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MXPA04008173A - Formulaciones de farmaco antibiotico oftalmico que contienen un compuesto de ciclodextrina y cloruro de cetil piridinio. - Google Patents

Formulaciones de farmaco antibiotico oftalmico que contienen un compuesto de ciclodextrina y cloruro de cetil piridinio.

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Publication number
MXPA04008173A
MXPA04008173A MXPA04008173A MXPA04008173A MXPA04008173A MX PA04008173 A MXPA04008173 A MX PA04008173A MX PA04008173 A MXPA04008173 A MX PA04008173A MX PA04008173 A MXPA04008173 A MX PA04008173A MX PA04008173 A MXPA04008173 A MX PA04008173A
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MX
Mexico
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cyclodextrin
composition according
further characterized
drug
composition
Prior art date
Application number
MXPA04008173A
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English (en)
Inventor
Syed Hassan
Original Assignee
Pharmacia Corp
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Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of MXPA04008173A publication Critical patent/MXPA04008173A/es

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Abstract

Se proporciona una composicion farmaceutica adecuada para la administracion local a un ojo, la composicion comprende: a) un farmaco antibiotico, por ejemplo linezolid, en una concentracion de farmaco terapeutica o profilacticamente efectiva; b) como un agente de solubilizacion, un compuesto de ciclodextrina farmaceuticamente aceptable en una concentracion suficiente para mantener el farmaco en solucion a esta concentracion del farmaco, y c) como un conservador, cloruro de cetil piridinio; la composicion es particularmente util para el tratamiento y/o prevencion de infeccione en el ojo debido a bacterias gramo-positivo.

Description

Published: For two-leller codes and olher abbreviations, refer to the "Gvid- — with inlernalional search reporl ance Notes on Codes and Abbreviations" appearingal the begin- — before Ihe apiration of the time limit for amending the ning of ach regular iss e ofthe PCT Gaxetle. claims and to be republished in the event of receipt of amendments FORMULACIONES DE FARMACO ANTIBIOTICO OFTALMICO QUE CONTIENEN UN COMPUESTO DE CICLODEXTRINA Y CLORURO DE CETIL PIRIDINIO Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos No. 60/358,760, presentada el 22 de febrero del 2002.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en una forma de solución acuosa útil para administración a un ojo de un sujeto para tratamiento prevención de enfermedades infecciosas en el mismo. En particular, la presente invención se refiere a dicha composición que tiene como un agente activo un fármaco antibiótico, como un agente de solubilización un compuesto de ciclodextrina, y como un conservador un compuesto de amonio cuaternario que no inhibe la solubilización del fármaco antibiótico mediante el compuesto de ciclodextrina. El campo de la presente invención también incluye uso terapéutico o profiláctico de dicha composición.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Muchos fármacos antibióticos diferentes han sido incluidos en formulaciones diseñadas para administración oral, parenteral, y tópica, incluyendo formulaciones para administración oftálmica. Numerosos compuestos de oxazolidinona han sido reportados por tener efecto antibiótico o antimicrobiano terapéutica y/o profilácticamente útil, en particular un efecto antibacteriano. Entre dichos compuestos se encuentran aquellos que se describen en forma ilustrativa en las siguientes patentes, cada una de las cuales se incorpora individualmente en la presente por referencia. Patente de E.U.A. No, 5,164,510 para Brickner. Patente de E.U.A. No. 5,231 ,188 para Brickner. Patente de E.U.A. No. 5,565,571 para Barbachyn & Brickner. Patente de E.U.A. No. 5,627,181 para Riedl et al. Patente de E.U.A. No. 5,652,238 para Barbachyn et al. Patente de E.U.A. No. 5,688,792 para Barbachyn et al. Patente de E.U.A. No. 5,698,574 para Riedl et al. Patente de E.U.A. No. 6,069,145 para Betts. Los compuestos descritos en la patente de E.U.A. citada anteriormente No. 5,688,792 incluyen por ejemplo el compuesto (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, que se menciona en la presente como "linezolid". Linezolid tiene la estructura que se muestra en la fórmula (I): y se encuentra en uso comercial como un medicamento bajo la marca comercial Zyvox® de Pharmacia Corporation. Linezolid presenta fuerte actividad antibacteriana contra los organismos gram positivos que incluyen aquellos de los siguientes géneros: Staphylococcus (por ejemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus (por ejemplo, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae), Enterococcus (por ejemplo, Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium), Bacillus, Corynebacterium, Chlamydia y Neisseria. Muchos de dichos organismos gram positivos han desarrollado niveles importantes de resistencia hacia otros antibióticos. Los antibióticos de oxazolidinona también son generalmente efectivos contra organismos anaeróbicos tales como aquellos de los géneros Bacteroides y Clostridia, y contra organismos acidorresitentes tal como aquellos del género Mycobacterium. La patente de E.U.A. antes citada No. 5,688,792 describe que los compuestos de oxazolidinona antibióticos, incluyendo linezolid, pueden formularse como un gel o una crema para aplicación tópica a la piel.
Muchos compuestos antibióticos, incluyendo compuestos de oxazolidinona útiles como antibióticos, no forman, o no forman fácilmente, sales. Para estos compuestos, y en donde por cualquier razón se prefiera no proveer el antibiótico en forma de sal, generalmente es muy difícil formular el antibiótico como una solución en un portador líquido farmacéuticamente aceptable, particularmente un portador acuoso. La mayoría de dichos compuestos tienen solubilidad relativamente baja en agua. En el caso de linezolid, por ejemplo, la solubilidad a temperatura ambiente es menor a 3 mg/ml y el límite práctico de concentración en solución acuosa es de alrededor de 2 mg/ml. En donde la administración oftálmica de un fármaco antibiótico de oxazolidinona se contempla, se desea lograr concentraciones suficientemente elevadas del fármaco para ser terapéuticamente efectivo para tratar las infecciones del ojo mientras asegura que todo o sustancialmente todo el fármaco se encuentre en solución. Las formas en partículas sin disolver de cualquier ingrediente de una solución oftálmica pueden provocar irritación en el ojo, al administrar al ojo de un sujeto. Algunos se han enfocado en el problema de una necesidad de administrar fármacos con baja solubilidad a un ojo al proveer soluciones oftálmicas acuosas suficientemente diluidas de un fármaco levemente soluble para asegurar que el fármaco se encuentra en solución. Dichas soluciones diluidas del fármaco deben administrarse a un ojo más frecuentemente que una solución de concentración superior del mismo fármaco, en donde sea posible para hacer dicha solución.
El uso de soluciones diluidas de oxazolidinona se describe en la patente de E.U.A. No. 6,337,329 B1 (contraparte internacional publicada como WO 00/3710), que se incorpora en la presente por referencia. La patente, específicamente, describe un método para tratar queratitis bacteriana o conjuntivitis bacteriana en un ojo, que comprende administración tópica de un antibiótico de oxazolidinona al ojo infectado. Los compuestos de oxazolidinona preferidos para utilizarse de conformidad con el método de WO 00/03710 incluyen (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (linezolid) y (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (eperezolid). El compuesto de oxazolidinona es aquel que debe ser administrado en una formulación tal como solución, crema, ungüento, emulsión, suspensión o formulación de liberación lenta, prefiriéndose una solución. Las formulaciones oftálmicas ejemplificadas en la presente incluyen soluciones al 10% y 12% en peso/volumen de linezolid. A dichas bajas concentraciones de linezolid, se describe además en la patente de E.U.A. NO. 6,337,329 B1 que el compuesto de oxazolidinona puede utilizarse individualmente, en combinación con otro compuesto de oxazolidinona, en combinación con otros agentes antibacterianos, o en combinación con agentes no antibacterianos. La publicación de patente internacional No. WO 00/18387, incorporada a la presente por referencia, describe composiciones oftálmicas acuosas diluidas adicionales que comprenden un agente antimicrobiano de oxazolidinona. Los compuestos de oxazolidinona preferidos de conformidad con WO 00/18387 son aquellos de la patente de E.U.A. antes citada No. 5,627,181 . El componente de oxazolidinona de las composiciones se describió para estar presente típicamente en una concentración de alrededor de 0.1 a aproximadamente 1.0 por ciento en peso de la composición (p.8). La publicación de patente internacional también describe que las composiciones pueden además comprender un agente antiinflamatorio. En donde se contempla la administración oftálmica de un fármaco antibiótico de oxazolidinona, se desea ser capaz de administrar una dosificación farmacéuticamente efectiva en un volumen lo más pequeño posible, sin tener nada en la solución oftálmica que irrite el ojo. Será fácil entender que es difícil lograr dichas concentraciones mediante la administración de un volumen relativamente pequeño de una composición en donde el fármaco está presente en forma disuelta, a menos que la composición tenga una carga de fármaco relativamente elevada, y en particular una carga de fármaco sustancialmente por arriba del límite de solubilidad en agua de la mayoría de los antibióticos de oxazolidinona que no se encuentran en forma de una sal. Los derivados de ciclodextrina, que incluyen a-, ß, y ?