproducto analógico formado, aumentando la proporción del compuesto VII deseado. Según se muestra en la sección que antecede, el grupo protector t-Boc se elimina fácilmente y luego el amina liberada puede acilarse. En toda esta especificación y en las reivindicaciones anexas, excepto donde se indica de otra manera, los términos halógeno y halo se refieren a F, Cl y Br, y los términos alquilo, alcano, alcanol y alcoxi incluyen grupos alquilos de cadena recta y de cadena ramificada. Se presentan los siguientes ejemplos a fin de ilustrar ciertas realizaciones del presente invento, pero no deben interpretarse de manera de limitar el alcance de este invento.
EJEMPLO 1 Etiléster de ?,?-bis (2-cloroetil) - (R) -alanina, trifluorometanosulfonato Se extrae una suspensión de clorhidrato de bis (2-cloroetil ) amina (0,392 g 2,1 mmol) en hidróxido sodio acuoso 5N (3 mL) con éter (2x 10 mL) y los extractos combinados se lavan con una cantidad mínima de agua y salmuera saturada. La solución etérea se seca rápidamente sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se añade tetrahidrofurano (2 mL) al filtrado, y se remueve cuidadosamente el éter bajo presión reducida sobre una unidad de evaporación rotatoria sin calentamiento. El residuo se mezcla con una solución de etil-(S)-2- [ (metilsulfonil ) oxi] -propionato (0,5 g; 2 mmol) en tetrahidrofurano (1. mL) . Después de agitar la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente, no hay precipitado visible. Los materiales volátiles se remueven bajo presión reducida y el aceite viscoso restante se disuelve en éter (8 mL) , y la solución ligeramente turbia se filtra después de 60 minutos. El filtrado se trata a gotas con n-heptano para inducir la cristalización; el coeficiente final de n-heptano/éter es 1:3. La sal cristalina se recoge mediante filtración y se lava rápidamente con una alícuota pequeña de éter. Se obtiene 0,653 g (rendimiento del 83,3%) de etiléster ?,?-bis (2-cloroetil) - (R) -alanina, trifluorometanosulfonato; mp 73-74,5° C; 1H NMR (300 MHz , CDCl3) d 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,76 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,87(m, 2H) , 4,00 (m, 2H) , 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,57 (q, J = 7,2 Hz , 1H) , 9,02 (b, 1H) . EJEMPLO II Etiléster de ácido (R) -4 - (2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin- 5 - il) - a-metil-l- piperazinacético Se añade una solución de 2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin- 5 -amina (0,327 g; 2,16 mmol) en clorobenceno (2 mL) a una solución de etiléster de N, N-bis (2 -cloroetil ) - (R) -ala'nina (sal de ácido trifluorometanosulfónico; 0,850 g; 2,16 mmol) en el mismo disolvente (2 mL) . La mezcla de reacción agitada se calienta a 130° C durante 15 horas, se remueven los materiales volátiles en un evaporador rotatorio, y el residuo semisólido se divide por partición entre bicarbonato de sodio al 10% (15 mL) y éter. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran. La CCF (cloroformo) muestra la formación de un producto nuevo con RF 0,15, etiléster de ácido (R) -4 - (2 , 3 -dihidro- 1,4-benzodioxin-5-il) -a-metil-l-piperazinacético . Con la adición de HCl etéreo 1N, el etiléster de ácido (R) -4 - ( 2 , 3 -dihidro-1 , 4 -benzodioxin-5-il) -a-metil- 1-piperazinacético se convierte en su sal clorhídrica que se recoge mediante filtración; 0,615 g (80%, mp 168 - 171° C. La sal puede recristalizarse a partir de etanol-éter o acetona-éter. H MR (300 MHz, DMS0-d6) d 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,58 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,16 (m, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 4,23 (m, 4H) , 4,26 - 4,38 (m, 3H) , 4,48 (b, 4H) , 6,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,57 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,76 (t, J = 8 Hz, 1H) , 11,3 (b, < 1H) . EJEMPLO III (R) -4- (2, 3 -di idro- 1, 4-benzodioxin-5-il) -ß-metil-l- piperazinetanol La sal clorhídrica preparada en el ejemplo II (1,07 g; 3 mmol) se suspende en bicarbonato sódico acuoso al 5% (6 mL) y se extrae con éter. La fase orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca rápidamente sobre sulfato de magnesio y se filtra. El filtrado se añade a una suspensión agitada de hidruro alumínico de litio (0,34 g; 9 eq) y la mezcla se calienta hasta reflujo leve durante 3 horas. Después de enfriarse, se descompone con agua (1 mL) y ácido clorhídrico 0 , 5N (7 mL) . La capa acuosa se separa, se vuelve básica con bicarbonato de sodio al 10% y se extrae de nuevo con éter. Los extractos combinados se lavan con cantidades pequeñas de agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. El producto aceitoso (0,69 g; rendimiento del 82%) se cristaliza lentamente al dejarse en reposo, y puede recristalizarse de n-butanol/n-heptano; mp 92° C; pureza enantiomérica del 98%; H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1,03 (d, J = 7 Hz, 3H) , 2,74 (m, 2H) , 2,97 (m, 3H) , 3,14 (m, 4H) , 3,42 (t, J = 11 Hz, 1H) , 3,57 (dd, J = 11 Hz, Jx = 5 Hz, 1H) , 4,35 (sim m, 4H) , 6,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 75 (t, J = 7,9 Hz, 1H) .
EJEMPLO IV Etiléster de ácido (R) -4- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) - a-metil-l-piperazinacético Se libera una base libre de bis (2 -cloroetil) amina mediante partición de su sal clorhídrica entre hidróxido de sodio acuoso 5N y cloruro de metileno, de manera analógica a la usada para el Ejemplo I. Luego, la bis (2-cloro-etil) amina aislada (0,94 g; 6,56 mmol) se añade en dos alícuotas sobre 1 hora a una solución agitada de (S) -2- [ (metilsulfoni.1 ) oxi] ropionato (0,82 g; 3,28 mmol) en clorobenceno (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas adicionales, el precipitado sólido se filtra y se lava con un volumen pequeño de clorobenceno. El filtrado se mezcla con una solución de 2 , 3 -dihidro- 1 , 4 -benzodioxin-5-amina (0,46 g, 3 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 18 horas. Después de enfriarse, el producto se vuelve básico con bicarbonato de sodio acuoso al 5% (20 mL) y se extrae dos veces con éter (50 mL) . Los extractos combinados se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran. El filtrado se concentra al vacío para rendir un producto crudo que puede reducirse directamente o pasarse por un tapón de gel de sílice en cloroformo para obtener el compuesto III (0,49 g; rendimiento general del 50%) . El material es idéntico al descrito en el Ejemplo II.
