MXPA04008550A - Procedimiento para la sintesis de cloroadenosina y metiltioadenosina. - Google Patents
Procedimiento para la sintesis de cloroadenosina y metiltioadenosina.Info
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Abstract
Se describe un procedimiento in situ para preparar cloroadenosina, en el que se hace reaccionar la adenosina en un disolvente no acuoso con un cloruro de tionilo y una piridina para formar una solucion de reaccion; se cambia el disolvente no acuoso por un alcohol inferior, y se anade una base a la solucion de reaccion; y se filtra, se lava y se seca la cloroadenosina resultante; adicionalmente, se describe un procedimiento de dos etapas para la sintesis de metiltioadenosina usado la cloroadenosina preparada in situ.
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA SINTESIS DE CLOROADENOSINA Y METILTIOADENOSINA
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere de forma general a procedimientos para la síntesis de derivados de la adenosina. En particular, la presente invención se refiere a procedimientos para la síntesis de cloroadenosina y de 5'-desoxi-5'-metiltioadenosina (denomina aquí "MTA").
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La MTA, también conocida como vitamina L2, es el principal componente estructural del donador biológico de metilo, la adenosilmetionina, que se forma por escisión enzimática en una variedad de reacciones. La MTA, un derivado de la adenosina, promueve la secreción de leche y se usa en diferentes campos de la farmacología. Por ejemplo, la MTA es un inhibidor de varias metilaciones dependientes de la S-adenosilmetionina (denominada aquí "SAM") (Law et al., Mol. Cell Biol., 12:103-1 1 1 , 1992). También se ha publicado que la MTA es un inhibidor de la síntesis de espermina y espermidina (Yamanaka er a/., Cáncer Res., 47: 1771-1774, 1987). Vermeulen et al. describe también la MTA como un inhibidor de la metilación usado para el tratamiento de infecciones por microorganismos no-virales (documento U.S.
5,872,104). Se puede usar también la MTA como un tipo de metabolito de la SAM que ayuda en la reparación del tejido conjuntivo (documento U.S. 6,271 ,213 B1 ). También se conocen usos terapéuticos de la MTA en antiinflamatorios, antipiréticos, antiagregantes de plaquetas e inductores del sueño, como se describe en las patentes de Estados Unidos No. 4,454,122, 4,373,122 y 4,373,097. La patente europea No. 0387757 describe la utilización de la MTA en composiciones que favorecen el crecimiento del cabello en sujetos que padecen calvicie, y la patente europea No. 0526866 describe la utilización de la MTA en la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la isquemia. Adicionalmente, se puede usar la MTA como una agente para el tratamiento de trastornos tópicos, más notablemente, úlceras venosas (Tritapepe et al., Acta Therapeutica, 15: 299, 1989). Existen varios métodos disponibles para la síntesis de MTA. Por ejemplo, se ha demostrado que la MTA es un producto de la biosíntesis de espermidina en preparaciones enzimáticas purificadas a partir de E. coli. Sin embargo, no se puede aislar la MTA en preparaciones enzimáticas crudas porque se metaboliza rápidamente (Tabor and Tabor, Pharmacoi, Rev., 16:245, 1964). Varias patentes de Estados Unidos describen también diferentes métodos de síntesis para producir MTA. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos No. 4,454,122; 4,373,097; y 4,948,783.