-ciclodextrínas y derivados de los mismos, tales como éter y derivados de éter mezclados, y derivados que portan residuos de azúcar se han descrito como adecuados para utilizarse en la solubilización de varios fármacos que únicamente son escasamente solubles en agua. EP 0149 197 B2 (contraparte canadiense, CA 1222697) describe la adaptabilidad de la ß-ciclodextrina parcialmente eterificada y derivados de la misma, incluyendo hidroxietilo, hidroxipropilo, e hidroxipropilmetil-ß ciclodextrina para la solubilización de varios tipos de fármacos que son inestables o únicamente escasamente solubles en agua. Ninguno de los fármacos descritos por EP 0149 197 B2 como solubilizados con una o más ß-ciclodextrinas parcialmente eterificadas fue un antibiótico, mucho menos una oxazolidinona. De igual manera, la patente de E.U.A. No. 4,727,064 describe el uso de hidroxipropil-ß-ciclodextrina y el uso de mezclas de ese derivado de ciclodextrina, dietilaminoetil ß-ciclodextrina, carboximetil ß-ciclodextrina, y carboxamidometil-ß-ciclodextrina para ayudar en la disolución de fármacos, pero no describe la solubilización de ninguna oxazolidinona utilizando dicho mejorador de solubilidad. Varios derivados de sulfoalquil éter ciclodextrina, incluyendo sulfobutiléter ß-ciclodextrina, y su utilidad en solubilizar ciertos agentes activos se describen en la patente de E.U.A. Nos. 5,134,127; 5,376,645. Los usos de dichos derivados de sulfoalquil éter ciclodextrina para solubilizar agentes activos adicionales se describen en la patente de E.U.A. Nos. 5,134,127; 5,874,418; 6,046,177 y 6,133,248. Las formulaciones de dosis múltiples, incluyendo formulaciones oftálmicas, típicamente contienen conservadores con el fin de mantener la esterilidad después de abrir y durante su uso. La patente de E.U.A. No. 5,985,310 nota problemas con las ciclodextrinas que inactivan la actividad antimicrobiana de compuestos de amonio cuaternario y otras composiciones farmacéuticas conservadoras que contienen ciclodextrinas. Esa patente describe el uso de ciertos conservadores, incluyendo compuestos de haluro de benzalconio, compuestos poliméricos de amonio cuaternario, y derivados de fosfolípidos de alquilenglicol de amonio cuaternario que no interactua con las ciclodextrinas en una manera que reduzca significativamente o elimine su actividad conservadora antimicrobiana en una solución que contiene ciclodextrinas. WO 97/10805 nota un impacto negativo similar de ciclodextrinas en conservadores de sal de amonio cuaternario en soluciones oftálmicas acuosas. WO 97/10805 describe un medio para eliminar este impacto negativo de dichos conservadores al incluir un alquilenglicol en soluciones oftálmicas acuosas que contienen ciclodextrina o un derivado de ciclodextrina, y un conservador de sal de amonio cuaternario. Muchos fármacos diferentes se nombran como adecuados para utilizarse en dichas formulaciones; sin embargo, ninguno es antibiótico, mucho menos fármacos antibióticos de oxazolidinona. Las referencias arriba indican que las ciclodextrinas y derivados de las mismas pueden ser adecuados para solubilización de una variedad de diferentes fármacos con baja solubilidad. Las referencias resumidas anteriormente también indican que cuando los conservadores, particularmente sales de amonio cuaternario, se incluyen en soluciones que contienen ciclodextrinas, los conservadores interactúan con las ciclodextrinas de tal manera para inhibir la efectividad de los conservadores. Aún los conservadores o sistemas conservadores que no reaccionan con el componente de ciclodextrina de dicha formulación pueden reaccionar con un ojo al administrar, o con otros componentes de la formulación. Ninguna de las referencias descritas anteriormente describen cualquier formulación de un fármaco antibiótico de oxazolidinona y un compuesto de ciclodextrina, mucho menos dicha formulación de oxazolidinona adecuada para suministro oftálmico. Por lo tanto, existe la necesidad de una composición en solución de un fármaco antibiótico de oxazolidinona que tenga una carga de fármaco sustancialmente en exceso del límite práctico de solubilidad del fármaco en agua. Existe una necesidad particular de una composición en solución oftálmicamente suministrable de un fármaco antibiótico con baja solubilidad en agua, en donde la composición comprenda una concentración relativamente alta del fármaco y un agente de solubilización, tal como una ciclodextrina o un derivado de la misma, con un conservador que conserve la efectividad del antibiótico mientras que no interfiera con el efecto de solubilización del compuesto de ciclodextrina en la solución. Se observará que estas y otras necesidades se cumplirán mediante la invención que se describe ahora. El sistema conservador de la presente cumple en las necesidades discutidas anteriormente, a medida que se vuelve evidente a partir de la descripción e ilustración de la presente invención, a continuación.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Aunque la descripción de las composiciones y métodos de la presente invención establecidas aquí, a continuación, se dirige hacia composiciones antibióticas oftálmicas y aplicaciones, se contempla que la presente invención también se aplique a composiciones para otras formas de suministro tópico, como también para administración oral y parenteral. La presente invención provee una composición farmacéutica adecuada para administración tópica a un ojo, la composición comprende: a) un fármaco antibiótico, en una concentración efectiva para el tratamiento o profilaxis de una infección bacteriana de por lo menos un tejido del ojo, b) un compuesto de ciclodextrina farmacéuticamente aceptable en una concentración de ciclodextrina suficiente para mantener el fármaco en una solución a la concentración del fármaco, y c) cloruro de cetil piridinio. La razón de incluir la ciclodextrina de nueva cuenta no es una restricción para la práctica de esta invención. Puede ser para la solubilización, reducción de irritación, mejora de penetración y mejora de estabilidad. Se cree, sin estar limitado por la teoría, que la solubilidad mejorada del fármaco de oxazolidinona en una composición de la invención se debe a la relación de por lo menos una porción del fármaco con la ciclodextrina. Además se cree que por lo menos un mecanismo por medio del cual el fármaco se relaciona con el compuesto de ciclodextrina para mejorar la solubilidad del fármaco en un medio acuoso es a través de la formación de un complejo de inclusión.
Dichos complejos o conjugados son conocidos en la técnica por formar una variedad de fármacos, y números de ventajas se han postulado para el uso de complejos de ciclodextrina-fármaco en farmacia. Véase, por ejemplo, los artículos de revisión por Bekers et al. (1991 ) en Drug Development and Industrial Pharmacy 17: 1503-1549; Szejtli (1994) en Medical Research Reviews 14: 353-386; y Zhang & Rees (1999) en Expert Opinión on Therapeutic Patents 9: 1697-1717. Las formulaciones de varios fármacos con varias ciclodextrinas se han propuesto en la literatura de patente, incluyendo las patentes y publicaciones mencionadas a continuación. La patente de E.U.A. No. 5,670,530 para Chen & Shishido describe composiciones que comprenden un agente anticáncer de rodaciamina y una ciclodextrina. La patente de E.U.A. No. 5,756,546 para Pirotte et al. describe composiciones que comprenden nimesulide y una ciclodextrina. La patente de E.U.A. No 5,807,895 para Stratton et al. describe composiciones que comprenden una prostaglandina y una ciclodextrina. La patente de E.U.A. No 5,824,668 para Rubinfeld et al. describe composiciones que comprenden un fármaco 5ß esteroide y una ciclodextrina. La publicación de patente internacional No. WO 96/32135 describe composiciones que comprenden propofol y una ciclodextrina.
La publicación de patente internacional No. WO 96/38175 describe composiciones que comprenden un compuesto de benzimidazol antiulcerativo y una ciclodexthna ramificada-ácido carboxílico. La publicación de patente internacional No. WO 97/39770 describe composiciones que comprenden un inhibidor de trombina y una ciclodextina. La publicación de patente internacional No. WO 98/37884 describe composiciones que comprenden un compuesto de 3,4-diarilcroman y una ciclodextrina. La publicación de patente internacional No. WO 98/55148 describe composiciones que comprenden un fármaco escasamente soluble en agua, una ciclodextrina, un ácido soluble en agua y un polímero orgánico soluble en agua. La publicación de patente internacional No. WO 98/58677 describe composiciones que comprenden voriconazol y una ciclodextrina. La publicación de patente internacional No. WO 99/24073 describe composiciones que comprenden un taxoide como paclitaxel o docetaxel y una ciclodextrina. La publicación de patente internacional No. WO 99/24073 describe composiciones que comprenden un compuesto antifúngico de la fórmula definida y una ciclodextrina. Sin embargo, el grado de mejora de solubilidad que se logra a través de la formación de complejos con ciclodextrinas de un fármaco particular o clase de fármacos generalmente no es predecible. Las ciclodextrinas son excipientes costosos y en muchos casos el grado de mejora de solubilidad, u otro beneficio obtenido, no justifica económicamente el costo incrementado de una formulación que surge de la adición de una ciclodextrina. La presente invención se basa en parte en el descubrimiento de que la adición de una cantidad relativamente modesta de un compuesto de ciclodextrina, en una solución libre de conservadores, incrementa la solubilidad y de fármaco antibiótico de oxazolidinona a una grado sorprendente. Esta mejora en la solubilidad, entre otros beneficios, hace posible por primera vez suministrar oftálmicamente una dosis terapéutica o profilácticamente efectiva de la oxazolidinona en un número mínimo de dosis. Muchos conservadores diferentes y sistemas de corservadores se han descubierto y desarrollado los cuales son adecuados para utilizarse en aplicaciones oftálmicas. Sin embargo, muchos de dichos conservadores y sistemas conservadores no son adecuados para utilizarse en formulaciones oftálmicas que contienen un agente activo y un compuesto de ciclodextrina, ya que tienden a interferir con o aún evitar la solubilización del agente activo mediante la ciclodextrina. Furrer et al., European J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 47:105-112 (1999). Alternativamente, se han desarrollado los conservadores sintéticos, tal como las formas poliméricas de cloruro de cetil piridinio, que se describe por medio de la patente de E.U.A. No. 5,985,310, que se discutió anteriormente, los cuales reducen al mínimo el grado de dicha interacción inhibidora entre un conservador y un compuesto de ciclodextrina. Otros componentes han sido incluidos, tales como alquilenglicol, con el fin de inhibir cualquier interacción entre un conservador, tal como una sal de amonio cuaternario, y ciclodextrinas. Ambos enfoques implican modificaciones y adiciones a la composición encontrada en la presente como innecesarias. Es impredecible seleccionar un conservador oftálmicamente compatible para un fármaco dado o clase de fármacos que no inhibirá la solubilización del fármaco mediante un compuesto de ciclodextrina. Dada la enseñanza de una necesidad de modificar o inhibir el enlace de las sales de amonio cuaternario en la técnica anterior, por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 5,985,210 y WO 97/10805, es sorprendente e inesperado que el cloruro de cetil piridinio, una sal de amonio cuaternario, pueda utilizarse sin ninguna de dichas modificaciones en una composición oftálmica de un fármaco antimicrobiano de oxazolidinona y un compuesto de ciclodextrina, y no inhibir la solubilización del fármaco mediante la ciclodextrina. El término "farmacéuticamente aceptable" en relación con una ciclodextrina u otro excipiente en la presente significa no tener efecto detrimental persistente en el ojo o salud en general del sujeto a tratar. La aceptabilidad farmacéutica de una ciclodextrina depende, entre otros factores, del compuesto de ciclodextrina particular en cuestión, de su concentración en la composición administrada, y de la vía de administración. Por ejemplo, el uso de p-ciclodextrina como un excipiente en composiciones intravenosas se limita por efectos hemolíticos y nefrotóxicos, pero generalmente no es tóxica cuando se administra oralmente. Salvo en donde el contexto demande otra cosa, el uso de singular en la presente se entenderá cómo que abarca el plural. Por ejemplo, al indicar arriba que una composición de la invención comprende "un fármaco antibiótico de oxazolidinona" y "un compuesto de ciclodextrina farmacéuticamente