EJEMPLO V ( ) -4- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il) -ß-metil-l- piperazinetanol Una base libre de bis (2 -cloroetil ) amina (28,4 g; 0,2 mol) se libera de su sal clorhídrica según se describe en el Ejemplo IV y se mezcla con una solución de (S)-2- [ (metilsonfonil ) oxi] -propionato (20 g; 0,08 mol) en clorobenceno (150 mL) . La mezcla se revuelve durante 3 horas a temperatura ambiente y la pasta espesa resultante se lava con agua (100 mL) y bicarbonato de sodio al 10% (100 mL) . La fase orgánica se transfiere a un matraz que contiene 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-amina (9,6 g; 0,064 mol) y la mezcla de reacción se deja refluir con agitación durante 18 horas. Aparece una cantidad pequeña de precipitado amarillo. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agita con bicarbonato de sodio acuoso al 10% (55 mL) durante 1 hora. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (50 mL) y se añade a gotas a una suspensión revuelta de hidruro alumínico de litio (9,1 g; 0,24 mol) en tetrahidrofurano (50 mL) . La mezcla se calienta a 40° C durante 90 minutos, se enfría y se descompone mediante la adición a gotas de acetato de etilo (200 mL) . Luego, el producto se extrae con ácido clorhídrico 2N (500 mL) , la porción acuosa se lava tres veces con acetato de etilo (150 un producto aceitoso (0,5 g) . ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 2,54 (dd, J = 15 Hz, Ji = 7,5 Hz, 1H) , 2,64 - 2,81 (m, 5H) , 3,11 (m, 4H) , 4,11 (sim m, 1H) , 4,27 (m, 4H) , 6,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,57 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,76 (t, J = 7,8 Hz, 1H) . EJEMPLO VII (R) -4- (2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodioxin-5-il) -1- (2 -cloro-3 - metiletiDpiperazina Una solución del alcohol preparado de acuerdo con el Ejemplo III (0,3 g 1,08 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se acidifica con HCl etéreo, la solución resultante se evapora y el residuo semicristalino se tritura con éter. Después de decantar, el material se cristaliza a partir de acetonitrilo-éter , mp 207 - 210° C. Esta sal (0,35 g) se suspende en cloroformo (6 mL) , se añade cloruro de tionilo (0,2 g) y la mezcla se somete a reflujo durante 8 horas. La solución restante se deja enfriar, se remueven los materiales volátiles al vacío, y el residuo se extrae con tolueno y se seca. La CCF (hexano-acetato de etilo 3:2) no muestra la presencia del material inicial de. alcohol. 1H NMR (300MHZ, DMSO-d6) d 1,56 (d, J = 7 Hz, 3H) , 3,45 (m, 6H) , 4,64 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) ; el espectro también muestra la presencia de especies de aziridinio. El producto puede usarse directamente para la alquilación de 2 -( terc-butoxicarbonil -amino) piridina . Las personas versadas en el arte percibirán múltiples variaciones del presente invento no ilustradas en este mL) y' se vuelve básica con hidróxido de sodio ION para reextraer el producto con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Los extractos combinados se lavan con salmuera se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan al vacío. El aceite residual se cristaliza en reposo, y en el análisis CCF (hexano-acetato de etilo 3:2), produce manchas conjuntas con el alcohol del Ejemplo III. Los datos espectroscópicos y la pureza enantiomérica son idénticos a los presentados en el Ejemplo III. Rendimiento general 9,1 g (51%) en base a 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-amina. EJEMPLO VI Cloruro de 6 - (2 , 3 -dihidro-1, -benzodioxin-5 -il) -l-metil-6 - aza-3-azoniaspiro [2 , 5] octano Una solución del alcohol preparado de acuerdo con el Ejemplo III (0,5 g; 1,8 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) se trata con trietilamina (0,2 g; 1,98 mmol). La mezcla se revuelve sobre un baño de hielo y se añade a gotas una solución de cloruro de metanosulfonilo (0,24 g; 2,1 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) . Después de 20 minutos, se quita el baño de hielo y la mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente toda la noche. La solución resultante se lava sucesivamente con una cantidad pequeña de agua, bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, luego se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. Los materiales volátiles se remueven en un evaporador rotatorio para rendir documento. Este invento no está limitado a las realizaciones ilustradas y descritas en este documento, sino que abarca toda la materia que queda dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y equivalentes de las mismas. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido el las siguientes reivindicaciones :
1. Un proceso para la preparación estereoselectiva de un compuesto de la fórmula III R Ai 1^ ^N"1 <^ COOR' m donde R y R' representan, cada uno independientemente, un grupo C1-C3 alquilo; Ar representa un dihidrobenzodioxinilo o benzodioxinilo, o fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metoxi, halometilo, dihalometilo y trihalometilo; el proceso se caracteriza porque consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula la y un compuesto de la fórmula Ib para formar un compuesto de la fórmula II, O Clv_ /Cl , o H / Ñ CF3SO3H OS02CF3 C| / \ c| y la reacción adicional del compuesto de la fórmula II con un compuesto arilamino, Ar- H2, donde AR se define según se indica arriba, para producir un compuesto de la fórmula III.