La TA usada en la mayoría de los estudios bioquímicos se obtiene por hidrólisis acida de la SAM {Aren Biochem. Biophys., 75:291 , 1958; J. Biol. Chem. 233: 631 , 1958). Sin embargo, la SAM esta disponible sólo en cantidades limitadas a un coste considerable. Por tanto es deseable un procedimiento más económico para la síntesis de MTA. También se conoce un método de síntesis de dos etapas para producir MTA. Kikugawa et al. describe un método de síntesis de dos etapas para producir MTA a partir de cloroadenosina por reacción con mercaptanos de alquilo en presencia de hidróxido de sodio acuoso (Kikugawa at al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol 15, No 4, 387-390, 1992). Sin embargo, el rendimiento expresado por Kikugawa es sólo de 50-70% de MTA. Robins et al. describen un método de síntesis para producir MTA por la conversión de adenosina mediante el intermedio 5'-cloro-5 -desoxiadenosina en una reacción de dos etapas (Robins, Morris and Wnuk, Stanislaw, Tetrahedron Letters, 29; 45, 5729-5732, 1988; de aquí en adelante "Robins I"). Robins I describe un esquema de reacción en el que: (a) se hace reaccionar la adenosina con cloruro de tionilo y piridina en acetonitrilo para formar un intermedio cíclico, que se trata después con amoniaco, metanol y agua para dar 91 % de cloroadenosina, y (b) se añaden a la cloroadenosina MeSH, hidruro de sodio y dimetilformamida ("DMF"), dando lugar a la formación de MTA. Robins I, sin embargo, no describe las condiciones de reacción para llevar a cabo la síntesis.
En el artículo posterior, Robins et al. describe la síntesis de MTA utilizando un procedimiento de tres etapas para la conversión de adenosina en MTA. (Robins et al., Can. J. Chem. 69, 1468-1494, 1991 ; de aquí en adelante "Robins II"). El procedimiento de tres etapas descrito por Robins II incluye: (1 ) el tratamiento de una suspensión agitada de adenosina con cloruro de tionilo y piridina en acetonitrilo a 0°C, seguido por calentamiento a temperatura ambiente y aislamiento de una mezcla de los intermedios 5'-cloro-5'-desoxi-2',3'-0-sulfiniladenosinas; (2) el tratamiento de la mezcla aislada de los intermedios con amoniaco metanólico acuoso a temperatura ambiente para lograr la desprotección y dar cloroadenosina (63%); y (3) el tratamiento de cloroadenosina con cloruro de tionilo en DMF para dar sólo 54% de MTA basado en los materiales de partida iniciales. El procedimiento usado por Robins II para preparar la cloroadenosina y la MTA fue un procedimiento, no eficiente, caro y discontinuo. Por tanto, sería muy beneficioso proporcionar procedimientos más eficientes y económicos para producir cloroadenosina y MTA con alto rendimiento. Los procedimientos deben ser capaces también de proporcionar la producción de cloroadenosina y MTA ¡n situ. Es deseable un procedimiento más económico para la síntesis de cloroadenosina porque la cloroadenosina se puede usar para sintetizar MTA y/o análogos de MTA.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Un aspecto de la invención se dirige a un procedimiento in situ para preparar cloroadenosina por medio de: (a) hacer reaccionar adenosina en un disolvente no acuoso con un cloruro de tionilo y una piridina para formar una solución de reacción; (b) cambiar el disolvente por un alcohol inferior y añadir una base a dicha solución de reacción; y (c) filtrar, lavar y secar la cloroadenosina resultante. Preferiblemente, el disolvente no acuoso es uno cualquiera entre tetrahidrofurano ("THF"), acetonitrilo o piridina o una combinación de los mismos, y más preferiblemente es acetonitrilo. Preferiblemente, el alcohol inferior es uno cualquiera de los alcoholes C1-C4 o una combinación de ellos, y más preferiblemente es metanol. Preferiblemente la base es una cualquiera entre un carbonato y/o bicarbonato de un metal o metales alcalinos, y una sal alcalina o hidróxido de amonio o una combinación de las mismas, y más preferiblemente es hidróxido de amonio. Preferiblemente, el pH de la solución de reacción una vez que se ha cambiado el disolvente y se ha añadido la base es desde aproximadamente 8.8 a aproximadamente 9.8, y más preferiblemente es aproximadamente 9. Adicionalmente, la solución de reacción se enfría preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0°C una vez que se ha cambiado el disolvente y se ha añadido la base. El rendimiento de la cloroadenosina resultante es preferiblemente mayor que aproximadamente 70%, y más preferiblemente es mayor que aproximadamente 90%. Un segundo aspecto de la invención se dirige a un procedimiento de reacción de dos etapas para preparar MTA. En la primera etapa del procedimiento de reacción, se prepara cloroadenosina en una etapa como se ha descrito antes. En la segunda etapa del procedimiento de reacción, se convierte la cloroadenosina en MTA. En una modalidad, la cloroadenosina se convierte en MTA haciendo reaccionar la cloroadenosina con tiometóxido alcalino en dimetilformamida. Preferiblemente, se convierte la cloroadenosina en MTA por medio de: (a) añadir dimetilformamida y un tiometóxido alcalino a la cloroadenosina para formar una solución de reacción; (b) añadir salmuera a dicha solución de reacción; (c) ajustar el pH de la solución de reacción a un pH desde aproximadamente 6.8 a aproximadamente 7.2 para formar una suspensión, y filtrar para formar un residuo; (d) triturar el residuo con agua; y (e) filtrar y secar el residuo para dar MTA.
