[go: up one dir, main page]

MXPA04007126A - Compuestos de indazol utiles como inhibidores de proteina cinasa. - Google Patents

Compuestos de indazol utiles como inhibidores de proteina cinasa.

Info

Publication number
MXPA04007126A
MXPA04007126A MXPA04007126A MXPA04007126A MXPA04007126A MX PA04007126 A MXPA04007126 A MX PA04007126A MX PA04007126 A MXPA04007126 A MX PA04007126A MX PA04007126 A MXPA04007126 A MX PA04007126A MX PA04007126 A MXPA04007126 A MX PA04007126A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
independently selected
nitrogen
sulfur
oxygen
saturated
Prior art date
Application number
MXPA04007126A
Other languages
English (en)
Inventor
Rutherford Alistair
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of MXPA04007126A publication Critical patent/MXPA04007126A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (I):(Ver formula I)o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, V1, V2 y V3 son como se describen en la especificacion. Estos compuestos son inhibidores de proteina cinasa, particularmente inhibidores de la cinasa AKT, PKA, PDK1, p70S6K, o ROCK, proteinas cinasas mamiferas, implicadas en trastornos proliferativos y neurodegenerativos. La invencion tambien proporciona las composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la invencion y los metodos para utilizar esas composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.

Description

COMPUESTOS DE INDAZOL ÚTILES COMO INHIBIDORES DE PROTEÍNAS CINASAS REFERENCIA CRUZADA CON LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica la prioridad con la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/351,597 presentada el 25 de enero de 2002, el contenido de la misma se incorpora en la presente como referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está en el campo de la química medicinal y se relaciona con compuestos que son inhibidores de proteínas cinasas, las composiciones que contienen estos compuestos, y los métodos de uso de los mismos. Más particularmente, los compuestos son inhibidores de las cinasas AKT, PKA, PDK1, p70S6K, y ROCK y son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como por ejemplo, cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La búsqueda por agentes terapéuticos novedosos se ha ayudado grandemente en años recientes por una mejor comprensión de la estructura de enzimas y otras biomoléculas asociadas con las enfermedades blanco. Una clase importante de enzimas que se ha sometido a un estudio extenso son las proteínas cinasas . Las proteínas cinasas provocan una transducción de señal int racelular . Las mismas hacen esto al afectar una transferencia de fosforilo de un trifosfato de nucleósido para un aceptor proteínico que está implicado en una trayectoria de señalización. Existen varias cinasas y trayectorias a través de las cuales los se presentan dentro de la célula estímulos extracelulares y otros estímulos provocan una variedad de respuestas celulares. Ejemplos de estos estímulos incluyen señales de tensión ambiental y química (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, H202), citocinas (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF-cc)), . y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulador de colonias para macrófatos de granulocitos (GM-CSF), y el factor para crecimiento de fibroblastos (FGF) . Un estímulo extracelular puede efectuar una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de glucosa, control de la síntesis proteínica y regulación del ciclo celular. Muchas enfermedades y condiciones se asocian con respuestas celulares anormales activadas por sucesos provocados por una proteína cinasa. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con hormonas. Por consiguiente, ha habido un esfuerzo sustancial en la química medicinal por encontrar inhibidores de proteínas cinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos. Un desafío ha sido encontrar inhibidores de proteína cinasa que actúen de una manera selectiva. Debido a que existen numerosas proteínas cinasas que están implicadas en una variedad, de respuestas celulares, los inhibidores no selectivos pueden conducir a efectos secundarios no deseados . AKT (también conocida como PKB o de Rac-PK beta), una proteína cinasa de serina/treonina, se ha mostrado que se sobreexpre sará en diversos tipos de cáncer y es una suministradora de funciones celulares normales [(Khwa- a, A., Nature, 401, pp . 33-34,1999); (Yuan, Z.Q., et al., Oncogene, 19, p . 2324-2330, 2000); (Namikawa, K., et al., J Neurosci., 20, pp . 2875-2886, 2000)] . AKT comprende un dominio de homología pleckstrina N-terminal (PH), un dominio de cinasa y una región "de extremo" C-terminal. Hasta ahora se han reportado tres isoformas de cinasa AKT humana ( AKT - 1 , -2 y -3) [(Cheng, J.Q., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 89, pp . 9267-9271, 1992) ; (Brodbeck, D., et al., J. Biol. Chem. 274, pp . 9133-9136, 1999 )] . El dominio PH une 3-fosfoinositides , que se sintetizan mediante la fosfatidil inositol 3-cinasa (PI3K) en la estimulación mediante los factores de crecimiento tales como por ejemplo el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) [ (Kulik et al., Mol. Cell. Biol., 17, pp . 1595-1606, 1997) ; (Hemmings, B . A .., Cience, 275, pp . 628-630, 1997) ] . El lípido que se une al dominio PH estimula la translocación de AKT a la membrana plasmática y facilita la fosforilación mediante otras proteínas cinasas que contengan el dominio PH, PDK1 a Thr308, Thr309, y Thr305 para las isoformas 1, 2 y 3, de AKT respectivamente. Una segunda cinasa, hasta el momento desconocida, se requiere para la fosforilación de Ser473, Ser474 o Ser472 en los extremos C- termina les de AKT-1, -2 y -3 respectivamente con el fin de proporcionar una enzima AKT totalmente activada. Una vez localizada la membrana, AKT provoca diversas funciones dentro de la célula incluyendo los efectos metabólicos de la insulina (Calera, .R. et al., J. Biol. Chem., 273, pp. 7201-7204 , 1998), la inducción de diferenciación y/o proliferación, las respuestas a la tensión de las síntesis proteínicas (Alessi, D.R. et al., Curr. Opin . Genet . Dev . , 8, pp . 55-62,1998) . Las manifestaciones de la regulación de AKT alterada parecen tanto en la lesión como en la enfermedad, la función más importante que es el cáncer. Lo primero que se tomó en cuenta de AKT se asoció con carcinomas ováricos humanos donde se encontró que la expresión de AKT se amplifica en un 15% de los casos (Cheng, J.Q. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A., 89, pp . 9267-9271, 1992) . También se ha encontrado que se sobreexpresará en un 12% de los cánceres pancreáticos (Cheng, J.Q. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A., 93, pp . 3636-3641, 1996) . Se demostró que la AKT-2 se sobreexpresó en un 12% de los carcinomas ováricos y que la amplificación de AKT fue especialmente frecuente en un 50% de los tumores sin diferenciar, sugiriendo que la AKT también se puede asociar con la agresividad tumoral (Bellacosa, et al., Int. J. Cáncer, 64, pp . 280-285, 1995) . Se ha mostrado que PKA (también conocida como proteina cinasa dependiente . de cAMP) regula muchas funciones vitales incluyendo el metabolismo energético, transcripción génica, proliferación, diferenciación, función reproductora, secreción, actividad neuronal, memoria, contractilidad y movilidad (Beebe, S.J., Semin. Cáncer Biol., 5, pp . 285-294, 1994) . PKA es una holoenzima tetramérica que contiene dos subunidades catali zadoras unidas a una subunidad reguladora homo-dimérica (que actúa para inhibir las subunidades catalíticas) . En la unión de cCAMP (activación enzimática) , las subunidades catalizadores se disocian de las subunidades reguladoras para proporcionar la cinasa de serina/treonina activa ( cKnight, G.S. et al. Recent Prog. Horm. Res., 44, pp . 307 , 1988 ) . A la fecha se han reportado tres isoformas de la subunidad catalizadora (C-a, C-ß y C-?) (Beebe, S.J. et al. J. Biol. Chem., 267, pp. 25505-25512, 1992) con la subunidad C- que es la más ampliamente estudiada, principalmente debido a su expresión elevada en melanomas primarios y me t as t át i co s (Becker, D., et al., Oncogene, 5, pp . 1133, 1990) . A la fecha, las estrategias para modular la actividad de la subunidad C- incluyen el uso de anticuerpos, las moléculas que bloquean la actividad de PKA al dirigirse a los dimeros reguladores y la expresión de ol igonucleótidos antisentido. La cinasa formadora de espiras enrolladas asociadas con Rho (ROCK) (Ishizaki, T., et al., EMBO J. , 15, pp. 1885-1893, 1996) es una cinasa de serina/treonina de 160 kDa que activa la RhoA de la proteina G pequeña. La ROCK se ha implicado en muchas enfermedades incluyendo hipertensión [ (Chitaley, et al., Curr. Hypertens . Rep . 2001 abr . , 3(2), pp. 139-144); (Uehata, . , et al., Nature, 389, pp. 990-994, 1997)], disfunción eréctil (Chitaley, K., et al., Nature Medicine, 7, pp . 119-122 , 2001) , angiogénesis (Uchida, S., et al., Biochem. Biophys . Res. Commun., 269 (2), pp . 633-40, 2000), neuroregeneración (Bito, H . , et al., Neuron, 26, pp . 431-441,2000), metástasis [ (Takamura, M . , et al., Hepatology, 33, pp . 577-581, 2001); (Genda, T., et al., Hepatology, 30, pp . 1027-1036,1999)], glaucoma (Rao, et al., Invest Ophthalmol. Vis. Sci., 42, pp . 1029-37,2001), inflamación (Ishizuka, T., et al., J. Immunol., 167, pp . 2298-2304,2001), arteriosclerosis ( Smimo kawa , et al., Arterioscler . Thromb. Vasc. Biol., 11, pp. 2351-2358, 2000), i nmunos upre s i ón (Lou, Z., et al.,' J. Immunol., 167, pp . 5749-5757, 2001), restenosis (Seaholtz, et al., Circ. Res., 84, pp. 1186-1193, 1999), asma (Yoshii, et al., Am . J. Respir. Cell Mol. Biol., 20, pp . 1190-1200, 1999) , hipertrofia cardiaca (Ku ahara, K., et al., FEBS Lett., 452, pp. 314-318, 1999) . Las proteínas cinasas ribosomales p70S6K-l y -2 son miembros de la subfamilia AGC de proteínas cinasas que consiste, entre otras, de PKB y MSK. Las cinasas p70S6 catalizan la fosforilación y la posterior activación de la proteína ribosomal S6 que se ha implicado en la sobrerregulación traduccional de los ARNm que codifican para los componentes de 1 aparato sintético proteínico. Estos ARNm contienen una columna de oligopirimidina en su sitio de inicio 5 ' transcripcional , denominado un 5'TOP, que se ha mostrado que es esencial para su regulación a nivel traduccional (Volarevic, S., et al., Prog. Nucleic Acíd Res. Mol. Biol. 65, pp 101-186, 2001) . La fosforilación de S6 dependiente de p70 S6K se estimula en respuesta a una variedad de hormonas y factores de crecimiento principalmente via la trayectoria de PI3K (Coffer, P.J. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun , 198, 7pp 780-786, 1994), que puede estar de conformidad con la regulación de mTOR, debido a que la rapamicina actúa para inhibir la actividad de p70S6 y bloquea la síntesis proteínica, específicamente como resultado de una subrregulacion de traducción de estos ARNm que codifican para proteínas ribosomales (Kuo, C.J. et al., Nature, 358, pp 70-73,1992) . In vitro la PDK1 cataliza la fosforilación de Thr252 en el asa de activación del dominio catalítico de p70, que es indispensable para la actividad de p70 (Alessi, D.R., Curr. Biol., 8, pp 69-81, 1998) . El uso de rapamicina y los estudios de supresión génica de dp70S6 proveniente de Drosophila y p70S6Kl proveniente de ratón ha establecido la función principal que p70 desempeña tanto en el desarrollo celular como en la señalización de proliferación. La proteína cinasa-1 dependiente de 3-fos f oinos i t ide (PDK1) desempeña una función clave en la regulación de la actividad de varias cinasas que pertenecen a la subfamilia de AGC de proteínas cinasas (Alessi, D., et al., Biochem. Soc. Trans , 29, p . 1, 2001) . Éstas incluyen las isoformas de la proteina cinasa B (PKB, también conocida como AKT), la S6 cinasa ribosomal de p70 (S6K) (Avruch, J., et al., prog. Mol. Subcell. Biol., 2001, 26, pp . 115, 2001), y la 56 cinasa ribosomal de p90 (Frodin, M . , et al., EMBO J., 19, pp . 2924-2934 , 2000) . La señalización suministrada por PDK1 se activa en respuesta a la insulina y a los factores de crecimiento y como una consecuencia de unión de la célula a la matriz extracelular (señalización de integrina) . Una vez activadas, estas enzimas provocan muchos eventos celulares diversos al fosforilar proteínas reguladoras clave que desempeñan funciones importantes que controlan procesos tales como por ejemplo, supervivencia, desarrollo, proliferación celular, y la regulación de glucosa [ (Lawlor, M.A. et al., J. Cell Sci . , 114, pp . 2903-2910, 2001), (Lawlor, M.A. et al., EMBO J. , 21, pp . 3728-3738, 2002)] . PDK1 es una proteína de 556 aminoácidos, con un dominio catalítico N-terminal y un dominio de homología de pleckstrina C-terminal (PH) que activa sus substratos al fosforilar estas cinasas en su asa de activación (Belham, C., et al., Curr. Biol., 9, pp . 93-R96, 1999) . Muchos cánceres humanos incluyendo el de próstata y NSCL han elevado la función de trayectoria de señalización de PDKl que resulta de varios eventos genéticos distintos tales como por ejemplo, las mutaciones de PTEN o la sobreexpresión de ciertas proteínas reguladoras clave [(Graff, J.R., Expert Opin. The . Targets, 6, pp . 103-113, 2002), (Brognard, J., et al., Cáncer Res., 61, pp. 3986-3997 , 2001 )] . La inhibición de PDKl como un mecanismo potencial para tratar el cáncer se demostró por la transfección de una línea celular de cáncer humano de PTEN negativo (U87MG) con ol igonucleót ido s antisentido dirigidos contra PDKl. La disminución resultante en los niveles de la proteína PDKl conduce a una reducción en la proliferación y supervivencia celular (Flynn, P., et al., Curr. Biol., 10, pp . 1439-14 2 , 2000) . Por consiguiente, el diseño de los inhibidores del sitio unión ATP de PDKl ofrece, entre otros tratamientos, un blanco atractivo para la quimioterapia del cáncer. La diversa variación de genotipos celulares de cáncer se ha atribuido a la manifestación de las siguientes seis alteraciones esenciales en fisiología celular: autosuficiencia en la señalización de crecimiento, evasión de apoptosis, insensibilidad a la señalización inhibidora del crecimiento, el potencial replicativo ilimitado, la angiogénesis sostenida, y la invasión de tejidos que conduce a metástasis (Hanahan, D . , et al., Cell, 100, pp . 57-70,2000) . PDK1 es una provocadora decisiva de la trayectoria de señalización de PI3K, que regula una multitud de funciones celulares incluyendo el desarrollo, proliferación y supervivencia. Por consiguiente, la inhibición de esta trayectoria podría afectar cuatro o más de los seis requerimientos de definición para la progresión del cáncer, como tal se prevé que un inhibidor de PDKl tendrá un efecto sobre el desarrollo de una variedad muy amplia de cánceres humanos. Específicamente, los niveles aumentados de la actividad de la trayectoria de PI3K se han asociado directamente con el desarrollo de varios cánceres humanos, la progresión a un estado refractario agresivo (resistencia adquirida a las quimioterapias) y prognosis deficiente. Esta actividad aumentada se ha atribuido a una serie de eventos clave entre los que se incluyen la actividad disminuida de los reguladores de trayectoria negativos tales como por ejemplo, la fosfatasa PTEÑ, que activan las mutaciones de reguladores de trayectoria positivos tales como por ejemplo, Ras, y la sobreexpresion de los componentes de la trayectoria misma tal como por ejemplo, PKB, los ejemplos incluyen: cerebro (gliomas), mama, colon, cabeza y cuello, riñon, pulmón, hígado, melanoma, ováricos, pancreáticos, próstata, sarcoma, tiroides [(Teng, D.H. et al., Cáncer Res., 57, pp . 5221-5225, 1997), (Brognard, J. et al., Cáncer Res., 61, pp . 3986-3997, 2001) , (Cheng, J.Q. et al., Proc. Nati. Acad. Sci., 93, pp . 3636-3641, 1996), Int. J. Cáncer, 64, pp . 280, 1995), (Graff, J.R., Expert Opin . Ther. Targets, 6, pp . 103-113, 2002), AIH. J. Pathol . , 159, pp . 431,2001)] . Adícionalmente , la función de trayectoria disminuida a través de eliminación génica, caída génica, estudios negativos dominantes e inhibidores de moléculas pequeñas de la trayectoria han demostrado que invierten muchos de los fenotipos de cáncer in vitro (algunos estudios también han demostrado un efecto similar in vivo) tales como por ejemplo, bloquear la proliferación, reducir la viabilidad y sensibilizar las células cancerosas a las quimioterapias conocidas en una serie de líneas celulares, que representan los siguientes cánceres: pancreático [(Cheng, J.Q. et al., Proc. Nati. Acad. Sci., 93, pp. 3636-3641, 1996), Neoplasia, 3, pp . 278, 2001)], pulmonar [(Brognard, J. et al., Cáncer Res., 61, pp. 3986-3997, 2001), Neoplasia, 3, pp . 278, 2001)], ovárico [ (Hayakawa, J. et al., Cáncer Res., 60, pp. 5988-5994, 2000), Neoplasia, 3, pp . 278, 2001)], de mama (Mol. Cáncer Ther., 1, pp . 707 , 2002), de colon [(Neoplasia, 3, pp . 278, 2001), (Arico, S. et al., J. Biol . Chem . , 277, pp . 27613-27621, 2002)], cervical (Neoplasia, 3, pp . 278, 2001), prostético [(Endocrinology, 142, pp . 4795, 2001), (Thakkar, H., et al. J. Biol. Chem., 216, pp . 38361-38369, 2001), (Chen, X., et al., Oncogene, 20, p . 6073-6083, 2001)] y cerebral (glioblastomas) [(Flynn, P., et al., Curr. Biol., 10, pp . 1439-1442 , 2000 )] . Por consiguiente, existe una gran necesidad por desarrollar inhibidores de proteínas cinasas AKT, PKA, PDK1, p70S6K, y ROCK que sean útiles para tratar diversas enfermedades o condiciones asociadas con la activación de AKT, PKA, PDK1, p70S6K, y ROCK, en particular dados los tratamientos inadecuados actualmente disponibles para la mayoría de estos trastornos .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Actualmente se ha encontrado ahora que los compuestos de esta invención, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son eficaces como inhibidores de las proteínas cinasas AKT, PKA, PDK1, p70S6K, y ROCK. Estos compuestos tienen la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde V1, V2 , V3, R1, y R2 son como se definirá más ade 1 ant e . Estos compuestos, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de trastornos, entre los que se incluyen trastornos alérgicos tales como por ejemplo, asma, enfermedad inflamatoria, trastornos pro 1 i fera t i vo s , y trastornos neurológicos .
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de halógeno, CN, N(R4)2, T-R, o T-Ar; cada T se selecciona independientemente de un enlace de valencia o un cadena de Ci- 6 l qui 1 ideno , en donde hasta dos unidades metileno de T se reemplazan opcional e independientemente por -0-, -N ( R ) - , -S-, -N (R) C (0) -, -C(0)N(R)-, -C(0)-, o -S02-; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci_6al i fát ico sustituido opc i ona lme nt e , o: dos grupos R en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 5-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R2 se selecciona de Q-Ar , Q-N(R5)2, o Q-C ( R ) ( Q-Ar ) R3 , en donde : R y R3 forman opcionalmente un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada Q se selecciona independientemente de un enlace de valencia o una cadena de Ci-^alquilideno; cada Ar es independientemente un anillo sustituido opcionalmente, seleccionado de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R3 se selecciona de R', Ar1, Q-OR5, Q-OC(0)R5, Q- CONHR5, Q-0C(0)NHR5, Q-SR5, Q-N(R4)2, N ( R ) ( Q-Ar ) , N (R) C (O) Q-N (R4) 2, o N (R) Q-N (R4) 2; R' es un grupo Ci-6a 1 i fá t i co sustituido opcionalmente; cada R4 se selecciona independientemente de R, COR5, C02R5, CON(R5)2, S02R5, S02N(R5)2, o Ar1; cada R5 se selecciona independientemente de R o Ar; V1, V2 y V3 cada uno se selecciona independientemente de nitrógeno o C(R6); cada R6 se selecciona independientemente de R, Ar1, halógeno, CN, N02, OR, SR, N(R4)2, N(R)COR, N (R) CON (R4) 2, N(R)C(0)OR, CON(R4)2, OC(0)N(R4)2, C02R, 0C(O)R, N(R)S02R, N ( R ) S02N ( R4 ) 2 , S02R, o S02N(R4)2; y cada Ar1 se selecciona independientemente de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-7 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; con la condición de que: cuando V1, V2, y V3 son cada CH, T es un enlace de valencia, y R2 es Q-C(R) (Q-Ar)R3, en donde Ar es un anillo de fenilo sustituido opcionalmente, entonces R3 es distinto de Q-OR5 o C(0)NH2; y cuando V1, V2, y V3 son cada uno CH y R1 es hidrógeno entonces R2 es Q-C(R) (Q-Ar)R3, en donde R3 es distinto de R' , Q-OC(0)R5, u OCH2fenilo. En el sentido en que se utiliza en la presente, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique de otra manera. La fase "sustituido opcionalmente" se utiliza indistintamente con la frase "sustituido o sin sustituir". A menos que se indique de otra manera, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición del grupo que se pueda sustituir, y cada substitución es independiente del otro. El término "alifático" o "grupo alifático", en el sentido en que se utiliza en la presente significa una cadena de C1-C12 hidrocarburo recta o ramificada que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insa turación , o un C3-C8 hidrocarburo monociclico o un C8-Ci2 hidrocarburo biciclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en la presente como "carbociclo" o "cicloalquilo") , que tiene un solo punto de unión con el resto de la molécula, en donde cualquier anillo individual en el sistema de anillo biciclico tiene 3-7 miembros. Por ejemplo, los grupos alifáticos convenientes incluyen de manera enunciativa: grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados e híbridos de los mismos, tales como por ejemplo, (cicloalquil ) alquilo, (cicloalquenil ) alquilo o (cicloalquil) alquenilo. Los términos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo" , y "alcoxicarbonilo", utilizados solos o como parte de una mitad mayor incluyen cadenas tanto rectas como ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" utilizados solos o como parte de una entidad mayor deben incluir cadenas tanto rectas como ramificadas que contienen de dos a doce átomos de carbono. Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significa, alquilo, alquenilo o alcoxi, según pueda ser el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br, o I. El término "heteroát orno" significa nitrógeno, oxigeno, o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. También término "nitrógeno" incluye un nitrógeno que se pueda sustituir de un anillo heterociclico. Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3 , 4-dihidro-2ií-pirrolil ) , NH (como en pirrolidinil ) o NR+ (como en pi r r o 1 idi ni lo N-sus t i tu ido ) .
El término "arilo" utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "aralquilo", "aralcoxí", o "ariloxialquilo" , se refiere a sistemas de anillo monocíclico, biciclico y triciclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene a 3 a 7 miembros en el anillo. El término "arilo" se puede utilizar indistintamente con el término "anillo de arilo". El término "heterociclo" , " he t eroci el i 1 o" , o "heterociclico" en el sentido en que se utiliza en la presente, significa sistemas de anillo no aromático, monocíclico, biciclico o triciclico que tienen cinco a catorce miembros en el anillo en los cuales uno o más miembros en el anillo son un heteroátomo, en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monocíclico, biciclico y triciclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos , y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo" se puede utilizar indistintamente con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromát ico" . Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y lo semejante) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y lo semejante) puede contener uno o más sust ituyent es . Los sust ituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo se seleccionan de halógeno, oxo, N3, - °, -OR° , -SR°, 1 , 2-metilen-dioxi , 1 , 2-et ilendioxi , OH protegido (tal como por ejemplo, aciloxi) , fenilo (Ph) , Ph sustituido con R°, -O(Ph) , O-(Ph) sustituido con R, -CH2(Ph), -CH2(Ph) sustituido con R°, -CH2CH2(Ph), -CH2CH2(Ph) sustituido con R°, -N02, -CN, -N(R°)2, -NR°C(0)R°, -NR°C (O) N (R° ) 2, -NR°C02R°, - NR 0 N R ° C ( O ) R ° , -NR°NR°C (O) N (R° ) 2, ' -NR ° NR ° C02R 0 , -C(0)C(0)R°, -C (O) CH2C (O) R° , -C02R°, -C(0)R°, -C(0)N(R°)2, -OC (O) (R° ) 2 , -S(0)2R, -S02N(R°)2, -S(0)R°, -NR° S02N (R° ) 2, -NR°S02R°, -C( = S)N(R°)2, -C ( =NH ) -N ( R ° ) 2 , o - (CH2) yNHC (O) R° , en donde y es 0-4, cada R° se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci-6a li fático sustituido opcionalmente , un anillo de heteroarilo o he t erocicl ico sin sustituir de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, fenilo (Ph), -O(Ph), o -CH2 ( En ) -CH2 ( Ph ) . Los sustituyentes en el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2, NH ( C i_4 al i fá t i co ) , N (Ci-4alifático) 2 halógeno, Ci-4alifático , OH, 0- (Ci_4alifático) , N02, CN, C02H, C02 ( Ci-4 a 1 i fá t ico ) , -0(halo Ci_ a 1 i fá t i co ) , o halo Ci-4alif ático . Un grupo alifático o un anillo heterociclico no aromático pueden contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan de aquellos listados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(0)R*, =NNHC02 ( a 1 qu i 1 o ) , =NNHS02 (alquilo) , o =NR*, donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un Ci_6al if ático sustituido opcionalmente. Los sustituyentes en el grupo alifático de R* se seleccionan de NH2 , NH (Ci-4alifático) , N ( Ci-4a 1 if á t i co ) 2 , halógeno, Ci_4alifático, OH, 0- ( Ci_4ali fático ) , N02, CN, C02H, C02 (Ci-4alifático) , -O(halo Ci-4alifático ) , o halo Ci-4alifático. Los sus t i tuyentes en el nitrógeno de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan de -R+, -N(R+)2, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C (0) CH2C (0) R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C (=NH) - (R+) 2, o -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un Ci-ealifático sustituido opcionalmente, fenilo (Ph) sustituido opcionalmente, -O(Ph) sustituido opcionalmente, -CH2 ( Ph ) sust ituido opcionalmente, -CH2CH2(Ph) sustituido opcionalmente, o un anillo de heteroarilo o heterociclico de 5-6 miembros sin sustituir. Los sust ituyentes en el grupo alifático o el anillo de fenilo de R+ se seleccionan de NH2, NH (Ci-4alif ático) , N (Ci_4alifático) 2, halógeno, Cx-4alifático, OH, 0- ( Ci-4al i fát i co ) , N02, CN, C02H, CO2 (Ci_4alifático) ,. -0(halo Ci_4al i fát ico ) , o halo Ci-4alifático. El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono recta o ramificada que se puede saturar totalmente o puede tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de conexión al resto de la molécula. Los compuestos de esta invención se limitan a aquellos que son químicamente factibles y estables.
Por lo tanto, una combinación de sust it uyentes o variables en los compuestos descritos anteriormente sólo es aceptable si esa combinación da por resultado en un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno en el cual la estructura química no se altera substancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones reactivas químicamente, durante al menos una semana. A menos que se establezca de otra manera, las estructuras representadas en la presente también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como también las mezclas enant ioméricas y diastoméricas de los compuestos de la presente están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, las estructuras representadas en la presente también pretenden incluir los compuestos que sólo difieren en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente salvo para el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de esta invención pueden existir en las formas tautoméricas alternativas. A menos que se indique de otra manera, la representación de cualquier tautómero significa que incluye el otro. Una modalidad de la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula la: la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente para los compuestos de la fórmula I . De acuerdo con una modalidad preferida, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I en donde VI es N, V2 es CH, y V3 es CH. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en donde V1 es C-R6, V2 es CH, y V3 es CH o N.
Otra modalidad preferida de la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I en donde V1 es C-R6, V2 es CH, y V3 es N. Otra modalidad preferida de la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I en donde V1 es C-R6, V2 es CH, y V3 es CH. De acuerdo con otra modalidad preferida, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula la en donde V2 es CH y V3 es N. De acuerdo con otra modalidad preferida, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula la en donde V2 y V3 son cada uno N. Los grupos R1 preferidos de la fórmula I o la incluyen hidrógeno, halógeno, CN, N(R4)2, y Ci-6alifático sustituido opcionalmente. Los ejemplos de estos grupos R1 incluyen cloro, bromo, flúor, NH2, NHMe, NHEt, NH-(fenilo sustituido opcionalmente), NH-ciclohexilo, NHCH2(fenilo sustituido opcionalmente), NHC(O) (fenilo sustituido opcionalmente), NHC (O) NH ( fenilo sustituido opcionalmente), NHC ( O ) CH2 ( feni 1 o sustituido opcionalmente), NHC ( O ) CH2CH2 ( feni lo sustituido opcionalmente), N(R)C(0) (fenilo sustituido opcionalmente), NHC (0) naftilo, NHC ( 0 ) t i en i lo , NRC ( 0 ) t i eni 1 o , SC (O) tienilo, CH2C ( O ) t i eni lo , NHC ( O ) p i r idi 1 o , NHC (O) furanilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, acetilenilo, y t-butilo. Los sus t ituyentes opcionales de los anillos de fenilo de R1 de la fórmula I o la, cuando están presenta, son R°, halógeno, nitro, CN, 0R°, SR°, N(R°)2, S02R°, C(0)R°, C(0)OR, y C(0)N(R°)2 sustituidos opcionalmente , en donde cada R° es como se definió anteriormente. Los ejemplos de estos grupos incluyen cloro, bromo, flúor, CN, nitro, OMe, OPh, OCF3, OCH2Ph, OEt, SCHF2, metilo, etilo, isopropilo, propilo, vinilo, CF3, acetilenilo, CH2Ph, CH2NH2, CH2N(Et)2, CH2morfolin-4-ilo, CH2piperdin- 1 -ilo, CH2imidazol-l-ilo, CH2piper a z in- 1 - i 1 o , C(0)NH2, C(0)Me, S02Me, NHEt, y NHMe . Cuando R1 de la fórmula I o la es T-Ar, los grupos Ar preferidos se seleccionan a partir de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-6 miembros, sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los ejemplos de estos anillos Ar incluyen anillos de fenilo, tienilo, furano, y piridilo sustituidos opcionalmente. Las entidades T preferidas del grupo T-Ar de R1 se seleccionan a partir de un enlace de valencia, -N(R)C(0)-, -NH-, NHCH2-, -NHSO2-, -CH2NH-, -SC(O)-, -CH2C(0)-, -C=C-, -CH2- o -CH2CH2-.. Las entidades T más preferidas de los grupos T-Ar de R1 se seleccionan de -NHC(O)-, -NH-, -NHCH2-, -CH2-, -C=C-, o -CH2CH2-. Las entidades T más preferidas del grupo T-Ar de R1 se seleccionan de -N(R)C(0)-, -NH-, o -NHCH2 - . Los sus t i tuyent es preferidos en el grupo Ar, cuando están presentes, incluyen flúor y CF3, Me, Et, iPr, vinilo, acetileno, Ar, Cl, CF3, nitro, CN, OMe, OPh, OCF3, S02NH2, C(0)GEt, C(0)OH, CH2C02H, CH2CH2C02H, CH2NH2 y C(0)NH2, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo. Los grupos Q preferidos de la fórmula I o la se seleccionan a partir de un enlace de valencia, CH2-, o -CH2CH2-. Cuando R2 de la fórmula I o la es Q-Ar, los grupos Ar preferidos son un anillo sustituido opcionalmente , seleccionado de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 9-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los ejemplos de estos anillos monocíclicos incluyen fenilo, piridilo, pi r imidinilo , piridonilo, furanilo, tetrazolilo, tienilo, ciclopent ilo , ciclohexilo, y c iclohep t i 1 o . Los ejemplos de estos anillos biciclicos incluyen benzo [ 1 , 3 ] dioxolilo, i ndan- 1 -on i lo , naftilo, benzotiofenilo, 2 , 3 -dihidro- 1 H- i soindol i lo , indanilo, ben zofuranil o , e indolilo. Cuando están presentes, los sustituyentes preferidos en el anillo Ar de R2 incluyen R°, halógeno, oxo, OR°, fenilo, dialquilamino sustituido opcionalmente, haloalquilo, C (O) R°, NHC(0)R, o SR°. Los ejemplos de estos sustituyentes preferidos incluyen cloro, bromo, flúor, OH, O e, NHC(0)CH3, OEt, C(0)fenilo, Ofenilo, N ( CH2CH2C1 ) 2 , N(Me)2, CF3, y SCF3. Otros ejemplos de grupos Ar preferidos de la fórmula I o la también incluyen aquellos mostrados en la Tabla 1 más adelante. Cuando el grupo R2 de la fórmula I o la es Q-C(R) (Q-Ar)R3, los grupos R3 preferidos incluyen R', Q-OR5, Q-N(R4)2, Ar1, N ( R ) C ( O ) Q-N ( R4 ) 2 , y N ( R ) Q-N ( R4 ) 2. Los ejemplos de estos grupos R3 incluyen CH2OH, OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe , CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2 (Me ) 2, CH2C ( Me ) 2N H2 , CH2C ( e ) 2CHMe , NHC02t-butilo, fenilo, ci clopent il o , metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, H (CH2) 2NHEt, NHCH2piridilo , NHS02fenilo, NHC (O) CH2C (O) Ot-butilo, NHC ( O ) CH2NH3 , y NHC H2 - imi da z o 1 - 4-ilo . De mayor preferencia, el grupo R3 de la fórmula I o la se selecciona de OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe , CH2N( e)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N ( Me ) 2 , CH2C (Me) 2NH2, CH2C (Me ) 2CHMe , NHC02 t-but i 1 o , fenilo, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH ( CH2 ) 2NHEt , NHCH2p i r i di 1 o , NHS02fenilo, NHC (0 ) CH2C ( 0 ) 0 t-but i lo , NHC ( 0 ) CH2NH3 , y NHCH2-imidazol-4-ilo. De mayor preferencia, el grupo R3 de la fórmula I o la se selecciona de CH2CH2NH2. Los anillos preferidos formados por las entidades R y R3 del grupo Q-C(R) (Q-Ar)R3 de R2 se seleccionan a partir de un anillo saturado de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los ejemplos de estos anillos formados por R y R3 incluyen piperidini lo , p i r ro 1 idi ni lo , p ipe ra z in i 1 o , morfolinilo, y t iomorfolinilo . Cuando el grupo R2 de la fórmula I o la es Q-C(R) (Q-Ar)R3, los grupos Ar preferidos de la entidad Q-C(R) (Q-Ar)R3 se seleccionan a partir de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalment e de 5- 6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 9-10 miembros, sustituido opc iona lment e que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los ejemplos de estos anillos monociclicos incluyen fenilo, piridilo, furanilo, piridona, y tienilo. Los ejemplos de estos anillos biciclicos incluyen benzo [ 1 , 3 ] dioxolilo, naftilo, indanilo, e indolilo. Cuando están presentes, los sust ituyentes preferidos en el anillo Ar del grupo Q-C(R) (Q-Ar)R3 de R2 incluyen R°, halógeno, OR°, fenilo, N(R°)2, NHC(0)R°, o SR°. Los ejemplos de estos grupos incluyen flúor, cloro, bromo, CF3, OH, OMe, OPh, 0CH2Ph, SMe, NH2, NHC(0)Me, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, y ciclopropilo . Los grupos R6 preferidos de la fórmula I o la, cuando están presentes, se seleccionan de halógeno, R, y Ar1. Los grupos R6 más preferidos de la fórmula I o la, cuando están presentes, se seleccionan de halógeno, Ci_4 a 1 i fát i co sustituido opcionalmente , o un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-6 miembros, sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los ejemplos de estos grupos incluyen cloro, bromo, metilo, etilo, t-butilo, ciclopropilo, isopropilo, fenilo, y piridilo. acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmul G o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de halógeno, CN, N ( R4 ) 2 , T - R , o ?" - Ar ; T se selecciona de un enlace de valencia o una cadena de Ci-6alquilideno, en donde hasta dos unidades de metileno de T se reemplazan opcional e independientemente por -0-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -C(0)-, o -S02-; T' es una cadena de Ci-6alquilideno, en donde hasta dos unidades de metileno de ?" se reemplazan opcional e independientemente por -0-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -C(0)-, o -S02-; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci_6al i fát ico sustituido opcionalmente, o: dos grupos R en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 5-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R2 se selecciona de Q-Ar, Q-N(R5)2, o Q-C(R) (Q-Ar)R3, en donde : R y R3 opcionalmente forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada Q se selecciona independientemente de un enlace de valencia o un cadena de Ci_4a 1 qu i 1 i deno ; cada Ar es independientemente un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno., o- azufre; R3 se selecciona de R', Ar1, Q-OR5, Q-OC(0)R5, Q- CONHR5, Q-0C(0)NHR5r Q-SR5, Q-N(R4)2, N ( R ) ( Q-Ar ) , N (R) C (0) Q-N (R4) 2, o N (R) Q-N (R4) 2; R' es un grupo Ci-6alifático sustituido opciona lment e ; cada R4 se selecciona independientemente de R, COR5, C02R5, CON(R5)2, S02R5, S02N(R5)2, o Ar1; cada R5 se selecciona independientemente de R o Ar; V1, V2 y V3 cada uno se selecciona independientemente de nitrógeno o C(R6) ; cada R6 se selecciona independientemente de R, Ar1, halógeno, CN, N02 OR, SR, N(R4)2, N(R)C0R, N (R) CON (R4) 2, N(R)C(0)OR, CON(R4)2, OC(0)N(R4)2, C02R, 0C(O)R, N(R)S02R, N ( R ) S02N ( R4 ) 2 , S02R, o S02N(R4)2; y cada Ar1 se selecciona independientemente de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-7 miembros, sustituido opcionalmente , que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; con la condición de que: cuando V1, V2, y V3 son cada uno CH y R1 es hidrógeno, entonces R2 es Q-C(R) (Q-Ar)R3, en donde R3 es distinto de R' , Q-OC(0)R5, u OCH2fenilo. Los grupos R1 y R2 preferidos de la fórmula I' son aquellos descritos anteriormente para los compuestos de las fórmulas I y la. Cuando R1 es ?" -Ar, los grupos T" preferidos de la fórmula I' se seleccionan de -NHC(O)-, -NH -, -NHCH2-, -NHS02-, -CH2NH -, -CH2-, -C=C-, o -CH2CH2-. Los grupos T' más preferidos de la fórmula I' se seleccionan de -NHC(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHSO2-, o -CH2NH-. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula Ib: N RAAHAR3°-Ar Ib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R3, Q, y Ar son como se definieron anteriormente para los compuestos de la fórmula I.