aceptable", se entenderá que la composición puede contener uno o más de dichos fármacos o uno o más de dichos compuestos de ciclodextrina. En una modalidad, la presente invención provee un método para tratar una infección bacteriana existente en el ojo de un sujeto, que comprende administrar oftálmicamente una dosis terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica, como se describió anteriormente. Enfermedades infecciosas del ojo para las cuales las composiciones y métodos de la invención son útiles incluyen sin limitación conjuntivitis, queratitis, blefaritis, blefaroconjuntivitis, celulitis orbital y preseptal y endoftalmitis. En métodos preferidos el tejido infectado es uno que se lava directamente mediante el fluido lagrimal, como en conjuntivitis, queratitis, blefaritis y blefaroconjuntivitis. En enfermedades infecciosas del ojo en donde el organismo causal no es bacteriano, puede haber beneficio en uso profiláctico de una composición de la invención para controlar infecciones bacterianas secundarias. Ejemplos de dichas situaciones incluyen conjuntivitis y queratitis de etiología viral, por ejemplo, conjuntivitis adenoviral, molluscum contagiosum, conjuntivitis por herpes simplex y queratitis, etc., y queratitis fúngica. Los usos profilácticos de una composición de la invención también incluyen profilaxis post-traumática, especialmente . profilaxis post-quirúrgica y profilaxis antes de la cirugía ocular. Lo que constituye una "concentración efectiva para el tratamiento y/o profilaxis de una infección bacteriana" depende, entre otros factores, del compuesto de oxazolidinona particular o compuestos a administrar; del tiempo de residencia provisto por la formulación particular del agente activo; las especies, edad y peso corporal del sujeto; la condición oftálmica particular para la cual se busca el tratamiento o profiláxis; y la severidad de la condición. En el caso de linezolid, una concentración efectiva en una composición de la invención para administración tópica para un ojo generalmente se encontrará en la escala de alrededor de 0.1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, típicamente de alrededor de 0.5 mg/ml a aproximadamente 80 mg/ml. Para compuestos de oxazolidinona diferentes a linezolid, una escala de concentración apropiada es una que es terapéuticamente equivalente a la escala de concentración del linezolid que se indicó anteriormente. El término "límite práctico de solubilidad" en relación con un fármaco, tal como la oxazolidinona de las formulaciones de la presente, significa la concentración más elevada a la cual el fármaco puede formularse en solución sin riesgo de precipitación o cristalización del fármaco durante la escala normal de fabricación, empaquetamiento, almacenamiento, manejo y condiciones de uso. Típicamente, el límite práctico de solubilidad es considerablemente inferior al límite de solubilidad real en un medio acuoso dado, por ejemplo, aproximadamente 70% del límite de solubilidad real. De este modo, de manera ilustrativa, para un fármaco que tiene un límite de solubilidad real en un medio acuoso dado de 2.9 mg/ml, el límite práctico de solubilidad es probablemente de alrededor de 2 mg/ml. El término "oftálmicamente aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente en la presente, significa que no tiene efecto dañino persistente en el ojo tratado o funcionamiento del mismo, o en la salud general del sujeto a tratar. Se reconocerá que los efectos pasajeros tales como irritación menor o una sensación "de estiramiento" son comunes con administración oftálmica tópica de fármacos y la existencia de dichos efectos pasajeros no es inconsistente con la formulación, composición o ingrediente en cuestión que es "oftálmicamente aceptable" como se define en la presente. Sin embargo, formulaciones, composiciones e ingredientes preferidos son aquellos que no provocan efectos dañinos sustanciales, aún de una naturaleza pasajera. Las composiciones contempladas son altamente efectivas para tratar infecciones bacterianas gram positivas del ojo. Sin estar limitado por la teoría, se cree que concentraciones superiores de oxazolidinona solubilizada posibles en las formulaciones de la presente invención, que se facilita por la presencia de un compuesto de ciclodextrina, y por la presencia de un conservador que no se degrada o interfiere con la ciclodextrina, permiten a uno suministrar una cantidad superior de un fármaco antibiótico de oxazolidinona a tejidos oftálmicos en donde sea necesario más que lo que es posible con formulaciones existentes. De esta manera, uno puede tratar o evitar infecciones bacterianas u otras condiciones de un ojo citadas al tratar el ojo de conformidad con el método de la presente invención. Otras ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción de la invención y ejemplos, que se presentan a continuación.
BREVE DESCRIPCION DEL DIBUJO La figura 1 es una representación gráfica de datos del estudio descrito en el ejemplo 2 en la presente, y demuestra solubilidad de saturación mejorada de compuestos de oxazolidinona en soluciones acuosas que contienen hidroxipropil- -ciclodextrina (??-ß-CD).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Cualquier fármaco antibiótico puede formularse con un compuesto de ciclodextrina de conformidad con la presente invención. En una modalidad, el fármaco antibiótico preferiblemente está presente en la composición a una concentración por arriba del límite práctico de solubilidad del fármaco en una solución acuosa a un pH fisiológicamente compatible. En otra modalidad, la ciclodextrina mejora la estabilidad del agente activo. En aún otra modalidad, la ciclodextrina mejora la penetración del fármaco en el ojo. En aún otra modalidad, la ciclodextrina mejora la tolerancia ocular del fármaco. El antibiótico preferiblemente es un fármaco antibiótico de oxazolidinona, es decir, uno que tiene una porción de oxazolidinona como parte de su estructura química. En una modalidad preferida, el fármaco de oxazolidinona es un compuesto de fórmula (II) en donde: R se selecciona de (a) H, (b) alquilo de C-i-a opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos F, Cl, OH, alcoxi de Ci-8, aciloxi de Ci_ 8 o benzoxi, e incluye cicloalquilo de C3.6, (c) amino, (d) mono y dialquilamino de Ci-8 y (e) grupos alcoxi de C1-8; R2 y R3 se seleccionan independientemente de grupos H, F y Cl; R4 es H o CH3; R5 se selecciona de los grupos H, CH3, CN, C02R y grupos (CH2)mR6. en donde R1 es como se definió anteriormente, R6 se selecciona de los grupos H, OH, OR1, OCOR1, NHCOR1 , amino, mono y dialquilamino de d-e y m es 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; y X es O, S, SO, SO2, SNR7 o S(O)NR7 en donde R7 se selecciona de H, alquilo de Ci.4 (opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos F, Cl, OH, alcoxi de Ci-s, amino, mono o dialquilamino de Ci.8), y grupos p-toluensulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los fármacos de oxazolidinona particularmente preferidos de conformidad con esta modalidad son compuestos de fórmula (II) en donde R1 es CH3; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y F pero por lo menos uno de R2 y R3 es F; R4 y R5 son cada uno H; n es 1 y X es O, S o SO2. En otra modalidad preferida, el fármaco de oxazolidinona se selecciona de linezolid, eperezolid, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1 -il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetril)-acetamida, (S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazol¡dinil]metil]acetamida, clorhidrato de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)-pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, y N-[[(5S)-3-[4-(1 ,1 -dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]met¡l]acetamida. De acuerdo con estas modalidades preferidas, un fármaco de oxazolidinona especialmente preferido es linezolid. Otro fármaco de oxazolidinona especialmente preferido es N[[(5S)-3-[4-(1 ,1 -dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida. La invención se ilustra en la presente con una referencia particular a linezolid, y se entenderá que cualquier otro compuesto antibacteriano de oxazolidinona puede, si se desea, sustituirse en todo o en parte para linezolid, con un ajuste apropiado en concentración y escala de dosificación, en las composiciones y métodos descritos en la presente. Los compuestos de oxazolidinona utilizados en composiciones de la invención pueden prepararse mediante un procedimiento conocido per se, en el caso de linezolid y eperezolid, por ejemplo, mediante procedimientos descritos en las siguientes patentes, cada una de las cuales se incorpora individualmente en la presente por referencia. Patente de E:U.A. No. 5,688,791. Patente de E.U.A. No. 5,837,870, Publicación de patente internacional No. WO 99/24393. Otros fármacos de oxazolidinona pueden preparase mediante procedimientos conocidos per se, incluyendo procedimientos establecidos en las publicaciones de patente que describen dichos fármacos. La invención se ilustra en la presente con referencia particular a linezolid, y se entenderá que cualquier otro fármaco antimicrobiano de oxazolidinona puede, si se desea, sustituirse en todo o en parte para linezolid, con un ajuste apropiado en concentración y escalas de dosificación, en las composiciones y métodos descritos en la presente. Linezolid está presente de manera útil en una composición de la invención a una concentración de alrededor de 3 mg/ml a tanto como la ciclodextrina presente en la misma permita una concentración de manera práctica, por ejemplo de alrededor de 100 mg/ml. Sin embargo, en una composición que se pretende para administración directa según se formula, la concentración del linezolid preferiblemente es de alrededor de 0.1 a aproximadamente 100 mg/ml, más preferiblemente de alrededor de 0.5 a aproximadamente 80 mg/ml, y aún más preferiblemente de alrededor de 10 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml por ejemplo de alrededor de 50 mg/ml. Las concentraciones útiles de los fármacos de oxazolidinona son aquellas que son terapéuticamente equivalentes a las escalas de concentración de linezolid dadas inmediatamente con anterioridad. El compuesto de ciclodextrina con el cual el fármaco antibiótico de oxazolidinona se formula de conformidad con la presente invención se selecciona preferiblemente de a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, alquilciclodextrinas (por ejemplo, metil-p-ciclodextrina, dimetil-p-ciclodextrina, dietil-p-ciclodextrina), hidroxialquilciclodextrinas (por ejemplo, hidroxietil-ß-ciclodextrina, hidroxipropil- -ciclodextrina), carboxialquilciclodextrinas (por ejemplo, carboximetil-p-ciclodextrina) y sulfoalquiléter ciclodextrinas (por ejemplo, sulfobutiléter-p-ciclodextrina). Se prefieren más las hidroxialquil-ß-ciclodextrinas y sulfoalquiléter- -ciclodextrinas; aún se prefieren más las hidroxipropil- ciclodextrina y sulfobutiléter-p-ciclodextrina. Si se desea, la formación de complejos de un fármaco antibiótico de oxazolidinona mediante una ciclodextrina puede incrementarse mediante la adición de un polímero soluble en agua tal como carboximetilcelulosa o una sal de la misma, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona como se describe en Loftsson (1998), Pharmazie 53:733-740.
La ciclodextrina está presente una concentración efectiva para mejorar la solubilidad de la oxazolidinona, por ejemplo a una concentración de alrededor de 1 a aproximadamente 500 mg/ml. En práctica y en vista del alto costo de las ciclodextrinas, la cantidad de ciclodextrina presente en una composición de la invención preferiblemente es únicamente ligeramente mayor, por ejemplo no más de alrededor de 50% mayor, a una cantidad mínima requerida para mantener la oxazolidinona en solución a la concentración de oxazolidinona deseada. La ciclodextrina preferiblemente está presente en una cantidad por arriba del límite práctico de solubilidad de la oxazolidinona. En donde la composición se pretende para administración directa a un ojo como se formula, la concentración de ciclodextrina en la composición preferiblemente es de alrededor de 1 a aproximadamente 50 mg/ml, más preferiblemente de alrededor de 5 a aproximadamente 300 mg/ml, más preferiblemente de alrededor de 5 a aproximadamente 250 mg/ml, aún más preferiblemente de alrededor de 10 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml. La composición preferiblemente se encuentra en forma de una solución acuosa, más preferiblemente, una que pueda presentarse en forma de gotas para los ojos. Por medio de un surtidor adecuado, una dosificación deseada del agente activo puede medirse mediante administración de un número conocido de gotas en el ojo, y más preferiblemente mediante una gota. Los surtidores adecuados se describen ilustrativamente en la publicación de patente internacional No. WO 96/06581 , que se incorpora a la presente por referencia. La composición de la invención preferiblemente comprende además un antioxidante oftálmicamente compatible. El antioxidante preferiblemente mejora la potencia antimicrobiana de una formulación de oxazolidinona de la presente invención, cuando está presente. Los antioxidantes preferidos incluidos en la formulación incluyen, pero no se limitan a: bisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetil cisteina, cisteina, tioglicerol, sulfito de sodio, bisulfito de acetona de sodio, ditioeritreitol, ditiotreitol, tiourea, y ácido eritórbico. Más preferiblemente, el antioxidante incluido en la formulación se selecciona del grupo que consiste en bisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetil cisteina, cisteina, tioglicerol. Aún más preferiblemente como el antioxidante es bisulfito de sodio. La composición opcionalmente además incluye por lo menos una sal oftálmicamente aceptable en una cantidad requerida para llevar la osmolalidad de la composición a una escala oftálmicamente aceptable. En algunos casos, las sales también pueden ser antioxidantes, tales como aquellos citados anteriormente en la presente. Las sales adecuadas para utilizarse en el ajuste en la osmolalidad incluyen aquellas que tienen sodio, potasio, o cationes de amonio y cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato, o aniones de bisulfito; las sales preferidas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio, siendo especialmente preferido el cloruro de sodio.
Otros solutos adecuados para ajuste de la osmolalidad incluyen azucares, por ejemplo, dextrosa, lactosa, xílitoi y manitol y glicerina. La composición de la invención opcionalmente incluye además por lo menos un agente y/o regulador de pH de ajuste de pH oftálmidamente aceptable, que incluye un ácido tal como ácido acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; una base tal como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y tris-hidroximetilaminometano, tietanolamina; y un regulador de pH tal como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio o un aminoácido. Dicho ácido, base y/o regulador de pH preferiblemente se incluyen en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en una escala oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, una modalidad particular de la invención es una composición como se describió en la presente con anterioridad, que además comprende un agente regulador de pH y/o un agente para ajustar la osmolalidad en cantidades por lo que la solución es sustancialmente isotónica y tiene un pH fisiológicamente aceptable. Un desafío para la administración tópica de fármacos al ojo es una velocidad elevada de pérdida de fármaco desde el exterior del ojo. Únicamente un pequeño volumen de fluido puede acomodarse en el exterior del ojo, incluyendo el saco conjuntival y bajo condiciones normales el fluido lagrimal llena la mayor parte del volumen disponible. El volumen adicional del fluido en la forma de una formulación en fármaco que pueda aceptarse por un ojo humano sin lavado varía de alrededor de 3 µ? a aproximadamente 25 µ?, pero normalmente es de alrededor de 10 µ?. Además, la velocidad de recambio del fluido lagrimal es elevado, típicamente de alrededor de 16% por minuto, y esto puede conducir a una pérdida rápida del fármaco instilado mediante drenaje normal del lagrimal. De esta manera bajo condiciones normales, únicamente alrededor del 10% a aproximadamente 20% de la dosis del fármaco se mantiene en el exterior del ojo 5 minutos después de la colocación en el mismo de 1 -2 gotas de una solución o composición en suspensión del fármaco, y la composición se elimina casi por completo en 15 minutos. Véase por ejemplo Sorensen & Jensen (1979). Acta Ophtalmol. (Copenhagen) 57, 564-581 . El parpadeo reflejo y lagrimeo provocados por irritación de la administración tópica puede dar como resultado una pérdida del fármaco aún más rápida. El incremento de la viscosidad de la formulación instilada y en consecuencia el fluido lagrimal puede reducir la velocidad de drenaje del lagrimal y por lo tanto incrementar el tiempo de residencia del fármaco en el exterior del ojo. Una consecuencia de la remoción de una composición oftálmica de un ojo tratado es una concentración reducida del agente activo en el fluido lagrimal y como consecuencia en el tejido objetivo. Los ungüentos con frecuencia se utilizan como formulaciones oftálmicas por esta razón. Sin embargo, los ungüentos con frecuencia pueden provocar incomodidad al interferir con la visión y libre movimiento de los ojos. Las soluciones acuosas claras y suspensiones por lo tanto son generalmente elecciones preferidas, especialmente para administración durante el día. La composición oftálmica de la presente invención puede encontrarse en forma de un ungüento. Sin embargo, preferiblemente se encuentra en forma de una solución acuosa o suspensión, más preferiblemente en forma de una solución acuosa clara. La composición de la presente invención preferiblemente incluye además por lo menos un ingrediente excipiente oftálmicamente aceptable que reduce la velocidad de remoción de la composición del ojo mediante lagrimeo, de manera que la composición tenga un tiempo de residencia efectivo en el ojo de alrededor de 2 a aproximadamente 24 horas. El lagrimeo es la producción de fluido lagrimal, y puede remover materia de los ojos tanto mediante lavado externo como drenaje lagrimal en la cavidad nasofaríngea por medio de los conductos nasolagrimales. Una consecuencia de la remoción de una composición oftálmica de un ojo tratado es una concentración reducida del agente activo en el fluido lagrimal y como consecuencia en el tejido objetivo. Para acción antibacteriana sostenida, la concentración en el fluido lagrimal y en el tejido objetivo, por ejemplo, la conjuntiva o la cornea, debe permanecer por arriba de MIC90 para el agente activo en cuestión. La MIC90 es la concentración inhibidora mínima para el 90% de los organismos objetivo, en este ejemplo la bacteria gram positiva infecciosa. Por ejemplo, en donde el agente activo es linezolid, la MIC90 es alrededor de 4 µ lp^\. "Tiempo de residencia efectivo" significa en la presente un período después de la aplicación de la composición al ojo durante el cual concentración del agente activo en el fluido lagrimal y/o el tejido adjetivo permanece por arriba de la MICgo para el agente activo. La suspensión o solución acuosa de la presente invención preferiblemente es viscosa o mucoadhesiva o aún más preferiblemente, tanto viscosa como mucoadhesiva. En una modalidad particularmente preferida, la suspensión acuosa o solución/suspensión de la invención contiene carboximetilcelulosa, un mejorador de viscosidad y promotor de mucoadhesión. La concentración de carboximetilcelulosa en la suspensión o solución de la presente invención es preferiblemente de 0.1 % a 5%, más preferiblemente alrededor de 0.1 % a aproximadamente 2.5% en peso. La carboximetilcelulosa preferiblemente se encuentra en forma de carboximetilcelulosa de sodio sustituida a un grado que el contenido de sodio de la carboximetilcelulosa de sodio es de alrededor de 1 % a aproximadamente 20%. Preferiblemente no más de 3 gotas, más preferiblemente no más de 2 gotas, y más preferiblemente no más de 1 gota, cada una de alrededor de 10 a aproximadamente 40 µ?, preferiblemente de alrededor de 15 a aproximadamente 30 µ?, por ejemplo de alrededor de 20 µ?, debe contener la dosificación deseada del agente activo para administración a un ojo. La administración de un gran volumen al ojo arriesga la pérdida de una porción importante de la composición aplicada mediante el drenaje lagrimal. Cualquiera del número de excipientes diferentes pueden ser incluidos en la composición de la presente invención para incrementar la retención de la composición en el ojo. Por ejemplo, cualquier mejorador de viscosidad oftálmicamente compatible puede incluirse en la composición de la presente invención. Una clase alternativa de excipientes adecuados para utilizarse en las composiciones de la presente invención se describen en la patente de E.U.A. No, 4,474,751 para Haslam et al., que se incorpora en la presente por referencia, que describe composiciones oftálmicas acuosas y líquidas que comprenden un fármaco, preferiblemente un fármaco soluble en agua, junto con 10% a 50% en peso de un polímero termoendurecible que forma un gel a una temperatura corporal humana. Después de colocar dicha composición líquida en un ojo, se dice que se forma un gel retardando así la pérdida del fármaco desde el ojo mediante drenaje del lagrimal. Se dice que dichas composiciones son útiles para suministro oftálmico de agentes antibacteríanos, por ejemplo vancomicina. En una modalidad preferida, la composición es una composición es una composición acuosa gelificante in situ, más preferiblemente una solución acuosa gelificante in situ. Dicha composición comprende una agente gelificante en una concentración efectiva para promover la gelificación al contacto con el ojo o con el fluido lagrimal en el exterior del ojo. Los agentes gelificantes adecuados incluyen de manera no restrictiva polímeros termoendurecibles tal como copolímeros de bloque de etilendiamina tetra-sustítuidos de óxido de etileno y óxido de propileno (por ejemplo, poloxamina 1307); policarbofil; y polisacáridos tales como gelan, carragenan (por ejemplo, kappa-carragenan y ¡ota-carragenan), quitosana y gomas de alginato.
El término "gelificante in situ" debe entenderse como que abarca no solo los líquidos de baja viscosidad que forman geles al contacto con el ojo o con el fluido lagrimal en el exterior del ojo, sino también a líquidos más viscosos tales como geles semifluidos y tixotropicos que presentan viscosidad sustancialmente incrementada o dureza de gel a la administración al ojo. De hecho, puede ser útil formular una composición de la invención como un gel, para reducir al mínimo la pérdida de la composición inmediatamente al momento de la administración, como resultado por ejemplo de lagrimeo provocado por parpadeo reflejo. Aunque se prefiere que dicha composición presente incremento adicional en viscosidad o dureza de gel a la administración, no se requiere en absoluto, si el gel inicial es suficientemente resistente a la disipación mediante drenaje de lagrimeo, proveer el tiempo de residencia efectivo especificado en la presente. Cualquiera de un número de excipientes de gelificación in situ o sistemas son adecuados para utilizarse en la composición de la presente invención, incluyendo más no limitándose a lo siguiente. La patente de E.U.A. No. 4,861 ,760 para Mazuel & Friteyre, que se incorpora a la presente por referencia, describe una composición gelificante in situ líquida que se dice es adecuada para uso oftálmico. La composición contiene en solución acuosa un polisacárido que sufre transición de fase líquida-gel en respuesta a la resistencia iónica del fluido de lagrimal. Un polisacárido adecuado es una goma gelificante, que puede utilizarse en una concentración de 0.1 % a 2% en peso de la composición. Se dice que dicha composición es útil para suministro oftálmico de agentes antibacterianos, por ejemplo, vancomicina. En una modalidad particularmente preferida, la composición es una solución acuosa gelificante in situ, suspensión o solución/suspensión que tiene excipientes sustancialmente como los descritos en la patente de E.U.A. ante citada No. 4,861 ,760, que comprende alrededor de 0.1 % a aproximadamente 2% en peso de un polisacárido que se gelifica cuando entra en contacto con un medio acuoso que tiene la resistencia iónica de fluido lagrimal. Un polisacárido preferido es la goma gelificante, más preferiblemente un grado clarificado de goma de gelan con bajo contenido de acetilo como el que se vende bajo el nombre comercial Gelrite®. Las gomas de gelan parcialmente deaciladas adecuadas se describen en la patente de E.U.A. para Chang & Kobzeff, que se incorpora a la presente por referencia. Preferiblemente el fármaco se encuentra en solución en la composición. La patente de E.U.A. No. 5,192,535 para Davis et al., que se incorpora en la presente por referencia describe composiciones líquidas que se dice son adecuadas para utilizarse como gotas para los ojos, que utilizan un mecanismo de gelificación in situ diferente. Estas composiciones contienen un polímero que contiene carboxilo ligeramente entrelazado tal como policarbofil y que tienen un pH de alrededor de 3.0 a aproximadamente 6.5. Al colocar dicha composición en el ojo, se dice que el contacto con el fluido lagrimal que tiene un pH de alrededor de 7.2 a aproximadamente 7.4 da como resultado la gelificación e incremento consecuente del tiempo de residencia en el ojo, permitiendo liberación sostenida de un fármaco contenido en la composición. Los fármacos para los cuales se dice que la composición es útil incluyen antibióticos, por ejemplo vancomicina. En una modalidad particularmente preferida, la composición es una solución acuosa gelificante ¡n situ que tiene excipientes sustancialmente como los que se describen en la patente de E.U.A. antes citada No. 5, 192,535, que comprende alrededor de 0.1 a aproximadamente 6.5%, preferiblemente alrededor de 0.5% a aproximadamente 4.5% en peso, con base en el peso total de la composición, de uno o más polímeros que contienen carboxilo ligeramente entrelazados, y preferiblemente tienen un fármaco de oxazolidinona en solución. Dicha composición acuosa tiene un pH de alrededor de 3 a aproximadamente 6.5, preferiblemente de alrededor de 4 a aproximadamente 6. Un polímero preferido en esta modalidad es policarbofil, que hace que la composición se gelifique al contacto con el fluido lagrimal en el ojo, que tiene un pH típico de alrededor de 7.2 a aproximadamente 7.4. Esta formación de un gel permite a la composición permanecer en el ojo durante un período prolongado sin la pérdida medíante el drenaje lagrimal. La patente de E.U.A. No. 5,212,162 para Missel et al. , que se incorpora en la presente por referencia, describe composiciones gelificantes ¡n situ líquidas adicionales que se dice son adecuadas para uso oftálmico. Las composiciones contienen un fármaco junto con un portador finamente dividido (convenientemente de alrededor de 1 a aproximadamente 25 µa? de tamaño de partícula) que se une con el fármaco, y un polisacárido gelificante, preferiblemente un carragenan, especialmente un carragenan que no tiene más de 1.0 de una porción de sulfato por unidad de disacárido, por ejemplo, eucheuma carragenan, kappa-carragenan o furcelarano. Se dice que dichas composiciones son útiles para suministro oftálmico de agentes antiinfecciosos, por ejemplo ciprofloxacina. La patente de E.U.A. No. 5,403,841 para Lang et al., incorporada en la presente por referencia, describe composiciones gelificantes in situ líquidas adicionales que se dice son adecuadas para uso oftálmico. Estas composiciones contienen un carragenan que no tiene más de 1 .0 de una porción de sulfato por unidad de disacárido que es capaz de gelificarse en 0.5% a 1 .0% de solución de cloruro de sodio acuoso. Se dice que dichas composiciones son útiles para suministro oftálmico de los agentes antiinfecciosos, por ejemplo ciprofloxacina. La patente de E.U.A. No. 5,587, 175 para Viegas et al., incorporada en la presente por referencia, describe composiciones gelificantes in situ líquidas adicionales que se dice son adecuadas para uso oftálmico. Estas composiciones contiene un polisacárido iónico, por ejemplo una goma de gelan, una goma de alginato o quitosana, un agente formador de película, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetílcelulosa, condroitin sulfato de sodio, hialuronato de sodio, polivinilpirrolidona, etc. Las composiciones son reguladas en cuanto a su pH para coincidir con el pH del fluido lagrimal. Se dice que la gelificación ocurre en contacto con iones de calcio. Se dice que dichas composiciones son útiles para suministro oftálmico de agentes antibacte anos, por ejemplo vancomicina. La patente E.U.A. No. 5,876,744 para Della Valle et al., incorporada a la presente por referencia, describe composiciones bioadhesivas y mucoadhesivas, que se dice algunas son útiles como composiciones oftálmicas, que comprenden mezclas de polímeros sintéticos tales como policarbofil y alcohol polivinílico y biopolímeros tales como ácido algínico, ácido hialurónico y sulfato de dermatan. Se dice que dichas composiciones son capaces de incrementar el tiempo de contacto con un ojo tratado de fármacos específicos. La patente europea No. 0 424 043, incorporada a la presente por referencia, describe una composición oftálmica líquida que comprende un polisacárido sulfatado o derivado del mismo que sufre una transición líquido-gel en interacción con proteínas del fluido lagrimal en el ojo. Dichos polisacáridos sulfatados son aquellos que incluyen kappa-carragenan, iota-carragenan y mezclas de los mismos. Se dice que dicha composición es útil para suministro oftálmico de agentes antibacterianos. En otra modalidad particularmente preferida, la composición es una solución acuosa gelificable in situ que contiene goma de xantano, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,174,524. En otra modalidad particular la composición es un excipiente en solución acuosa gelificable in situ como se describe sustancialmente en la patente europea antes citada No. 0 424 043, que comprende alrededor de 0.1 % a aproximadamente 5% de una goma de carragenan. Los carragenan son polisacáridos sulfatados; en esta modalidad un carragenan que no tiene más de 2 grupos de sulfato por unidad de disacáridos de repetición se prefiere, incluyendo Kappa-carragenan, que tiene 18-25% de éster sulfato en peso, iota-carragenan, que tiene 25-34% de éster sulfato en peso y mezclas de los mismos. Como se indicó anteriormente, y contrario a la enseñanza de la patente europea antes citada No. 0 424 043, en donde debe incluirse un conservador, se prefiere de conformidad con la invención, seleccionar un conservador que no se precipite en la composición. En otra modalidad particular la composición comprende un polímero mucoadhesivo oftálmicamente aceptable, seleccionado por ejemplo de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico), poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbofil, óxido de polietileno, copolímero ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano. Opcionalmente, un derivado de xantina oftálmicamente aceptable tal como cafeína, teobromina o teofilina puede incluirse en la composición, sustancialmente como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,559,343 para Han & Roehrs, que se incorpora en la presente por referencia. La inclusión del derivado de xantina puede reducir la molestia ocular relacionada con la administración de la composición. Opcionalmente, uno o más agentes tensioactivos oftálmicamente aceptables, preferiblemente agentes tensioactivos no iónicos, pueden incluirse en la composición para mejorar la estabilidad física o para otros propósitos. Los agentes tensioactivos no iónicos adecuados incluyen glicéridos de ácido graso de polioxietileno y aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, (60); y alquiléteres de polioxietileno y alquilfenil éteres, por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40. Opcionalmente, se pueden incluir uno o más antioxidantes en la composición para incrementar la estabilidad química cuando se requiera. Los antioxidantes adecuados incluyen el ácido ascorbico y el metabisulfito de sodio. Uno o más agentes oftálmicos de lubricación opcionalmente pueden estar incluidos en la composición para proveer el lagrimeo o como un medicamento para el "ojo reseco". Tales agentes incluyen alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Se entenderá que la promoción del lagrimeo es benéfica en la presente invención sólo cuando el lagrimeo naturalmente es deficiente, para restaurar un grado normal de secreción de fluido lagrimal. Cuando el lagrimeo excesivo se presenta, el tiempo de residencia de la composición en el ojo se puede reducir. Una composición de esta modalidad particular opcionalmente puede comprender glicerina en una cantidad de cerca de 0.5% a cerca de 5%, más preferiblemente de cerca 1 % a acerca de 2.5%, por ejemplo de cerca de 1.5% a acerca de 2%, en peso. La glicerina también puede ser útil para incrementar la viscosidad de la composición y para ajusfar la osmolalidad. Independientemente de la presencia de glicerina, una composición de esta modalidad particular opcionalmente puede comprender una ciclodextrina, preferiblemente hidroxipropil-p-ciclodextrina, en una cantidad de cerca de 1 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml en peso. Tal ciclodextrina puede ser útil como un agente de solubilización como ya se describió. En otra modalidad, la composición se puede usar en la co-terapia, co-administración, o puede ser co-formulada con al menos un fármaco diferente al agente antibacteriano. En una modalidad preferida, la composición de la presente invención comprende también una cantidad terapéutica y/o profilácticamente efectiva de por lo menos un fármaco diferente al agente antimicrobiano. El fármaco diferente al agente antimicrobiano puede cooperar con el o los fármacos antibacterianos de oxazolidinona en la composición en el tratamiento y/o prevención en una enfermedad infecciosa del ojo, o se pueden usar para tratar una condición relacionada o no relacionada simultáneamente afectando el ojo. Cualquier fármaco que tenga utilidad como una aplicación oftálmica local se puede usar en la co-terapia, co-administración o co-formulación con una composición de la invención como ya se describió anteriormente. Tales fármacos incluyen, sin limitación, demulcentes; antimicoticos, antivíricos y otros antiinfectivos; agentes de bloqueo de acetilcolina; agonistas adrenérgicos, agentes de bloqueo beta-adrenergicos y otros agentes antiglaucoma; antihipertensivos; antihistaminas; agentes anticataratas; y anestésicos locales y regionales. Fármacos específicos ilustrativos incluyen acebutolol, aceclidina, ácido acetilsalicílico, (aspirina), N4 acetilsulfisoxazol, alclofenac, alprenolol, amfenac, amilorida, ácido aminocaproico, p-aminoclonidina, aminozolamida, anisindiona, apafant, atenolol, bacitracina, benoxaprofen, benoxinato, benzofenac, bepafant, betametasona, betaxolol, betanecol, bimatoprost, brimonidina, bromfenac, bromhexina, ácido buclóxico, bupivacaína, butibufen, carbacol, carprofen, celecoxib, cefalexina, cloramfenicol, clordiazepóxido, clorprocaina, clorpropamida, clortetraciclina, cicloprofen, cinmetacina, ciprofloxacina, clidanac, clindamicina, clonidina, clonixin, clopirac, cocaína, cromolin, ciclopentolato, ciproheptadina, demecario, dexametasona, dibucaina, diclofenac, diflusinal, dipivefrina, dorzolamida, enoxacina, epinefirina, eritromicina, eserina, estradiol, ácido etacrínico, etidocaína, etodolac, fenbufen, fenclofenac, fenclorac, fenoprofen, fentiazac, ácido flufenámico, flufenisal, flunoxaprofen, fluoroquinolona, fluorometolona, flurbiprofen y ésteres de los mismos, propionato de fluticasona, furaprofen, furobufen, furofenac, furosemida, ganciclovir, gentamicina, gramicidina, hexilcaína, homatropina, hidrocortisona, ibufenac, ibuprofen, y ésteres de los mismos, idoxu dina, indometacina, indoprofen, ¡nterferonas, ¡sobutilmetilxantina, isofluorofato, isoproterenol, isoxepac, cetoprofeno, cetorolac, labetolol, lactorolac, latanoprost, levo-bunolol, lidocaína, lonazolac, loteprednol, meclofenamato, medrisona, ácido mefenámico, mepivacaína, metaproterenol, metanamina, metilprednisolona, metiazinic, metoprolol, metronidazol, minopafant, miroprofen, MK-663, modipafant, nabumetoma, nadolol, namoxirato, mafazolina, naproxeno y ésteres de los mismos, neomicina, nepafenac, nitroglicerina, norepinefrina, norfloxacin, nupafant, olfloxacina, olopatadina, oxaprozina, oxepinac, oxifenbutazona, oxiprenolol, oxitetraciclina, parecoxib, parecoxib, penicilinas, perfloxacin, fenacetina, fenazopiridina, feniramina, fenilbutazona, fenilefrina, fenilpropanolamina, fosfolina, pilocarpina, pindolol, pirazolac, piroxicam, pirprofen, polimixin, polimixin B, prednisolona, prilocaína, probenecid, procaína, proparacaina, ácido protizinico, rimexolona, rofecoxib, salbutamol, escopolamina, sotalol, sulfacetamida, ácido sulfanílico, sulindac, suprofen, tenoxicam, terbutalina, tetracaína, tetraciclina, teofilamina, timolol, tobramicina, tolmetin, travoprost, triamcinolona, trimetoprima, trospectomicina, valdecoxib, vancomicina, vidarabina, vitamina A, warfarina, zomepirac y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las composiciones de la presente invención se pueden preparar a través de procedimientos conocidos en la técnica, incluyendo el mezclado simple, con agitación cuando sea apropiado, de los ingredientes. Preferiblemente, una solución acuosa del compuesto ciclodextrina primero se prepara y la oxazolidinona en forma de partículas finamente divididas sólidas, se añade a la solución con agitación hasta que se disuelva totalmente. Cuando se desea preparar una solución isotónica con pH regulado, los agentes de regulación de pH y agentes para ajustar la osmolalidad se pueden añadir en cualquier etapa pero preferiblemente están presentes en solución cuando el compuesto ciclodextrina se añade antes de la adición de oxazolidinona. Similarmente, cuando se desea incluir cualquiera de los otros componentes alternos adicionales citados anteriormente en la composición, se pueden añadir en cualquier etapa, pero preferiblemente están presentes en la solución con el compuesto ciclodextrina antes de la adición de la oxazolidinona. Los procedimientos para la preparación de la composición oftálmica de la invención preferiblemente se conducen para proporcionar un producto estéril. Las composiciones de suspensión acuosa de la invención se pueden empacar en contenedores que no tienen la capacidad de cerrarse nuevamente de dosis individuales. Tales contenedores pueden mantener la composición en una condición estéril y por tanto eliminar la necesidad y utilizar conservadores tal como conservadores que contienen mercurio, los cuales a veces provocan irritación y sensibilización del ojo. Alternativamente, los contenedores que tienen la capacidad de cerrarse nuevamente de dosis múltiples se pueden usar, en tal caso se prefiere incluir un conservador en la composición. En un método de la invención para el tratamiento o prevención de enfermedades infecciosas, una composición , oftálmica como la descrita anteriormente en una dosis terapéutica o profilácticamente efectiva se administra a al menos un ojo de un sujeto en necesidad de esto. En un método de la invención, una composición como la descrita en la presente se administra localmente en una cantidad antibacterialmente efectiva a un ojo que está infectado por uno o más organismos bacterianos. El ojo es de un sujeto de sangre caliente, preferiblemente un sujeto mamífero.
Los sujetos mamíferos adecuados incluyen mamíferos domésticos, mamíferos de granja y exóticos, y humanos. El método puede ser útil, por ejemplo, en el tratamiento de infecciones en el ojo, de perros, gatos, caballos, ganado, carnero y cerdos pero es más particularmente útil cuando el sujeto es un ser humano. Como ya se indicó anteriormente, un método de la invención es particularmente útil cuando la enfermedad infecciosa es provocada a través de una infección por una o más bacterias gramo-positivo. Cuando la actividad antibacteriana de un espectro más amplio se requiere, un segundo fármaco antimicrobiano puede ser administrado en co-terapia, incluyendo por ejemplo, la co-formulación, con la presente composición. Cuando el primer fármaco antibiótico es efectivo contra bacterias gramo-positivo, el segundo fármaco antimicrobiano es seleccionado para que sea efectivo contra la bacteria gramo-negativo objetivo. Tal co-terapia y co-formulación son modalidades de la presente invención. El segundo fármaco antimicrobiano puede ilustrativamente seleccionarse de aminoglicósidos, cefalosporinas, diaminopiridinas, fluoroquinolonas, sulfonamidas y tetraciclinas. Entre los fármacos antimicrobianos particulares de estos y otros tipos, cada uno de los siguientes ilustrativamente puede ser útil como el segundo fármaco antimicrobiano de acuerdo a una modalidad de la presente invención: amicacina, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cloranfenicol, ciprofloxacina, clindamicina, colistin, domeclociclina, doxiciclina, gentamicina, mafenida, metaciclina, minociclina, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, oxitetraciclina, polimixin B, pirimetamina, sulfadiazina de plata, sulfacetamida, sulfisoxazol, tetraciclina, tobramicina y trimetoprima. La composición de la presente invención preferiblemente no contienen cualquiera de los fármacos tal como un agente anti-inflamatorio (es decir, un inhibidor de COX-2) probablemente para interferir con la solubilización de cualquier fármaco antibiótico o actividad antibiotica de cualquiera de los fármacos antibióticos contenidos en la presente. En un método de la invención, una composición como la descrita en la presente que comprende un antibiótico efectivo contra la bacteria gramo-positivo se administra localmente en una cantidad antibacterianamente efectiva a un ojo que se encuentra infectado por uno o más organismos bacterianos gramo-positivo. En un método preferido, el o los organismos bacterianos gramo-positivo son especies de Staphylococcus (por ejemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus (por ejemplo, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae), Enterococcus, Bacillus, Corynebacterium, Propionibacterium, Chlamydia, Moraxella, Haemophilus y Neisseria. En un método especialmente preferido, el o los organismos bacterianos gramo-positivo son de las cepas que han desarrollado niveles significativos de resistencia a los agentes antibacterianos diferentes al o los agentes antibacterianos de oxazolidinona, por ejemplo linezolid, en la composición que es administrada.
El tratamiento de conjuntivitis bacteriana a través del método de la invención es apropiado, por ejemplo, cuando la infección con una o más de las siguientes especies está presente: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Enterococcus faecalis, Corynebacterium sp., Propionibacterium sp., Moraxella catarrhalis y Haemophilus influenzae. El tratamiento de blefaritis bacteriana a través del método de la invención es apropiado, por ejemplo, cuando la infección con una o más de las siguientes especies está presente: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis y Streptococcus pneumoniae. El tratamiento de queratitis bacteriana a través del método de la presente invención es apropiado, cuando la infección con una o más de las siguientes especies está presente: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae y Streptococcus viridans. La profilaxis de la infección bacteriana del ojo antes de la cirugía ocular a través del método de la presente invención es apropiada, por ejemplo, cuando existe un riesgo de infección con una o más de las siguientes especies: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium sp. y Propionibacterium sp. En otra modalidad, el método es usado para administrar una composición que comprende un antibiótico efectivo contra la bacteria gramo-negativo. Una dosificación apropiada, frecuencia y duración de administración, es decir, un régimen de tratamiento usado en cualquier situación particular se determinará fácilmente por aquellos expertos en la técnica sin una experimentación indebida, y dependerá entre otros factores, en el o los fármacos antibióticos particulares presentes en la composición, en la condición infectiva oftálmica particular que será tratada, en la edad, el peso y la condición física general del sujeto, y en otros medicamentos que sean administrados al sujeto. Se prefiriere que la respuesta de la condición infectiva oftálmica al tratamiento de acuerdo la invención sea supervisada y el régimen de tratamiento sea ajustado si es necesario en vista de tal supervisión. La frecuencia de administración normalmente es tal que el intervalo de dosificación, es decir el período de tiempo entre una dosis y la siguiente, durante las horas en que se encuentra despierto es de cerca de 2 a cerca de 12 horas, más normalmente cerca de 3 a cerca de 8 horas, por ejemplo cerca de 4 a cerca de 6 horas. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que un intervalo de dosificación apropiado es dependiente en algún grado del tiempo para el cual la composición seleccionada es capaz de mantener una concentración del antibiótico oxazolidinona en el fluido lagrimal y/o en el tejido objetivo (por ejemplo, conjuntiva) arriba de MIC90. Idealmente la concentración permanece arriba de MIC90 por al menos 100% del intervalo de dosificación. Cuando esto no es alcanzable, se desea que la concentración pueda permanecer arriba de MIC90 por al menos cerca del 60% del intervalo de dosificación, en el peor de los casos por lo menos cerca del 40% del intervalo de dosificación.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos del procedimiento y productos de la presente invención. Estos no se construyen para limitar la misma. Todos los experimentos se realizan a temperatura y presión ambiente, a menos que se indique lo contrario.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la presente invención pero no se construyen como limitaciones.
EJEMPLO 1 Solubilidad de linezolid en sulfobutiléter [3-ciclodextrina Se conduce un estudio para examinar la solubilidad de linezolid en un sistema acuoso que contiene sulfobutiléter ß-ciclodextrina (SB-p-CD). Las soluciones acuosas de SB-p-CD a concentraciones de 10, 50, 100, 150, 250 y 500 mg/ml se preparan. Se añade un exceso de linezolid a cada solución. Las soluciones se agitan por 24 horas a 25°C y después se filtran usando unidades de filtro de 0.2 µ?t? Gelman Acrodisc y linezolid es analizado a través de HPLC. La solubilidad de la saturación de linezolid en agua pura a pH 7 se determina en forma separada y es 2.9 ± 0.1 mg/ml. La solubilidad de la saturación de linezolid en soluciones SB-p-CD acuosas se determina como se muestra en el cuadro 1.
CUADRO 1 Solubilidad de saturación de linezolid en soluciones SB-p-CD EJEMPLO 2 Solubilidad de 3 oxazolidinonas en hidroxipropil-p-ciclodextrina Se conduce un estudio para examinar la solubilidad de tres compuestos de oxazolidinona, en la presente denotados como compuesto 1 , compuesto 2 y compuesto 3, en un sistema acuoso que contiene hidroxipropil-p-ciclodextrina (HB-p-CD). El compuesto 1 es (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(hidroxiacetil)-1 -piperazinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida. El compuesto 2 es (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(4-morfolinil)fenil)]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (linezolid).
El compuesto 3 es (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1 ,1 -dioxotiomofolin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetam¡da. Las soluciones acuosas de ??-ß-CD a concentraciones de 0, 60, 100, 200, 300 y 400 mg/ml se preparan. El compuesto 1 , 2 ó 3 en cantidad en exceso se añade a cada solución. Las soluciones son agitadas durante 48 horas a 37°C y después se filtran y analizan mediante HPLC para proporcionar una medida de la solubilidad de saturación de los compuestos 1 , 2 y 3 en cada solución ??-ß-CD. Las solubilidades de saturación se muestran en forma gráfica en la figura 1. La solubilidad de la saturación de cada compuesto de oxazolídinona se encuentra que es linealmente relacionada a la concentración de ??-ß-CD.
EJEMPLO 3 Pruebas para la efectividad del conservador Diversas formulaciones oftálmicas son preparadas, como se describe en los ejemplos posteriores y se analizan para probar la efectividad del conservador de acuerdo con los criterios de la farmacopea de los Estados Unidos ("USP XXIV") y de la farmacopea europea ("EP"), como se describe en la presente posteriormente. Estas son pruebas estándar y convencionalmente utilizadas para determinar la eficacia del conservador de cualquier conservador dado o composición conservada. Los microorganismos especificados en los compendios así como también los aislados ambientales se usan para examinar la capacidad de las formulaciones para satisfacer los criterios. Los compendios especifican criterios de reducción log como sigue: USP XXIV EP Categoría 1A inyectables basadas Preparaciones oftálmicas en soluciones acuosas, incluyendo parenterales formuladas emulsiones, productos nasales soluciones acuosas estériles óticos y oftálmicos Criterios de la Zd 14d 28d 6h 24h Zd 14d 28d prueba Bacterias 1 3 NI A2 3 — B- 1 3 Plantillas & NI NI NI A-- — 2 NI Levaduras B- 1 NI Se entiende que los criterios anteriores pueden ser clasificados en orden creciente de severidad: USP<EP B < EP A. El término "NI" como se usa en la presente se refiere que no se observa un incremento en el crecimiento. El objetivo, de esta manera, es cumplir EP A y si no, cumplir EP B.
EJEMPLO 4 Preparación de formulaciones oftálmicas de linezolid Tres tipos de formulaciones oftálmicas que contienen linezolid como el agente activo, se preparan como se describe en los cuadros 1 a 3, posteriores. El cuadro 1 describe formulaciones preparadas solo con un fármaco solubilizado. Las formulaciones descritas en el cuadro 2 contienen un sistema polimérico neutral para incrementar el tiempo de residencia de la formulación en el ojo. Las formulaciones en el cuadro 3 incluyen un sistema polimérico aniónico para incrementar el tiempo de residencia de la formulación en el ojo. Cualquiera de los dos conservadores de amonio cuaternario se usa en todos excepto uno de los compuestos descritos en el cuadro 3, el cloruro de benzalconio ("BAC") o el cloruro de cetilpiridinio ("CPC"). El bisulfito/metabisulfito de sodio estando incluidos en algunas formulaciones, pero en otras no. Es generalmente conocido que los polímeros, y especialmente los polímeros cargados, a veces son incompatibles con diversos conservadores comunes. De esta manera, además de la dificultad presentada en la identificación de los conservadores compatibles con ciclodextrinas y oxazolidinonas, las formulaciones en el cuadro 3 presentan un nivel extra de dificultad en la identificación de formulaciones que pueden proporcionar una conservación antimicrobiana efectiva.
CUADRO 1 Formulaciones en solución sin espesador CUADRO 2 Formulaciones que contienen polímeros neutrales ID Ingrediente Nivel de Sistema EDTA BAC CPC Bisulfit Otros activo (%) ciclodextri polimérico (%) (%) (%) o de na Na 3 1 5 HPGuar/ 0.1 0.02 - - Ajustado agarosa a pH 5.2 4 1 5 HPGuar/ 0.1 - 0.02 Ajustado agarosa a pH 5.5 5 5 25 HPGuar/ 0.1 0.02 regulador agarosa de citrato 0.05 pH 5.0 6 5 25 HPGuar/ 0.1 0.05 regulador agarosa de citrato 0.05M pH 5.0 7 5 25 HPGuar/ 0.1 0.05 0.1 regulador agarosa de citrato 0.05M pH 5.0 CUADRO 3 Formulaciones que contienen polímeros aniónicos Todas las concentraciones en los cuadros 1 al 3, anteriores se encuentran en (%) p/p. NaCMC en el cuadro 3 se usa un nivel de 1 %. En el cuadro 2, HPGuar es de 5%, y la agarosa de 0.13%. BAC: cloruro de benzalconio; CPC: cloruro de cetilpiridinio; bilsulfito de sodio: bisulfito de sodio; NaCMC carboximetil celulosa de sodio; HPGuar: hidroxipropil guar.
EJEMPLO 5 Resultados de la prueba de soluciones oftálmicas de linezolid Las formulaciones preparadas como se describen en el ejemplo 4 anterior, son analizadas de acuerdo al procedimiento expuesto en el ejemplo 3 anterior. Específicamente, todas las formulaciones primero son analizadas en un plan de prueba abreviado que comprende un conjunto reducid de organismos. El plan de prueba total es implementado solo si los organismos en la prueba abreviada pasan los criterios EP B en 24 horas. Se encuentra que la prueba abreviada es muy predictiva de los resultados de la prueba total. Los resultados se exponen en los cuadros 4, 5, 6, posteriores. El cuadro 4 muestra que un cierto nivel de CPC se necesita antes de alcanzar la efectividad del conservador en un sistema que contiene ciclodextrina. ID#1 , contiene sólo CPC 0.01 % no cumpliendo la prueba EP A y B. En contraste ID#2, que contiene CPC 0.05% pasa EP A para todos los organismos analizados excepto uno, y pasa EP B para este organismo.
CUADRO 4 Resultados de la prueba de AET en formulaciones en solución del cuadro 1 El cuadro 5 muestra que mientras BAC en 0.02% no es efectivo (ID#3), CPC en 0.02% sorprendentemente es efectivo al pasar EP A (ID#'s 4 y 5) en formulaciones que contienen ciclodextrina 5%. Sin embargo, el incremento del nivel de ciclodextrina a 25% requiere niveles más altos de CPC (hasta 0.05%; comparar ID#4 a #5). La adición del bisulfito de sodio sorprendentemente mejora la efectividad del conservador (comparar ID#6 a #7) permitiendo que esta formulación pase en EP B.
CUADRO 5 Resultados de la prueba de AET en formulaciones que contienen polímeros neutrales (HPGuar/Aqarosa) del cuadro 2 El cuadro 6 posterior, muestra que BAC 0.02% no es un conservador efectivo en formulaciones que contienen 20 a un 10% de ciclodextrina (ID# 9, ID#10). Una eficacia mejorada se puede observar con CPC al un nivel de 0.05% (ID# 1 1 , ID# 12). La adición de pequeñas cantidades de bisulfito de sodio mejora grandemente la eficacia de conservador (ID#'s 13-16). Sin embargo, el bisulfito de sodio por si mismo se ha encontrado que no es un conservador efectivo. Véase, por ejemplo, los resultados para ID# 8 en el cuadro 6, que muestran que la solución de linezolid con ciclodextrina y bisulfito de sodio 0.2% y CPC o BAC no cumplen la prueba EP B con E. coli después de solamente 24 horas.
CUADRO 6 Resultados de la prueba AET en formulaciones que contienen polímero aniónico (NaC C) del cuadro 3 ID BAC % CPC % Bisulfito Organismo Reducción alcanzada en Comentarios de Na (%) 6 hr 24 hr 7 días 14 días 8 0.2 Psued. 0.8 1 .6 Prueba Aur descontinuada. No E. Coli 0.5 0.3 cumple EP B E. Coli a 24 horas Psued. Sp. 2.1 3.6 9 0.02 Staph 0.2 0.4 Prueba aureus descontinuada. E. Coli 0.1 0.1 Ninguno cumple excepto Staph. Sp. Staph. Sp. 0.3 1 .3 a 24 horas 10 0.02 Staph 0.2 0.2 Prueba aureus descontinuada. E. Coli 0.2 0.3 Ninguno cumple excepto Staph. Sp. Staph. Sp 0.2 1.0 a 24 horas 11 0.053 Staph 0.0 1 .6 GT3.2 Prueba expandida aureus con otros E. Coli 1.8 2.7 GT5.5 organismos, los cuales pasan EP B Staph. Sp. 0.3 2.3 pero no EP A en 6 horas 12 - 0.042 - Staph. 0.0 0.3 GT3.2 Staph. Aur no aureus cumple EP B AC CPC % Bisulfito Organismo Reducción log alcanzada en Comentarios % de Na (%) 6 hrs 24 hr 7 días 14 días Prueba E. Coli 1.9 2.7 expandida con Psued. Sp. 0.2 2.0 otros organismos, los cuales cumplen EP B pero no EP A en 6 hr - 0.05 0.02 Staph 0.2 2.8 Todos los aureus organismos E. Coli 1.8 3 4 pasan EP A excepto Staph. Staph. Sp. 0.9 GT3.0 Aur y Staph Sp. en 6 horas. Todos pasan EP B - 0.05 0.05 Staph 0.4 GT3.3 Todos los aureus organismos E. Coli 1.1 4.1 pasan EP A excepto Staph Staph. Sp 2.2 GT2.2 Aur en 6 horas. Todos pasan EP B - 0.05 0.08 Staph 0.5 GT3.3 Todos los aureus organismos E. Coli 0.6 3 8 pasan EP A excepto Staph Staph. Sp. GT3.0 GT3.0 Aur y E. Coli en 6 horas. Todos pasan EP B - 0.05 0.1 Staph 0.3 2.9 Todos los aureus organismos E. Coli 1.2 3.8 pasan EP A excepto Staph Staph. Sp 2.7 3.7 Aur en 6 horas. Todos pasan EP B EJEMPLO 6 Preparación y prueba de formulaciones del linezolid adicionales Las pruebas adicionales de muestras son preparadas como se describe en el ejemplo 4, y analizadas como describe en el ejemplo 3 anterior, usando en lugar de bisulfito de sodio, por lo menos un antioxidante seleccionado de tiosulfato de sodio, acetil cisteína, cisteína, tioglicerol, sulfito de sodio, bisulfito acetona de sodio, ditioeritreitol, ditiotreitol, tiourea y ácido eritórbico. En el caso de tiosulfato de sodio, acetil cisteína y cistenía la concentración de antioxidante en por lo menos una muestra de la formulación analizada es de 0.25%. En el caso de tioglicerol, la concentración de antioxidante en por lo menos una muestra de la formulación analizada es de 0.5%.

Claims (1)

  1. 58 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica adecuada para ia administración local a un ojo, comprende: (a) un fármaco antibiótico en una concentración antibiótica efectiva para el tratamiento y/o profilaxis de una infección bacteriana gramo-positivo de por lo menos un tejido del ojo; (b) un compuesto de ciclodextrina farmacéuticamente aceptable en una concentración de ciclodextrina suficiente para mantener el fármaco en solución; y (c) cloruro de cetil piridinio. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el fármaco antibiótico es un fármaco antibiótico de oxazolidinona y la infección bacteriana es una infección bacteriana gramo-positivo. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el fármaco antibiótico de oxazolidinona es un compuesto de fórmula (I) (I ) 59 en donde: R se selecciona de (a) H, (b) alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido con por lo menos uno de F, Cl, OH, alcoxi de Ci.8, y aciloxi de C1-8 o benzoxi de C-i-8, incluyendo un grupo cicloalquilo de C3-6, (c) amino, (d) mono y dialquilamino de C -8 y (e) grupos alcoxi de C -8; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H, F y Cl; R4 es H o CH3; R5 se selecciona de H, CH3> CN, CO2R1 y (CH2)mR6. en donde R1 es como se definió anteriormente, R6 se selecciona de los grupos H, OH, OR1, OCOR1 , NHCOR1, amino, mono y dialquilamino de Ci-8 y m es 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; y X es O, S, SO, SO2, SNR7 o S(O)NR7 en donde R7 se selecciona de H, alquilo de C1- (opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos F, Cl, OH, alcoxi de C -8, amino, mono o dialquilamino de C^), y grupos p-toluensulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4 - La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque es CH3; R2 y R3 son independientemente seleccionados de H y F pero al menos uno de R2 y R3 es F; R4 y R5 son cada uno H; n es 1 ; y X es seleccionado de O, S y SO2. 5.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el fármaco antibiótico de oxazolidinona es seleccionado del grupo que consta de: linezolid, eperezolid, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)acetamida, (S)-N-[[3-(5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, clorhidrato de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2- 60 oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y N-[[(5S)-3-[4-(1 ,1 -dióxido-4-tiomorfolin¡l)-3,5-d¡fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el fármaco antibiótico de oxazolidinona es linezolid. 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el fármaco antibiótico de oxazolidinona esta presente en una concentración de cerca de 0.1 mg/ml a cerca de 100 mg/ml. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto ciclodextrina se selecciona del grupo que consta de a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, una alquilciclodextrina, una hidroxialquilciclodextrina, una carboxialquilciclodextrina, y sulfoalquiléter ciclodextrina. 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto ciclodextrina se selecciona del grupo que consta de hldroxipropil-p-ciclodextrina y sulfobutiléter-ß-ciclodextrina. 10. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto ciclodextrina esta presente en una concentración de cerca de 1 a cerca de 500 mg/ml. 1 1. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el cloruro de cetil piridinio esta presente con una concentración de cerca de 0.001 a cerca de 10 mg/ml. 61 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un antioxidante. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el antioxidante se selecciona del grupo que consta de tiosulfato de sodio, acetil cisteína y tioglicerol. 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el antioxidante se selecciona del grupo que consta de sulfito de sodio, bisulfito acetona de sodio, ditioeritreitol, ditiotreitol, tiourea, y ácido eritórbico. 15.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el antioxidante es bisulfito de sodio. 16. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende por lo menos un excipiente oftálicamente aceptable que reduce la velocidad de remoción de la composición del ojo a través del lagrimeo, de manera tal que la composición tiene un tiempo de residencia efectivo en el ojo de cerca de 2 a cerca de 24 horas. 17. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque un material gelificante in situ en una forma seleccionada a partir de una solución, una suspensión y una solución/suspensión, en donde el material gelificante in situ tiene un pH y una osmolalidad oftálmicamente compatibles. 62 18.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un agente regulador de pH y/o un agente para ajustar la osmolalidad en cantidades en que la solución sea sustancialmente isotónica y tenga un pH oftálicamente aceptable. 19.- El uso de un fármaco antibiótico en una concentración antibiótica efectiva para el tratamiento y/o profilaxis de una infección bacteriana gramo-positivo de al menos un tejido del ojo; un compuesto ciclodextrina farmacéuticamente aceptable en una concentración de ciclodextrina suficiente para mantener el fármaco en solución; y cloruro de cetil piridinio para la preparación de una composición farmacéutica local para el tratamiento de una infección en el ojo en un sujeto. 20. - El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde el sujeto es un mamífero. 21. - El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde el sujeto es un ser humano. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde el fármaco antibiótico es un fármaco antibiótico de oxazolidinona. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el fármaco antibiótico de oxazolidinona es un compuesto de fórmula 63 en donde: R1 se selecciona de (a) H, (b) alquilo de C-i-8 opcionalmente sustituido con por lo menos uno de F, Cl, OH, alcoxi de C-i-8, y aciloxi de C-| .8 o benzoxi de d-s, incluyendo un grupo cicloalquilo de C3-6, (c) amino, (d) mono y dialquilamino de Ci.8 y (e) grupos alcoxi de d-ei R2 y R3 se seleccionan independientemente de grupos H, F y Cl; R4 es H o CH3; R5 se selecciona de grupos H, CH3, CN, C02R1 y (CH2)mR6, en donde R1 es como se definió anteriormente, R6 se selecciona de los grupos H, OH, OR1, OCOR1, NHCOR1, amino, mono y dialquilamino de C -8 y m es 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; y X es O, S, SO, S02, SNR7 o S(0)NR7 en donde R7 se selecciona de H, alquilo de Ci_4 (opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos F, Cl, OH, alcoxi de C-i-8, amino, mono o dialquilamino de C-|.8), y grupos p-toluensulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 24. - El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde, en la fórmula, R1 es CH3; R2 y R3 son independientemente seleccionados de H y F pero al menos uno de R2 y R3 es F; R4 y R5 son cada uno H; n es 1 ; y X es seleccionado de O, S y S02. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el fármaco antibiótico de oxazolidinona es seleccionado del grupo que consta de: linezolid, eperezolid, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1 -il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)acetamida, (S)-N-[[3-(5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, clorhidrato de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y N-[[(5S)-3-[4-(1 ,1 -dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida. 64 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el fármaco antibiótico de oxazolidinona es linezolid. 27. - El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la composición farmacéutica es administrable en una dosis de cerca de 1 a cerca de 100 mg de linezolid en por lo menos una vez por día. 28. - Una composición farmacéutica adecuada para la administración local a un ojo, comprende: (a) linezolid en una concentración efectiva para el tratamiento y/o profilaxis de una infección bacteriana gramo-positivo de por lo menos un tejido del ojo; (b) un compuesto de ciclodextrina farmacéuticamente aceptable en una concentración de ciclodextrina suficiente para mantener el linezolid en solución; y (c) cloruro de cetil piridinio. 29. - La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque la concentración de linezolid es de cerca de 0.1 mg/ml a cerca de 100 mg/ml. 30.- La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el compuesto ciclodextrina se selecciona del grupo que consta de -ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?-ciclodextrina, una alquilciclodextrina, una hidroxialquilciclodextrina, una carboxialquilciclodextrina, y sulfoalquiléter ciclodextrina. 31 .- La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el compuesto ciclodextrina se selecciona del grupo que consta de hidroxipropil-p-ciclodextrina y sulfobutiléter-ß-ciclodextrina. 65 32. - La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el compuesto ciclodextrina esta presente en una concentración de cerca de 1 a cerca de 500 mg/ml. 33. - La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el cloruro de cetil piridinio esta presente con una concentración de cerca de 0.001 a cerca de 10 mg/ml. 34. - La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque comprende un antioxidante. 35. - La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque el antioxidante se selecciona del grupo que consta de tiosulfato de sodio, acetil cisteína, cisteína, tioglicerol, sulfito de sodio, bisulfito acetona de sodio, ditioeritreitol, tiourea, y ácido eritórbico. 36. - La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada además porque el antioxidante es bisulfito de sodio. 37.- La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el bisulfito de sodio está presente en una concentración de cerca de 0.1 a cerca de 5 mg/ml.
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