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo de manera concatenada, sin aislar el compuesto de la fórmula II.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto de la fórmula III es un enantiómero- S esencialmente puro.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto de la fórmula III es un enantiómero-R esencialmente puro.
5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 4, caracterizado porque adicionalmente consiste en la reducción de un compuesto de la fórmula III para formar un compuesto de la fórmula IV donde Ar y R son como se definen en la reivindicación 1.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque adicionalmente consiste en la conversión de un compuesto de la fórmula IV en un compuesto de la fórmula V donde X representa un grupo de intercalación seleccionado independientemente del grupo integrado por bromo, cloro, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y p-bromofenilsulfoniloxi, y Ar y R son como se definen en la reivindicación 1.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque adicionalmente consiste en la conversión de un compuesto de la fórmula V en un compuesto de la fórmula VIII donde Ar y R son como se definen en la reivindicación 1, cuya conversión consiste en los pasos de: hacer reaccionar el compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula VI en un disolvente aprótico donde M es un metal alcalino e Y representa una mitad seleccionada del grupo integrado por Ci-Cg alcoxi, Ci-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo y C3-C7 cicloalcoxi, y tratar el compuesto de la fórmula VII con un ácido prótico para formar un compuesto de la fórmula VIII .
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque adicionalmente consiste en la conversión de un compuesto de la fórmula VIII en un compuesto de la fórmula IX ? donde Arilo representa un grupo aromático C6-C12 sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo integrado por átomos de halógeno, sustituyentes de alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, nitrilo y amido, cada uno de los cuales no tiene más de seis átomos de carbono, tratando el compuesto de la fórmula VIII con un compuesto aroilico seleccionado de cloruro aroilico, bromuro aroilico y anhídrido aroilico, en presencia de una base, a fin de formar un compuesto de la fórmula IX.
9. Un compuesto de la fórmula II \/ Ñ-(CH2-CH2-CI)2 II caracterizado porque R y R' representa cada uno independientemente el alquilo más bajo de C1-C3, y los isómeros ópticos y sales del mismo.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque dicha sal es: RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un proceso para la preparación estereoselectiva de novedosos derivados de mostaza de nitrógeno quirales útiles en la síntesis de pipérazinas 1, 4-disustituidas ópticamente activas de la Fórmula (I), donde R, Ar y Q se definen según se contempla en esta solicitud, y compuestos intermedios de los mismos. Las pipérazinas 1, 4-disustituidas actúan como agentes de conjugación del receptor 5HT1A útiles en el tratamiento de trastornos del Sistema Nervioso Central (SNC) . 26
11. ün compuesto de conformidad con la fórmula III caracterizado porque R y R' representan, cada uno independientemente, un alquilo más bajo de C1-C3 y Ar representa un dihidrobenzodioxinilo o benzodioxinilo, o fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, metoxi, halometilo, dihalometilo y trihalometilo, y los isómeros ótpicos de los mismos.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Ar representa 2 , 3-dihidro-benzodioxin-5-ilo .
13. ün compuesto de conformidad con la fórmula IV .caracterizado porque Ar representa un dihidrobenzodioxinilo o benzodioxinilo, o fenilo sustituido opcionalmente con hasta "tres sustituyentes seleccionados independiente de halógeno, metoxi, halometilo, dihalometilo y trihalometilo y los isómeros ópticos de los mismos;
14. ün compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Ar representa 2, 3-dihidro-benzodioxin-5-ilo .