Los grupos R preferidos de la fórmula Ib incluyen aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I y la. Los grupos V1, V2, y V3 preferidos de la fórmula Ib son los grupos V1, V2, y V3 preferidos establecidos para los compuestos de la fórmula I, anteriormente. Los grupos Q preferidos de la fórmula Ib incluyen aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula I y la. Los grupos Ar preferidos de la fórmula Ib incluyen un anillo sustituido opci ona lment e , seleccionado de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-6 miembros, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 9-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los ejemplos de estos anillos monociclicos incluyen fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, ci el opent i 1 o , ciclohexilo, y cicloheptilo . Los ejemplos de estos anillos biciclicos incluyen benzo [ 1 , 3 ] dioxolilo , indan- 1 -oni lo , naftilo, benzotiofenilo, 2 , 3-di hidro - 1 H- i s oi ndo 1 i lo , indanilo, benzofuranilo , e indolilo. Cuando están presentes, los sustituyentes preferidos en el grupo Ar de la fórmula Ib incluyen R°, halógeno, 0R°, fenilo, dialquilamino sustituido opcionalmente, haloalquilo, C (0) R° , o SR°. Los ejemplos de estos sustituyentes preferidos incluyen tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, cloro, bromo, flúor, . OH, OMe, OEt, C(0)fenilo, Ofenilo, N ( CH2CH2C1 ) 2 , N(Me)2, CF3, y SCF3. Los grupos R3 preferidos de la fórmula Ib incluyen R' , Q-OR5, Q-N(R4}2, Ar1, N ( R ) C ( 0 ) Q-N ( R4 ) 2 , y N ( R) Q-N ( R4 ) 2. Los ejemplos de estos grupos R3 incluyen CH20H, OH, NH2, CH2NH2, CH2NH e, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2C (Me } 2NH2 , CH2C (Me) 2CHMe, CH2CH2N (Me ) 2 , CH2CH2NH2, NHC02 t-but i lo , fenilo, ciclopent i lo , metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH ( CH2 ) 2NHEt , NHCH2piridilo, NHS02fenilo, NHC ( 0 ) CH2C ( 0 ) 0 t-bu t i lo , NHC (O) CH2NH3, y NHCH2 - imi da z o 1 - 4 - i 1 o . De mayor preferencia, los grupos R3 de la fórmula Ib se seleccionan de OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N ( e ) 2 , CH2C (Me) 2NH2, CH2C (Me) 2CHMe, NHC02 t-but i lo , fenilo, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH ( CH2 ) 2NHEt , NHCH2piridi lo , NHS02fenilo, NHC (O) CH2C (O) Ot-butilo, NHC ( O ) CH2NH3 , y NHCH2-imidazol-4-ilo . De mayor preferencia, el grupo R3 de la fórmula Ib se selecciona de CH2CH2NH2. Los anillos preferidos formados por las entidades R y R3 del grupo Q-C(R) (Q-Ar)R3 de la fórmula Ib se seleccionan a partir de un anillo saturado de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los ejemplos de estos anillos formados por R y R3 incluyen piperidini lo , pirrolidinilo , piperaz ini lo , morfolinilo, y tiomorf olinilo . Otra modalidad de la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula Ha: lia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de halógeno, CN, N(R4)2, o T-R; T se selecciona de un enlace de valencia o una cadena de Ci-6alquilideno, en donde hasta dos unidades metileno de T se reemplazan opcional e independientemente por -O-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -C(O)-, o -S02-; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci_6al i fát ico sustituido opcionalmente, o: dos grupos R en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 5-7 miembros que tiene .1-3 het eroátomos. seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R2 es Q-C(R) (Q-Ar)R3, en donde: R y R3 forman opcionalmente un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada Q se selecciona independientemente de un enlace de valencia o una cadena de Ci_4alquilideno; cada Ar es independientemente un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R3 se selecciona de R', Ar1, Q-OR5, Q-OC(0)R5, Q- CONHR5, Q-OC(0)NHR5, Q-SR5, Q-N(R4)2, N(R) (Q-Ar), N (R) C (O) Q-N (R4) 2, o N (R) Q-N (R4) 2; R' es un grupo Ci-6alifático sustituido opcionalmente; cada R4 se selecciona independientemente de R, COR, C02R, C0N(R)2> S02R, S02N(R)2, o Ar1; cada R5 se selecciona independientemente de R o Ar; V1, V2 y V3 cada uno se selecciona independientemente de nitrógeno o C(R6); cada R6 se selecciona independientemente de R, Ar1, halógeno, CN, N02, OR, SR, N(R )2, N(R)COR, (R) CON (R4 ) 2, N(R)C(0)OR, CON(R4)2, OC(0)N(R4)2, C02R, OC(0)R, N(R)S02R, N ( R) S02N ( R4 ) 2 , S02R, o S02N(R4)2; y cada Ar1 se selecciona independientemente de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-7 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; con la condición de que cuando R1 sea hidrógeno entonces R3 es distinto de R' , Q-OC(0)R5, u OCH2fenilo . Los grupos R1 preferidos de la fórmula lia incluyen halógeno, N(R4)2, y Ci_6a 1 i fá t i co sustituido opcionalmente. Los ejemplos de estos grupos incluyen cloro, bromo, flúor, NH2, NHMe, NHEt, NH-c ic lohex i 1 o , metilo, etilo, propilo, isopropilo, ci clopropi lo , acetilenilo, y t-butilo. Los grupos V1, V2, y V3 preferidos de la fórmula lia son los grupos V1, V2, y V3 preferidos establecidos para los compuestos de la fórmula I, anteriormente . Los grupos Q preferidos de la fórmula lia se seleccionan a partir de un enlace de valencia, -CH2-, o -CH2CH2-. Los grupos R3 preferidos de la fórmula lia incluyen R', Q-OR5, Q-N(R4)2, Ar1, N ( R) C ( 0 ) Q-N ( R4 ) 2 , y (R) Q-N (R4 ) 2. Los ejemplos de estos grupos R3 incluyen CH2OH, OH, NH2 , CH2NH2, CH2NH e, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2C ( Me ) 2NH2 , CH2C (Me) 2CHMe, CH2CH2N (Me) 2 CH2CH2NH2r NHC02 t-but i lo , fenilo, ci clopent i lo , metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH ( CH2 ) 2NHE t , NHCH2piridilo, NHS02fenilo, NHC (O) CH2C (O) Ot-butilo, NHC (O) CH2NH3, y NHCH2 - imi da z o 1 - 4 - i 1 o . De mayor preferencia, el grupo R3 de la fórmula lia se selecciona de OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2 ( e ) 2 , CH2C (Me ) 2NH2, CH2C (Me ) 2CHMe , NHC02 -but i lo , fenilo, NH(CH2)3NH2/ NH(CH2)2NH2, NH (CH2) 2NHEt, NHCH2p i r i di 1 o , NHS02fenilo, NHC (0) CH2C (0) Ot-butilo, NHC (O) CH2NH3, y NHCH2-imidazol- -ilo . De mayor preferencia, el grupo R3 de la fórmula lia se selecciona de CH2CH2NH2. Los anillos preferidos formados por las entidades R y de R3 de R2 de la fórmula lia se seleccionan a partir de un anillo saturado de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los ejemplos de estos anillos formados por R y R3 incluyen piperidinilo, pi rro 1 idini lo , p ipe ra z i ni 1 o , morfolinilo, y t iomor fol ini lo . Los grupos Ar preferidos de R2 de la fórmula lia se seleccionan a partir de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-6 miembros, sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un, anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 9-10 miembros, sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los ejemplos de estos anillos monociclicos incluyen fenilo, piridilo, furanilo, y tienilo. Los ejemplos de estos anillos biciclicos incluyen benz o [ 1 , 3 ] dioxol i lo , naftilo, indanilo, e indolilo. Cuando están presentes, los s us t i tu ent e s preferidos en el anillo Ar del grupo Q-C(R) (Q-Ar)R3 de R2 de la fórmula lia incluyen R°, halógeno, OR°, fenilo, N(R°)2, NHC(0)R°, o SR°. Los ejemplos de estos grupos incluyen flúor, cloro, bromo, CF3, OH, OMe, OPh, 0CH2PH, S e, NH2, NHC(0)Me, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, y ciclopropilo . Otra modalidad se relaciona con un compuesto de la fórmula Ilb: Hb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es T-Ar; cada T se selecciona independientemente de un enlace de valencia o una cadena de Ci-6alqu i 1 i deno , en donde hasta dos unidades metileno de T se reemplazan opcional e independientemente por -0-, - ( R ) - , -S-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -C(0)-, o -S02-; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo .Ci-6a li fá t ico sustituido opci ona lment e , o: dos grupos R en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 5-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; R2 es Q-C(R) (Q-Ar)R3, en donde: R y R3 opcionalment e forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada Q se selecciona independientemente de un enlace de valencia o una cadena de Ci_4alquilideno ; cada Ar es independientemente un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R3 se selecciona de R' , Ar1, Q-OR5, Q-0C(0)R5, Q- CONHR5, Q-OC(0)NHR5, Q-SR5, Q-N(R4)2, N ( R ) ( Q-Ar ) , N (R) C (0) Q-N (R4) 2, o N (R) Q-N (R4) 2; R' es un grupo Ci-6al i fá t ico sustituido opcionalmente; cada R4 se selecciona independientemente de R, COR5, C02R5, CON(R5)2, S02R5, S02N(R5)2, o Ar1; cada R5 se selecciona independientemente de R o Ar; V1, V2 y V3 cada uno se selecciona independientemente de nitrógeno o C(R6); cada R6 se selecciona independientemente de R, Ar1, halógeno, CN, N02, OR5, SR, N(R )2, N(R)COR, N(R)CONR4)2, N(R)C(0)OR, CON(R4)2, OC(0)N(R4)2, C02R, OC(0)R, N(R)S02R, N (R) S02N (R4) 2, S02R, o S02N(R4)2; y cada Ar1 se selecciona independientemente de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-7 miembros, sustituido opcionalmente , que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; con la condición de que cuando V1, V2, y V3 son cada uno CH, T es un enlace de valencia, y R2 es Q-C(R) (Q-Ar)R3, en donde Ar es un anillo de fenilo sustituido opcionalmente, entonces R3 es distinto de Q-OR5 o C (O) NH2. Los grupos V1, V2, y V3 preferidos de la fórmula Ilb son aquellos establecido para los compuestos de la fórmula I, anteriormente. Los grupos Ar preferidos de R1 de la fórmula Ilb se seleccionan a partir de un anillo de arilo de 5-6 miembros, sustituido opcionalmente, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Las entidades T preferidas del grupo T-Ar de R1 de la fórmula Ilb se seleccionan a partir de un enlace de valencia, -NHC(O)-, -NH-, - NHCH2-, -NHS02-, -CH2NH-, -C=C-, -CH2- o -CH2CH2-. Las entidades T más preferidas del grupo T-Ar de R1 se seleccionan de -NHC(O)-, -NH-, -NHCH2-, -CH2- o -CH2CH2-. Los ejemplos de grupos R1 de la fórmula Ilb incluyen NHCH2 ( fenilo sustituido opci onalment e ) , NHC(O) (fenilo sustituido opcionalmente ) , NHC ( 0 ) H ( feni lo sustituido opcionalment e ) , NHC(0)CH2 (fenilo sustituido opcionalmente), NHC (0) CH2CH2 ( fenilo sustituido opcionalmente), NHC(O) (fenilo sustituido opcionalmente), NHC (0) naftilo , NHC ( 0 ) t ieni lo , NHC (0) piridilo, NHC ( 0 ) furan i 1 o , metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo , acetilenilo, y t-butilo. Los sust ituyentes preferidos en el grupo Ar de R1 de la fórmula Ilb, cuando están presentes, incluyen R°, halógeno, nitro, CN, 0R°, SR°, N(R°)2, S02R°, C(0)R°, C(0)0R, y C(0)N(R°)2, en donde cada R° es como se definió anteriormente. Los ejemplos de estos grupos incluyen cloro, bromo, flúor, CN , nitro, OMe, OPh, 0CF3, 0CH2Ph, OEt, SCHF2, metilo, etilo, isopropilo, propilo, vinilo, CF3, acetilenilo, CH2Ph, CH2NH2, CH2N(Et)2, CH2mo r fo 1 i n - 4 - i 1 o , CH2p ipe r i di n - 1 -ilo, CH2imidazol-l-ilo, CH2pipe ra z i n- 1 - i lo , C(0)NH2, C(0)Me, S02Me, NHEt, y NHMe . Los grupos Q preferidos de la fórmula Ilb son aquellos establecidos anteriormente para los compuestos de la fórmula I y Ib.
Los grupos R3 preferidos de la fórmula Ilb incluyen R', Q-OR5, Q-N(R )2, Ar1, N ( R ) C ( 0 ) Q-N ( R4 ) 2 , y N ( R ) Q-N ( R4 ) 2 · Los ejemplos de estos grupos R3 incluyen CH2OH, OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2C ( Me ) 2NH2 , CH2C (Me) 2CHMe, CH2CH2N (Me) 2, CH2CH2NH2, NHC02 t- but i 1 o , fenilo, c ic lopent i lo , metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH ( CH2 ) 2NHE t , NHCH2piridilo, NHS02fenilo, NHC ( 0 ) CH2C ( 0 ) 0 t-but i 1 o , NHC (0) CH2NH3, y NHCH2 - imida zo 1 - 4 - i 1 o . De mayor preferencia, el grupo R3 de la fórmula Ilb se selecciona de CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N ( Me ) 2 , CH2C ( Me ) 2NH2 , CH2C (Me) 2CHMe, NHC02 t-but i 1 o , fenilo, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH (CH2 ) 2NHEt , NHCH2pir idilo , NHS02fenilo, NHC (0) CH2C (0) Ot-but ilo, NHC ( 0 ) CH2NH3 , y NHCH2 - imi da z o 1 -4 -i lo . De mayor preferencia, el grupo R3 de la fórmula Ilb se selecciona de CH2CH2NH2. Los anillos preferidos formados por las entidades R y R3 de R2 de la fórmula Ilb se seleccionan a partir de un anillo saturado de 5-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los ejemplos de estos anillos formados por R y R3 incluyen pipe ri din i 1 o , pi rr ol idini 1 o , pipe ra z ni 1 o , morfolinilo, y tiomor folinilo . Los grupos Ar preferidos de R2 de la fórmula Ilb se seleccionan a partir de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-6 miembros, sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 9-10 miembros, sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente . de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los ejemplos de estos anillos monociclicos incluyen fenilo, piridilo, pirimidinilo , piridonilo, furanilo, tetrazolilo, tienilo, ciclopent i lo , ciclohexilo, y ciclohept ilo . Los ejemplos de estos anillos biciclicos incluyen ben z o [ 1 , 3 ] di oxo 1 i lo , indan- 1 -on i 1 o , naftilo, benzotiofenilo, 2 , 3-dihidro-lH-isoindolilo , indanilo, benzofuranilo , e indolilo. Cuando están presentes, los sustituyentes preferidos en el anillo Ar del grupo Q-C (R) (Q-Ar ) R3 de R2 de la fórmula Ilb incluyen R°, halógeno, OR°, fenilo, N(R°)2, NHC(0)R°, o SR° . Los ejemplos de estos grupos incluyen flúor, cloro, bromo, CF3, OH, OMe, OPh, OCH2PH, SMe, NH2, NHC(0)Me metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, y ciclopropilo . De acuerdo con otra modalidad, la present invención se relaciona con un compuesto de la fórraul III : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R3, Q, y Ar son como se definieron anteriormente para los compuestos de la fórmula I. Los grupos V1, V2, V3, R1, R3, Q, y Ar preferidos de la fórmula III son aquellos establecidos anteriormente para los compuestos de la fórmula I o Ib. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula IV: IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R3, Q, y Ar son como se definieron ante iormente para los compuestos de la fórmula I. Los grupos V1, V2, V3, R1, R3, Q , y Ar preferidos de la fórmula IV son aquellos establecidos anteriormente para los compuestos de la fórmula I o Ib . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula V: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo d-6ali fático sustituido opcionalmente , o: dos grupos R en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un anillo saturados, parcialmente insaturado, o aromático de 5-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R2 es Q-C (R) (Q-Ar) R3, en donde: R y R3 opcionalmente forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada Q se selecciona independientemente de un enlace de valencia o una cadena de Ci-4 alquilideno; cada Ar es independientemente un anillo sustituido opcionalmente, seleccionado de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R3 se selecciona de R' , Ar1, Q-OR5, Q-OC(0)R5, Q- CONHR5, Q-OC(0)NHR5, Q-SR5, Q-N(R4)2, N ( R ) ( Q-Ar ) , N (R) C (0) Q-N (R4) 2, o N ( R ) Q-N ( R4 ) 2 ; R' es un grupo Ci_6alifático sustituido opcionalmente; cada R4 se selecciona independientemente de R, COR5, C02R5, CON(R5)2, S02R5, S02N(R5)2, o Aricada R5 se selecciona independientemente de R o Ar; V1, V2 y V3 cada uno se selecciona independientemente de nitrógeno o C ( R 6 ) ; cada R6 se selecciona independientemente de R, Ar1, halógeno, CN, N02, OR, SR, N(R4)2, N(R)COR, N (R) CON (R4) 2, N(R)C(0)OR, C0N(R4)2, OC(0)N(R )2, C02R, 0C(0)R, N(R)S02R, N (R) S02N (R4) 2, S02R, o S02N(R4)2; y cada Ar1 se selecciona independientemente de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-7 miembros, sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los grupos Ar preferidos de la fórmula V son aquellos establecidos para los compuestos de la fórmula I o Ib, anteriormente. Los grupos V1, V2, y V3 preferidos de la fórmula V son aquellos establecidos para los compuestos de la fórmula I o Ib, anteriormente.
Los grupos R2 preferidos de la fórmula V son aquellos establecidos para los compuestos de la fórmula I o Ib, anteriormente. Los compuestos representativos de la fórmula I se establecen en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1. 1-2 1-3 1-7 1-8 1-9 CLN HtXl¾LJI ¾LNH£JOO <b&NH > 1-10 1-11 1-12 1-13 1-14 1-15 ?? ?? ? ? -97 1-98 1-99 60 61 ? ? 6 8 6 9 -1003 1-1004 1-1005 -1009 1-1010 1-1011 1-1012 1-1013 1-1014 1-1021 1-1022 1-1023 1-1039 1-1040 1-1041 1-1060 1-1061 1-1062 Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se ilustra por los siguientes Esquemas I-XVII, por los Ejemplos Sintéticos descritos en la presente, y por los métodos generales conocidos por aquellos con experiencia normal en la técnica .
Esquema I 1 2 3 Reactivos: (a) ?2?4·?20, BuOH, reflujo; (b) SnCl2*2H20, BuOH, reflujo. El esquema I anterior muestra un método general para preparar los compuestos de aminoindazol 3 donde R1 es distinto de hidrógeno. Cuando R1 es un grupo alquilo o arilo, los compuestos de nitro-indazol 2 se pueden preparar mediante métodos substancialmente similares a aquellos descritos por Henke, et al, J. , Med. Chem . , 1997 , 40, 2706. La reducción del grupo nitro en el paso (b) para producir el compuesto 3 se alcanza mediante los métodos descritos por Bellamy, et al, Tetraedro Lett., 1984, 25, 839. Alternativamente, la reducción del grupo nitro del compuesto 2 se puede alcanzar mediante el tratamiento de 2 con gas hidrógeno en presencia de Pd/C mediante métodos substancialmente similares a aquellos descritos por Boyer, et al, J Chem. Res. Miniprint, 1990, 11, 2601. Otro método alternativo para alcanzar la reducción del grupo nitro del compuesto 2 es mediante hidróli sis utilizando un método substancialmente similar al descrito por Lee, et al, Synthesis , 2001, 1, 81.
Esquema II 4 2 3 Reactivos: (a) ?2?4·?20, BuOH, reflujo; (b) SnCl2*2H20, BuOH, reflujo. El Esquema II anterior -muestra un método general para preparar los compuestos de aminoindazol 3 donde R1 es un grupo amino o alquilamino. Los compuestos de ni tro- inda zo 1 2 se pueden preparar a partir de 2 - f luoro- 5 -ni t ro-ben zorti t r i'l o (1) mediante métodos substancialmente similares a aquellos descritos por Parnell, et al, J., Chem. Soc. , 1959, 2363. El compuesto de amino-indazol 3 entonces se puede preparar a partir del compuesto 2 como se describió anteriormente para el Esquema I.
Esquema III 5 6 7 Reactivos: (a) Cl2, ácido acético; (b) H2, Pd/C El Esquema III anterior muestra un método para preparar compuestos de la fórmula I donde R1 es halógeno. Por ejemplo, el S-nit ro- 1H- inda zol (5) se puede tratar con cloro para producir el 3-cloro-5-nitro-lH-indazol (6) utilizando los métodos descritos por v. Auwers, et al, Justus Liebigs Ann. Chem . , 1927, 451, 295. Alternativamente, el nitroindazol 5 se pueden tratar con N-clorosuccinimida para formar un 3-cloro nitroindazol 6. La reducción de 6 para formar el compuesto amino 7 se puede alcanzar siguiendo los métodos descritos por' Boyer, et al. , J Chem. Res. Minprint, 1990, 11, 2601.
Esquema IV El Esquema IV anterior destaca una ruta sintética para preparar compuestos de la fórmula I. El amino inda z ol 3 de partida se acopla a un compuesto de ácido carboxilico 8 para formar los compuestos de la fórmula I utilizando condiciones de acoplamiento estándar conocidas en la técnica. Cuando sea necesario, los grupos funcionales reactivos de R2 se pueden proteger antes del acoplamiento. En ciertos casos, el rendimiento de la reacción de acoplamiento se ha mejorado al proteger el anillo de indazol NH, con un grupo Boc. Esquema V ? 9 10 11 12 Reactivos: (a) KH DS, THF, -78°C; (b) LiOH, MeOH, H20 El Esquema V anterior muestra un. método general para preparar ácidos a-hidroxi 12 utilizados para preparar los compuestos de la fórmula Ib, donde R3 es OH, de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema IV. La formación del compuesto a-hidroxi éster 11 a partir de 9 y 10 se alcanzó mediante métodos substancialmente similares a aquellos descritos por Hernández, et' al, J., Org. Chem . , 1995, 60, 2683. El reactivo de oxaziridina 10 se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito por Davies, et al., J. Org. Chem., 1988 , '53, 2087. squema VI 16 Reactivos: (a) MsCl, piridina, THF; (b) NHR, piridina, THF; (c) TFA, CH2C12 El Esquema VI muestra un método general para preparar compuestos de la fórmula Ib donde R3 es una variedad de grupos amino a partir de los compuestos de la fórmula Ib donde R3 es un grupo hidroxi según se describió anteriormente en el Esquema V. El compuesto 13 se puede tratar ¦ con cloruro del metansulfonilo y piridina en THF para producir ell derivado de mesil.o 14. El grupo mesilo entonces se puede desplazar por el grupo amino deseado para producir el compuesto 15. La eliminación del grupo protector Boc proporciona el compuesto 16. Cada uno de estos pasos son bien conocidos por alguien con experiencia en la técnica.
Esquema VII 17 18 19 20 Reactivos: (a) NBS, hv, CC14; (b) NHR , K2C03, THF; (c) LiOH , THF, H20 El Esquema VII anterior "muestra un método para preparar los intermediarios de ácido carboxilico útiles para preparar los compuestos de la fórmula Ib donde R3 es un grupo amino. Este método se puede utilizar para preparar los compuestos de la fórmula Ib donde R3 es una variedad de grupos amino de la fórmula N(R4)2, N ( R ) C0TnN ( R4 ) 2 , o N '( R ) TnN ( R4 ) 2. Cada uno de los pasos anteriores es bien conocido por alguien con experiencia en la técnica. El compuesto de ácido carboxilico 20 entonces se puede acoplar al amino-inda zol de acuerdo con el Esquema IV para producir los compuestos de la fórmula Ib.
Esquema VIII 21 Reactivos: (a) , I2, KOH , DMF, rt . El Esquema VIII anterior muestra la preparación de 3-yodo-5-nitroindazol (21) a partir de 5-nitroindazol (5) de acuerdo con métodos substancialmente similares a aquellos descritos en la solicitud publicada de PCT número WO 02/10137.
Esquema IX 22 Reactivos: (a) Br2,. AcOH, reflujo. El Esquema IX anterior muestra un método para la preparación de 3 -bromo- 5 -ni t r oinda z o 1 , mediante un método substancialmente similar a aquel descrito por Benchidimi, et al, J Het. Chem . , 1979, 16, 1599.
Esquema IX Reactivos: (a) Pd (PPh3)2Cl2, Cul, Et3N, DMF, 50°C. El Esquema IX anterior muestra un método general para la preparación .de los compuestos de la fórmula I donde R1 es un grupo alquinilo. El bromoindazol (22) se acopla con la propina (23) , mediante el método de acoplamiento Sonograshi ra , para producir el 5 -ni t r o- 3-pr op- 1 - in i 1 - 1H- i nda z ol (24) . Alguien con experiencia en la técnica podría reconocer que una variedad de alquinas se pueden tratar con la reacción anterior y son útiles para la preparación de uña variedad de compuestos de la fórmula I en donde la entidad T del grupo R1 es un grupo alquinilo. 21 25 2 Reactivos: (a) MEMC1, NaHMDS, THF, rt; (b) RB(OH)2, Pd (dppf ) 2C12, K2P04, D E, rt . El Esquema X anterior muestra un método alternativo para la preparación de ni t r oinda zo le s (2) . El grupo NH del compuesto yodoindazol 21 se puede proteger. Aunque el usó del grupo protector ME se representó anteriormente, alguien con experiencia en la técnica podría reconocer que podrían ser adecuados una variedad de grupos protectores para la reacción anterior. Otros grupos protectores amino son bien conocidos en la técnica y se describen en detalle en Ptorecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W., Greene and Peter G. M. Wuts, 1991, publicado por John Wiley and Sons. El yodoindazol amino-protegido (25) se acopla a un ácido borónico utilizando los métodos de acoplamiento Suzuki que son bien conocidos en la técnica. Alguien con experiencia normal en la técnica podría reconocer que se puede utilizar una variedad de ácidos borónicos en el acoplamiento Suzuki dando por resultado en una variedad de indazoles (26) donde R1 es alquilo o arilo. Esquema XI 27 28 Reactivos: (a) NaN02, AcOH, reflujo. El Esquema XI anterior muestra un método general para la preparación de 7 - c'lor o- 5 -n i t r oi nda zo 1 (28) al tratar · 2 - el o ro- 6 -me t i 1 4 -ni t r o- f en i 1 amina (27) con nitrato de sodio en presencia de ácido acético. squema XII 29 30 31 Reactivos: (a) R6B (0H)2, Pd ( PPh3 ) 4 Na2C03, DME, E t OH acuoso; (b) NaN02, AcOH, reflujo. El Esquema XII anterior muestra un método general para preparar los compuestos de la fórmula I que tienen un sustituyente R6 en la posición 7 (31) . En el paso (a), la 2 -bromo- 6 -me t i 1 - -n i t r o - f en i lamina (29) se acopla con un ácido borónico utilizando las condiciones de acoplamiento Suzuki para formar el compuesto intermediario (30) . Alguien con experiencia normal en la técnica podría reconocer que una variedad de ácidos borónicos es adecuada para la reacción anterior y podría ser útil para preparar una variedad de compuestos de -la fórmula I que tienen un sustituyente R6 en la posición 7 del anillo de indazol (31) . El anillo de indazol se forma en el paso (b) al tratar el intermediario (30) con nitrato de sodio y ácido acético a reflujo.
Esquema XIV 36 35 Reactivos: (i) LDA, -78°C (ii) IOH2CN, -78°C a temperatura ambiente, THF ; (b) H2, ,Pt02, HC1, MeOH; (C) HC1 8M, reflujo; (d) (Boc)20, Na2C03, THF acuoso, temperatura ambiente. *. El Esquema XIV anterior muestra un método general para preparar los intermediarios de aminoácido protegido (36) útiles para preparar los compuestos de la fórmula Ib donde R3 es TnN(R4)2- El compuesto ciano (33) se prepara al tratar el éster (17) con litiodiisopropilamida (LDA) ' a -78 °C luego agregando yodoacetonitrilo. El nitrilo se reduce utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador de platino mediante un método 'substancialmente similar a aquel descrito por Prager, et al, Aust. J. Chem., 1997, 50, 813. La amina resultante (34) se hidroliza para formar los compuestos ácidos 35. Los grupos amino luego se protegen con un grupo BOC al tratar 35 con BOC-anhí drido en presencia de carbonato de sodio acuoso en tetrahidrofurano. Otros grupos amino protectores son bien conocidos en la técnica y se describen en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W., Greené and Peter G. M. Wuts, 1991, publicado por John Wiley and Sons.
Esquema XV Reactivos: (a) t er-But i la c i lat o , KOtBu, THF, -78°C a rt; (b) TFA, DCM; (c) DPPA, PhMe, ' rt; (d) tBuOH, SnCl2(cat), 80°C, (e) LiOH , THF acuoso, El Esquema XV anterior muestra un método alternativo para preparar los intermediarios de aminoácido protegido (36) útiles '.para preparar los compuestos de la fórmula Ib donde R3, es TnN(R4) 2- La adición ichael de ter-butilacrilato al anión del éster 17 produce el diéster 37. El ter-butil éster del compuesto 37 es escinde selectivamente para producir el intermediario ácido 38. El mono-éster 38 luego se trata secuencia lmente con di f eni 1 fo s f o r i 1 a z i d y ter-butanol para producir el amino éster 39 BOC-prot egido . La hidrólisis del éster produce el intermediario '.de aminoácido (36) protegido deseado.
Reactivos: (a) H2, Pd/C; (b) Ac20; (c) NOCI; (d) benceno, reflujo; (e) KOH, etanol, reflujo El Esquema XVI anterior muestra un método general para preparar los compuestos de la presente invención donde V3 es N. El intermediario de piridopirazol 41, útil para la preparación de los compuestos de la presente invención donde V3 es N, se prepara a partir del compuesto ' d-é piridina amino-protegida 40 mediante métodos substancia lmente similares a aquellos descritos por Foster, H. E. et. al., J. Chem. Soc . , Perkin Trans 1, 1973, 2901. Esquema XVII Reactivos: (a) P2S5, xileno, reflujo; (b)NaNH2, RC1 El Esquema XVI anterior muestra un método general para preparar los compuestos- de la presente invención en donde una unidad de* metileno de la entidad T del grupo R1 de la fórmula 'I se reemplaza ya sea por -O- o -S-. La formación del indazol 42 se alcanzó mediante métodos substancialmente similares a aquellos descritos por Pfannstiel, K. et. al., Berl942, 75B, 1096 y Vicente, J et al., Heterocycles , 1997 , 45 (1), 129. Se sintetizó Indazol 45 a partir del compuesto 42 siguiendo un procedimiento señalado por Kuroda, T et al en la JP50130759.
Esquema XVIII El Esquema XVIII anterior muestra un esquema general para preparar los compuestos de la fórmula I donde V1 es nitrógeno mediante métodos substancialmente similares a aquellos descritos por Fanta, Org. Synth. Coll., 4, 844. 54 Reactivos: (a) ?2?4·?20, BuOH, reflujo; (b) (Boc)20, EtiPr2N, DMAP (cat), THF , rt ; (c) RC(0)C1, Py; (d) H2, Pd/C, MeOH , rt; (e) R2C02H, PyBroP, DCM; (f) RC(0)C1, EtiPr2N, DCM; (g) TFA, DCM. El Esquema XVIII anterior muestra una ruta sintética para preparar los compuestos de la presente invención donde R1 es NH2, NHC(0)R, o NHC(0)Ar. El nitrilo 4 se puede tratar con hidracina para producir el 3 -amino inda zol 49. La Boc-protección selectiva del nitrógeno endociclico, seguida por la acilación del nitrógeno exocíclico produce el 5-nitroindazol 51. El grupo nitro ' se puede reducir mediante hidr ogenat ion (Esquema 111*1 ) y el grupo amino resultante acoplado con un ácido 8 como en el Esquema IV.. Alternativamente, la hidrogenación del 5-nitroindazol 50 produce el 3 , 5-diaminoinda zol 52. La acilación selectiva con el ácido 8 produce el indazol 53, que se puede elaborar como se muestra para proporcionar el indazol 54. Todos los métodos utilizados se conocen por ¦ aquellos expertos en la técnica . La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de la cinasa AKT , PKA, PDK1, p70S6K, o ROCK se puede analizar in vitro, in vivo o en una línea celular de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Los análisis in vitro incluyen análisis que determinan la inhibición ya sea de la actividad de fosforilación o la actividad ATPasa de la AKT, PKA, PDKl, p70S6K, o ROCK activada. Los análisis in vitro' cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a_ AKT, PKA, PDKl, p70S6K, o ROCK. La unión del inhibidor se puede medir al radiomarcar el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo inhiJoidor/AKT , inhibidor/PKA, inhibidor/PDKl , inhibidor /p70S6K, o inhibidor /ROCK y determinando la cantidad del radiomarcado unido. Alternativamente, la unión del inhibidor se puede determinar ejecutando un experimento de competición donde' se incuban los compuestos con_ AKT, PKA, PDKl, p70S6K, o ROCK unida a radioligandos conocidos. Las condiciones detalladas , para analizar un compuesto utilizado en esta invención como uri inhibidor de la cinasa AKT, PKA, PDKl, p70S6K, o ROCK se establecen en los Ejemplos más adelante. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de está invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad del compuesto en las composiciones de esta invención es tal que sea eficaz para inhibir una proteina cinasa, en particular la einasa AKT, PKA, PDK1, p70S6K, o ROCK, en una muestra biológica o en un paciente. De preferencia, la composición de esta invención se formula' para administración a un paciente que necesita de esta composición. De mayor preferencia, la' composición de esta invención se formula para la administración oral a u.n paciente. El término "paciente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero,, y con la máxima preferencia un ser humano. El término "portador adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable", se refiere a un portador, adyuvante, o vehículo no tóxico, que no anula la actividad farmacológica del compuesto con el cual se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las' composiciones de esta invención incluyen de manera enunciativa: intercambiadores iónicos, alúmina, . estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como por ejemplo, albúmina de suero humano, substancias amortiguadoras tales como por ejemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos saturados vegetales, agua, sales o electrólitos, tales como por ejemplo, sulfato de protamina, fosfato monoácido de sodio, fosfato monoácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc,. sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, substancias con base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de pol ie t i leno-pol iox ipropi leño , polietilenglicol y grasa de lana. El término "inhibir perceptiblemente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un cambio mensurable en la actividad de AK , PKA, PDKl,. p70S6K, o ROCK' entre una muestra que comprende la composición y una cinasa AKT, PKA, PDKl, p70S6K, o ROCK y una muestra equivalente que comprende la cinasa AKT, PKA, PDKl, p70S6K, o ROCK en ausencia de la composición. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, en el momento de la administración a un» · recipiente , es capaz de proporcionar, ya sea directa o indi ectamente, un compuesto de esta invención o , un metabolito inhibidorament e activo o un residuo del mismo. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "metabolito inhibidorament e activo o · residuo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo también es un inhibidor de una cinasa de la familia AKT , PKA, PDK1, p70S6K, o ROCK. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellos derivados de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales ácidas adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensul fonato , bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsul fonato , ciclopentanpropionato, digluconato, dodeci 1 s u 1 fa t o , etan sul fonato , formiato, fumarato, glucohept anoat o , gl i cero fo s f ato , glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidráto, yodhidrato, 2-hidroxietansul fonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato , 2 -na ft a len sul f ona t o , nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinat , persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como por ejemplo, oxálico, mientras que no en si mismos farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de sales útiles · como intermediarios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de las bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio), de metal alcalinot érreo (por ejemplo, magnesio), amonio y N+(Ci_4 alquilo)4. Esta invención también contempla la cua t e rni zaci ón de cualesquiera grupos que contengan nitrógeno básico de los compuestos expuestos en la presente. Mediante esta cuáternization se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar de manera oral, parenteral, mediante roció para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o via un depósito implantado. El término "parenteral", en el .sentido en que se utiliza en la presente, incluye técnicas de inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, int ra- s inovi al , '· intra-esternal , intratecal, int rahepát ica , intralesional e intracraneal o por infusión. De preferencia, las composiciones sé administran de manera oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en este campo utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados: La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una .solución en 1 , 3 -but andi ol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles, como un solvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos', tales como por ejemplo ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de productos inyectables, como son . aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como por ejemplo, aceite de oliva o aceite de ricino, en especial e'n sus versiones polioxieti ladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener 'un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como por ejemplo, carboximet ilcelulosa o agentes dispersantes similares que comúnmente se utilizan en la formulación de las formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. También se pueden, utilizar para los fines de la formulación otros surfactantes comúnmente utilizados, tales como por ejemplo, Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o intens i f i cadores de biodisponibilidad que se utilizan comúnmente en la elaboración de las formas de dosificación sólidas, liquidas, u otras farmacéutic'amente aceptables. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma, de dosificación oral aceptable incluyendo de manera enunciativa: cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los' portadores comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes, tales como por ejemplo, estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se requieran suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de ·; suspensión. Si se desea, también se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes . Alternati amente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en forma .de supositorios para administración rectal. Éstos se ¦ pueden preparar al mezclar el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero liquido a la temperatura rectal y "por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y po lie t i lengl icoles . · Las composiciones! farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar tópicamente, en especial 'cuando el blanco de tratamiento incluye áreas u órganos a los que se tenga fácil acceso mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades oculares, cutáneas, o del tracto intestinal- inferior'. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. i La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede llevar a cabo en una formulación para supositorio re>ctal (véase lo anterior) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden utilizar parches tópicamente t ransdérmico s . Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen de manera enunciativa: compuestos de aceite mineral, petrolato liquido, petrolato blanco, propi 1 engl ico 1 , po 1 ioxi e i 1 eno , polioxipropileno , cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen de manera enunciativa: aceite mineral, monoestearato ' de sorbitán, polysorbate 60, cera de cetilésteres , alcohol cetearilico, 2 -oct i ldodecanol , alcohol bencílico y agua . Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, estéril con pH ajustado, o, de preferencia, como soluciones en solución salina isotónica, estéril con pH ajustado, ya sea con o sin un conservador tal como por ejemplo, cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento tal como por ejemplo, petrolato. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar mediante aeroso-1 nasal o inhalación. Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en' el campo de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para intensificar lá bi odi sponibi 1 i dad , f 1 uoroca rburo s , y/u otros agentes solubili zantes o dispersantes convencionales. De mayor preferencia, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración Oral. La cantidad de los compuestos de la presente invención que se puede combinar con los materiales portadores para producir una compósición en una forma Iffl de dosificación individual variará, dependiendo del hospedero tratado, é-1 . modo particular de administración. De preferencia, la"s composiciones se deben formular de tal forma que una dosificación entre 0.01-100 mg/kg de >t'peso corporal/día del inhibidor se pueda administrar a un paciente que recibe estas composiciones. También se debe entender que una dosificación especifica y régimen de tratamiento para cualquier paciente particular depende'rá de una variedad de factores, entre los que se incluyen -la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general,-' sexo," dieta, tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y el juicio del médico que está tratando y la gravedad de, la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición. Dependiendo de la condición o enfermedad particular, que será tratada o prevenida, también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención agentes terapéuticos ·. adicionales que comúnmente se administran para tratar o prevenir esa condición. En el sentido en que se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que comúnmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad o condición particular, también se conocen como "adecuados para la enfermedad,, ó condición, que será tratada". Por e emplo, con los compuestos de esta invención se pueden combinar agentes quimio-terapéuticos u otros agentes ¦ ant i -pfol i f era t i vos para tratar enfermedades ' prol i f efa t i a s y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen de manera enunciativa: GleevecMR, adriamicina, dexame tasona , vincristina, ciclofosfamida, f luorouraci lo , topotecan, taxol, interferones , y derivados de platino. Otros ejemplos de' agentes que se pueden utilizar como inhibidores ie esta invención que también se pueden combinar incluyen, sin limitación: tratamientos para la enfermedad de Alzheimer tales como por ejemplo, Aricept® y Excelon®; tratamientos para la enfermedad de Parkinson tales como por ejemplo, L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrole, pramipexol, bromocriptina , pergolide, trihexefendilo, y amantadina; agentes para el tratamiento de esclerosis múltiple (MS) tales como por ejemplo, beta interferón (por ejemplo, Avonex® y Rebif®), Copaxone®, y mitoxant roña . tratamientos para asma tales como por ejemplo, albuterol y Singulair®; agentes para el tratamiento de la esquizofrenia tales como por ejemplo, zyprexa, risperdai, seroquel, y haloperidol; agentes antiinflamatorios tales como por ejemplo, corticoesteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida , y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e ^ inmunosupresores tales como por ejemplo, c.iclosporina , tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetilo, ínter ferones , corticoesteroides, c iclof o"s famida , azatioprina, y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como por ejemplo, inhibidores · de acetilcolinesterasa, inhibidores MAO, interferones , ant i - con ul s ionant e s , bloqueadores dé canal 'iónico, riluzol, y agentes ant i-Parkinsonianos ; agentes para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular tales como por ejemplo, beta-bloqueadores , inhibidores de 'ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio, y estatinas; agentes para el tratamiento de una enfermedad hepática :tal como por ejemplo, corticoesteroides, colestiramina, * interferones, y agentes anti-virales; agentes para el tratamiento de trastornos sanguíneos tales. como por ejemplo, cort icoest eroides , agentes antileúcémicos, y factores de crecimiento; y agentes para el tratamiento de trastornos de inmunodef iciencia" tales como por ejemplo, gamma globulina. La cantidad del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor a la cantidad que comúnmente se podría administrar en -una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. De preferencia la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones expuestas actualmente variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente .terapéuticamente act i vo . De acuerdo con otra modalidad, la invención se relaciona con un método para inhibir la actividad de la cinasa AKT, PKA, PDK1, p70S6K, O ROCK en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que .'comprende el compuesto. De preferencia, el método comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto preferido de la presente invención, como se describió en la presente, anteriormente.
El término "muestra biológica", en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye de manera enunciativa: cultivos celulares o extractos de los mismos; el material obtenido por biopsia proveniente de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad de la cinasa AKT, PKA, PDK1, p70S6K, O ROCK en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que se conocen por alguien con experiencia en la técnica. Los ejemplos de estos fines incluyen de manera enunciativa: transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos, y análisis biológicos. Otro aspecto de esta invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad provocada por AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K-, o ROCK- en un paciente, el método comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto. De acuerdo con una modalidad preferida, la invención se relaciona con administrar un compuesto de la fórmula I', o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto. Una modalidad más preferida se relaciona con administrar un compuesto preferido de la fórmula I', según se describió anteriormente en la presente, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad provocada por ???-, PKA-, PDK1-, p70S6K-, o ROCK- en un paciente, el método comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula lia, Ilb, o V, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto. De acuerdo con otra modalidad, el método comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto preferido de la fórmula lia, Ilb, o V, según se describió anteriormente en la presente, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad provocada por AKT-, PKA-, PDK1-, p70S6K-, o ROCK- en un paciente, el método comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula III o IV, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto. De acuerdo con otra modalidad, el método comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto preferido de la fórmula III, o IV, según se describió anteriormente en la presente, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto . De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición provocada por AKT en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la presente invención. El término "condición o enfermedad provocada por AKT", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que la AKT desempeña una función. El término "condición provocada por AKT" o "enfermedad" también significa aquellas enfermedades o condiciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor de la AKT . Las enfermedades o condiciones provocadas por AKT incluyen de manera enunciativa: trastornos proliferat ivos , cáncer, trastornos- cardiovasculares, artritis reumatoide y trastornos neurodegenerativos. De preferencia, el cáncer se selepciona de cáncer pancreático, prostático u ovárico. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición provocada por PKA en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición de acuerdo con la presente invención. El término "condición provocada por PKA" o "enfermedad", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que la PKA desempeña una función. El término "condición provocada por PKA" o "enfermedad", también significa aquellas enfermedades o condiciones que se alivian por el tratamiento con un inhibidor de PKA. Las enfermedades o condiciones provocadas por PKA incluyen de manera enunciativa: trastornos pro 1 i fe ra t ivos y cáncer. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición provocada por PDK1 en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición provocada por PDK1 en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición de acuerdo con la presente' invención. El término "condición provocada por PDK-1" o "enfermedad", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que la PDK1 desempeña una función. El término "condición provocada por PDK1" o "enfermedad", también significa aquellas enfermedades o condiciones que se alivian por el tratamiento con un inhibidor de PDK1. Las enfermedades o condiciones provocadas por PDK1 incluyen de manera enunciativa: trastornos proliferativos y cáncer. De preferencia, el cáncer se selecciona de cáncer pancreático, prostático u ovárico .
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método al tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición provocada por p70S6 en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición de acuerdo con la presente invención. El término "condición provocada por p70S6K" o "enfermedad", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que la p70S6K desempeña una función. El término "condición provocada por p70S6K" o "enfermedad", también significa aquellas enfermedades o condiciones que se alivian por el tratamiento con un inhibidor de p70S6K. Las enfermedades o condiciones provocadas por p70S6K incluyen de manera enunciativa: trastornos proliferativos tales como por ejemplo, cáncer y esclerosis tuberosa. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición provocada por ROCK en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición de acuerdo con la presente invención.
El término "condición provocada por ROCK" o "enfermedad", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que ROCK desempeña una función. El término "condición provocada por ROCK" o "enfermedad", también significa aquellas enfermedades o condiciones que se alivian por el tratamiento con un inhibidor de ROCK. Estas condiciones incluyen sin limitación, hipertensión, angina de pecho, contracción cerebro-vascular, asma, trastorno de circulación periférica, nacimiento prematuro, cáncer, arteriosclerosis, espasmo, retinopatia, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunológicos , SIDA, y osteoporosis . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno inflamatorio, un trastorno aut oinmunológico , una enfermedad viral, o un trastorno óseo, en donde el método comprende el paso de administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. De preferencia, el método comprende el paso de administrar una cantidad eficaz de un compuesto preferido de la presente invención. .·¦ De acuerdo con una modalidad preferida, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de -una enfermedad o condición seleccionada de cáncer, artritis reumatoide, asma, VIH, angina de pecho, trastorno de circulación periférica, hipertensión, art er io sel ero s i s , u osteoporosis . De preferencia, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de un cáncer. De mayor preferencia, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de un cáncer seleccionado de cerebro (gliomas), mama, colon, cabeza y cuello, riñon, pulmón, hígado, melanoma, ovárico, pancreático, de próstata, sarcoma, o tiroides. De mayor preferencia, la presente invención se relaciona con un método para tratar o disminuir la gravedad de cáncer pancreático, prostático, u ovárico . En una modalidad alternativa, los métodos de esta invención que utilizan las composiciones que no contienen un agente terapéutico adicional, comprenden el paso adicional de administrar por separado al paciente un agente terapéutico adicional. Cuando estos agentes terapéuticos adicionales se administran por separado los mismos se pueden administrar al paciente, antes de, secuencialmente con o después de la administración de las composiciones de esta invención. Los compuestos de esta invención o las composiciones farmacéuticas de los mismos también se pueden incorporar en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tal como por ejemplo, prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, sujetadores y catéteres. Por ejemplo, se han utilizado sujetadores vasculares para superar la restenosis (re-estrechamiento de la pared vascular después de una lesión) . Sin embargo, los pacientes que utilizan sujetadores u otros dispositivos implantables tienen el riesgo de formación de cicatrices o activación de plaquetas. Estos efectos no deseados se pueden evitar o se pueden mitigar al recubrir previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de esta invención. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de los Estados Unidos 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos son materiales poliméricos típicamente biocompatibles tales como por ejemplo, polímero en hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolact ona , polietilenglicol , ácido poliláctico, acetato et il enviní 1 i co , y mezclas de los mismos. Los recubrimientos opcionalment e se pueden una capa superior adecuada de f luoros i 1 i cona , polisacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra modalidad de la presente invención. Con el fin de que la invención descrita en la presente se pueda entender de manera más completa, se presentan los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son para fines ilustrativos únicamente y no se deben interpretar como limitantes de esta invención de ninguna forma.
EJEMPLOS SINTÉTICOS En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "Rt(min)" se refiere a tiempo de retención de HPLC, en minutos, asociado con el compuesto. A menos que se indique de otra manera, el método de HPLC utilizado para obtener el tiempo de retención reportado es como sigue: Columna: Columna XTerra C8, 4.6 x 150 mm Gradiente: acetonitrilo+metanol al 0-100% 60:40 (Tris fosfato 20mM) Magnitud de flujo: 1.51 mL/minuto Detección : 225 nm .
EJEMPLO 1 2- (3-Cloro-fenilo) -N- (lH-indazol-5-il) -acetamida (1-6) : A una solución de 5 -aminoinda zol (1 mmol), HOBt (1 mmol) y ácido 3-clorofenilacético (1.1 mmol) en DMF (4 mL ) se agregó N-metilmorfolina (1.1 mmol) . Después de agitar durante 10 minutos, se agregó EDC'HCl (1.1 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa [Waters Delta-Pak C18, 15uM, columna 100A, gradiente 10%-100% B (solvente A: TFA al 0.05% en agua; solvente B: CH3CN) durante 10 minutos a 25 mL/min] para producir él compuesto 1-6 (79 mg , 42%) . 1tt NMR (400 Hz, DMSO-d6) d 3.68 (2H, s), 7.12-7.73 (6H, m), 8.00 (1H, s) , 8.11 (1H, s), 10.10 (1H, s), 12.97 (1H, bs) ; MS(ES+) : el m/e = (M+H)286.
EJEMPLO 2 Se han preparado otros compuestos de la fórmula I mediante métodos subs tancialment e similares por aquellos descritos en el Ejemplo 1. Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la siguiente Tabla 2 e incluyen los datos HPLC, L MS orTs e r ado y^1lT~ÑMR^ Los datos 1H NMR se resumen en la siguiente Tabla 2 en donde los datos 1ti NMR se obtuvieron a 400 MHz en DMSO deuterizado, a menos que se indique de otra manera, y se encontró que son consistentes con la estructura. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto listados en la Tabla 1.
Tabla 2. Datos de caracterización para los compuestos seleccionados de la fórmula I Compuesto No I- M+l (obs) Rt (min) *H NMR 2.61-2.67 (2H, m) , 2.91-2.95 (2H, m) , 7.19 (1H, m) , 7.27-7.29 (4H, 1 - 6.65 m) , 7.37 (1H, d) , 7.46 (1H, d) , 8.00 (1H, s), 8.11 (1H, s), 9.89 (1H, s) , 12.95 (1H, br s) . 3.8 (2H, s), 7.3-7.7 (6H, m) , 8.0 2 320 7.90 (1H, s),. 8.2 (1H, s), 10.3 (1H, s), 13.0 (1H, s) 3.4 (3H, s), 3.5 (2H, m) , 6.7 (2H, d), 7.2 (2H, d), 7.4 (2H, q) , 8.1 3 295 6.90 (1H, s), 8.2 (1H, s), 10.1 (1H, s), 13.0 (1H, s).
Compuesto No I- M+l (obs) Rt (min) XH NMR 3.85 (2H, s), 7.29-7.49 (6H, m) , 4 286 7.17 8.00 (1H, s), 8.10 (1H, s), 10.20 (1H, s) , 13.00 (1H, br s) . 3.66 (2H, s), 7.36-7.49 (6H, m) , 5 286 7.48 8.00 (1H, s), 8.11 (1H, s), 10.18 (1H, s) 13.00 (1H, br s) . 3.61 (2H, s), 6.75-6.81 (2H, m) , 7.05 (1H, t), 7.15 (1H, m) , 7.44- 7 '268 6.25 7.45 (2H, m), 8.00 (1H, s), 8,12 (_1H, s_) , 9_._54 (-1.H-, s-) , —1-0-.-Q-6 -(l-H-, s) , 13.00 (1H, br s) . 4.54 (2H, s), 6.63 (1H, d) , 6.76 (2H, m) , 7.09-7.13 (1H, m) , 7.40- 8 268 5.75 7.49 (2H, m) , 8.00 (1H, s), 8.12(1H, s), 10.12 (1H, s), 13.00 (1H, br s) . 3.51 (2H, s), 6.68 (2H, d) , 7.14 9 268 5.51 (2H, d) , 7.42-7.45 (2H, m) , 8.00 (1H, s), 8.11 (1H, s), 9.26 (1H, s), 10.06 (1H, s), 12.96 (1H, br s) . 4.16 (2H, s), 7.46-7.57 (6H, m) , 10 302 7.67 7.85 (1H, d), 7.94 (1H, d) , 7.99 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.17 (1H, d) , 10.33 (1H, s), 12.97 (1H„ br s) . 3.83 (2H, s), 7.46-7.54 (5H, m) , 7.85- 11 302 7.76 90 (4H, m), 8.00 (1H, s), 8.14 (1H, s), 10.25 (1H, s), 12.98 (1H, br s) . 3.7 (2H, s), 7.3-7.6 (4H, m) , 7.7 12 352 8.39 (2H, d) , 8.0 (1H, s), 8.2 (1H, s), 10.3 (1H, s) , 13.0 (1H, s) . 3.7 (2H, s), 6.8 (1H, d) , 6.9 (2H, 13 344 8.10 d) , 7.0-7.5 (8H, m), 8.0 (1H, s), 8.1 (1H, s), 10.1 (1H, s), 13.0 (1H, s) . 3.7 (2H, s)r 5.1 (2H, s), 6.9 (1H, 14 358 8.14 dt), 7.0 (1H, d) , 7.2-7.5 (9H, m) , 8.0 (1H, s), 8.1 (1H, s), 10.1 (1H s) , 13.0 (1H, s) . 3.6 (2H, s), 7.0 (4H, d) , 7.1 (1H, t), 15 344 8.21 7.3-7.5 (6H, m), 8.0 (1H, s) , 8.2(1H, s), 10.2 (1H, s), 13.0 (1H, s) .
Compuesto No I- M+l (obs) Rt (min) *H NMR 3.69 (2H, s) , 7.34 ( 1H, d) , 7.40 (1H, d), 7.48 (1H, d), 16 321 7.99 7.55-7.62 (2H, m) , 8.00 ( 1H, s) , 8.10 (1H, s) , 10.20 (1H, s ) , 12.98 ( 1H , s ) 3.67 (2H, s), 7.19 (1H, m) , 7.38- 17 288 7.20 7.49 <4H, m), 8.00 (1H, s), 8.10 (1H, s), 10.18 (1H, s), 12.98 (1H, br s) . 3.71 U , 7._07-_7_13 (3H-, m.) , 18 288 7.23 7.40 (1H, d) , 7.48 (1H, d) , 8.00 (1H, s), 8.10 (1H, s), 10.19 (1H, s) , 12.98 (1H, br s) . 3.68 (2H, s), 7.36-7.42 (3H, m) , 19 304 7 57 7.47 (1H, d), 7.56 (1H, m) , 8.00 (1H, s), 8.10 (1H, s), 10.18 (1H, s) , 12.98 (1H, br s) . 3.7 (2H, s), 7.3 (1H, m) , 7.4-7.6 20 304 7.41 (4H, m) , 8.0 (1H, s) , 8.2 (1H, s), 10.2 (1H, s), 13.1 (1H, s) 3.6 (2H, s), 6.0 (2H, s), 6.7-6.9 21 296 6.67 {3H, m) , 7.4-7.5 (2H, m) , 8.0 (1H, s), 8.2 (1H, s), 10.2 (1H, s), 13.0 (1H, bs) .- 3.5 (2H, s), 7.3-7.5 (2H, q) , 7.7 22 356, 354 8.13 (2H, dd) , 7.8 (1H, s), 8.0 (1H, s), 8.2 (1H, s), 10.4 (1H, s), 13.0 (1H, s). 3.71 (2H, s), 7.36-7.49 (3H, 23 253. 5.40 m) , 7.75 ( 1H, m) , 8.00 ( 1H, s) , 8.10 (1H, s) , 8.46 (1H, m), 8.54 ( 1H, s), 10.23 (1H, s) , 12.98 ( 1H, br s ) . 3.74 (2H, s) , 6.98 (1H, t) , 7.07 (1H, t), 7.27 (1H, s), 7.35 (1H, 24 291 6.88 d) , 7.44-7.46 (2H, m) , 7.63 (1H, d) , 8.00 (1H, s), 8.12 (1H, s), 10.10 (1H, s), 10.91 (1H, br s), 12.98 (1H, br s) . 3.94 (2H, s), 7.38-7.47 (4H, m) , 25 308 7.90 7.61 (1H, s), 7.92(1H, d) , 7.99 (2H, m) , 8.12(1H, s), 10.29 (1H, s) , 12.97 (1H, br s) .
Compues o No I- M+l (obs) Rt (min) *H NMR 3.66 (2H, s), 7.11 (1H, m) , 7.33 26 258 6.67 (1H, s), 7.42-7.50 (3H, m) , 8.00 (1H, s), 8.12 (1H, s), 10.13 (1H, s) , 12.97 (1H, br s) . 3.87 (2H, s), 6.98 (2H, m) , 7.39- 27 258 7.90 7.42 (2H, m) , 7.48 (1H, m) , 8.01 (1H, s), 8.12 (1H, s), 10.20 (1H, s) , 12.98 (1H, br s) . 1.16-1.23 (2H, m) , 1.51-1.61 (4H, m) , 1.74-1.76 (2H, m) 2_.-23-2-.-31_ 28 244 7.49 (3H, m) , 7.39 (1H, d) , 7.45 (1H, d) , 7.99 (1H, s), 8.12 (1H, s), 9.83 (1H, s), 12.98 (1H, br s) . 0.96-1.02 (2H, m) , 1.12-1.24 (3H, m) , 1.60-1.78 (6H, m) , 2.18 (2H, 29 258 8.00 m) , 7.38 (1H, d) , 7.45 (1H, d) , 7.99 (1H, s), 8.12 (1H, s), 9.83 (1H, s) , 12.95 (1H, br s) . 1.18-1.26 (2H, m) , 1.39-1.72 (12H, m) , 2.01 (1H, m) , 2.22 (2H, d) , 30 272 8.47 7.39 (1H, d) , 7.45 (1H, d) , 7.99 (1H, s), 8.13 (1H, s), 9-84 (1H, s) , 12.97 (1H, br s) . 5.11 (1H, m), 6.41 (1H, m) , 7.29 (1H, m) , 7.34-7.38 (2H, m) , 7.45-7.58 (4H, 31 268 6.02 m), 8.00 (1H, s), 8.15 (1H, s) , 9.93 (1H, s) , 12.97 (1H, br s) . 5.11 (1H, ra), 6.41 (1H, m) , 7.29 (1H, m) , 7.34-7.38 (2H, m) , 7.45-7.58 (4H, 32 268 6.02 m), 8.00 (1H, s), 8.15 (1H, s), 9.93 (1H, s) , 12.97 (1H, br s) . 2.17 (3H, s), 6.00 (1H, s), 7.38- 33 310 6.93 7.49 (5H, m) , 7.57 (2H, m) , 8.00 (1H, s), 8.07 (1H, s), 10.33 (1H, s) , 12.99 (1H, br s) . 5.12(1H, m), 6.47 (1H, m) , 7.19 34 286 6.29 (2H, t), 7.45 (1H, d), 7.54-7.58 (3H, m) , 8.00 (1H, s), 8.14 (1H, s), 9.95 (1H, s), 12.97 (1H, br s). 5.14 (1H, m) , 6.52(1H, m) , 7.42- 35 302 6.95 7.47 (3H, m) , 7.54-7.56 (3H, m) , 8.00 (1H, s), 8.14 (1H, s), 9.56 (1H, s) , 12.98 (1H, br s) .
Compuesto No I- M+l (obs) R,. (min) XH MR 5.30 (IH, d) , 6.58 (IH, d) , 7.44- 7.59 (4H, m) , 7.69 (IH, d) , 7.89- 45 318 7.15 7.93 (2H, m) , 7.99 (IH, s), 8.04 (IH, s), 8.16 (IH, s), 10.01 (IH, s) , 12.97 (IH, s) . 1.40 (9H, s), 5.37 (IH, m) , 7.28- 46 367 8.14 7.40 (4H, m) , 7.46-7.52 (4H, m) , 8.00 (IH, s), 8.09 (IH, s), 10.25 (IH, s) , 12, 98 (IH, br s) . 1.40 (9H, s), 5.37 (IH, m) , 7.28- 47 367 8.14 7.40 (4H, m) , 7. 6-7.52 ( 4H, m) , 8.00 (IH, s), 8.09 (IH, s), 10.25 (IH, s) , 12, 98 (IH, br s) . 5.07 (IH, br s), 7.37 (IH, d) , 7.44-7.53 (4H, m) , 7.60 (2H, m) , 48 267 5.80 8.05 (IH, s), 8.09 (IH, s), 8.73 (3H, br s), 10.58 (IH, s), 13.06 (IH, br s) . Sal de TFA 5.07 (IH, br s), 7.37 (IH, d) , 7.44-7.53 (4H, m) , 7.60 (2H, m) , 49 267 5.80 8.05 (IH, s), 8.09 (IH, s), 8.73 (3H, br s)> 10.58 (IH, s), 13.06 (IH, br s) . Sal de TFA 5.1 (IH, s) , '7.35 (IH, d) , 7.45- 50 301 6.71 7.65 (5H, m) , 8.10 (2H, d) , 8.8 (3H, bs), 10.6 (IH, bs), 13.1 (IH, bs) sal de TFA 5.13 (IH, s), 7.36 (IH, d) , 7.51- 7.55 (4H, m) , 7.56 (IH, s), 51 ' 301 6.69 7.72{1H, s), 8.06-8.13 (IH, m) , 8.78 (3H, br s), 10.62 (IH, s), 13.08 (IH, s) sal de TFA 3.61 (2H, br s), 4.60 (IH, s), 7.30 (2H, m) , 7.41 (4H, br m) , 7.60 (IH, 52 347 6.78 s), 7.96 (IH, s), 8.09 (IH, s), 8.16 (IH, s), 10.11 (IH, br s, ) , 12.95 (IH, s) . Sal de TFA 3.10 (2H, br s), 4.68 (IH, s) , 7.44 (2H, m) , 7.59 (2H, br m) , 7.75 (IH, 53 335 7.19 m) , 7.88 (IH, s), 8.00 (IH, s), 8.16 (IH, s), 10.18 (IH, br s,), 12.99 (IH, s) . Sal de TFA Compuesto No I- M+l (obs) Rt (min) *H NMR 5.16 (1H, s), 7.36 (1H, d) , 7.51- 7.58 (2H, m) , 7.81 (1H, d) , 7.88 54 335 7.39 (lH,.s), 8.06 (2H, m) , 8.78 (3H, br s), 10.60 (1H, s), 13.08 (1H, br s) sal de TFA 5.19 (1H, s), 7.37 (1H, d) , 7.51-7.61 55 319 6.93 (3H, ra), 7.85 {1H, m) , 8.06-8.10 (2H, m), 8.83 (3H, br s), 10.60 (1H, s) , 13.15 (1H, br s) sal de TFA 56 -H 304 5.54 - .7 (2H, AB cuarteto), 5.6 (1H, s), 57 279 6.70 7.4-7.7 (6H, m) , 8.10 (2H, s), 9. 5 (1H, bs), 10.2 (1H, bs), 11.05 (1H, s), 13.1 (0. SH, bs) sal de TFA 5.30 (1H, d) , 7.40-7.45 (1H, m) , 7.50-7.55 (1H, m) , 7.60-7.65 (2H, 58 317 6.93 m) , 7.69 (1H, m) , 7.89-7.93 (2H, m) , 7.99 (2H, s), 8.05-8.1 (2H, m) , 8.95 (2H, s), 10.75 (1H, s),' 13.0 (1H, br s) . Sal de TFA 2.42 (3H, s), 5.14 (1H, m) , 6.57 (1H, m) , 7.37-7.40 (3H, m) , 7.48-7.53 (2H, 76 ¦ 316 7.22 ni), 7.59 (1H, s), 8.07 (1H, s), 9.95 (1H, s) , 12.55 (1H, br s) . 2.45 (3H, s), 5.15 (1H, br s) , 7.37 (1H, d) , 7.44 (1H, d) , 7.61 (2H, m) 77 333 7.17 7.84 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.76 (3H, br s), 10.58 (1H, s), 12.66 (1H, s) sal de TFA 5.16 (1H, d), 6.63 (1H, d) , 7.40 78 336 7.80 (2H, m), 7.50 (2H, m) , 7.56 (1H, s), 7.67 (1H, m) , 8.14 (1H, s), 10.14 (1H, s), 13.23 (1H, s) 1.28 ¡3H, t), 2.85 (2H, q) , 5.14 (1H, d) , 6.58 (1H, d) , 7.35- 79 330 7.55 7.42(3H, m), 7.48-7.52 (2H, m) , 7.59 (1H, s), 8.11 (1H, s), 9.95 (1H, s) , 12.55 (1H, s) . 1.33 (6H, d) , 3.25 (1H, sep) , 5.14 (1H, d) , 6.59 (1H, d) , 7.37- 80 344 7.91 7.42(3H, m) , 7.49 (1H, d) , 7.54- 7.59 (2H, m), 8.17 (1H, s), 9.95 (1H, s) , 12.51 (1H, s) .
Compuesto No I- M+l (obs) Rt (min) ? NMR 5.15 (1H, d) , 6.63 (1H, d) , 7.36- 7.42 (3H, m) , 7.52-7.54 (4H, ra), 81 378 8.30 7.60 (1H, s), 7.73 (1H, d) , 7.91 <2H, d) , 8.52 (IH, s), 10.09 (1H, s) , 13.19 (IH, s) . 3.65 (2H, s), 5.25 (2H, br s) , 7.16 82 301 6.87 (IH, d), 7.26 (IH, d) , 7.32-7.37 (3H, m) , 7.43 (IH, s), 7.94 (IH, s), 10.05 (IH, s) , 11.29 (IH, br s) . 3.66 (2H, s), 5.24 (2H, br s) , 7.15 83 336 " 7.54 (IH, 7.25 (IH, d) , 7.33 (IH, m) , 7.59-7.61 (2H, m) , 7.94 (IH, s), 10.06 (IH, s)< 11.29 (IH, br s). 3.56-3. 58 (??, m) , 3.82-3.86 (IH, m) , 4.07-4. 09 (IH, m) , 4.96 (IH, 84 282 6.15 m) , 7.25 (IH, m) , 7.31-7.35 (2H, m) , 7.39-7.47 (4H, m) , 7.99 (IH, s) , 8.16 (IH, s) , 10.10 (IH, s) , 12.95 (IH, br s) . 3.6 (IH, m) , 3.87 (IH, m) , 4.00 (IH, m) , 5.01 (IH, bs), 7.35-7.4 85 336, 334 7.13 (3H, m) , 7.47 (IH, d) , 7.6(1H, d) , 8.0 (IH, s), 8.15 (IH, s), 10.18 (IH, s) 1.4 (3H, d) , 3.8 (IH, q) , 7.2-7.5 86 266 7.23 (7H, m) , 8.0 (IH, s), 8.2(1H, s), 10.1 (IH, s), 13.0 (IH, s) 1.5 (3H, d), 3.9 (IH, q) , 7.3-7.7 87 370 8.07 (10H, m), 7.8 (IH, s), 8.0 (IH, s) , 8.2(1H, s), 10.2(1H, s) , 13.0 (IH, s). 0.8-1.9 (9H, m) , 2.6 (IH, m) , 7.2- 88 320 8.68 7.5 (7H, m) , 8.0 (IH, s), 8.2(1H, s), 10.1 (IH, s), 13.0 (IH, s) 89 328 8.29 5.1 (IH, s), 7.2-7.5 (12H, m) , 8.0 (IH, s), 8.2(1H, s), 10.4 (IH, s), 13.1 (IH, s) 2.9 (2H, d) , 4.45 (IH, t), 7.4-7.5 90 292 6.09 (3H, m) , 7.7-7.8 (3H, m) , 8.0 (IH, s), 8.1 (IH, d) , 10.6 (IH, s), 13.0 (IH, s) . 91 317 7.7 2.7 (2H, t), 4.3 (2H, t), 7.0 (2H, d) , 7.3-7.5 (4H, m) , 8.0 (IH, s) , 8.2(1H, s), 10.1 (IH, s), 13.0 (IH, s) .
EJEMPLO 3 Gß-C-butil éster del ácido 5- [2- (3-cloro-fenil) -2- metansulfoniloxi-acetilamino] -indazol-l-carboxilico : Se preparó el ter-butil éster del ácido 5-amino- i nda zol - 1 - ca rboxí 1 ico siguiendo el procedimiento señalado por S.J. Brickner, WO9002744. Luego se acopló ter-butil éster del ácido 5 -ami no- i nda zo 1 - 1 -carboxílico con ácido 2 - (3-clorofenil) -2-hidroxiacét ico siguiendo el procedimiento como se describió en el Ejemplo 1 para producir el ter-butil éster del ácido 5 - [ 2 - ( 3 -c 1 oro- f eni 1 ) -2 -hi droxi -acet i lamino ] - i nda zol - 1 - carbox i 1 i co . A una solución de ter-butil éster del ácido 5 - [ 2 - ( 3 - cloro- f en i 1 ) - 2 -^hi-d-r-e-x ---a-ee-t-i-l-a-m-i-no-]—-i-ndaz-o-1—1—earb xri i~co (^7~r~~ mmol) en THF seco (20 mL ) a 0°C se agregó piridina (37.33 mmol, 5 equivalentes) seguida por cloruro de metansulfonilo (22.40 mmol, 3 equivalente) agregado en una forma gota a gota. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró in vacuo y el aceite resultante se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera (tres veces) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para producir el compuesto del titulo (3.58 g, rendimiento cuantitativo) que se utilizó sin purificación adicional.
EJEMPLO 4 Ter-butil éster del ácido 5- [2- (2-ter-butoxicarbonilamino-etilamino) -2- (3-cloro-fenil) -acetilamino ] -indazol-l-carboxílico : A una solución de ter-butil éster del ácido 5 - [ 2 - ( 3 -cloro- feni 1 ) -2 -metansulfoniloxi-acetilamino] -indazol-l-carboxílico (1.49 mmol) en THF seco (4 mL) se agregó piridina (4.48 mmol, 3 equi alentes) seguida por una solución de THF seco de ter-butil éster del ácido (2-amino-etil) -carbámico (3 equivalentes, ~0.5 mL/mmol) . La solución resultante se llevó a reflujo a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción luego se concentró in vacuo y el aceite resultante se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera (tres veces), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando elución con EtOAc:hexano (60:40) para producir el compuesto del titulo en 85% de rendimiento.
EJEMPLO 5 2- (2 -Amino-etilamino) -2- ( 3 -cloro-fenil ) -N- (1H- indazol-5-il) -acetamida (1-59) : A ter-butil éster del ácido 5 - [ 2 - ( 2- t er-but oxi carboni lami no- et i 1 ami no ) - 2 - (3-cloro-fenil) -acetilamino] -indazol-l-carboxí lico (1.26mmol) se agregó ácido t r i fluo ra cé t i co (5mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró ín vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa [ aters Delta-Pak C18, 15uM, columna 100A, gradiente 10%-100% de B (solvente A: TFA al 0.05% en agua; Solvente B: CH3CN) durante 10 minutos a 25 mL/min] para producir el compuesto del titulo (172mg, 82%) . H NMR (400 MHz, D SO- d6) d 2.5-5.5 (9H, br m) , 6.9-7.3 (1H, m) , 7.4-8.2 (8H, m) , 9.2-10.8 (1H, br m) , 13.0 (1H, br s); MS(ÉS+) : m/e = 344.4 (100%), 346.4 (40%) EJEMPLO 6 Se han preparado otros compuestos de la fórmula I mediante métodos substancialmente similares a aquellos descritos en los Ejemplos 1, 3, 4, y 5. Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la siguiente Tabla 3 e incluyen los datos de—H_Fií& —Ley-M-S—(¾-bsOTva-dOt y ?~'— tFtT- Los datos de 1H NMR se resumen en la siguiente Tabla 3 en donde los datos de 1H NMR se obtuvieron a 400 MHz en DMSO deuterizado, a menos que se indique de otra manera, y se encontró que fueron consistentes con la estructura. Los números de compuesto corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1.
Tabla 3. Datos de caracterización para los compuestos seleccionados de la fórmula I Compuesto No M+l (obs) Rt (min) ^ NMR 2.0 (2H, m) , 2.8-3.2(4H, m) , 5.2(1H, br s}, 7.4 (1H, m) , 7.6 60 6.0 (4H, m), 7.8 (4H, m) , 8.1 (1H, m) , 9.6-9.8 (2H, br s), 10.8 (1H, br s), 12.9-13.3 (1H, br s) sal de TFA 2.6-2.7 (3H, s), 2.9-3.4 (4H, m) , 5.1 (1H, br s), 7.4 (1H, m) , 7.5- 61 358 5.8 7.6 (4H, m), 7.7 (1H, s), 8.1 (2H, m), 10.5-10.7 (1H, br s), 12.7-13.3 (1H, br s) sal de TFA Compuesto No M+l (obs) Rt (min) XH NMR 2.8-3.4 (10H, m), 4.7-4.9 (IH, br 62 372.5 6.1 s), 7.3-7.7 (6H, m) , 8.0-8.2(2H, m) , 10.2-10.5 (IH, br s), 12.7-13.3 (IH, br s) sal de TFA 1.2 (3H, m) , 2.8-3.3 (6H, m) , 5.0 (IH, br s), 7.4 (IH, m) , 7.6 (4H, 63 372 6.0 m) , 7.7 (IH, s), 8.0-8.1 (2H, m) , 10.5-10.8 (IH, br s), 12.8-13.3 (IH, br s) sal de TFA 2.8-3.4 (4H, m) , 4.2-4.3 (2H, s), 4.7-5.1 (lH, br s), /.J-7.6- [10?, 64 434 7.5 m) , 7.7 (IH, s), 8.1 (2H, m) , 10.4- 10.6 (IH,. br s), 12.9-13.1 (IH, br s) sal de TFA 4.2-4.4 (2H, m) , 5.2(1H, s), 7.3 (IH, m) , 7.4-7.6 (6H, m) , 7.7 (IH, 65 392 7.6 m), 7.9 (IH, m) , 8.0-8.1 (2H,, m) , 8.7 (IH, m) , 9.6-10.5 (IH, br s), 10.6 (IH, s), 12.9-13.2 (IH, br s) sal de TFA 3.2 (3H, br s), 3.4 (IH, br s), 5.2 (IH, s), 7.5 (3H, m) , 7.6 (4H, m) , 66 406 7.7 7.8 (2H, m) , 8.1 (2H, m) , 8.6 (IH, s), 9.6-9.9 (IH, br s), 10.7 (IH, s), 12.8-13.2(1H, br s) sal de TFA 3.2 <3H, br s), 3.4 (IH, br s ) ,- 5.2 (IH, s), 7.5 (3H, m), 7.6 (4H, m) , 67 372 6.0 7.8 (2H, m) , 8.1 (2H, m) , 8.6 (IH, s), 9.6-9.9 (IH, br s), 10.7 (IH, s), 12.8-13.2(1H, br s) sal de TFA 0.9-1.0 (3H, m) , 1.5-1.6 (2H, m) , 2.0 (2H, m) , 2.7-3.1 (6H, m) , 5.2 68 400 6.6 (IH, br s), 7.4 (.1H( m) , 7.6 (5H, m) , 7.7-7.8 (IH, m) , 8.1 (2H, m) , 8.4-8.6 (2H, br s) , 9.7-9.9 (IH, br s), 12.9-13.1 (IH, br s) sal de TFA EJEMPLO 7 Ter-butil éster del ácido ( 1 { [ ( 3-cloro-fenil) - (lH-indazol-5-ilcarbaraoil) -metil] -carbamoil] -me il) -carbámico : A una solución de 2 - amino- 2 - ( 3 -cloro-fenil)-A7-(líí-indazol-5-il)-acetamida (0.17 mmol) y ácido ter-butoxicarbonilamino-acético (0.17 mmol) en THF (2 mL ) se agregó HOBt (0.18 mmol) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó EDC (0.18 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar d--ra-n-t-e—ta-- noche-r Ira— me zela—de—re^cc-ron lu s~e^ concentró in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc : hexanoS ( 80 : 20 ) para proporcionar el compuesto del título en 55% de rendimiento.
EJEMPLO 8 1-74 2- (2-Amino-acetilamino) -2- (3-cloro-fenil) -N- (1H-indazol-5-il) -acetamida (1-74): A una solución de ter-butil éster del ácido ( { [ ( 3 -c 1 or o- fen i 1 ) - ( 1 H-indazol-5-ilcarbamoil) -met i 1 ] - carbamoi 1 ] -me t i 1 ) - carbámico (0.09 mmol) en dicloromet ano (2.5 mL ) a 0°C se agregó ácido t rif luoracét ico (2.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para producir el compuesto del titulo (9 mg, 24%) . 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 3.8 (2H, m), 5.8 (1H, m) , 7.4-7.7 (5H, m) , -7-^-9—8—2—( 4 H , rr. ) &-.-3—9-^4—{-Hb—m -,—1-0^6—(-MI7 —s†~,—1~3-. T" (1H, br s) ; MS(ES+) : m/e = 358.3 (40%) , 134.3 (100%) .
EJEMPLO 9 Se han preparado otros compuestos de la fórmula I mediante métodos substancialmente similares a aquellos descritos en los Ejemplos 7 y 8. Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la siguiente Tabla 4 e incluyen los datos de HPLC, LC/MS (observado) y XH NMR. Los datos de 1H NMR se resumen en la siguiente Tabla 4 en donde los datos de 1H NMR se obtuvieron a 400 MHz DMSO deuterizado, a menos que se indique de otra manera, y se encontró que fueron consistentes con la estructura. Los números de compuesto corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1.