Preferiblemente, el tiometóxido alcalino es tiometóxido de potasio o tiometóxido de sodio, y más preferiblemente es tiometóxido de sodio. Preferiblemente, el pH de la suspensión es aproximadamente 7. El rendimiento de MTA es preferiblemente mayor que aproximadamente 80%, y más preferiblemente es mayor que aproximadamente 85% basado en los materiales de partida iniciales. La invención se dirige también a la cloroadenosina y la MTA preparadas según los procedimientos descritos antes. En parte, debido a que se cree que la conversión de adenosina en cloroadenosina implica la conversión in situ del intermedio cíclico de sulfito en cloroadenosina, los procedimientos de la invención son más eficientes y económicos que los procedimientos más altos de cloroadenosina y MTA. Aspectos adicionales, características, modalidades y ventajas de la presente invención se aclararán en la descripción que sigue, o se pueden conocer por la práctica o por el uso de la presente invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Y MODALIDADES
PREFERIDAS
Como se usan aquí, los siguientes términos tienen los significados definidos, a no ser que se indique otra cosa. Como se usan aquí, los términos "que comprende" y "que incluye'' se usan aquí en su sentido abierto, no limitante.
La frase "alcohol inferior" quiere decir un grupo alquilo inferior, es decir, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono ("C1-C4"), en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno está sustituido con un grupo hidroxi (-OH). La frase "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, que también se puede representar estructuralmente como /), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo (fBu), y similares. La frase "disolvente no acuoso" indica un disolvente que no contiene sustancialmente moléculas de agua. Una clase amplia y común de disolventes no acuosos son los disolventes orgánicos. Ejemplos de disolventes no acuosos incluyen acetonitrilo, piridina, acetona, éter dietílico y tetrahidrofurano ("THF"). El término "base" indica un compuesto que reacciona con un ácido para formar una sal o un compuesto que produce iones hidróxido en solución acuosa. Ejemplos de bases incluyen una cualquiera entre un carbonato y/o bicarbonato de un metal o metales alcalinos, una sal alcalina, e hidróxido de amonio o una combinación de las mismas. Las bases preferidas incluyen, pero sin limitarse a ellas, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, y bicarbonato de sodio.
Según la modalidad de la invención, se proporciona un procedimiento in situ para sintetizar cloroadenosina. Sin estar limitado en teoría, se cree que la síntesis de cloroadenosina tiene lugar por medio de una conversión in situ del intermedio cíclico de sulfito en cloroadenosina. El procedimiento incluye hacer reaccionar una suspensión de adenosina en un disolvente no acuoso con cloruro de tionilo (de forma preferible aproximadamente 3 equivalentes) y piridina (de forma preferible aproximadamente 2 equivalentes). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre aproximadamente -13°C y aproximadamente -3°C, más preferiblemente a aproximadamente -8°C. El disolvente no acuoso puede ser cualquier disolvente no acuoso adecuado para la reacción, y es preferiblemente uno cualquiera entre THF, acetronitrilo o piridina o una combinación de los mismos, y más preferiblemente es acetonitrilo. El disolvente no acuoso está presente preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 4 ml/g. La solución de reacción se calienta preferiblemente a temperatura ambiente, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C, con agitación preferiblemente durante más de aproximadamente 18 horas, y más preferiblemente durante aproximadamente 18 a 25 horas. Después se detiene la agitación, se mantiene la temperatura de la solución preferiblemente a temperatura ambiente, y se cambia el disolvente no acuoso por un alcohol inferior. En una modalidad, el disolvente no acuoso se cambia por el alcohol inferior añadiendo agua a la solución de reacción, eliminando el disolvente no acuoso, y añadiendo uno o más alcoholes inferiores a la solución. Preferiblemente, se añade el agua en una cantidad de aproximadamente 8 ml/g. El disolvente no acuoso se elimina preferiblemente por destilación al vacío a una temperatura desde aproximadamente 30°C a aproximadamente 40°C, más preferiblemente a aproximadamente 35°C. El alcohol inferior añadido a la solución es preferiblemente uno cualquiera de los alcoholes inferiores C C4 o una combinación de ellos, y más preferiblemente es metanol. El alcohol inferior se añade preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 3 ml/g a aproximadamente 4 ml/g, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 3.5 ml/g. Después, se añade a la solución de reacción cualquier base adecuada para la reacción, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 2 ml/g a aproximadamente 2.5 ml/g, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 2.5 ml/g. La base es preferiblemente una cualquiera entre un carbonato y/o bicarbonato de un metal o metales alcalinos, una sal o sales alcalinas o hidróxido de amonio o una combinación de las mismas, y más preferiblemente es hidróxido de amonio. Una vez que se ha añadido la base, la temperatura de la solución se mantiene preferiblemente de aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C, más preferiblemente entre aproximadamente 35°C y aproximadamente 40°C. El pH de la solución resultante es preferiblemente de aproximadamente 8.8 a aproximadamente 9.8, y más preferiblemente aproximadamente 9. Se agita la solución resultante, preferiblemente durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas, durante cuy tiempo la solución se enfría a temperatura ambiente.
Posteriormente, el alcohol inferior se elimina de la solución de reacción, preferiblemente por destilación al vacío, y preferiblemente a un intervalo de temperaturas de aproximadamente 30°C a aproximadamente 40°C, más preferiblemente a aproximadamente 35°C. La solución resultante se enfría después preferiblemente a una temperatura de aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C, más preferiblemente a aproximadamente 0°C, durante aproximadamente 1 hora, y subsiguientemente se filtra. La cloroadenosina resultante se lava, preferiblemente con un alcohol inferior adecuado, tal como, por ejemplo, metanol frío (preferiblemente 1 ml/g), y se seca, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 45°C, más preferiblemente a aproximadamente 40°C, preferiblemente durante un período de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 horas, más preferiblemente durante aproximadamente 18 horas. El rendimiento de la cloroadenosina es preferiblemente mayor que aproximadamente 70%, y más preferiblemente es mayor que aproximadamente 90%. En otra modalidad de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar MTA, cuyo procedimiento es un procedimiento de dos etapas y se puede realizar en un recipiente de reacción. En la primera etapa, la adenosina se convierte en cloroadenosina como se ha descrito antes. En la segunda etapa, la cloroadenosina se convierte en MTA. En una modalidad, la conversión de cloroadenosina en MTA comienza haciendo reaccionar una suspensión agitada de cloroadenosina en DMF con un tiometóxido alcalino. La DMF está presente preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 5 ml/g. El tiometóxido alcalino es preferiblemente uno cualquiera entre tiometóxido de sodio o tiometóxido de potasio o una combinación de los mismos, y más preferiblemente es tiometóxido de sodio. El tiometóxido alcalino está presente preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 2.5 equivalentes, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 2.2 equivalentes. Se agita la solución de reacción resultante, preferiblemente durante un período de aproximadamente 18 a aproximadamente 25 horas, más preferiblemente durante aproximadamente 18 horas, y se carga con salmuera saturada (de forma preferible aproximadamente 15 mi). Se neutraliza después la solución hasta un pH de aproximadamente 6.8 a aproximadamente 7.2, preferiblemente hasta un pH de aproximadamente 7, para que tenga lugar la formación de una suspensión. Se puede neutralizar la solución por la adición, por ejemplo, de HCI concentrado o cualquier otro ácido adecuado. La suspensión resultante se enfría después a una temperatura de aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C, preferiblemente a aproximadamente 0°C, se agita durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas, preferiblemente durante aproximadamente 1 hora, y después se filtra. El residuo resultante se tritura con agua, durante aproximadamente 1 hora, se filtra, y se seca durante un período de aproximadamente 12 a aproximadamente 22 horas, durante aproximadamente 18 horas, a un intervalo de temperaturas de aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C, preferiblemente a aproximadamente 40°C, para dar MTA. El rendimiento de MTA es preferiblemente mayor que aproximadamente 80%, y más preferiblemente mayor que aproximadamente 85% en los materiales de partida iniciales. Las abreviaturas empleadas a lo largo de la solicitud tienen los siguientes significados a no ser que se indique otra cosa: DMF: dimetilformamida; MTA: metiltioadenosina; SAM: S-adenosilmetionina; THF: tetrahidrofurano; vol: volumen.
EJEMPLOS
Materiales y método En el método descrito más adelante, a no ser que se indique ora cosa, todas las temperaturas están en grados Celsius (°C) y todas las partes y porcentajes están en peso, a no ser que se indique otra cosa. Diferentes materiales de partida y otros reactivos se adquirieron de suministradores comerciales, tales como Sigma-Aldrich Company. Los espectros de resonancia magnética protónica (1H NMR) se determinaron usando o bien un Bruker DPX 300 o bien un espectrómetro General Electric QE-300 que opera con una intensidad de campo de 330 megahertzios (MHz). Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, ?) basándose en un estándar interno de tetrametilsilano. Alternativamente, los espectros de 1H RMN se hicieron con referencia alas señales de disolventes próticos residuales como sigue: CHCI3 = 7.26 ppm; DMSO = 2.49 ppm. Las multiplicidades de pico se designaron como sigue: s=sencillo, d=doblete; dd=doblete de dobletes; ddd=doblete de dobletes de dobletes; t=triplete; tt=triplete de tripletes; q=cuartete; br=resonancia ancha; y m=multiplete. Las constantes de acoplamiento se dan en hertzios (Hz). Los espectros de absorción de infrarrojos (IR) se obtuvieron usando un espectrómetro Perkin-Elmer 1600 serie FTIR. Se realizaron los microanálisis elementales (por Atlantic Microlab INC., Norcross, GA) y dieron los resultados para los elementos indicados dentro de ± 0.4% de los valores teóricos. Se realizó la cromatografía rápida en columna usando gel de sílice 60 (Merck Art 9385). Se realizó la cromatografía analítica en capa fina (TLC) usando láminas prerrecubiertas de sílice 60 F254 (Merck Art 5719). Los puntos de fusión (p.f) se determinaron en un aparato Mel-Temp y no están corregidos. Todas las reacciones se realizaron en matraces sellados con un septo bajo una ligera presión positiva de argón, a no ser que se indique otra cosa. Todos los reactivos comerciales se usaron como se recibieron de sus respectivos suministradores.
EJEMPLO 1
El esquema 1 siguiente muestra un método preferido para preparar la cloroadenosina (compuesto 2).
