JP2005139119A

JP2005139119A - 新規な尿素誘導体の製造法およびその中間体

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Publication number: JP2005139119A
Application number: JP2003377765A
Authority: JP
Inventors: Setsuko Niitsuma; 節子新妻; Akira Masuda; 亮増田; Keiichiro Yamamoto; 啓一朗山本; Yuichiro Ichikawa; 裕一郎市川
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 2003-11-07
Filing date: 2003-11-07
Publication date: 2005-06-02

Abstract

【課題】非対称型尿素誘導体の製造において，中間体カーバメート誘導体のＮ−Ｈの酸性が高く塩基性物質の共存により反応が複雑になる場合に，副生物を生じることなく，且つ過剰のアミン化合物を必要とせずに，高収率で，再現性よい製造法の開発が望まれている。
【解決手段】アミン化合物とクロロフォルメート誘導体との反応において，添加アミンとして低塩基性アミンを用いることによる，高収率・高純度のカーバメート誘導体の製造法，および，本法により製造したカーバメート誘導体とアミン化合物との反応による尿素誘導体の高効率製造法を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は新規な尿素誘導体の製造法およびその中間体に関し，特に免疫抑制剤等の医薬品として期待される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル尿素誘導体等の製造法，その製造中間体およびその中間体の製造法に関する。

非対称型尿素誘導体の製造法としては，下記反応式（ｉ）に示すようにピリジン，トリエチルアミン等の有機アミン（反応式中ａｍｉｎｅと記載）の存在下，アミン化合物（Ａ）とクロロフォルメート誘導体の反応によりカーバメート誘導体を製造し，続いて異なるアミン化合物（Ｂ）と反応させる方法がある。該反応においてクロロフォルメート誘導体としては，例えば，４−ニトロフェニルクロロフォルメートを用いる。（例えば，特許文献１，非特許文献１および非特許文献２参照）。
反応式（ｉ）

しかしながらこの製造方法では，原料のアミン化合物（Ａ）の構造によっては目的とする尿素誘導体が収率良く得られないことがある。特に，アミン化合物（Ａ）の求核性が低く，中間体カーバメート誘導体（４−１）のＮ−Ｈの酸性度が高い場合には，ピリジン等の比較的ｐＫａの大きい塩基性物質の共存により副反応が起き，生成物が複雑となり，場合によっては目的とするカーバメート誘導体が殆ど得られない。

例えば，アミン化合物（Ａ）が［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体である場合，反応式（ｉ）の第一工程をピリジン存在下で実施すると，後記の図１に示すように副生物が多い。この場合の中間体カーバメート誘導体（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルカルバミン酸エステル誘導体）は，ピリジン等の比較的ｐＫａの大きい塩基性物質の共存下分解し易く，そのため再現性よく製造されず，その反応の制御も難しい。又，この場合，中間体カーバメート誘導体を単離せずにワンポットで尿素誘導体生成反応を行うと，未反応のクロロフォルメート誘導体等のためにアミン化合物（Ｂ）が過剰に必要となり，特に第二工程で使用するアミン化合物（Ｂ）が高価な場合等には，工業的な規模の製造が実際上できないという問題を生じる。

米国特許第５０３０７３８号明細書Ｓ．Ｍ．ＨｕｔｃｈｉｎｓａｎｄＫ．Ｔ．Ｃｈａｐｍａｎ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３５（２４），４０５５−４０５８（１９９４）Ｓ．Ｍ．ＨｕｔｃｈｉｎｓａｎｄＫ．Ｔ．Ｃｈａｐｍａｎ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３６（１５），２５８３−２５８６（１９９５）

副生物を生じることなく，且つ原料のアミン化合物を過剰に使用しないで，高収率で再現性の良い尿素誘導体の製造方法が望まれている。

本発明者らは、上記課題を解決するために種々反応条件を検討し本発明を完成するに至った。
即ち，本発明は，
１）下記一般式（１）

［化１］
Ａｒ−ＮＨ_２（１）
［式中，Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す］

で表される化合物と，ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンの存在下，下記一般式（２）

［式中，Ｍは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す］で表されるクロロフォルメート誘導体とを，有機溶媒中反応させることを特徴とする一般式（３）

［式中，ＡｒおよびＭは上記と同じ意味を示す］

で表されるカーバメート誘導体の製造法；
２）ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンが，電子吸引性置換基を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン誘導体，電子吸引性置換基を有するピリジン誘導体，ピリミジン誘導体，ピラジン誘導体又はピリダジン誘導体である上記１）記載のカーバメート誘導体の製造法；
３）電子吸引性置換基を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン誘導体がｐ−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンである上記２）記載のカーバメート誘導体の製造法；

４）ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンが，２，６位にｔｅｒｔ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基と同等若しくはｔｅｒｔ−ブチル基以上に嵩高いアルキル基を有するピリジン誘導体である上記１）記載のカーバメート誘導体の製造法；
５）ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンが，２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン又は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンである上記４）に記載のカーバメート誘導体の製造法；
６）Ａｒが置換基を有していてもよい含窒素複素環芳香族基であり，Ｍが置換基を有していてもよいフェニル基である上記１）〜５）のいずれか１項に記載のカーバメート誘導体の製造法；

