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MXPA04001797A - 4-tioxo-4,7-dihidro-teno[2,3-b]piridin-5-carboxamidas como agentes antivirales. - Google Patents

4-tioxo-4,7-dihidro-teno[2,3-b]piridin-5-carboxamidas como agentes antivirales.

Info

Publication number
MXPA04001797A
MXPA04001797A MXPA04001797A MXPA04001797A MXPA04001797A MX PA04001797 A MXPA04001797 A MX PA04001797A MX PA04001797 A MXPA04001797 A MX PA04001797A MX PA04001797 A MXPA04001797 A MX PA04001797A MX PA04001797 A MXPA04001797 A MX PA04001797A
Authority
MX
Mexico
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chlorobenzyl
thioxo
carboxamide
pyridine
dihydrothieno
Prior art date
Application number
MXPA04001797A
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English (en)
Inventor
Thorarensen Atli
Original Assignee
Pharmacia & Upjhon Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjhon Company filed Critical Pharmacia & Upjhon Company
Publication of MXPA04001797A publication Critical patent/MXPA04001797A/es

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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

La invencion proporciona un compuesto de la formula (1), en donde R1, R2, R3, y R4 tiene cualquiera de los valores definidos en la especificacion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, asi como tambien los procesos e intermediarios utiles para preparar estos compuestos o sales, y los metodos para tratar una infeccion por herpesvirus, aterosclerosis o restenosis utilizando estos compuestos o sales.

Description

4-TIOXO-4 , 7-DIHIDRO-TIENO[2 , 3-Jb] PIRIDIN-5- CARBOXAMIDAS COMO AGENTES ANTIVIRALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados de 4-tioxo-4, 7 -dihidro-tieno [2 , 3-£>]piridina-5-carboxamida , más especifreamente , derivados de 5-bencilaminocarboni 1-4 -tioxo- 4,7 -dihidro-tieno[ 2,3-j ]piridina de la fórmula (I), que son útiles como agentes antivirales (por ejemplo, como agentes contra los virus de la familia del herpes) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los herpesvirus comprenden una gran familia de virus de ADN de doble cadena. Los mismos también son una fuente de las enfermedades virales más comunes en el hombre. Ocho de los virus del herpes, virus de herpes simplex tipos 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2), virus de varicella zoster (VZV) , citomegalovirus humano (HCMV) , virus Epstein-Barr (EBV) , y los virus de herpes humano 6, 7, y 8 (HHV-6, HHV-7, y HHV-8), han mostrado que infectan a los seres humanos. HSV-1 y HSV-2 provocan lesiones herpéticas en los labios y órganos genitales, respectivamente. Los mismos también de vez en cuando provocan infecciones del ojo y encefalitis. HCMV provoca defectos de nacimiento en lactantes y una variedad de enfermedades en pacientes inmunocomprometidos tales como por ejemplo, retinitis, pulmonía, y enfermedad gastrointestinal. VZV es el agente que provoca varicela y herpes zoster. EBV provoca mononucleosis infecciosa. También puede provocar linfornas en pacientes inmunocomprometidos y se ha asociado con linforna de Burkitt, carcinoma nasofarí geo, y enfermedad de Hodgkins. HHV-ß es el agente que provoca roseóla y se puede asociar con esclerosis múltiple y el síndrome de fatiga crónica. La asociación de la enfermedad con HHV-7 es incierta, aunque puede estar implicado en algunos casos de roseóla. HHV-8 se ha asociado con sarcoma de Karposi, linfomas con base en la cavidad corporal, y mieloma múltiple. La infección por la reactivación de los herpesvirus también se asocia con diversas enfermedades cardiovasculares o condiciones en el hospedero tales como por ejemplo, aterosclerosis y restenosis que producen inflamación de las paredes capilares coronarias. Se piensa que en muchos pacientes que padecen de restenosis después de aterectomía coronaria, infección viral, particularmente por CMV, desempeña una función importante en la proliferación de la enfermedad. Se cree que la aterosclerosis está asociada con la carga total de la enfermedad infecciosa en el hospedero y en particular por los herpesvirus tales como por ejemplo, HSV, CMV, y EBV. La infección en la población animal (ganadería y acompañantes) por cepas de herpe svirus es endémica incluyendo ganado (he spesvirus Bovino 1-5, BHV) , ovejas (herpesvirus Ovino 1 y 2), perros (herpesvirus Canino 1), caballos (herpesvirus Equino 1-8, EHV) , gatos (herpesvirus Felino 1, FHV) , porcino (virus pseudorabies , PRV) , y muchas especies de aves. En el caso de infección por herpesvirus bovino, los animales pueden padecer trastornos oculares, respiratorios, o digestivos. Pseudorabies es un patógeno viral extremadamente contagioso que infecta diversas especies tales como por ejemplo, ganado, caballos, perros, gatos, ovejas, y cabras que conduce a muerte rápida. El virus es benigno en cerdos adultos, sin embargo, sigue siendo contagioso y conduce a alta mortalidad de cerdos en tres semanas. La infección de caballos por el herpesvirus equino puede conducir a síndromes neurológicos , enfermedad respiratoria, y enfermedad neonatal. La infección por herpesvirus en gatos conduce a la enfermedad conocida como rinotraqueítis viral felina (FVR) que se caracteriza por rinitis, traqueitis, laringitis, y con untivitis.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es (a) Cl, (b) Br , (c) CN, (d) N02, o (e) F; R2 es (a) H, (b) R5, (c) NR R8, (d) S02R9, o (e) OR9; R3 es (a) H, (b) halo, (c) arilo, (d) S(0)mR6, (e) (C=0)R6, (f) (C=0)OR9, (g) ciano, (h) het, en donde het está unido vía un átomo de carbono, (i) OR10, (j) Ohet , (k) NR7R8 (1) SR10, (m) Shet , (n) NHCOR12 , (o) NHS02R12, o (P) Ci_7alquilo insaturado y sustituido opcionalment e por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, (C=0 ) Ci_7alquilo, o SOmR9; R4 es (a) H, (b) halo, (c) Ci_4alquilo, o (d) R4 junto con R3 forman un carbocíclico o het, cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente por NR7R8, por Ci_7alquilo que se puede sustituir opcionalmente por OR14, o por het, en donde het está unido via un átomo de carbono; R5 es (a) (CH2CH20)iR10, (b) het, en donde het está unido via un átomo de carbono, ( c) arilo , (d) C1-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR7Ra, R11, SOmR9, y OC2-4alquilo que se pueden sustituir adi ci onalmente por het, OR10, o NR7R8, o (e) C3-.8cicloalquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de R11, NR7RB, SOmR9, y Ci_7alquilo sustituido opcionalmente por R11, NR7R8, o SOmR9/ R6 es (a) Ci-7alquilo , (b) NR7R8, ( c ) ari lo , o (d) het, en donde het está unido vía un átomo de carbono; R7 y R8 son independientemente (a) H, (b) arilo, (c) Ci-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR10R10 , R11, SOmR9, CONR10R10, o halo, o, (d) R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formar un het; R9 es (a) arilo, (b) het, (c) C3_8cicloalquilo , o (d) Ci~7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR10R10, R11, SH, CONR10R10, o halo; R10 es (a) H, o (b) Ci-7al quil o sustituido opcionalmente por OH; R11 es (a) OR , (b) Ohet, (c) Oarilo, (d) C02R10, (e) het, (f) arilo, o (g) CN; R12 es (a) H , (b) het, (c) arilo, (d) C3_8CÍcloalquilo , o (e) Ci-7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8 o R11; R13 es (a) (P=0) (OR1 )2, (b) CO (CH2) nCON (CH3) - (CH2) nS03-M+, (c) un aminoácido, (d) C (=0) arilo,, o (e) C (=0) C1_7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8, arilo, het, C02H, u 0 ( CH2 ) nC02R1 ) ; R1 es (a) H, o (b) Ci-7alquilo; cada i es independientemente 2, 3, o 4; cada n es independientemente 1, 2, 3, 4 o 5 ; cada m es independientemente 0, 1, o 2; M es sodio, potasio, o litio; en donde cualquier arilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, C02R14, CF3, Ca_ 6alcoxi, y Ci-6alquilo que se puede sustituir adicionalmente por uno a tres SR14, NR1 R14, OR14, het, o C02R14; y en donde cualquier het se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, fenilo, C02R14 , CF3, Ci_6alcoxi, oxo, oxima, y Ci_6alqui_o que se puede sustituir adicionalmente por uno a tres SR14, NR14R14, OR14, o C02R14. En otro aspecto, la presente invención también proporciona: una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable (la composición de preferencia comprende una cantidad antiviralmente eficaz del compuesto o sal); un método para tratar una infección herpesviral, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesita de ese tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o una .sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un método para tratar aterosclerosis o restenosis, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesita de ese tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse en tratamiento médico (por ejemplo, el tratamiento, de una infección herpesviral, aterosclerosis o restenosis ) ; el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento por tratar una infección herpesviral en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) ; el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento de aterosclerosis o restenosis en un mamífero (por ejemplo, un ser humano); y un método para inhibir una polimerasa de ADN viral, que comprende poner en contacto {in vitro o in vivo) la polimerasa con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también proporciona los intermediarios novedosos y los procesos expuestos en la presente que son útiles para preparar los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I tienen un sustituyente de bencilaminocarbonilo 4-sustituido en la posición 5 del sistema de anillo de tieno[2,3-j ]piridina. Se ha encontrado que este patrón de substitución hace que los compuestos tengan actividad antiviral significativamente mejorada en comparación con las tienopiridinas que carecen de esta sustitución.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se describa de otra manera: halo es flúor, cloro, bromo, o yodo. Alquilo, alcoxi, etc., denotan grupos tanto rectos como ramificados; aunque con referencia a un radical individual tal como por ejemplo, "propilo" abarca únicamente el radical de cadena recta, un isómero de cadena ramificada tal como por ejemplo, "isopropilo" al que se está haciendo referencia específicamente. Cuando alquilo puede estar parcialmente insaturado, la cadena de alquilo puede comprender uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4) dobles o triples enlaces en la cadena. Arilo denota un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico orto fusionado que tiene aproximadamente de nueve a diez átomos en el anillo en los cuales al menos un anillo es aromático. Het es un anillo heterocí clico saturado o insaturado de cuatro- (4), cinco- (5) , seis- (6) , o siete-(7) miembros que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo, y nitrógeno, que se fusiona opcionalment e a un anillo de benceno o cualquier grupo heterociclo bicíclico. Het incluye "heteroarilo", que abarca un radical unido vía un anillo de carbono de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos en el anillo que consisten de carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroátomos cada uno seleccionado del grupo que consiste de oxi sin peróxido, tio, y N (X) en donde X está ausente o es H, 0, Ci-4alquilo , fenilo o bencilo, así como también, un radical de un heterociclo bicíclico orto fusionado de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo derivados del mismo, particularmente un benzo-derivado o uno derivado al fusionar un propileno, trimetileno , o dirradical de tetrametileno al mismo. Cuando R4 junto con R3 forman un carbociclico , R4 y R3 juntos pueden ser una cadena de carbono saturada o insaturada de 2, 3, 4, 5, o 6 miembros, la cadena se puede fusionar opcionalmente a un anillo de benceno. "Aminoácido", incluye un residuo de aminoácido natural (por ejemplo, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, lie, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, y Val) en la forma D o L, así como también aminoácidos antinaturales (por ejemplo, fosfoserína, fosfotreonina , fos foti ros ina , hidroxiprolina, gamma-carboxiglutamato; ácido hipúrico, ácido oct hidroindol -2 -carboxílico , estatina, ácido 1,2,3,4, -t etrahidroisoquinolin-3-carboxílico , penicilamina, ornitina, citrulina, a-metil-alanina , para-benzoilfenilalanina, fenílglicina, propargilglicina , sarcosina, y ter-butilglicina) . ün aminoácido se puede enlazar convenientemente al resto de un compuesto de la fórmula I a través del término carboxí, el término amino, o a través de cualquier otro punto de unión conveniente, tal como por ejemplo, a través de azufre de cisteína. En particular, un aminoácido se puede unir convenientemente al resto de un compuesto de la fórmula I a través del término carboxi. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir y ser aislados en formas ópticamente activas y racémicas . Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Se debe entender que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica , tautomérica, o estereoisomérica, o mezcla de los mismos, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas en la presente, será bien conocido en la técnica el procedimiento para preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante la resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis de los materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria chiral) y la forma para determinar la actividad antiviral utilizando las pruebas estándar descritas en la presente, o utilizando otras pruebas similares que son bien conocidas en la técnica. En particular, se debe entender que los compuestos de la fórmula I en donde R2 es hidrógeno pueden existir en la forma "enol" tautomérica correspondiente, y que estos tautómeros se incluyen como compuestos de la invención . El contenido de átomos de carbono de diversas entidades que contienen hidrocarburo se indica por un prefijo que designa un número menor y mayor de átomos de carbono en la entidad, es decir, el prefijo Cj._j indica una entidad del número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono, inclusive. De esta forma, por ejemplo, Ci_7alquilo se refiere a alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive. Los compuestos de la presente invención en general se denominan de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Se pueden utilizar abreviaturas que sean bien conocidas por alguien con experiencia normal en la técnica (por ejemplo, vPh" para fenilo "Me" para metilo", "Et" para etilo, "h" para hora u horas y "rt" para temperatura ambiente) . Los valores específicos y preferidos listados más adelante para radicales, sustituyentes, y variaciones, sólo se presentan para ilustración; los mismos no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de las variaciones definidas para los radicales y sustituyentes. Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de la fórmula I que tienen cualquier combinación de los valores, valores específicos, valores más específicos, y valores preferidos descritos en la presente. Específicamente, Ci-7alquilo puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo, o heptilo; C3-8cicloalquilo puede ser ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo , o ciclooctilo; Ci_7alcoxi puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi , hexiloxi, l-metilhexiloxi, o heptiloxi; C (=0) Ci_7alquilo puede ser acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, 4-metilpentanoilo , hexanoilo, o heptanoilo; arilo puede ser fenilo, indenilo, o naftilo; het puede ser pirrolidinilo , piperidinilo , morfolinilo, tiomorfolinilo , o heteroarilo ; y heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazoilo, isoxazoilo, tiazolilo, isotiazoilo, pirazolilo, pirxolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo, (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido).
Cuando Ci_7alquilo está parcialmente insaturado, puede ser específicamente vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 , 3-butadienilo , 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 5-hexen-l-inilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, o 5-hexinilo. ün valor específico para Het es un anillo saturado o insaturado de cinco-(5), seis- (6) , o siete- (7) miembros que contiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxi sin peróxido, tio, sulfinilo, sulfonilo, y nitrógeno; así como también un radical de un heterociclo bicíclico orto fusionado de aproximadamente ocho a doce átomos en el anillo derivado del mismo, en particular un benzo-derivado o uno derivado al fusionar un propileno, trimetileno, tetrametileno u otro dirradical het monocíclico al mi smo . Un valor específico para R1 es F, Cl, o Br. Un valor más específico para R1 es Cl . Un valor específico para R2 es H. ün valor especifico para R2 es R5, NR7R8, S02R9, u OR9. Un valor especifico para R2 es R5. Un valor más especifico para R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, ca rboximetilo, ( Ci-7alcoxi ) carbonilmetilo , 2-hidroxietilo , 2- ( 2-metoxietoxi ) etilo , 3- ( 2 -tetrahidropiraniloxi ) propilo , 2 -morfolinoetil o , 2-( dietilamino ) etilo , 2 - ( dimet ilamino ) etilo , 2-piperidinoetilo , 3-piperidinopropilo , 2-(l-met i Ipi rrol idin-2 -il ) etilo , 2- ( dii s opropilamino ) etilo , 2-pirrolidin-l-iletilo, 3- ( dimetilamino ) propilo , bencilo, 3-fluorobencil , 3-fenilpropilo , 2 -tetrahidrofurani lmetilo , 2-pirrolidinoetilo, 3-piridilmetilo, o vinilo. Un valor más especifico para R2 es metilo, etilo, isopropilo, 2-hidroxietilo , 2- ( dietilamino ) etilo , o 2- (dimetilamino) etilo . Un valor especifico para R3 es H, halo, S(0)mR6, (C=0)R5, (C=0)0R9, ciano, o C1-7alguilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R3, halo, (C=0) C1-7alquilo, y Un valor especifico para R3 es Ci-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalment e por uno o más sustituyentes del grupo R11 , OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, ( C=0) Ci_7alquilo, y SOmR9. Un valor especifico para R3 es Ci_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido 11 13 10 por uno o más sustituyentes del grupo R , OR , SR , SR13, NR7R8, halo, (C=0) Ci-7alquilo, y SOmR9. Un valor especifico para R3 es Ci-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustitudo por uno o más sustituyentes del grupo OR10, het y NR7R8. Un valor especifico para R3 es {Z o E) CH=CH (CH2) nRa o -C=C(CH2)nRa en donde Ra es R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, ( C=0 ) Ci_7alquilo , o SOmR9. Un valor más especifico para R3 es bromo, yodo, 3-hidroxi-l-propinilo, 3-metoxi-l-propinilo, 4-hidr oxi-l-but inilo , 3-hidroxipropilo , ciano, 4,4-di (met oxicarbonil ) -1-butinilo, 4 -hidroxibutilo , 3- (3-carboxipropanoiloxi ) - 1-propinilo , 3- (morfolinoacetoxi) -1-propinilo, 3- (2-amino-3-met ilbut anoiloxi ) -1-propinilo, o tiomorfolinometilo , N- [2- (4-hidroxifenil) -2-hidroxietil] -N- (metil ) aminomet ilo , morfolinocarbonilo, 3- [3- (morfolinometil )benzoiloxi] -1-propinilo. Un valor más especifico para R3 es yodo, 3-hidroxi-l-propinilo, 4 - idroxi- 1 -butinilo , 3-hidroxipropilo , morfolinometilo , N-[2-(4-hidroxifenil ) -2-hidroxietil] -N- (metil) aminomet ilo o 4-hidroxibutilo . Un valor especifico para R3 es 3-hidroxi-l-propinilo, morfolinometilo , N- [ 2 - ( 4 -hidro ifenil ) -2 -hidroxietil] -N- (metil ) aminometilo o 3-hidroxipropil o . Un valor especifico para R5 es ( CH2CH20 ) iR10. Un valor especifico para R5 es Ci-7alquil o que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR7R8, R11, SOmR9, y OC2-4alquilo , que se puede sustituir adi cionalmente por het, OR10, o NR7R8; en donde R9 y R10 tienen cualquiera de los valores definidos en la presente; y en donde R7 y R8 son independientemente (a) H, (b) arilo, o (c) Ci_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR10R1D , R11 , SOmR9, CONR10R10, o halo; y, R± es (a) OR10, (b) Ohet, (c) Oarilo, (d) C02R10, o (g) CN. Un valor especifico para R5 es Ci-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR7R8, R11, S0mR9, y 0C2-4alquilo, que se puede sustituir adicionalmente por het, OR10, o NR7R8. Un valor especifico para R5 es Ci-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más arilo o het. Un valor más especifico para R5 es Ci_7alquilo . Un compuesto especifico de la fórmula 1 es un compuesto en donde cualquier arilo, o het se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, het, trifluorometilo , trifluorometoxi , hidroxi Ci_7alcoxi, y Ci_7alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos preferidos de la fórmula I excluyen los compuestos expuestos especifica o genéricamente en las referencias citadas en la presente . La preparación de los materiales de partida y los compuestos 4-oxo intermediarios útiles para preparar los compuestos tioxo de la presente invención se exponen en la patente de los Estados Unidos No. 6,239,142 y la publicación de la solicitud de patente internacional No. WO-00/53610. Los compuestos 4-tioxo de la invención se pueden preparar a partir de los compuestos 4-oxo intermediarios utilizando procedimientos similares a aquellos ilustrados en los Diagramas A y B. En el Diagrama A, una cetona-amida A- 1 se hace reaccionar con reactivo de La esson en presencia de KHMDS en tolueno bajo reflujo para proporcionar la tiocetona-amida A-2: DIAGRAMA. A Al A-2 En el Diagrama B, el compuesto de hidroxipropilo B-1 se hace reaccionar en DMF con TEPSCI en presencia de imidiazol para producir el alcohol protegido B-2 (En Wuts, P. G. Protecting Groups in Organic Chemistry 1999, 123) . La cetona B-2 se hace reaccionar con reactivo de La esson en presencia de KHMDS en tolueno bajo reflujo para proporcionar la tiocetona-carboxamida B-3 alcohol protegida. El alcohol protegido B-3 luego se trata con Bu4N+F en THF para proporcionar el compuesto hidróxilo B-4 (En Wuts, P. G. Protecting Groups in Organic Chemistry 1999, 124) . DIAGRAMA B La invención también proporciona los procesos e intermediarios descritos en la presente que son útiles para preparar los compuestos de la invención. Por ejemplo, la invención proporciona un método para preparar un compuesto tioxo de la fórmula I: en donde R1-R4 tienen los valores anteriores, comprenden hacer reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula II: con el reactivo de Lawesson ( 2 , 4 -bis ( 4 -metoxifenil ) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetan-2, 4-disulfuro) para proporcionar el compuesto de la fórmula I. La transformación anterior se puede llevar a cabo similarmente con otros reactivos de tionación adecuados, alternativos o equivalentes, por ejemplo, P2S5, véase Lightner, D.A. et al., J. Am . Chem. Soc, 1984, 106, 934, y Spear, G. . et al., Synth. Commun . , 2000, 30, 565; P4S10, véase Hartke, K., et al., J. Prakt, Chem . /Chem-Ztg, 1996, 338, 251; reactivo Belleau, véase Belleau, B., et al., Tetrahedron Lett . , 1983, 24, 3815; y reactivo de tionación polimérica, véase Ley, S., V. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1., 2001, 358.
En los casos donde los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar sales ácidas o básicas no tóxicas estables, puede ser adecuada la administración de los compuestos como sales. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos que forman un anión fisiológico aceptable, por ejemplo, tosilato, metansulfonato , acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato , y a-glicerofosfato. También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, que incluyen sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, y carbonato . Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo al hacer reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como por ejemplo, una amina con un ácido adecuado que proporciona un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden producir sales de ácidos carboxilicos de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio) .
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar convenientemente en una composición farmacéutica que contiene el compuesto en combinación con un excipiente adecuado, la composición será útil para combatir infecciones virales. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto adecuado para uso antiviral se preparan mediante métodos y contienen excipientes que son bien conocidos en la técnica. Un compendio en general reconocido de estos métodos e ingredientes es Remington' s Pharmaceutical Sciences por E.W. Martin (Mark Publ. Co. , 15a. Ed., 1975) . Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar parenteralmente (por ejemplo, mediante inyección intravenosa, int raperitoneal o intramuscular), tópica, oral, o rectalmente, dependiendo de si la preparación se utiliza para tratar infecciones virales internas o externas. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede combinar con uno o más excipientes y se puede utilizar en la forma de tabletas que se puedan ingerir, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y lo semejante. Estas composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1% del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones, por supuesto, puede variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 y 60% del peso de una forma de dosificación unitaria determinada. La cantidad del compuesto activo en estas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas, y lo semejante también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como por ejemplo, goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como por ejemplo, fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como por ejemplo, almidón de maiz, almidón de papa, ácido alginico y lo semejante; un lubricante tal como por ejemplo, estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como por ejemplo, sacarosa, fructosa, lactosa o aspartame, o un agente saborizante tal como por ejemplo, menta, aceite de gaulteria, o se puede agregar saborizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, esta puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador liquido, tal como por ejemplo, un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes otros materiales diversos como recubrimientos o para de otra manera modificar la configuración física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, las tabletas, pildoras, o cápsulas se pueden se cubrir con gelatina, cera, laca o azúcar y lo semejante. Un jarabe o elíxir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como un agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservadores, un tinte y saborizante tal como por ejemplo, sabor de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado para prepa'rar cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y subs tancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo se puede incorporar en las preparaciones y dispositivos de liberación sostenida. Los compuestos o composiciones también se pueden administrar intravenosa o intraperitonealment e mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, opcionalmente se pueden mezclar con un surfactante no tóxico. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos, y en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el desarrollo de microorganismos . Las formas de dosificación farmacéutica adecuadas para inyección o infusión incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que se adaptan para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones estériles inyectables que se pueden administrar por infusión, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación última debe ser estéril, fluida y estable bajo condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un solvente o medio de dispersión líquida que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol , polietilenglicoles líquidos, y lo semejante), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones o mediante el uso de surfactantes . La prevención de la acción de microorganismos se puede producir mediante diversos agentes antibacterianos y antimicóticos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol , fenol, ácido sórbico, timerosal, y lo semejante. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, amortiguadores o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede provocar por el uso en las composiciones de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar al incorporar el compuesto activo en la cantidad requerida en el solvente adecuado con diversos de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguidos por esterilización en filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacio y liofili zación, que proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones filtradas estériles previamente. Para administración tópica, los compuestos de la presente se pueden aplicar en forma pura, es decir, cuando los mismos son líquidos. Sin embargo, en general será conveniente administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un portador dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un liquido. Los portadores sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como por ejemplo, talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y lo semejante. Los portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol , en las cuales los compuestos de la presente se pueden disolver o dispersar a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de surfactantes no tóxicos. Se pueden agregar adyuvantes tales como por ejemplo, fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso determinado. Las composiciones líquidas resultantes se pueden aplicar a partir de almohadillas absorbentes, utilizadas para impregnar vendas y otros vendajes, o para rociar sobre el área afectada utilizando rociadores del tipo bomba o aerosol. También se pueden emplear espesantes tales como por ejemplo, polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales de ácido graso y ésteres, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con portadores líquidos para formar pastas, geles, ungüentos, jabones, y lo semejante que se puedan untar, para la aplicación directamente a la piel del usuario. Se conocen en la técnica los ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que se pueden utilizar para suministrar los compuestos de la fórmula I a la piel; por ejemplo, véase Jacquet et al. (patente de los Estados Unidos No. 4,608,392), Geria (patente de los Estados Unidos No. 4,992,478), Smith et al. (patente de los Estados Unidos No. 4,559,157) y Wortzman (patente de los Estados Unidos No. 4,820,508) . Las dosificaciones útiles de los compuestos de la fórmula I se pueden determinar al comparar su actividad in vitro, y la actividad in vivo en modelos animales. Se conocen en la técnica los métodos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en ratones, y otros animales, a seres humanos; por ejemplo, véase la patente de los Estados Unidos No. 4,938,949. El compuesto se administra convenientemente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contenga de 5 a 1000 mg, convenientemente de 10 a 750 mg, de manera más conveniente, de 50 a 500 mg del ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis individual o como dosis divididas administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La sub-dosis misma se puede dividir adicionalmente , por ejemplo, en varias administraciones espaciadas aproximadamente discretas; tales como por ejemplo, inhalaciones múltiples a partir de un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo. Para infecciones internas, las composiciones se pueden administrar oral o parenteralmente a niveles de dosis, calculados como la base libre, de aproximadamente 0.1 a 300 mg/kg, de preferencia de 1.0 a 30 mg/kg de peso corporal del mamífero, y se pueden utilizar en el hombre en una forma de dosificación unitaria, administrada de una a cuatro veces diariamente en la cantidad de 1 a 1000 mg por dosis unitaria. Para administración parenteral o para administración como gotas, como para infecciones oculares, los compuestos se presentan en solución acuosa en una concentración entre aproximadamente 0.1 y 10%, de mayor preferencia, entre aproximadamente 0.1 y 7%. La solución puede contener otros ingredientes, tales como por ejemplo, emulsionantes, antioxidantes o amortiguadores. En general, la concentración de los compuestos de la fórmula I en una composición liquida, tal como por ejemplo, una loción, será de aproximadamente 0.1-25% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.5-10% en peso. La concentración en una composición semisólida o sólida tal como por ejemplo, un gel o un polvo será de aproximadamente 0.1-5% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.5-2.5% en peso. El régimen exacto para administración de los compuestos y composiciones expuestos en la presente necesariamente dependerá de las necesidades del sujeto individual que será tratado, el tipo de tratamiento y, por supuesto, el juicio del practicante que está atendiendo. La actividad antiviral de un compuesto de la invención se puede determinar utilizando modelos farmacológicos que son bien conocidos en la técnica, o utilizando la Prueba A descrita más adelante. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como agentes antivirales. De esta forma, los mismos son útiles para combatir infecciones virales en animales, que incluyen al hombre. Los compuestos son en general activos contra los virus del herpes, y son particularmente útiles contra el virus de varicella zoster, el virus de Epstein-Barr , el virus de herpes simplex, el virus de herpes humano tipo 8 (HHV-8) y el citomegalovirus (CMV). Mientras que muchos de los compuestos de la presente invención han mostrado actividad contra la polimerasa del CMV, estos compuestos pueden ser activos contra el citomegalovirus mediante éste u otros mecanismos de acción. De esta forma, la descripción posterior de esta actividad de los compuestos contra la polimerasa del CMV no significa que limite la presente invención a un mecanismo de acción especifico.
Prueba A. El análisis de polimerasa del HCMV se realiza utilizando un análisis de proximidad de centelleo (SPA) como se describe en diversas referencias, tales como por ejemplo, N.D. Cook, et al., Pharmaceutical Manufacturing International, páginas 49-53 (1992); . Takeuchi, Laboratory Practice, publicado en septiembre (1992); la patente de los Estados Unidos No. 4,568,649 (1986); que se incorpora en la presente como referencia. Se llevan a cabo reacciones en placas 96 cavidades. El análisis se conduce en un volumen de 100 µ? con HEPES 5.4 mM (pH 7.5), Cl 11.7 mM, MgCl2 4.5 mM, 0.36 mg/ml BSA, y 3H-dTTP 90 nM . Los análisis se corren con y sin CHAPS, (3-[(3-colamidopropil ) -dimet il-amonio] -1-propan-sulfonato) a una concentración final de 2 mm. La polimerasa del HCMV se diluye en amortiguador de dilución enzimática que contiene 50% de glicerol, NaCl 250 mM, HEPES 10 mM (pH 7.5), 100 pg/ml de BSA, y 0.01% de azida de sodio. Los polimerasa del HCMV, que se expresa en células SF-9 infectadas con baculovirus recombinante y purificadas de acuerdo con los procedimientos de la literatura, se agrega a 10% (o 10 µ?) del volumen de reacción final, es decir, 100 µ? . Los compuestos se diluyen en 50% de DMSO y se agregan 10 µ? a cada cavidad. Las cavidades control contienen una concentración equivalente de DMSO. A menos que se observe de otra manera, las reacciones se inician via la adición del pat rón /cebador de poli ( d ) -oligo ( d ) biotinilado 6 NM a las mezclas de reacción que contienen la enzima, el substrato, y los compuestos de interés. Las placas se incuban en un baño de H20 a 25°C o 37°C y se terminan vía la adición de 40 µ?/reacción de EDTA 0.5 M (pH 8) por cavidad. Las reacciones se terminan dentro del marco de tiempo durante el cual la incorporación del substrato es lineal y variable dependiendo de la enzima y las condiciones utilizadas, es decir, 30 min. para la polimerasa del HCMV . Se agregan 10 µ? de perlas de estreptavidina-SPA (20 mg/ml en PBS/10% de glicerol) después del término de la reacción. Las placas se incuban 10 min. a 37°C, luego se equilibran a temperatura ambiente, y se cuentan con un Packard Topcount. Se realizan las regresiones lineales y se calculan los IC50 utilizando un programa de computadora . Una versión modificada del análisis de polimerasa del HCMV anterior se realiza como se describió anteriormente, aunque con los siguientes cambios: los compuestos se diluyen en 100% de DMSO hasta dilución final en el amortiguador de análisis. En el análisis anterior, los compuestos se diluyen en 50% de DMSO. Se agrega ditioterotol 4.5 mM (DTT) al amortiguador de polimerasa. También, se utiliza una porción diferente de polimerasa del CMV que parece ser más activa dando por resultado en una reacción de polimerasa más rápida. Los resultados de la prueba para un compuesto representativo de la fórmula I en este análisis se muestran en la Tabla 1. En la Tabla 1, el término "nd" se refiere a datos de actividad no determinados .
TABLA 1. DATOS BIOLÓGICOS DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La preparación de los compuestos 4-oxo intermediarios de la fórmula II que se pueden convertir a los compuestos 4-tioxo correspondientes de la fórmula I de la presente invención se exponen en la patente de los Estados Unidos No. 6,239,142 y la publicación de la solicitud de patente internacional No. WO-00/53610 mencionadas anteriormente. Lo siguientes ejemplos proporcionan preparaciones representativas de los compuestos de la presente invención.
EJEMPLO 1. N- (4-clorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo- , 7 -dihidro eno [2,3-23]piridina-5-carbo amida, (A-2 del Diagrama A) Se disolvió A-l ( 570 mg, 1.32 mitiol) en dicloroetano (80 mL) seguido por la adición de KHMDS (0.5 M, 2.64 mL, 1.32 mmol, 1 equív. ) . Se agregaron reactivo de La esson (1.1 g, 2.64 mmol, 2.0 equiv.) y tolueno (80 mL ) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con dicloromet ano, se lavó con agua, Na2C03, salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/EtOAc 1/1, V,, 0/1 luego DCM/MeOH 19/1) para producir 248 mg de A-2 crudo que se trituró con MeOH para producir de 216 mg (37%) del compuesto del título como un sólido color canela. Las características físicas son como sigue: XH NMR (TFAdi) d 8.94, 8.19, 7.40, 7.34, 5.02, 4.75, 4.47, 4.43, 4.18, 3.93, 3.65-3.62, 13C NMR ( CDCI3 / DMSO ) d 179.91, 164.94, 145.11, 142.23, 142.00, 141.62, 138.34, 131.90, 129.36, 128.53, 126.70, 124.64, 114.48, 68.55, 57.24, 54.88, 53.40, 44.25, 42.52; IR 2296, 1906, 1654, 1579, 1546, 1508, 1491, 1348, 1270, 1150, 1132, 1114, 1004, 868, 822, cm"1; MS (El) m/z 447 , 443, 447 , 416, 415, 414, 195, 194, 86, 56, 32; HRMS (El) calculado para C21H22CIN3O2S2 , 447.0842, encontrado 447.0839. Análisis Calculado para C2iH22CI 302S2 : C, 56.30 ; H, 4.95; N, 9.38; Cl, 7.91; S, 14.31; Encontrado: C, 56.21; H , 4.97; N, 9.33.
EJEMPLO 2 N- ( 4 -Clorobencil) -7-metil-2- (3-hidroxipropil ) -4-fcioxo-4 , 7-dihidrotieno [2 , 3-í>] iridin-5-carboxamida (Diagrama B, B-4) .
El compuesto de hidroxipxopilo B-l (WO- 00/53610) se hizo reaccionar en DMF con TIPSCI en presencia de imidiazol para producir B-2. La cetona B-2 se hizo reaccionar con reactivo de La esson en presencia de KHMDS en tolueno bajo reflujo para proporcionar la tiocetona-carboxamida de alcohol protegido B-3. El alcohol protegido B-3 se trató luego con Bu4N+F en THF para proporcionar el compuesto de hidróxilo B-4.
EJEMPLO 3. Utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en la presente, se pueden preparar también los siguientes compuestos de la invención . (1) N- ( 4-Clorobencil) -4-mercaptotieno [2 , 3- £>] piridin- 5-carboxamida ; (2) A- (4-Clorobencil) - 4 -mercapto-2 -yodotieno[2, 3-b] piridin- 5-carboxamida; (3) 2\7- (4-Clorobencil) - 4 -mercapto-2- ( 4-morfolinil sulfoni 1 ) tieno [2, 3-b] -piridin-S-carboxamida ; (4) 2-Bromo-N- ( 4 -clorobencil ) -4-mercaptotieno [ 2 , 3-b] piridin- 5-carboxamida ; (5) I\'~(4-Clorobencil) -4 -mercapto-2 - (3-hidroxi-l-propinil) tieno [2, 3-b] -piridin-S-carboxamida ; (6) I\7-(4-Clorobencil) -4 -mercapto-2 - (3-metoxi- 1-propinil ) tieno [2 , 3-b] -piridin- 5-carboxamida ; (7) N- (4 -Clorobencil) -4 -mercapto-2- (4-hidroxi - 1 -butinil ) tieno [2, 3-b] -piridin-5-carboxamida ; (8) W-(4-Clorobencil) -4 -mercapto-2- (3-hidroxipropil) tieno [2, 3-b] piridin- 5-carboxamida ; (9) N- ( -Clorobencil) -2-ciano-4-mercapt otieno [ 2 , 3-b] piridin- 5-carboxamida ; (10) 2-[3-(5-{[(4-Clorobencil) amino]-car oni 1 } -4-mercaptotieno [ 2 , 3-b] piridin-2-il ) -2-propinil ] malonato de dimetilo; ( 11 ) 2-Bromo-N- ( -clorobencil) -7-etil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3-£>] -piridin-5-carboxamida ; (12) N- ( 4-Clorobencil) -7-etil-4-tioxo- , 7-dihidrotieno[2,3-£>] pi ri din- 5 -carboxamida ; (13) N- ( -Clorobencil) -7-etil-2-yodo-4-tioxo 4,7-dihidrotieno[2, 3- Jb ] -piridin-5-carbo amida ; (14) N- ( 4-Clorobencil) -7-etil-2- (3-hidroxi-l pro inil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-j ]piridin-5-carboxamida ; (15) JV-(4-Clorobencil)-7-etil-2-(4-hidroxi-l butinil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-j ]piridin-5-carboxamida ; (16) iV- ( 4-Clorobencil) -7-etil-2- (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3 — J ] piridin- 5 -carboxamida; (17 ) N- (4-Clorobencil) -7- ( 2-hidroxietil ) -2- (3-hidroxi-l-propinil) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3- ¿] piridin- 5 -carboxamida; (18 ) N- (4-Clorobencil) -7- [2- ( dietilamino ) -e il] -2- (3-hidroxi-l-propinil) -4-tioxo- , 7-dihidrotieno [2, 3- ] piridin- 5 -carboxamida ; (19) Ácido 2 - [ 5 - { [ ( 4 -clorobencil ) amino] -carbonil}-2- (3-hidroxi-l-propinil) -4-tioxotieno [2,3-j ]piridin-7 (4H) -il] acético; (20) N- ( -Clorobencil) -7-etil-2- (4-hidroxibutil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-jb]piridin-5-carboxamida ; (21) N- ( -Clorobencil) -7- ( 2-hidroxiet il ) -2- ( 3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7 -dihidrot ieno [2,3-j ] piridin- 5- carboxamida ; (22) i\J- ( 4-Clorobencil) -7- [2- (dietilamino ) -etil]-2 - (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4,7-dihidrotieno [2, 3-b] pir idin- 5 -carboxamida ; (23 ) N- ( 4 -Clorobencil) -2-yodo-7-metil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3-jb] -piridin- 5 -carboxamida ; (24) N- (4-Clorobencil) -2- (3-hidroxi-l-propi il) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] i ridin- 5- carboxamida,¦ (25) N- ( 4-Clorobencil) -2- (3-hidroxipropil) -7-metil-4-tio o-4 , 7-dihidrotieno [2, 3-jb]piridin-5-carboxamida; (26) N- (4-Clorobencil) -2-yodo-7-isopropil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-jb]-piridin-5-carboxamida ; (27) N-( 4 -Clorobencil) -2- ( 3-hidroxi-1-propinil)-7-isopropil-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-£>] piridin-5-carboxamida ; (28) N- ( 4 -Clorobencil ) -2- ( 3-hidroxipropil ) -7-isopropil-4-tioxo- f 7-dihidrotieno[2,3-j ]piridin-5-carboxamida ; (29) Ácido 4-{ [3- (5-{ [ (4-clorobencil) amino ] carbonil}-7-etil-4-tioxo-4,7-dihidrotieno [2, 3-£>]piridin-2-il) -2-propinil ] o i } -4-oxob tanoico ; (30) 2- ( 4-Morfolinil) acetato de 3-(5-{ [ (4 clorobencil) amino ] carbonil }- 7-etil-4-t ioxo- 4, 7-dihidrotieno[2,3- ]piridin-2-il) -2-propinil o ; (31) 2-Amino-3-metilbutanoato de 3- (5-{ [ (4-clorobencil) amino] carbonil}-7-etil- 4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-jb] piridin-2-il ) - 2-propinilo ; (32) 3- ( 4-Morf olinilmetil ) enzoato de 3- (5 { [ (4-clorobencil) amino] carbonil} -7- etil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2 , 3- ]piridin-2-il) -2-propinil o ; (33) N- ( 4 -Clorobencil) -2- (hidroximetil ) -7-metil-4-tioxo-4,7-dihidrotienol[2,3-jb]piridin-5-carboxamida ; (34) N- ( 4-Clorobencil) -7-metil~2- (4-morfolinilmet il ) -4-tioxo-4 , 7-dihidrotienol [2, 3-b] piridin-5-carboxamida; (35) N- ( -Clorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7 -dihidro ieno [2,3— £>] piridin-5-carboxamida; (36) N- ( 4-Clorobencil) -7-metil-4-tioxo-2- (4-tiomorfolinil-met ilo ) -4, 7-dihidrotieno [2, 3-i?] piridin 5-carboxamida; (37 ) N- ( -Clorobencil) -2- ( ( (2-hidroxi- 2- (4-hidroxifenil) etil) - (metil) amino) -metil ) -7-metil-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2, 3-b] piridin-5-carboxamida ; (38) N- ( 4-Clorobencil) -2- ( ( (2-hidroxi~2-feniletil) (metil ) -amino) metil) -7-metil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3-b] iridin-5-carboxamida ; (39) -V-(4-Clorobencil) - 4 -mercapt o-2 - (4-morf olinilmetil) tieno [2, 3-j ]piridin-5-carboxamida ; (40) N-(4-Clorobencil) -7-etil-2- (4-morfolinilmet il ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno[2, 3-b] piridin-5-carboxamida ; (41) N- (4-Clorobencil) -2- ( 4-morfolinilmetil ) 4-tioxo-7-propilo-4,7-di idrotieno[2,3-j ]piridin-5-carboxamida; (42) I7-(4-Clorobencil) -7-isopropil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3-jb] piridin- 5-carboxamida ; (43) ¿V- (4-Fluorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4—tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2, 3-b] piridin- 5-carboxamida ; (44) N- ( -Bromobencil ) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3-jb] piridin- 5- carboxami da; (45) N- ( 4-Clorobencil) -7-metil-2~ ( -morfolinilcarbonil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2,3-J ] piridin- 5 -carboxamida ; (46) 7-Bencil-Ar- ( -clorobencil ) -2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2,3-j ] piridin-5-carboxamida; (47) N- ( 4 -Clorobencil) -7- ( 3-fluorobencil ) -2- ( -morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2,3-b] piridin- 5- carboxami da; (48) I-(4-Clorobencil)-2- ( 4-morfolinilmetil ) 4-tioxo-7-(3-fenilpropil)-4, 7-dihidrotieno [2,3- £»] piridin- 5-carboxamida ; (49) N- ( 4 -Clorobencil) -2- ( 4-morfolinilmetil ) 4-tioxo-7 - ( t etrahidro-2-furanilmetil) -4,7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin- 5-carboxamida ; (50) 2\-(4-Clorobencil)-2- ( -morfolinilmetil ) -4-ti oxo-7- [2 - (1-pirrolidinil) etil] - 4, 7-dihidrotieno [2, 3- ] piridin-5-carboxamida ; (51) iV-(4-Clorobencil)-2 - ( -morfolinilmetil ) -4-tioxo-7 - ( 3-piridinilmetil ) - , 7-di idrotieno [2,3-b] iridin-5-carbo amida ; (52) N- ( 4-Clorobencil ) -2- ( 4 -morfolinilmetil ) -4-tioxo-7 - ( -piridinilmetil ) -4, 7-dihidrotieno [2,3-b] piridin- 5- carboxami da; (53) Metil-5-{ [ 4-clorobencil) amino] carbonil } - 4 -mercapt otienol [2 , 3-¿>] piridin-2-carboxilato ; (54) iV- ( 4-Clorobencil ) -4-mercapto-2- ( idroximet il ) tieno[2,3-j ] piridin- 5-carboxamida ; y (55) N- (4-clorobencil) - -mercapto-2- ( 4 -morfolinilcarbonil) tieno[2,3-b] piridin-5-carbo amida ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un compuesto específico de la invención es, (1) N- ( -Clorobencil) -7-etil-2- ( 3-hidroxi-1 -propinil) -4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2, S-^J iridin-S-carboxamida ; (2) iV- ( 4 -Clorobencil) -7-etil-2- ( 4-hidroxi-l-butinil)-4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2,3-j ]piridin-5-carboxamida ; (3) N- { 4-Clorobencil) -7-etil~2-(3-hidroxipropil ) -4-tioxo-4, 7 -dihidro-tieno [2, 3-£»] piridin-5-carboxamida ; (4) N- ( 4-Clorobencil) -7- ( 2-hidroxietil ) -2-(3-hidroxi-l-propinil) -4-tioxo~4, 7 -dihidrotieno [2,3-b iridin-5-carboxamida; (5) i\F-(4-Clorobencil)-7-[2- ( dietilamino ) -etil] -2 - (3-hidroxi-l-propinil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-£>] piridin-5-carboxamida ; (6) N- ( 4-Clorobencil) -7-etil-2- (4-hidroxibutil)-4-tioxo-4,7-dihidro-tieno[2,3-£>] piridin-5-carboxamida; (7) N- (4-Clorobencil) -7- (2-hidroxietil) -2- (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7-dihidro ieno [2, 3-£>] piridin-5-carboxamida; (8) N- (4-Clorobencil) -7- [2- (dietilamino ) etil] -2- ( 3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno[2,3-b] piridin-5-carboxamida ; (9) N- (4-Clorobencil) - 2 -yodo - 7 -met i 1- 4 -tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-jb]-piridin-5-carboxamida ; (10) N- (4-Clorobencil) ~2- (3-hidroxi-l-propinil) -7-metil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3-b] pi idin-5-carboxamida; (11) N- (4 -Clorobencil) -2- ( 3-hidroxipropil) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2 , 3-£>] piridin-5-carboxamida ; (12) N- (4-Clorobencil) -2-yodo-7-isopropil-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-jb] -piridin-5 -carboxamida (13) N- ( 4-Clorobencil) -2- ( 3-hidroxi-l-propinil)-7-isopropil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2,3-£>] iridin- 5-carboxamida ; (14) IV- ( 4 -Clorobencil) -2- (3-hidroxipropil) -7-isopropil-4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2, 3-jb]piridin-5-carboxamida ; (15) Ácido4-{ [3- (5-{ [ ( 4 -clorobencil ) amino] -carbonil }-7-etil-4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2,3-¿Jpiridin-2-il) -2-propinil]oxi} -4-oxobuta oico ; (16) 2- ( -Morfolinil) acetato de 3-(5-{ [((4 clorobencil) amino] carbonil}-7-etil-4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno[2,3-j ]piridin-2-il) -2-pro inilo ; ( 17 ) 2-Amino-3-metilbutanoato de 3 - ( 5 - { [ (4-clorobencil) amino ] carbonil}-7-etil-4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2, 3-jb]piridin-2-il) - 2-propinilo; ( 18 ) 3- ( 4-Morfolinilmetil) benzoato de 3-(5 { [ (4-clorobencil) amino] carbonil} -7-etil- 4-t ioxo-4 , 7-dihidro-tieno [2, 3-Jb]piridin-2-il) -2-propinilo; (19) N- ( 4-Clorobencil ) -7 -metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotienol [2, 3-j ] piridin-5-carboxamida; (20) N- ( -Clorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin- 5- carboxamida ; (21) N- ( -Clorobencil) -7-metil-4-tioxo-2- (4-tiomorfolinilmetil ) -4 , 7 -dihidrot ieno [2 , 3-?] piridin-5 carboxamida ; (22) N-(4-Clorobencil) -2-(((2-hidroxi- 2- (4- idroxifenil) etil) - (met il ) amino ) met i 1 ) -7 -metil-4-tioxo-4, 7-di idrotieno [2 , 3-j ]piridin-5-carboxamida ; (23) N- ( -Clorobencil) -2- ( ( ( 2-hidroxi-2 -feniletil) (metil ) amino) metil ) -7-metil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2 , 3-b] piridin-5 -carboxamida ; (24) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2,3-b] pi ridin- 5 -carboxamida ; (25) N- ( 4-Clorobencil) -2- ( 4-morfolinilmetil ) 4-tioxo-7-propilo-4, 7-dihidrotieno [2,3 -£>]piridin-5-carboxamida ; (26) N- (4-Clorobencil) -7-isopropil-2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carboxamida ; (27) N- (4-Flurobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmet il ) -4 -tioxo- , 7-dihidrotieno [2, 3-£>] piridin-5-carboxamida; (28 ) N- ( -bromobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-jb] piridin-5-carboxamida; (29) 7-bencil-N- ( 4 - clorobencil ) -2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-£)] piridin-5-carboxamida; (30) N- (4-Clorobencil) -7- ( 3-fluorobencil ) -2- ( -morfolinilmetil ) -4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-¿>] pi idin-5-carboxamida; (31) N-(4-Clorobencil) -2- ( -morfolinilmetil ) 4-tioxo-7 - (3-fenilpropil) -4, 7-dihidrotieno [2, 3-¿] iridin-5-carboxamida ; (32) N- ( -Clorobencil) -2- ( 4 -morfolinilmetil ) 4-tioxo-7- ( tetrahidro-2 -furanilmetil ) - , 7-dihidrotieno [2, 3-b] iridin-5-carboxamida ; (33) N- (4-Clorobencil) -2- ( 4-morfolinilmetil ) 4-tioxo-7-[2- ( 1-pirrolidinil) etil] -4 , 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carboxamida; (34) ^-(4-Clorobencil)-2- ( 4 -morfolinilmetil ) 4-tioxo-7- ( 3 - i idinilmetil ) -4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] iridin-5-carboxamida; o (35) N- (4-Clorobencil) -2- ( -morfolinilmet il ) -4-tioxo-7- (4 -piridinilmetil ) -4, 7-dihidro ieno [2, 3 -jb] piridin-5-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi sio s . Otro compuesto especifico de la invención es, (1) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2- ( 3-hidroxi-l-propinil)-4-tioxo-4, 7 -dihidro-tieno [2,3-j ]piridin-5-carboxamida; (2) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2- (4-hidroxi-l-butinil)-4-tioxo-4,7-dihidro-tieno[2,3-jb]piridin-5-carboxamida ; (3) N- ( -Clorobencil) -7-etil-2-(3-hidroxipropil ) -4-tioxo-4, 7 -dihidro-tieno [2, 3-b] piridin- 5-carboxaraida ; (4) N- (4-Clorobencil) -7- ( 2-hidroxietil ) -2- ( 3 -hidroxi- 1-propinil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin- 5 -carboxamida; (5) N- (4-Clorobencil) -7- [2- (dietilamino ) -etil ] -2 - ( 3 -hidroxi - 1-propinil ) - 4 -tioxo-4 , 7 -dihidrotieno [2, 3-b] piridin- 5 -carboxamida ; (6) N-( 4-Clorobencil) -7-etil-2- (4-hidroxibutil) -4-tioxo-4, 7 -dihidro-tieno [2,3-b] piridin- 5 -carboxamida; (7) N- ( 4-Clorobencil) -7- ( 2-hidroxiet il ) -2-(3-hidroxipropil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-?] piridin- 5 -carbo amida; (8) N- (4-Clorobencil) -7- [2- ( dietilamino ) -etil ] -2- (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno[2,3-L>] iridin-5-carboxamida ; (9) N- ( -Clorobencil) -2~yodo-7-metil~4-tioxo-4, 7- dihidrotieno [2, 3-?] -piridin-5-carboxamida ; (10) JV-(4-Clorobencil)-2- ( 3-hidroxi- 1 -propinil) - 7 -me il- 4 -1 ioxo-4 , 7-dihidrotieno [2,3-b] pi idin-5-carboxamida; (11) N- ( 4-Clorobencil) -2- (3-hidroxipropil) -7 metil-4-t ioxo-4 ,7-dihidro-tieno[2,3-J ]piridin~5-carboxamida ; (12) I\T-( 4-Clorobencil) -2 -yodo-7 -isopropi 1 - -tioxo-4, 7- dihidrotieno [2, 3-jb] -piridin-5-carbo amida ; (13) N- (4-Clorobencil) -2- ( 3-hidroxi- 1 -propinil) -7-isopropil-4-tioxo-4, 7-dihid otieno [2, 3-b] iridin- 5-carboxamida ; (14) W-(4-Clorobencil) -2- (3-hidroxipropil) -7 isopropil-4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2, 3-j ]piridin-5-carboxamida ; (15) N- (4-Clorobencil) -7-metil-2- (4-morf olinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carboxamida; (16) ??G- (4-Clorobencil) -7 -metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2,3-¿>] piridin- 5 -carboxamida ; (17) N- (4-Clorobencil) -7-metil-4-tioxo-2- (4-tiomorfolinil-metil) -4, 7-dihidrotieno [2, 3-jb]piridin- 5-carboxamida ; (18) W-(4-Clorobencil) -2- ( ( (2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) etil) - (metil) amino ) metil) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-¿>]piridin~5-carboxamida ; (19) N- (4-Clorobencil) -2- ( ( ( 2 -hidroxi -2 -feniletil) (metil) -amino) metil) -7-metil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2r 3-£>] piridin-5-carboxamida ; (20) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2-(4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2,3-¿>] piridin- 5-carboxamida ; (21) N- (4-Clorobencil) -2- ( 4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-7-propil-4, 7-dihidrotieno [2, 3-£i]piridin-5-carboxamida ; (22) N- (4-Clorobencil) -7-isopropi1 -2 - ( -morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] iridin- 5 -carboxamida ; (23) Jí-(4-Fluorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2,3-b] piridin-5-carboxamida; (24) N- (4-Bromobencil) -7 -meti1-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3-b] piridin-5-carboxamida ; (25) 7-Bencil-N- ( 4-clorobencil) -2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3-£>] piridin-5-carboxamida; (26) N- (4-Clorobencil) -7- ( 3-fluorobencil ) -2- ( 4 -morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3-b] piridin-5-carboxamida; (27) N- ( 4-Clorobencil) -2- ( 4-morfolinilmetil ) - 4-tioxo-7- (t etrahidro-2-furanilmetil ) -4,7-dihidrotieno [2, 3-J ] piridin-5-car oxamida ; (28) N- (4-Clorobencil) -2- ( 4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-7-[2-(l-pirrolidinil)etil]-4,7-dihidrotieno[2,3-ti] piridin-5-carboxamida ; (29) N- (4-Clorobencil) -2- ( 4 -morfolinilmetil ) -4-tioxo-7- ( 3-piridinilmetil ) -4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin- 5-carboxamida ; o (30) N-(4-Clorobencil) -2- ( -morfolinilmetil ) -4-tioxo-7-( 4-piridinilmetil ) -4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi smo s . Un compuesto más especifico de la invención es (1) 2-(4-Clorobencil)-7-[2- ( dietilamino ) -etil]-2-(3-hidroxipropil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-.fc>] piridin-5-carboxamida ; (2) N- ( 4-Clorobencil) -2- ( 3-hidroxi-l-propinil) -7-metil-4-tioxo- , 7-dihidro-tieno [2 , 3-£>] piridin-5-carboxamida; (3) N- ( -Clorobencil) -2- ( 3-hidroxipropi 1 ) -7 metil-4-tioxo-4,7-dihidro-tieno[2,3-.b]piridin-5-carboxamida ; (4) i- (4-Clorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilme il) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3-j ] piridin- 5-carboxamida ; (5) N- ( 4-Clorobencil ) -2- ( ( (2-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) etilo) (metil) amino) metil) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-¿]piridin-5-carboxamida / (6) N- ( -clorobencil) -2-(((2-hidroxi-2-feniletil) (met il ) -amino ) metil ) -7-metil-4 -t ioxo- , 7-di idrotieno [2 , 3-£>] piridin-5-car oxamida ; (7) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3-b) piridin-5-carboxamida ; o (8) j - ( 4-Clorobencil) -2- ( -morfolinilmetil ) 4-tioxo-7-propil-4, 7 -dihidrotieno [2,3-b] iridin- 5-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otro compuesto más especifico de la invención es I\T-(4-clorobencil) -7-metil-2- ( -mo folinilmetil ) -4-tioxo- , 7 -dihidrotieno [2, 3-2?] piridina-5-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Todas las publicaciones, patentes, y documentos de patente citados se incorporan en la presente como referencia, como si se incorporaran individualmente como referencia. La invención se ha descrito haciendo referencia y técnicas a diversas modalidades especificas y preferidas. Sin embargo, se debe entender que se pueden realizar muchas variaciones y modificaciones mientras que permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención.

Claims (40)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde , R1 es (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) N02, o (e) F; R2 es (a) H, (b) R5, (c) NR7R8, (d) S02R9, o (e) OR9; R3 es (a) H , (b) halo, ( c) arilo, (d) S(0)mR6, (e) (C=0)R6, (f) (C=0)OR9, (g) ciano, (h) het, en donde het está unido vía un átomo de carbono, (i) OR10 , (j) Ohet , (k) NR7R8 (1) SR10, (m) Shet , (n) NHCOR12 , (o) NHS02R12, o (P) Ci_7alquilo insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR R8, halo, (C=0) Ci-7alquilo, o SOmR9; R4 es (a) H, (b) halo, (c) Ci-4alguilo, o (d) R4 junto con R3 forman un carbociclico o het, cualquiera de los cuales se puede sustituir opcionalmente por NR7R8, por Ci_7alquilo que se puede sustituir opcionalmente por OR14, o por het, en donde het está unido via un átomo de carbono; R5 es (a) (CH2CH2O) iR10, (b) het, en donde het está unido vía un átomo de carbono, (c) arilo, (d) Ci_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR7R8, R11, SOmR9, y OC2-4alquilo que se pueden sustituir adicionalmente por het, OR10, o.NR7R8, o (e) C3-8cicloalquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de R11, NR7R8, SOmR9, y Ci_7alquilo sustituido opcionalmente por R11, NR7R8, o SOmR9; R6 es (a) Ci_7alquilo, (b) NR7R8, (c) arilo, o (d) het, en donde het está unido vía un átomo de carbono; R7 y R8 son independientemente (a) H, (b) arilo, (c) Ci_ alquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10, o halo, o, (d) R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos formar un het; R9 es (a) arilo, (b) het, (c) C3_8 ci cloalquilo , o (d) Ci-7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR10R1D, R11, SH, CONR10R10, o halo; (a) H, o (b) Ci-7alquilo sustituido opcionalmente por OH; R11 es (a) OR10, (b) Ohet, (c) Oarilo, (d) C02R10, (e) het, (f) arilo, o (g) CN; (a) H, (b) het, (c) arilo, (d) C3_8cicloalquilo , o (e) Ci_7alquilo sustituido opcionalmente por NR R8 o R11, R13 es (a) (P=0) (OR14) 2, (b) CO (CH2) nCON (CH3) - ( CH2 ) nS03~ +, (c) un aminoácido, (d) C(=0)arilo, o (e) C (=0) C1_7alquilo sustituido opcionalmente por NR7R8, arilo, het, C02H, u 0 (CH2) nC02R14) ; R14 es (a) H, o (b) Ci-7alquilo; cada i es independientemente 2, 3, o 4; cada n es independientemente 1, 2, 3, 4 o 5; cada m es independientemente 0, 1, o 2; y M es sodio, potasio, o litio; en donde cualquier arilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyent es seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, C02R14, CF3, Ci-6alcoxi , y - Ci_salquilo que se puede sustituir adicionalmente por uno a tres SR14, NR14R14, OR14, het, o C02R14; y en donde cualquier het se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, OH, ciano, fenilo, C02R14, CF3, Ci_6alcoxi, oxo, oxima, y Ci_salquilo que se puede sustituir adicionalmente por uno a tres SR14, NR1 R14, OR14, o C02R14.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R1 es F, Cl o Br .
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R1 es Cl .
  4. 4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde R2 es H.
  5. 5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde R2 es R5, NR7R8, S02R9, u
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 5 en donde R2 es R5 y R5 es Ci_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de NR7R8, R11, SOmR9, y OC2-4alquilo , que se puede sustituir adicionalmente por het, OR10, o NR7R8.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 5 en donde R2 es R5 y R5 es Ci_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y está sustituido opcionalmente por uno o más arilo o het.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 7 en donde R5 es Ci_7alquilo .
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, carboximetilo , (Ci-7alcoxi ) carbonilmetilo, 2-hidroxietilo, 2- (2-metoxietoxi) etilo, 3- ( 2-tetrahidropiraniloxi ) propilo , 2-morfolinoetilo , 2 - ( dietilamino ) etilo , 2- ( dimetilamino ) etilo , 2-piperidinoetilo , 3-piperi dinopropilo, 2-( 1-metilpirrolidin-2-il ) etilo , 2- (diisopropilamino) etilo, 2-pirrolidin- 1-iletilo , 3-(dimetilamino) propilo, bencilo, 3-fluorobencil, 3-fenilpropilo , 2-tetrahidrofuranilmetilo, 2-pirrolidinoetilo, 3-piridilmetilo, o vinilo.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R2 es metilo, etilo, isopropilo, 2-hidroxietilo , 2 -( diet ilamino ) etilo , o 2- ( dimet ilamino ) etilo.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 es H, halo, S(0)mR6, (C=0)R6, (C=0)OR9, ciano, o Ci_7alquilo, que puede estar parcialmente insaturado y opcionalment e sustituido por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, (C=0) Ci_7alquilo, y SOmR9.
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 es Ci_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y sustituido opcionalment e por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halo, (C=0) Ci_7alquilo, y SOmR9.
  13. 13. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 es Ci_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir por uno o más sustituyentes del grupo R11, OR13, SR10, SR13, NR R8 , halo, (C=0) Ci-7alquilo, y SOmR9;
  14. 14. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 es Ci_7alquilo que puede estar parcialmente insaturado y se puede sustituir por uno o más sustituyentes del grupo OR10, het y NR7R8.
  15. 15. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 es bromo, yodo, 3-hidroxi-l-propinilo , 3-metoxi- 1-propinilo , -hidroxi-l-butinilo , 3-hidroxipropilo , ciano, 4, 4-di (metoxi-carbonil) -1-butinilo, 4-hidroxibutilo , 3- ( 3-carboxipropanoiloxi ) -1-propinilo, 3- (morfolinoacetoxi ) -1-propinilo , 3- (2-amino-3-metilbutanoiloxi ) -1-propinilo, o tiomorfolinomet ilo , N-[2- ( 4-hidroxifeni 1 ) -2-hidroxietil] -N-(metil) aminometilo, morfolinocarbonilo, 3- [3- (morfolinometil )benzoiloxi] -1-propinilo .
  16. 16. El compuesto según la reivindicación 1 en donde R3 es yodo, 3-hidroxi-l-propinilo, 4-hidroxi-1-butinilo, 3 -hidroxipropilo , morfolimometilo , N-[2-(4-hidroxifenil) -2-hidroxietil] -N- (metil) aminometilo o 4-hidroxibutilo.
  17. 17. El compuesto según la reivindicación en donde R3 es 3-hidroxi-l-propinilo, morfolimometil N-[2- ( 4-hidroxifenil) -2-hidroxietil] -N- (met il ) aminometilo o 3-hidroxipropilo .
  18. 18. El compuesto según la reivindicación que es : (1) N-(4-Clorobencil) -4-mercaptotieno [2,3-b] piridin-5-carbo amida; (2 ) iV- ( 4-Clorobencil) -4-raercapto-2-yodotieno[2, 3-b] piridin-5-carboxamida; (3) J\í-(4-Clorobencil) -4-mercapto-2- ( 4-morfolinil sulfonil ) tieno [2, 3 -b] -piridin-5-carboxamida ; (4) 2 -Bromo -W- ( 4 -clorobencil ) -4-mercapt o ieno [2 , 3-b] piridin-5-carboxamida ; ( 5 ) N- ( 4 -Clorobencil ) -4-mercapto-2- ( 3- idroxi-1 -propinil) tieno [2, 3-b] -piridin-5-carboxamida ; (6) J/"-(4-Clorobe cil) -4-me capto-2- ( 3-metoxi-l-propinil) tieno [2, 3-b] iridin-5-carboxamida ; (7) N- (4 -Clorobencil) -4-mercapto-2- (4-hidroxi-l-butinil) tieno [2, 3-b] piridin-5-carbo amida ; ( 8 ) N- ( -Clorobencil) -4-mercapto-2- ( 3-hidroxipropil) tieno [2, 3-b] piridi -5 -ca oxamida ; (9) N- ( 4-Clorobencil) -2-ciano-4-mercaptotieno [2, 3-b] iridin-5-carboxamida ; (10) 2- [3- (5-{ [ (4 -clorobencil) amino] -carbonil } - 4 -mercaptotieno [2,3~jb]piridin-2-il)-2-propinil ] malonato de dimetilo; (11) 2 -Bromo -N— ( 4 -clorobencil ) -7-etil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3-b] iridin-5-carboxamida ; (12) N- ( 4 -Clorobencil) -7-etil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2 , 3-b] piridin-5-carboxamida ; ( 13 ) N- { 4 -Clorobencil) -7-etil-2-yodo-4-tioxo 4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carboxamida ; (14) IV- ( 4 -Clorobencil) -7-e il-2- ( 3-hidroxi-l propinil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2,3-J ]piridin-5-carboxamida ; (15) N-( -Clorobencil) -7-etil-2- (4-hidroxi-l butinil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-j ]piridin-5-carboxamida ; (16) N- (4 -Clorobencil) -7-etil-2- (3-hid oxipropil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carboxamida; (17 ) N- ( 4 -Clorobencil) -7- ( 2-hidroxietil ) -2-(3-hidroxi-l-propinil)-4-tioxo-4, 7-dihidrotie o [2,3-b] piridin-5-carboxamida; ( 18 ) N- ( -Clorobencil) -7- [2- ( dietilamino ) -etil]-2-(3-hidroxi-l-propinil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-j ] piridin-5-carboxamida; (19) Ácido 2- [5-{ [ (4-clorobencil) amino] carbonil} -2- ( 3-hidroxi-l-propinil ) - 4-tioxotieno [2, 3-£>]piridin-7( 4H)-il] acético;: (20) N- (4 -Clorobencil) -7-etil-2- (4-hidroxibutil)-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-j ]piridin- 5-c boxamida ; (21) N- ( 4-Clorobencil) -7- ( 2-hidroxietil ) -2- (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-j ] piridin-5-carboxamida ; (22 ) N- ( 4 -Clorobencil) -7- [2- (dietilamino) -et il ] -2 - (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4,7-dihidrotieno [2, 3-j ] piridin-5-carboxamida ; (23) IV- ( 4-Clorobencil) -2-yodo-7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-Jb] -piridin-5-carboxamida ; (24) JV- ( 4 -Clorobencil) -2- (3-hidroxi-l-propinil) -7-metil-4-tioxo-4 , 7 -dihidrotieno [2, 3-£»] piridin-5-carboxamida; (25) N- (4 -Clorobencil) -2- (3-hidroxipropil) -7-metil-4-tio o-4 , 7-dihidrotieno [2, 3-¿)]piridin-5-carboxamida ; (26) N- (4-Clorobencil) -2-yodo-7 -i sopropil -4 -tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-¿>] piridin-5-carboxamida ; (27) N- ( 4 -Clorobencil) -2- ( 3-hidroxi-l-pro inil) -7-isopropil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-¿>] piridin-5-carboxamida; (28 ) N- (4 -Clorobencil) -2- ( 3-hidroxipropil ) -7-isopropil-4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2, 3-jb]piridin~5-carboxamida ; (29). Ácido 4-{ [3- (5-{ [ (4 -clorobencil) amino] carbonil}-7-etil-4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-£>]piridin-2-il) -2-propinil] oxi}-4~oxobutanoico; (30) 2- ( 4-Morfolinil) acetato de 3-(5-{[(4 clorobencil) amino] carbonil} -7-etil-4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2, 3-b]piridin-2-il) -2-propinilo; (31) 2-Amino-3-metilbutanoato de 3-(5-{[(4 clorobencil) amino ] carbonil}-7-etil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b]piridin-2-il) -2-propinilo; ( 32 ) 3- ( 4-Morfolinilmetil) benzoato de 3-(5 { [ (4-clorobencil) amino] carbonil }~7~etil- 4 -tioxo- 4, 7-dihidrotieno[2,3-b]piridin-2-il) -2-propinilo,¦ (33) N- { 4 -Clorobencil) -2- (hidroximetil ) -7-metil-4 -tioxo- 4 , 7-dihidrotienol [2, 3-b]piridin-5-carboxamida ; (34) JÍ-(4-Clorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotienol [2, 3-¿] piridin-5-carbo amida; (35) N- (4-Clorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3 -£>] piridin-5-carboxamida; (36) N- ( 4-Clorobencil) -7-metil-4-tioxo-2- (4-tiomorfolinil-met il ) -4, 7-dihidrotieno[2, 3-jb]piridin- 5-carboxamida ; (37 ) IV- ( 4-Clorobencil) -2- ( ( ( 2-hidroxi -2 - (4-hidroxifenil ) etil) - (metil) amino ) metil ) -7-metil-4-tioxo-4, 7-di idrotieno [2, 3-b] piridin-5-carboxamida ; (38) N- ( 4-Clorobencil) -2- ( ( ( 2-hidroxi-2-feniletil) (metil) -amino ) metil ) -7-metil-4-tioxo-4 , 7-dl ldrotieno [2, 3-?] piridin-5-carboxamida ; (39) N-(4-Clorobencil) -4-mercapto-2- ( 4 -morfolinilmetil ) tieno [2, 3~£>] piridin-5-carboxamida ; (40) I\7- (4-Clorobencil) -7-etil-2- (4-morfolinilmeti 1 ) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3-b] piridin-5-carboxamida; (41) N- (4-Clorobencil) -2- ( 4 -mo folinilmetil ) -4-tioxo-7-propil-4,7-dihidrotieno[2,3-j ]piridin-5-carboxamida; (42) N- (4-Clorobencil) -7 -isopropil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3-£>] piridin- 5 - carboxamida ; (43) N- (4-Fluorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2,3-¿] iridin-5-carboxamida; (44) N- ( -Bromo encil ) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2 , 3-b] piridin-5-carboxamida; (45) N- (4-Clorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmet il ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-j ] piridin-5-carboxamida; (46) 7-Bencil-N- ( 4 -clorobencil ) -2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2 , 3-i] piridin-5-carboxamida; (47 ) N- (4 -Clorobencil) -7-(3-fluo obencil)-2- ( 4 -morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotie o [2, 3-¿] piridin-5-carboxamida; ( 48 ) N- ( 4 -Clorobencil) -2- ( 4-morfolinilmet il ) 4-tioxo-7- (3-fenilpropil) -4, 7-dihidrotieno [2,3-b] piridin-5-carboxamida; (49) N-(4-Clorobencil)-2- ( 4 -morfolinilmetil ) 4-tioxo-7- (tetrahidro-2-furanilmetil) -4,7-dihidrotieno [2, 3-j ] piridin-5-carboxamida ; (50) N- ( 4 -Clorobencil) -2- ( 4 -morfolinilmetil ) 4-tioxo-7-[2-(l-pirrolidinil)etil]-4,7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carboxamida ; (51) IV-(4-Clorobencil)-2- ( 4 -morfolini lmetil ) -4-t±oxo-7- ( 3 -piridinilmetil ) -4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carboxamida; ( 52 ) N- ( 4 -Clorobencil ) -2- ( 4 -morfollnilmetil ) -4-tloxo-7- ( 4 -piridinilmetil ) -4 , 7-dihidrotieno [2, 3-j ] piridin-5-carboxamida; (53) Metil-5-{ [ 4-clorobencil ) amino ] carbonil } -4 -mercaptot ienol [2, 3 -£>] piridin-2-carboxilato ; (54) I7-(4-Clorobencil) -4-mercapto-2- (hidroximetil ) tieno [2, 3-jb] piridin-5-car oxamida ; o (55) N-(4-clorobencil) -4-mercapto-2- ( -morfolinilcarbonil)tieno[2,3-Jb] piridin-5-carboxamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mi sitio s .
  19. 19. El compuesto según la reivindicación que es : (1) W-(4-Clorobencil)-7-etil-2-(3-hidroxi-l propinil) -4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2, 3-b] piridin-5 -carboxamida ; (2) N- ( 4 -Clorobencil) -7-etil-2- ( 4-hidroxi-l butinil) -4 -tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2,3 -jb]piridin-5-carboxamida ; (3) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2- (3-hidroxipropil)-4-tioxo-4,7~dihidro-tieno[2,3-j ] piridin-5-carboxamida; (4) N-(4-Clorobencil)-7-(2-hidroxietil)-2-(3-hidroxi-l-propinil)-4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3-¿] piridin-5-carboxamida; (5) N- (4-Clorobencil) -7- [ 2— ( diet ilamino ) etil] -2- ( 3-hidroxi-l-propinil ) -4-tioxo-4,7-dihidrotieno[2,3-£>] piridin-5-carboxamida ; (6) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2- (4-hidroxibutil)-4-tioxo-4,7-dihidro-tieno[2,3-¿>] piridin-5-carboxamida; (7) N- ( 4-Clorobencil) -7- ( 2-hidroxietil ) -2- (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3- ¿] piridin-5-carboxamida ; (8) N- ( 4-Clorobencil) -7- [2- (dietilamino ) -etil]-2-(3-hidroxipropil)-4~tioxo-4,7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carboxamida ; (9) N- ( 4-Clorobencil) -2-yodo-7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-£>] -piridin-5-carboxamida ; ( 10 ) N- ( 4-Clorobencil) -2- (3-hidroxi-l-propinil) -7-metil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3-£>] piridin-5-carboxamida; (11) IV-(4-Clorobencil)~2-(3-hidroxipropil)-7-metil-4-tioxo-4,7-dihidro-tieno[2,3-£>]piridin-5-carboxamida'; (12) N- ( 4 -Clorobencil ) ~2~yodo-7-isopropil-4-tioxo~4,7-dihidrotieno[2,3-£>] -piridin-5-car oxamida ; (13) N- (4 -Clorobencil) -2- ( 3-hidroxi-l-propinil)-7-isopropil-4-tioxo-4, 7-dihidrot ieno [2,3-¿>]piridin-5 - carboxamida ; (14) N- ( 4 -Clorobencil) -2- ( 3 -hidroxipropil ) - 7 -isopropil-4-tioxo-4,7-dihidro-tieno[2,3-j ]piridin-5-carboxamida ; (15) Ácido 4-{ [3- (5-{ [ ( 4 -clorobencil ) amino] carbonil }-7-etil-4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2, 3-j ]piridin-2-il) -2-propinil] oxi}-4-oxobutanoico; (16) 2- (4-Morfolinil) acetato de 3-(5-{[(4 clorobencil) amino] carbonil }-7-etil-4-tioxo-4, 7-dihidro-t ieno [2, 3-£>]piridin-2-il) -2-propinil o ; (17) 2-Amino-3-metilbutanoato de 3-(5-{[(4 clorobencil) amino] carbonil }-7-etil-4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno[2f 3-j ]piridin-2-il) -2-propinil o ; (18 ) 3- ( 4-Morfolinilmetil) benzoato de 3-(5 { [ ( 4-clorobencil ) amino] carbonil } -7-etil-4-tioxo-4 , 7-dihidro-tieno [2, 3-£>]piridin-2-il) -2-propinil o ; (19) IV- (4-Clorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4~tioxo-4,7-dihidrotienol[2,3-£>] piridin- 5 -carboxamida; (20) Itf-(4-Clorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotie o [2, 3-j ] piridin-5-carboxamida; (21) N-(4-Clorobencil) -7-metil-4-tioxo-2- (4-t iomorfolinilmetil ) - 4, 7 -dihidrotieno [2, 3-£>]piridin-5 carboxamida ; (22) N- ( -Clorobencil) -2- ( ( ( 2-hidroxi-2- ( 4-hidroxifenil ) etil) - (metil) amino ) metil ) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno[2,3-j ] piridin-5 -carboxamida ; (23) iV- ( 4-clorobencil) -2 - ( ( ( 2-hidroxi-2 -feniletil) (metil) amino) metil) -7-metil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2 , 3-b] piridin-5 -carboxamida ; (24 ) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-£>] piridin- 5 -carboxamida,¦ (25) N- (4-Clorobencil) -2- ( 4-morfolinilmetil ) 4-tioxo-7-propil-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b piridin-5-carboxamida ; (26) J\7-(4-Clorobencil) -7-isopropil-2- ( 4 -morf olini lmet il ) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3-b] iri din- 5 -carboxamida; (27) N- (4-Fluorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-¿] piridin- 5-carboxamida ; (28) N- ( 4-Bromobencil) -7-metil-2- (4-mor folinilme il ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3 -b] piridin-5-carboxamida; (29) 7-Bencil-N- (4-clorobencil) -2- (4-morf olinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2 , 3-jb] piridin-5-carboxamida; (30) N- ( 4-Clorobencil) -7- ( 3-fluorobencil ) -2- ( 4 -morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7- dihid otieno [2 , 3-¿>] piridin-5-carboxamida; (31) N- (4-Clorobencil) -2- ( 4 -morfolinilmetil ) 4-tioxo-7- (3-fenilpropil) -4, 7-dihidrotieno [2, 3-£>] piridin-5-carboxamida; (32) N- ( 4-Clorobencil) -2- ( 4 -mor folinilmetil ) 4-tioxo-7- ( t et r ahidro-2 -furanilmet il ) - 4 , 7 -dihidrotieno [2, 3-fo] piridin-5-carboxamida ; (33) N- ( 4-Clorobencil) -2- ( 4 -mor folinilmetil ) 4-tioxo-7-[2- (1-pirrolidinil) etil] -4,7-dihidrotieno [2, 3-£>] piridin-5-carboxamida ; (34) N- (4-Clorobencil) -2- ( 4 -mor f olinilmetil ) 4-tioxo-7- ( 3-piridinilmetil ) -4, 7-dihidrotieno [2, 3-?] piridin-5-carboxamida; o (35) N- ( 4 -Clorobencil ) -2- ( 4-niorfolinilmet il ) -4-tioxo-7- (4 -piridinilmetil ) -4, 7-dihidrotieno [2, 3 -j ] piridin- 5-carboxamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
  20. 20. El compuesto según la reivindicación 1 que es : (1) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2-(3-hidroxi-l-propinil)-4-tioxo-4, 7 -dihidro-tieno [2, 3-jb]piridin-5-carboxamida ; (2) N- ( 4-Clorobencil) -7-etil-2-(4-hidroxi-l-butinil) - 4 -tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2, 3-£>]piridin-5-carboxamida ; (3) N- ( 4-Clorobencil) -7-etil-2- (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7-dihidro-tieno [2, 3-£>] piridin- 5-carboxamida; (4) N- ( 4-Clorobencil) -7- (2-hidroxietil) -2- (3-hidroxi-l-propinil)-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2,3-b] piridin-5-carboxamida; (5) N- (4-Clorobencil) -7- [2- (dietilamino ) -etil] -2- (3-hidroxi-l-propinil) -4 -tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-£>] piridin- 5-carboxamida ; (6) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2-(4-hidroxibutil) - 4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3-£>]piridin-5-carbo amida (7) N- (4-Clorobencil) -7- ( 2-hidroxiet il ) - 2- (3-hidroxipro il)-4-tioxo-4, 7 -dihidro ieno [2,3- £>] piridin-5-carboxamida; (8) N~ (4-Clorobencil) -7- [2- (dieti lamino ) -etil] -2- (3-hidroxipropil) -4-tioxo-4, 7-dihid otieno [ 2 , 3-b] piridin-5-carboxamida ; (9) N- ( -Clorobencil) -2-yodo-7~metil-4~ tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-Jb] -piridin-5-carboxamida; (10) N- (4-Clorobencil) -2- ( 3-hidroxi-l-propinil) -7-metil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3-j ] piridin-5-carboxamida; (11) JT- ( 4-Clorobencil) -2- ( 3-hidroxipropil ) -7-met l-4-tioxo-4 , 7-dihidro-tieno [2, 3-j ]piridin-5-carboxamida ; (12) J\7-(4-Clorobencil) -2-yodo-7-isopropil-4-tioxo-4, 7- dihidrotieno [2, 3-b] -piridin-5-carboxamida ; (13) N- (4-Clorobencil) -2- ( 3-hidroxi-l-propinil) -7-isopropil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3- £>] piridin-5-carboxamida; (14) iV- ( 4-Clorobencil) -2- ( 3-hidroxipropil ) -7-isopropil-4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3-j ]piridin-5-carboxamida; (15) IV- (4-Clorobencil) -7 -metí 1-2- (4-inorfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3-b] piridin-5-carboxamida ; (16) N- (4-Clorobencil) -7-metil-2- (4-morf olinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-£>] piridin-5-carboxamida; (17 ) N- { 4-Clorobencil) -7-metil-4-tio o-2- (4-tiomorfolinil-metil) -4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] iridin-5-carboxamida ; (18 ) N- ( 4-Clorobencil) -2- ( ( ( 2-hidroxi-2 - ( 4-hidroxifenil ) etil) - (metil) amino) metil) -7-metil-4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b) piridin-5-carboxamida ; (19) N- (4-Clorobencil) -2- ( ( ( 2-hidroxi -2 -feniletil) (raetil) amino) raetil) - 7-metil-4-tio o-4 , 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carboxamida ; (20 ) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2,3-¿>] piridin-5-carboxamida; (21) N- (4-Clorobencil) -2- ( 4 -morfolinilmetil ) -4-tioxo-7-propil-4, 7-dihidrotieno[2,3-j ]piridin-5-carboxamida ; (22 ) N- ( -Clorobencil) -7-isopropil-2- ( -morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotie o [2, 3-jb] pi idin- 5- car oxamida ; (23) N- ( 4 -Fluorobencil ) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2,3-£>] piridin- 5 -carboxamida; (24 ) N- ( -Bromobencil) -7-metil-2- (4-morf olinilmetil ) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3-jb] pi idin-5-carboxamida ; (25) 7-Bencil-N- ( 4 -clorobencil ) -2- (4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7 -dihidrotieno [2,3-h] i idin-5-carboxamida ; (26) N- (4-Clorobencil) -7- (3-fluorobencil) -2- ( 4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-j ] piridin- 5-carboxamida ; (27) N- ( 4 -Clorobencil) -2- ( 4 -morfolinilmetil ) 4-tioxo-7- ( tet ahidro-2-furanilmetil) -4,7-dihidrotieno [2, 3-b] iridin-5-ca oxamida ; (28) N- ( -Clorobencil) -2- ( 4 -morfolinilmetil ) 4-tioxo-7- [2- (1-pirrolidinil) etil] -4, 7-dihidrotieno [2, 3 -j ] piridin-5-car oxamida ; (29) ?- (4 -Clorobencil) -2- ( -morfolinilmetil ) 4-tioxo-7- ( 3 -piridinilmetil ) -4, 7-dihidrotieno [2, 3- ¿>] piridin- 5 - carboxamida ; o (30) N- ( 4 -Clorobencil) -2- ( -morfolinilmetil ) 4-tioxo-7~ ( 4 -piridinilmetil ) -4,7-dihidrotie o[2,3-jb] piridin-5-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
  21. 21. compuesto según la reivindicación que e s : (1) -Clorobencil) -7 - [2- ( dietil amino ) etil] -2- (3- idroxípropil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2 , 3-b] iridin-5-carboxamida ; (2) N- (4 -Clorobencil) -2- ( 3-hidroxi-l-propinil) -7 -metil- 4 -1 ioxo- , 7-dihidro ieno [2, 3-b] piridin-5-carboxamida ; ( 3 ) N- (4-Clorobencil) -2- (3-hidroxipropil) - 7 -metil-4 -tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-jb]piridin-5-carboxamida ; (4) W- ( 4-Clorobencil) -7-metil-2- (4-morfolinilmetil) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-£>]piridin-5 - carboxamida ; (5) N- ( -Clorobencil) -2- ( ( ( 2-hidroxi- 2 - ( 4-hidroxifenil) etil) (metil ) amino ) metil ) -7 -metil- -tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-ib] iridin-5-carbo amida ; (6) N- ( -clorobencil) -2- ( ( ( 2-hidroxi -2-feniletil) (metil) amino)metil) -7-metil-4-tioxo-4 , 7-dihidrotieno [2, 3-J ] piridin- 5 -car oxamida ; (7) N- (4-Clorobencil) -7-etil-2-(4-morfolinilmetil ) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-£>] piridin-5-carboxamida; u (8) N- (4-Clorobencil) -2- ( 4 -morfolinilmetil ) -4-tioxo-7-propil-4, 7-dihidrotieno [2, 3-£>]piridin-5-carboxamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
  22. 22. El compuesto N- ( 4 -clorobencil ) - -metil-2- ( 4 -morfolinilmet il) -4-tioxo-4, 7-dihidrotieno [2, 3-b] piridin-5-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  23. 23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  24. 24. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para utilizarse en el tratamiento médico de humanos y animales.
  25. 25. El compuesto según la reivindicación 24 en donde el tratamiento es el tratamiento de una infección herpesviral.
  26. 26. El compuesto según la eivindicación 25 en donde la infección herpesviral es el virus de herpes simplex tipo 1, 2, 6, 7, u 8, el virus de varicella zoster, el citomegalovirus humano, o el virus Epstein-Barr .
  27. 27. El compuesto según la reivindicación 25 en donde la infección herpesviral es el virus de herpes simplex tipo 1, el virus de herpes simplex tipo 2, el virus de varicella zoster, el citomegalovirus humano, el virus Epstein-Bar , los virus de herpes humano 7 o los virus de herpes humano 8.
  28. 28. El compuesto según la reivindicación 25 en donde la infección herpesviral es citomegalovirus humano .
  29. 29. El compuesto según la reivindicación 24 en donde el tratamiento médico es el tratamiento de aterosclerosis o restenosis.
  30. 30. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección herpesviral I en un mamífero.
  31. 31. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 preparar un medicamento para el tratamiento de aterosclerosis o restenosis en un mamífero.
  32. 32. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para preparar un medicamento para inhibir una polimerasa de ADN viral en un mamífero.
  33. 33. Un método por preparar un compuesto tioxo de la fórmula I: en donde R1-R4 tienen los valores según reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar compuesto oxo correspondiente de la fórmula II: ? con Reactivo de Lawesson ( 2 , 4 -bi s ( 4 -metoxifenil ) -1 , 3 -ditia-2 , 4-difosfetan-2 , 4-disulfuro) para proporcionar el compuesto de la fórmula I.
  34. 34. Un método para preparar un compuesto tioxo de la fórmula I: en donde R1-R4 tienen los valores según reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar compuesto oxo correspondiente de la fórmula II: con un reactivo de tionación adecuado para proporcionar el compuesto de la fórmula I.
  35. 35. Un método por tratar una infección herpesviral, que comprende administrar a un mamífero que necesita de ese tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
  36. 36. El método según la reivindicación 35 en donde la infección herpesviral es el virus de herpes simplex tipo 1, 2, 6, 7, u 8, el virus de varicella zoster, el citomegalovirus humano, o el virus Epstein-Barr .
  37. 37. El método según la reivindicación 35 en donde la infección herpesviral es el virus de herpes simplex tipo 1, el virus de herpes simplex tipo 2, el virus de varicella zoster, el citomegalovirus humano, el virus Epstein-Barr, los virus de herpes humano 7 o los virus de herpes humano 8.
  38. 38. El método según la reivindicación 35 en donde la infección herpesviral es citomegalovirus humano.
  39. 39. Un método para tratar aterosclerosis o restenosis, que comprende administrar a un mamífero que necesita de ese tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
  40. 40. Un método para inhibir una polimerasa de ADN viral que comprende poner en contacto la polimerasa con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
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