MXPA04008730A 2002-03-12 2003-03-10 Proceso para preparacion de piperazinas quirales 1,4-disustituidas. MXPA04008730A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36345802P 2002-03-12 2002-03-12
PCT/US2003/007176 WO2003078420A2 (en) 2002-03-12 2003-03-10 Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04008730A true MXPA04008730A (es) 2004-12-06

Family

ID=28041772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04008730A MXPA04008730A (es) 2002-03-12 2003-03-10 Proceso para preparacion de piperazinas quirales 1,4-disustituidas.

Country Status (20)

Country Link
US (3) US7019137B2 (es)
EP (1) EP1483256A2 (es)
JP (1) JP2005527530A (es)
KR (1) KR20040091119A (es)
CN (2) CN100451014C (es)
AR (1) AR038931A1 (es)
AU (1) AU2003220110B2 (es)
BR (1) BR0308347A (es)
CA (1) CA2477906A1 (es)
CR (1) CR7428A (es)
EC (1) ECSP045292A (es)
IL (1) IL163828A0 (es)
MX (1) MXPA04008730A (es)
NO (1) NO20043988L (es)
NZ (1) NZ535169A (es)
RU (2) RU2315044C2 (es)
TW (1) TW200304825A (es)
UA (1) UA79774C2 (es)
WO (1) WO2003078420A2 (es)
ZA (1) ZA200408205B (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5080716B2 (ja) * 2001-07-20 2012-11-21 サイコジェニックス・インコーポレーテッド 注意欠陥・多動性障害の治療
US7361773B2 (en) * 2002-03-12 2008-04-22 Wyeth Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
CN100451014C (zh) * 2002-03-12 2009-01-14 惠氏公司 制备手性1,4-二取代哌嗪的方法
US20050215561A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Krishnendu Ghosh Pharmaceutical dosage forms and compositions
PA8626301A1 (es) * 2004-03-19 2006-12-07 Wyeth Wyeth Proceso para preparar derivados de n-aril-piperazina
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
EP2896624B1 (en) 2007-03-28 2016-07-13 Atir Holding S.A. Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof
CN108627380B (zh) * 2017-03-15 2020-10-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 去除或减少有毒物质的方法以及检测有毒物质的方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE960203C (de) * 1953-12-25 1957-03-21 Yoshitomi Pharmaceutical Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsaeureestern
ZA848005B (en) * 1983-10-17 1985-05-29 Duphar Int Res Blood-pressure lowering piperazine derivatives
DE3586794T2 (de) 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
JPH01125357A (ja) 1987-11-06 1989-05-17 Dainippon Pharmaceut Co Ltd トリペプチドの誘導体
MX9201991A (es) 1991-05-02 1992-11-01 Jonh Wyeth & Brother Limited Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion.
GB9125900D0 (en) * 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
EP0636133A1 (en) * 1992-04-13 1995-02-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 3-pyrrolidinylthio-carbapenems as antimicrobial agents
GB9208740D0 (en) * 1992-04-23 1992-06-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP3077047B2 (ja) 1993-04-16 2000-08-14 参天製薬株式会社 新規ピペラジン誘導体
ATE222238T1 (de) 1994-06-03 2002-08-15 Wyeth John & Brother Ltd Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von piperazinderivaten
GB9411099D0 (en) 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9413772D0 (en) 1994-07-08 1994-08-24 Wyeth John & Brother Ltd 5-HT1A ligands
ES2201105T3 (es) * 1994-08-05 2004-03-16 Pfizer Inc. Derivados del bencimidazol con actividad dopaminergica.
US5681958A (en) * 1995-06-07 1997-10-28 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Cryptolepine analogs with hypoglycemic activity
US5889010A (en) * 1995-05-18 1999-03-30 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
GB9514901D0 (en) 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
WO1997037655A1 (en) 1996-04-10 1997-10-16 Merck & Co., Inc. αvβ3 ANTAGONISTS
US6271234B1 (en) 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
JPH11106381A (ja) * 1997-09-30 1999-04-20 Ss Pharmaceut Co Ltd クロメン誘導体及びその塩並びにこれを含有する医薬
US6469007B2 (en) 2000-11-28 2002-10-22 Wyeth Serotonergic agents
MXPA04005158A (es) * 2001-11-30 2004-08-11 Schering Corp Antagonistas receptores de adenosina a2a biciclica de (1.2.4]- triazol.
ES2334836T3 (es) 2002-03-12 2010-03-16 Wyeth Preparacion de 2-((2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-5-il)-(2-hidroxietil)-amino)-etanol y productos intermedios correspondientes.
CN100451014C (zh) 2002-03-12 2009-01-14 惠氏公司 制备手性1,4-二取代哌嗪的方法
US7361773B2 (en) * 2002-03-12 2008-04-22 Wyeth Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
JP4391241B2 (ja) * 2002-03-12 2009-12-24 ワイス キラルｎ−アリールピペラジンの合成方法
US7091349B2 (en) * 2002-03-12 2006-08-15 Wyeth Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N′-1-[benzoyl(2-pyridyl)amino]-2-propane substitution

Also Published As

Publication number Publication date
NO20043988L (no) 2004-09-23
WO2003078420A2 (en) 2003-09-25
ECSP045292A (es) 2004-10-26
TW200304825A (en) 2003-10-16
NZ535169A (en) 2006-03-31
JP2005527530A (ja) 2005-09-15
IL163828A0 (en) 2005-12-18
EP1483256A2 (en) 2004-12-08
ZA200408205B (en) 2007-03-28
US7256289B2 (en) 2007-08-14
RU2007125687A (ru) 2009-01-20
US20050228181A1 (en) 2005-10-13
US20080058543A1 (en) 2008-03-06
CN1642937A (zh) 2005-07-20
WO2003078420A3 (en) 2004-03-11
RU2315044C2 (ru) 2008-01-20
CN101492383A (zh) 2009-07-29
BR0308347A (pt) 2005-01-25
US7019137B2 (en) 2006-03-28
CR7428A (es) 2008-09-23
CN100451014C (zh) 2009-01-14
UA79774C2 (en) 2007-07-25
AR038931A1 (es) 2005-02-02
KR20040091119A (ko) 2004-10-27
RU2004130313A (ru) 2005-04-10
US20030208075A1 (en) 2003-11-06
AU2003220110B2 (en) 2009-04-09
CA2477906A1 (en) 2003-09-25
AU2003220110A1 (en) 2003-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7287978B2 (ja) 二つの４－｛［（２ｓ）－２－｛４－［５－クロロ－２－（１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２ｈ）－イル｝ブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド誘導体の調製方法
RU2753548C1 (ru) Способ производства никотина
US20080058543A1 (en) Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines
RU2315762C2 (ru) Способ синтеза хиральных n-арилпиперазинов
KR101143073B1 (ko) Ｇｌｙｔ-1 억제제의 합성 방법
EA001518B1 (ru) Промежуточные соединения для получения 2-имидазолин-5-онов
CS202069B2 (en) Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines
Ruano et al. Synthesis of enantiomerically pure acyclic α-sulfinyl ketimines
KR100306018B1 (ko) 약리학적 활성을 갖는 에난티오머
US6207834B1 (en) Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives
CN1910180B (zh) 制备2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物的方法
JPH0812645A (ja) 光学活性スルホン酸誘導体およびその製法
AU718075B2 (en) Intermediates for the preparation of pharmacologically active enantiomers of triazolone compounds
KR20050003080A (ko) 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체 및 그의 제조 방법
HK40035144B (zh) 两种化合物的制备方法
JP2005139119A (ja) 新規な尿素誘導体の製造法およびその中間体
MXPA06006038A (es) Proceso para la resolucion de acidos mandelicos mediante la formacion de sal con una amida ciclica de base quiralica
JPWO1992000280A1 (ja) キノリン誘導体及び製法
JPH01230559A (ja) ５−置換メチリデンヒダントイン誘導体
GB2039902A (en) Process for stereospecific reduction of quinolizine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration