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MXPA04008133A - Formulaciones farmaceuticas de agentes antineoplasicos, en particular temozolomida, procedimientos para preparar y usar los mismos. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas de agentes antineoplasicos, en particular temozolomida, procedimientos para preparar y usar los mismos.

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Publication number
MXPA04008133A
MXPA04008133A MXPA04008133A MXPA04008133A MXPA04008133A MX PA04008133 A MXPA04008133 A MX PA04008133A MX PA04008133 A MXPA04008133 A MX PA04008133A MX PA04008133 A MXPA04008133 A MX PA04008133A MX PA04008133 A MXPA04008133 A MX PA04008133A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
citrate
pharmaceutical formulation
weight
further characterized
lithium
Prior art date
Application number
MXPA04008133A
Other languages
English (en)
Inventor
Leonore C Witchey-Lakshmanan
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27766051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA04008133(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of MXPA04008133A publication Critical patent/MXPA04008133A/es

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Abstract

En sus varias modalidades, esta invencion describe una formulacion farmaceutica que comprende al menos un agente antineoplasico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un agente mejorador de disolucion suficiente para disolver sustancialmente el agente antineoplasico al menos en un diluyente acuoso, en que el agente mejorador de disolucion es urea, L-histidina, L-treonina, L-asparragina, L-serina, L-glutamina o mezclas de las mismas; un polvo liofilizado que comprende la formulacion farmaceutica y articulos de manufactura de los mismos.

Description

FORMULACIONES FARMACEUTICAS DE AGENTES ANTINEOPLASICOS, EN PARTICULAR TEMOZOLOMIDA, PROCEDIMIENTOS PARA PREPARAR Y USAR LOS MISMOS Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud de patente provisional de E.U.A. No. de serie 60/359,198, presentada el 22 de febrero de 2002.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas que comprenden agentes antineoplásicos, tales como temozolomida y agentes mejoradorde disolución.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los agentes antineoplásicos son útiles en terapias contra el cáncer en un amplio conjunto de cánceres y otras enfermedades. La temozolomida es uno de tales agentes antineoplásicos. La patente de E.U.A. 6,096,759 enumera una variedad de agentes antineoplásicos que incluyen temozolomida, la descripción de dicha patente se incorpora aquí como referencia. La temozolomida se conoce por sus efectos antitumorígenos.
Por ejemplo, un estudio mostró que se alcanzaban respuestas clínicas en un 17% de los pacientes con melanoma avanzado (Newland ES, et al. Br J Cáncer 65 (2) 287-2981 (1992)). En otro estudio, se alcanzaba una respuesta clínica en un 21 % de los pacientes con melanoma avanzado (Journal of Clinical Oncology, 13(4) 910-913 (1995)). También se conoce el tratamiento de gliomas en adultos con temozolomida (Eur. J. Cáncer 29A 940 (1993)). Se han descrito tratamientos de los siguientes cánceres en adultos con temozolomida: melanoma metastásico, melanoma maligno, glioma de grado elevado, glioblastoma y otros cánceres de cerebro; cáncer de pulmón; cáncer de mama; cáncer de testículo; cánceres de colon y recto; carcinomas; sarcomas; linfomas; leucemias; astrocitoma anaplásico; y micosis fungoides. La temozolomida es un compuesto insoluble en agua. La temozolomida ha sido administrada a pacientes como suspensiones micronizadas, como se describe en la patente de E.U.A. 6,251 ,886. Sin embargo, las formulaciones en suspensión no son deseables ya que pueden dar lugar a venas obturadas. El almacenamiento de agentes farmacéuticos y biológicos, especialmente de agentes antineoplásicos, como una solución congelada puede causar que el ingrediente activo se deteriore rápidamente. La liofilización, también conocida como secado con congelación, es un procedimiento por el cual el agua se sublima de la composición después de que la misma se congela. En este procedimiento, los agentes farmacéuticos y biológicos, que son relativamente inestables en una solución acuosa por un periodo, pueden ser colocados en recipientes de dosificación en un estado líquido procesado fácilmente, secados sin el uso de calor dañino y almacenados en un estado seco por largos periodos. La mayoría de los agentes farmacéuticos y biológicos, incluyendo los agentes antineoplásicos, requieren ingredientes adicionales para proteger el ingrediente activo durante la liofilización. Además, puede ser difícil reconstituir un agente antineoplásico liofilizado en una solución acuosa. Por consiguiente, hay una necesidad acrecentada de formulaciones que contienen agentes antineoplásicos, tales como temozolomida, que sean solubles en agua, estables y/o adecuadas para liofilización, para almacenamiento por periodos prolongados o para reconstitución de la formulación liofilizada en una solución acuosa. Además, hay una necesidad acrecentada de administrar a un paciente un agente antineoplásico, tal como temozolomida, como una formulación soluble en agua y estable.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos un agente antineoplásico, procedimientos para su preparación, procedimientos de liofilización de las formulaciones farmacéuticas, polvos liofilizados y artículos de manufactura de los mismos, formulaciones farmacéuticas que comprenden el polvo liofilizado reconstituido al menos en un diluyente acuoso, y a procedimientos de tratamiento o prevención de enfermedades que comprenden administrar la formulación farmacéutica a un animal que lo necesite. Un aspecto de la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende al menos un agente antineoplásico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un diluyente acuoso y al menos un agente mejorador de disolución suficiente para disolver sustancialmente dicho o dichos agentes antineoplásicos, en que el agente mejorador de disolución es urea, L-histidina, L-treonina, L-asparragina, L-serina, L-glutamina o mezclas de las mismas. Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar la formulación farmacéutica de la invención. Este procedimiento comprende las etapas de disolver al menos un agente mejorador de disolución al menos en un diluyente acuoso y agregar al menos un agente antineoplásico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención se refiere a un polvo liofiiizado producido por liofilización de la formulación farmacéutica de la invención. Otro aspecto de la invención se refiere a un artículo de manufactura que comprende un recipiente que contiene el polvo liofiiizado de la invención. Otro aspecto de la invención se refiere a una formulación farmacéutica adecuada para la administración a un paciente, en que la formulación se prepara por reconstitución (resolubilización) del polvo liofiiizado de la invención en un volumen de agua u otro diluyente acuoso. Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir enfermedades en pacientes que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la formulación farmacéutica de la invención a un paciente que lo necesita. Otros aspectos de esta invención se refieren a y describen formulaciones farmacéuticas de temozolomida, un procedimiento para su preparación, un polvo liofilizado de dicha formulación y artículos de manufactura del mismo, una formulación farmacéutica que comprende el polvo liofilizado reconstituido en agua u otros diluyentes acuosos, y un procedimiento de tratamiento o prevención de enfermedades (tales como, por ejemplo, cáncer) que comprende administrar la formulación farmacéutica a un paciente que lo necesita.
DESCRIPCION DETALLADA La formulación farmacéutica de la invención comprende al menos un agente antineoplásico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un diluyente acuoso y al menos un agente mejorador de la dilución suficiente para disolver sustancialmente el agente antineoplásico en el o los diluyentes acuosos. El porcentaje del agente antineoplásico que se disuelve en la formulación farmacéutica puede variar de aproximadamente 50% a aproximadamente 100%, preferiblemente de aproximadamente 75% a aproximadamente 100% y más preferiblemente alrededor de 100%. El agente mejorador de disolución es urea, L-histidina, L-treonina, L-asparragina, L-serina, L-glutam¡na o mezclas de las mismas. El agente mejorador de disolución aumenta la velocidad a la cual el agente antineoplásico se disuelve en el o los diluyentes acuosos. El tiempo que lleva la disolución completa al menos de un agente antineoplásico con un agente de disolución al menos en un diluyente acuoso en una ampolleta de 25 mg puede variar de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 90 segundos, preferiblemente de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 60 segundos, más preferiblemente alrededor de 30 segundos. Cuando se usa urea en la formulación farmacéutica como agente mejorador de disolución, su porcentaje en peso (% en peso) en la formulación farmacéutica puede variar de aproximadamente 4% en peso a aproximadamente 60% en peso, preferiblemente de aproximadamente 8% en peso a aproximadamente 30% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 12% en peso a aproximadamente 22% en peso. Cuando se usan L-histidina, L-treonina, L-asparragina, L-serina, L-glutamina o mezclas de las mismas en la formulación farmacéutica como agentes mejoradores de la disolución, su % en peso en la formulación farmacéutica puede variar de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 60% en peso, preferiblemente de aproximadamente 4% en peso a aproximadamente 40% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 8% en peso a aproximadamente 20% en peso. Cuando la L-histidina es el único aminoácido usado en la formulación farmacéutica como agente mejorador de disolución, su % en peso en la formulación farmacéutica puede variar preferiblemente de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 30% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 20% en peso y más preferiblemente aún de aproximadamente 4% en peso a aproximadamente 10% en peso. Ejemplos no limitativos de agentes antineoplásicos incluyen temozolomida (comercialmente disponible bajo la marca TEMODAR® de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey, Estados Unidos), mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida, ¡fosfamida, melfalan, clorambucil, pipobroman, trietilenmelamina, trietilentiofosforamida, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, metotrexato, 5-fluoruracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, gemcitabina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, paclitaxel, mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparraginasa, interferones, etoposida, teniposida, 17.alfa.-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, tamoxifen, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteronacetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatina, carboplatina, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina, hexametilmelamina y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, al menos uno de los agentes antineoplásicos es temozolomida. En otra modalidad preferida, el agente antineoplásico es una cantidad terapéuticamente aceptable de temozolomida. El % en peso del agente antineoplásico en la formulación farmacéutica puede variar de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 50% en peso, preferiblemente de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 30% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 4% en peso a aproximadamente 16% en peso. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende adicionalmente al menos un excipiente. Ejemplos no limitativos de excipientes adecuados incluyen polisorbatos, polietilenglicoles (PEG), propilenglicoles, polisorbatos o mezclas adecuados de los mismos. El excipiente se usa para aumentar la solubilidad del agente antineoplásico. El peso molecular medio de los polisorbatos puede variar de aproximadamente 500 g/mol a aproximadamente 1900 g/mol, preferiblemente de aproximadamente 800 g/mol a aproximadamente 1600 g/mol, más preferiblemente de aproximadamente 1000 g/mol a aproximadamente 1400 g/mol. Ejemplos no limitativos de polisorbatos incluyen polisorbato 20, polisorbato 21 , polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61 , polisorbato 65, polisorbato 81 , polisorbato 85 y polisorbato 120. Los polisorbatos preferidos incluyen polisorbato 20, polisorbato 80 y mezclas de los mismos. El peso molecular medio de PEG puede variar de aproximadamente 200 g/mol a aproximadamente 600 g/mol, preferiblemente de aproximadamente 200 g/mol a aproximadamente 500 g/mol, más preferiblemente de aproximadamente 200 g/mol a aproximadamente 400 g/mol. Ejemplos no limitativos incluyen PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 540 y PEG 600. El propilenglicol es una molécula pequeña con un peso molecular de aproximadamente 76.1 g/mol. Cuando se usa un excipiente en la formulación farmacéutica, su % en peso en la formulación farmacéutica puede variar de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 50% en peso, preferiblemente de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 30% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 4% en peso a aproximadamente 16% en peso. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende adicionalmente al menos un agente de carga. Ejemplos no limitativos de agentes de carga adecuados que pueden ser incluidos en la formulación farmacéutica incluyen manitol, lactosa, sucrosa, cloruro de sodio, trehalosa, dextrosa, almidón, hidroxietilalmidón (hetaalmldón), celulosa, ciclodextrinas, glicina o mezclas de los mismos.
En una modalidad preferida, el agente de carga en la formulación farmacéutica es manitol. Cuando se usa un agente de carga en la formulación farmacéutica, su % en peso en la formulación farmacéutica puede variar de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 80% en peso, preferiblemente de aproximadamente 35% en peso a aproximadamente 65% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 56% en peso. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende adicionalmente al menos una solución reguladora. Ejemplos no limitativos de soluciones reguladoras adecuadas que pueden ser incluidas en la formulación farmacéutica incluyen soluciones reguladoras de citrato, lactato de litio, lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de calcio, fosfato de litio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de calcio, maleato de litio, maleato de sodio, maleato de potasio, maleato de calcio, tartrato de litio, tartrato de sodio, tartrato de potasio, tartrato de calcio, succinato de litio, succinato de sodio, succinato de potasio, succinato de calcio, acetato de litio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio o mezclas de los mismos. Preferiblemente, una solución reguladora usada en la formulación farmacéutica es al menos una solución reguladora de citrato. Ejemplos no limitativos de soluciones reguladoras de citrato incluyen citrato de litio monohidratado, citrato de sodio monohidratado, citrato de potasio monohidratado, citrato de calcio monohidratado, citrato de litio dihidratado, citrato de sodio dihidratado, citrato de potasio dihidratado, citrato de calcio dihidratado, citrato de litio trihidratado, citrato de sodio trihidratado, citrato de potasio trihidratado, citrato de calcio trihidratado, citrato de litio tetrahidratado, citrato de sodio tetrahidratado, citrato de potasio tetrahidratado, citrato de calcio tetrahidratado, citrato de litio pentahidratado, citrato de sodio pentahidratado, citrato de potasio pentahidratado, citrato de calcio pentahidratado, citrato de litio hexahidratado, citrato de sodio hexa hidratado, citrato de potasio hexahidratado, citrato de calcio hexahidratado, citrato de litio heptahidratado, citrato de sodio heptahidratado, citrato de potasio heptahidratado o citrato de calcio heptahidratado. Cuando se usa una solución reguladora en la formulación farmacéutica, su % en peso en la formulación farmacéutica puede variar de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 60% en peso, preferiblemente de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 40% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 28% en peso. En otra modalidad, la formulación farmacéutica comprende adicionalmente un ajustador del pH. Ejemplos no limitativos de ajustadores del pH adecuados que pueden ser incluidos en la formulación farmacéutica son ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico o mezclas de los mismos. Un ajustador del pH preferido para la formulación farmacéutica es ácido clorhídrico. Cuando se usa un ajustador de pH en la formulación farmacéutica, su % en peso en la formulación farmacéutica puede variar de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 20% en peso, preferiblemente de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 12% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 4% en peso a aproximadamente 8% en peso. El pH de la formulación farmacéutica preferiblemente varía de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 6.0, más preferiblemente de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 4.5 y aún más preferiblemente de aproximadamente 3.8 a aproximadamente 4.2. La formulación farmacéutica y los polvos liofilizados de las mismas pueden ser almacenados en recipientes usados habitualmente en la industria farmacéutica, que pueden incluir recipientes plásticos o recipientes de vidrio tales como recipientes de vidrio de borosilicato USP tipo I estándar. Por ejemplo, el recipiente usado puede ser una jeringa o una ampolleta. Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar la formulación farmacéutica de la invención. Este procedimiento comprende las etapas de disolver al menos un agente mejorador de disolución al menos en un diluyente acuoso y agregar al menos un agente antineoplásico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente en ese orden. En una modalidad ideal, el agente antineoplásico se agrega después de la disolución completa del agente mejorador de disolución. El agente mejorador de disolución puede ser urea, L-histidina, L-treonina, L-asparragina, L-serina, L-glutamina o mezclas de las mismas. El volumen del o de los diluyentes acuosos preferiblemente comprende al menos 80% del volumen total. En otra modalidad, el procedimiento comprende adicionalmente agregar al menos un agente de carga; agregar al menos una solución reguladora; y agregar al menos un ajustador de pH para formar una solución, preferiblemente en ese orden; y filtrar la solución. En otra modalidad, el procedimiento comprende adicionalmente colocar la solución filtrada en un recipiente para liofilización y liofilizar la solución contenida dentro del recipiente de liofilización para producir un polvo liofilizado. "Polvos liofilizados" para los propósitos de esta invención incluyen todas las formas liofilizadas incluyendo tortas liofilizadas. El contenido de humedad de los polvos liofilizados puede variar de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 3%, preferiblemente de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.8%, más preferiblemente de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.6%. El contenido de humedad puede ser medido por un analizador de humedad. Hay muchos analizadores de humedad disponibles comercialmente. La liofilización es un procedimiento por el cual el agua se sublima de una formulación después de congelarse. En este procedimiento, los agentes farmacéuticos y biológicos que son relativamente inestables en una solución acuosa durante un periodo pueden ser colocados en recipientes de dosificación en un estado líquido procesado fácilmente, secados sin el uso de calor dañino y almacenados en un estado seco por periodos prolongados. Otro aspecto de la invención se refiere a polvos liofilizados producidos por liofilización de la formulación farmacéutica de la invención. Otro aspecto de la invención se refiere a un artículo de manufactura que comprende un recipiente que contiene el polvo liofilizado producido por la liofilización de la formulación farmacéutica de la invención. Recipientes adecuados han sido discutidos anteriormente. En una modalidad preferida, el artículo de manufactura contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del o de los agentes antineoplásicos en un polvo liofilizado. En otra modalidad, el artículo de manufactura comprende adicionalmente un volumen al menos de un diluyente acuoso para la reconstitución del polvo liofilizado. El tiempo de reconstitución toma generalmente de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 60 segundos. Otro aspecto de la invención se refiere a una formulación farmacéutica adecuada para administración a un paciente, en que dicha formulación se prepara por reconstitución (resolubilización) del polvo liofilizado de la invención en un volumen al menos de un diluyente acuoso. Las formulaciones liofilizadas de las formulaciones farmacéuticas pueden ser diluidas o reconstituidas antes de la administración con uno o más diluyentes acuosos adecuados para obtener una concentración terminada. Por ejemplo, una concentración de aproximadamente 0.5 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 3 mg/ml y más preferiblemente de aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 3 mg/ml es adecuada para transferir a una bolsa de infusión para usar en un paciente que necesita un agente antineoplásico tal como temozolomida. Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la formulación farmacéutica de la invención a un paciente que lo necesite. La formulación farmacéutica en este aspecto de la invención puede ser una formulación que está constituida por los polvos liofilizados reconstituidos con agua o otros diluyentes acuosos, o las formulaciones que no son preparadas por reconstitución de polvos liofilizados. Ejemplos no limitativos de enfermedades que pueden ser tratadas o prevenidas incluyen carcinoma, sarcoma, melanoma, glioma, glioblastoma, cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer folicular de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de mama, astrocitoma anaplásico, cáncer de vejiga, mielodisplasia, cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de colon y recto, linfoma, leucemia o micosis fungoides. El régimen de dosificación utilizando la formulación farmacéutica de la invención se selecciona con base en la consideración de numerosos factores, que incluyen especies, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la enfermedad específica a ser tratada, la severidad de la enfermedad a ser tratada; la ruta de administración; la función renal y hepática del paciente; y el ingrediente activo específico o la sal del mismo empleada. Un médico de experiencia media puede fácilmente determinar y prescribir la cantidad eficaz de agente antineoplásico requerido para prevenir, contrarrestar o parar el procedimiento de la enfermedad. Por ejemplo, la dosificación para un adulto de temozolomida está generalmente aproximadamente 150 mg/m2 del área de la superficie del cuerpo. La formulación farmacéutica de la invención puede ser usada para tratar o prevenir una o más enfermedades tales como carcinoma, sarcoma, melanoma, glioma, glioblastoma, cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer folicular de tiroides, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de vejiga, mielodisplasia, astrocitoma anaplásico, cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de colon y recto, linfoma, leucemia y micosis fungoides. La formulación farmacéutica, su polvo liofilizado y la formulación farmacéutica formada por reconstitución del polvo liofilizado al menos con un diluyente acuoso puede proveer una estabilidad química mejorada. La estabilidad química mejorada de la formulación farmacéutica significa que la formulación farmacéutica es estable en solución al menos durante 60 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) y condiciones de luz ambiente. La estabilidad química mejorada del polvo liofilizado significa que el polvo liofilizado es adecuado para almacenamiento de aproximadamente 4°C a aproximadamente 40°C preferiblemente por aproximadamente 12 meses o más. La estabilidad química mejorada de la formulación farmacéutica formada por reconstitución del polvo liofilizado con agua u otros diluyentes acuosos significa que el polvo liofilizado reconstituido es estable en solución por aproximadamente 48 horas o más a temperatura ambiente y condiciones de luz ambiente. Una ventaja de la estabilidad del polvo liofilizado es la vida de almacenamiento prolongada del producto farmacéutico. La vida de almacenamiento prolongada del producto farmacéutico ofrece ventajas económicas importantes. En otra modalidad todavía, la presente invención describe formulaciones farmacéuticas estables que comprenden temozolomida y al menos un agente mejorador de disolución suficiente para disolver sustancialmente la temozolomida al menos en un diluyente acuoso. El agente mejorador de disolución puede ser urea, L-histidina, L-treonina, L-asparragina, L-serina, L-glutamina o mezclas de las mismas. La formulación farmacéutica que comprende temozolomida puede tener al menos otro ingrediente tal como, por ejemplo, un agente de carga, una solución reguladora o un ajustador de pH, que se han descrito anteriormente tanto en su naturaleza como en sus cantidades. Dichas formulaciones farmacéuticas pueden tener la estabilidad anteriormente discutida. La invención describe adicionalmente un procedimiento para preparar dichas formulaciones farmacéuticas estables. En otra modalidad, las formulaciones anteriormente descritas que comprenden temozolomida pueden ser liofilizadas a un polvo liofilizado y almacenadas en un recipiente adecuado o en un artículo de manufactura en una condición estable para ser reconstituidas luego en un tiempo apropiado en agua u otro/s diluyente/s acuoso/s para la administración a un paciente que necesita el tratamiento anteriormente descrito. Los polvos liofilizados pueden tener la estabilidad de almacenamiento prolongada como se discutió anteriormente. Las formulaciones farmacéuticas estables y las formas liofilizadas que comprenden temozolomida se describen con más detalle posteriormente en la sección de ejemplos. Por consiguiente, la invención es ventajosa ya que permite la formación de una solución acuosa estable que contiene un agente antineoplásico. Otras ventajas incluyen la capacidad de la formulación farmacéutica para ser liofilizada y almacenada como un polvo liofilizado para ser reconstituido como una solución acuosa, que es adecuada para ser administrada un paciente que lo necesite. El término "aséptico" significa que previene la contaminación microbiana. El término "diluyente/s acuoso/s" significa fluidos acuosos adecuados para inyección en un paciente. Ejemplos no limitativos de diluyentes acuosos incluyen agua, suero fisiológico, solución de dextrosa al 5% y otros fluidos adecuados para inyección en un paciente, preferiblemente adecuados para inyección intravenosa en un paciente. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas como sales de adición de ácido y sales que proveen el anión de la sal cuaternaria incluyen aquellas preparadas a partir de ácidos tales como clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, maleico, cítrico, acético, tartárico, succínico, málico, glutámico, pamoico y similares, y otros ácidos relacionados a las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977). El término "cantidad terapéuticamente aceptable" significa aquella cantidad de ingrediente activo que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o animal que el investigador o el médico pretende. El término "vida de almacenamiento farmacéutica prolongada" significa una vida de almacenamiento de productos farmacéuticos de aproximadamente 12 meses a aproximadamente 8 meses en que hay una pérdida no mayor al 10% del agente activo cuando se almacena en las condiciones de almacenamiento recomendadas. El agente activo para esta invención significa el agente antineoplásico. El término "paciente" significa animales, mamíferos, humanos, monos, roedores, animales domésticos y de granja. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un agente terapéutico de la composición, tal como temozolomida u otros agentes antineoplásicos anteriormente descritos, que tendrán un efecto antineoplásico sobre un tejido, sistema, animal o mamífero que está siendo buscado por el administrador (tal como un investigador, doctor o veterinario), que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad que se está tratando y la prevención, disminución o paralización del progreso de la condición neoplásica. El término "porcentaje en peso" ("% en peso") para los propósitos de esta invención se calcula sobre la base del peso total de la formulación farmacéutica. El término "temozolomida" significa un compuesto con la fórmula: La síntesis de la temozolomida es bien conocida. Véase, por ejemplo, Stevens et al., J. Med. Chem, 27, 196-201 (1984), y Wang et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1687-1688 (1994) que se incorporan aquí como referencias.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se exponen a continuación como una guía para el practicante y no significan de modo alguno una limitación a la amplitud de la presente invención.
EJEMPLO 1 La formulación farmacéutica de la invención se prepara generalmente mediante el siguiente procedimiento: 1. Se cargan urea o un aminoácido con un agente de carga Polisorbato y una solución reguladora y se disuelven al menos en un diluyente acuoso, en que el aminoácido es L-histidina, L-treonina, L-asparragina, L-serina, L-glutamina o mezclas de los mismos. 2. Se carga un agente antineoplásico y se disuelve en la solución de la etapa 1. Se completa la disolución del agente antineoplásico por mezclado. 3. Se agrega agua a la solución de la etapa 2 para llevar el lote a un volumen con una densidad de solución deseada. 4. Se filtra asépticamente la solución de la etapa 3.
EJEMPLO 2 * Para los lotes A-D en los ejemplos 2-5, la cantidad real de temozolomida a ser cargada se ajusta de acuerdo con la pureza del lote de la droga usando la siguiente fórmula: gramos de temozolomida = 2.50 x 100/% de pureza.
Cálculo de la muestra: Droga temozolomida = 97.0% pura. 2.50 x 100/97.0 = 2.58 gramos de temozolomida a ser cargada para un lote de un litro. ** Para los lotes A-D en los ejemplos 2-5, los gramos de ácido clorhídrico concentrado (HCI) a ser cargado se calculan como sigue: gramos de HCI concentrado = 100 x (gramos de HCI requeridos)/% p/p HCI concentrado Cálculo de la muestra: HCI concentrado = 38.0% p/p 100 x .48/38.0 = 3.895 gramos de HCI concentrado Un litro del lote A se preparó por el procedimiento descrito a continuación. Lote A Ingredientes mg/ml % en peso Temozolomida 2.50 8 L-treonina 4.00 13 Polisorbato 80 3.00 9 Citrato de sodio dihidratado 5.88 19 Manitol 15.0 48 ** Acido clorhídrico 1.48 5 Agua para inyección c. s. 1.00 mi Procedimiento para la preparación de 1 litro del lote antes de la liofilización 1. Se cargan 4.00 g de L-treonina, 3.00 g de polisorbato 80, 15 g de manitol, 5.88 g de citrato de sodio dihidratado y 1.48 g de ácido clorhídrico, en ese orden, y se disuelven en agua con agitación. La cantidad de agua es aproximadamente 80% del volumen total (volumen del lote). 2. * Se carga 2.58 g de temozolomida y se disuelve con agitación en la solución de la etapa 1. La disolución completa de la temozolomida puede requerir hasta 2 horas de mezclado. 3. ** Se agrega agua para llevar el lote al volumen final con una densidad de solución de 1.008 ± 0.002 g/ml a 25°C. La solución se mezcla al menos durante 5 minutos. 4. La solución se filtra asépticamente a través de un filtro de 0.22 µ?? esterilizado (Millipore, GVWP, Durapore), que ha sido lavado y ensayado por su integridad, en un recipiente para presión de acero inoxidable esterilizado o equivalente. Para un lote de 10 litros o menos, se usa un filtro de membrana 293mm o equivalente. Para lotes de tamaños mayores a 10 litros, se usa un filtro de cartucho de 0.22 µp? (MCGL40S Millidisk, Durapore GVWP). El lote compuesto puede almacenarse a temperatura ambiente (19-25°C) por hasta 8 horas en un recipiente para presión de acero inoxidable esterilizado y luego refiltrarse para almacenarse. 5. La solución de la etapa 4 se coloca asépticamente en ampolletas de cristal óptico de 20 mi en alicatas de 10.7 ± 0.2 mi. Las ampolletas se lavan y esterilizan antes de ser llenadas. 6. Los tapones de goma con forma para liofilización Daikyo D-713 de 20mm que fueron lavados, siliconados y esterilizados se insertan asépticamente en las ampolletas de vidrio de la etapa 5 en la posición de liofilización.
EJEMPLO 3 Un litro del lote B se preparó mediante el procedimiento descrito anteriormente excepto que se usaron 2 g de L-histidina en lugar de 4.00 g de L-treonina y 2.08 g de ácido clorhídrico en lugar de 1.48 g de ácido clorhídrico en la etapa 1. Lote B EJEMPLO 4 Un litro del lote C se preparó mediante el procedimiento descrito anteriormente excepto que se usaron 4 g de L-asparragina en lugar de 4.00 g de L-treonina en la etapa .
Lote C EJEMPLO 5 Un litro del lote D se preparó mediante el procedimiento descrito anteriormente excepto que se usaron 5 g de urea en lugar de 4.00 g de L-treonina y 3.00 g de Polisorbato 80 en la etapa 1. Lote D Después de la liofilización de los lotes A-D, el polvo resultante se almacenó y las muestras se reconstituyeron con agua para análisis después de una, cuatro, ocho y doce semanas. Los resultados se presentan en el cuadro 1 siguiente.
CUADRO 1 lote # Estabilidad % Inicial % Inicial % Inicial Humedad pH Reconstitución Medio Punto de Ensayo 1 Ensayo 2 (n = 2) (%) Tiempo (seg.) Tiempo/Condición A Inicial 100.00 100.00 100.00 0.4 3.75 30 A 1 semana, 100.00 99.63 99.82 0.4 3.77 30 LTC/LTR A 1 semana, 100.11 99.99 100.05 0.4 3.77 30 LTC/LTR Control A 4 semanas, 4 100.18 99.62 99.9 0.4 3.83 30 A 4 semanas, 100.24 99.13 99.69 0.3 3.84 30 25H A 4 semanas, 99.17 98.1 98.64 0.4 3.84 30 40 A 8 semanas, 99.43 98.82 99.125 0.4 3.81 30 25H A 12 semanas, 99.37 99.59 99.48 0.3 3.83 30 4 A 12 semanas, 99.24 99.22 99.23 0.4 3.82 30 25H B Inicial 100.00 100.00 100.00 1.6 3.96 30 B 1 semana, 100.65 100.41 100.53 1.3 6.97 30 LTC/LTR B 1 semana, 99.63 100.27 99.95 1.6 3.97 30 LTC/LTR Control B 4 semanas, 4 100.45 100.43 100.44 2.1 4.00 30 B 4 semanas, 99.89 99.04 99.47 2.0 4.00 30 25H B 4 semanas, 99.86 99.66 99.76 2.0 4.00 30 40 B 8 semanas, 99.91 100.15 100.03 2.0 4.04 30 25H B 12 semanas, 100.16 100.00 100.08 2.0 4.01 30 4 B 12 semanas, 98.84 100.2 99.52 2.0 4.00 30 25H C Inicial 100.00 100.00 100.00 0.3 4.00 30 C 1 semana, 97.59 103.68 100.635 0.4 4.04 30 LTC/LTR C 1 semana, 98.14 99.55 98.845 0.5 4.04 30 LTC/LTR Control C 4 semanas, 4 97.09 97.47 97.28 0.4 4.03 30 C 4 semanas, 98.49 97.18 97.835 0.5 4.03 30 25H C 4 semanas, 97.96 97.28 97.62 0.6 4.06 90 40 C 8 semanas, 98.42 97.56 97.99 0.6 4.04 30 25H c 12 semanas, 98.27 96.94 97.605 0.4 4.02 30 c 12 semanas, 98.67 97.77 98.22 0.6 4.02 30 25H D Inicial 100.00 100.00 100.00 0.4 4 30 D 1 semana, 103.87 98.41 101.14 0.3 4.03 30 LTC/LTR D 1 semana, 100.46 98.95 99.705 0.4 4.02 30 LTC/LTR Control D 4 semanas, 4 101.06 99.3 100.18 0.4 4.02 30 D 4 semanas, 101.69 98.97 100.33 0.4 4.02 30 25H D 4 semanas, 101.49 98.95 100.22 0.7 4.03 30 40 D 8 semanas, 100.86 98.78 99.82 0.5 4.01 30 25H D 12 semanas, 101.3 99.28 00.29 0.4 4 30 D 12 semanas, 101.37 98.59 99.98 0.5 4 30 25H Los resultados muestran que la temozolomida en los lotes A-D es estable por periodos de uno, cuatro, ocho y doce meses.