1. ADENOSINA 1. CLCROfiDENCBim P.m267.24 P.m285.69
Síntesis de cloroadenosina Un matraz de 3 bocas, de 2 litros, equipado con un agitador mecánico y una sonda de temperatura, se cargó con 400 mi de acetonitrilo seguido por adenosina (100 g, 0.374 mol). Se agitó la suspensión resultante mientras se enfriaba a -8°C con hielo/acetona. Después se cargó la reacción con cloruro de tionilo (82 mi, 1.124 mol) a lo largo de 5 minutos. Después se cargo la reacción con piridina (69.8 mi, 0.749 mol), gota a gota a lo largo de 40 minutos. Se quitó el baño de hielo y se dejó que la temperatura alcanzase la temperatura ambiente mientras se agitaba durante 18 horas. El producto empezó a precipitar desde la solución. Después de un total de 18 horas, se cargó la reacción con agua (600 mi), gota a gota. Se eliminó el acetonitrilo por destilación al vacío a 35°C. Se cargó después la reacción con metanol (350 mi). Se agitó la reacción vigorosamente y se cargó, gota a gota, con NH4OH concentrado (hidróxido de amonio) (225 mi). Se controló la adición para mantener la temperatura por debajo de 40°C. El pH de la solución resultante fue 9. Se agitó la solución resultante durante 1 .5 horas, dejando que se enfriase ambiente. Después de 1.5 horas, se separaron 200 mi de metanol por destilación al vacío a 35°C. La resultante solución transparente de color amarillo se enfrió a 0°C durante 1 hora y después se filtró. El sólido incoloro resultante se lavó con metanol frío (100 mi), y después se secó a 40°C en vacío durante 18 horas. La reacción dio la cloroadenosina como un sólido cristalino incoloro (98.2 g, 92.7%). El NMR 1H indicó que se había producido el producto deseado muy limpio con un pequeño pico de agua. 1H NMR (DMSO-de): 8.35 (1 H), 8.17 (1 H), 7.32 (2H), 5.94 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 5.61 (d, J=6 Hz, 1 H), 5.47 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 4.76 (dd, J=5.7 & 5.4 Hz, 1 H), 4.23 (dd, J=5.1 & 3.9 Hz, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.35-3.98 (m, 2H).
EJEMPLO 2
El esquema 2 siguiente muestra un método preferido para preparar MTA (compuesto 3).
i) eSNa/DMF i¡) NaCI sat. HCI conc. 1 ADENOSINA 2. CLOROADENOSINA 3. METILTIOADENOSINA (MTA)
P.m:267. 24 P.m:285.69 P.m:297. 33
Síntesis de la metiltioadenosina usando la cloroadenosína del ejemplo 1 Un matraz de 3 bocas, de 3 litros, equipado con un agitador mecánico y una sonda de temperatura, se cargó con DMF (486 mi) seguido de cloroadenosína (97.16 g, 0.341 moles). La suspensión resultante se cargó con NaSCH3 (52.54 g, 0.75 moles), y después se agitó con un agitador mecánico durante 18 horas. Se cargó la suspensión con salmuera saturada (1500 mi) y se ajustó el pH a 7 con HCI concentrado (40 mi). Se hizo seguimiento de pH durante la adición con una sonda de pH. Se enfrió la suspensión resultante a 0°C, se agitó durante una hora con un agitador mecánico, y se filtró. El residuo incoloro se trituró con agua (500 mi) durante 1 hora, se filtró y se secó en vacío durante 18 horas a 40°C. Se produjo un sólido incoloro identificado como metiltioadenosina (94.44 g, rendimiento de 93.3% a partir de la cloroadenosína, rendimiento de 86.5% a partir de los materiales de partida iniciales). La MTA resultante fue 99% pura. H NMR (DMSO-de): 8.36 (1 H), 8.16 (1 H), 7.30 (2H), 5.90 (d,
J=6.0 Hz, 1 H), 5.51 (d, J=6 Hz, 1 H), 5.33 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 4.76 (dd, J=5.7 & 5.4 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J=4.8 & 3.9 Hz, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 2.75-2.91 (m, 2H), y 2.52 (s, 3H). La practica de la presente invención emplea generalmente técnicas convencionales que están dentro del alcance del técnico experto. Tales técnicas se explican de modo completo en la bibliografía. Todos los artículos, libros, patentes, solicitudes de patente y publicaciones de patentes citados aquí se incorporan como referencia en su totalidad. Aunque la invención se ha descrito junto con los ejemplos anteriores y las modalidades preferidas, se debe entender que la descripción anterior es sólo un ejemplo y una explicación y se pretende que ilustre la invención y sus modalidades preferidas. Por medio de la experimentación de rutina, una persona de experiencia normal en la técnica reconocerá modificaciones y variaciones claras que se pueden hacer sin apartarse del espíritu de la invención. Por tanto, no se pretende definir la invención por la descripción anterior, sino por las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Claims (4)
1.- Un procedimiento ¡n situ para preparar cloroadenosina, que consiste esencialmente en: (a) hacer reaccionar adenosina en un disolvente no acuoso con un cloruro de tionilo y una piridina para formar una solución de reacción; (b) cambiar el disolvente no acuoso por un alcohol inferior y añadir una base a dicha solución de reacción; y (c) filtrar, lavar y secar la cloroadenosina resultante. 2 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el rendimiento de la cloroadenosina es mayor que aproximadamente 70%. 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el rendimiento de la cloroadenosina es mayor que aproximadamente 90%. 4. - Un procedimiento para preparar metiltioadenosina que consiste en: (1 ) preparar cloroadenosina por un procedimiento de una etapa que consiste esencialmente en: (a) hacer reaccionar adenosina en un disolvente no acuoso con un cloruro de tionilo y una piridina para formar una solución de reacción; (b) cambiar el disolvente por un alcohol inferior y añadir una base a dicha solución de reacción; y (c) filtrar, lavar y secar la cloroadenosina resultante; (2) convertir la cloroadenosina en metiltioadenosina. 5. - El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizado además porque el disolvente no acuoso es tetrahidrofurano, acetonitrilo, piridina, o una combinación de los mismos. 6. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el disolvente no acuoso es acetonitrilo. 7. - El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizado además porque la base es un carbonato o un bicarbonato de un metal alcalino, una sal alcalina o hidróxido de amonio. 8. - El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizado además porque la cloroadenosina se convierte en metiltioadenosina por un procedimiento que comprende hacer reaccionar la cloroadenosina con un tiometóxido alcalino en dimetilformamida. 9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el tiometóxido alcalino es tiometóxido de sodio o tiometóxido de potasio. 10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la cloroadenosina se convierte en metiltioadenosina por un procedimiento que comprende: (a) añadir dimetilformamida y un tiometóxido alcalino a la cloroadenosina para formar una segunda solución de reacción; (b) añadir salmuera a dicha segunda solución de reacción; (c) ajustar el pH de dicha segunda solución de reacción a un pH de aproximadamente 6.8 a aproximadamente 7.2 para formar una suspensión, y filtrar dicha dispersión para formar un residuo; (d) triturar dicho residuo con agua; y (e) filtrar y secar dicho residuo para dar metiltioadenosina. 11. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el tiometóxido alcalino es tiometóxido de sodio o tiometóxido de potasio. 1
2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque el tiometóxido alcalino es tiometóxido de sodio. 1
3. - El procedimiento de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 10, caracterizado además porque el rendimiento de la metiltioadenosina es mayor que aproximadamente 80%. 1
4. - El compuesto preparado por el procedimiento de conformidad con la reivindicación 1. 15 - El compuesto preparado según el procedimiento de conformidad con la reivindicación 4.
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