Tabla 4. Datos de caracterización para los compuestos seleccionados de la fórmula I EJEMPLO 10 Metil éster del ácido (2- ter-butoxicarbonilamino- etilamino) - (3-methoxi-fenil) -acético : A una solución de metil éster del ácido ( 3 -me t ox i - f en i 1 ) - a cé t i co (19.6 mmol) en CCI4 se agregó N-bromosuccinimida (19.6 mmol) y la mezcla de reacción se irradió durante 2 horas. La mezcla de reacción luego se concentró in vacuo para producir el metil éster del ácido bromo- ( 3-metoxi-fenil ) -acético intermediario. A una solución de metil éster del ácido bromo- (3- metoxifenil) -acético en THF (30 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó una solución de ter- butil éster del ácido ( 2 -amino-et i 1 ) - carbámi co (20.6 mmol) en THF (20 mL ) seguido por 2C03 (39.2 mmol, 2 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre agua (50 mL ) y EtOAC(2 x 50mL), los orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron in vacuo para producir un a-ce-rte E~l—a-cei- e—s~e—pu rl-f-rcO—m¾"d±a"nire croraat grafra en columna en gel de sílice utilizando como eluyente EtOAc:petrol (1:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite en 53% de rendimiento.
EJEMPLO il Ácido (2-ter-butoxicarbonilamino-etilamino) - (3-metoxi -fenil ) -acético : A una solución de metil éster del ácido ( 2 - t er-but ox i c arboni 1 amino - et i 1 ami no ) - ( 3 -metoxi-fenil ) -acético (10.4 mmol) en THF: H20 (3:1, 40 mL) se agregó LiOH (10.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró in vacuo se diluyó con H20 y se neutralizó con solución de HC1 2M y el . precipitado resultante se recolectó mediante filtración para producir el compuesto del titulo en 46% de rendimiento.
EJEMPLO 12 1-1017 2- (2-Amino-e ilamino) -N- (lH-indazol-5-il) -2- (3- metoxi-fenil ) -acetamida (1-1017) : Se acopló 5- aminoindazol con ácido ( 2 - ter-butox ica rboni lamino - et i lamino )-( 3-metoxi- fenil ) -acético de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1". El grupo protector BOC luego se retiró de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 8 para producir el compuesto 1-1017. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 3.02-3.14 (4H, m) , 3.80 (3H, s) , 4-5 (1H, vbr s) , 5.11 (1H, br s) , 7.05 (1H, d) , 7.20 (2H, ra)', 7.40 (2H, m) , 7.52 (1H, d) , 7.5-8 (2H, br s) , 8.05 (1H, s) , 8.07 (1H, s) , 8.2-10.1 (1H, br s) , 10.68 (1H, br s) , 13.15 (1H, br s ) ; MS(ES+) : m/e = 340.
EJEMPLO 13 5-Nitro-lH-indazol-3-ilamina : Se agregó hidracina raonohidratada (17.5 mL, 362' mmol) a una solución 181 mmol) en EtOH (500 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, después de lo cual el producto se precipitó de la solución. El filtrado se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc y solución de cloruro de amonio saturado. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para obtener el producto adicional. El producto combinado (32.2g, cuant . ) se extrajo para el siguiente paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 14 Ter-butil éster del ácido 3-amino-5-nitroindazol-l- carboxilico: Se agregó dimetilaminopiridina (4g, 36 mmol) a una solución de 5-nitro-lH-indazol-3-ilamina (32.2 g, 181 mmol), dicarbonato dé ter-butilo (39.4 g, 181 mmol) y trietilamina (25 mL, 181 mmol) en THF (1 L) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre EtOñc y "SOiru rió_n d~e c~±~aru~r~o ~d¾^monTo^ s a ur á"doT L~as'"'"caps sé separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó ( gS04), y se- concentró a un sólido anaranjado. La recristalización a partir de acetato de etilo proporcionó el' producto del titulo como un sólido amarillo (25g, 50%) . XH NMR (400 MHz, DMSO) 1.60 (9H, s), 6.75 (2H, br s), 8.10 (1H, d) , 8.36 (1H, d), 8.96 (1H, s) ; MS (ES-) m/e= 277.
EJEMPLO 15 Ter-butil éster del ácido 3, 5-Diamino-indazol-l-carboxilico: Se disolvió ter-butj.1 éster del ácido 3-amino-5-ni troindazol-1 -carboxilico (3g, 10.8 mmol) en MeOH (50 mL) y la solución se desgasificó (3x purgas alternas de vacio/nitrógeno) . Se agregó paladio sobre carbón vegetal al 10% p/p (300 mg) y la atmósfera de nitrógeno se reemplazó por hidrógeno. Después de 3 horas, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite.t® y el filtrado se concentró para producir el compuesto del titulo como un aceite muy viscoso (2.17g, 81%) . 1H N R (400 MHz, DM S©I—1-G-5-5- 6.79-6.82 (2H, m), 7.62(1H, br s) . S(ES + ) m/e =249.
EJEMPLO 16 Ter-b til éster del ácido ' 3-amino-5- [4-ter-buto icarbónilamino-2 - (3 , -dicloro-fenil) -butirilamino] -indazol-l-carboxilico : A una solución agitada de ter-butil éster del ácido 3,5-di aminoinda z o 1 - 1 -ca rboxi 1 ico (2.17g, 8.75 mmol), PyBroP (4.1 g, 8.75 mmol) y ácido 4-ter-but oxi carboni lamino- 2 - ( 3 , di cloro- fen i 1 ) -but i r i co (3g, 8.75 mmol) en diclorome taño (100 mL) se agregó diisopropilet ilamina (3.0 mL, 17.5 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 4 horas luego se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc y cloruro de amonio (saturado, acuoso) . La fase orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio (saturado, acuoso) , luego se secó (sulfato de sodio) y se concentró a una espuma café. La purificación .mediante cromatografía -e~n coirumn-a (-s rl-r -e-, 20~% ~d"e p"e"t"ró _eO é t~e~r -EtO"A"c proporcionó el compuesto del título como un sólido café claro (2.92gV 58%) ; 1H NMR (400 MHz, D SO) 1.36 (9H, s) , 1.56 (9H, s) , 1.80-1.90 (1H, m) , 2.10-2.20 (1H, m) , 2.89 (2H, m) , 6.29 (2H> br s ) , 6.87 (1H, t) , 7.38 (1H, d) , 7.45 (1H, d) , 7.61-7.65 (2H, m) , 7.90 (1H, m) , 8.19 (1H, s) , 10.30 (1H, s); MS(ES+) m/e=578.
EJEMPLO 17 Ter-butil éster del ácido 3- (3-clorobenzoilamino) -5-nitroindazol-l-carboxílico : Se disolvió ter-butil éster del ácido 3 -amino- 5 -ni t ro inda zo 1 - 1 - carbox í 1 i co (600 mg, 2 mmol) en piridina Seca (15 mL ) bajo nitrógeno. La solución se enfrió en un baño con hielo y se agregó cloruro de 3-clorobenzoilo (0.3 mL, 2 mmol) . Después de 6 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución de ácido clorhídrico 1M (x3) y salmuera luego se secó .sobre sulfato de magnesio y se concentró a un sólido". La purificación nreTKra-n te cromar, og r f ra~; en cTrl~u~mrra ("si"Hrce7 7"G3" pe t r o 1 -E t OAc ) proporcionó el compuesto del titulo como un sólido (300 mg, 39%) ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) 1.77 (9H, s) , 7.52 (1H, t) , 7.62(lH, ' d) , 7.90 (1H, d) , 8.07 (1H, m) , 8.32 (1H# d) , 8.45 (1H, d) , 9.22 (1H, br s) , 9.32 (1H, s) ; MS(ES+) m/e = 4.17.
EJEMPLO 18 (5-Nitro-lH-indazol-3-il) -fenilamina : Se suspendió benzamida de 2 - f luoro- 5 -ni t ro -N-f eni 1 o (lOOmg, 0.38 mmol) en EtOH (10 mL) y la mezcla se calentó a 50°C. A _ la solución resultante se -agregó hidracina monohidratada (0.1 mL, 1.9 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durant-e 30 minutos, en ese tiempo la LC-MS mostró la conversión completa a la aril hidracina ( ES + m/e = 273) . La 'mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc y solución de cloruro de amonio saturado. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y sé concentró a una espuma amarilla. El residuo ' se disolvió en ox i^cTo'rvírb foFfOTOSO (5 mL~) y la me~z~cira s~e c~a± en~tO a— 90°C durante 30 minutos, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto del titulo como un sólido rojo (80 mg, 83%); 1ti NMR (400 MHz, DMSO) 6.88 (lH, t), 7.31 (2H, t), 7.51 (lH, d) , 7.74 (2H, t), 8.17 (1H, dd) , 9.24 (1H, s), 9.42(1H, s), 12.74 (1H, s); MS(ES + ) m/e=255.' EJEMPLO 19 N - (3 -Ciano-f enil ) -2 - f luoro- 5 -ni tro- 1 iobenz amida : A una solución de - (3-ciano-fenil) -2-f luoro-5-nitro-benzamida (10.0g; 0.035 mol) en tolueno (lOOmL) se agregó reactivo de Lawson (7.84g; 0.019 mol) y la solución se llevó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con actetato de et il o /pe t ro leum éter al 30% para p-r"o-du~c±-r el~—compuesto—de-1 t-tt -l-o como—u-n s-ól-i-do-amarillo (8.56g; 81%) . JH NMR (400MHz, CDC13) d? 7.60-7.75 (2H, m) , 7.80 (1H, m) , 8.15 (1H, d) , 8.40-8.50 (1H, m) , 8.50 (1H, s), 8.50-8.55 (1H, m), 12.45 (1H, br) . Espectro másico (ES-) m/e = 300.22.
EJEMPLO 20 3- (5-Nitro-lH-indazol-3-ilamino) -benzonitrilo: A una solución de N- ( 3 -ci ano - feni 1 ) -2 - f luo ro - 5 -n i t ro-tiobenzamida (8.56g; 0.028 mol) en n-butanol (300mL) se agregó hidracina hidratada (2.54 mL ; 0.053 mol) y la solución se llevó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se trituró con etanol caliente para producir el compuesto del título como un sólido rojo (4.93g; 62%) . 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d? 7.30 (1H, d), 7.45-7.60 (2H, 7.90 (1H, d) , 8.20 (1H, d), 8.25 (1H, s), 9.20 s), 9.85 (1H, s) . Espectro másico (ES-) m/ 278.28.
EJEMPLO 21 3-Cloro-5-nitroindazol : Se suspendió 5 -n i t roi nda zol (5g, 30.7 mmol) en AcOH glacial (150 mL) y la mezcla se calentó a 50°C. Se agregó W-clorsuccinimida (4.9g, 36.8 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo (forma de solución) durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre EtOAc y salmuera. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a un sólido amarillo. La recristalización a partir de EtOH proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido (2.63g, 43%); XH NMR (400 MHz, DMSO) d 7.73 (1H, d) , 8.21 (1H, dd), 8.51 (1H, d), 13.97 (1H, br s ) ; MS(ES- ) ra/e=196.
EJEMPLO 22 3-Bromo-5-ni troindazol : Se disolvió 5-nit roinda zol (10 g, 61.3 mmol) en ácido acético (170 mL) y la mezcla—se—e-a-l-e-ntó—a 8-0—-G-; S-e— a-g-r-e g-ó—1 e-n-tamen-t-e—b-r-e-nvo- (3.1 mL, 60.7 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se extrajo por filtración. El producto adicional se aisló al concentrar el filtrado, dividiendo el residuo entre cloroformo y solución de bicarbonato de sodio saturado, separando y secando la fase orgánica sobre sulfato de sodio. La concentración proporcionó un sólido que se combinó con el precipitado original para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (11.4g, 77%) . 1 NMR d 7.74 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 8.40 (1H, d) , 14.06 (1H, br s); MS(ES-) m/e=240.
EJEMPLO 23 3-Yodo-5-nitro-lH-indazol : A una solución de 5-nitro-lH-indazol (10. Og, 62.3 mmol) en DMF (120 mi) se agregó hidróxido de potasio (12.9g, 230.4 mmol) seguido por yodo (31. lg, 122.6 mmol) en porciones durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y luego se v-a-e-ió—sob-r-e-—1-0-%—de—p-i-r-©-s-u-l-f-i-fe-o- -de—-s-edi-o—(- 1-0-0—-mi-)— -y—s e-extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron (Na2S04) y se concentró in vacuo para producir los compuestos del titulo como un sólido naranja pálido (17.5 g) . 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 7.77 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.34 (1H, s), 14.15 (1H, s) . MS(ES+) m/e = 290.
EJEMPLO 24 Ter-butil éster del ácido 5-nitro-3- ( trlmetlisHiletlnil) -indazol-l-carboxilico : Se disolvió ter-butil éster del ácido 3 -brorno - 5 -n i t ro-indazol-l-carboxilico (2g, 5.8 mmol) en DMF seca (30 mL ) bajo nitrógeno y se agregó t rietilamina (1.6 mL, 1.6 mmol) . Se agregaron yoduro de cobre (20 mg, 0.12 mmol) , trimetilsililacetileno (2.5 mL , 17.4 mmol) dicloruro de bi s - t r i f eni 1 f os f ina de paladio (84 mg, 0.12 mmol) y aproximadamente 1.6 mL adicionales de trietilamina y la mezcla se calentó durante la noche a—50~C La—me z c 1 a—de—r-e a-c-c-i-ón—s-e—d-e^j-ó—eniria-r—a-temperatura ambiente y se concentró. El residuo se extrajo en EtOAc y se filtró a través de un tapón de Celite®. El filtrado se lavó con solución de cloruro de amonio saturado y se secó sobre sulfato de sodio luego se concentró a una espuma negra. La purificación mediante cromatografía (sílice, 1:1 petrol-EtOAc) proporcionó el compuesto del título como un sólido negro (940 mg, 45%) ; MS(ES+) m/e=360.
EJEMPLO 25 3-Yodo-l- ( 2 -me toxie toxime til ) -5-ni tro- lH-indazol : A una solución de 3- yodo- 5 -n i t r o- 1 H- i nda z ol (10. Og, 34.6 mmol) en THF (50 mi) se agregó bis (trimetilsilil) amida de sodio ( 1M en THF, 48.4 mmol, 48.4 mi) y ' la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó cloruro de 2-met oxie toximet ilo (4.9g, 39.1 mmol, 4.5 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se inactivo con cloruro de amonio (-3 —mi--,—a-e-ue-s-o—s-a-t u-r-a-do-)—y-~-s-e--e-x-t-r-a-j-e— e —ae-e-t-a-te—deetilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna instantánea en gel de sílice (1:1 EtOAc : hexanos ) para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja (6.0g) . 1H NMR (400MHz, CDC13) d 3.35 (3H, s), 3.50 - 3.52 ( 2 H , 3.68-3.70 (2H, m), 5.86 (1H, s), 7.69 (1H, d), (1H, d) , 8.53 (1H, s) . MS(ES+) m/e = 378.
EJEMPLO 26 3 -Yodo- 1 - (2-metoxietoximetil) -5-nitro-3-fenil-lH-indazol : A una me zcla de 3-yodo-l- (2-metoxietoximetil) -5-nitro-lH-indazol ( 0.50g, 1.32 mmol), ácido feníl borónico (0.22 g, 1.80 mmol) , fosfato de potasio (1.26 g, 5.94 mmol) y complejo de 1, 1 ' - Bis (difenilfosphino) ferrocendicloropaladio (II) , cor. d-i-e loromet ano (0.15g , 0.18 mmol ) s e a g regó dimetoxietano seco (8.0 mi) y luego se calentó a 85°C durante 18 horas. Se agregó solución de cloruro de amonio (30 mi, acuoso saturado) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (3% de MeOH en DCM) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0.35g, 81%) . XH NMR (400MHz, CDC13) d 3.37 (3H, s), 3.51- 3.53 (2H, m) , 3.73-3.75 (2H, m), 5.93 (1H, s), 7.50- 7.54 (1H, m) , 7.57-7.61 (2H, m) , 7.73 (1H, d) , 7.98 (2H, dd) , 8.37 (1H, dd), 9.00 (1H, s) .
EJEMPLO 27 7-Cloro-5-nitro-lff-indazol : A una solución de 2- cloro-6-metil-4-nitroanilina (5.49g, 29.4 mmol) en ácido acético (150mL) se agregó nitrito de sodio (2.03g, 29.4 mmol) predisuelto en agua (5mL) . La suspensión café resultante . se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego a 60°C durante —a_p -T-Q-X-Í-irva-d-ame-n-t e—4- -h-o-r a-s—a-d-i-e i o-n-a-1-s- E-l- o 1 urreri —dei- solvente se retiró mediante evaporación in vacuo y el residuo negro resultante se volvió a disolver en EtOAC (lOOmL) y se lavó en salmuera (2x70mL) . La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para proporcionar una mezcla del material de partida y el producto 91mg (1. 49g) . La mezcla cruda se extrajo hacia el próximo paso; 1H NMR (400MHz, DMSO) d 8.25 (1H, s), 8.50 (1H, s) , 8.85 (1H, s), 14.30 (1H, br s) . S(ES+) : m/e= 198 (Boc menos ) .
EJEMPLO 28 3-Metil-5-nitro-bifenil-2-ilamina : Una mezcla de 2- bromo-6-metil-4-nitroanilina (lOOmg, 0. 43mmol), ácido fenil borónico (81mg, 0.66mmol), a2C03(aC) (660pL), Pd (PPh3) (4mg, 0.0033mmol) en DME (2.4mL) que contenia 1.0:1.3 EtOH/H20 (1.4mL) se colocó en un tubo para microondas y se desgasificó durante 5 minutos. El tubo luego se tapó y se irradió con microondas (CEM Discover) durante 20 minutos a 110°C. ha mezcla d-e reaee-i-ón er-u-d-a se d i-l-u-yó co-n-diclorometano (lOmL) y se lavó con solución de NaHC03 saturado (3x20mL) . " La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró in vacuo para producir un sólido crudo, esto luego se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea ( dicloromet ano al 100%) para proporcionar el producto puro deseado (91mg) como un sólido amarillo brillante. 1H NMR (400MHz, CDC13) d 2.25 (3H, s), 4.42 (2H, br s) , 7.39 (3H, m) , 7.50 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.12 (1H, s) . MS(ES+) : m/e=229, (ES-) : m/e=227.
EJEMPLO 29 5-Nitro-7-fenil-lH-indazol : A una solución de metil-5-nitro-bifenil-2-ilamina (91mg, 0.39mmol) ácido acético glacial pre-calent ado (4mL) se agregó solución de nitrito de sodio 0.44M (lmL), en una forma gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto crudo se concentró in vacuo y el residuo se volvió a disolver en EtOAC (20mL) y se lavó con NaHC03 saturado (-2-?-2-Tmír) —y—s-a-l-nra-e-r-a—( lx20mL) . ta-—e-ap-a—o-r-g-á n-i-ea—se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado (57mg) como un polvo amarillo. 1H NMR (400MHz, CDC13) d 7.50 (1H, m) , 7.58 (2H, m) , 7.69 (2H, m) , 8.33 (2H, m) , 8.75 (1H, s), 10.55 (br s) . MS(ES+) : m/e=240, (ES-) : m/e=238.
EJEMPLO 30^ Metil éster del ácido 2 - ( 3-cloro-2 , 6-difluorofenil) -3-cianopropiónico : Se agregó butillitio (4.1 mL de solución 2.5 en hexanos, 10.3 mmol) a una solución de diisopropilamina (1.4 mL, 10.3 mmol) en THF (15 mL ) bajo nitrógeno a 0°C. Después de 15 minutos la mezcla de reacción se enfrió a -78 "C y se agregó una solución de metil éster del ácido 3-cloro-2 , 6- dif luorofenilacético (2.15 g, 9.8 mmol) en THF (15mL) . Después de 30 minutos, se agregó rápidamente a la mezcla de reacción yodoacetonitrilo (3.5 mL, 49 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C y se agregó solución de cloruro de amonio (10 mL, —acuo so sat u rado ) . La mezcla de—reacción—se concen I. r ó y el residuo se dividió entre EtOAc y salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados luego se secaron sobre sulfato de magnesio, luego se concentraron para producir un aceite negro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, 25% de EtOAc-petrol a EtOAc) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (1.51g, 59%); XH NMR (400 MHz, DMSO) d 3.06 (1H, dd), 3.19 (1H, dd), 3.67 (3H, s), 4.64 (1H, dd) , 7.29 (1H, t), 7.70 (1H, m) .
EJEMPLO 31 Metil éster del ácido amino-2- (3-cloro difluorofenil ) -butírico clorhidratado : A una solución de metil éster del ácido 2- ( 3-cloro-2 , 6-di f 1 uoro f eni 1 ) - 3 -cianopr op iónico ( 784mg, 3.0 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (0.63 mL, 7.55 mmol) en MeOH (5 mL) se agregó dióxido de platino (69 mg, 0.3 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se desgasificó (5x ciclos de vacío) y la atmósfera de n-i-t r-ó-ge-n-o—se—re-e-mp-l-a-z-é—e-? —hid-r-ó-g-e-n-e— (-5-x-—e-i-e-t© s—d-e— vacío) . La mezcla se agitó durante 3.5 horas, luego se filtró a través de una almohadilla de Celite®, se lavó con MeOH. El filtrado se concentró y se utilizó en el próximo paso sin purificación adicional.
EJEMPLO 32 Ácido 4- ter-butilcarbonilamino-2 - (3-cloro-2 , 6-difluorofenil) -butírico : Se disolvió metil éster del ácido 4-amino-2- (3-cloro-2, 6-difluorofenil) -butírico clorhidrat ado (685 mg, 2.28 mmol) en solución de ácido clorhídrico 8M (10 mL) y la mezcla se calentó durante la noche a reflujo. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se concentró. El residuo se disolvió en una solución de bicarbonato de sodio (1.2g, 11.4 mmol) en agua (15 mL) y agregó THF (15 mL) . La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó dicarbonato de di - er-but i lo ( 648 mg, 2.97 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5.5 horas, luego se concentró. Después de la dilución con agua, la ¦iñ-ez-e-l-a se —e-x -r-a-j e—ea-n— -é-t-e-r-?—1uego—la—f a-s-e dcuosa -s-e-acidificó a pH 4.5 utilizando HC1 2M. La fase acuosa acidificada se extrajo con EtOAC (x3) y los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, 5% de MeOH-DCM) para producir el compuesto del título como una cera (512mg, dos pasos al 65%); MS(ES-) m/e=348.
EJEMPLO 33 5-ter-butil éster 1-metil éster del ácido 2- (2,4-Diclorofenil ) -pentandioico : Se agregó ter-butóxido de potasio (767 mg , 6.85 mmol) a una solución de 3,4-diclorofenilacetato de metilo (15g, 68 mmol) en THF (100 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 15 minutos, la solución amarilla resultante se enfrió a -78°C y se agregó ter-but i lacr ila to (11.0 mL, 75 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y se dividió entre EtOAc y la solución de cloruro de a-mon-i-o—saturado. La-—f-a-s-e—a-e-u-o-s-a— s-e- e-x-t r-a j-e— e-e-n—EtO-Ae-y los orgánicos combinado se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna (sílice, 5% de éter-petrol) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (15.5g, 65%) .
EJEMPLO 34 Metil éster del ácido 4- fcer-butoxicarbonilamino-2 -(3, 4-diclorofenil) -butírico : Se disolvió 5-ter-butil éster 1-metil éster del ácido 2 - ( 2 , 4 -diclorofeni 1 ) -pentandioico (13g, 45 mmol) en tolueno (130 mL ) a 0°C bajo nitrógeno. Se agregaron azida de difenilfosforilo (10.6 mL, 49 mmol) y trietilamina (6.8 mL, 49 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas . Después de aproximadamente 2 horas adicionales, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se lavó con lp/p% de s o-l u-G-i-ó: —de—á e-i-de—-e-it-r e-e- -y- sa " muera ,—1-u-e-g-e —se—secó-sobre sulfato de magnesio. La concentración a 30°C proporcionó la azida de acilo como un aceite amarillo que se disolvió inmediatamente en ter-butanol (130 mL) a temperatura ambiente. Se agregó tetracloruro de estaño (0.31 mL , 2.68 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 45 minutos, durante este tiempo se desprendió gas de nitrógeno. Al enfriar a temperatura ambiente, se agregó solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mL) y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo EtOAC (x3) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna (sílice, 20% de EtOAc-petrol ) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (12.8g, 79%) ; MS(ES-) m/e=360.
EJEMPLO 35 Ácido 4- er-butoxicarbonilamino-2- (3 , 4-diclorofenil) -butírico : A una solución de metil éster del ácido 4-ter -butoxicarbonilamino-2- (3, 4-diclorofenil) -butírico (12.3g, 34 mmol) en THF (80 mL) /agua (20 mL ) se agregó hidróxido de litio (1.63 g, 68 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua. Después de la extracción con EtOAc, la fase acuosa se acidificó a pH 5 mediante la adición de solución de ácido clorhídrico acuosa 2M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración proporcionó el compuesto del título como una espuma café pálido (11.54g, 98%); 1ñ NMR (400 MHz, DMSO) d 1.35 (9H, s), 1.74-1.81 (1H, m) , 2.03-2.10 (1H, m) , 2.81 (2H, m) , 3.61 (1H, t), 6.86 (1H, m) , 7.28 (1H, dd) , 7.54 (1H, dd) , 7.59 (1H, d), 12.60 (1H, br s ) ; MS(ES-) m/e=346.
EJEMPLO 36 4- fcer-butil éster 1-metil éster del ácido (3,4-dicioro-fenirl-)-- succinico : Se—a-g-re gó - "B-u -i-1-1 i-t-io—2.—5-1 -en hexanos (37.5 mi, 0.094 mol), en una forma gota a gota, a una solución de diisopropilamina (14.45 mi, 0.103 mol) en tetrahidrofurano (300 mi) a 0°C. La solución se agitó a 0°C durante 20 minutos. La mezcla luego se enfrió a -70°C y se agregó gota a gota via cánula una solución de (metil éster del ácido 3, 4-dicloro-f enil ) -acético (20.54 g, 0.094 mol) en tetrahidrofurano (50 mi) . La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 30 minutos. Después de este tiempo, se agregó en una forma gota a gota bromoacetato del ter-butilo (45.42 mi, 0.281 mol) . El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con una solución saturada de . NH4C1 (100 mi) . El THF se retiró parcialmente in vacuo y la mezcla se extrajo con EtOAC (3 x 200 mi) . Los extrats orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando como eluyente petrolréter (9:1) para proporcionar el compuesto del título en 92% de rendimiento.) - H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.34 (9H, s), 2.65 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 3.60 (3H, s), 4.08 ;1H, m) , 7.31—( 1H, m) , 7.58- .62 (2H, m) ; MS (ES+) : m/e = 333.2 (5%); MS(ES~) : m/e = 331.2 (100%), 333.2 ( 65% ) , 335.2 ( 10% ) .
EJEMPLO 37 1-Metil éster del ácido 2- (3 , 4 -dicloro-fenil) -succinico : Se agregó ácido t r i f 1 uo r acé t i co (100 mi) a una mezcla de 4-ter-butil éster 1-metil éster del ácido 2 - ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) - succí ni co (23.64 g, 0.071 mol) y diclorometano (100 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas luego se concentró in vacuo. La mezcla cruda se mantuvo bajo vacío durante varias horas antes de ser utilizada sin purificación adicional en el próximo paso). 1tt NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 2:66 (1H, dd), 3.01 (1H, dd) , 3.59 (3H, s), 4.08 (1H, m) , 7.30 (1H, m) , 7.56-7.61 (2H, m) ; MS(ES+) : m/e - 277.1 (100%), 279.1 (65%), 281.0 (10%); MS(ES~) : m/e = 275.1 (50%), 277.1 (30%) , 279.1 (5%) .
EJEMPLO 38 Metil éster del ácido 3 - ter-butoxicarbonilamino-2 -(3 , 4-dicloro-fenil) -propiónico : A una solución de 1-raetil éster del ácido 2 - ( 3 , 4 -dic loro- f en i 1 ) - succ íni co (0.071 mol) en tolueno (200 mi) a 0°C se agregaron sucesivamente azida de di feni 1 f os fo r i 1 o (16.82 mi, 0.078 mol) y trietilamina (14.83 mi, 0.106 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 1% de ácido cítrico (100 mi) y se extrajo con EtOAC (3 x 150 ral) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron ( gS0 ) y se concentraron in vacuo. El aceite resultante se disolvió en ter-butanol (200 mi) . Se agregó cloruro de estaño (IV) (0.5 mi, 0.004 mol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 hora (desprendimiento de N2) .
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo con una solución saturada de NaHCC>3. Se retiró in vacuo ter-butanol y la mezcla se extrajo con EtOAC(3x 150 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. La mezcla cxuita—s e—pu rrflcó~medú-a-nt e—c romatogr-a-f-ia—en -e-e-ium-n-a— sobre gel de sílice utilizando como eluyente petrol: EtOAC (9:1) para proporcionar el compuesto del título (17.35 g) en 70% de rendimiento.) . · 1K NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.31 (9H, s), 3.25-3.40' (1H, m) , 3.41-3.52 (1H, m) , 3.61 (3H, s), 3.90 (1H, t), 6.95 (1H, t), 7.26 (1H, m) ; 7.52 (1H, s), 7.60 (1H, d ) ; MS(ES+) : m/e = 348.2(7%); S(ES~) : m/e = 457.2 (100%) , 459.2 (70%), 461.2 (15%) .
EJEMPLO 39 Ácido 3- er-b oxicarboni lamino-2 - (3 , 4 -dieloro-fenil ) -propiónico : 7A metil éster del ácido 3-ter-butoxicarbonilamino-2- (3, 4-dicloro-fenil) -propiónico (17.11 g, 0.049 mol) en te trahidrofurano-agua (200 mi de cada uno) se agregó hidróxido de litio (1.18 g, 0.049 mol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El THF se retiró in vacuo y el pH se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico 2M. La fase acuosa se extrajo con EtOAC (3x 100 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma en 89% de rendimiento (14.67 g) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.30 (9H, s), 3.22-3.35 (1H, m) , 3.35-3.50 (1H, m) , 3.76 ( 1 H , t ) , 6.84 ( 1 H , t ) , 7.24 (1H, m ) ; 7.48 (1H, s), 7.58 (1H, d) , 12.85 (1H, s); MS(ES+) : m/e = 334.2 (8%) ;.' MS (ES~) : m/e = 332.2 (100%), 334.1 (65%), 336.1 ( 10% ) .
EJEMPLO 40 Se han preparado otros compuestos de la fórmula I mediante métodos substancxalmente similares a aquellos descritos en los Ejemplos 1 hasta 39. Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la siguiente Tabla 5 e incluyen los datos de HPLC, LC/MS (observado) y 1ti NMR. Los datos de 1H NMR se resumen en la sigiuente Tabla 5 en donde los datos de 1H NMR se obtuvieron a 400 MHz en DMSO deuterizado, a menos que se indique de otra manera, y se encontró que fueron consistentes con la estructura. Los números de compuesto corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1.
Tabla 5. Datos de caracterización para los compuestos seleccionados de la fórmula I Compuesto No M+l (obs) Rt (min) 1H NMR 69 376 6.56 2.9-3.3 (4H, m),. .4.8 (1H, br s), 7.45-7.50 (1H, m) , 7.55-7'.65 (2H, m) , 7.70-7.75 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.90-7.95 (3H, m) , 8.08 (1H, s), 8.1 (1H, s), 10.6-10.7 (1H, br s) , 13.0-13.2 (1H, br, s) sal de TFA 70 344 5.88 3.1-3.3 (4H, m) , 5.2(1H, br s), 7.3-7.4 (2H, m), 7.6-7.7 (2H, .s), 7.7-7.9 (2H, br s), 8.15-8.2(2H, d) , 9. 7-10.0 (1H, br s), 10.6-10.7 (1H, br s), 13.1-13.3 ( 1H, br, s) sal de TFA 71 374 5.68 2.99 (1H, br s)', 3.11 (3H, br s) , 3.88 <3H, s), 5.09 (1H, br s), 7.29 (1H, d) , 7.38 (1H, d), 7.53 (2H, m), 7.69, (1H, s), 7.85 (3H, br s), 8.06 (1H, s) , 8.09 (1H, s) , 9.75 (1H, v br s) ,¦ 10.69 (1H, br s) , 13.08 (1H, br s) sal de TFA 72 436 ¦ 7.31 3.1-3.3 (4H, m), 5.2(1H, br s), 7.0-7.1 (2H, m), 7.15-7.30 (2H, m) , 7.40-7.50 (2H, m), 7.52-7.60 (2H, m) , 7.80 (1H, s), 8.0- 8.1 (3H, m), 8.08 (1H, s) , 8.1 (1H, s), 8.17 (1H, s), 10.6-10.7 (1H, br, s) , 13.0- 13.2 (1H, br s) sal de TFA 73 360 6.28 3.1-3.3 (4H, m) , 5.3 (1H, br s) , 7.3-7.7 (8H, m), 8.0-8.1 (3H, m) , 8.08 (1H, s), 8.1 (2H, m), 8.17 (1H, s) , 9.6-9.8 (2H, br s) , 10.7-10.8 (1H, br s), 13.0-13.2 ( 1H, br s) sal de TFA EJEMPLO 41 Se han preparado otros compuestos de la fórmula I mediante métodos substancialmente similares a aquellos descritos en los Ejemplos 1 hasta 39 y mediante los Esquemas sintéticos generales I-XV. Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la siguiente Tabla 6 e incluyen los datos de HPLC, LC/MS (observado), IR, y 1 H NMR . Los datos de NMR se resumen en la Tabla 6 más adelante en donde los datos de 1H NMR se obtuvieron a 400 MHz en DMSO deuterizado, a menos que se indique de otra manera, y se encontró que fueron consistentes con la estructura. Los números de compuesto corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1.
Tabla 6. Datos de caracterización para los compuestos seleccionados de la fórmula I Compuesto M+1 *H NMR IR (cm"1) No. (obs) 1.2-2.0 (2H, br s) , 2.8-2.9 (1 H, M) , 3.2-3.3 (1H, M) , 97 317 6.0 3.7-3.8 (1H, M) , 7.2-7.6 (6H, 1648.3 m), 8.0-8.2 (2H, m) , 10.0- 10.3 (1H, br s) , 12.8-13.1 (1H, br s) Compuesto +l Rt NMR IR (m"1) No. (obs) 1.3 (1H, M) , 1.8- 1.9 (1H, M) , 2.1-2 .2 (1H, m) , 2.6 -2.9 98 296 5 .2 (1H, m) , 3.7 -3.9 (1H, m) , 1655. 1 7.2- 7.5 (7H, m) , 7.9 -8.0 (1H, S) , 8.0 -8.1 (1H, s) , 10.0 -10.1 (1H, m) , 12.9- 13.1 (1H, br s ) 1.7- 2.4 (2H, br s) , 2.8 (1H, m) , 3.3 (1H, m) , 3.7 -3.8 99 6 .8 (1H, m) , 7.3 -7.5 (3H, m) , 1646. 6 7.6- 7.7 (2H, m) , 8.0 (1H, s) , 8.2 (1H, s) , 10.1- 10.3 (1 H, br s, 12.8-13.1 (1H, br s ) 1.7-1.8 (1H, m) , 2.0 -2.3 (1H, m) , 2.5 -2.6 (2H, m) , 100 331 5 .9 3.9 (1H, m) , 7.2- 7.6 (6H, 1646. 1 m) , 8.0 (1H, S) , 8.1 (1H, s) , 10.0--10.3 (1H, br m) , 12.6 -13.2 (1H, br s 1.94 -2.00 (1H, m), 2 , 28-2.32 (1H, m) , 2.76 -2.85 (2H, m) , 3291, 1671, 4.12 (1H, t), 7.27 (1H, t), 1509, 1458, 101 347 5 84 7.36 -7.53 (3H, m) , 7..55 (1H, 1200, 1136, t), 7.74 (3H, br si , 8.02 837, 799, 722 (lHs), 8. 11 (1H, £ ;), 10.19 (1H, s), 13.05 (1H, br s) 1.6-2.2 (2H, br m) 1.8 -2.0 (1H, m) , 2.2--2.3 (1H, m) , 102 345 6 4 2.6 (2H, m) , 4.0-4.1 (1H, 1651 m) , 7.3-8 .2 (1H, m) , 10.1- 10.2 (1H, br s) , 12.6- 1.32 (1H, br s 1.8-2.0 (1H, m) , 2.1 -2.3 (1H, m) , 2.4--2.5 (2H, m) , 103 382 6 7 4.0 (1H, m) , 7.4-7.6 (3H, 1655 m) , 7.7-7 .9 (2H, m) , 8.0 -8.2 (2H, m) , 10.1 -10.3 (1H, br s) , 12.6- 13.4 (1H, br s) 1.7- 1.9 (1H, m , 2.1 -2.3 (1H, m) , 2.4-3. 6 (2H, m), 4.0 (1H, 104 364 6 4 m) , 7.4-7 8 (6H, m) , 7.9 -8.1 1655 (2H, ra), 10.1-10.3 (1H, br s) , 12.8--13.2 (H, br s) Compuesto M+l H NMR IR (can"1) No. (obs) 2.01-2.14 (1H, m) , 2.30-2.42 3279, 3045, (1H, m) , 2.60-3.73 (1H, m) , 1681, 1647, 105 429 7 .52 2.75-2.86 (1H, m) , 4.08 (1H, 1550, 1447, t), 7.37 (1H, d) , 7.48 (1H, 1380, 1306, d) , 8.01 (1H, s), 8.05-8.15 1277, 1181, (4H, m) , 10.38 (1H, s), 1141, 1125, 13.03 (1H, br s) 947, 898, 872, 845. 1.7-1.9 (1H, m), 2.1-2.3 (1H, m), 2.6-2.7 (2H, m) , 3.0-3.2 106 363 6 .2 (1H, m), 4.2-4.4 (1H, m) , 7.3- 1648 7.6 (5H, m), 7.9-8.2 (2H, m) , 10.0-10.4 (1H, br m) , 12.8- 13.2 (1H, br s) 1.80-1.95 (1H, m), 2.12-2.25 (1H, m) , 2.60-2.80 (2H, m) , 670, 1599, 3.57 (1H, t), 5.11 (2H, s), 1558, 1539, 107 308 4 .24 6.44 (1H, m) , 6.54 (1H, d) , 1504, 1201, 6.59 (1H, s), 6.80-7.20 (3H, 1135, 847, m) , 7.35-7.50 (2H, m) , 8.00 837, 801. (1H, s), 8.13 (1H, s), 10.01 (1H, s) , 12.98 (1H, br s) 1.87-2.05 (1H, m) , 2.22-2.35 3263, 3056, (1H, m) , 2.60-2.85 (2H, m) , 2918, 1669, 3.72 (1H, t), 6.95-7.50 (7H, 1590, 1509, 108 339 5 89 m), 7.71 (3H, br s) , 8.01 1475, 1436, (1H, s), 8.11 (1H, m) , 8.00 1377, 1197, (1H, s), 10.13 (1H, s), 1136, 949, 13.00 (1H, br s) sal de TFA 879, 841. 1.82-1.95 (1H, m) , 2.30-2.80 3258, 2942, (3H, m) , 4.10-4.23 (1H, m) , 1672, 1597, 7.15-7.25 (1H, m) , 7.30-7.40 1557, 1507, 109 363 5 61 (1H, m) , 7.46 (1H, d) , 7.55- 1473, 1443, 7.68 (1H, m), 8.00-8.05 (2H, 1313, 1276, m), 9.98 (1H, br s), 12.99 1201, 1134, (1H, br s) 1010, 946, 877, 834, 804. 1.95-2.10 (1H, m) , 2.40-2.50 (1H, m) , 2.70-2.90 (2H, m) , 1672.2, 110 375 6 01 4.06-4.10 (1H, m), 7.14 (1H, 1508.3, t, J 8.0 Hz) , 7.30-7.43 (3H, 1201.4, m) , 7.57 (1H, s), 7.83 (1H, 1136.1 s), 8.19 {1H, s), 10.12 (1H, s) , 12.29 (1H, br) .
Compuesto M+l ? NMR IR (cm"1) No. (obs) 1.40-2.90 (9H, m) , 3.70 (1H, 3254, 2958 t), 7.00-8.10 (8H, m), 9.90- 2931, 2863 10.15 (2H, m) , 12.90-13.00 1727, 1670 111 352 4.43 (1H, m) 1648, 1605 1557, 1506 1489, 1442 1377, 1273 1228, 1200 1178, 1131 1070, 997, 946, 881, 830 (CDC13) 1.91-2.01 (1H, m) , 2.22-2.32 (1H, m) , 2.31. (3H, s), 2.62-2.78 (2H, m), 3.75 1673.4, 112 309 5.68 (1H, t, J 7.2 Hz), 7.08-7.10 1507.4, (1H, m) 7.20-7.27 (3H, m), 1201.6, 7.38-7.47 (2H, m) , 8.00 (1H, 1137. 7 s), 8.12 (1H, s), 10.10 (1H, br), 12.97 (1H, br) 1.78-1.90 (1H, m), 2.08-2-20 (1H, m), 2.60-2.74 (2H, m) , 1673, 1598, 3.85 (3H, s), 4.10-4.19 (1H, 1563, 1507, 113 325 5.33 m) , 4.95 (2H, br hump) , 6.85 1464, 1291, (1H, t), 7.05 (1H, d) , 7.29 1245, 1202, (1H, t), 7.36-7.50 (3H, m) , 1132, 1025, 8.00 (1H, s), 8.12 (1H, s), 946, 874, 838, 9.95 (1H, s), 13.00 (1H, br 801, 754, 738 S) 1.77-1.87 (H, m), 2.15-2.25 (1H, 1660, 1596, m), 2.50-2.70 (2H, m), 3.75-3.81 1563, 1507, (1H, m), 4.25 (2H, br hunnp), 5.09 1484, 1451, 114 401 6.96 (2H, s), 6.92 (1H, d), 7.01 (1H, 1316, 1262, d), 7.08 (1H, s), 7.20-7.50 (8H, 1202, 1026, m), 7.98 (1H, s), 8.10 (1H, s), 946, 879, 838, 10.09 (1H, s), 13.00 (1H, br s) 801, 762, 737, 721, 678 1.85-1.96 (1H, m), 2.18-2.30 1673, 1631, (1H, m), 2.60-2.82 (2H, 2xm) , 1591, 1510, 3.62-3.70 (1H, m) , 6.66 (1H, 1462, 1201, 115 311 4.47 d), 6.79-6.85 (2H, m) , 7.10 1137, 949, (1H, t), 7.24 (2H, br s), 874, 839, 800, 7.42 (1H, d), 7.48. (1H, d), 723 7.99 (1H, s) , 8.10 (1H, s), 9.48 (1H, br s), 10.07 (1H, s) , 13.04 (1H, br s) Compuesto M+l NMR IR (a?'1) No. (obs) 1.95 -2.00 (1H, m) , 2.28--2.32 (1H, m) , 2.43 (3H, s), 2.77- 3037, 1741, 2.85 (2H, m) , 4.11 (1H, t), 1712, 1474, 116 361 5 .90 7.27 (1H, t), 7.33 -7.46 (3H, 1364, 1283, m) , 7.55 (1H, t), 7 .72 (3H / br 1155, 1107, s), 8.06 (1H, s), 10.18 (1H, 912 s) , 12.60 1 H , brs Sal de TFA 1.99 -2.04 (1H, m) , 2,26-•2.32 (1H, m) , 2.42 (3H, s) , 2 .67- 3039, 1670, 2.70 (1H, m) , 2.76 -2.80 (1H, 1199, 1134, 117 377 6 .99 m) , 3.78 (1H, t) , 7.31- 7.40 1032, 839, (3H, m) , 7.62 -7.71 (5H, m) , 789, 722 8.04 (1H, s), 10.19 UH, s), 12.6 (1H, br s . Sal de TFA 1.28 (3H, t) , 1.99--2.02 (1H, 2981, 1670, m) , 2.26-2.29 (1H, m) , 2 .67- 1510, 1200, 2.70 (1H, m) , 2.77 -282 (1H, 1135, 1033, m) , 2.85 (2H, q>, 3.78 (1H, 799, 723 118 391 7 35 t), 7.33-7.41 (3H, m), 7 .66- 7.71 (5H, m) , 8.06 (1H, s), 10.18 (1H , s) 12. 6 (1H br s) . Sal de TFA 1.99 -2.02 (1H, m) , 2.28-2.31 (1H, m) , 2.67 -2.70 (1H, m) , 2.77 -2.81 (1H, m) , 3.81 (1H, 2922, 1670, t) , 7.41 (2H, m) , 7.49-7.56 1497, 1201, 119 439 8 07 (4H, m) , 7.66 -7.68 (2H, m) , 1134, 1033, 7.73 (3H, br s), 7.89 (2H, 799, 722 d) , 8.45 (1H, s), 10.31 (1H, S), 13.2 (1H, br s) Sal de A 1.7-1.9 (1H, m) , 2.1-2.3 (1H, m) , 2.5 (3H, s ), 2.6-2.7 (2H, m) , 3.0 (1H, m), 4.2-4.4 (1H, 120 379 6. 4 m) , 7.3-7 .4 (3H, m) , 7.5 -7.6 1649. 6 cm-1 (2H, m) , 8.1 (1H, s), 10.1- 10.5 (1H brm) , 12.4-12.8 (1H, br s) 1.74--1.80 (1H, m) , 2.09-2.16 3271, 1648, (1H, m) , 3 92 (1H, t), 7 .39- 1472, 1431, 121 397 7. 35 7.52 (3H, m) , 7.58- 3.12 (2H, 1303, 1029, m) , 8.13 (1H, s), 10.39 (1H, 789 br s) .
Compuesto M+l Rt NMR IR (cnf1) No. (obs) 1.77 -1.80 (1H, m) , 2.13--2.15 (1H, m) , 2.90 -2.92 (1H, m) , 2921, 1661, 122 441 7 ..49 3.96 (1H t), 7.40 -7.52 (4H, 1498, 1471, m) , 7.60 -7.66 (2H, m) , 8.06 1033, 805 (1H, s), 10.42 Í1H, br s) 1.75 -1.77 (1H, m) , 2.08- 2.49 (1H, m) , 3.01 -3.04 (2H, m) , 3.12 -3.16 (2H, m) , 3.91 (1H, 3277, 1646, 123 476 8 .22 t), 7.15-7, 25 (1H, m), 7 .26- 1560, 1507, 7.7. 27 (4H, m) , 7.38- 7.41 1059, 1032 (3H, m) , 7.63 (1H, d) , 7.65 (1H, s) , 8.07 (1H, s), 10.22 (1H, br s ), 12. 7 (lfl , br s) . 1.81 -1.90 (1H, m) , 2.16-2.33 (1H, m) , 2.91 (1H, m) , 3.96 3278, 1660, 124 387 7 09 (1H, t) , 4.50 (1H, 3), 7 .40- 1559, 1495, 7.45 (2H, m) , 7.51--7.53 (1H, 1471, 1033, m) , 7.60--7.67 (2H, m) , 8.21 1133, 808 (1H, s), 10.45 (1H, br s) . 1.3- 1.7 (2H, br s) , 1.7 -1.8 (1H, m) , 2.1-2. 2 (1H, m), 2.4 (3H, s), 2.5-2. 6 (2H, m) , 4.2 125 363 6 1 (1H, m) , 7.2 (1H, m) , 7.4 - (2H, m) , 7.5-7. 6 (2H, m), 8.1 (1H, s) , 10.1 -10.3 (1H, br s), 12.4-12.71H , brs 1.3- 1.7 (2H, br s), 1.8 (1H, m) , 2.1-2 .2 (1H, m) , 2.4 -2.5 126 363 6. 1 (3H, s), 2.5-2. 7 (2H, m), 4.2 1646.2 (1H, m) , 7.2-7. 7 (5H, m), 8.1 (1H, s) , 10.1 -10.4 (1H, br s), 12.4- 12.7 (1H, br s) 1.76--1.99 (1H, m) , 2.14-2.16 (1H, m) , 3.88- 3.92 (1H, m) , 3290, 1658, 6.78 (1H, t), 7.27 (4H, m) , 1602, 1553, 127 454 7. 81 7.28--7.29 (1H, m) , 7.61-7.67 1497, 1473, (4H, m) , 8.32 (1H, s) , 8.84 1317, 1030, (1H, s , 10.14 (1H , br s). 807, 749 11.93 (1H br s ) · Compuesto M+l Rt NMR IR (ap 1) No. (obs) .74-1.77 (1H, m) , 2.07-2.3 (1H, m) , 2.69 (2H, t) , 2.94 (2H, t), 3.17 (3H, m) , 3.90 3256, 1660, 128 510 7 .50 (1H, t) , 4.11 (1H , m) 7.18 1555, 1497, (1H, m) , 7.29 -7.41 (6H, m) , 1471, 1317, 7.47 (1H, m) , 7.61 -7.65 (2H, 1023, 698 m) , 7.97 (1H, m) , 10.18 (1H, br s ), 10 .28 (H, s) , 13.: > (H, br s ) · 1.88 -1.97 (1H, m) , 2.12--2.21 3247, 2925, (1H, m) , 2.43 (3H, s) , · ; -.54- 1665, 1578, 129 344 5 36 2.59 (2H, m), 4.02 (1H, dd), 1557, 1516, 7.37 -7.42 3H, m) , 7.51 (1H, 1440, 1306, d) , 7.85 (1H, t), 8.08 (1H, 1158, 1127, s) , 10.23 (1H, br s), 12.52 984, 810, 769 (1H, br s) 1.81 -1.90 (1H, m) , 2.15--2.24 ¦3257, 2904, (1H, m) , 2.43 (3H, s), 2.66 1650, 1552, (2H, t), 3.88 (3H, s), 4.17 1506, 1465, 130 407 6 99 (1H, dd), 7.39 (2H, s) , 7.46 1393, 1312, (1H, d), 7.52 (1H, d), 8.03 1204, 1189, (1H, s), 10.11 (1H, br s) , 1132, 1015, 12.53 (1H, br s ) 861, 799 (CDC13) 1 .88-1 .98 (1H, m) , 2.21 -2.31 (1H, m) , 2.31 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.60- 2.75 131 323 ¦5. 90 (2H, m) , 3.75 (1H, t, J 7.2 670.7 , 1511.7, Hz), 7.08- 7.10 (1H, m), 7 .20- 1136. 6 7.27 (3H, m) , 7.37 (2H, s), 8.06 (1H, s), 10.08 (1H, br) , 12.53 (1H, br) . 1.85 (1H, m) , 2.25 (1H, m) , 2.6-2.8 (2H, m) , 4.15- (1H, 132 359 6. 22 m) , 4.2-4 6 (2H, br s), 7.30 1665, 1487, (1H, m) , 7.40 (2H, s), 7.55 1308, 898, 666 (1H m) , 7.65 (1H, m) , 8.10 (1H, s), 10.25 (1H, s) 1.91--1.99 (1H, m) , 2.16-2.23 3380, 3288, (1H, m) , 2.43 (3H, s), 2 .84- 1675, 1568, 133 393 6. 60 2.87 (1H, m) , 4.09 (1H, dd) , 1516, 1475, 6.41 (1H, br s) , 6.92 (1H, 1440, 1399, d) , 7.32-7.37 (2H, m) , 8.08 1322, 1291, (1H, s), 12.46 (1H, br s) 1184, 1137, 922, 805, 764 Compuesto M+l Rt NMR IR (can"1) No. (obs) 1.95 -2.06 (1H, m) , 2.22- 2.35 3265, 3015, (1H, m) , 2.62 -2.71 (1H, m) , 2970, 2933, 2.74 -2.82 (1H, m) , 2.82 (3H, 1736, 1671, 134 392 6 .46 d), 3.78 (1H, t), 7.17 (1H, 1561, 1518, d), 7.23 (1H, dd) , 7.39 (1H, 1470, 1365, dd) , 7.62 (2H, br s) , 7 .64- 1304, 1229, 7.68 (2H, m) , 7.93 (1H, s), 1202, 1133, 10.03 (1H S) , 11.31 (1H, s) 1031, 953, 874, 836. (CDC13) 1 .19 (3H, t, J 7.6 Hz) , 1.91 -2.03 (1H, m) , 2 .27- 2.33 (1H, m) , 2.43 (3H, s), 135 337 6 45 2.62 (2H, q, J 7.6 Hz), 2 .68- 1673.1, 2.83 (2H, m) , 3.73 (1H, t, J 1201. t-1, 1137.4 7.9 Hz) , 7.13 -7.40 (6H, m) , 7.69 (3H, br) , 8.05 (1H, s) , 10.08 (1H, s , 12.53 (1H, br) . Sal de TFA 1.7- 1.9 (1H, m , 2. 1-2.3 (1H, m) , 2.4-2 .5 (3H, s) , 2.6 -2.7 (2H, m) , 4.2 (1H, m) , 7.4 136 387 7 0 (2H, m) , 7.5--7.6 (2H, m) , 652.7, 1727.2 8.0- S.l (1H, s), 10.1-10.4 (1H, br s , 12 4-12 7 (1H , br s) (D<¡-MeOH) 2.19 (3H, s), 2 .26- 3237, 3053, 2.35 (1?, m) , 2.54 (3H, s) , 1660, 1644, 2.54 -2.62 (1H, m) , 2.91-3.03 1542, 1501, 137 340 4. 84 (2H, m) , 5.73 (1H, t), 6.44 1434, 1373, (1H, t), 7.39--7.47 (3H, m) , 1317, 1204, 7.64 (1H, d), 8 .01 (1H, s) 1127, 835, 794 764 718 1.8-1.95 (1H, m) , 2.15 -2.3 (1H, m) , 2.55 -2.7 (2H, m) , 3.8-3.85 (1H, m) , 5.25 (2H, 138 378 6. 15 s) 5 .55 (2H, br s) , 7.15 (1H, 1659, 1535, d) , 7.25 (1H, d), 7.4 (1H, 1201 D), 7.6-7. 7 (2H , m) , 7.9 (1H, s), 10.1 (1H, br s), 12.4- 12.7 (1H, br s) Compuesto M+l Rt lH NMR IR (cnf1) No. (obs) 1.8- 1.95 UH, m) , 2.1 -2.3 (1H, m) , 2.4 -2.5 (3H, s), 139 349 6 .19 2.6-2.7 (2H, m), 4. 1 (1H, m) , 3237, 1655, 6.85 (1H, m) , 6.95 (1H, m) , 1511, 1183 7.3-7.4 (2H, m) , 8.0- 8.05 (1H, s) , 10. ] L-10. 2 (1H, br s), 12.4-12.7 (1H, br s) 1.8- 1.95 (1H, m) , 2.1 -2.3 (1H, m) , 2.4 -2.5 (3H, s), 2.5-2.7 (2H, m) , 4. 0-4.1 (1H, 3200, 1661, 140 420 6 .16 m) , 7.3-7 .4 (2H, m) , 7.45 -7.5 1558, 799 (1H, m) , 7.6--7.75 (2H, m) , 7.95 -8.0 (1H, s), 10.1-10.15 (1H, br s), 10.35 -10.4 (1H, br s ), 12 .5-12 8 (1H, br s) 1.7- 1.85 (1H, m) , 2.1-2.25 (1H, m) , 2.5 -2.7 (2H, m) , 3.9-4.0 (1H, m) , 7. 3-7.4 (2H, 3250, 1637, 141 482 7 24 m) , 7.45--7.7 (5H, m), 7 .95- 1536, 1313, 8.0 (1H, s), 8 .0-8. 1 (2H, m) , 799 10.1 -10.2 (1H, br s), 10.7- 10.85 (1H, br s) , 12.5-12.8 (1H, br s ) (CDC13) 3.86-0.88 (6H, m) , 1.79 -1.85 (1H, m) , 1.91-2.00 (1H, m) , 2.2.25-2.33 (1H, m) , 1673. 3, 142 365 7 .34 2.43 (3H, s) , 2.43 -2.46 (2H, 1201. 6, m) , 2.64- 2.78 (2H, m) , 3.30 1183. 8, 1137.6 (2H, br), 3.74 (1H, t, J 7.4 Hz), 7.06 -7.37 (6H, m) , 8.03 (1H, s), 10.07 (1H, s), 12.53 (1H, br) . 1.92 -2.04 (1H, m) , 2, 16-2.32 (1H, m) , 2.52--2.67 (1H, m) , 2.70 -2.80 (1H, m) , 3.73 (1H, 1670, 1512, 143 398 7. 29 t, J=7.4Hz) , 7.34 (1H, m) , 1201, 1135 7.52 -7.76 (6H, br m) , 7.93 (1H, s) , 8.12 (1H, s), 10.26 (1H, s), 13.60 (1H, br s) .
Compuesto M+l Rt NMR' IR (cm-1) No. (obs) 1.75 -1.83 (1H, m) , 2T'07 -2.20 (1H, m) , 2.40 -2.58 (2H, m) , 3.92 (1H m) , 7.37· (1H , d, 1654, 1582, 144 443 7 .23 J=8. 4Hz) , 7. 59 (1H, d, 1545, 1506, J=8. 3Hz) , 7.61 (1H, s) , 7.73 1472, 1031 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.12 (1H, s) , 10.20-10.59 (1H , br m) , 13.19--13.59 (1H, br s ) - 1.80 (1H, m) , 2.18 (1H, m) , 2.50 -2.68 (2H, br m) , 3.80 1670, 1585, 145 477 7 .93 (1H, m) , 7.35 (1H, m) , 7.59 1549, 1502, (3H, m) , 7.80 (1H, s), 8.01 1472 (1H, s) . 3.04 (1H, dd, J=6.2 . 12.7Hz), 3.31 (1H, m) , 3.91 (1H, m) , 6.12 (2H br s), 7.35--7.48 1672, 1600, 146 427 8 05 (2H, m) , 7.51 (3H, m) , 7.66 1562, 1202, (4H, m) 8 .10 (2H, d, 1135 J=12 • 7), 10.31 (1H, s) 13.12 (1H, br . s) 1.85 -2.10 (1H, m) , 2.20--2.30 3255, 2922, (1H, m) , 2.47 <3H, s), 2.55- 1704, 1677, 2.80 (2H, m) , 3.77 (1H, t) , 1651, 1553, 147 377 6 81 7.16 (1H, s) , 7.38 (1H, dd) , 1513, 1473, 7.60 -7.73 (4H, m) , 7.90 (1H, 1322, 1195, s) , 7.99 (1H, s), 10.10 (1H, 1135, 1085, s) , 13.09 (1H, s) 1032, 942, 866, 841 1.95 -2.05 (1H, m) , 2.20-2.35 3073, 2943, (1H, m) , 2.60--2.85 (2H, m) , 1671, 1561, 3.79 (1H, t), 7.34 (1H, m) , 1508, 1472, 148 473 7. 91 7.39 (1H, dd), 7.43- 7.75 (8H, 1419, 1326, m) , 8.09 (1H, s), 8.13 (1H, 1202, 1135, m) , 10.26 (1H, s) , 12.93. (1H, 1058, 1033, s) 945, 874, 835. 149 398 6. 34 2.15--2.24 (1H, m) , 2.35-2.44 3268, 3099, (1H, m) , 2.78--2.86 (2H, m) , 2950, 1670, 4.12 (1H, t), 7.39 (1H, dd) , 1563, 1506, 7.49 (1H, d), 7.72 (3H, br 1404, 1327, s), 7.86 (1H, s) , 8.02 (1H, 1178, 1143, d] , 8.09 (1H, s), 10.27 (1H, 943, 881, 840, s) , 13.03 (1H, br Í ;) sal de 799, 71 TFA Compuesto M+l Rt NMR IR (can-1) No. (obs) 1.85 (1H, m) , 2.18 (1H, m) , 1667, 1600, 2.52 -2.70 (2H, m) , 3.88 (1H, m) , 7.40 (2H, m) , 7.43 (3H, 1558, 1492 150 440 7 74 m) , 7.64 (4H, m) , 8.09 (2H, s), 10.31 (1H br s), 13.10 (1H, br s) . 1.79 -1.89 (1H, m) , 2.24- 2.30 (1H, m) , 3.09 -3.22 (2H, m) , 3291. 5, 3.55 (3H, s), 3.60--3.63 (1H, 1691. 3, 151 421 8 .11 m) , 5.85 (1H, br), 7.20- 7.35 1652. 8, (4H, m) , 7.47 (1H, s) , 7.85 1551. 8, (1H, s), 8.00 (1H, S), 9 . 36 1509. 1, 1272.7 (1H, br) , 11.8" (1H, br) . 1.50 -1.55 (1H, m) , 1.90-1.99 (1H, m) , 2.35 (3H, d, J 4.6 Hz) , 2.74--2.79 (1H, m), 2 .91- 2.96 (1H, m) , 3.38--3.42 (1H, 1737. 4, 152 420 7 55 m) , 5.10-5.20 (1H, or ) ,· 5 .35- 1647. 81, 5.45 (1H, br), 6.90 -7.15 (4H, 1580. 0, 1365.6 m) , 7.20-7.30 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.77 (1H, s), 9.74 (1H, s), 9.36 (1H, br), 12.13 (1H, br) . 1.91 (1H, m) , 2.21 (1H, m) , 2.41 (3H, s), 2.53--2.70 (2H, br m) , 3 .88 (1H, m) , 6 .59- 1666, 1597, 153 378 6 59 7.10 (1H, ¦ br s), 7.38 (2H, 1561, 1506, m) , 7.43 (1H, m) , 7.62 (2H, 1469 m) , 7.99 (1H, s), 8.09 (1H, s) , 10.31 (1H, br s), 12.98 (1H, br s) 1.94-2.00 (1H, m), 2,28- 2.32 (1H, m), 2 76-2. 95 (2H, m). 3.58 (1H, t), 3 85 (2H, d) 7.20- 7.40 1666, 1198, 154 341 5. 80 (4H, m), 7 38 (1H, d), 7.55 (1H, 1135, 830, d), ' .75 (3H, br s), íi.02 (lHs), 799, 718 8.11 (1H, s), 10.19 (1H, s), 13.05 (1H, br s) 1.1-1.4 (2H, m) , l.í 5-1.8 (1H, m) , 2.0-2 1 (1H, m) , 2.4 -3.6 155 381 6. 8 (2H, m) , 3.7--3.8 (1H, m) , - 7.3--7.7 (5H, m) , 7.£ )-8.2 (2H, m) , 10.1-10.2 (1H, m) , 12.8- 13.2 (1H, br s) Compuesto M+l Rt NMR IR (cm"1) No. (obs) 1.80 -1.95 (2H, m) , 2.50--2.65 (2H, m) , 2.68 -2.80 (2H, m) , 1649, 1597, 156 321 5 .17 2.85 -2.98 (2H, m) , 7.22--7.28 1503, 1446, (1H, m) , 7.35 -7.50 (5H, m) , 1239, 944 7.95 -8.02 (2H, m) , 9. 25 (1H, br s ), 12 99 (1H, br s) 3.17 (1H, m) , 3.43- 3.61 (1H, m) , 4.08 (1H, m) , 7.37--7.41 157 316 5 .71 (4H, br m) , 7 89 (3H, br s) , 1672, 1511, 8.12 (1H, s) , 8.49 (1H, s), 1201, 1135 8.56 (1H, s), 10.58 (1H, s) , 11.60 (1H, br s) . 1.75 -1.95 (1H, m) , 2.10--2.25 3277, 3097, (1H, m) , 2.57 -2.70 (1H, m) , 2938, 2884, 2.90 -3.10 (1H, m) , 3.83 (1H, 1647, 1553, t), 4.43 (2H, d) , 6.48 (1H, 1509, 1474, 158 468 7 89 t), 7.10-7.23 (3H, m) , 7.29 1436, 1399, (2H, t), 7.37 -7.47 (3H, m) , 1356, 1311, 7.58 -7.67 (2H, m) , 8.06 (1H, 1236, 1203, s) , 10.02 (1H, s), 11.29 (1H, 1183, 1134, s) 1073, 1030, 991, 958, 873, 833, 811. 1.15--1.30 (6H, m) , 1.55- 1.65 3288, 2928, (1H, m) , 1.65 -1.90 (3H, m) , 2853, 1662, 1.95--2.05 (2H, m) , 2.10-2.20 1557, 1470, (1H, m) , 2.53--2.60 (1H, m) , 1449, 1317, 159 460 819 3.42--3.47 (1H, m) , 3.83 (1H, 1201, 1182, t) , 5.62 (1H, d), 7.10-7.20 1132, 1031, (2H, m), 7.39 (1H, dd), 7 .60- 840, 805 7.66 (2H, m) , 8.03 (1H, s) , 9.98 (1H, s), 11.20 (1H, s) 1.75--1.9 (1H, m) , 2.1-2.25 (1H, m) , 2.5-2.65 (2H, m) , 3.85--3.9 (1H, m) , 7.35-7.45 160 516 7. 78 (2H, m) , 7.45--7.75 (5H, m) , 1662, 1546, 7.95--8.0 (1H, s), 8.0-8.05 741 (1H, m) , 8.10 (1H, s), 10.3 (1H, br s), 10.8-10.95 (1H, br s) , 12. 7-12. 8 (1H, br s ) Compuesto M+l Rt NMR IR (cnT1) No. (obs) 1.78 (1H, m) , 2.11 (1H, m) , 2.48 (1H, m) , 2.93 (1H , br m) , 3,88 (1H, m) , 5.07 (2H, 1603 1558, 161 561 8.90 s), 6.44 (1H, m) , 7.11 (2H, 1533, 147 br m) , 7. 27 (3H, br m) , 7.40 (6H, br m) , 7.60 (2H, m) , 8.30 (1H, s) , 8.82 (1H, s), 10.09 (1H / s) , 11.94 (1H , br s) 1.78 (1H, m) , 2.12 (1H, m) , 2.50 (2H, m) , 3, 90 (1H, m) , 6.81 (1H, m) , 7.2C (2H br 1598, 1541, 162 490 8.57 m) , 7.30 (IH, m) , 7.38 (1H, 1480 m) , 7.46 (1H, m) , 7.59 (1H, m) , 7.67 (1H, m) , 7.87 (1H, s), 8.34 (1H, s), 9.11 (1H, s) , 10.13 (1H, br s), 12.04 (1H, br s) 1.85 -1.95 (1H, m) , 2.15 -2.3 (1H, m) , 2.5--2.7 (2H, m) , 3.87 -3.95 (1H, m) , 5.7 -6.2 1660, 1548, 163 490 8.58 (2H, br s) , 7.20- 7.35 (4H, 1491 m) , 7.4-7 .45 (1H, m) , 7.6- 7.75 (4H, s), 8.35 (1H, s), 9.05 (1H, s), 10.3 (1H, br s) , 12.7-12.8 (1H, br s) 2.00--2.08 (1H, m) , 2.24-2.33 2220. 9, (1H, m) , 2.64--2.69 (1H, m) , 1670. 9, 2.75--2.82 (1H, m) , 3.80 (1H, 1606. 7, 164 479 7.82 t, J 7.5 Hz), 7.32-7.41 (3H, 1541. 7, m) , 7, 65-7.73 (6H, m) , 8.33 1201. 2, (1H, s), 9.56 (1H, s), 10.22 1183. 8, 1135.5 (1H, br) , 12.32 (1H, br) 1.78--1.90 (1H, m) , 212-2.21 2229. 9, (1H, m) , 2.53- 2.61 (2H, m) , 1668. 8, 3.89 (1H, t, J 7.7 Hz), 7 .20- 1602. 4, 165 479 8.03 7.45 (5H, m) , 7.63-7.68 (2H, 1559. 8, m) , 7.84-7.86 (1H, m) , 8.18 1476. 3, (1H, m) , 8.39 (1H, m) , 9.36 1201. 5, 1134.4 (1H, s), 10. 19 (1H, br) , 12.14 " (1H, br) .
Compues o M+l Rt NMR IR (an"1) No. (obs) 1.83 -1.92 (1H, m) , 215 -2.24 (1H, m) , 2.53 -2.67 (2H, m) , 2220. 9, 3.86 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.29- 1669. 3, 166 534 8 .60 7.41 (5H, m) , 7.60--7.67 (4H, 1548. 0, 1488.5 m) , 8.32 (1H, s), 9.05 (1H, s) , 10.17 (1H, br), 12.03 (1H, br) 1.93 -2.03 (1H, m) , 2.21 -2.30 (1H, m) , 2.63 -2.79 (2H, m) , 3247, 3063, 3.77 (H, t), 3.85 (3H, s), 1685, 1537, 7.19 (1H, dd), 7.37 (1H, dd) , 1470, 1434, 167 512 7 .40 7.43 -7.48 (2H, m) , 7.54 (1H, 1317, 1291, dd), 7.63 -7.70 (7H, m) , 7.94 1189, 1143, (1H, d), 10.22 (1H, s) , 10.77 1040, 846, 799 (1H, s), 12.79 (1H, s) sal de 718 TFA 1.93 -2.02 (1H, m) , 2.20 -2.30 3196, 3058, (1H, m) , 2.61--2.79 (2H, ra) , 1670, 1639, 3.77 (1H, t), 3.85 (3H, s) , 1598, 1542, 168 512 7 30 7.07 -7.10 (2H, m) , 7.37 (1H, 1511, 1470, dd), 7.43 (1H, d), 7.54 (1H, 1321, 1260, dd), 7.63 -7.70 (5H, m) , 7.92 1204, 1184, (1H, d) , 8.06 (1H, d), 10.21 1132, 1040, (1H, s)., 10.61 (1H, s) , 12.75 830, 794 (1H, s) . Sal de TFA 1.94--2.03 (1H, m) , 2.21 -2.31 3222, 3088, (1H, m) , 2.61--2.80 (2H, m) , 1670, 1562, 3.78 (1H, t), 7.24- 7.27 (1H, 1475, 1419, 169 488 7 13 m) , 7.38 (1H, dd) , 7.43 (1H, 1332, 1286, d). 7.56 (1H, dd), 7.64--7.70 1194, 1132, (5H, m) , 8.80 (1H, dd) , 7.95 1030, 840, (1H, d), 10.23 (1H, s), LO.87 794, 712 (1H, s) , 12.81 (1H, s) sal de T A 1.87--2.00 (1H, m) , 2.15--2.38 3257, 3226, (1H, m) , 2.60--2.77 (2H, m) , 1658, 1541, 3.79 (1H, t), 6.56 (1H, s), 1472, 1322, 170 532 8. 10 7.35--7.39 (1H, m) , 7.42--7.47 1294, 1233, (1H, m) , 7.54- 7.70 (6H, m) , 1202, 1133, 8.00--8.16 (5H, m) , 8.72 (1H, 1031, 958, s), 10.24 (1H, s), 10.94 (1H, 867, B30. s) , 12.80 (1H, s) Compuesto M+l Rt NMR IR (cnf1) No. (obs) 1.93 -2.02 (1H, m) , 2.18--2.31 3265, 1655, (1H, m) , 2.62 -2.80 (2H, m) , 1605, 1541, 3.77 (1H, t), 6.15 (2H, s) , 1503, 1473, 171 526 7 .31 6.55 (1H, s) , 7.08 (1H, d), 1439, 1400, 7.35 -7.44 (2H, m) , 7.51--7.70 1359, 1324, (6H, m) , 7.91 (1H, s), 10.21 1294, 1259, (1H, s), 10.60 (1H, s), 12.76 1133, 1037, (1H, s) 931, 875, 812. 1.94 -2.04 (1H, m) , 2.18--2.32 1736, 1673, (1H, m) , 2.58 -2.70 (1H, m) , 1637, 1544, 2.70 -2.83 (1H, m) , 3.78 (1H, 1374, 1365, T), 7.37 (1H, dd), 7.42- 7.47 1228, 1216, 172 558 8 .46 (2H, m) , 7.50 -7.56 (3H, m) , 1205, 1137. 7.62 -7.71 (5H, m) , 7.79 (2H, d), 7.87 (2H, d), 7.97 (1H, d) , 8.17 (2H, d) , 10.23 (1H, s), 10.83 (1H, s), 12.80 (1H, s) sal de TFA 1.78 -1.80 (1H, m) , 2.10-2.14 (1H, m) , 2.89 (1H, m) , 3.77 (0.5H, t) , 3. 93 (0.5H, t) , 7.05 (1H, m) , 7.31- 7.41 (5H, 3257, 1672, 173 531 8 38 m) , 7.48 (1H, m) , 7.60-7.65 1593, 1529, (1H, m) , 7.66 (1H, s) , 7.78 1477, 1312 (1H, s), 8.14 (1H, m) , 9.40 (1H, br s ), 9. 67 (1H, 774 br S), 10.2 (0.5H , br s), 10,25 (0.5H, br s) , 12.6 (1H, br s) 1.94--2.02 (1H, m) , 2.20-2.30 2232.8 (1H, m) , 2.61--2.79 (2H, m) , 1667.8 174 507 7 22 3.78 (1H, t, J 7.5 Hz) , 7 .se1546.7 7.67 (5H, m) , 7.97-8.22(5H, 1201.5 , 1134.8 m) , 10.23 (1H, br), 11.08 (1H, br) , 12.86 (1H, br) . 1.91--1.99 (1H, m), 2 .20-2. so (1H, m), 2 .60-2 .76 (2H, m) 2232.0 3.81 (1H, t, J 7.6 Hz), 7. 36- 1667.9 175 507 7. 22 7.81 (6H, m), 7 .98-8 .49 (4H, 1547.6 m), £i.32 (1H, s ), 10 .26 (1H, 1202.0 , 1134.5 br) , 11.03 (1H, br) , 12.84 (1H, br) .
Compuesto M+l R_ NMR IR (cm-1) No. (obs) 1.75-¦1.78 (1H, m) , 2.09--2.15 (1H, m) , 2.80 -2.89 (1H, m) , 3.92 (1H, t), 7.00 (1H, t), 3263, 1638, 176 497 7 .83 7.29-•7.41 (4H .47- 1560, 1497, 7.52 (3H, m) , 8.17 (1H, s) , 1312, 1031, 9.29 (1H, br s >, 9. 57 (1H , br 692 s), 10.22 (1H, br s), 12.45 (1H. br s) 1.75- 1.90 (1H, m) , 2.10- 2.25 (1H, m) , 2.50--2.65 (2H, m) , 4.10- 4.15 (1H, m) , 7.18- 7.25 1663, 1541, 177 500 7 38 (1H, m) , 7.35 -7.7 (6H, m) , 1458 7.6-7 .75 (4H, br s), 7 .95- 8.15 (3H, m) , 10.2 (1H, br) , 10.9 (1H, br), 12.8 (1H, br) . 1.70- 1.90 (1H, m) , •2.05-2.18 3491, 3291, (1H, m) , 2.40--2.60 (2H, m) , 3069, 2954, 3.72- 3.92 (1H, m) , 7.10 (2H, 2871, 1674, d), 7.19 (1H, t), 7.28 (1H, 1647, 1549, 178 574 8 54 d), 7.35- 7.46 (4H, m), 7 .50- 1488, 1474, 7.70 (5H, ra.) , 7.86 (1H, d), 1439, 1325, 7.92 (1H, s) , 10.24 (1H, s) , 1296, 1279, 10.78 (1H, s), 12.76 (1H, s) 1232, 1198, 1133, 1032, 954, 892, 879. 1.78 (1H, m) , 2.05 (1H, m) , 3.90 (1H, m) , 7.35 (1H, d, J=8.30Hz) , 7. 42 (1H, d, 1587, 1551, 179 500 7 47 J=8.9Hz) 7.46 (2H, m) , 7.60 1473, 1324, (3H, m) , 7.83 (1H, m) , 7.90 1270 (3H, m) , 10.20 (1H , br s) , 10.70 -10.8 (1H / s) , 12 .56- 12.94 (1H, br s ) - 1.75-1.93 (1H, m) , 2.10-2.22 3183, 1654, (1H, m) , 2.38- 2.65 (2H, m) , 1593, 1541, 3.75-3.95 (1H, m) , 7.37-7.70 1499, 1470, (9H, m) , 8.05- 8.10 (1H, ra) , 1434, 1388, 180 518 7. 39 10.19 -10.27 (1H, m), 10.82 1330, 1203, (1H, s), 12.74 (1H, s) 1185, 1134, 1049, 1032, 958, 905, 876, 838.