EJEMPLO 6 Procedimiento de Liofilización Las ampolletas de vidrio de 20 mi de los ejemplos 2-5, que fueron llenados con la solución de uno de los lotes A-D, se colocaron en bandejas antes de la liofilización. La liofilización se llevó a cabo mediante el siguiente procedimiento. Se usó para la liofilización un liofilizador Lyostar fabricado por FTS Systems. 1. Se enfriaron los estantes del liofilizador a -50 ± 5°C. 2. Las bandejas con las ampolletas llenas se cargaron asépticamente sobre los estantes del llofilizador. 3. Los estantes del liofilizador se mantuvieron a una temperatura de aproximadamente -50 + 5°C durante 4.5 horas. 4. Los estantes del liofilizador se entibiaron a aproximadamente -22 ± 2°C y el producto se mantuvo a una temperatura de aproximadamente - 22 ± 2°C al menos durante 6 horas. 5. Los estantes se enfriaron a aproximadamente -50°C en 3 horas y se mantuvieron a aproximadamente -50 ± 5°C durante 3 horas. 6. La temperatura del condensador se bajó a aproximadamente -45°C o menos y luego la cámara se evacuó a aproximadamente 100 µ?t? Hg. 7. Una vez que la cámara alcanzó una presión de 100 µ?? Hg, se aplicó vacío total (50-70 µ? Hg) y se mantuvo por aproximadamente 2 horas con la temperatura del estante a aproximadamente -50 ± 5°C. 8. La presión se cambió a aproximadamente 150 µ?? Hg y se mantuvo durante 30 minutos. 9. Los estantes se calentaron a aproximadamente 5°C en una hora y 45 minutos. La temperatura del estante se mantuvo luego a aproximadamente 5°C durante aproximadamente 6 horas a aproximadamente 150 µ?t? Hg. 10. Los estantes se enfriaron a -2°C en aproximadamente 3 horas y la temperatura del estante se mantuvo a aproximadamente -2 ± 2°C durante 32 horas a aproximadamente una presión de 150 µ?? Hg. 11. Los estantes se calentaron a aproximadamente 45°C en 8 horas y se mantuvieron a una temperatura de aproximadamente 45 ± 2°C durante aproximadamente 5 horas aproximadamente a una presión de 150 µ?? Hg. La temperatura del producto se mantuvo luego por encima de -10°C. 12. Los estantes se enfriaron a aproximadamente 4°C a una presión de cámara de aproximadamente 150 µ?? Hg y se mantuvieron a aproximadamente 4°C por un mínimo de aproximadamente 1 hora. 13. La cámara se venteó con nitrógeno filtrado estéril a aproximadamente 933mBar. . Las ampolletas se taparon dentro del liofillzador. 15. La cámara fue venteada con nitrógeno filtrado estéril a presión atmosférica. 16. Las ampolletas se sacaron del liofilizador y se cerraron con sellos de aluminio de 20mm. 17. Las ampolletas se almacenaron de aproximadamente 2o a aproximadamente 8°C hasta que se completa la inspección. Una persona experta en el arte se dará cuenta que se podrían hacer cambios en las modalidades descritas anteriormente, incluyendo cambios químicos y estereoquímicos, sin apartarse del concepto inventivo amplio. Por consiguiente, se entiende que esta invención no está limitada a las modalidades particulares descritas, sino que pretende cubrir las modificaciones que estén dentro del espíritu y amplitud de la invención, como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 - Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende al menos un agente antineoplásico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos un diluyente acuoso y al menos un agente mejorador de disolución suficiente para disolver sustancialmente el agente antineoplásico, en que el agente mejorador de disolución es urea, L-histidina, L-treonina, L-asparrag¡na, L-serina, L-glutamina o mezclas de las mismas. 2.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho agente antineoplásico es temozolomida, mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, clorambucil, pipobroman, trietilenmelamina, trietilentiofosforamida, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, metotrexato, 5-fluoruracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, gemcitabina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, ¡darubicina, paclitaxel, mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparraginasa, interferones, etoposida, teniposida, 17.alfa.-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, tamoxifen, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteronacetato, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatina, carboplatina, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina, hexametilmelamina y mezclas de los mismos. 3. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicho agente antineoplásico es temozolomida. 4. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente un excipiente seleccionado entre polisorbato, polietilenglicol, propilenglicol, polipropilenglicol o mezclas de los mismos. 5. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dicho excipiente es polisorbato 20, polisorbato 80 y mezclas de los mismos. 6. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente al menos un agente de carga. 7. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque dicho agente de carga es manitol, lactosa, sucrosa, cloruro de sodio, trehalosa, dextrosa, almidón, hetaalmidón, celulosa, ciclodextrinas, glicina o mezclas de los mismos. 8. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho agente de carga es manitol. 9. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente al menos una solución reguladora. 10. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque dicha solución reguladora es citrato de litio monohidratado, citrato de sodio monohidratado, citrato de potasio monohidratado, citrato de calcio monohidratado, citrato de litio dihidratado, citrato de sodio dihidratado, citrato de potasio dihidratado, citrato de calcio dihidratado, citrato de litio trihidratado, citrato de sodio trihidratado, citrato de potasio trihidratado, citrato de calcio trihidratado, citrato de litio tetrahídratado, citrato de sodio tetrahidratado, citrato de potasio tetrahidratado, citrato de calcio tetrahidratado, citrato de litio pentahidratado, citrato de sodio pentahidratado, citrato de potasio pentahidratado, citrato de calcio pentahidratado, citrato de litio hexahidratado, citrato de sodio hexahidratado, citrato de potasio hexahidratado, citrato de calcio hexahidratado, citrato de litio heptahidratado, citrato de sodio heptahidratado, citrato de potasio heptahidratado, citrato de calcio heptahidratado, lactato de litio, lactato de sodio, lactato de potasio, lactato de calcio, fosfato de litio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, fosfato de calcio, maleato de litio, maleato de sodio, maleato de potasio, maleato de calcio, tartrato de litio, tartrato de sodio, tartrato de potasio, tartrato de calcio, succinato de litio, succinato de sodio, succinato de potasio, succinato de calcio, acetato de litio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio o mezclas de los mismos. 11. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha solución reguladora es citrato de litio monohidratado, citrato de sodio monohidratado, citrato de potasio monohidratado, citrato de calcio monohidratado, citrato de litio dihidratado, citrato de sodio dihidratado, citrato de potasio dihidratado, citrato de calcio dihidratado, citrato de litio trihidratado, citrato de sodio trihidratado, citrato de potasio trihidratado, citrato de calcio trihidratado, citrato de litio tetrahidratado, citrato de sodio tetrah'idratado, citrato de potasio tetrahidratado, citrato de calcio tetrahidratado, citrato de litio pentahidratado, citrato de sodio pentahidratado, citrato de potasio pentahidratado, citrato de calcio pentahidratado, citrato de litio hexahidratado, citrato de sodio hexahidratado, citrato de potasio hexahidratado, citrato de calcio hexahidratado, citrato de litio heptahidratado, citrato de sodio heptahidratado, citrato de potasio heptahidratado, citrato de calcio heptahidratado o mezclas de los mismos. 12. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación , caracterizada además porque comprende adicionalmente un ajustador de pH. 13. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho ajustador de pH es ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico o mezclas de los mismos. 14.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque dicho ajustador de pH es ácido clorhídrico. 15.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el pH de dicha formulación varia de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 6.0. 16. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el pH de dicha formulación varia de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 4.5. 17. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el pH de dicha formulación varia de aproximadamente 3.8 a aproximadamente 4.2. 18. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho diluyente acuoso es agua, solución fisiológica, solución de dextrosa al 5% o mezclas de las mismas. 19. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho agente mejorador de disolución es urea y en que la formulación farmacéutica comprende adicionalmente ácido clorhídrico, al menos una solución reguladora de citrato y manitol. 20. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque dicho agente antineoplásico está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 50% en peso, dicho ácido clorhídrico está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 20% en peso, dicha o dichas soluciones reguladoras de citrato están presentes en una cantidad que varía de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 60% en peso, dicha urea está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 4% en peso a aproximadamente 60% en peso y dicho manitol está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 85% en peso. 21. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho agente mejorador de disolución es L-histidina, L-treonina, L-asparragina, L-serina, L-glutamina o mezclas de las mismas y en que dicha formulación farmacéutica comprende adicionalmente polisorbato, ácido clorhídrico, al menos una solución reguladora de citrato, manitol y agua. 22. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque dicha temozolomida está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 50% en peso, dicho ácido clorhídrico está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 20% en peso, dicha o dichas soluciones reguladoras de citrato están presentes en una cantidad que varía de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 60% en peso, dicho polisorbato está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 50% en peso, dichas L-histidina, L-treonina, L-asparragina, L-serina, L-glutamina o mezclas de las mismas están presentes en una cantidad que varía de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 60% en peso y dicho manitol está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 85% en peso. 23. - Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica, caracterizado porque comprende las etapas de: (i) disolver al menos un agente mejorador de disolución al menos en un diluyente acuoso en que el agente mejorador de disolución es urea, L-histid¡na, L-treonina, L-asparragina, L-serina, L-glutamina o mezclas de las mismas; y (ii) agregar al menos un agente antineoplásico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 24. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque comprende adicionalmente: a) agregar al menos un agente de carga; b) agregar al menos una solución reguladora; c) agregar al menos un ajustador del pH para formar una solución; y d) filtrar la solución. 25.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque comprende adicionalmente liofilizar dicha solución de la etapa (d) para formar un polvo liofilizado. 26. - El polvo liofilizado, caracterizado porque se produce mediante el procedimiento de la reivindicación 25. 27. - Un artículo de manufactura, caracterizado porque comprende un recipiente que contiene el polvo liofilizado de la reivindicación 26. 28. - El artículo de manufactura de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el recipiente es una jeringa o ampolleta. 29 - El artículo de manufactura de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque comprende adicionalmente un volumen al menos de un diluyente acuoso adecuado para la reconstitución de dicho polvo liofilizado. 30. - Una formulación farmacéutica adecuada para la administración a un paciente, caracterizada la formulación porque se prepara por reconstitución del polvo liofilizado de la reivindicación 26 en un volumen al menos de un diluyente acuoso. 31. - El uso de la formulación farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 1 a un paciente que lo necesita, para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades en un paciente. 32.- El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en que la enfermedad es carcinoma, sarcoma, melanoma, glioma, glíoblastoma, cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer folicular de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de vejiga, mielodisplasia, cáncer de próstata, cáncer de testículo, astrocitoma anaplásico, cáncer de colon y recto, linfoma, leucemia o micosis fungoides. 33.- El uso como se reclama en la reivindicación 31, en que el paciente es un animal. 34.- El uso como se reclama en la reivindicación 31, en que el paciente es un mamífero. 35. - El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en que el paciente es un humano. 36. - El uso de la formulación farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 30 a un paciente que lo necesita, para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades en un paciente. 37. - El uso como se reclama en la reivindicación 36, en que la enfermedad es carcinoma, sarcoma, melanoma, glioma, glioblastoma, cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer folicular de tiroides, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de vejiga, mielodisplasia, cáncer de próstata, cáncer de testículo, astrocitoma anaplásico, cáncer de colon y recto, linfoma, leucemia o micosis fungoides. 38. - El uso como se reclama en la reivindicación 36, en que el paciente es un animal. 39.- El uso como se reclama en la reivindicación 36, en que el paciente es un mamífero. 40.- El uso como se reclama en la reivindicación 36, en que el paciente es un humano.
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