JP2003128585A - 外用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】安全性が高く防腐力の優れた組成物を提供す
る。ソルビン酸やEDTAを含有する組成物についてその防
腐力を増強する方法並びに防腐効果に優れた組成物を製
造する方法を提供する。 【解決手段】a）キサンチン類、b）緩衝剤、及びc）ソ
ルビン酸又はその塩、及び／または、EDTA又はその塩を
用いて外用組成物を調製する。a）キサンチン類、及び
b）緩衝剤に、c）ソルビン酸又はその塩、及び／また
は、EDTA又はその塩を配合して防腐組成物を調製する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、防腐能力を有する
組成物に関する。より詳細には、本発明は安全性が高
く、防腐効果に優れた組成物に関する。さらに、本発明
は、従来より防腐作用が知られているソルビン酸やエチ
レンジアミン四酢酸またはこれらの塩について、その防
腐効力を増強する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】眼科用液剤や眼科用軟膏剤は、通常、製
造工程においては無菌組成物として調製されるが、開封
後、１〜数ヶ月間で使い切るまでは、複数回、開閉を繰
り返して使用されるため、その都度、環境中または人体
に常在する微生物による汚染の危険にさらされている。
また、食品、香粧品、または医薬部外品等の組成物は、
製造工程において必ずしも完全に無菌組成物として製造
されるわけではない。そこで、組成物の調製に際して
は、開封後の微生物汚染を防いだり、組成物の保存効力
を高めて組成物中での微生物の増殖を防ぐための処理や
工夫が必要とされる。

【０００３】このため、食品、香粧品、医薬品または医
薬部外品等の組成物には一般に様々な防腐剤が配合され
ており、これによって製品の保存効力を保持している。
例えば、点眼剤やコンタクトレンズ用液剤等の眼科用の
水性組成物には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノー
ル、ｐ−アミノ安息香酸エステル、ポリアルキルアミノ
エチルグリシン、ソルビン酸、またはこれらの塩など
が、１種単独で又は２種以上が組み合わされて防腐剤と
して用いられている。これらの防腐剤の中でも、特にソ
ルビン酸またはその塩は、塩化ベンザルコニウム等のカ
チオン系防腐剤に比べて安全性が高く、またコンタクト
レンズへの吸着性等の問題が少ないこと等から、食品や
コンタクトレンズ用剤の防腐剤として広く使用されてお
り、また近年では、かかる食品やコンタクトレンズ用剤
のみならず、香粧品、医薬部外品、医薬品等の広範な製
品組成物に対する防腐剤としても頻繁に用いられるよう
になっている。

【０００４】しかし、このように比較的安全と言われる
防腐剤であっても、より高い安全性を求める観点からい
えば、できる限り配合量を減じることが望ましいことは
いうまでもない。

【０００５】そこで、最近ではユニットドーズ（密封無
菌製剤とし、開封後1回で使いきる）として防腐剤を配
合しない医薬品（例えば、点眼剤）や化粧料が知られる
ようになっている。しかしながら、ユニットドーズは製
造コストが高く、消費者に安価に提供することができな
い。

【０００６】一方、ソルビン酸またはその塩は、安全性
が高い反面、陽イオン界面活性剤系防腐剤（塩化ベンザ
ルコニウム、塩化ベンゼトニウム）等といった他の防腐
剤と比較して、保存効力が弱く、十分な保存性が得られ
ていないのが現状である。このため、これまでにもソル
ビン酸及び／またはその塩の保存効力を増強するために
様々な検討がなされている。例えば特開平11-292793号
公報には、ソルビン酸に香料とエデト酸ナトリウム等を
添加することでソルビン酸の防腐力が増強されることが
記載されている。しかし、防腐力はいまだ充分とはいえ
ない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、安全
性が高く、かつ防腐力の優れた組成物（外用組成物、防
腐組成物）を提供することである。また、本発明は、ソ
ルビン酸やエチレンジアミン四酢酸を含有する防腐組成
物について、その防腐力を増強する方法、並びに防腐効
果に優れた防腐組成物を製造する方法を提供することを
目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意検討を行ったところ、ソルビン
酸、エチレンジアミン四酢酸またはこれらの塩といった
従来より防腐力が公知のものに、カフェインなどで代表
されるキサンチン類と緩衝剤の混合物を配合することに
よって、これらの防腐作用がさらに増強されることを見
出し、ソルビン酸、エチレンジアミン四酢酸またはこれ
らの塩に、キサンチン類及び緩衝剤を組み合わせて配合
した組成物が防腐剤として有用であることを確認した。
本発明は、かかる知見に基づいて開発されたものであ
る。

【０００９】すなわち、本発明は下記（１）〜（５）に
掲げる外用組成物である： （１）a)下式（Ｉ）：

【００１０】

【化６】

【００１１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異
なっていてもよく、それぞれ、水素原子又は置換されて
もよいアルキル基を示す）で表される化合物またはその
塩、 b)緩衝剤、及び c)ソルビン酸若しくはその塩、及び／または、エチレン
ジアミン四酢酸若しくはその塩を含有することを特徴と
する外用組成物。 （２）緩衝剤がホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である
（１）に記載の外用組成物。 （３）化合物（Ｉ）が、カフェイン、ペントキシフィリ
ン、テオフィリン、ジプロフィリン、テオブロミン及び
プロキシフィリンからなる群から選ばれる少なくとも１
つの化合物である（１）または（２）に記載の外用組成
物。 （４）水性組成物である（１）乃至（３）のいずれかに
記載の外用組成物。 （５）粘膜適用されるものである（１）乃至（４）のい
ずれかに記載の外用組成物。

【００１２】また本発明は、下記（６）〜（７）に掲げ
る防腐組成物である： （６） 下式（Ｉ）：

【００１３】

【化７】

【００１４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、上記と同
じ。）で表される化合物またはその塩、緩衝剤、及びソ
ルビン酸もしくはその塩、及び／または、エチレンジア
ミン四酢酸若しくはその塩を含有する防腐組成物。 （７）緩衝剤がリン酸緩衝剤またはホウ酸緩衝剤である
（６）に記載の防腐組成物。

【００１５】なお、ここで防腐組成物とは、防腐剤のよ
うに防腐目的（用途）で使用される組成物、並びにそれ
自体が防腐性、保存効力を有する組成物の２つの意味を
包含する。

【００１６】さらに本発明は、下記（８）に掲げるソル
ビン酸、エチレンジアミン四酢酸またはそれらの塩の防
腐力を増強する方法である： （８） a)下式（Ｉ）：

【００１７】

【化８】

【００１８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異
なっていてもよく、それぞれ、水素原子又は置換されて
もよいアルキル基を示す。）で表される化合物またはそ
の塩、 b) 緩衝剤、及び c) ソルビン酸もしくはその塩、及び／または、エチレ
ンジアミン四酢酸若しくはその塩を組み合わせて用いる
ことを特徴とする、ソルビン酸、エチレンジアミン四酢
酸またはそれらの塩の防腐力を増強する方法。

【００１９】さらに本発明は、下記（９）に掲げるソル
ビン酸等を含有する組成物の防腐力を増強する方法であ
る： （９） 緩衝剤、ソルビン酸若しくはその塩、及び／ま
たは、エチレンジアミン四酢酸若しくはその塩を含有す
る組成物に、下式（Ｉ）：

【００２０】

【化９】

【００２１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、上記と同
じ。）で表される化合物若しくはその塩を組み合わせて
用いることを特徴とする、上記組成物の防腐力を増強す
る方法。

【００２２】なお、当該防腐力の増強方法は、別の観点
から、下記 （１０） 緩衝剤、ソルビン酸若しくはその塩、及び／
または、エチレンジアミン四酢酸若しくはその塩を含有
する組成物に、下式（Ｉ）：