Compuesto M+l Rt NMR IR (cm"1) No. (obs) 1.36 (3H, t), 1.72- 1.90 (1H, 3242, 2919, m) , 2.05-2.20 (1H, m) , 2.38- 1666, 1645, 2.60 (2H, m) , 3.72- 3.92 (1H, 1597, 1518, m) , 4.12 (2H, q), 7.16 (1H, 1502, 1491, 181 526 7 .85 d), 7.35-7.68 (8H, m) , 7.92- 1473, 1438, 7.96 (lh , m ), 10.19- 10.28 1390, 1329, (1H, m) , 10.71 (1H, s ) , 12.75 1301, 1281, (1H, s ). 1235, 1047, 1030, 911, 823. 1.75--1.90 (1H, m) , 2.05 -2.20 (1H, m) , 2.38 -2.65 (2H, m) , 3.85--3.95 (1H, m) , 7.35 -7.70 1655, 1553, 182 516 7 .93 (7H, m) , 7.95 -8.02 (1H, m) , 1473 8.05--8.1 (2H, m) , 10.2-10.27 (1H, m) , 10. £ (1H br s) , 12.8 (1H, s) 1.75--1.90 (1H, m) , 2.05 -2.20 <1H, m) , 2.38 -2.65 (2H, m) , 3.9-:i.95 (1H, m) , 7.35 -7.65 1643, 1536, 183 550 8 44 (7H, m) , 7.80 -7.85 (1H, m) , 1307 8.00--8.1 (2H, m) , B.30 (1H, s), 10.3 (1H, br s) , 10.9 (1H, br s ). , 12.8 (1H s) 1.78 (1H, m) , 2.11 (1H, m) , 3.31 (2H, m) , 3.90 . (1H , br m) , 7.39 (2H, br m) , 7.50 1664, 1643, 184 550 8 46 (1H, br m) , 7.60 (2H, m) , 1554, 1473 7.92 (1H, m) , 7.98 (1H, m) , 8.08 (2H , m) , ic .85- L3.10 (1H, br s) , 12. 79 (1H, br s) · 1.70 (1H, m) , 2.05 (1H, m) , 2.41 (3H, s), 3.30 (2H, m) , 3.85 (1H, br m) , 7.27--7.44 1641, 1587, 185 496 7. 72 (4H, br m) , 7.51 (1H, m) , 1545, 1470 7.60 (2H, m) , 7.85 (2H, m) , 7.93 (1H, s), 10.18 (1H, m) , 10.61 (1H br s), 12.70 (1H, br s) Compues o M+l Rt NMR IR (cnT1) No. (obs) 1.78 (1H, m) , 2.16 (1H, m) , 3.30 (2H, br m) , 3.88 (1H, m) , 7.32 (2H, m) , 7.32 (1H, m) 7.41 (1H, ra) , 7.50 (2H, 1644, 1528, 186 560 8.04 m) , 7.60 (2H, m) , 7.85 (1H, 1475 m) , 7.95 (1H, s), 8.05 (1H, m) , 8, 21 (1H, m) , 10.20 (1H, m) , 10.59 -11.09 (1H, br s) , 12.37-12.92 (1H, br s) . 1.10 (3H, t), 1.70 (1H, m) , 2.10 (1H, m) , 3.32 (2H, br m) , 2.70 (2H, q>, 3.87 (1H, 1653, 1542, 187 510 8.12 m) , 7.35 (4H, m) , 7.32 (1H, 1472 m) , 7.50 (2H, m) , 7.60 (2H, m) , 7.90 (1H, s) , 7.95 (1H, m) , 10.20 (1H, s) , 10.60 (1H, s) , 12.57- 12.8 8 (1H, br s ) 0.91 (3H, t), 1.62 (2H, m) , 1.74 (1H, m) , 2.10 (1H, m) , 3.30 (2H, m) , 2.60 (2H, q>, 1654, 1541, 188 524 8.55 3.88 (1H, m) , 7.35 (4H, m) , 1491 7.41 (1H, m) , 7.59 (2H, m) , 7.93 (3H, br m) , 10.20 (1H, s), 10.59 (1H, s , 12 .58- 12.90 (1H, br 3) . 1.70 (1H, m) , 2.10 (1H, m) , 3.29 (2H, m) , 3.87 (1H, m) , 7.32 (1H, m) , 7.41 (1H, m) , 1655, 1541, 189 560 8.00 7.58 (2H, m) , 7.77 (2H, m) , 1472 7.91 (1H, m) , 7.80 (2H, m) , 10.65-11.00 (1H, br s) , 12.50-12.96 (1H, br s) . 1.82 (1H, m) , 2.19 (1H, m) , 2.58 (2H, m) , 3.89 (1H, m) , 190 518 7.15 7.16 (1H, m) , 7.29 (1H, m) , 654, 1541, 7.40 (4H, m) , 7.65 (2H, m) , 1507, 7.77 (2H, m) , 7.96 (1H, m) , 10.19 (1H , s ), 11.55-12.27 (1H, br s) 1.85 (1H, m) , 2.19 (1H, m) , 2.61 (2H, m) , 3.89 (1H, m) , 7.06 (1H, m) , 7.18 (1H, m) , 1653, 1558, 191 554 7.46 7.30--7.40 (3H, m) , 7.61 (2H, 1507 m) , 7.78 (1H, m) , 7.85 (1H, m) , 9.97 (1H, s), 11.02-11.41 (1H, br s) Compuesto M+l Rt MR IR (cía"1) No. (obs) 1.82 (1H, m), 2 .12 (1H, m), 3.25 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.89 (1H, m) , 7.20 (1H, m), 7 .34 (6H, br 1655, 1600, 192 496 7 .49 m), 7.51 (1H, m), 7. 60 (2H , m) , 1471, 7.93 (1H, s), 10.20 (1H, br s), 10.51 (1H, s), 12 .10-13.10 (1H, br s) (D4-MeOH) 2.09 -2 14 (1H, m) , 2.40 -2.44 (1H, m) , 2.85 -2.90 (1H, m) , 2.95 -3 01 (1H, m) , 3242, 3083, 193 483 6 .49 3.79 (1H, t), 7. 38 -7.40 (1H, 1675, 1557, m) , 7.48 (2H, s ), 7.55 -7.57 1511, 1465, (1H, m) , 7.60 -7 65 (1H, m) , 1184, 1132, 8.03 (2H, d), 8 .12 (1H, s) , 846, 974, 722 8.83 (2H, s) sal de TFA (D4-MeOH) 2.02 -2. 05 (1H, m) , 2.30 -2.36 (1H, m) , 2.70--2.80 3191, 1660, 194 483 6 54 (2H, m) , 3.76 (1H, t), 7.38- 1542, 1465, 7.54 (4H, m) , 7 .65 (2H, s) , 1306, 1117, 8.10 (1H, d), 8 .46 (1H, d) , 1030 8.80 (1H, s), 9.20 (1H, s ) (Qj-MeOH) 1 .99-2. 06 (1H, m), 2.30- 2.39 (1H, m), 2 70 -2. 82 (2H , m) , 3268, 1670, 3.78 (1H, t), 7 39 -7. 54 (4H , m) , 1542, 1465, 195 483 7 27 7.65-7.68 (2H, m), 8. 07 (1H , t), 1317, 1122, 8.20 (1H, s), 8 27 (1H, d), 8.77 799, 738 (1H, d) 1.80 -1.91 (1H, m) , 2.10--2.25 2232. 0, (1H, m) , 2.50 -2. 70 (2H, m) , 1669. 1, 3.85 (1H, m) , 5. 38 (1H, d, J 1602. 3, 11.0 Hz) 5. 55 (1H, d J 1573. 0, 196 508 794 17.7Hz) , 6.81- 6. 38 (1H, m) , 1535. 7, 7.37--7.73 (7H, m , 7.97 (2H, 1443. 5, s) , 8.20 (1H, s) 10.26 (1H, 1244. 62, br) , 10.80 (1H, br), 12.78 1203. 3, 1154 (1H, br) . 1.90--2.10 (1H, m) , 2.20- 2.30 (1H, m) , 2.60--2. 82 (2H, m) , 3.79 (1H, t J 7 3 Hz) , 4.15 1669. 8, 197 511 6. 75 (2H, s) , 7.00--7. 45 (4H, m) , 1547. 8, 7.58--7.80 (6H, s ), 8.00- 8.30 1200. 8, 1134.9 (6H, m) , 10. 27 (1H, br), 10.80 (1H, br), 12.83 (1H, br) . Sal de TFA Compuesto M+l Rt MR IR (cnT1) No. (obs) 1.92 -2.04 (1H, m) ¡ 2.20- 2.31 (1H, m) , 2.60 -2.82 (2H, m) , 3.78 (1H, t J 7.0 Hz) , 4.15 (2H, s) , 7.36 -7.52 (3H, m) , 1669. 6, 198 511 6.45 7.61 -7.66 (3H, s),- 7.74 (3H, 1547. 8, 1200.8 br), 7.98 (1H, s) , 8.00- 8.30 1134. 6 (6H, m), í 3.11 (2H, d, J 7.6 Hz), 8.29 (3H, br), 10.25 (1H, br) , 10 .82 (1H, br), 12.82 (1H, br) Sal de TFA 1.95 (1H, m) , 2.21 (1H, m) , 2.67 (1H, s), 2.73 (1H, m) , 3.73 (1H, m) , 7.07 (2H, d, J=8. 6Hz) , 7. 13 (2H, d, 1597, 1573, 199 574 8.55 J=8. 5Hz) , 7.33 (1H, m) , 7.32 1533, 1300, (1H, m) , 7.35 -7..52 . (4H, br 1142, m) , 7.55- 7.76 (5H, br m) , 7.91 (1H, s) , 8.05 . (2H, d, J=8. 6Hz) , 10. 20 (1H, s) , 10.70 (1H, s), 12.73 (1H, s) · 1.78 (1H, m) , 2.10 (1H, m) , 3.85 (1H, m) , 7.31 (1H, d, J=9. 0Hz) , 7. 37 (1H, d, J=9. 0Hz) 7 .49 (1H, m) , 7.58 1587, 1555, 200 550 8.14 (2H, m), 7.79 (2«, m) , 7.95 1324, 1128 (2H, ni), í 3.31 (1H, m) , 8.36 (1H, s) , 10 18 ' (1H, s) , 10.89-11.18 1H, br s) , 12.68-12.89 (1H , br s) . 1.80 (1H, m) , 2.11 (1H, m) , 2.55 (2H, m) , 3.81 (1H, m) , 5.11 -5.97 (2H, br s) , 7.30 (1H, d, J =8.3Hz) , 7.39 (1H, 1598, 1552, 201 518 7.72 d, J=9.0Hz) ' 7.50 (1H, m) , 1472, 1330, 7.57 (3H, m) , 7.75 (2H, m) , 1125, 7.91 (1H, s), 10.20 ¦ (1H, s) , 10.72-10.10 (IV , br s), 12.81 (1H, s) . 1.78 (1H, m) , 2.10 (1H, m) , 3.85 (1H, m) , 7.35 (1H, d, J=8. 3Hz) , 7.41 (1H, d, 1557, 1473, 202 616 8.93 J=9. DHz) 7 .50 (1H, m) , 7.58 1320, 1195 (3H, m) , £ .01 (1H, •s), 8.41 (1H, s) , 8 .70 (2H, s), 10.25 (1H, s), 12 .68- 13.01 Compuesto M+l Rt NMR ' IR (cnf1) No. (obs) 1.85 (1H, m) , 2.07 (1H m) , 2.49 -2.71 (2H, br m) , 3.81 (1H, m) , 6.09 -7.89 -(2H br s), 7.35 (1H, d, J=8. 3Hz) , 1551, 1470, 203 568 8 .37 7.43 (1H, d, J=9.0Hz) , 7.51 1551, 1328, (1H, m) , 7.60 (2H, m) , 7.94 1124 (1H, 3), 8.02 (1H, m) , 8.21 (1H, m) , 8.29 (1H, s), 10.23 (1H, s), 10.93 -11.41 (1H, br s), 12.82 (1H, s) . 1.78 (1H, m) , 2.08 (1H, m) , 3.89 (1H, m) , 7.32 (1H, d, J=8. 3Hz) , 7. 42 (1H, d, 1586, 1552, 204 566 8 .29 J=9. 0Hz) 7.51 (1H, m) , 7.60 1474, 1260, (3H, m) , 7.70 (1H., s), 7.95 1162 (1H, m) , 8.01 (1H, m) , 8.10 (1H, m) , 10 23 (1H, s) , 10.78-11.01 (1H, br s), 12.75 (1H, s) . 1.90 -2.04 (1H, m) , 2.20 -2.31 (1H, m) , 2.60--2.82 (2H, m) , 3.77 (1H, t J 7.4 ??,) , 4.35 1669. 1, 205 506 7 63 <1H, s) , 7.36-¦7.74 (9H, m) , 1550. 1, 7.96 (1H, s), 8.08 (1H, d, J 1474. 0, 7.64 Hz) , 8.16 (1H, s), 10.23 1202. 4, 1133.3 (1H, br) , 10. 88 ; (1H, br), 12.81 (1H, br) . Sal de TFA (D4-MeOH) 2.02- 2.07 (1H, m) , 3247, 2950, 2.33 -2.40 (1H, m) , 2.72 -2.87 1655, 1598, 206 511 7 08 (2H, m) , 2.87 (3H, s) , 3.81 1537, 1475, (1H, t), 6.67 (2H, d), 7.39- 1322, 1271, 7.53 (4H, m) , 7.65 (1H, s), 1184, 1132, 7.87 (2H, d), 8 .01 (1H, s ) 825, 753 (D„-MeOH) 1.29 <3H, t), 2.03- 3263, 2966, 2.10 (1H, m) , 2.37-2.43 (1H, 1665, 1603, m) , 2.78-2.90 (2H, m) , 3.23 1527, 1475, 207 525 7 45 (2H, q). 3.79 (1H, t) , 6.68 1327, 1265, (2H, d) , 7.38-7.54 · (4H, m) , 1184, 1132, 7.64 (1H, s), 7.86 (2H, d), 825, 794, 769 8.02 (1H, s) Compuesto M+l Rt MR IR (cnf1) No. (obs) 1.72 -1.80 (1H, m) , 2.10 -2.16 3217, 1639, (1H, m) , 3.90 (1H, ¾>' 7.38 1521, 1465, 208 528 7 .58 (1H, d) , 7.43 (IB, d), 7.51- 1347, 1322, 7.62 (4H, m) , 7.87 (1H, t) , 1296, 1127, 8.00 (1H, s) , 8.49 ¦' (1H, t), 876, 810 , 10.28 • (1H, s) , 1.90 -2.03 (1H, m) , 2.20 -2.31 (1H, m) , 2.58 -2.80 (2H, m) , 3252, 3047, 2.74 (3H, s) , 3.77 (1H, t), 1671, 1604, 6.70 -6.80 (1H, m) , 7.15--7.28 1547, 1472, 209 511 7 .29 (3H, m) , 7.35 -7.45 (2H, m) , 1431, 1326, 7.50 -7.55 (1H, m) , 7.60--7.75 1201, 1135, (5H, m) , 7.93 (1H, s), 10.21 1031, 839. (1H, s) , 10.56 (1H, s), 12.74 (1H, s ) sal de TFA 1.19 (3H, t), 1.90- 2.05 (1H, m) , 2.14-2.32 (1H, ra), 2.55- 2.80 (2H, m) , 3.11 (2H, q>, 3236, 3035, 3.76 (1H, t), 6.70- 6.85 (1H, 1671, 1548, 210 525 7 68 m) , 7.18-7.28 (3H, m), 7.32- 1472, 1434, 7.45 (2H, m) , 7.50-7.53 (1H, 1327, 1201, m) , 7.60-7.73 (5H, m) , 7.93 1134, 1031 953 (1H, s), 10.20 (1H, s), 10.55 835. (1H, s) , 12.74 (1H, s) sal de TFA 1.80--1.92 (1H, m) , 2.16- 2.28 (1H, m) , 2.26 (3H, s), 2.50- 1665. 6, 2.67 (2H, m) , 3.90 ,(1H, t J 1611. 2, 212 8.57 468 7.3 Hz), 6.58--6.60 (1H, m) , 1560. 2, 7.00--7.70 (8H, m) , 8.30 (1H, 1473. 4, 1201 3 s) , 8.76 (1H, s), 10.21 (1H, br>. 11.92 (1H, br) . 1.80-¦1.90 (1H, m) , 2.12- 2.25 (1H, m) , 2.50--2.65 (2H, m) , 1664. 7, 3.92 (1H, m) , 6.56 (1H, m) , 1616. 5, 213 8.53 472 7.21-¦7.42(5H, m) , 7.62-7.68 1554. 4, (3H, m) , 8.35 (1H, s) , 9.15 1533. 1, (1H, br) , 10. 25 (1H, br), 1492. 2, 1143 5 12.06 (1H, br) .
Compuesto M+l 1H NMR IR (cnf1) No. (obs) 1.40 (2H, m) , 1.51 (4H, m) , 1.80 (1H, m) , 2.13 (4H, m) , 3.50 (2H, s), 3.88 (1H, t), 1662, 1545, 214 7.49 579 7.36-7.42 (2H, m) , 7.46-7.54 1470, 1324, (3H, m) , 7.58-7.63 (2H, m) , 1032 7.94 (1H, s), 7.96 (2H, s), 10.27 (1H, S), 10.72 (1H, s) , 12.75 (1H, br s) . 1.78 (1H, ra), 2.11 (1H, m) , 2.39 (4H, m), 3.55 (2H, s), 3.59 (4H, m) , 7.36-7.42 (2H, 3227, 1661, 215 7.22 581 ra), 7.47-7.62(5H, m) , 7.95- 1545, 1437, 7.99 (3H, m), 10.20 (0.5H, br 1113 s) , 10.29 (0.5H, br s) , 10.73 (1H, br s) , 12.75 (1H, br s) . 0.99 (6H, t), 1.73 (1H, m) , 2.09 (1H, m), 3.30 (2H, s), 2967, 1655, 216 567 7.07 3.76 (0.5H, t), 3.69 (0.5H, 1557, 1472, t), 7.25-7.61 (7H, m) , 7.92- 1323, 1055, 7.99 (3H, m), 1020 (1H, br 1013, 811 s), 10.71 (1H, br s), 12.75 (1H, br s) . 1.78 (1H, m), 2.11 (1H, m) , 2.88 (1H, m) , 3.76 (0.5H, t), 3.86 (0.5H, t), 5.30 (2H, s) , 2981, 1668, 6.92 (1H, s), 7.25 (1H, s) , 1540, 1473, 217 562 6.85 7.35-7.43 (2H, m) , 7.49-7.61 1323, 1054, (5H, ra), 7.81 (1H, s), 7.92- 1013, 815, 722 8.02 (3H, m), 10.19 (1H, br s), 10.79 (1H, br s), 12.75 (1H, br s) . 1.80 (1H, ra), 2.12 (1H, m) , 2.32 (4H, m), 2.71 (4H, m) , 2.87 (1H, m), 3.51 (2H, s), 1662, 1550, 3.75 (0.5H, t), 3,90 (0.5H, 1469, 1324, 218 580 6.37 m) , 7.36-7.43 (2H, ra), 7.46- 1134, 1031. 7.52 (5H, m), 7.94-7.97 (3H, m) , 10.20 (0.5H, br s) , 10.29 (0.5H, br s), 10.71 (1H, br s) , 12.75 (1H, br s) .
Compuesto M+l Rt NMR IR (caá1) No. (obs) 1.75 (1H, m) , 2.08 (1H, m) , 2.85 (1H, m) , 3.90 (1H, m) , 7.33 (2H, m) , 7.51 (1H, m) , 1657, 1546, 219 564 8 .20 7.53 -7.60 (4H, br m) , 7.82 1469, 1324 (1H, d), 7.95 (1H, m) , 8.15 (1H, d), 8.26 (1H, s), 10.27 (1H, s), 10.90 (1H, br s), 12.74 (1H br s) . 1.75 (1H, m) , 2.09 (1H, m) , 2.78 (3H, s) , 2.83 (1H, m) , 3.89 (1H, m) , 7.35 (1H, d), 1660, 1545, 220 524 7 .09 7.40 (1H, d), 7.50 (1H, m) , 1491, 1324 7.59 (2H, m) , 7.68 (1H, t), 7.95 (1H, m) , 8.15 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.61 (1H, s), 10.28 (1H , s) , 10.95 (1H , br s), 12.73 (1H, br s) 1.75 (1H, m) , 2.10 (1H, m) , 2.48 (2H, m) , 2.81 (1H, m) , 3.84 (1H, m) , 7.31 (1H, d), 221 560 6 93 (1H, d), 7.50 (1H, m) , 7.59 - (2H, m) , 7.80 (1H, t), 7.98 (1H, m) , 8.15 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.66 (1H, s), 10.25 (1H, s), 11.05 (lfi / br s) , 12.78 (1H, br s ) - (D4-MeOH) 1.35 (6H, d), 1 .99- 2.04 (1H, m) , 2.30- 2.39 (1H, m) , 2.67- 2.80 (2H, m), 3 .00- 1675, 1557, 222 479 9 28 3.07 (1H, m) , 3.79 (1H, t), 1496, 1470, 7.31 (1H, d), 7.41-7.54 (5H, 1189, 1132, m) , 7.67-7.73 (2H, m) , 7.79 794 (1H, s), 8 .36 (1H, s ) (D4-MeOH) 2.00--2.05 (1H, m) , 2.35--2.40 (1H, m) , 2.72-2.82 3226, 1670, (2H, m) , 3.78 (1H, t), 7 .38- 1562, 1495, 223 515 9 55 7.49 (2H, m) , 7.50-7.57 (5H, 1470, 1321, m) , 7.60- 7.71 (3H, m), 7 .75- 1137, 1029, 7.77 (2H, m) , 7.91 (1H, d), 810 8.17 (1H, s), 8 .44 (1H, s) Compuesto +l Rt NMR IR (cm"1) No. (obs) (D„-MeOH) 2.10 -2.18 (1H, m) , 3206, 3068, 2.42 -2.51 (1H, m) , 2.86--3.03 1665, 1557, (2H, m) , 3.82 (1H, t) , 7.42 1501, 1475, 224 507 9 .11 (1H, d), 7.51 -7.58 (3H, m) , 1327, 1301, 7.68 (1H, s), 7.73--7.74 (2H, 1184, 1122, m) , 8.22 (2H, s) , 8.41 (1H, 794 s) sal de FA 1.7-1.8 (1H, m )/ 2. 1-2.2 (1H, m) , 2.8-3 .4 (2H, m , 3.9-4.0 225 365 13.7 (1H, m) , 7.3 -7.7 (5H, m) , 1644. 2 7.9-8.2 <2H, m) , 10.1- 10.4 (1H, br s ), 12 .7-13 .3 (1H br s) 2.06 -2.12 (1H, m) , 2.35- 2.50 (1H, m) , 2.79 (6H, s) , 2 .92- 3.06 (2H, m) , 3.76 (1H, t 1670. 8, 226 391 7 54 J7.5 Hz), 7.36 -7.49 (3H, m) , 1199. 7, 1132.7 7.66 -7.70 (2H, m) , 8.01 (1H, s) , 8.11 (1H, s), 9.52 (1H, br) , 10.26 (1H, br), 13.02 (1H, br) . 3.47 -3.51 (1H, m) , 3.85-3.93 (1H, m) , 4.29 (1H, t J 7.2 Hz) , 7.36--7.51 (3H, m), 7 .67- 1671. 4, 227 377 8 75 7.77 (2H, m) , 8.03 (1H, s), 1200. 1, 1132.3 8.09 (1H, s), 9.39 (1H, br), 10.43 (1H, br) , 13.04 (1H, br) . Sal de TFA 2.01 -2.10 (1H, m) , 2.32-2.41 (1H, m) , 2.66--2.81 (2H, m) , 3.78 (1H, t), 7.27- 7.31 (1H, 3211, 1665, 228 447 8 48 d), 7.35-7.42 (3H, m) , 7 .48- 1598, 1562, 7.56 <6H, m) , 7.60- 7.64 (1H, 1496, 1312, m) , 7.70 (1H, d), 7.75 (2H, 805, 764 d), 7.90 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.42 (1H, s ) D4-MeOH 2.04--2.13 (1H, m) , 234-2.43 3227, 2966, (1H, m) , 2.71--2.86 (2H, m) , 1660, 1598, 229 413 8 10 3.02 -3.07 (1H, m) , 3.79 (1H, 1557, 1491, t) , 7.28-7.53 (9H, m) , 7.71 1312, 1199, (1H, d) , 7.79 (1H, s) , 8.36 1184, 1132, (1H, s) D4 -MeOH 794 Compuesto M+l Rt NMR IR (cnf1) No. (obs) 2 14--2.22 (1H, m) , 2.41--2.51 (1H, m) , 2.85 -3 02 (2H, m) , 3 82 (1H, t) , 7. 31 -7.35 (1H, 30 439 8.12 m) • 7.41 (2H, t), 7.47--7.57 - (4H, m) , 7.72 -7 74 (2H, m) , 8 22 (2H, s), í 3.40 1H, s ) D4- MeOH 31 425 8.90 - - 2. 91 (1H, dd), 3. 24 (1H, dd) , 3267, 1649, 3 78 (1H, t), 7 .21 (1H, d) , 1613, 1564, 7. 29 (1H, d), 7 37 (2H, t) , 1538, 1493, 32 465 8.93 7. 44 (1H, t) , 7. 60--7.65 (2H, 1474, 1405, m) 7.84 (1H, d , 8.17 (1H, 1330, 1241, s) 8.40 (1H, s 9.36 (1H, 1204, 1134, s) , 10.24 (1H, s) 12.14 (1H, 1031, 877, 859 s) 2. 43 (3H, s), 2. 86 (1H, dd) , 3242, 2918, 3. 21 (1H, dd) , 3 .74 (1H, t) , 1655, 1596, 7. 30- 7.38 (3H, m) , 7.59- 7.62 1560, 1510, 33 363 7.50 (2H, m), { 3.08 (1H, s), 10.21 1473, 1375, (1H, s), 12.54 (1H, s) . 1308, 1261, 1181, 1133, 1064, 1031, 989, 949, 870, 844. 1. 81 (1H, m) , 2. 15 (1H, m) , 2. 52 (1H, m) , 2. 99 (1H, m) , 3. 91 (1H, m) , 7. 45 (3H, m) , 1662, 1609, 34 457 8.59 7. 60 (2H, s), 7. 69 (1H, m) , 1560, 1494, 7. 75 (1H, s), 7. 91 (2H, m) , 1282 8. 43 (1H, s), 10 .35 (1H, s) , 12 .77 -13.56 (1H , br s) . 1. 79 (1H, m) , 2. 18 (1H, m) , 2. 50 (1H, m) , 2. 89 (1H, m) , 3. 72 (1H, m) , 3. 89 (3H, s), 7. 18 (1H, m) , 7. 28 (2H, m) , 1654, 1610, 35 429 7.32 7. 40 (2H, m) , 7. 55 (2H, m) , 1493, 1281, 8. 01 (2H, d, J= 3.0Hz) , 8.08 (2H, d, J =8.2Hz) 8.45 (1H, s) 10.24 (1H, s) , 12 .92- 13 .45 (1H, br s ) · Compuesto M+l Rt NMR IR (cnT1) No. (obs) 1.79 (1H, m) , 2 .18 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2 .92 (1H, m), 3.88 (1H, m) , 7.20 (1H, m), 7.30 (2H m) , 7.40 (3H, m), 7 .50 (4H, m), 7.74 1660, 1557, 236 447 8 .57 (2H, d, J = 7.9Hz), 7 81 (2H, d, 1492, 1320 J = 8.1Hz), 7. 99 (2H, d, J = 7.4Hz), 8. 53 (1H, s), 10.24 (1H, s), 12.70-13.48 (1H, br s) . 1.99 (1H, m) , 2.26 (1H, m) , 2.63 (1H, m) , 2.78 (1H, m) , 3.73 (1H, m) , 7.22 (1H, m) , 237 415 5 .21 7.36 (4H, m) , 7.57 (2H, s) , 1667, 1591, 7.55 (2H, m) , 7.66 (3H, br 1493, 1325 s) , 7.99 (2H, d, J=8.1Hz) , 8.08 (2H, d, J=8.2Hz) , 8.45 (1H, s) , 10.20 (1H, s), 13.33 (1H, s) . Sal de TFA 2.05 -2.11 (1H, m) , 2.32- 2.42 (1H, m) , 2.47 (3H, s), 2 .68- 3267, 1665, 2.80 (2H, m) , 3.78 (1H, t), 1588, 1562, 238 385 7 46 7.24 -7.31 (2H, m) 7 .36- 1491, 1312, 7.42 (3H, m) , 7.47-7.53 (4H, 1173, 789 m) , 7.69 (1H, d), 7.73 (1H, s), 3.35 (1H, s) D4-MeOH 2.02--2.11 (1H, ra) , 2.35-2.41 (1H, m) , 2.67 -2.82 (2H, m) , 3227, 1665, 239 455 8 26 3.79 (1H, t), 7.27- 7.39 (4H, 1547, 1501, m) , 7.48-7.55 (4H, m) , 7.83 1265, 1219, (1H, s), 7.96 (1H, d) , 8.38 1163, 805 (1H, s) D4 -MeOH 2.03--2.11 (1H, m) , 2.33-2.42 (1H, m) , 2.69--2.84 (2H, m) , 3237, 1660, 3.79 (1H, t) , 7.14- 7.18 (1H, 1588, 1552, 240 389 7 27 m) , 7.28--7.31 (1H, m) , 738 1491, 1465, (2H, t), 7.47--7.57 (5H, m) , 1306, 1194, 7.66 (1H, d), 7.77 (1H, d), 861 8.40 (1H, s) D„ -MeOH 2.15--2.22 (1H, m) , 2.42-2.51 (1H, m) , 2.85--3.01 (2H, m) , 3048, 1655, 241 405 7 76 3.82 (1H, t), 7.31-7.35 (1H, 1486, 1214 m) , 7.39-7.55 (8H, m) , 7.87 1143, 799 (1H, d), 7.93 (1H, s) , 8.37 (1H, s) D4-MeOH, sal de TFA Compuesto . M+l Rt lH NMR IR (caá"1) No. (obs) 2.84 (1H, dd), 3.22 (1H, dd) , 3281, 1644, 3.75 (1H, t>, 7.37 -7.47 (6H, 1597, 1547, p?) , 7.99 (1H, s), 8.13 (1H, 1497, 1442, s), 10.19 (1H, s), 12.97 (1H, 1547, 1492, 242 315 6 .30 s) . 1442, 1341, 1309, 1234, 1093, 1048, 1014, 944, 896, 880, 860, 823. 2.93 (1H, dd), 3.27 (1H, dd) , 3280, 2926, 3.81 (1H, t), 7.35--7.40 (2H, 1670, 1597, m) , 7.47 (1H, d) , 7.61 -7.64 1560, 1507, (2H, m) , 8.00 (1H, s) , 8.12 1597, 1560, 243 349 7 15 (1H, s), 10.24 (1H, s) , 12.99 1507, 1473, (1H, s) . 1369, 1310, 1290, 1236, 1202, 1133, 1079, 1031, 945, 878, 855, 838, 819. 2.02 -2.12 (1H, m) , 2.33 -2.43 (1H, m) , 2.70 -2.85 (2H, m) , 3232, 1711, 3.79 (1H, t) , 3.98 (3H, s) , 1650, 1547, 244 429 7 32 7.28--7.32 (1H, m) , 7.38 (2H, 1486, 1424, t) , 7.48-7.56 (4H, m) , 7.66 1271, 1250, (1H, T), 8.07 (1H, d) , 8.18 1184, 805 (1H, d), 8.36 (1H, 8.59 (1H, s) D4 -MeOH 2.44 (3H, s), 2.86- 2.90 (1H, m) , 3.12-3.17 (1H, m) , 3.97 1654. 4, 245 335 6. 76 (1H, t J 6.5 Hz) , 6.88 (1H, 1566. 6, m) , 6.98 (1H, m) , 7.34--7.41 1510. 9, 1307.4 (2H, m)., 8.09 (1H, s] , LO.29 (1H, br) , 12.57 (1H, br) . 2.14--2.22 (1H, m) , 2.41--2.49 (1H, m) , 2.87--3.01 (2H, m) , 3.83 (1H, t), ' 7.31- 7.35 (1H, 3063, 1680, m) , 7.41 (2H, t) , 7.47--7.56 1557, 1491, 246 415 5. 49 (4H, m) , 7.65 (1H, t) , 8.09 1189, 1143 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.34 (1H, s), 8 .59 (1H, s ) D4-MeOH, sal de TF¾ Compuesto M+l Rt NMR IR (CE-1) No. (obs) 2.89 (1H, dd), 3.22 (1H, dd) , 3278, 2928, 3.77 (1H, t). 7.35--7.40 (2H, 1650, 1597, m) , 7.46 (1H, d), 7.60 -7.63 1558, 1507, 247 349 717 (2H, m) , 8.00 (1H, s), 8.12 1473, 1338, (1H, s) , 10.23 (1H, s) , 12.98 1311, 1236, (1H, s) . 1200, 1133, 1077, 1031, 945, 877. 2.08 -2.15 (1H, m) , 2.37 -2.42 (1H, m) , 2.74 -2.90 (2H, m) , 3263, 1644, 3.80 (1H, t), 7.29 -732 (1H, 1547, 1486, 248 414 5 .90 m) , 7.39 (2H, t) , 7.47--7.54 1383, 1317, (4H, m) , 7.63 (1H, t), 7.92 1204, 1137, (1H, d), 8.17 (1H, d) , 8.34 799 (1H, s), í 3.45 (1H, s ) D4-MeOH 1.99 (1H, m) , 2.29 (1H, m) , 2.65 (3H, s) , 2.69 (1H, m) , 2.80 (1H, m) , 3.60 (1H, m) , 7.29 (1H, m) , 7.21--7.43 (4H, 1671, 1606, 249 385 7 49 br m) , 7.55 (2H, m) , 7.69 1202 (2H, br s) , 8.05 (2H, m) , 8.11 (2H, m) , 8.53 (1H, s), 10.28 (1H , s) , 13.41 (1H , br s) - 250 413 6 87 - - 1.98--2.06 (1H, m) , 2.32 -239 3217, 1644, (1H, m) , 2.47 (3H, s), 2 .67- 1568, 1496, 2.83 (2H, m) , 3.78 (1H, t), 1465, 1312, 251 453 T 64 7.25 (1H, d), 7.39- 7.42 (2H, 1199, 1178, m) , 7.49-7.54 (3H, m), 7 .67- 1127, 974 7.73 (3H, m) , 8 .35 (1H, s D4- MeOH 2.01--2.15 (1H, m) , 2.31- 2.40 3227, 1650, (1H, m) , 2.59--2.83 (2H, m) , 1588, 1557, 252 457 8. 55 3.78 (1H, t) , 7.16 (1H, d), 1485, 1470, 7.41 (1H, d), 7.48-7.57 (4H, 1312, 1137, m) , 7.65-7.67 (2H, m) , 7.77 1040, 876 (1H, d), 8 .41 (1H, s ) D4-MeOH 2.11--2.18 (1H, m) , 2.45-2.51 3227, 1680, (1H, m) , 2.82--3.03 (2H, m) , 1491, 1465, 253 475 9. 04 3.81 (1H, t), 7.41-7.45 (2H, 1194, 1137, m) , 7.50-7.58 (4H, m) , 7.67 846, 805 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8 .39 (1H, s D„-MeOH Compuesto M+l Rt JH NMR IR (caá"1) No. (obs) 1.95--2.01 (1H, m) , 2.28-233 3291, 3068, (1H, m) , 2.70 -2.83 (2H, m) , 2924, 1670, 4.13 (1H, t) , 4.52 1H, s) , 1554, 1498, 254 371 6 .55 727 (1H, t), 7.40--7.45 (2H, 1459, 1306, m) , 7.53-7.58 (2H, m) , 7.72 1201, 1137, (3H, br s), 8.22 (1H, s), 1063, 959, 840 10.30 (1H s) , 13.40 (1H , s) . 801. Sal de TFA 2.67 (3H, s), 3.15 -3.27 (1H, 3016, 1669, m) , 3.45-3.53 (1H, m) , 4.07 1564, 1497, (1H, t), 7.37 -7.43 (2H, m) , 1467, 1408, 255 391 7 56 7.60--7.71 (4H, m) , 7.87 (3H, 1364, 1324, br s ) , 8 .54 (1H, s) , 10.45 1201, 1135, (1H, s), 13.84 (1H, s) . Sal 1033, 951, de TFA 881, 838, 828. 2.00--2.05 (1H, m) , 2.32 -2.42 2.00-2.05 (1H, (1H, m) , 2.70 -2.85 (2H, m) , m), 2 .32-2.42 3.79 (1H, t), 3.79 (1H, t), (1H, m), 2.70- 256 523 9 11 7.34 (1H, d), 7.42 (1H, d), 2.85 (2H, m), 7.49--7.57 (3H, m) , 7.61 -7.68 7.34 (1H, d), (2H, m) , 7.83 (1H, 7.96 (1H, 7.42 (1H, d), d), 8.40 (1H, s ) D^-MeOH 7.49-7.57 s) , (3H, m), 7.61- 7.68 (2H, m) , 7.83 (1H, s), 7.96 (1H, d), 8.40 (1H, s) 2.87- 2.91 (1H, m) , 3.17 -3.22 (1H, m) , 4.06--4.10 (1H, m) , 1664. 0, 257 333 6 13 7.19- 7.23 (1H, m) , 7.39--7.52 1507. 9, 1457.7 (4H, s) , 8.01 (1H, s) , 8.14 (1H, s), 10. 35 (1H, br), 12.98 (1H, br) . 2.83- 2.88 (1H, m) , 3.13--3.19 (1H, m) , 4.00--4.03 (1H, m) , 1738. 7, 258 333 6. 24 7.27- 7.29 (1H, m) , 7.39--7.52 1365. 7, 1216.9 (4H, s), 8.00 (1H, s) , 8.14 (1H, s). 10. 34 (1H, br) , 12.98 (1H, br) . 2.03-2.11 (1H, m), 2 .32-2 .41 3283, 2930, (1H, m), 2 .67-2 .81 (2H, m ), 2228, 1655, 3.78 (1H, t), 7 .28-7 .31 (1H, 1609, 1557, 259 396 6. 67 m), 7 .38 (2H, t), 7. 46-7. i9 1496, 1317, (3H, m), 7 .55 (1H, d) , 7. 37 1194, 989, 846 (2H, d), 8 .15 (2H, d) , 8.40 (1H, s) D4--MeOH Compuesto M+l Rt NMR IR (cnf1) No. (obs) 2.16 -2.25 (1H, m) , 2.42- 2.51 (1H, m) , 2,80 -2.03 (2H, m) , 3042, 2945, 260 400 5 .26 3.84 (1H, t), 4.25 (2H, s) , 1670, 1496, 7.30 -7.56 (8H, m) , 7.38 (1H, 1199, 1132, t) , 7.99-8.02 (2H, m) , 8.45 820, 794 (1H, s) D, -MeOH , sal de TFA 2.16 -2.24 (1H, m) , 2.42- 2.52 (1H, m) , 2.83-2.91 (1H, m) 2.96 -3.02 (1H, m) , 3.83 (1H, 3211, 3063, 261 439 5 33 t), 7.32-7.35 (1H, m) 7.41 1665, 1491, (2H, t), 7.47 -7.50 (3H, m) , 1194, 1132, 7.56 (1H, d) , 8.17--8.21 (4H, 835, 789 m) , 8.49 (1H, s) D4 -MeOH, sal de TFA, 262 414 5 45 - - 2.12 -2.22 (1H, m) , 2.42- 2.51 3033, 1657, (1H, m) , 2 .84-2 .92 (1H, 1609, 1541, m) 2. 95-3.03 (1H, m) , 3.84 1495, 1380, 263 415 4 96 (1H, t), 7.30 -7.34 Í1H, m) , 1315, 1262, 7.40 (2H, t), 7.47--7.54 (4H, 1175, 1099, m) , 7.98 (2H, d) , 8.14 (2H, 1016, 995, d), 3.40 (1H, £ ) D4- vieOH 955, 865, 842. 1.88 -1.90 (1H, m) , 2.32-2.35 (1H, m) , 2.62--2.64 (1H, m) , 2.70 -2.72 (1H, m) , 2.90-2.94 3036, 1655, 264 443 5 37 (2H, m) , 4.13--4.17 (1H, m) , 1553, 1495, 7.23--7.27 (1H, m) , 7.32-7.51 1400, 1319, (8H, m) , 7.78--7.83 (3H, m) , 699 8.33 (1H, s) , 11.01 (1H, br s), 13.10 (1H, v br s) . 1.88 (1H, m) , 2.15 (1H, m) , 2.50 (2H, m) , 3.87 (1H, m) , 7.06 (2H, m) , 7.18 (4H, m) , 1661, 1589, 265 463 8. 19 7.29 (2H, m) , 7.40 (4H, m) , 1521, 1490, 7.50 (2H, s) , 7.90 (2H, m) , 1236 8.56 (1H, s), 10. 20 (1H, ), 12.75-13.35 (1H , br s) . 1.95--2.04 (1H, m) , 2.32-2.41 <1H, m) , 2.66--2.76 (2H, m) , 3237, 3083, 3.83 (1H, dd), 7.24 (1H, t) , 1665, 1537, 272 421 4. 68 7.44--7.53 (3H, m) , 7.79 (1H, 1204, 1137, d) , 7.98- 3.00 (2H, m) , 8.04 840, 810, 728 (1H, s), 3.47 (1H, dd) , 8.62 (1H, d) D4--MeOH EJEMPLO 42 Se han preparado otros compuestos de la fórmula I mediante métodos subs tancialment e similares a aquellos descritos en los Ejemplos 1 a 39 y mediante los Esquemas sintéticos generales I-VII. Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la siguiente Tabla 7 e incluyen los datos de HPLC, LC/MS (observado) , IR, y XH NMR. Los datos de 1H NMR se resumen en la siguiente Tabla 7 en donde datos de H NMR se obtuvieron a 400 MHz en DMSO deuterizado, a menos que se indique de otra manera, y se encontró que fueron consistentes con la estructura. Los números de compuesto corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1.
Tabla 7. Datos de caracterización para los compuestos seleccionados de la fórmula I Compuesto M+l 1H NMR IR No (obs) (cm"1) 1.79-1.83 {1H, m), 2.12- 2.24 (1H, m) , 2.95-3.08 IR (Sólido) : (2H, m) , 3.64 (1H, t, J = 2967, 2865, 1715, 1000 489 7.68 7.4Hz), 3.71 (3H, s), 3.76 1513, 1459, (3H, s), 5.00 (2H, s), 1262,1151, 1081, 6.80-7.49 (9H, m) , 7.99 1012. (1H, s), 8.10 (1H, s), 9.98 (1H, S) , 12.90 (1H, s) .
Compuesto M+l *H NMR IR No (obs) (cm"1) 0.72-0.89 (3H, m) , 1.30- 1.50 (2H, m) , 1.82-2.30 (3H, m) , 2.90-3.09 (2H, m) , 1001 395 6.93 3.32-3.65 2H, m) , 3.74 (3H, - s), 6.85-6.95 (2H, m) , 7.20-7.50 (4H, m) , 7.58- 8.12 (3H, m) , 10.00 (1H, s) , 12.90 (1H, s) . 1.69-1.81 (1H, m) , 2.07- 2.19 (1H, m), 2.45-2.59 (2H, m) , 3.67-3.80 (7H, m) , IR (Sólido) : 1002 355 '4.80 6.82-6.96 (2H, m) , 7.01- 1665, 1593, 1551, 7.05 (1H, m), 7.46-7.49 1508, 1455, 1269, (2H, m) , 7, 99 (1H, s) , 8.10 1231, 1141, 1026. (1H, s), 10.00 (1H, s), 12.90 (1H, br s) . 1.90-2.30 (4H, m) , 3.50- 3.70 (1H, m), 3.71-3.75 (3H, m) , 4.18-4.32 (2H, m) , IR (Sólido) : 6.86-6.93 (2H, m) , 7.10- 1651, 1546, 1508, 1003 443 7.55 7.49 (8H, m) , 7.95-8.02 1455, 1246, 1174, (1H, m), 8.08-8.14 {1H, m) , 1026. 8.23-8.50 (1H, m) , 9.78- 10.05 (1H, m) , 12.92 (1H, br s) . 1.85-1.97 (1H, m) , 2.16- 2.33 (3H, m) , 3.25-3.58 (8H, m) , 3.63-3.69 (1H, m) , IR (Sólido) : 3.72 (3H, s), 6.90 (2H, d, 1655, 1627, 1503, 1004 423 6.49 J = 11.58Hz) , 7.31 (2H, d, 1465, 1431, 1246, J = 11.4Hz) , 7.36-7.49 (2H, 1112. m) , 7.99 (1H, s), 8.11 (1H, s), 10.00 (1H, s), 12.90 (1H, s) . 1.92-2.05 (1H, m) , 2.20- 2.32 (1H, m) , 2.78-2.88 (2H, m) , 4.07-4.13 (1H, m) , 1672, 1511, 1457, 6.81 (1H, t), 6.89 (1H, d) , 1193, 1137, 838, 1005 311 4.85 7.11 (1H, t), 7.29 (1H, d) , 816, 800, 756, 7.38-7.50 (2H, m) , 8.00 723 (1H, s), 8.12 (1H, s), 9.82 (1H, s), 9.95 (1H, s), 13.00 (1H, br s) Compues to M+l 1 NMR IR No (obs) (??·1) 1. 90 -2.08 (1H, m), 2.27- 2. 38 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2. 65 -2.75 (1H, m), 2.75- 1006 309 5 26 2. 85 (1H, m) , 3.75-•3.82 1672, 1199, 1135, (1H, m), 1 .20-7.50 (8H, m, 838, 799, 722, + 2H br hump) , 8.04 (1H, 701, s) 10.10 (1H, s), 12.57 (1H, br s) 1. 68 -1.80 (1H, m) , 2.04- 2. 16 (1H, m), 2.45 (3H, s) , 2. 55 -2.62 (2H, m). 3.85 1007 339 5 54 (3H, s), 4 .15-4.20 (1H, m) , 1674, 1492, 1247, 6. 95 (1H, t), 7.00 (1H, d) , 1201, 1135, 752, 7. 20 -7.25 (1H, m), 7.35- 672 7. 48 (3H, m) , 8.08 (1H, s) , 9. 91 (1H, s), 12.48 (1H, br s) 1. 78 (3H, s), 1.80- 1.90 (1H, m), 2 .18-2.29 (1H, m) , 2. 40 (3H, s), 2.97- 3.05 3279, 1648, 1553, 1008 351 6 40 (2H, m) , 3 .69-3.77 (1H, m) , 1513, 1490, 1449, 7. 29 (1H, t), 7.34- 7.40 1367, 1310, 995, (4H, m), 7 .40-7.45 Í2H, m) , 803, 773, 741, 7. 86 (1H, br t) , 8. 05 (1H, 696 s) 10.01 (1H, s), 12.51 (1H, br s) 1. 90 -2.12 (1H, m), 2.21- 2. 41 (3H, m) , 3.51 (3H, s) , IR (Sólido) : 1009 338 7 29 3. 69 -3.76 (1H, m), 7.22- 1722, 1651, 1598, 7. 50 (6H, m) , 8.00 (1H, s) , 1555, 1508, 1450, 8. 09 (1H, s), 9.81 (1H, s) , 1255, 1155, 945. 12 .90 (1H, br s) . 1. 96 -2.12 (1H, m) , 2.24- 2. 41 (3H, m) , 3.69- 3.83 (1H, m) , 5 .05-5.13 (2H, m) , 1010 414 8. 65 7. 21 -7.48 (6H, m), 7.90 - (1H, s), 8 .11 (1H, s) , 10 .09 (1H, s), 12.91 (1H s) 3280, 1703, 1655, 1011 324 4 95 - 1593, 1551, 1503, 1236.
Compuesto M+l Rt 1H NMR IR No (obs) (om"1) 1.90-2.12 (1H, m) , 2.21- 2.41 (3H, m), 3.51 (3H, s), IR (Sólido) : 1012 338 7 .29 3.69-3.76 (1H, m) , 7.22- 1722, 1651, 1598, 7.50 (6H, m) , 8.00 (1H, s), 1555, 1508, 1450, 8.09 (1H, s) , 9.81 (1H, s) , 1255, 1155, 945. 12.90 (1H, br s) . (CDC13) 1.95-2.08 (1H, m) , 2.45-2.61 (4H, m) , 3.23- 3.46 (2H, m) , 3.58-3.65 1013 473 8 .22 (1H, m) , 3.84 (3H, s) , - 4.99-5.19 (3H, m) , 6.81- 7.02 (3H, ni), 7.21-7.42 (7H, m) , 7.92 (1H, s) , 8.08 (1H, s) , 9.78 (1H, br s) 1.69-1.84 (1H, m) , 2.06- 2.21 (1H, .m) , 2.44-2.58 (2H, m), 3.75 (3H, s). 3.78-3.83 (1H, m) , 6.78- 1014 325 5 .34 6.84 (1H, m), 6.95-7.01 - (2H, m) , 7.21-7.27 (1H, m) , 7.35-7.41 (1H, m) , 7.41- 7.47 (1H, m) , 7.99 (1H, br s) , 8.11 (1H, br s) , 10.08 (1H, s) , 12.96 (1H, br s) . 1.68-1.80 (1H, m) , 2.06- 2.20 (1H, m) , 2.41 (3H, s), 2.42-2.59 (2H-, m) , 3.75 1651, 1593, 1555, 1015 339 5 .56 (3H, s), 3.78-3.83 (1H, m) , 1508, 1484 , 1303, 6.75-6.83 (1H, m) , 6.91- 1260, 1146, 1045. 7.02 (2H, ra) , 7.19-7.28 (1H, m) 7.31-7.43 (2H, m) , 8.09 (1H, m) , 10.10 (1H, s) , 12.53 (1H, s) . 1.70-1.82 (1H, m) , 2.05- 2.15 (1H, m), 2.55-2.65 (2H, m) , 2.82(3H, d) , 3.83 1657, 1599, 1491, 1016 - 5 .15 (3H, s), 4.13-4.28 (1H, m) , 1415, 1303, 1244, 5.85 (1H, d), 6.92 (1H, t), 1026, 810, 756, 7.00 (1H, d) , 7.11 (1H, 735, 667 d) , 7.18-7.28 (2H, m) , 7.38 (1H, t), 8.00 (1H, s), 9.84 (1H, s), 11.24 (1H,) Compues to M+l H NMR IR No (obs) (on") 1.69 -1.84 (1H, m) , 2.06- 2.21 (1H, m) , 2.44- 2.58 (2H, m) , 3.75 (3H, s), 3.78 -3.83 (1H, m) , 6.78- 1017 325 5.34 6.84 (1H, m) , 6.95- 7.01 - (2H, m) , 7.21- 7.27 (1H, m) , 7.35 -7.41 (1H, m) , 7.41- 7.47 (1H, m) , 7.99 (1H, br s) , 8.11 (1H, br s ) , 10. 08 (1H, s) , 12.96 (1H, br s ) · 1.68 -1.80 (1H, m) , 2.06- 2.20 (1H, m) , 2.41 (3H, s)., 2.42 -2.59 (2H, m) , 3.75 IR (Sólido) : (3H, s) , 3.78- 3.83 (1H, m) , 1651, 1593, 1555, 1018 339 5.56 6.75 -6.83 (1H, m) , 6.91- 1508, 1484, 1303, 7.02 (2H, m) , 7.19- 7.28 1260, 1146, 1045. (1H, m) 7 .31-7 .43 (2H, m) , 8.09 (1H, m) , 10.10 (1H, s) , 12.53 (1H, s) . 1.36 (3H, t) , 1.78- 1.92 (1H, m) , 2.08-2.20 (1H, m) , 3280, 1686, 1648, 2.43 (3H, s) , 2.91-3.11 1601, 1494 , 1474, 1019 487 8.69 (2H, m) , 4.06 (2H, q) , 1453, 1296, 1267, 5.00 (2H, s) , 6.85-7.02 1248, 1079, 1051, (2H, m) , 7.20 (1H, t) , 1009, 771, 750, 7.25 -7.45 (9H, m) , 8.09 694 (1H, S) , 9.85 (1H, s) 1.89 -2.08 (2H, m) , 2.25- 1020 461 8.22 2.46 (5H, m) , 4.86-5.03 - (3H, m) , 7.10-7.51 (11H, ra) , 7.96-8 1.78 -1.93 (1H, m) , 2.11- 2.25 (1H, m) , 2.42 (3H, s) , 2.92 -3.12 (2H, m) , 4.05 1021 461 8.32 (1H, brt, J = 6.3Hz ), 4. 99. - (2H, s) , 7.11-7.59 (12H, m) , 3.09 (1H, s), 10.13 (1H, s) , 12.55 (1H, s) . 1.70--1.86 (1H, m), 2 .06-2. 20 (1H, m), 2 .42 (3H, s ), 2.42- 1022 327 5.54 2.65 (2H, m), 4 .01-4 .18 (1H, - m) , .10-7 .61 (5H, m), 8.09 (1H, s), 10.18 (1H, s), 12 .51 (1H, br s) Compues to M+l JH NM IR No (obs) (crn"1) 2.06 (1H, m) , 2.35 (1H, m) , 2.67 (1H, m) , 2.77 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.98 (1H, t), 1023 401 6.79 7.10 (2H, d) , 7.25-7.57 (7H, m) , 7.81 (2H, d) , 8.13 (3H, s), 8.50 (1H, s),. 10.60 (1H, s) sal de HC1 1.89-2.08 (2H, m) , 2.25- 1024 461 8.22 2.46 (5H, m) , 4.86-5.03 (3H, m) , 7.10-7.51 (11H, ra), 7.96-8 1.75-1.87 (1H, m), 2.10- 2.25 (1H, m) , 2.44 (3H, 1658, 1586, 1550, 2.57-2.70 (2H, m) , 3.79 1510, 1478, 1431, 1025 369 5.65 (3H, s), 3.81 (3H, s), 1307, 1278, 1234, 4.10-4.19 {1H, m) , 5.20 1202, 1172, 1086, (2H, br hump), 6.92-7.02 1001, 801, 769, (1H, m) , 7.00-7.09 (2H, 751 7.30-7.40 (2H, m) , 8.08 (1H, a), 10.00 (1H, s), 12.50 (1H, br s) 1.80-1.95 (1H, m) , 2.10- 2.22 (1H, m) , 2.45 (3H, s), 2.55-2.65 (1H, m) , 4.15- 1026 315 5.26 4.25 (1H, m) , 6.93-7.00 1658, 1564, 1511, (1H, m) , 7.00-7.05 (1H, m) , 1484, 1309, 991, 7.30-7.42 (3H, m) , 8.07 (1H, 806, 771, 700 s), 10.27 (1H, s), 12.58 (1H, br s) 2.03 (1H, m) , 2.34 (1H, m) , 2.67 (1H, m) , 2.78 (1H, m) , 3.90 (1H, t), 7.28 (1H, m) , 1027 389 7.10 7.35-7.45 (6H, m) , 7.51- 7.57 (2H, m) , 7.92 (2H, ra), 7.97 (3H, s), 8.49 (1H, s)', 10.48 (1H, s) sal de HC1 2.03 (1H, m) , 2.35 (1H, ra) , 2.67 (1H, m) , 2.78 ( 1H, m) , 1028 371 6.86 3.93 (1H, t), 7.26-7.58 (11H, ra), 7.90 (2H, d) , 8.01 (3H, s), 8.52 (1H, s), 10.51 (1H, s) sal de HC1 Compues to M+l Rt 1H NMR . IR No (obs) (oí'1) 2.44-2.75 (2H, m) , 3.09- 3.20 (2H, m) , 4.12-4.20 (4H, m) , 7.21-7.30 (2H, m) , 1029 7 .72 7.41-7.51 (2H, m) , 7.64- 7.75 (4H, m) , 7.88 (1H, m) , 8.13 (1H, m) , 8.27 (1H, ra), 8.73 (1H, s), 9.55 (1H, s), 10.50 (1H, s), 12.50 (1H, s) sal de TFA 1.99-2.09 (2H, m) , 2.62- 2.67 (2H, m) , 3.71-3.78 (4H, m) , 6.95-6.99 (2H, ra), 1030 5 .82 7.26-7.31 (4H, m) , 7.68- 7.83 (3H, m) , 8.28-8.33 (2H, m) , 9.01 (1H, s), 10.05 (1H, s), 12.02 (1H, s) sal de TFA 2.26-2.32 (2H, ra), 2.67- 2.78 (2H, m) , 3.69-3.78 (4H, m), 6.87-6.99 {3H, m) , 1031 7 .19 7.20-7.46 (4H, ra), 7.70 (1H, m) , 7.83 (1H, d) , 8.14 (1H, m) , 8.33 (1H, m) , 9.35 (1H, s), 10.09 (1H, s), 12.15 (1H, s) sal de TFA 1.69-1.82 (1H, m), 2.05- 2.20 (1H, m) , 2.45-2.61 (2H, ra), 4.05-4.19 (1H, m) , 1032 313 5 .23 7.10-7.61 (6H, ra), 7:99 1660, 1589, 1555, (1H, s), 8.13 (1H, s), 1498, 1479, 1227. 10.18 (1H, s), 12.99 (1H, br s) . 1.70-1.88 (1H, m), 2.10-2.23 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.45- 1651, 1593, 1560, 2.62 (2H, m), 3.69-3.89 (1H, 1503, 1479, 1446, 1033 309 5 46 m), 7.20-7.48 (7H, m) , 8.08 1308. (1H, s) , 10.15 (1H, br s) , 12.50 (1H, brs). 1.70-1.88 (1H, m), 2.10-2.23 (1H, m) , 2.42 (3H, s) , 2.45- 1034 309 5 .45 1651, 1593, 1560, 2.62 (2H, m), 3.69-3.89 (1H, 1503, 1479, 1446, ra), 7.20-7.48 (7H, m) , 8.08- 1308. (1H, s) , 10.15 (1H, br s) , 12.50 (1H, br s) .
Compues to M+l Rt N R IR No (obs) (ca") 1.75 -1.90 (1H , m) , 2.08- 2.24 (1H, m) , 2.2 3H, s), 3273, 1656, 1663, 2.53 -2.65 (2H , m) , 3.96- 1551, 1511, 1483, 1035 315 5 .25 4.02 (1H, m) , 7.15--7.20 1450, 1309, 1237, (1H, m) , 7.30 -7.45 (3H, m), 992, 866, 805, 7.45 -7.53 (1H , m) , 8.10 786, 752, 701, (1H, s) , 10.18 (1H, s) , 669 12.61 (1H , br s) 1.70--1.83 Í1H, ), 2 .09-2.23 (1H, m) , 3 .15-3.52 (2H, m) , 3.79--3.90 (1H, m), 4 .42-4.53 1036 428 7 .07 (2H, m), 7 .15-7.61 (11H, m), - 8.49 (1H, s),8 .84-8. 95 (1H, m), 10.23 (1H, br s) • 1.83 -1.97 (1H / m) , 2.02- 2.14 (1H, m) , 2.43 (3H, s), 1659, 1566, 1511, 2.54 -2.66 (2H , m) , 3.93- 1484, 1449, 1308, 1037 299 4 .85 4.02 (1H, ra) , 6.27 (1H, s), 1011, 993, 936, 6.41 (1H, s), 7.25- 7.42 876. 807. 791. (2H, m) , 7.56 (1H, s), 8.08 770. 740 (1H, s) , 10.19 (1H, s) , 12.57 (1H , br s) 1.90 (1H, m) , 2.07-2 .25 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2. 56-2.67 (2H, m) , 3 .81 (1H, m) , 6.59 1038 400 7 43 (1H, m), 7 .09 (1H, m) , 7.24- - 7.48 (9H, m) , 8.29 (1H, s), 8.75 (1H, s), 10.10 (1H, s), 11.92 (1H, s) 2.27 (1H, m) , 2.64-2.72 (2H, m) , 3.81 [1H, m) , 4.02 (1H, m) , 5.56 (1H, m) , 1039 404 7 41 7.22 -7.44 (9 H, M), 7.62 - (1H, d) , 3.34 (1H, s), 9.15 (1H, br s ), 10.15 (1H, br s) , L2.07 (1H , br s ) 1.71- 1.82 (1H, m), 2 .12-2.25 (1H, m), 2 .46-2.61 (2H, m) , 1651, 1593, 1527, 3.86 (1H, brt, J = 6 .6Hz) , 1489. 1455. 1308. 1040 414 7 24 7.05- 7.12 (1H, m), 7 .20-7.28 1231. 1146. (1H, m), 7 .29-7.48 (6H, m) , 7.52- 7.65 (2H, m), 7 .89 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.56 (1H, s), 10.25 (2H, br s) · Compuesto M+l AH NMR IR No (obs) (cm"1) 1, 67 -1.75 (1H, m) , 2.06- 2.22 (1H, m) , 2.42-2.60 (2H, m) , 3.78- 3.88 (1H, m) , 1041 404 5 44 6.69 -6.75 (1H, m), 7.19- - 7.59 (8H, m) , 7.90-8.00 (2H, m) , 10.18 (1H, s), 10.60 (1H , br s), 12.70 (1H, br s ) · 1.65 -1.83 (1H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 2 .5 (2H oscurecido), 3277, 1650, 1630, 3.80 -3.88 (1H, m), 4.75 (2H, 1602, 1543, 1507, 1042 428 '6 03 d) , 7.20-7 .57 10H, m) , 7.82- 1489, 1313, 1232, 7.95 (2H, m) , 8 .08 (1H, s) , 1202, 1180, 1135, 9.01 (1H, s), 10.13 (1H, s), 799, 715, 695, 12.77 (1H, br = ) 668 1.61 -1.80 (1H, m) , 2.08- 2.11 (1H, m) , 3.10-3.60 (2H, m) , 3.79- 3.88 (1H, m) , 1043 420 5 85 7.10 -7.60 (8H, m) , 7.81- - 8.08 (3H, m) , 10.18 (1H, s), 10.80 (1H, brs, 12.76 (1H, br s ) · 1.61--1.80 (1H, m), 2.08-2.11 (1H, m) , 3 .10-3 .60 (2H, m), 1651, 1536, 1498, 3.79--3.88 (1H, m), 7.10-7.60. 1412, 1322 1284 1044 420 5 95 (8H, mj, 7 .81-8 .08 (3H, m), 10.18 (1H, s), 10.80 (1H, br s), 12.76 (1H, br s) . 1.78 -1.90 (1H, m) , 2.20- 2.36 (1H, m) , 3.23-3.50 (2H, m) , < 1.17-4.24 (1H, m) , 1045 490 6 42 7.09 -7.28 (2H, m) , 7.32- 1647, 1546, 1468, 7.62 (3Hr m) , 7 .80-7.91 (2H, 1439, 1422, 1318, m) , 8.10 (1H, s), 10.20 1282 (1H, br s .80 (1H, br s), 12.75 (1H, br s) . 1.78--1.90 (1H, m), 2.20-2.36 (1H, m) , 3 .23-3 .50 (2H, m), 4.17--4.24 (1H, m), 7.09-7.28 1046 490 6. 44 (2H, m), 7 .32-7 .62 (3H, m), 1647, 1546, 1468, 7.80--7.91 (2H, m), 8.10 (1H, 1439, 1422, 1318, s), 10.20 (1H, br s), 10.80 1282 (1H, br s) , 12. 75 (1H, br s) .
Compues to M+l Rt H NMR IR No (obs) (cm"1) 1.82-1.96. (1H, m), 2.24-2.39 (1H, m), 2.52-2.65 (2H, m) , 3308, 1669, 1603, 4.20-4.29 (1H, m) , 7.15-7.26 1559, 1535, 1473, (2H, m), 7.28-7.40 (2H, m) , 1443, 1328, 1270, 7.45 (1H, t) , 7.56-7.67 (1H, 1047 481 7.50 1237, 1218, 1188, m), 7.80-7.90 (1H, m) , 8.20 1127, 994, 876, (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.36 806, 784, 666 (1H, s), 10.20 (1H, br s), 12.13 (1H, s) . 1.82-1.96 (1H, m), 2.24-2.39 (1H, m), 2.52-2.65 (2H, m) , 3308, 1669, 1603, 4.20-4.29 (1H, m) , 7.15-7.26 1559, 1535, 1473, (2H, m), 7.28-7.40 (2H, m) , 1443, 1328, 1270, 7.45 (1H, t), 7.56-7.67 (1H, 1048 481 4.48 1237, 1218, 1188, m), 7.80-7.90 (1H, m) , 8.20 1127, 994, 876, (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.36 806, 784, 666 (1H, s), 10.20 (1H, br s), 12.13 (1H, s). 1.61-1.80 (1H, m) , 2.08- 2.11 (1H, m), 3.10-3.60 (2H, m) , 3.79-3.88 (1H, m) , 1049 420 6.00 7.10-7.60 (8H, m) , 7.81- 8.08 (3H, m) , 10.18 (1H, s) , 10.80 (1H, br s) , 12.76 (1H, br s) . 1.13-1.95 (11H, m), 2.12-2.25 (1H, m), 2.39-2.62 (2H, m) , 2.84-2.96 (1H, m) , 3.67-3.88 1050 420 6.59 (1H, m), 7.15-7.61 (7H, m) , 1651, 1551, 1484, 7.89 (1H, s), 10.03-10.15 1441, 1327 (2H, m) , 12.52 (1H, br s) . 1.69-1.83 (1H, m), 2.07-2.23 (1H, m) , 3.19-3.50 (2H, m) , 3.78-3.89 (1H, m) , 4.80 (2H, 1051 444 6.60 s), 6.90-7.59 (12H, m) , 8.01 1670, 1646, 1598, (1H, s) , 10.15 (1H, br s) , 1536, 1489, 1303, .10.48 (1H, br s) , 12.68 (1H, 1231. br s) . 1.70-1.82 (1H, m) , 2.11- 2.24 (1H, m) , 2.44-2.59 1052 369 6.91 2975, 2885, 1660, (2H, m) , 3.82-3.91 (1H, 1555, 1489, 1384, 7.18-7.60 (10H, m) , 7.83 1317, 1255, 1146 7.95 (1H, m) , 8.50 (1H, 10.22 (1H, s), Compues to M+l H NMR IR No (obs) (ci'1) 1.70-1.82 (1H, m) , 2.11- 2.24 (1H, m) , 2.44-2.59 (2H, m) , 3.82-3.91 (1H, m) , 1053 369 6.94 7.18-7.60 (10H, m) , 7.83- 7.95 (1H, m) , 8.50 (1H, s) , 10.22 (1H, s), 13.20 (1H, br s) . 1.77-1.87 (1H, m) , 2.16- 1658, 1628, 1602, 2.27 (1H, m) , 2.55-2.66 1589, 1560, 1533, (2H, m) , 3.82-3.90 (1H, m) , 1479, 1330, 1307, 1054 411 7.25 7.12-7.50 (8H, m) , 7.81- 1265, 1238, 1202, 7.88 (1H, m) , 8.20 (1H, s) , 1180, 1134, 799, 8.43 (1H, s), 9.34 (1H, s), 786, 729, 699, 10.16 (1H, s), 12.15 (1H, 682. s) . 1.77-1.87 (1H, m) , 2.16- 2.27 (1H, m), 2.55-2.66 1670, 1603, 1559, (2H, m) , 3.82-3.90 (1H, m) , 1479, 1329, 1203, 1055 411 7.26 7.12-7.50 (8H, m) , 7.81- 1181, 1137, 799, 7.88 (1H, m) , 8.20 (1H, s), 723, 700, 675 8.43 (1H, s), 9.34 (1H, s), 10.16 (1H, s), 12.15 (1H, s) . 1.84-1.93 (1H, m) , 2, 27- 2.38 (1H, m) , 2.55-2.65 1668, 1560, 1496, (2H, m) , 4.20-4.30 (1H, m) , 1473, 1443, 1321, 1056 441 7.40 7.15-7.25 (1H, m) , 7.36- 1269, 1218, 993, 7.44 (1H, m) , 7.50-7.66 957, 825, 807, (5H, m) , 7.87-7.95 (2H, m) , 777, 749, 720, 8.39 (1H, s), 10.30 (1H, br 698. s) , 13.20 (1H, br s) . 1.84-1.93 (1H, m) , 2, 27- 2.38 (1H, m) , 2.55-2.65 1669, 1559, 1496, (2H, m) , 4.20-4.30 (1H, m) , 1473, 1443, 1320, 1057 441 7.38 7.15-7.25 (1H, m) , 7.36- 1269, 1218, 1202, 7.44 (1H, m) , 7.50-7.66 993, 807, 776, (5H, m), 7.87-7.95 (2H, m) , 749, 720, 8.39 (1H, s), 10.30 (1H, br 699, 675. s) , 13.20 (1H, br s) .
EJEMPLO 43 Análisis de inhibición para AKT-3 Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la AKT utilizando un análisis enzimático acoplado estándar (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249) . Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 7.5 100 mM, MgCl2 10 mM , NaCl 25 mM, DTT 1 mM y DMSO al 3%. Las concentraciones finales del substrato en el análisis fueron ATP 170 µ? (Sigma Chemicals) y péptido 200 µ? (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA) . Los análisis se llevaron a cabo a 30°C y AKT 45 N . Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mm, NADH 300 µ?, 30 µ?/p?? de piruvato cinasa y 10 µ?/??? de lactato deshidrogenase . Se preparó una solución amortiguadora madre para análisis que contenia todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de AKT, DTT, y los compuestos de prueba de interés. Se colocaron 55 µ? de la solución madre en una placa de 96 cavidades seguida por la adición de 2 µ? de concentrado de DMSO 1 mM que contenia el compuesto de prueba (concentración final del compuesto 30 µ?) . La placa se pre-incubó durante aproximadamente 10 minutos a 30°C y la reacción se inició mediante la adición de 10 µ? de la enzima (concentración final 45 nM) y DTT 1 mM. Las velocidades de reacción se obtuvieron utilizando un lector de placas SpectraMax Plus para Dispositivos Moleculares durante una lectura de 15 minutos a 30°C. Los compuestos que mostraron más del 50% de inhibición contra las cavidades estándar que contenían la mezcla de análisis y DMSO sin el compuesto de prueba se valoraron para determinar los valores IC50. Se mostró que los siguientes compuestos tuvieron valores Ki menores a 1 µ? para Akt-3 (los números de compuesto corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1.) : 1-59, 1-60, 1-61, 1-62, 1-64, 1-67, 1-70, 1-73, 1-74, 1-97 hasta 1-106, 1-108 hasta 1-110, 1-112, 1-115 hasta 1-122, 1-124 hasta 1-127, 1-129 hasta 1-136, 1-138 hasta I-141, 1-141 hasta 1-145, 1-147, 1-149, 1-153, 1-155, 1-160 hasta 1-175, 1-177 hasta 1-189, 1-193 hasta I-210, 1-212 hasta 1-227, 1-231 hasta 1-234, 1-242, I-243, 1-245, 1-247, 1-251 hasta 1-254, 1-256 hasta I-258, 1-1005, 1-1006, 1-1014, 1-1022, 1-1043 hasta I-1047, 1-1049 y 1-1054. Se mostró que los siguientes compuestos tuvieron valores K± entre 1.0 y 10.0 µ?? para AKT-3 (los números de compuesto corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1.) : 1-5, I-16, 1-35, 1-40, 1-43, 1-48 hasta 1-51, 1-53 hasta I-56, 1-58, 1-63, 1-68, 1-71, 1-72, 1-76, 1-77, 1-78, 1-83, y 1-85, 1-107, 1-111, 1-113, 1-114, 1-123, I-128, 1-137, 1-142, 1-150 hasta 1-152, 1-154, 1-156 hasta 1-159, 1-176, 1-191, 1-192, 1-235, 1-236, I-241, 1-250, 1-255, 1-259, 1-1017, 1-1018, 1-1023, I-1028, 1-1038, 1-1039, 1-1041, 1-1048, 1-1050 hasta I-1052, 1-1055 y 1-1056. Se mostró que los siguientes compuestos tuvieron valores Ki entre 10.0 y 20.0 µ? para AKT-3 (números de compuesto corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1.) : 1-2, 1-37, 1-52, 1-65, 1-66, 1-79, 1-82, 1-94, y 1-95, 1-146, I-190, 1-1040, 1-1053 y 1-1057.
EJEMPLO 44 Análisis de inhibición para PDK-1 Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la PDK-1 utilizando un análisis de incorporación con fosfato radiactivo (Pitt y Lee, J. Biomol. Screen (1996) 1, 47) . Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 100 mM, MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 2 mM . Las concentraciones finales del substrato en el análisis fueron ATP 40 µ? (Sigma Chemicals) y péptido 65 µ? (PDKtide, Upstate, Lake Placid, NY ) ) . Los análisis se llevaron a cabo a 30°C y PDK-1 25 nM en presencia de -27.5 nCi/ L de [?-32?]??? (Amersham Pharmacia Biotech, Amerscham, UK) . Se preparó una solución amortiguadora madre para análisis que contenia todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de ATP, y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 15 µ? de la solución madre en una placa de 96 cavidades seguida por la adición de 1 µ? de concentrado de DMSO 0.5 mM que contenia el compuesto de prueba (concentración final del compuesto 25 µ?, concentración final de DMSO 5%) . La placa se pre-incubó durante aproximadamente 10 minutos a 30°C y la reacción se inició mediante la adición de 4 µ? de ATP (concentración final 40 µ?) . La reacción se detuvo después de 10 minutos mediante la adición de 100 ? de ácido fosfórico lOOmM, 0.01% de Tween-20. Se pretrató una placa de 96 cavidades con fosf ocelulosa (Millipore, No de cat. MAPHNOB 50 ) con 100 µL de ácido fosfórico lOOmM, 0.01% de Tweén-20 antes de la adición de la mezcla de reacción (100 µL) . Las manchas se dejaron remojar durante al menos 5 minutos, antes de los pasos de lavado (4 x 200 L de ácido fosfórico lOOmM, 0.01% de Tween-20) . Después de secar, se agregaron 20 pL de cóctel de centelleo liquido Optiphase "SuperMíx" (Perkin Elmer) a la cavidad antes del conteo por centelleo ( 1450 Microbeta Liquid Sci nt i 1 la t io in Counter, allac) . Los compuestos que muestran más del 50% de inhibición contra las cavidades estándar que contenían la mezcla de análisis y DMSO sin el compuesto de prueba se valoraron para determinar los valores IC50. Se mostró que los siguientes compuestos tuvierion un valor Ki menor a 1 µ? para PDK-1 (los números de compuesto corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1.) : 1-100, I-106, 1-109, 1-110, 1-117, 1-119, 1-120, 1-121, 1-123, 1-125, 1-126, 1-127, 1-130, 1-132, 1-136, 1-138, I-139, 1-141, 1-162, 1-165, 1-167, 1-168, 1-169, 1-171, 1-172, 1-173, 1-174, 1-179, 1-181, 1-182, 1-189, I-193, 1-194, 1-195, 1-197, 1-198, 1-206, 1-207, 1-230, 1-231, 1-234 hasta 1-238, 1-240, 1-241, 1-242, 1-248 hasta 1-251, 1-253, 1-259 hasta 1-265, 1-272, 1-1006, 1-1022, 1-1023, 1-1026, 1-1027, 1-1028, 1-1032, I-1034, 1-1035, 1-1041, 1-1043 hasta 1-1046, 1-1048, I-1049, 1-1052, 1-1053, 1-1056 y 1-1057.
Se mostró que los siguientes compuestos tuvieron un valor Ki entre 1 µ? y 3 µ? para PDK-1 (los números de compuesto corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1.) : 1-98, 1-101, 1-107, 1-112, 1-115, 1-118, 1-122, 1-124, 1-129, I-137, 1-140, 1-147, 1-158, 1-160, 1-164, 1-166, 1-170, 1-175, 1-176, 1-177, 1-180, 1-185, 1-186, 1-187, I-188, 1-199, 1-108, 1-212, 1-213, 1-225, 1-228, 1-233, 1-239, 1-1000, 1-1005, 1-1007, 1-1018, 1-1036, I-1038, 1-1040, 1-1054 y 1-1055. Se mostró que los siguientes compuestos tuvieron un valor K± mayor a 3 µ? para PDK-1 (los números de compuesto corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1.) : 1-16, 1-33, 1-54 , 1-99, 1-102, ' 1-105, 1-111, 1-113, 1-114 , 1-128 , 1-131, 1-133, 1-134, 1-135, 1-142, I-145, 1-148, I-150, 1-153, 1-154, 1-155, 1-156, 1-159, 1-161, 1-163, 1-178, 1-183, 1-184, 1-190, 1-191, 1-196, 1-200, I-201 hasta 1-204, 1-222, 1-226, 1-227, 1-229, 1-232, 1-233, 1-247, 1-254, 1-257, 1-258, 1-1000, 1-1014 hasta 1-1021, 1-1024, 1-1025, 1-1029, 1-1030, 1-1031, 1-1033, 1-1037, 1-1039, 1-1039, 1-1042, 1-1047, I-1050, 1-1051 y 1-1054.
EJEMPLO 45 Análisis de inhibición para ROCK Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir ROCK utilizando un análisis enzimático acoplado estándar (Fox et al., Protein Sci . , 7, 2249) . Las reacciones se llevaron a cabo en HE PE S 100 mM pH 7.5, MgCl2 10 inM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y DMSO al 1.5%. Las concentraciones finales del substrato en el análisis fueron ATP 13 µ (Sigma Chemicals) y péptido 200 µ? ( KKRNR.TL SV , American Peptide, Sunnyvale, CA) . Los análisis se llevaron a cabo a 30°C y ROCK 200 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2.5 mM , NADH 400 µ?, 30 pg/ml de piruvato cinasa y 10 g/ml de lactato deshidrogenasa . Se preparó una solución amortiguadora madre para análisis que contenia todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de ROCK, DTT, y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 56 µ? de la reacción de prueba en una placa de 384 cavidades seguida por la adición de 1 µ? de concentrado de DMSO 2 mM que contenia el compuesto de prueba (concentración final del compuesto 30 µ?) . La placa se pre-incubó durante aproximadamente 10 minutos a 30°C y la reacción se inició mediante la adición de 10 µ? de la enzima (concentración final 100 nM) . Las velocidades de reacción se obtuvieron utilizando un lector de placas BioRad Ultramark (Hercules, CA) durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30°C. Los compuestos que mostraron >50% de inhibición contra las cavidades estándar que contenían DMSO, pero no el compuesto, se valoraron y se determinaron los valores IC5o utilizando un protocolo similar. Se mostró que los siguientes compuestos tuvieron valores Ki menores a 1 µ? para ROCK (los números de compuesto corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1. ) : 1-5, 1-6, 1-8, 1-20, 1-25, 1-35, 1-54, 1-69, 1-98, 1-99, 1-100, 1-103 hasta 1-107, 1-109, 1-110, 1-120, 1-123, 1-125, 1-126, 1-129, 1-132, 1-137, 1-135, 1-141, 1-142, I-144, 1-145, 1-1.53, 1-1002, .1-1005, 1-1006, 1-1007, I-1008, y 1-1018. Se mostró que los siguientes compuestos tuvieron valores Ki entre 1 µ? y 3µ? para ROCK (los números de compuesto corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1.) : 1-4, 1-7, I-9, 1-24, 1-26, 1-27, 1-31 hasta 1-34, 1-38, y 1-41.
Se mostró que los siguientes compuestos tuvieron valores Ki mayores a 3 µ? para ROCK (números de compuesto corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1.) : 1-12, 1-13, I-15, 1-16, 1-23, 1-28, 1-29, 1-30, O-102, 1-118, I-139, 1-140, 1-1003, 1-1014, e 1-1019.