７）置換基を有していてもよい含窒素複素環芳香族基が置換基を有していてもよい［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基であり，置換基を有していてもよいフェニル基が４−ニトロフェニル基である上記６）記載のカーバメート誘導体の製造法；
８）置換基を有していてもよい含窒素複素環芳香族置換基が，７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基，７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基又は７−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基である上記６）又は７）に記載のカーバメート誘導体の製造法；
９）下記一般式（４）

［式中，Ｚは置換基を有していてもよい［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基を示す］
で表されるカーバメート誘導体；
１０）置換基を有していてもよい［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基が７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基，７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基又は７−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基である上記９）記載のカーバメート誘導体；
１１）下記一般式（５）
［化５］

Ａｒ'−ＮＨ_２（５）
［式中，Ａｒ'は置換基を有していてもよい［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基を示す］

［式中，Ｍは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す］で表されるクロロフォルメート誘導体とを，有機溶媒中反応させ得られるカーバメート誘導体に，下記一般式（６）

［化７］
Ｘ−ＮＨ−Ｙ（６）
［式中，Ｘ，Ｙは，各々独立して水素原子，置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族基を示す］

で表されるアミン類を求核置換反応させることを特徴とする下記一般式（７）

［式中，Ａｒ'，Ｘ，Ｙは上記と同じ意味を示す］

で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル尿素誘導体の製造法；
１２）Ｘが水素原子で，Ｙが置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状若しくは環状アルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基である上記１１）記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル尿素誘導体の製造法；

１３）Ａｒ'が７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基，７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基又は７−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基であり，Ｍが４−ニトロフェニル基であり，Ｘが水素原子で，Ｙが４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル基，５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル基又は１−（３−メトキシフェニル）エチル基である上記１１）又は１２）に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル尿素誘導体の製造法；
に関する。

アミン化合物とクロロフォルメート誘導体からカーバメート誘導体を製造する際に，添加アミンとして，ｐ−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン等の塩基性の低いアミン，即ち，ピリジンのｐＫａより低いｐＫａを有するアミンを用いたことにより，中間体となるカーバメート誘導体を容易に，高収率，高純度で，副反応を伴うことなく，生成するカーバメート誘導体が分解することもなく合成，単離することができる。

単離したカーバメート誘導体を用いることにより，非対称型尿素誘導体を製造するための異なるアミン化合物を反応させる工程における該アミン化合物を過剰に使用する必要が無くなり，且つ目的とする尿素誘導体を高収率で得ることができる。即ち，従来法では困難であった尿素誘導体について，工業的製造を可能にした。

本製造法は，クロロフォルメート誘導体と反応させるアミン化合物の求核性が低く，中間体カーバメート誘導体のＮ−Ｈの酸性が高く，ピリジン等の比較的ｐＫａの大きい塩基性物質の共存により反応が複雑になる場合に特に有用である。

本発明の一般式（３）［式中，Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示し，Ｍは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す］で表されるカーバメート誘導体の製造法は，上記一般式（１）［式中，Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す］で表される化合物と，ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンの存在下，上記一般式（２）［式中，Ｍは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す］で表されるクロロフォルメート誘導体とを有機溶媒中反応させることを特徴とする。

本発明の製造法においてピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンとしては，クロロフォルメート誘導体と反応しないアミンでピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンであれば特に限定されない。ｐＫａとは通常知られている酸解離指数の意味であり，例えば，水溶液におけるピリジンのｐＫａは５．４２である。ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンとは，例えば，電子吸引性置換基を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン誘導体，電子吸引性置換基を有するピリジン誘導体，ピリミジン誘導体，ピラジン誘導体，ピリダジン誘導体，および，２，６位の嵩高いアルキル基の立体障害のために共役酸の安定性が低下しているピリジン誘導体等が挙げられる。

該Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン誘導体のアルキル基としては，炭素数１〜１０個の鎖状又は環状アルキル基が挙げられ，好ましくは炭素数１〜３個の鎖状アルキル基であり，中でもメチル基が特に好ましい。

電子吸引性置換基とは，具体的にはシアノ基，ニトロ基，ハロゲン原子，トリハロゲン置換メチル基，スルフォニル基等が挙げられ，好ましくはシアノ基である。

本発明においてハロゲン原子としては，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，沃素原子等が挙げられる。

ピリジンの２，６−位に置換する嵩高い置換基とは，分子構造上立体的に大きな置換基を意味し，ｔｅｒｔ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基と同等以上の嵩高い置換基が挙げられ，中でもｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。

ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンとして好ましくは，２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン誘導体，電子吸引性置換基を有するピリジン誘導体又は電子吸引性置換基を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン誘導体であり，具体的には例えば，２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン，２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン，ｐ−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等である。

本発明における置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基において脂肪族炭化水素基としては，直鎖又は分岐状の炭素数１〜２０個のアルキル基が挙げられる。又，本発明における置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基において芳香族炭化水素基としては，例えば，フェニル基，ナフチル基等が挙げられる。

該脂肪族炭化水素基又は芳香族置換基の置換基としては，ニトロ基，アルキル基，アルコキシル基，ハロゲン原子，スルホニル基，シアノ基等が挙げられる。

本発明において，特に断らない限りアルキル基としては，炭素数１〜２０個の鎖状又は環状アルキル基が挙げられ，好ましくは炭素数１〜１０個の鎖状又は環状アルキル基であり，具体的には例えば，メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基，ｉｓｏ−プロピル基，ｎ−ブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ｉｓｏ−ブチル基，ｎ−ペンチル基等が挙げられる。

本発明において，特に断らない限りアルコキシル基としては，上記のアルキル基が酸素原子と結合した基が挙げられ，具体的には例えば，メトキシ基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基，ｉｓｏ−プロポキシ基，ｎ−ブトキシ基，ｓｅｃ−ブチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基，ｉｓｏ−ブチルオキシ基，ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられる。

本発明において一般式中Ｍで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」として好ましくは，置換基を有しても良いフェニル基であり，特に４−ニトロフェニル基が好ましい。

本発明において一般式中Ａｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族基」において芳香族基としては，フェニル基，ナフチル基等の芳香族炭化水素基，ピリジル基，ピリミジニル基，キノリル基，イソキノリル基，キナゾリル基，ナフチリジニル基，オキサゾリル基，トリアゾロピリミジニル基等の芳香族複素環基が挙げられ，中でも含窒素複素環芳香族基が好ましく，特にピリミジニル基，キナゾリル基，トリアゾロピリミジニル基等の電子欠如系含窒素複素環芳香族基が好ましく，［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基が殊更好ましい。

該芳香族基における置換基を−Ｗ１−Ｌ１で表すと，Ｗ１およびＬ１は，クロロフォルメート誘導体と反応せず且つ塩基性の高いアミン構造を有していなければ特に限定されない。Ｗ１としては，例えば，水素原子，ハロゲン原子，アルキル基，アルコキシル基又は芳香族基が挙げられる。

Ｗ１におけるアルキル基としては，炭素数１〜２０個の直鎖状，分岐状又は環状アルキル基が挙げられる。

Ｗ１における芳香族基としては，フェニル基，ナフチル基等の炭素環芳香族基，又は，チエニル基，フリル基，ピリミジニル基，インドリル基，オキサゾリル基等の複素環芳香族基が挙げられる。

Ｗ１としては，中でも芳香族基が好ましく，フェニル基，チエニル基が特に好ましい。

Ｌ１とはＷ１の置換基を示し，例えば，水素原子，アルコキシル基，アルキル基，ハロゲン原子等が挙げられ，中でも水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜１０個の直鎖状，分岐状若しくは環状アルコキシル基（鎖上若しくは環上の一部の炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい）が好ましく，又，アルキレンジオキシ基も好ましい。

特に好ましい−Ｗ１−Ｌ１としては，４−メトキシフェニル基，３，４−メチレンジオキシフェニル基又はチオフェン−２−イル基が挙げられる。

本発明において一般式中Ａｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族基」として特に好ましくは，７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基，７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基又は７−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基である。

次ぎに，本発明のカーバメート誘導体の製造法について記述する。

クロロフォルメート誘導体は，上記一般式（１）で表される化合物に対し１〜５当量，好ましくは１〜２当量使用し，ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンは，上記一般式（１）で表される化合物に対し１〜１０当量，好ましくは１〜３当量使用する。化合物（１）：クロロフォルメート誘導体：ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンのモル比は１：１：１〜１：２：３程度が好ましい。これらの各成分を有機溶媒である非プロトン性高極性溶媒，特に好ましくは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン中，−２０〜５０℃，好ましくは０〜３０℃で撹拌し反応する。反応時間は３０分〜７日間，好ましくは１０〜５０時間である。

生成したカーバメート誘導体の単離は，反応液を有機溶媒で希釈後，析出しているカーバメート誘導体を濾取し，有機溶媒で洗浄し，乾燥すればよい。希釈・洗浄に用いる有機溶媒としては，酢酸エチル等のエステル系溶媒，ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒，ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が使用できる。中でも，酢酸エチル，ジエチルエーテルが好ましい。

本発明に使用する上記一般式（１）の化合物は，市販の化合物を用いても，文献に従って調製しても，文献の方法に順ずる方法で製造してもよい。

本発明には，上記一般式（４）［式中，Ｚは置換基を有していてもよい［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基を示す］で表されるカーバメート誘導体も含まれる。置換基を有していてもよい［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基の置換基としては，上記置換基を有していてもよい芳香族基における置換基と同様な基が挙げられ，好ましい基も同様である。

本発明の一般式（４）で表される置換基を有していてもよいカーバメート誘導体としては，具体的には例えば，［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル，［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル，［７−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル，［７−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル等が挙げられ，好ましくは［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル，［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル等が挙げられる。

さらに本発明には，上記一般式（５）［式中，Ａｒ'は置換基を有していてもよい［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基を示す］で表される化合物と，ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンの存在下，上記一般式（２）［式中，Ｍは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す］で表されるクロロフォルメート誘導体とを，有機溶媒中反応させ得られるカーバメート誘導体に，上記一般式（６）［式中，Ｘ，Ｙは，各々独立して水素原子，置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族基を示す］で表されるアミン類を求核置換反応させることを特徴とする上記一般式（７）［式中，Ａｒ'，Ｘ，Ｙは上記と同じ意味を示す］で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル尿素誘導体の製造法も含まれる。

該製造法に使用する一般式（５）で表される化合物における置換基を有していてもよい［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基において置換基とは，上記カーバメート誘導体の製造法において置換基を有していてもよい芳香族基における置換基として記述の基と同様な基が挙げられ，好ましい基も同様である。又，該製造法における「ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミン」，「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」，「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」，「有機溶媒」としては，上記カーバメート誘導体の製造法における「ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミン」，「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」，「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」，「有機溶媒」と同様である。

該製造法に使用する一般式（６）で表されるアミン類におけるＸ，Ｙは，好ましくはＸが水素原子で，Ｙが置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族基である。該置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族基としては特に限定されないが，鎖上又は環内に酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよく，置換基を有していても良い，炭素数１〜２０個の鎖状又は環状アルキル基，あるいは置換基を有していてもよい炭素数７〜２０個のアラルキル基が好ましい。

該アルキル基の置換基としては，水酸基，アルコキシル基，アルキル基，ハロゲン原子等が挙げられ，中でも，メチル基，水酸基，アルコキシル基が特に好ましい。

Ｙが鎖上又は環内に酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよく，置換基を有していてもよい，炭素数１〜２０個の鎖状又は環状アルキル基であり，Ｘが水素原子であるアミン類としては，具体的に以下の式の化合物が挙げられる。

中でも，５−アミノ−２−メチル−２−ヘキサノール又は６−アミノ−２−メチル−２−ヘプタノールが特に好ましい。

Ｙにおける置換基を有していてもよい炭素数７〜２０個のアラルキル基においてアラルキル基としては，例えば，ベンジル基，フェニルエチル基，フェニルブチル基，ナフチルメチル基等が挙げられ，中でも，１−フェニルエチル基が好ましい。該置換基としては，アルコキシル基，アルキル基，ハロゲン原子等が挙げられ，中でも，炭素数１〜５個の鎖状又は環状アルコキシル基が好ましく，メトキシ基が特に好ましい。

Ｙが置換基を有していてもよい炭素数４〜２０個のアラルキル基であり，Ｘが水素原子であるアミン類としては，具体的に以下の式の化合物が挙げられる。

中でも，１−（３−メトキシフェニル）エチルアミンが特に好ましい。

一般式（６）で表されるアミン類には，光学異性体又はそれらのラセミ体あるいは立体異性体全てを含んでいる。

次ぎに，本発明の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル尿素誘導体の製造法について記述する。上記の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン誘導体を用いたカーバメート製造法により得られるカーバメート誘導体に対し，一般式（６）で表されるアミン類を１〜１０当量，好ましくは１〜１．５当量使用し，テトラヒドロフラン，エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒，１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン，ジメチルスルホキシド等の非プロトン性高極性溶媒，ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン系溶媒，ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒等中，−２０〜５０℃，好ましくは０〜３０℃で撹拌し反応する。反応溶媒としてテトラヒドロフラン，ジクロロメタン，１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンが特に好ましい。反応時間は５分〜５０時間，好ましくは２０分〜２４時間である。

得られた尿素誘導体は，通常の有機合成反応に用いられる精製法により単離・精製することができる。

本発明の製造法により得られる上記一般式（７）で表される尿素誘導体としては，例えば，（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（Ｓ）−１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレア，（Ｓ）−１−イソプロピル−３−［７−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（Ｓ）−１−（４−メトキシ−１−メチルブチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（Ｓ）−１−［１−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）エチル］−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（Ｓ）−１−［１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（Ｓ）−１−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−（３−フェニルプロピル）ウレア，（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−｛７−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレア，（±）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（±）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（±）−１−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（±）−１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレア，（±）−１−イソプロピル−３−［７−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（±）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（±）−１−（４−メトキシ−１−メチルブチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（±）−１−［１−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）エチル］−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（±）−１−［１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチル］−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（±）−１−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−（３−フェニルプロピル）ウレア，（±）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア，（±）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−｛７−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝ウレア等が挙げられる。

以下に本発明について実施例に基づいて詳細に説明するが，本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

実施例中に記載のＨＰＬＣ測定条件は，次のとおりである。
ＨＰＬＣ測定条件
（ａ）島津（ｐｕｍｐ：ＬＣ−６Ａ，Ｄ２Ｌ：ＳＰＤ−Ｍ６Ａ）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−２（４．６ｘ１５０ｍｍ）
Ｅｌｕｅｎｔ：ＭｅＣＮ−１％Ｈ_３ＰＯ_４；０−２０ｍｉｎ，ＭｅＣＮ３０％→８０％；２０−２５ｍｉｎ，ＭｅＣＮ８０％；２５−３５ｍｉｎ，ＭｅＣＮ３０％
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
（ｂ）島津（ｐｕｍｐ：ＬＣ−６Ａ，Ｄ２Ｌ：ＳＰＤ−６ＡＶ）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３（４．６ｘ１５０ｍｍ）
Ｅｌｕｅｎｔ：ＭｅＣＮ-１％Ｈ_３ＰＯ_４；０−４０ｍｉｎ，ＭｅＣＮ２０％→８０％；４０−６０ｍｉｎ，ＭｅＣＮ８０％
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ

（ｃ）島津（ｐｕｍｐ：ＬＣ−６Ａ，Ｄ２Ｌ：ＳＰＤ−６ＡＶ）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３（４．６ｘ１５０ｍｍ）
Ｅｌｕｅｎｔ：ＭｅＣＮ-１％Ｈ_３ＰＯ_４；０−２０ｍｉｎ，ＭｅＣＮ３０％→７０％；２０−４０ｍｉｎ，ＭｅＣＮ７０％
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
（ｄ）島津（ｐｕｍｐ：ＬＣ−９Ａ，Ｄ２Ｌ：ＳＰＤ−１０Ａ）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ（４．６ｘ２５０ｍｍ）
Ｅｌｕｅｎｔ：Ｈｅｘａｎｅ：Ｅｔｈａｎｏｌ＝８５：１５
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ

（ｅ）島津（ｐｕｍｐ：ＬＣ−６Ａ，Ｄ２Ｌ：ＳＰＤ−６ＡＶ）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３（４．６ｘ１５０ｍｍ）
Ｅｌｕｅｎｔ：ＭｅＣＮ-１％Ｈ_３ＰＯ_４；０−２０ｍｉｎ，ＭｅＣＮ４０％→８０％；２０−４０ｍｉｎ，ＭｅＣＮ８０％
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
（ｆ）島津（ｐｕｍｐ：ＬＣ−９Ａ，Ｄ２Ｌ：ＳＰＤ−１０Ａ）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ（４．６ｘ２５０ｍｍ）
Ｅｌｕｅｎｔ：Ｈｅｘａｎｅ：Ｅｔｈａｎｏｌ＝６０：４０
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ

実施例１［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステルの合成
アルゴン雰囲気中，氷水で冷却（浴温８℃）撹拌下，７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（１００ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ），２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１７０ｍｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２ｍｌ）の混合物（淡黄色懸濁液）中に，４−ニトロフェニルクロロフォルメート（１２５ｍｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）を加え，浴温７〜１０℃で５時間撹拌する。反応混合物（黄色懸濁液）にジエチルエーテル（２ｍｌ）を加え，析出している固体を濾取し，ジエチルエーテルで洗浄して，［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（１４５ｍｇ，８６％）の黄色固体を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋，４２９［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例２［（±）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアの合成
アルゴン雰囲気中，氷水で冷却（浴温８℃）撹拌下，実施例１で得られた［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（１０２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．５ｍｌ）懸濁液中に，（±）−６−アミノ−２−メチル−２−ヘプタノール（４０ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．８ｍｌ）溶液を加え，８〜１０℃で２時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し，水洗（１３ｍｌｘ３回）する。水層を酢酸エチルで抽出（１５ｍｌｘ２回）する。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウム濾去し，減圧下溶媒を留去し，淡黄色シロップ（９８ｍｇ）を得る。次にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５０ｍｌ）により精製する。ｎ−ヘキサン：アセトン１：１でｐ−ニトロフェノールを溶出後，ｎ−ヘキサン：アセトン１：３で［（±）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア（６３ｍｇ，６１％）を溶出する。この化合物は，薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル：メタノール＝２９：１，又はアセトン）のＲｆ値およびＨＰＬＣ（測定条件ａ）の保持時間（１２．８ｍｉｎ）が実施例４の化合物のデータと一致した。

実施例３［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステルの合成
アルゴン雰囲気中，氷水で冷却（浴温７℃）撹拌下，４−ニトロフェニルクロロフォルメート（１２５ｍｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２ｍｌ）溶液中に，７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（１００ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）を加え，７〜９℃で３０分撹拌する。得られた黄色均一溶液に，ｐ−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１２１ｍｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）を加え，浴温７〜１０℃で３時間，次いで室温で３日間撹拌する。
ＨＰＬＣ（測定条件ａ）：７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（原料アミン）：［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（生成物）＝１４．３：８５．７［副生物は認められない。］

実施例４［（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアの合成
７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（１６．００ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（３２０ｍＬ）に懸濁し，氷冷（内温８℃）撹拌下，４−ニトロフェニルエステルクロロフォルメート（２０．０５ｇ，９９．４ｍｍｏｌ）を加え，３０分間撹拌した（内温８℃から３℃）。ｐ−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１９．３９ｇ，１３２．６ｍｍｏｌ）を加えて，徐々に室温まで昇温しながら一昼夜撹拌した。反応懸濁液に酢酸エチル（３２０ｍＬ）を加え，１０分間撹拌後，析出している生成物をろ取した。酢酸エチルにて洗浄後，減圧下３０℃にて２時間乾燥して，［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（２３．７６ｇ，収率８８％）を得た。
上記カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（２３．５０ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に懸濁し，（Ｓ）−６−アミノ−２−メチル−２−ヘプタノール（>９５％ｅｅ，９．２６ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を加えて，室温にて４０分間撹拌した。蒸留水（２０ｍＬ）を加えて，さらに１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（８００ｍＬ）にて希釈し，１Ｍ塩酸水溶液（４００ｍＬ），蒸留水（４００ｍＬ），５％炭酸カリウム水溶液（４００ｍＬ×３）および飽和食塩水（４００ｍＬ）にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧下溶媒留去して，粗生成物（淡黄色粉末，２１．１４ｇ，９６．５％ｅｅ）を得た。得られた粗生成物をエタノールで２度再結晶を行い、［（Ｓ）−１−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア（１２．５８ｇ，３０．５ｍｍｏｌ，収率５２．８％）を得た。
白色粉末
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋，４３５［Ｍ＋Ｎａ］^＋
ＨＰＬＣ（測定条件ｂ）：保持時間１６．７ｍｉｎ
光学純度：ＨＰＬＣ（測定条件ｄ）：保持時間Ｒ体３２．９ｍｉｎ，Ｓ体３６．５ｍｉｎ，（２５４ｎｍ）；Ｓ体９８．９％ｅｅ
比施光度：［α］_Ｄ ^２５＋４６．０°（ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ_３）
融点：１５３〜１５４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤＣｌ_３）：
１．１９（６Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４０−１．７０（６Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤＣｌ_３）：
２０．５１，２１．１９，２８．８４，２９．２６，３７．４７，４３．４１，４５．９８，５５．５０，７０．７０，１０８．０４，１１４．２６，１２１．６３，１３１．２４，１４７．１１，１５３．３８，１５３．４４，１５５．４２，１６１．１７，１６２．８４

実施例５［（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアの合成
７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（１３．３７ｇ，５５．４ｍｍｏｌ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２８０ｍＬ）に懸濁し，氷冷（内温８℃）撹拌下，４−ニトロフェニルエステルクロロフォルメート（１６．７６ｇ，８３．２ｍｍｏｌ）を加え，３０分間撹拌した（内温８℃から２℃）。ｐ−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１６．２０ｇ，１１０．８１ｍｍｏｌ）を加えて，徐々に室温まで昇温しながら１７時間撹拌した。反応懸濁液に酢酸エチル（２８０ｍＬ）を加え，１０分間撹拌後，析出した生成物をろ取した。酢酸エチルにて洗浄後，減圧下３０℃にて３時間乾燥して，［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（１９．３６ｇ，収率８６％）を得た。
上記カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（１６．３３ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）に懸濁し，（Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−２−ヘキサノール（>９５％ｅｅ，５．７１ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）を加えて，室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去後，得られた残渣を塩化メチレン（８００ｍＬ）にて希釈し，５％炭酸カリウム水溶液（３００ｍＬ×２），蒸留水（３００ｍＬ），５％クエン酸水溶液（３００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧下溶媒留去して，粗生成物（淡黄色あめ状，１６．５３ｇ，９６．４％ｅｅ）を得た。得られた粗生成物をエタノール（９５ｍＬ）で再結晶を行い、［（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア（１１．７２ｇ，２９．４ｍｍｏｌ，収率７３．１％）を得た。
白色粉末
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］^＋，４２１［Ｍ＋Ｎａ］^＋
ＨＰＬＣ（測定条件ｃ）：保持時間８．０８ｍｉｎ
光学純度：ＨＰＬＣ（測定条件ｄ）：保持時間Ｒ体３２．２ｍｉｎ，Ｓ体３５．１ｍｉｎ，（２５４ｎｍ）；Ｓ体９７．０％ｅｅ
比施光度：［α］_Ｄ ^２５＋４４．７°（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ_３）
融点：１５２〜１５４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤＣｌ_３）：
１．２２（６Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５０−１．７４（４Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤＣｌ_３）：
２１．２２，２９．００，２９．３１，３１．８６，３９．７２，４６．６０，５５．５０，７０．６０，１０８．０４，１１４．４８，１２１．６０，１３１．２４，１４７．１２，１５３．４２，１５３．４６，１５５．４４，１６１．１６，１６２．８６

実施例６［（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアの合成
７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（１．６２０ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（４２ｍＬ）に懸濁し，氷冷撹拌下，４−ニトロフェニルエステルクロロフォルメート（２．０３２ｇ，１０．０８ｍｍｏｌ）を加え，２０分間撹拌した。ｐ−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．０６８ｇ，１３．４４ｍｍｏｌ）を加えて，氷冷下４．５時間撹拌し，さらに室温にて１７．５時間撹拌した。反応懸濁液に酢酸エチル（４２ｍＬ）を加え，１０分間撹拌後，析出した生成物をろ取した。酢酸エチルにて洗浄後，減圧下３０℃以下にて乾燥して，［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（２．３４８ｇ，収率８６％）を得た。
上記カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（１．６０１ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に懸濁し，（Ｓ）−５−アミノ−２−メチル−２−ヘキサノール（８２．６％ｅｅ，０．４５０ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を加えて，室温にて一晩撹拌した。反応液を塩化メチレン（１１０ｍＬ）にて希釈し，５％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧下溶媒留去し，得られた残渣をゲルろ過カラムクロマトグラフィー（ＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０，２．１φ×１１０ｃｍ，メタノールにて溶出）にて精製し，粗生成物（淡黄色粉末，１．０８９ｇ，８３％ｅｅ）を得た。得られた粗生成物（４００ｍｇ）をアセトン（１０ｍＬ）で再結晶し、得られたろ液を減圧下留去した（得られた粉末の光学純度は２７．２％ｅｅ（Ｓ体））。得られた残渣を、酢酸エチルで懸濁精製し、［（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル）−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア（白色粉末，２１７．１ｍｇ，収率３７．６％，９８．７％ｅｅ）を得た。

実施例７（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレアの合成
実施例６に記載の方法と同様にして製造した［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（１７．０２ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に懸濁し，（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（>９９％ｅｅ，７．８０ｇ，５１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）を加えて，室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後，塩化メチレン（８００ｍＬ）にて希釈し，１Ｍ塩酸水溶液（４００ｍＬ），蒸留水（４００ｍＬ），５％炭酸カリウム水溶液（４００ｍＬ×３）および飽和食塩水（４００ｍＬ）にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧下溶媒留去し，粗生成物（１７．１８ｇ）を得た。得られた粗生成物をエタノールで２度再結晶を行い、（Ｓ）−１−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ウレア（１４．２１ｇ，３４．０ｍｍｏｌ，収率８１．１％）を得た。
白色粉末
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋，４４１［Ｍ＋Ｎａ］^＋，８３８［２Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（測定条件ｅ）：保持時間８．９７ｍｉｎ
光学純度：ＨＰＬＣ（測定条件ｆ）：保持時間Ｒ体１７．９ｍｉｎ，Ｓ体２８．５ｍｉｎ，（２５４ｎｍ）；Ｓ体 >９９．０％ｅｅ
比施光度：［α］_Ｄ ^２５＋１３６．７°（ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ_３）
融点：１２０〜１２４℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤＣｌ_３）：
１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８６−７．３０（６Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），８．００（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤＣｌ_３）：
２２．７２，４９．７２，５５．０８，５５．４７，１０８．０５，１１１．９９，１１２．４７，１１４．４５，１１８．４６，１２１．５４，１２９．７１，１３１．１８，１４５．７８，１４７．１７，１５３．０２，１５３．５５，１５５．４５，１５９．９８，１６１．０９，１６２．８３

実施例８（Ｓ）−１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレアの合成
７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（９．５７ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（３７５ｍＬ）に懸濁し，氷冷撹拌下，４−ニトロフェニルエステルクロロフォルメート（１１．３４ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）を加え，２０分間撹拌した。ｐ−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１１．０ｇ，７５．２ｍｍｏｌ）を加えて，２℃から１３℃まで徐々に昇温しながら２２時間撹拌した。反応懸濁液に酢酸エチル（３７５ｍＬ）を加え，１０分間撹拌後，析出した生成物をろ取した。酢酸エチルにて洗浄後，減圧下３０℃にて２時間乾燥して，［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（１７．０１ｇ）を得た。
上記カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（１７．０１ｇ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に懸濁し，（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（>９９％ｅｅ，６．９５ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を加えて，室温にて２０時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後，塩化メチレン（６００ｍＬ）にて希釈し，１Ｍ塩酸水溶液（３００ｍＬ×２），蒸留水（３００ｍＬ），５％炭酸カリウム水溶液（３００ｍＬ×３）および飽和食塩水（３００ｍＬ）にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後，減圧下溶媒留去し，粗生成物（１７．３０ｇ）を得た。得られた粗生成物をエタノールで２度再結晶を行い、（Ｓ）−１−［７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−３−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］ウレア（１０．０８ｇ，２３．３ｍｍｏｌ，収率６２．１％）を得た。
白色粉末
ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋，４５５［Ｍ＋Ｎａ］^＋，８６５［２Ｍ＋Ｈ］^＋
ＨＰＬＣ（測定条件ｅ）：保持時間８．３３ｍｉｎ
光学純度：ＨＰＬＣ（測定条件ｆ）：保持時間Ｒ体２１．４ｍｉｎ，Ｓ体３５．９ｍｉｎ，（２５４ｎｍ）；Ｓ体 >９９．０％ｅｅ
比施光度：［α］_Ｄ ^２５＋１５０．３°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ_３）
融点：１６９〜１７３℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤＣｌ_３）：
１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｍ），６．１０（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．２９（５Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＣＤＣｌ_３）：
２２．８２，４９．８１，５５．０９，１０２．１９，１０８．３６，１０８．８５，１０９．２２，１１１．９９，１１２．４４，１１８．４４，１２３．０３，１２４．８１，１２９．７１，１４５．８２，１４６．９８，１４８．３８，１５１．１２，１５２．９７，１５３．６４，１５５．４４，１５９．９９，１６１．１２

比較例ピリジンを用いた［７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルエステルの合成
７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン（１当量），４−ニトロフェニルクロロフォルメート（１．５当量），実施例３のｐ−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンに替えてピリジン（３当量）を用い，同様に反応を行った。ピリジン添加後，１０℃で４時間反応時の反応液のＨＰＬＣ（測定条件ａ）チャートを図１に示す。
図１中，（１ａ）は原料アミン，（３ａ）は生成物，（２ｘ）はパラニトロフェノールおよび／又は４−ニトロフェニルクロロフォルメートであり，（ア）〜（カ）は副生成物である。生成物および原料のほかに多種類でかなりの量の副生成物が生じている。

参考例
上記の実施例の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル尿素誘導体について，Ｔ１細胞（ヒトリンパ腫細胞株１７４ｘＣＥＭ．）のＭＨＣクラスＩ発現に対する作用を示す。
９６穴平底マイクロプレートを用い，４００μＭから公比ルート１０で希釈した各濃度の被験化合物存在下，１０％牛血清（以下ＦＢＳと記す；ＩｒｕｖｉｎｅＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（岩城硝子社）中で５．７ｘ１０^３個／２００μＬ／ウェルのＴ１細胞を，５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で３日間培養した。培養後，細胞をフルオロイソチオシアネート標識マウス抗ヒトＭＨＣクラスＩモノクローナル抗体（細胞株Ｗ６／３２（ＡＴＣＣＮｏ．ＣＲＬ１９９１）の産生抗体）で染色した。フローサイトメトリーＦＡＣＳｃａｎ（ＢＤ社）を用いて，染色細胞の平均蛍光強度（以下ＭＦＩと記す）を測定し，これをＭＨＣクラスＩ分子発現量とした。下記の式よりＭＨＣクラスＩ分子の発現抑制率を求め，濃度を変えて得られる発現抑制率からＭＨＣクラスＩ分子の発現量を２０％抑制する被験化合物濃度（ＥＣ_２０値）を算出し，表１に示した。
式
ＭＨＣクラスＩ発現抑制率（％）＝（１−Ｅｅｘｐ／Ｃｅｘｐ）Ｘ１００
Ｅｅｘｐ：被験化合物添加培養細胞の抗体染色後のＭＦＩ
Ｃｅｘｐ：被験化合物非添加培養細胞の抗体染色後のＭＦＩ

［表１］
化合物の実施例番号ＥＣ_２０値（μＭ）
２０．０５
４０．０２
７０．０３９
８０．０１９

これより，［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル尿素誘導体はＴ１細胞のＭＨＣクラスＩ発現を抑制し，免疫抑制作用を有することが示された。

ピリジンを用いたカーバメート誘導体の製造時における反応液のＨＰＬＣチャート

Claims

下記一般式（１）
［化１］
Ａｒ−ＮＨ_２（１）
［式中，Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す］
で表される化合物と，ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンの存在下，下記一般式（２）

［式中，Ｍは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す］で表されるクロロフォルメート誘導体とを，有機溶媒中反応させることを特徴とする一般式（３）

［式中，ＡｒおよびＭは上記と同じ意味を示す］
で表されるカーバメート誘導体の製造法。
ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンが，電子吸引性置換基を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン誘導体，電子吸引性置換基を有するピリジン誘導体，ピリミジン誘導体，ピラジン誘導体又はピリダジン誘導体である請求項１記載のカーバメート誘導体の製造法。
電子吸引性置換基を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン誘導体がｐ−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンである請求項２記載のカーバメート誘導体の製造法。
ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンが，２，６位にｔｅｒｔ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基と同等若しくはｔｅｒｔ−ブチル基以上に嵩高いアルキル基を有するピリジン誘導体である請求項１記載のカーバメート誘導体の製造法。
ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンが，２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン又は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンである請求項４に記載のカーバメート誘導体の製造法。
Ａｒが置換基を有していてもよい含窒素複素環芳香族基であり，Ｍが置換基を有していてもよいフェニル基である請求項１〜５のいずれか１項に記載のカーバメート誘導体の製造法。
置換基を有していてもよい含窒素複素環芳香族基が置換基を有していてもよい［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基であり，置換基を有していてもよいフェニル基が４−ニトロフェニル基である請求項６記載のカーバメート誘導体の製造法。
置換基を有していてもよい含窒素複素環芳香族置換基が，７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基，７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基又は７−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基である請求項６又は７に記載のカーバメート誘導体の製造法。
下記一般式（４）

［式中，Ｚは置換基を有していてもよい［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基を示す］
で表されるカーバメート誘導体。
置換基を有していてもよい［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基が７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基，７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基又は７−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基である請求項９記載のカーバメート誘導体。
下記一般式（５）
［化５］
Ａｒ'−ＮＨ_２（５）
［式中，Ａｒ'は置換基を有していてもよい［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基を示す］
で表される化合物と，ピリジンよりｐＫａの小さい有機アミンの存在下，下記一般式（２）

［式中，Ｍは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す］で表されるクロロフォルメート誘導体とを，有機溶媒中反応させ得られるカーバメート誘導体に，下記一般式（６）
［化７］
Ｘ−ＮＨ−Ｙ（６）
［式中，Ｘ，Ｙは，各々独立して水素原子，置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族基を示す］
で表されるアミン類を求核置換反応させることを特徴とする下記一般式（７）

［式中，Ａｒ'，Ｘ，Ｙは上記と同じ意味を示す］
で表される［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル尿素誘導体の製造法。
Ｘが水素原子で，Ｙが置換基を有していてもよい炭素数１〜２０の鎖状若しくは環状アルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基である請求項１１記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル尿素誘導体の製造法。
Ａｒ'が７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基，７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基又は７−（チオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル基であり，Ｍが４−ニトロフェニル基であり，Ｘが水素原子で，Ｙが４−ヒドロキシ−１，４−ジメチルペンチル基，５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル基又は１−（３−メトキシフェニル）エチル基である請求項１１又は１２に記載の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル尿素誘導体の製造法。