【００２３】

【化１０】

【００２４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、上記と同
じ。）で表される化合物若しくはその塩を組み合わせて
調合することを特徴とする、防腐組成物の製造方法：と
して言い換えることができる。

【００２５】さらに本発明は、下記（１１）に掲げる組
成物の防腐力を増強する方法である： （１１） ソルビン酸若しくはその塩、及び／または、
エチレンジアミン四酢酸若しくはその塩を含有する組成
物に、下式（Ｉ）：

【００２６】

【化１１】

【００２７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、上記と同
じ。）で表される化合物若しくはその塩、及び緩衝剤を
組み合わせて用いることを特徴とする、上記組成物の防
腐力を増強する方法。

【００２８】なお、当該防腐力の増強方法は、別の観点
から、下記 （１２） ソルビン酸若しくはその塩、及び／または、
エチレンジアミン四酢酸若しくはその塩を含有する組成
物に、下式（Ｉ）：

【００２９】

【化１２】

【００３０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、上記と同
じ。）で表される化合物若しくはその塩、及び緩衝剤を
組み合わせて調合することを特徴とする、防腐組成物の
製造方法：として言い換えることができる。

【００３１】なお、本明細書において、特に言及しない
限り、％はＷ／Ｖ％を意味するものとする。また、本明
細書においてコンタクトレンズとは、ソフト、ハード、
酸素透過性コンタクトレンズなどの別を問わず、あらゆ
るタイプのコンタクトレンズを包含する意味で用いられ
る。

【００３２】

【発明の実施の形態】（１）外用組成物 本発明の外用組成物は、a)下式（Ｉ）：

【００３３】

【化１３】

【００３４】で示される化合物もしくはその塩、b)緩衝
剤、及びc)ソルビン酸若しくはその塩、及び／または、
エチレンジアミン四酢酸若しくはその塩を含有するもの
である。これらの成分を組み合わせて配合することによ
って、防腐作用がより一層増強された組成物を得ること
ができる。

【００３５】a)成分である式（Ｉ）で表される化合物に
おいて、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、水素原子又は置換されて
もよいアルキル基であり、これらは互いに同一の基であ
っても、異なる基であってもよい。

【００３６】ここでＲ¹〜Ｒ³で示されるアルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、またはｔ−ブチル基など
の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４を有する低級
アルキル基を例示することができる。好ましいアルキル
基には、メチル基およびエチル基が含まれる。

【００３７】これらのアルキル基は、置換基を有してい
てもよく、かかる置換基としては、例えばハロゲン原子
（例えば、塩素原子、臭素原子またはフッ素原子な
ど）；ヒドロキシル基；アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシまたはブトキシ基等の炭素数１〜４の低級
アルコキシ基など）；アリールオキシ基；カルボキシル
基；アルコキシ−カルボニル基（例えば、炭素数１〜４
の低級アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基な
ど）、アリールオキシカルボニル基；アシル基（例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル基などの炭素数
１〜４の低級アルキル基を有するカルボニル基、ベンゾ
イル基などのアリール基を有するカルボニル基など）；
ニトロ基；アミノ基；Ｎ−置換アミノ基（例えばモノ又
はジＣ_1-4アルキルアミノ基など）、またはシアノ基な
どを挙げることができる。

【００３８】式（Ｉ）で表される具体的な化合物として
は、例えば、カフェイン、テオフィリン、オクストリフ
ィリン、ダイフィリン、ジイソブチルアミノベンゾイル
オキシプロピルテオフィリン、テオブロミン、ジプロフ
ィリン、プロキシフィリン、またはペントキシフィリン
などのキサンチン誘導体を挙げることができる。好まし
くは、カフェイン、テオフィリン、テオブロミンなどの
メチルキサンチン誘導体；ジプロフィリン、プロキシフ
ィリン、ペントキシフィリンなどであり、特にカフェイ
ンが好ましい。なお、カフェインには無水カフェインも
含まれる。

【００３９】化合物（Ｉ）は、塩の形態、好ましくは薬
理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される塩の形態
で使用することができる。ここで薬理学的又は生理学的
に許容できる塩としては、例えば、有機酸塩（例えば、
乳酸塩、酢酸塩、酪酸、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸
塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩、トシル酸塩、パルミチン酸、ステアリン酸な
ど）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭
化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例え
ば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノール
アミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、アミノ
酸、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩な
ど）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩；ナト
リウムまたはカリウムなどのアルカリ金属；カルシウム
またはマグネシウムなどのアルカリ土類金属；アルミニ
ウムなどの金属との塩など）などが例示できる。

【００４０】本発明の外用組成物において、これらの化
合物（Ｉ）またはその塩（以下、これらを総称して「キ
サンチン類」ということもある。）は、１種単独で用い
ても、また任意に２種以上を組み合わせて使用すること
もできる。また、化合物（Ｉ）は、他の化合物との混合
物の形態で使用することもできる。かかる混合物の例と
しては、例えば、カフェインと安息香酸ナトリウムとの
混合物である安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイ
ンとクエン酸との混合物であるクエン酸カフェイン、テ
オフィリンとエチレンジアミンとの混合物であるアミノ
フィリン、テオフィリンとアミノイソブタノールとの混
合物であるブフィリン、テオブロミンとサリチル酸塩と
の混合物であるサリチル酸カルシウムテオブロミンやサ
リチル酸ナトリウムテオブロミン、テオブロミンと酢酸
ナトリウムの混合物である酢酸ナトリウムテオブロミン
などが挙げられる。

【００４１】本発明の外用組成物に含まれるこれらキサ
ンチン類の割合は、具体的には使用するキサンチン類の
種類によって異なり一概には規定できないが、通常、
０．０００１〜１０％の範囲となるように、種類に応じ
て適宜選択調整することができる。好ましくは０．００
１〜１０％、より好ましくは０．０１〜５％、さらに好
ましくは０．０１〜３％、特に好ましくは０．１〜３％
の割合である。

【００４２】また、b)成分である緩衝剤は、緩衝作用が
あるものであれば特に制限されることなく使用すること
ができる。具体的にはホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭
酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤などが例示され
る。好ましくは、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩
衝剤及びクエン酸緩衝剤であり、より好ましくは、ホウ
酸緩衝剤及びリン酸緩衝剤であり、特に好ましくはリン
酸緩衝剤である。

【００４３】ここでホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、ホ
ウ酸のアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩）ま
たはホウ酸のアルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグ
ネシウム塩）などのホウ酸塩、ホウ酸とこれらのホウ酸
の塩との組合せなどを挙げることができる。なお、ホウ
酸の塩としては、具体的にはホウ酸ナトリウムなどが例
示できる。

【００４４】リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸ア
ルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩）またはリン
酸アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム
塩）などのリン酸塩、リン酸水素のアルカリ金属塩又は
アルカリ土類金属塩などのリン酸水素塩、リン酸とこれ
らのリン酸塩またはリン酸水素塩との組合せなどを挙げ
ることができる。なお、リン酸水素塩としては、具体的
にはリン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、
またはリン酸二水素カリウムなどが例示できる。

【００４５】炭酸緩衝剤としては、炭酸アルカリ金属塩
（ナトリウム塩、カリウム塩）や炭酸アルカリ土類金属
塩（カルシウム塩、マグネシウム塩）などの炭酸塩、炭
酸水素のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩などの
炭酸水素塩、炭酸とこれらの炭酸塩または炭酸水素塩と
の組合せなどを挙げることができる。なお、炭酸水素塩
としては、具体的には炭酸水素ナトリウム、または炭酸
ナトリウムなどが例示できる。

【００４６】クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、クエ
ン酸アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩）やク
エン酸アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウ
ム塩）などのクエン酸塩、クエン酸とこれらのクエン酸
塩との組合せなどを挙げることができる。なお、クエン
酸塩としては、具体的にはクエン酸ナトリウムやクエン
酸カリウムなどが例示できる。

【００４７】また、上記緩衝剤において、ホウ酸の塩、
リン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩、炭酸水素塩またはク
エン酸塩などの酸塩は、水和物の形態で使用することも
できる。

【００４８】なお、緩衝剤は１種単独で使用されても、
２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。

【００４９】緩衝剤の配合割合は、上記組成物に配合さ
れるキサンチン類の割合を目安として設定調整すること
ができる。例えば最終組成物中に含まれるキサンチン類
の量、１重量部に対して緩衝剤がホウ酸やリン酸などの
上記酸またはそれらの塩の総量として０．１〜５００重
量部、好ましくは０．１〜１００重量部、より好ましく
は０．１〜５０重量部の割合となるような範囲を例示す
ることができる。

【００５０】また本発明の外用組成物に含まれる緩衝剤
の割合としては、外用組成物中におけるホウ酸やリン酸
などの上記酸またはそれらの塩の総量の濃度として、通
常０．０００１〜１０％程度、好ましくは０．００１〜
５％程度、より好ましくは０．０１〜３％程度を挙げる
ことができる。

【００５１】本発明の外用組成物は、c)成分としてソル
ビン酸若しくはその塩、およびエチレンジアミン四酢酸
若しくはその塩のいずれか少なくとも一つを含有する。

【００５２】ソルビン酸は、酸の状態で使用してもまた
塩の形態で使用してもよく、また酸と塩を混合して使用
することもできる。ここで用いられるソルビン酸の塩と
しては、眼科用組成物などの防腐剤として使用されるソ
ルビン酸カリウムやソルビン酸ナトリウムなどのアルカ
リ金属塩を好適に例示することができる。

【００５３】エチレンジアミン四酢酸（以下、単に「ED
TA」ともいう）も、ソルビン酸と同様に、酸の状態で使
用しても、塩の形態で使用しても、また水和物の形態で
使用してもよく、また酸と塩を混合して使用することも
できる。ここで用いられるエチレンジアミン四酢酸の塩
としては、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム、エチレ
ンジアミン四酢酸２ナトリウム、エチレンジアミン四酢
酸４ナトリウムなどのアルカリ金属塩を好適に例示する
ことができる。本発明においては、エチレンジアミン四
酢酸２ナトリウムの２水和物（以下、これを「エデト酸
ナトリウム」ともいう。）を好適に使用することができ
る。

【００５４】ソルビン酸若しくはその塩、及びエチレン
ジアミン四酢酸若しくはその塩は、それぞれ単独で、ま
たは任意に組み合わせて使用することができる。防腐力
の増強という点からは、ソルビン酸若しくはその塩とエ
チレンジアミン四酢酸若しくはその塩を組み合わせて使
用することが好ましい。

【００５５】ソルビン酸若しくはその塩を使用する場
合、その配合割合としては、外用組成物に配合するキサ
ンチン類重量部に対して、ソルビン酸もしくはその塩が
総量で０．００２〜１００重量部、好ましくは０．０１
〜１０重量部、より好ましくは０．０１〜２重量部、さ
らに好ましくは０．０２〜２重量部となるような割合を
挙げることができる。なお、本発明の外用組成物中に配
合されるソルビン酸またはその塩の割合は、上記の割合
を充足することを限度として特に制限されないが、外用
組成物の用途に応じて、医薬品、医薬部外品、または香
粧品などに関する各種分野の法規制を考慮して定めるこ
とができる。例えば、外用組成物を医薬組成物として用
いる場合には、外用組成物中の濃度として通常０．００
００５〜１０％程度、好ましくは０．０００1〜１０％
程度、より好ましくは、０．０００５〜５％程度、さら
に好ましくは０．００１〜５％程度となる範囲を挙げる
ことができる。

【００５６】EDTA若しくはその塩を使用する場合、その
配合割合としては、外用組成物に配合するキサンチン類
１重量部に対してEDTA若しくはその塩が総量で０．００
１〜１０００重量部、好ましくは０．００２〜１００重
量部、より好ましくは０．００２〜１０重量部、さらに
好ましくは０．００４〜１重量部の割合となるような割
合を挙げることができる。なお、本発明の外用組成物中
に配合されるEDTAまたはその塩の割合は、上記の割合を
充足することを限度として特に制限されないが、外用組
成物の用途に応じて、医薬品、医薬部外品、または香粧
品などの各種分野の慣例を考慮して定めることができ
る。例えば、外用組成物中の濃度として通常０．００１
〜１．０％程度、好ましくは０．００５〜０．５％程
度、より好ましくは０．０１〜０．３％程度、さらに好
ましくは０．０１〜０．２％程度となる範囲を挙げるこ
とができる。

【００５７】なお、ソルビン酸若しくはその塩とEDTA若
しくはその塩を組み合わせて使用する場合は、特に制限
されないが、両者の混合割合として、ソルビン酸若しく
はその塩の総量１重量部に対してEDTA若しくはその塩が
総量で０．００１〜１００重量部、好ましくは０．０１
〜５０重量部、より好ましくは０.１〜５重量部となる
ような割合を採用することが好ましい。

【００５８】本発明の外用組成物は、上記成分を含有す
ることによって、それ自体が優れた防腐性ないし保存効
力を備えることを特徴とするものである。従って、本発
明の外用組成物はこの特徴を備えるものであれば、その
形態並びにその使用用途は特に制限されず、医薬品用
途、医薬部外品用途、香粧品用途、または日用品（雑
貨）用途などの種々の用途において、各種形態の外用組
成物として使用することができる。

【００５９】例えば、本発明の外用組成物は、本発明の
効果を妨げない限り、上記の成分に加えて、各種用途に
応じて、種々の活性成分または薬効成分（薬理活性成分
や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有していても
よい。このような成分の種類は特に制限されず、例え
ば、充血除去成分（血管収縮薬又は交感神経興奮薬）、
抗炎症薬成分、抗ヒスタミン薬または抗アレルギー薬成
分、収斂薬成分、抗菌薬または殺菌薬成分、ビタミン
類、アミノ酸類、糖類、局所麻酔薬成分、ステロイド成
分、α−アドレナリン作動薬成分、眼筋調節薬成分、解
熱鎮痛薬成分などが例示できる。制限されないが、かか
る成分の具体例としては次のような成分が例示できる。

【００６０】充血除去成分（血管収縮薬又は交感神経興
奮薬）：エピネフリン、エフェドリン、テトラヒドロゾ
リン、ナファゾリン、フェニレフリン、メチルエフェド
リンまたはこれらの薬理学的に許容される塩など。

【００６１】抗炎症薬成分：セレコキシブ（celecoxi
b）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、インドメタシン、
ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカム、メ
ロキシカム（meloxicam）、イプシロン−アミノカプロ
ン酸、ベルベリン、グリチルリチン酸、リゾチーム、サ
リチル酸メチル、アラントイン、またはこれらの薬理学
的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベル
ベリン、ジクロフェナクナトリウム、グリチルリチン酸
ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、塩化リゾ
チームなど）など。

【００６２】抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬成分：
クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプ
チン、ケトチフェン、エメダスチン、クレマスチン、ア
ゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグ
リク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、メキタジ
ン、ロラタジン（loratadine）、フェキソフェナジン
（fexofenadine）、セチリジン（cetirizine）、イブジ
ラスト、スプラタスト、ペミロラスト、またはこれらの
薬理学的に許容される塩（例えば、マレイン酸クロルフ
ェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプ
チン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、
フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカ
バスチン、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウ
ムなど）など。

【００６３】収斂薬成分：亜鉛及びその塩（例えば、硫
酸亜鉛、乳酸亜鉛）など。

【００６４】抗菌薬又は殺菌薬成分：スルホンアミド類
〔例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾ
ール、スルフイソミジン及びそれらの薬理学的に許容さ
れる塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイ
ソミジンナトリウムなど）〕、アクリノール、第４級ア
ンモニウム化合物（例えば、ベンザルコニウム、ベンゼ
トニウム、セチルピリジニウム）及びその薬理学的に許
容される塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ
ム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム
など）、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキ
ノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、シプ
ロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、
塩酸シプロフロキサシンなど）、ビグアニド類（ポリヘ
キサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン又はそれら
の塩など）、ベルベリン又はその塩、塩化ポリドロニウ
ム、Glokill（商品名、ローディア社製）、ポリジアリ
ルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ[オキシエチ
レン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニ
オ）エチレンジクロリド]、パラベン類（メチルパラベ
ン、エチルパラベン、又はそれらの塩など）など。

【００６５】ビタミン類：ビタミンＡ類［例えば、レチ
ナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒド
ロレチナール、リコピン及びそれらの薬理学的に許容さ
れる塩類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチ
ノールなど）など］、ビタミンＢ類［例えば、チアミ
ン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチア
ミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチア
ミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスル
チアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオ
チド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバ
ラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキ
シアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒド
ロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニック
アルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、
コリン、イノシトール及びそれらの薬理学的に許容され
るこれらの塩類（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミ
ン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リ
ボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウ
ム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸
ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミ
ン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウ
ム、パントテン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＣ
類［アスコルビン酸及びその誘導体、エリソルビン酸及
びその誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩類
（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸
ナトリウムなど）など］、ビタミンＤ類［例えば、エル
ゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキ
シコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェ
ロール、ジヒドロタキステロール及びそれらの薬理学的
に許容される塩類など］など］、ビタミンＥ類［例え
ば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体
及びそれらの薬理学的に許容される塩類（酢酸トコフェ
ロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェ
ロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）な
ど］、その他のビタミン類［例えば、カルニチン、フェ
ルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリ
オシトリン、ヘスペリジン及びそれらの薬理学的に許容
される塩類（塩化カルニチンなど）など］など。

【００６６】アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソイロ
イシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、
フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシ
ン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミ
ン、グルタミン酸、プロリン、チロシン、システイン、
ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロ
キシリジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン
酸（タウリン）またはこれらの薬理学的に許容される塩
類（例えばアスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マ
グネシウム、塩酸システインなど）など。

【００６７】糖類：単糖類（例えば、グルコースな
ど）、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、フ
ルクトースなど）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロー
ス、ラフィノース、プルランなど）、セルロース又はそ
の誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
エチルセルロース、ニトロセルロースなど）、高分子糖
類（例えば、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸）およ
びその薬理学的に許容される塩類（例えば、コンドロイ
チン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムな
ど））、糖アルコール類（例えば、マンニトール、キシ
リトール、ソルビトールなど）など。

【００６８】局所麻酔薬成分：リドカイン、オキシプロ
カイン、ジブカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチ
ル、メプリルカイン、及びそれらの塩（塩酸リドカイ
ン、塩酸オキシブプロカインなど）など。

【００６９】ステロイド成分：ヒドロコルチゾン、プレ
ドニゾロン、及びそれらの塩など。

【００７０】α−アドレナリン作動薬成分：イミダゾリ
ン誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリンなど）、
β−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エ
ピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリンな
ど）、及びこれらの薬学上又は生理的に許容される塩
（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸
テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フ
ェニレフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、
塩酸メチルエフェドリンなどの無機酸塩；酒石酸水素エ
ピネフリンなどの有機酸塩など）など。

【００７１】眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似し
た活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、例え
ば、メチル硫酸ネオスチグミンなどの第４級アンモニウ
ム化合物及びそれらの塩など。

【００７２】その他の成分：ポリビニルアルコール（完
全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドンなど。

【００７３】外用組成物中に配合することのできるこれ
らの成分の割合は、外用組成物の用途、配合する活性成
分の種類などに応じて選択できる。特定はできないが、
具体的には、外用組成物全体に対して通常０．０００１
〜３０％程度、好ましくは０．００１〜１０％程度の範
囲から適宜選択できる。より具体的には，本発明の外用
水性組成物に配合できる各成分の配合割合としては好適
には下記の割合を例示することができる。

【００７４】充血除去成分（血管収縮薬又は交感神経興
奮薬）：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましく
は、０．０００５〜０．３％、さらに好ましくは０．０
０１〜０．１％抗炎症薬成分又は収斂薬成分 ：例えば、０．０００１〜
１０％、好ましくは０．０００１〜５％抗ヒスタミン薬または抗アレルギー薬成分 ：例えば、
０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％収斂薬成分 ：例えば、０．０００１〜１０％、好ましく
は０．００５〜２．５％抗菌薬または殺菌薬成分 ：例えば、０．００１〜１０
％、好ましくは、０．０１〜１０％ビタミン類 ：例えば、０．０００１〜１％、好ましく
は、０．０００１〜０．５％アミノ酸類 ：例えば、０．０００１〜１０％、好ましく
は０．００１〜３％糖類（単糖類、二糖類、オリゴ糖類、又は糖アルコール
類） ：例えば、０．０００１〜５％、好ましくは０．０
０１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜２％高分子糖類又はその塩 ：例えば、０．０００１〜２％、
好ましくは０．０１〜２％、さらに好ましくは０．０１
〜１％セルロース又はその誘導体又はそれらの塩 ：例えば、
０．００１〜５％、好ましくは０．０１〜１％局所麻酔薬成分： 例えば、０．０００１〜２％、好まし
くは０．００１〜１％ステロイド成分： 例えば、０．０００１〜１０％、好ま
しくは０．００１〜３％αアドレナリン作動薬成分： 例えば、０．０００１〜２
％、好ましくは０．００１〜１％眼筋調節薬成分 ：例えば、０．０００１〜０．５％、好
ましくは０．００１〜０．１％ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール ：例え
ば、０．００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５
％、さらに好ましくは０．０１〜３％。

【００７５】また、本発明の外用組成物は、本発明の効
果を損なわない範囲で、必要に応じて、またその用途や
形態に応じて、常法に従って、更に様々な成分や添加剤
を任意に選択、併用することが可能である。例えば、半
固形剤では、製剤の種類に応じた基剤、例えば、軟膏基
剤（例えば、ワセリン、流動パラフィン、ロウなどの炭
化水素系基剤、セタノール、高級脂肪酸エステルな
ど）、ゲル基剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポ
リマー、ガム質など）、油性基剤（オリーブ油、大豆
油、ゴマ油、綿実油などの植物油、プロピレングリコー
ルなど）などが使用できる。また、液剤では、担体（水
や水性溶媒）、水性または油性基剤、溶解補助剤、懸濁
化剤、乳化剤、等張化剤、緩衝剤、増粘剤、ｐＨ調製
剤、キレート剤または無機塩類などが使用できる。また
これらの製剤には、抗酸化剤、甘味剤、酸味剤、着色
剤、香料または清涼化剤などの各種の添加剤を配合する
ことが挙げることができる。中でも、溶解補助剤は、本
発明の外用組成物中に配合するキサンチン類の溶解安定
性を改善し、安定した外用組成物とすることができる点
で好適な配合成分である。このような溶解補助剤として
は、例えば、安息香酸、クエン酸、アミノイソブタノー
ル、タウリンまたはその塩、各種界面活性剤、プロピレ
ングリコールなどの多価アルコールなどが挙げられる。

【００７６】本発明の外用組成物は、その形態や物性に
よって特に制限されるものではなく、固形、半固形また
は液体のいずれの任意の形態、並びに油性及び水性のい
ずれの物性を有することができるが、好ましくは半固形
または液体の形態を有する水性組成物である。

【００７７】すなわち、本発明の外用組成物には、例え
ば医薬品、医薬部外品、香粧品、または日用品（雑貨）
等の各種の外用分野における各種形態の水性組成物（例
えば、液状、ローション状、クリーム状、軟膏状、ゲル
状、懸濁状、エマルション状、乳化物状、エキス、エア
ゾールなど）が含まれる。

【００７８】なお、ソルビン酸若しくはその塩は、従来
より塩化ベンザルコニウム等のカチオン系防腐剤に比し
て比較的安全な防腐剤として使用されているが、刺激性
があるという問題がある。本発明にはソルビン酸または
その塩を含む外用組成物が含まれるが、当該外用組成物
はさらにキサンチン類を含有することによって、ソルビ
ン酸またはその塩が有する刺激性が緩和されている。従
って、本発明の外用組成物は外皮組成物、特に刺激性が
問題となり得る、口唇または粘膜（角膜及び結膜などの
眼粘膜、口腔粘膜、鼻腔粘膜、咽頭部粘膜など）に適用
される組成物として好適に使用できる。なお、ここで粘
膜適用組成物には、直接粘膜に適用される、例えば眼科
用組成物（点眼薬（コンタクトレンズ（ＣＬ）装用中に
も使用できる点眼薬を含む）、コンタクトレンズ装着
液、洗眼薬（コンタクトレンズ（ＣＬ）装用中にも使用
できるＣＬ用洗眼薬を含む））、耳鼻科用組成物（点鼻
薬、点耳薬、鼻洗浄液など）、口腔用組成物（口腔咽頭
薬、含嗽薬など）のほか、粘膜への直接的な投与形態で
はないものの、使用形態によって粘膜に投与または接触
する可能性のある、例えばコンタクトレンズ用剤（洗浄
液、保存液、殺菌液、マルチパーパスソリューションな
ど）、または化粧料（アイライナー、リップクリームな
ど）などが含まれる。

【００７９】以下に、かかる粘膜適用の外用水性組成物
に配合できる代表的な成分を例示するが、これらの成分
になんら限定されるものではない。

【００８０】増粘剤：例えば、多糖類又はその誘導体
（アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロ
ブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダ
ルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカスト
ビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリ
ン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲ
ン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチン
及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチ
ン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン
硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸など）、セラ
ミド、セルロース誘導体（メチルセルロース、エチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセ
ルロース、セルロース、ニトロセルロースなど）、ポリ
ビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビ
ニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニルメタアクリ
レート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、
ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸な
ど、及びそれらの薬理学的に許容される塩類など。

【００８１】界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン
（ＰＯＥ）−ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロック
コポリマー (例えば、ポロクサマー407 、ポロクサマー
235、ポロクサマー188 など) 、モノラウリン酸ＰＯＥ
(20)ソルビタン（ポリソルベート20） 、モノオレイン
酸ＰＯＥ(20)ソルビタン (ポリソルベート80) などのＰ
ＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ(60)硬化ヒマ
シ油などのＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(9) ラウリルエ
ーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥ(20)Ｐ
ＯＰ(4) セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキル
エーテル類、ＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテルなどの
ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類などの非イオン性界
面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリ
シン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢
酸ベタイン型、イミダゾリン型などの両性界面活性剤；
ＰＯＥ(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのＰ
ＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメ
チルアラニンナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、
アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタ
ウリンナトリウムなどのＮ−アシルタウリン塩、テトラ
デセンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウ
リル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3)
ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキル
エーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩などの陰
イオン界面活性剤；アルキルアミン塩、アルキル４級ア
ンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニ
ウムなど）、アルキルピリジニウム塩（塩化セチルピリ
ジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）などの陽イオ
ン界面活性剤など（なお、括弧内の数字は付加モル数を
示す。）。

【００８２】防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、パラ
オキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピ
ル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、アクリノール、
塩化メチルロザニリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベ
ンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピ
リジニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビ
グアニド、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジ
ルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノー
ル、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノ
ール、イオウ、リン酸ジルコニウムの銀、亜鉛、酸化亜
鉛などの担持体、銀亜鉛アルミノケイ酸塩、マーキュロ
クロム、チメロサール、ポビドンヨード、デヒドロ酢
酸、クロルキシレノール、クレゾール、クロロフェン、
フェノール、レゾルシン、オルトフェニルフェノール、
イソプロピルメチルフェノール、チモール、ヒノキチオ
ール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、ト
リクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン
酸、カプリル酸、プロピオン酸、安息香酸、プロピオン
酸、ソルビン酸、ソルビン酸トリクロカルバン、ハロカ
ルバン、チアベンダゾール、ポリミキシンＢ、５−クロ
ロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−
メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、ポリリジン、
過酸化水素、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名、
ローディア社製、例えばGlokill PQなど）、ポリジアリ
ルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ[オキシエチ
レン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニ
オ）エチンジクロリド]など、及びそれらの薬理学的に
許容される塩類など。

【００８３】ｐＨ調整剤：例えば、無機酸（塩酸、硫
酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳
酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シ
ュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、
アスパラギン酸、イプシロンアミノカプロン酸、グルタ
ミン酸、アミノエチルスルホン酸など）、グルコノラク
トン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有
機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノール
アミン、リジンなど）、ホウ砂、及びそれらの薬理学的
に許容される塩類など。

【００８４】等張化剤：例えば、グリセリン、プロピレ
ングリコールなどの多価アルコール、糖類（ブトウ糖，
マンニトール，ソルビトールなど）など。

【００８５】キレート剤：例えば、エデト酸（エチレン
ジアミン四酢酸，ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン二酢酸
（ＥＤＤＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰ
Ａ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン
三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
イミノ二酢酸（ＨＩＤＡ）、クエン酸、酒石酸、リン酸
類（ポリリン酸、ヘキサメタリン酸、メタリン酸）、コ
ハク酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロ
トリ酢酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン
酸など。

【００８６】無機塩類：例えば、例えば、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナ
トリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリ
ウム、チオ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど。

【００８７】香料又は清涼化剤：例えば、メントール、
カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、
ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、
ローズ油、ペパーミント油など。

【００８８】本発明の外用組成物は、必要に応じて、ま
たその形態・用途や投与方法に応じて、生体に許容され
る範囲内のｐＨ及び／又は浸透圧を備えるように調節す
ることができる。

【００８９】ｐＨは、外皮用組成物の場合、通常、ｐＨ
２〜１０の範囲、皮膚に対する低刺激性、及び皮膚使用
感のよさという観点から、好ましくはｐＨ３〜９、より
好ましくはｐＨ５〜８の弱酸性〜中性域である。点眼薬
や洗眼薬などの粘膜適用組成物の場合、通常、ｐＨ４〜
９、好ましくはｐＨ５〜８.５、特に好ましくはｐＨ
５．５〜８.５の領域である。

【００９０】浸透圧は、点眼薬や洗眼薬などの粘膜適用
組成物の場合、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好ましくは
１００〜６００ｍＯｓｍ、特に好ましくは１５０〜４０
０ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比
が、０．３〜４．１の範囲、好ましくは０．３〜２．
１、特に好ましくは０．５〜１．４程度であることが望
ましい。なお、ｐＨや浸透圧の調節は、緩衝剤、ｐＨ調
整剤、等張化剤、塩類などを用いて行うことができる。

【００９１】本発明の外用組成物は、前述する必須成分
と、必要に応じて上述する任意成分を適宜配合して、常
法に従って所望の形態に調製することができる。例え
ば、半固形剤や液剤は、基剤と各成分とを混合し、必要
により、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、容器に充填す
ることにより調製できる。

【００９２】（２）防腐組成物 本発明は、また防腐組成物を提供する。なお、ここで防
腐組成物とは、それ自体が強い防腐作用（抗菌作用）を
有することによって他の組成物に防腐効果を付与する、
いわゆる防腐剤（防腐用組成物）として使用されるもの
（以下、これを「防腐用組成物」という。）、及びそれ
自体が所望の静菌性（保存効力、防腐性）を有すること
によって保存性のある組成物（防腐性組成物、保存安定
性組成物）として使用されるもの（以下、「防腐性組成
物」という。）が包含される。

【００９３】本発明の防腐組成物は、a)化合物（Ｉ）ま
たはその塩（以下、「キサンチン類」いう。）、b)緩衝
剤、及びc) ソルビン酸もしくはその塩、及び／また
は、エチレンジアミン四酢酸若しくはその塩を含有する
ものである。これらの成分を組み合わせて含有すること
によって、組成物はより優れた防腐力を備えることがで
きる。なお、ここで、キサンチン類、緩衝剤、ソルビン
酸若しくはその塩、及びエチレンジアミン四酢酸若しく
はその塩としては、前述のものを使用することができ
る。

【００９４】防腐性組成物の場合、a)成分であるキサン
チン類の配合割合として、通常０．０００１〜１０％の
範囲、好ましくは０．００１〜１０％程度、より好まし
くは０．０１〜５％程度、さらに好ましくは０．０１〜
３％程度、特に好ましくは０．１〜３％程度となる範囲
を；b)成分である緩衝剤の配合割合として、通常０．０
００１〜１０重量％程度、好ましくは０．００１〜５重
量％程度、より好ましくは０．０１〜３重量％程度とな
る範囲を；c)成分としてソルビン酸若しくはその塩を使
用する場合、その配合割合として、ソルビン酸若しくは
その塩を総量で通常０．００００５〜１０％程度、好ま
しくは０．００００１〜１０％程度、より好ましくは
０．０００５〜１０％程度、さらに好ましくは０．００
１〜５％程度となる範囲を；c)成分としてEDTA若しくは
その塩を使用する場合、その配合割合として、EDTA若し
くはその塩を総量で０．００１〜１％程度、好ましくは
０．００５〜０．５％程度、より好ましくは０．０１〜
０．３％程度、さらに好ましくは０．０１〜０．１％程
度となる範囲を挙げることができる。

【００９５】一方、防腐用組成物の場合は、a)成分であ
るキサンチン類の配合割合として、通常０．０１〜９
９．９％程度、好ましくは０．１〜７０％程度、より好
ましくは１〜５０％程度となる範囲を；b)成分である緩
衝剤の配合割合として、通常０．１〜７０％程度、好ま
しくは０．１〜５０％程度、より好ましくは０．１〜１
０％程度となる範囲を；c)成分としてソルビン酸若しく
はその塩を使用する場合、その配合割合として、ソルビ
ン酸若しくはその塩を総量で０．００１〜９０％程度、
好ましくは０．０１〜５０％程度、より好ましくは０．
１〜１０％程度となる範囲を；c)成分としてEDTA若しく
はその塩を使用する場合、その配合割合として、EDTA若
しくはその塩を総量で０．１〜９０％程度、好ましくは
０．１〜５０％程度、より好ましくは０．１〜２５％程
度となる範囲を挙げることができる。

【００９６】また、これらの組成物はいずれも、最終組
成物中に含まれるキサンチン類の量１重量部に対して緩
衝剤を０．１〜５００重量部、好ましくは０．１〜１０
０重量部、より好ましくは０．１〜５０重量部の割合で
含むことができる。またソルビン酸若しくはその塩が含
まれる場合には、該ソルビン酸若しくはその塩の総量１
重量部に対してキサンチン類が０．０１〜５００重量
部、好ましくは０．１〜１００重量部、より好ましくは
０．５〜１００重量部、さらに好ましくは０．５〜５０
重量部の割合となるように、さらにEDTA若しくはその塩
が含まれる場合にはEDTA若しくはその塩の総量１重量部
に対してキサンチン類が０．００１〜１０００重量部、
好ましくは０．０１〜５００重量部、より好ましくは
０．１〜５００重量部、さらに好ましくは１〜２５０重
量部の割合で含まれるように、適宜調整することができ
る。

【００９７】また、ソルビン酸若しくはその塩とEDTA若
しくはその塩を組み合わせて使用する場合は、特に制限
されないが、両者の混合割合として、ソルビン酸若しく
はその塩の総量１重量部に対してEDTA若しくはその塩の
総量が０．００１〜１００重量部、好ましくは０．０１
〜５０重量部、より好ましくは０.１〜５重量部となる
ような割合を採用することが好ましい。

【００９８】なお、防腐性組成物の場合、安全性の観点
から、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の
４級アンモニウム塩やクロルヘキシジン等のビグアニド
化合物等、一般的に組織や細胞に対しての毒性の高い防
腐成分を多く含まないことが好ましい。本発明の組成物
は、かかる防腐成分を含むことを特に制限するものでは
ないが、含まなくても十分所望の保存効力を備える点
で、安全で且つ所望の保存安定性を備えた組成物であ
る。また、単独使用では刺激性が問題とされているソル
ビン酸またはその塩についても、本発明の防腐性組成物
ではキサンチン類の併用によってその刺激性が緩和され
ている。従って、本発明の防腐性組成物は、かかる安全
で且つ優れた防腐性を利用して、前述する外用組成物の
みならず、医薬品や医薬部外品の内服用組成物、また食
品組成物として応用することができる。

【００９９】また、本発明の防腐用組成物は、安全でか
つ優れた防腐剤として、前述する外用組成物、医薬品や
医薬部外品の内服用組成物、化粧料また食品組成物に添
加配合して用いることができる。この場合の使用割合と
しては、適用対象が外用組成物の場合は、該外用組成物
中にキサンチン類が０．０１〜３％の割合で、また適用
対象が医薬品や食品等の内服用組成物の場合は、該内服
用組成物中にキサンチン類が０．０１〜５％の割合で、
含まれるような範囲を適宜選択することができる。

【０１００】（３）防腐力の増強方法 本発明は、a)キサンチン類、b)緩衝剤、並びにc)ソルビ
ン酸若しくはその塩、またはEDTA若しくはその塩のいず
れか少なくとも１つを組み合わせて用いることによっ
て、ソルビン酸、EDTAまたはこれらの塩に備わった防腐
力をより一層増強する方法を提供する。ここで、キサン
チン類、緩衝剤、ソルビン酸若しくはその塩、及びエチ
レンジアミン四酢酸若しくはその塩としては、前述のも
のを使用することができる。本発明において、a)、b)及
びc)成分を組み合わせて用いる方法としては、これらの
成分が共存するように用いられる限り、特に制限されな
い。また、これらの成分を使用する割合についても前述
する外用組成物に記載に従うことができる。

【０１０１】又、かかるソルビン酸、EDTAまたはこれら
の塩（以下、ソルビン酸等ともいう。）の防腐力を増強
する方法の一態様として、下記（3-1）及び（3-2）のソ
ルビン酸等を含有する組成物の防腐力を増強する方法を
提供する。 (3-１) 本発明は、成分としてソルビン酸若しくはその
塩、またはEDTA若しくはその塩のいずれか少なくとも１
つを含有する組成物について、該組成物の防腐力を増強
する方法である。

【０１０２】当該方法は、ソルビン酸若しくはその塩、
またはEDTA若しくはその塩のいずれか少なくとも１つを
含有する組成物と、前述するキサンチン類及び緩衝剤を
組み合わせて用いることによって達成することができ
る。

【０１０３】組成物中に含まれるソルビン酸若しくはそ
の塩の割合としては、通常０．００００５〜１０％の範
囲、好ましくは０．０００1〜１０％、より好ましく
は、０．０００５〜５％、さらに好ましくは０．００１
〜５％を挙げることができる。また組成物中に含まれる
EDTA若しくはその塩の割合としては、通常０．００１〜
１．０％の範囲、好ましくは０．００５〜０．５％、よ
り好ましくは０．０１〜０．３％、さらに好ましくは
０．０１〜０．２％を挙げることができる。

【０１０４】かかる組成物に対するキサンチン類の配合
割合としては、上記組成物中にソルビン酸若しくはその
塩が含まれる場合には、該ソルビン酸もしくはその塩の
総量１重量部に対してキサンチン類０．０１〜５００重
量部、好ましくは０．１〜１００重量部、より好ましく
は０．５〜１００重量部、さらに好ましくは０．５〜５
０重量部；EDTA若しくはその塩が含まれる場合にはEDTA
若しくはその塩の総量１重量部に対してキサンチン類
０．００１〜１０００重量部、好ましくは０．０１〜５
００重量部、より好ましくは０．１〜５００重量部、さ
らに好ましくは１〜２５０重量部の割合を目安として適
宜調整することができる。また、緩衝剤の割合は、上記
組成物に含まれるキサンチン類の割合を目安として設定
調整することができる。例えば最終組成物中に含まれる
キサンチン類の量１重量部に対して緩衝剤０．１〜５０
０重量部、好ましくは０．１〜１００重量部、より好ま
しくは０．１〜５０重量部の割合となるような範囲で適
宜設定することができる。

【０１０５】また、ソルビン酸若しくはその塩とEDTA若
しくはその塩の両方が配合されている場合は、特に制限
されないが、最終組成物中の両者の混合割合が、ソルビ
ン酸１重量部に対してEDTAが０．００１〜１００重量
部、好ましくは０．０１〜５０重量部、より好ましくは
０.１〜５重量部となるような割合であることが好まし
い。

【０１０６】なお、当該防腐力の増強方法は、別の角度
から、ソルビン酸若しくはその塩、またはEDTA若しくは
その塩のいずれか少なくとも１つを成分として含有する
組成物を原料として用いて、防腐力が増強された組成物
を製造する方法と規定することもできる。具体的には、
かかる製造方法は、ソルビン酸若しくはその塩、または
EDTA若しくはその塩のいずれか少なくとも１つを成分と
して含有する組成物と、キサンチン類及び緩衝剤を組み
合わせて調合することによって、防腐力が増強された組
成物を製造する方法である。

【０１０７】(3-2) さらに、本発明は、成分として、緩
衝剤に加えて、ソルビン酸若しくはその塩、またはEDTA
若しくはその塩のいずれか少なくとも１つを含有する組
成物に、防腐力を付与するか、該組成物の防腐力を増強
する方法である。

【０１０８】当該方法は、ソルビン酸若しくはその塩、
またはEDTA若しくはその塩のいずれか少なくとも１つと
緩衝剤を含有する組成物に、前述するキサンチン類を組
み合わせて用いることによって達成することができる。

【０１０９】組成物中に含まれる緩衝剤の割合として
は、通常０．０００１〜１０％程度、好ましくは０．０
０１〜５％程度、より好ましくは０．０１〜３％を挙げ
ることができる。また、組成物中に含まれるソルビン酸
若しくはその塩の割合としては、通常０．００００５〜
１０％の範囲、好ましくは０．０００1〜１０％、より
好ましくは、０．０００５〜５％、さらに好ましくは
０．００１〜５％を挙げることができる。また組成物中
に含まれるEDTA若しくはその塩の割合としては、通常
０．００１〜１．０％の範囲、好ましくは０．００５〜
０．５％、より好ましくは０．０１〜０．３％、さらに
好ましくは０．０１〜０．２％を挙げることができる。

【０１１０】かかる組成物に対するキサンチン類の使用
割合としては、上記組成物中に含まれるソルビン酸若し
くはその塩の総量１重量部に対してキサンチン類が０．
０１〜５００重量部、好ましくは０．１〜１００重量
部、より好ましくは０．５〜１００重量部、さらに好ま
しくは０．５〜５０重量部となるように；また上記組成
物中に含まれるEDTA若しくはその塩１重量部に対してキ
サンチン類が０．００１〜１０００重量部、好ましくは
０．０１〜５００重量部、より好ましくは０．１〜５０
０重量部、さらに好ましくは１〜２５０重量部となるよ
うな割合を例示することができる。また、緩衝剤に対す
るキサンチン類の配合割合としては、例えば上記組成物
中の緩衝剤の量１００重量部に対してキサンチン類０．
２〜１０００重量部、好ましくは１〜１０００重量部、
より好ましくは２〜１０００重量部の割合となるような
範囲を例示することができる。

【０１１１】また、組成物中にソルビン酸若しくはその
塩とEDTA若しくはその塩の両方が用いられている場合
は、特に制限されないが、両者の混合割合として、ソル
ビン酸若しくはその塩の総量１重量部に対してEDTA若し
くはその塩の総量が０．００１〜１００重量部、好まし
くは０．０１〜５０重量部、より好ましくは０.１〜５
重量部となるような割合であることが好ましい。

【０１１２】なお、当該防腐力の増強方法は、別の角度
から、ソルビン酸若しくはその塩、またはEDTA若しくは
その塩のいずれか少なくとも１つと緩衝剤とを成分とし
て含有する組成物を原料として用いて、防腐力が増強さ
れた組成物を製造する方法と規定することができる。具
体的には、かかる製造方法は、ソルビン酸若しくはその
塩、またはEDTA若しくはその塩のいずれか少なくとも１
つ、及び緩衝剤を成分として含有する組成物に、キサン
チン類を組み合わせて調合することによって防腐力が増
強された組成物を製造する方法である。

【０１１３】なお、これらの方法に関して、使用するキ
サンチン類、ソルビン酸やEDTAの塩、緩衝剤の種類等な
どは、本発明の外用組成物に関する前述の記載に従って
選択することができる。

【０１１４】

【発明の効果】本発明の外用組成物は、キサンチン類、
緩衝剤、並びにソルビン酸またはその塩、及び／又はED
TAまたはその塩を組み合わせて含有することによって、
安全でかつ優れた防腐力を発揮するという効果を有す
る。よって本発明の外用組成物は、医薬品、医薬部外
品、香粧品などの各種の分野において、安全で保存性に
優れた外用目的の製品として有用である。

【０１１５】また、本発明の外用組成物がソルビン酸ま
たはその塩を含有するものである場合は、キサンチン類
との併用によって、組成物中に含まれるソルビン酸また
はその塩の刺激性が緩和されるという効果を有する。従
って、本発明の外用組成物は、外皮、特に粘膜に適用し
ても刺激がなくまた安全性に優れているので、点眼薬
（ＣＬ装用中にも使用できる点眼薬を含む）、コンタク
トレンズ装着液、洗眼薬（ＣＬ装用中にも使用できるＣ
Ｌ用洗眼薬を含む）、またはコンタクトレンズ用剤（洗
浄液、保存液、殺菌液、マルチパーパスソルーション）
などの眼科用組成物；点耳薬や鼻洗浄液などの耳鼻科用
組成物；口腔咽頭薬や含嗽薬などの口腔用組成物とし
て、好適に使用することができる。

【０１１６】さらに本発明の防腐組成物は、ソルビン酸
またはその塩、及び／又はEDTAまたはその塩をキサンチ
ン類及び緩衝剤と組み合わせて含有することによって優
れた防腐力を有するものである。当該防腐組成物は各成
分の含有濃度によって、防腐力を適宜調整でき、該防腐
力に応じて、医薬品、医薬部外品、香粧品、食品などの
各種分野に用いられる防腐剤として、またそれ自体を保
存性のある組成物として用いることができる。

【０１１７】さらに、本発明の防腐力の増強方法によれ
ば、従来防腐力を有することが知られているソルビン酸
やEDTAについて、その防腐力を高めることができる。そ
の結果、ソルビン酸やEDTAの使用量を低減することがで
き、医薬品、医薬部外品、香粧品、食品などに、より高
い安全性でもって、保存効力を付与することができる。

【０１１８】

【実施例】以下に、試験例及び実施例に基づいて本発明
を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等によっ
て何ら限定されるものではない。

【０１１９】試験例１ 保存効力試験（防腐試験） 表１及び２に記載する組成を有する各試験液を調製し、
これらの試験液について日本薬局方（第１４改正）に定
める方法に準じて保存効力試験（防腐試験）を行い、各
試験液の防腐効果を比較検討した。

【０１２０】具体的には、Pseudomonas aeruginosa ATC
C 9027菌株を、カンテン平板培地の表面に接種して培養
した。カンテン平板培地としてソイビーン・カゼイン・
ダイジェストカンテン培地を使用し、培養条件として３
２℃、２４時間を採用した。培養菌体を白金耳等で無菌
的に採取し、滅菌生理食塩液に浮遊させ、約１×１０ ⁸
個／ｍLの生菌を含む浮遊液を調製した。この浮遊液を
接種菌液として用いて液体培地に植菌した。これを培養
後、遠心分離して培地を除いて、得られた菌体を滅菌生
理食塩液にて洗浄し、表１〜３に記載する組成の各試験
液で１．６ｘ１０ ⁶個／ｍLとなるように調製した。

【０１２１】菌体を含む試験液は、２５℃で４８時間保
存した後の１ｍLあたりの生菌数を測定して保存前後の
菌数の対数値の減少（log reduction）を算出すること
によって各試験液の保存効力を確認した。

【０１２２】結果を表１及び２に合わせて示す。

【０１２３】（１）キサンチン類と緩衝剤、及びEDTAの
混合物

【０１２４】

【表１】

【０１２５】上記の結果から、EDTAにカフェインと緩衝
剤を併用することによって、組成物の防腐効果が一層増
強することが判明した。

【０１２６】（２）キサンチン類と緩衝剤、ソルビン
酸、及び／または、EDTAの混合物

【０１２７】

【表２】

【０１２８】上記の結果から、カフェイン、緩衝剤、及
びソルビン酸を併用することによって組成物の防腐効果
が一層増強し、また更にこれにEDTAを組み合わせて使用
することによってより一層防腐作用が増強することが判
明した。

【０１２９】実施例７ 防腐用組成物 安息香酸ナトリウムカフェイン ５．０ｇ エデト酸ナトリウム ０．５ｇ ソルビン酸カリウム ３．０ｇ リン酸２水素ナトリウム ２．０ｇ リン酸水素ナトリウム １２．０ｇ精製水 適量 全 量 １００ ｍｌ。

【０１３０】実施例８ 防腐用組成物 安息香酸ナトリウムカフェイン １．０ｇ カフェイン ０．５ｇ エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ ソルビン酸カリウム ０．０５ｇ リン酸２水素ナトリウム ０．１０ｇ リン酸水素ナトリウム ０．６０ｇ精製水 適量 全 量 １００ ｍｌ。

【０１３１】実施例９〜５５ 表３〜１０に示す処方に従って、常法により調製し、濾
過滅菌処理した後、これを容器に無菌充填して、点眼
薬、洗眼薬及びコンタクトレンズ用剤を製造した。

【０１３２】

【表３】

【０１３３】

【表４】

【０１３４】

【表５】

【０１３５】

【表６】

【０１３６】

【表７】

【０１３７】

【表８】

【０１３８】

【表９】

【０１３９】

【表１０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/18 (72)発明者 森 康子 大阪府大阪市生野区巽西１丁目８番１号 ロート製薬株式会社内 (72)発明者 清林 由佳 大阪府大阪市生野区巽西１丁目８番１号 ロート製薬株式会社内 (72)発明者 小池 哲央 大阪府大阪市生野区巽西１丁目８番１号 ロート製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB21 DD22 DD26 DD41 DD41R DD49 DD49R DD60 DD60R FF39 4H011 AA02 AA03 BA01 BB09 BC06 BC18 DA13 DD01

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 a)下式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なっていても
   よく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアルキ
   ル基を示す）で表される化合物またはその塩、 b)緩衝剤、及び c)ソルビン酸若しくはその塩、及び／または、エチレン
   ジアミン四酢酸若しくはその塩を含有することを特徴と
   する外用組成物。
2. 【請求項２】 緩衝剤がホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝
   剤である請求項１に記載の外用組成物。
3. 【請求項３】 化合物（Ｉ）が、カフェイン、ペントキ
   シフィリン、テオフィリン、ジプロフィリン、テオブロ
   ミン及びプロキシフィリンからなる群から選ばれる少な
   くとも１つの化合物である請求項１または２に記載の外
   用組成物。
4. 【請求項４】 水性組成物である請求項１乃至３のいず
   れかに記載の外用組成物。
5. 【請求項５】 粘膜適用されるものである請求項１乃至
   ４のいずれかに記載の外用組成物。
6. 【請求項６】 a)下式（Ｉ）： 【化２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なっていても
   よく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアルキ
   ル基を示す。）で表される化合物またはその塩、 b) 緩衝剤、及び c) ソルビン酸もしくはその塩、及び／または、エチレ
   ンジアミン四酢酸若しくはその塩を含有する防腐組成
   物。
7. 【請求項７】 緩衝剤が、リン酸緩衝剤またはホウ酸緩
   衝剤である請求項６に記載の防腐組成物。
8. 【請求項８】 a)下式（Ｉ）： 【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なっていても
   よく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアルキ
   ル基を示す。）で表される化合物またはその塩、 b) 緩衝剤、及び c) ソルビン酸もしくはその塩、及び／または、エチレ
   ンジアミン四酢酸若しくはその塩を組み合わせて用いる
   ことを特徴とする、ソルビン酸、エチレンジアミン四酢
   酸またはそれらの塩の防腐力を増強する方法。
9. 【請求項９】 緩衝剤、ソルビン酸若しくはその塩、及
   び／または、エチレンジアミン四酢酸若しくはその塩を
   含有する組成物と、下式（Ｉ）： 【化４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なっていても
   よく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアルキ
   ル基を示す）で表される化合物若しくはその塩を組み合
   わせて用いることを特徴とする、上記組成物の防腐力を
   増強する方法。
10. 【請求項１０】 緩衝剤、ソルビン酸若しくはその塩、
    及び／または、エチレンジアミン四酢酸若しくはその塩
    を含有する組成物と、下式（Ｉ）： 【化５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なっていても
    よく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアルキ
    ル基を示す）で表される化合物若しくはその塩を組み合
    わせて調合することを特徴とする、防腐組成物の製造方
    法。