EJEMPLO 46 Análisis de inhibición para PKA Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir PKA utilizando un análisis enzimático acoplado estándar (Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249) . Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 100 mM 7.5, MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y DMSO al 3%. Las concentraciones finales del substrato en el análisis fueron ATP 50 µ? (Sigma Chemicals) y péptido 80 µ? (Kemptide, American Peptide, Sunnyvale, CA) . Los análisis se llevaron a cabo a 30°C y PKA 18 n . Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fo s foenolp i ruvat o 2.5 mM, NADH 300 µ?, 30 µg/ml de piruvato cinasa y 10 µg/ml de lactato de sh idrogena s a . Se preparó una solución amortiguadora madre para análisis que contenia todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de ATP, y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 55 µ? de la solución madre en una placa de 96 cavidades seguida por la adición de 2 µ? de concentrado de DMSO que contenia diluciones en serie . del compuesto de prueba (que inicia típicamente de una concentración final de 5 µ?) . La placa se pre-incubó durante 10 minutos a 30 ° C y la reacción se inició mediante la adición de 5 µ? de ATP (concentración final de 50 nM) . Las velocidades iniciales de reacción se determinaron con un lector de placas SpectraMax Plus para Dispositivos Moleculares durante un tiempo de 15 minutos. Los datos IC50 y Ki se calcularon a partir de los análisis de regresión no lineal utilizando el paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3.0a para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA) . Se mostró que los siguientes compuestos tuvieron un valor Ki menor a 1 µ? para PKA (los números de compuesto corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1. ) : 1-2, 1-35, 1-40, 1-43, 1-48, 1-51, 1-52, 1-54, 1-55, 1-56, 1-59, 160, 1-67, 1-69, 1-73, 1-76 hasta 1-78, 1-85, 1-93, 1-97, 1-98 hasta 1-110, 1-113, 1-116 hasta 1-136, I-138 hasta 1-141, 1-143 hasta 1-145, 1-147, 1-149, I-153, 1-155 hasta 1-169, 1-172, 1-174, 1-175, 1-177 hasta 1-189, 1-193 hasta 1-201, 1-203 hasta 1-210, I-226, 1-227, 1-230 hasta 1-237, 1-240, 1-242 hasta I-247, 1-249, 1-252, 1-254, 1-260, 1-261, 1-263, I-1006, 1-1022, 1-1023, 1-1026, 1-1028, 1-1033, 1-1034, 1-1039, 1-1041, 1-1043 y 1-1044. Se mostró que los siguientes compuestos tuvieron valores Ki entre 1 µ? y 5µ? sobre PKA (los números de compuesto corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1.) : 1-6, 1-24, 1-84, 1-92, 1-202 y 1-1053.
EJEMPLO 47 Análisis de inhibición para p70S6K Los compuestos se seleccionaron por su capacidad para inhibir la p70S6K utilizando un análisis de incorporación con fosfato radiactivo en Upstate Biotechnology (Pitt y Lee, J. Biomol. Screen (1996) 1, 47 ) . Los análisis se llevaron a cabo en una mezcla de MOPS 8 mM (pH 7.0), MgAcetato 10 mM, EDTA 0.2 mM . Las concentraciones finales del substrato en el análisis fueron ATP 15 µ? (Sigma Chemicals) y péptido 100 µ? (KKRNRTLTV, Upstate, Ltd., Dundee, UK) . Los análisis se llevaron a cabo a 30°C y en presencia de p70S6K (5-10mU, Upstate Ltd., Dundee, UK) y - [?- P]ATP (Actividad especifica aproximada 500 cpm/pmol, Amersham Pharmacia Biotech, Amerscham, UK) . Se preparó una solución amortiguadora madre para análisis que contenia todos los reactivos listados anteriormente, con excepción de ATP, y el compuesto de prueba de interés. Se colocaron 15 µ? de la solución madre en una placa de 96 cavidades seguida por la adición de 1 µ? de concentrado de DMSO 40 µ? u 8 µ? que contenia el compuesto de prueba por duplicado (concentración final del compuesto 2 µ? o 0.4µ?, respectivamente, concentración final de DMSO 5%) . La placa se pre-incubó durante aproximadamente 10 minutos a 30°C y la reacción se inició mediante la adición de 4 µ? de ATP (concentración final 15 µ?) . La reacción se detuvo después de 10 minutos mediante la adición de 5 \iL de solución de ácido fosfórico al 3%. Se pretrató una placa de 96 cavidades con f os focelulosa (Millipore, No de cat . MAPHNOB 50 ) con 100 µL de ácido fosfórico lOOmM, 0.01% de Tween-20 antes de la adición de la mezcla de reacción (20 µL) . Las manchas se dejaron remojar durante al menos 5 minutos, antes' de los pasos de lavado (4 x 200µL de ácido fosfórico lOOmM, 0.01% de Tween-20) . Después de secar, se agregaron 20 µL de cóctel de centelleo líquido Optiphase "SuperMix" (Perkin Elmer) a la cavidad antes del . conteo por centelleo (1450 Microbeta Liquid Scintillatioin Counter, Wallac) . La inhibición porcentual de los compuestos a 2µ? y 0.4µ? se calculó al comparar la actividad de p70S6K con las. cavidades estándar que contenían la mezcla de análisis y D SO sin el compuesto de prueba. Los compuestos que mostraron alta inhibición contra las cavidades estándar se valoraron para determinar los valores IC50. Mientras que se han descrito varias modalidades de esta invención, será evidente que los ejemplos básicos se pueden alterar para proporcionar otras modalidades que utilizan los compuestos, y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se definirá por las reivindicaciones anexas en luqar de las modalidades específicas que se han representado a manera de ejemplo.
REIVINDICACIONES 1. Un método para inhibir la cinasa AKT, PKA, PDKl, p70S6K, o ROCK en: (a) un paciente; o (b) una muestra biológica; el método comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la fórmula I ' : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 se selecciona de halógeno, C , N(R4)2, T-R, o ?" - Ar ; T se selecciona de un enlace de valencia o una cadena dé Ci_6alquilideno , en donde hasta dos unidades de metileno de T se reemplazan opcional e independientemente por -0-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -C(0)-, o -S02-; T' es una cadena de Ci_6alquilideno , en donde hasta dos unidades de metileno de ?" se reemplazan

Claims (1)

  1. opcional e independientemente por -0-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -C(0)-, o -S02-; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci-6a 1 i fát ico sustituido opci onalment e , o: dos grupos R en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 5-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R2 se selecciona de Q-Ar, Q-N(R5)2, o Q-C ( R ) ( Q-Ar ) R3 , en donde: R y R3 opcionalment e forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada Q se selecciona independientemente de un enlace de valencia o un cadena de Ci_4alquilideno; cada Ar es independientemente un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R3 se selecciona de R', Ar1, Q-OR5, Q-OC(0)R5, Q- CONHR5, Q-0C(0)NHR5, Q-SR5, Q-N(R4)2, N(R) (Q-Ar) , N (R) C (0) Q-N (R4) 2, o N ( R ) Q-N ( R4 ) 2 ; R' es un grupo Ci-6alifático sustituido opciona lment e ; cada R4 se selecciona independientemente de R, COR5, C02R5, CON(R5)2, S02R5, S02N(R5)2, o Ar1; cada R5 se selecciona independientemente de R o Ar; V1 , V2 y V3 cada uno se seleccionan independientemente de nitrógeno o C(R6); cada R6 se selecciona independientemente de R, Ar1, halógeno, CN, N02, OR, SR, N ( R4 ) 2 , N(R)COR, N (R) CON (R4) 2, N(R)C(0)OR, CON(R4)2, OC(0)N(R )2, C02R, OC(0)R, N(R)S02R, N(R)S02N(R4)2, S02R, o S02N(R4)2; y cada Ar1 se selecciona independientemente de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-7 miembros, sustituido opcionalment e , que tiene 0-4 heteroá tomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; con la condición de que: cuando V1, V2, y V3 son cada uno CH y R1 es hidrógeno, entonces R2 es Q-C(R) (Q-Ar)R3, en donde R3 es distinto de R' , Q-OC(0)R5, u OCH2fenilo. 2. El método según la rei indicación 1, en donde : R1 se selecciona de halógeno, CN, N(R4)2, o Ci_ 6alifático sustituido opcionalmente ; y R2 se selecciona de Q-Ar o Q-N(R5)2; en donde: R y R3 opcionalmente forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátonios seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; Ar es un anillo sustituido opcionalmente, seleccionado de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 9-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. 3. El método según la reivindicación 1, en donde : R1 se selecciona de halógeno, CN, N(R4)2, o T-R; y R2 se selecciona de Q-C ( R ) ( Q-Ar ) R3 , en donde: R y R3 opcionalmente forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; Ar es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-6 miembros, sustituido opcionalmente, que tiene 0- 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 9-10 miembros, sustituido opcionalmente, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. R3 se selecciona de Q-OR5, Q-N(R4)2, Ar1, N(R)C(0)Q- N (R4) 2, o N (R) Q-N (R4) 2 · 4. El método según la reivindicación 1, en donde : R1 es T'-Ar, en donde: Ar es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y T' se selecciona de -NHC(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHS02-, -CH2NH-, -C=C-, -CH2- o -CH2CH2-; 5. El método según la reivindicación 4, en donde : R2 es Q-C(R) (Q-Ar) R3, en donde: R y R3 opcionalmente forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; Ar es un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno,' oxígeno, o azufre, o un anillo bicíclico, saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 9-10 miembros sustituido- opcionalmente , que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y es R' , Q-OR5, Q-N(R4)z, Ar1, N ( R ) C ( O ) Q-N ( R4 ) 2 , o N (R) Q-N (R4) 2 - 6. El método según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 5, en donde el compuesto tiene la fórmula III o IV: ffl IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. El método según la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la fórmula V: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. Un compuesto de la fórmula lia: Qa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 se selecciona de halógeno, CN, N(R4)2, o T-R; T se selecciona de un enlace de valencia o una cadena de Ci-ealquilideno , en donde hasta dos unidades metileno de T se reemplazan opcional e independientemente por -0-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -C(0)-, o -S02-; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci-6alifático sustituido opci ona lment e , o: dos grupos R en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno unido a los mismos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 5-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R2 se selecciona de Q-C(R) (Q-Ar)R3, en donde: R y R3 forman, opcionalment e un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada Q se selecciona independientemente de un enlace de valencia o una cadena de Ci_4alqui 1 ideno ; cada Ar es independientemente un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R3 se selecciona de R' , Ar1, Q-OR5, Q-OC(0)R5, Q- CONHR5, Q-OC(0)NHR5, Q-SR5, Q-N(R4)2, N(R) (Q-Ar), N (R) C (O) Q-N (R4) 2, o N (R) Q-N (R4) 2; R' es un grupo Ci-6alifático sustituido opcionalmente; cada R4 se selecciona independientemente de R, COR, C02R, CON(R)2, S02R, S02N(R)2, o Ar1; cada R5 se selecciona independientemente de R o Ar; V1, V2 y V3 cada uno se selecciona independientemente de nitrógeno o C ( R6 ) ; cada R5 se selecciona independientemente de R, Ar1, halógeno, CN, N02, OR, SR, N(R4)2, N(R)COR, N (R) CON (R4) 2, ' N (R) C (0) OR, CON(R4)2, OC(0)N(R4)2, C02R, 0C(0)R, N(R)S02R, ( R) S02N ( R4 ) 2 , S02R, o so2N(R4)2; y cada Ar1 se selecciona independientemente de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-7 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; con la condición de que cuando V1, V2 y V3 sean cada uno CH y R1 sea hidrógeno entonces R3 es distinto de R' , Q-0C(0)R5, u 0CH2fenilo. 9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde : R1 se selecciona de halógeno, N(R )2, o se sustituye opcionalmente de -i-^a 1 i fá t ico ; y R2 es Q-C ( R ) ( Q-Ar ) R3 , en donde: y R3 opcionalmente forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; se selecciona de R' , Q-OR5, Q-N(R4)2, Ar1, N (R) C (0) Q-N (R4) 2, o N (R) Q-N (R4) 2¡ Y es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado, sustituido opcionalmente de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 9-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde: R1 se selecciona de cloro, bromo, flúor, NH2, NH e, NHEt, NH-ciclohexi 1 o , metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo , acetilenilo, o d t- butilo; y R3 se selecciona de CH2OH, OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N (Me) 2, CH2CH2NH2, ' NHC02t-butilo, fenilo, c i el opent i 1 o , metilo, etilo, isopropilo, ciclopropi lo , NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, CH2C ( Me ) 2NH2 , CH2C (Me) 2CHMe, NH ( CH2 ) 2NHEt , NHCH2pi r i di 1 o , NHS02 fenilo, NHC (0) CH2C (0) Ot-butilo, NHC (0) CH2NH3, o NHCH2 - imida z o 1 - 4 - i 1 o . 11. El compuesto según la reivindicación 8, en donde : R1 es hidrógeno; y R2 es Q-C(R) (Q-Ar)R3, en donde: R y R3 opcionalmente forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R3 se selecciona de Q-OR5, Q-N(R4)2, Ar1, N(R)C(0)Q- N(R4)2, o N (R) Q-N (R4) 2; y Ar es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-6 miembros, sustituido opcionalmente, que tiene 0- 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 9-10 miembros, sustituido opcionalmente , que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. 12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde: R3 se selecciona de OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH e , CH2 CH2N ( e ) 2 , NHC02t-butilo, fenilo, NH(CH2)3NH2, CH2C (Me ) 2NH2 , CH2C (Me) 2CHMe, NH(CH2)2NH2, NH ( CH2 ) 2N HEt 2 , NHCH2piridilo, NHS02fenilo, NHC ( O ) CH2C (O ) O t-but i lo , NHC (O) CH2NH3piridilo, o NHCH2- imida z o 1- 4 - i 1 o . 13. El compuesto según la reivindicación 8, en donde el compuesto se selecciona del grupo que cons ist e de : 231 232 ?33 ??? ??? 1-1019 1-1033 1-1034 1-1035 1-1037. compuesto de la fórmula Ilb Hb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es T-Ar; cada T se selecciona de un enlace de valencia o una cadena de Ci-5alquilideno, en donde hasta dos unidades metileno de T se reemplazan opcional e independientemente por -0-, -N(R)-, -S-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -C(0)-, o -S02-; cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo Ci_6alifático sustituido opcionalmente, o: dos grupos R en el mismo átomo de nitrógeno, tomados junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un anillo saturado; parcialmente insaturado, o aromático de 5-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R2 es Q-C (R) (Q-Ar) R3, en donde: R y R3 opcionalmente forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; cada Q se selecciona independientemente de un enlace de valencia o una cadena de Ci_4alqui 1 ideno ; cada Ar es independientemente un anillo sustituido opcionalmente, seleccionado de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 8-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R3 se selecciona de R', Ar1, Q-OR5, Q-OC(0)R5, Q- CONHR5 , Q-0C(0)NHR5, Q-SR5, Q-N(R4)2, N(R) (Q-Ar), N (R) C (0) Q-N (R4) 2, o N ( R ) Q-N ( R4 ) 2 R' es un grupo Ci_6alifático sustituido opcionalmente; cada R4 se selecciona independientemente de R, COR5, C02R5, CON(R5)2, S02R5, S02N(R5)2, o Ar1; cada R5 se selecciona independientemente de R o Ar; V1, V2 y V3 cada uno se seleccionan independientemente de nitrógeno o C(R6); cada R6 se selecciona independientemente de R, Ar1, halógeno, CN, N02, OR5, SR, N(R4)2, N(R)COR, N(R)CONR )2, N(R)C(0)OR, CON(R4)2, OC(0)N(R4)2, C02R, OC(0)R, N(R)S02R, N ( R ) S02N ( R4 ) 2 , S02R, o S02N(R )2; y cada ñr1 se selecciona independientemente de un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-7 miembros, sustituido opcionalmente , que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; con la condición de que cuando V1, V2 , y V3 sean cada uno CH, T es un enlace de valencia, y R2 es Q-C(R) (Q-Ar)R3, en donde ¾r es un anillo de fenilo sustituido opcionalmente, entonces R3 es distinto de Q-OR5 o C(0)NH2. 15. El compuesto según la reivindicación 14, en donde : R1 es T-Ar, en donde: T se selecciona de -NHC(O)-, -NH-, -NHCH2-, -NHS02-, -CH2NH-, -C=-, -CH2- o -CH2CH2-; y Ar es un anillo de arilo de 5-6 miembros, -sustituido opcionalmente, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de arilo de 9-10 miembros, sustituido opcionalmente, que tiene 0- 4 het eroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y R2 es Q-C (R) (Q-Ar) R3, en donde: R3 es R' , Q-OR5, Q-N(R4)2, Ar1, N ( R ) C ( 0 ) Q-N ( R4 ) 2 , o N ( R ) Q-N ( R4 ) 2 ; cada Q se selecciona independientemente de un enlace de valencia, -CH2-, o -CH2CH2-; y Ar es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-6 miembros, sustituido opcionalmente, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 9-10 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. 16. El compuesto según la reivindicación 15, en donde : R3 es CH2OH, OH, NH2, CH2NH2, CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2 ¦(Me ) 2, CH2CH2NH2, NHC02t-butilo, fenilo, ciclopentilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, CH2C (Me) 2NH2, CH2C (Me ) 2CHMe, NH(CH2)2NHEt, NHCH2piridilo, NHS02fenilo, NHC (O) CH2C (O) Ot- butilo, NHC(0)CH2NH3, y NHCH2-imidazol-4-ilo . 17. El compuesto según la reivindicación 14, en donde : T es un enlace de valencia; y R2 es .Q-C (R) (Q-Ar)-R3, en donde: R y R3 opcionalmente forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-7 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; R3 es Q-N(R4)2, Ar1, N ( R ) C ( 0 ) Q-N ( R4 ) 2 , o N ( R ) Q-N ( R4 ) 2 ; y Ar es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 5-6 miembros sustituido opcionalmente que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo biciclico saturado, parcialmente insaturado, o totalmente insaturado de 9-10 miembros, sustituido opcionalmente, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. 18. El compuesto según la reivindicación 17, en donde : R3 es CH2NHMe, CH2N(Me)2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2N (Me ) 2 , CH2C (Me) 2NH2, CH2C (Me) 2CHMe, NHC02 ( -butilo) , fenilo, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2NH2, NH (CH2 ) 2NHEt , NHCH2piridilo, NHS02fenilo, NHC (O) CH2C (O) Ot-butilo, NHC (O) CH2NH3/ y NHCH2-imidazol-4-ilo. 19. El compuesto según la reivindicación 14, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de : 1-163 1-164 1-165 ?? ? ??? ??? ??? 250 251 -1039 1-1040 1-1041 -1048 1-1049 1-1050 ?53 1-1069 1-1070 y 1-1071. 20. El compuesto según la reivindicación 14, en donde el compuesto tiene la fórmula V: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: 20. Una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 o 14, y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable. 21. La composición según la reivindicación 20, que comprende adicionalmente un agente terapéutico seleccionado de un agente anti-proliferat ivo, un agente ant i in f lamat or io , un agente inmunomodulador , un factor neuro t ró f i co , un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antiviral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar diabetes, o un agente para tratar los trastornos de inmunodef iciencia . 22. Un método para inhibir la actividad de la cinasa AKT, PKA, PDK1, p70S6K, o ROCK en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con: a) un compuesto según la reivindicación 8 ; b) un compuesto según la reivindicación 14; o c) una composición según la rei indicación 20. 23. Un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición seleccionada de un trastorno pro 1 i f erat i vos , un trastorno cardiaco, un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmune, un trastorno neurodegenerativo, una enfermedad viral, o un trastorno óseo, en donde el método comprende el paso de administrar una una cantidad eficaz de una composición según la reivindicación 20 24. El método según la reivindicación 23, en donde la enfermedad o la condición se selecciona de cáncer, artritis reumatoi'de, asma, VIH, angina de pecho, trastorno de circulación periférica, hipertensión, arteriosclerosis, esclerosis tuberosa, u os teoporos is . 25. El método según la reivindicación 24, en donde la enfermedad o condición se selecciona de cáncer. 26. El método según la reivindicación 25, en donde el cáncer se selecciona de cáncer cerebral (gliomas), de mama, de colon, de la cabeza y cuello, de riñon, pulmonar, hepático, melanoma, ovárico, pancreático, prostético, sarcoma, o de la tiroides. 27. El método según la rei indicación 26, en donde el cáncer se selecciona de cáncer pancreático, prostético, u ovárico. '· 28. El método según la · reivindicación 23, que comprende el paso adicional de administrar al paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente ant i -prol i fe ra t i vo , un agente an t i in f 1 amat or io , un agente inmunomodulador , un factor neurot róf ico , un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente anti-viral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar diabetes, o un agente para tratar trastornos de i nmunodef ic iencia , en donde: el agente terapéutico adicional es adecuado para la enfermedad que será tratada; y el agente terapéutico adicional se administra junto con la composición como una forma de dosificación individual o por separado a partir de la composición como parte de un forma de dosificación múltiple.
MXPA04007126A 2002-01-25 2003-01-23 Compuestos de indazol utiles como inhibidores de proteina cinasa. MXPA04007126A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35159702P 2002-01-25 2002-01-25
PCT/US2003/002096 WO2003064397A1 (en) 2002-01-25 2003-01-23 Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04007126A true MXPA04007126A (es) 2005-03-31

Family

ID=27663008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04007126A MXPA04007126A (es) 2002-01-25 2003-01-23 Compuestos de indazol utiles como inhibidores de proteina cinasa.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7041687B2 (es)
EP (3) EP2295413A1 (es)
JP (2) JP4718118B2 (es)
KR (2) KR20040078676A (es)
CN (1) CN1812973B (es)
AR (1) AR038202A1 (es)
AU (1) AU2003212833C1 (es)
CA (1) CA2473986C (es)
IL (1) IL163117A (es)
MX (1) MXPA04007126A (es)
NO (1) NO328041B1 (es)
PL (1) PL371512A1 (es)
RU (1) RU2004125852A (es)
TW (1) TW200306819A (es)
WO (1) WO2003064397A1 (es)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2478338A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
CA2482838A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions containing the compound
JP2005535332A (ja) * 2002-08-12 2005-11-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 結節性硬化症の診断法および治療法
US20050070567A1 (en) * 2002-08-12 2005-03-31 The Regents Of The University Of Michigan Diagnosis and treatment of diseases arising from defects in the tuberous sclerosis pathway
TW200523262A (en) * 2003-07-29 2005-07-16 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of AKT activity
WO2005014554A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
JP2005089457A (ja) 2003-09-03 2005-04-07 Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd 骨成長を促進するまたは骨吸収を阻害するための薬剤組成物
AU2004276341B2 (en) 2003-09-23 2011-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors
RU2006117635A (ru) * 2003-10-24 2007-12-10 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Производные индолинона и их применение для лечения патологических состояний, таких как злокачественное новообразование
RU2006121990A (ru) 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
AU2004313947B2 (en) * 2003-12-17 2011-03-31 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrazolo-fused compounds as protein kinase modulators
FR2864084B1 (fr) * 2003-12-17 2006-02-10 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments
ES2564804T3 (es) 2004-02-12 2016-03-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuesto de indazol y uso farmacéutico del mismo
WO2005082890A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US7378532B2 (en) 2004-03-26 2008-05-27 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Fused pyrazolyl compound
DE102004028862A1 (de) * 2004-06-15 2005-12-29 Merck Patent Gmbh 3-Aminoindazole
KR20070053236A (ko) * 2004-07-27 2007-05-23 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 융합 고리 헤테로사이클 키나제 조절제
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
JP4895219B2 (ja) * 2005-02-16 2012-03-14 アステラス製薬株式会社 Ｒｏｃｋ阻害剤を含有する疼痛治療剤
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US7625890B2 (en) 2005-11-10 2009-12-01 Smithkline Beecham Corp. Substituted imidazo[4,5-c]pyridine compounds as Akt inhibitors
WO2007058626A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
NZ569050A (en) 2005-11-17 2010-11-26 Osi Pharm Inc Fused bicyclic mTOR inhibitors
WO2007084557A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases
GB0606429D0 (en) * 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
TW200808739A (en) 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
US20070286864A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Buck Elizabeth A Combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors
JP5231410B2 (ja) 2006-07-06 2013-07-10 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔプロテインキナーゼ阻害剤としてのジヒドロフロピリミジン
CA2656364C (en) 2006-07-06 2014-11-25 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
KR101527232B1 (ko) 2006-07-06 2015-06-09 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 시클로펜타〔ｄ〕피리미딘
US8063050B2 (en) * 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
UA95641C2 (xx) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Гідроксильовані піримідильні циклопентани як інгібітори акт протеїнкінази$гидроксилированные пиримидильные циклопентаны как ингибиторы акт протеинкиназы
DE102006033140A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Merck Patent Gmbh Aminoindazolharnstoffderivate
US20080207671A1 (en) * 2006-07-31 2008-08-28 The Regents Of The University Of Michigan Diagnosis and treatment of diseases arising from defects in the tuberous sclerosis pathway
EP2526948A1 (en) 2006-09-20 2012-11-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. RHO kinase inhibitors
WO2008061109A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
WO2008070823A2 (en) 2006-12-07 2008-06-12 University Of South Florida Substrate-mimetic akt inhibitor
CN101678022A (zh) 2006-12-21 2010-03-24 弗特克斯药品有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的5-氰基-4-(吡咯并[2,3b]吡啶-3-基)嘧啶衍生物
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
DE102007002717A1 (de) 2007-01-18 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
US20080194557A1 (en) * 2007-01-18 2008-08-14 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of pain, inflammation and cancer
WO2008094181A2 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for detecting, preventing and treating seizures and seizure related disorders
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008121786A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
DE102007022565A1 (de) 2007-05-14 2008-11-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
SG185274A1 (en) * 2007-07-05 2012-11-29 Array Biopharma Inc Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
KR101624361B1 (ko) 2007-07-05 2016-05-25 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄
US20090274698A1 (en) * 2007-07-06 2009-11-05 Shripad Bhagwat Combination anti-cancer therapy
BRPI0815154B1 (pt) * 2007-08-17 2024-01-30 Lg Chem, Ltd Compostos de indol, composição, e, método de preparação da mesma
AU2008307492B2 (en) * 2007-10-05 2013-03-14 Acucela Inc. Alkoxy compounds for disease treatment
KR101624752B1 (ko) 2008-01-09 2016-05-26 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 저해물질로써의 수산화된 피리미딜 시클로펜탄
KR101624753B1 (ko) * 2008-01-09 2016-05-26 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 저해물질로서의 수산화된 피리미딜 시클로펜탄
EP2262498A2 (en) * 2008-03-10 2010-12-22 Vertex Pharmceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
CA2721944C (en) 2008-04-24 2016-06-07 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents
US8158656B2 (en) * 2008-05-16 2012-04-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. 2-indolinone derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
JP5502076B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
US8163743B2 (en) * 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
ATE552255T1 (de) 2008-06-05 2012-04-15 Glaxo Group Ltd 4-aminoindazole
EP2300437B1 (en) * 2008-06-05 2013-11-20 Glaxo Group Limited Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases
US20110129455A1 (en) * 2008-06-26 2011-06-02 Hong Lin Inhibitors of akt activity
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
CA2732520A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
DE102008038222A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Indazol-5-carbonsäurehydrazid-derivate
DE102008038220A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Oxadiazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
WO2010059658A1 (en) * 2008-11-20 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2010088331A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Glaxosmithkline Llc Crystalline n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
JP5642714B2 (ja) 2009-02-11 2014-12-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 新規なアミノアザヘテロ環式カルボキサミド
EP2406255B1 (en) 2009-03-09 2015-04-29 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases
WO2010120854A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
JP5570589B2 (ja) 2009-04-30 2014-08-13 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのオキサゾール置換インダゾール
EP3053913B1 (en) 2009-05-01 2018-03-07 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
US8211901B2 (en) 2009-05-22 2012-07-03 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Naphthamide derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
CN101906076B (zh) 2009-06-04 2013-03-13 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
JP5721706B2 (ja) 2009-06-17 2015-05-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルス複製の阻害剤
BR112012002336A2 (pt) 2009-08-07 2016-05-31 Merck Patent Gmbh compostos aza-heterocíclicos
EP2789614B1 (en) 2009-08-11 2017-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
US8487102B2 (en) * 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
UA110113C2 (xx) 2010-07-29 2015-11-25 Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди
WO2012016001A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Merck Patent Gmbh Cyclic amine azaheterocyclic carboxamides
JP2013537191A (ja) 2010-09-08 2013-09-30 ユニバーシティー オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケーション ｐ５３−Ｍｄｍ２アンタゴニスト
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
DK2638149T3 (da) 2010-11-12 2019-08-12 Univ Georgetown Immortalisering af epitelceller og fremgangsmåder til anvendelse
SI2643313T1 (sl) 2010-11-24 2016-11-30 Merck Patent Gmbh Kinazolin-karboksamidni azetidini
WO2012083117A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
PL2694073T3 (pl) 2011-04-01 2019-06-28 Genentech, Inc. Kombinacje inhibitorów AKT i MEK do leczenia nowotworu
KR20140025434A (ko) 2011-04-01 2014-03-04 제넨테크, 인크. Akt 억제제 화합물 및 화학요법제의 조합물, 및 사용 방법
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
WO2013040059A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Merck Patent Gmbh Novel imidazole amines as modulators of kinase activity
WO2013040044A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Merck Patent Gmbh Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
WO2013053051A1 (en) * 2011-10-12 2013-04-18 University Health Network Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
CN104169258B (zh) 2011-12-22 2017-03-01 默克专利有限公司 用作激酶活性调节剂的新颖的杂环羧酰胺
AR089701A1 (es) * 2012-01-13 2014-09-10 Medeia Therapeutics Ltd Derivados de arilamida que tienen propiedades antiandrogenicas
US8980934B2 (en) 2012-06-22 2015-03-17 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
TW201427970A (zh) * 2012-10-12 2014-07-16 Univ Health Network 激酶抑制劑及使用其治療癌症的方法
AR093512A1 (es) 2012-11-16 2015-06-10 Merck Patent Gmbh Derivados heterociclicos como moduladores de la actividad de cinasas
WO2014078634A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Merck Patent Gmbh Novel imidazol-piperidinyl derivatives as modulators of kinase activity
WO2014085528A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Merck Patent Gmbh Azaquinazoline carboxamide derivatives
WO2014143612A1 (en) 2013-03-11 2014-09-18 Merck Patent Gmbh 6-[4-(1 h-imidazol-2-yl)piperidin-1 -yl]pyrimidin-4-amine derivatives as modulators of kinase activity
CN105263494A (zh) 2013-03-15 2016-01-20 爱瑞制药公司 联合治疗
AU2014293011A1 (en) 2013-07-26 2016-03-17 Race Oncology Ltd. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
CN103570624B (zh) * 2013-08-06 2016-07-06 安徽世华化工有限公司 3-溴-5-硝基-1h-吲唑的合成工艺
EP3046557A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
LT3068776T (lt) 2013-11-13 2019-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gripo virusų replikacijos inhibitoriai
PT3068782T (pt) 2013-11-13 2018-10-08 Vertex Pharma Métodos de preparação de inibidores da replicação de vírus da gripe
WO2015149909A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Merck Patent Gmbh Combinations of cancer therapeutics
CN107075469A (zh) 2014-06-27 2017-08-18 加利福尼亚大学董事会 培养的哺乳动物角膜缘干细胞、其产生方法和其用途
KR101731624B1 (ko) * 2014-07-01 2017-05-04 광주과학기술원 세포 리프로그래밍 유도용 조성물
PL3221308T3 (pl) 2014-11-21 2019-03-29 F2G Limited Środki przeciwgrzybicze
US10100285B2 (en) 2015-04-03 2018-10-16 Propagenix Inc. Ex vivo proliferation of epithelial cells
WO2016161192A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 Propagenix Inc. Ex vivo proliferation of epithelial cells
MA42422A (fr) 2015-05-13 2018-05-23 Vertex Pharma Inhibiteurs de la réplication des virus de la grippe
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
WO2017015152A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination therapy using pdk1 and pi3k inhibitors
EP3347450B1 (en) 2015-09-11 2021-03-17 Propagenix Inc. Ex vivo proliferation of epithelial cells
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
KR102579582B1 (ko) 2015-11-17 2023-09-15 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 키나아제 억제제 및 이의 중간체의 제조 방법
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
CN109640966A (zh) 2016-08-31 2019-04-16 爱瑞制药公司 眼用组合物
CA3057872A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
LT4039675T (lt) * 2017-04-18 2024-10-10 Eli Lilly And Company Fenil-2-hidroksi-acetilamino-2-metil-fenilo junginiai
WO2018234354A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 Grünenthal GmbH Novel substituted 3-indole and 3-indazole compounds as phosphodiesterase inhibitors
US11306081B2 (en) * 2017-07-12 2022-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Phenylacetamides as inhibitors of rock
US11479533B2 (en) 2017-07-21 2022-10-25 Kadmon Corporation, Llc Inhibitors of Rho associated coiled-coil containing protein kinase
EA202090304A1 (ru) * 2017-07-21 2020-06-25 Кадмон Корпорейшн, Ллк ИНГИБИТОРЫ Rho-АССОЦИИРОВАННОЙ, СОДЕРЖАЩЕЙ СУПЕРСПИРАЛЬ ПРОТЕИНКИНАЗЫ
EP3752250B1 (en) 2018-02-16 2022-08-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. P300/cbp hat inhibitors
EP3752497B1 (en) * 2018-02-16 2024-07-17 Constellation Pharmaceuticals, Inc. P300/cbp hat inhibitors
CA3107502A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Chengkang ZHANG Epithelial cell spheroids
US12281308B2 (en) 2018-08-29 2025-04-22 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat Friedreich ataxia
AU2019337703B2 (en) 2018-09-14 2023-02-02 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
JP2022542421A (ja) * 2019-07-29 2022-10-03 コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 神経障害の治療に使用するための化合物
EP4017586A1 (en) * 2019-08-21 2022-06-29 Kalvista Pharmaceuticals Limited Enzyme inhibitors
EP4021893A1 (en) 2019-08-29 2022-07-06 Hibercell, Inc. Perk inhibiting compounds
EP3845276B1 (en) * 2019-12-31 2025-01-29 Industrial Technology Research Institute Beta-amino acid derivative, kinase inhibitor and pharmaceutical composition containing the same, and use of the same
CN111217834B (zh) * 2020-02-21 2021-10-26 维眸生物科技（上海）有限公司 Rock激酶抑制剂的硝基氧衍生物
WO2021220132A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Novartis Ag Methods and compositions for ocular cell therapy
KR20230110296A (ko) 2020-11-16 2023-07-21 메르크 파텐트 게엠베하 암 치료를 위한 키나제 억제제 조합
US20240425816A1 (en) 2021-10-18 2024-12-26 Evia Life Sciences Inc. Compositions and methods of use thereof for treating liver fibrosis
US20250235484A1 (en) 2021-10-22 2025-07-24 Evia Life Sciences Inc. Methods for making extracellular vesicles, and compositions and methods of use thereof
CN114605329B (zh) * 2022-03-28 2024-01-26 河南中医药大学 取代的吲唑甲酰胺或取代的氮杂吲唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
CN116715634B (zh) * 2023-06-12 2025-11-21 北京新源医疗有限责任公司 一种化合物、药物组合物及在制备血管舒张药物中的应用
CN116891460A (zh) * 2023-07-12 2023-10-17 浙江大学 一种吲唑类衍生物或其药用盐及应用
WO2025088534A1 (en) * 2023-10-27 2025-05-01 Dong-A St Co., Ltd. Bicyclic heterocycle compounds as tead inhibitor
CN117603084A (zh) * 2023-12-18 2024-02-27 江苏瑞思坦生物科技有限公司 肽酶神经溶素增强剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5640715B2 (es) 1974-04-01 1981-09-22
DE68918792T2 (de) 1988-09-15 1995-03-30 Upjohn Co 5-Indolinyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one, 3-(substituierte kondensierte)phenyl-5-beta amidomethyloxazolidin-2-one und 3-(Nitrogen-substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one.
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US6638980B1 (en) 1999-05-24 2003-10-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
CA2375920A1 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Compounds
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
KR20040007497A (ko) * 2001-04-16 2004-01-24 에자이 가부시키가이샤 신규 1ｈ-인다졸 화합물
WO2002100833A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Rho KINASE INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
EP2295412A1 (en) 2011-03-16
CA2473986C (en) 2012-01-17
RU2004125852A (ru) 2006-01-20
JP2006176530A (ja) 2006-07-06
HK1096385A1 (en) 2007-06-01
JP2005524631A (ja) 2005-08-18
AU2003212833C1 (en) 2010-12-23
KR20100119902A (ko) 2010-11-11
NO20043531L (no) 2004-10-25
CN1812973B (zh) 2010-12-22
JP4718118B2 (ja) 2011-07-06
NO328041B1 (no) 2009-11-16
CA2473986A1 (en) 2003-08-07
KR20040078676A (ko) 2004-09-10
EP2295413A1 (en) 2011-03-16
EP1467972A1 (en) 2004-10-20
US20040009968A1 (en) 2004-01-15
WO2003064397A1 (en) 2003-08-07
AU2003212833B2 (en) 2008-02-21
PL371512A1 (en) 2005-06-27
AR038202A1 (es) 2005-01-05
CN1812973A (zh) 2006-08-02
US7041687B2 (en) 2006-05-09
IL163117A (en) 2010-05-31
TW200306819A (en) 2003-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04007126A (es) Compuestos de indazol utiles como inhibidores de proteina cinasa.
AU2003212833A1 (en) Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP3426243B1 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CA3011838A1 (en) Benzimidazole derivatives as modulators of ror-gamma
MXPA04005510A (es) Compuestos basados en pirimidina utiles como inhibidores de gsk-3.
WO2003040131A1 (en) Aminopyrimidines and pyridines
AU2006311797A1 (en) Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2020320001B2 (en) Heteroaryl-substituted pyrazolo-pyridine protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US9527832B2 (en) Substituted condensed pyrimidine compounds
WO2014146246A1 (en) Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
BR112020026003A2 (pt) inibidores de proteína quinase para promover a regeneração do fígado ou reduzir ou prevenir a morte de hepatócitos
US7998993B2 (en) TRPV1 antagonists
WO2020073011A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
WO2017156181A1 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
AU2014234908A1 (en) N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
WO2018021977A1 (en) Glycine metabolism modulators and uses thereof
CZ20012350A3 (cs) Substituované (aminoiminomethyl nebo aminomethyl) benzoheteroarylové sloučeniny
RS20060206A (sr) Derivati aminopiridina kao inhibitori inducibilne no-sintaze
JP2018531266A6 (ja) ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
JP2018531266A (ja) ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
CN115304591B (zh) 一种桥环甾体合成酶抑制剂及其制备方法和应用
AU2008202214A1 (en) Indazole Compounds Useful as Protein Kinase Inhibitors
WO2025030117A1 (en) Ferroptosis inducers
MXPA01006279A (es) Compuestos de imidazol, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso
HK1096385B (en) Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration