MXPA04001368A - Composiciones topicas y metodos para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Abstract

Composiciones topicas y metodos para el tratamiento del dolor. La invencion proporciona emulsiones de aceite en agua que comprenden un antidepresivo, un agonista del receptor NMDA, un componente lipofilo, agua y un surfactante. Las composiciones inducen un efecto anestesico local cuando se administran de manera topica a la piel intacta, tratando o previniendo asi el dolor, por ejemplo el dolor neuropatico.

Description

COMPOSICIONES TÓPICAS Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR I. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe métodos para el tratamiento o prevención del dolor vía formulaciones tópicas que inducen un efecto anestésico local cuando se aplican a la piel intacta. Las composiciones comprenden un antidepresante o antidepresivo y un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato . II. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor resulta de una estimulación dañina de las terminaciones nerviosas . El dolor nociceptivo es causado por la estimulación dañina de los noniceptores (por ejemplo, un piquete de aguj o un pellizco en la piel) , que entonces transmiten impulsos a través de vías de acceso neurales intactas a las neuronas espinales y después al cerebro. El dolor neuropático es causado por el daño a las estructuras neurales, tales como el daño a las terminales nerviosas periféricas o noniceptivas, las cuales llegan a ser extremadamente sensibles a la estimulación y pueden generar impulsos en la ausencia de estimulación (por ejemplo, dolor de herpes zoster después de que la erupción ha sanado) . El daño del nervio periférico puede conducir a estados patológicos donde existe una reducción en el principio del dolor (es - - decir, alodinia) , una respuesta incrementada a la estimulación dañina (hiperalgesia) , o una duración de - respuesta incrementada (dolor persistente) . GOODMAN & GILMAN' S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 529 (Joel G. Hardman et al., eds., 9th ed. 1996); HA RISON'S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE 53-58 (Anthony S. Fauci et al. eds., 14th ed. 1998). En contraste al tratamiento del dolor con agentes sistémicos, el dolor puede ser tratado localmente por la administración tópica de un anestésico local directamente al área dolorosa para bloquear las vías de acceso mecanístico noniceptivas . Los anestésicos locales previenen la generación y conducción de los impulsos nerviosos nonicepti os . De esta manera, por ejemplo, un anestésico local puede ser inyectado intradérmicamente (una inyección no sistemática dentro de la piel) o aplicada de manera tópica en el área de dolor. Las ventajas de la administración anestésica local tópica sobre la administración sistémica del alivio del dolor incluye la disminución o prevención de los efectos secundarios, el acatamiento mejorado del paciente, y la acción reversible (es decir la acción puede ser reversible al eliminar el anestésico del lugar de aplicación) . TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY» SYSTEMS 33-112 (Tapash K. Ghosh et al. eds., 1997). Una variedad de clases de medicamento tienen las propiedades anestésicas locales y pueden ser administradas en - - formulaciones tópicas. Los anestésicos locales tradicionales o blogueadores del canal de sodio, tales como la lidocaina previenen la generación y conducción de los impulsos nerviosos por la disminución o prevención del incremento transitorio considerable en la permeabilidad de las membranas excitables al Na+. Otros agentes con propiedades anestésicas locales incluyen analgésicos, tales como antiinflamatorios no esteroides ("NSAID's), ver por ejemplo, TRA SDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS 87-93 (Tapash K. Et al. eds . , 1997) y opioides tales como morfina. Ver por ejemplo., Patente Norteamericana No. 5,948,389 (expedida en Septiembre 7, 1999); Christoph Stein & Alexander Yassouridis 71 Pain 119 (1997) . Los agonistas del receptor ("NMDA") de N-metil-D-aspartato, tales como la ce amida tienen propiedades anestésicas locales y la administración tópica es como un tratamiento del dolor neuropático efectivo. Ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,817,699 (expedida en Octubre 6, 1998). En otro ejemplo, la administración tópica de los medicamentos antidepresantes , tales como la amitriptilina, ha sido reportada efectiva para el tratamiento del dolor neuropático. Ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,211,171 (expedida en Abril 3, 2001); J. Sawynok et al., 82 PAIN 149 (1999) . Además, la administración tópica de una combinación de un antidepresante tricíclico y un antagonista - - del receptor MDA es reportado para tener las propiedades anestésicas locales excelentes cuando se aplica de forma tópica y se usa para el tratamiento del dolor neuropatico, la Patente Norteamericana No. 6,197,830 (expedida en marzo 6, 2001) . Pero aunque la administración local tópica a la piel intacta es rutinariamente usada para tratar las indicaciones menores, no se ha encontrado un uso significante para el tratamiento más severo del dolor del dolor nociceptivo y neuropático debido a que esta dificultad para conseguir concentraciones significantes a través de los de la barrera de la piel . Debido a la resistencia de penetración del medicamento de la piel, como un poco como cerca del 1 por ciento y usualmente no más de cerca del 15 por ciento de un medicamento en una formulación tópica es biodisponible (TRANSDERMAL MED TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS 7 (Tapash K. Ghosh et al. eds . , 1997)). Otro problema con la administración tópica del alivio del dolor es la estabilidad de la composición. Las composiciones de emulsión de anestésicos locales son inestables inherentemente, y la separación de fase puede ocurrir durante el transporte y almacenamiento. Además, muchas composiciones anestésicas locales tópicas sufren de inestabilidad oxidativa. Las composiciones de lecitina son rutinariamente usadas como bases para composiciones - - anestésicas locales tópicas, pero son altamente inestables de forma oxidativa (AM. PHARM, ASSOC, HANDBOO OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS 292-294, 292 (Arthur H. Kibbe ed. , 3rd ed 2000)). Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,197,830 (expedida en Marzo 6, 2001) describe una composición basada en lecitina para la administración tópica de una combinación de un agonista del receptor NMDA y un antidepresante triciclico y la Patente Norteamericana Nos. 5,817,699 (expedida en Octubre 6, 1998) y 6,017,961 (expedida en Enero 25, 2000) describe la administración tópica de cetamina en un organogel de lecitina plurónica. En suma, la administración anestésica local tópica tiene las ventajas sobre la administración sistémica de aliviar el dolor. Desafortunadamente, las composiciones anestésicas locales tópicas sufren de inestabilidad y de propiedades de penetración a la piel pobres, las cuales limitan su uso para disminuir el dolor severo. Lo que se necesitan son composiciones anestésicas locales tópicas estables con buenas propiedades de penetración en la piel . De forma particular, se necesitan composiciones de penetración en la piel, estables que comprenden una combinación de un antidepresante y un agonista del receptor NMDA. La cita o identificación de cualquier referencia en la sección de antecedentes de esta solicitud no es una admisión - - de que dicha referencia es la técnica previa a la presente invención. III. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona los métodos y composiciones tópicas para el tratamiento y prevención del dolor. Las composiciones de la invención pueden ser administrados de forma tópica a pieles intactas para proporcionar un efecto anestésico local con lo cual se trata y previene el dolor, por ejemplo, el dolor neuropático. En otra modalidad, la invención proporciona las composiciones de penetración a la piel estables para la administración tópica, que comprende una combinación de un antidepresionante y un agonista del receptor NMDA. En una segunda modalidad, la invención proporciona una emulsión que comprende: (a) un antidepresante o antidepresivo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; (b) un antagonista del receptor NMDA o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; (c) un componente lipofílico; (d) agua; y (e) un surfactante, en donde la emulsión es una emulsión de aceite en agua. Preferiblemente, el tamaño medio de gotita de aceite - - esta dentro del rango de cerca de 0.01 mieras a cerca de 10 mieras, más preferiblemente, dentro del rango de aproximadamente 0.1 mieras a aproximadamente 10 mieras. En otra modalidad, la invención describe un parche que comprende : (a) un antidepresante o una sal aceptable armacéuticamente del mismo; (b) un antagonista del receptor NMDA o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; (c) un componente lipofilico; (d) agua, y (e) un surfactante, en donde la emulsión es una emulsión de aceite en agua. En aún otra modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento o prevención del dolor en un mamífero, que comprende la administración tópica a la piel de un mamífero en la necesidad del mismo una emulsión que comprende: (a) una cantidad efectiva terapéuticamente de un antidepresante o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; (b) una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista del receptor NMDA o una sal aceptable farmacéu icamente del mismo; (c) un componente lipofilico; - - (d) agua, y (e) un surfactante, en donde la emulsión es una emulsión de aceite en agua. En aún ot a modalidad, la invención describe un método de inducción de anestesia local en un mamífero que comprende la administración tópica a la piel de un mamífero en la necesidad de la misma una emulsión que comprende: (a) una cantidad efectiva terapéuticamente de un antidepresante o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; (b) una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista del receptor NMDA o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; (c) un componente lipofílico; (d) agua, y (e) un surfactante, en donde la emulsión es una emulsión de aceite en agua. La presente invención puede ser entendida más fácilmente por referencia a las siguientes figuras, la descripción detallada y los ejemplos ilustrativos, los cuales están dirigidos para ejemplificar las modalidades no limitantes de la invención. IV. DEFINICIONES Como se usa aquí, la frase "composición de la invención" - - se refiere a una emulsión de agua en aceite que tiene un tamaño de gotícula medio dentro del rango de 0.01 mieras a 100 mieras, que comprende: (1) una cantidad efectiva terapéuticamente de un antidepresante, las sales aceptables farmacéuticamente del mismo, un complejo del mismo (por ejemplo, hidratos solvatos, y clatratos) , un premedicamento del mismo, o cualquier forma estereoisomérica o mezclas de las formas estereoisoméricas del mismo (por ejemplo, isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, o mezclas de los mismos) ; (2) una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista del receptor DA, las sales aceptables farmacéuticamente del mismo, un complejo del mismo (por ejemplo, hidratos, solvatos, y clatratos), un pre-medicamento o prefármaco del mismo, o cualquier forma estereoisomérica de las mezclas de las formas estereoisoméricas del mismo (por ejemplo isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, o mezclas de los mismos) / (3) un componente lipofílico; (4) agua, y (5) un surfactante . Como se usa aquí, una "cantidad efectiva terapéuticamente" de un antidepresante o antidepresivo o un antagonista del receptor NMDA significa la cantidad de - - antidepresante de un antagonista del receptor NMDA requerida en una composición de la invención para inducir un efecto anestésico local suficiente para tratar o mejorar el dolor en un mamífero. Como se usa aquí, el termino mamífero significa cualquier mamífero, por ejemplo, pero no se limita a humanos, mascotas tales como perros y gatos, mamíferos de granja, tales como caballos, vacas, cerdos, y ovejas; y animales de laboratorio, tales como monos, cerdos de guinea, ratas, y ratones. Preferiblemente, un "mamífero" es un humano. Como se usa aquí, el termino "administración intradérmica" significa la administración de un farmacéutico a la piel de un mamífero, preferiblemente un humano, para liberar el farmacéutico al tejido local bajo y alrededor del lugar de administración. Preferiblemente, la administración intradérmica se efectúa sin la absorción del farmacéutico en la corriente sanguínea del mamífero. El propósito de la administración intradérmica es para producir un efecto local en contraste a la administración transdérmica donde el objetivo es transferir el farmacéutico a través de la piel y dentro de la corriente sanguínea para un efecto sistémico. Como se usa aquí, el termino "administración tópica" o "liberación tópica" significa la administración intradérmica de un farmacéutico por la administración del farmacéutico o - - una composición que comprende el farmacéutico a la piel intacta. Por ejemplo, por al frotar una composición de la invención en un área de piel intacta o al colocar un parche intradérmico que comprende una composición de la invención en un área de lapiel intacta. El término "composición tópica" significa una composición farmacéutica diseñada para la administración tópica y que contiene un farmacéutico. Como se usa aquí, la frase "aceptable intradérmicamente" significa cualquier f rmacéutico, excipiente u otro componente de una formulación tópica que es segura o desarrollada para la administración intradermica o tópica en mamíferos. La frase "sal (es) aceptables farmacéuticamente", como se usa aquí incluye, pero no se limita a, sales de los grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención que son básicos en la naturaleza son capaces de la formación de una amplia variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos . Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales aceptables farmacéuticamente de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales que comprenden aniones aceptables farmacológicamente que incluyen, pero no se limitan a, acetatos, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, - - cloruro, bromuro, yoduro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, latcobionato, malato, maleato, mendelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietiodida, y pamoato (es decir, 1, 1' -metileno-bis- (2 -hidroxi-3 -naftoato) ) . Los compuestos de la invención que incluyen un radical amino también pueden formar sales aceptables farmacéuticamente con varios aminoácidos, además a los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos de la invención que son ácidos en esencia son capaces de la formación de sales básicas con varios cationes aceptables farmacológicamente. Los ejemplos de tales sales incluyen metales alcalinos o sales de metales de tierras alcalinas y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio, y hierro. Como se usa aquí, el término "solvato" significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente unido por fuerzas intramoleculares no covalentes . Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos y/o aceptables para la administración tópica a humanos.

- - Como se usa aquí, el término "hidrato" significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intramoleculares no covalentes. El termino "clatrato" significa un compuesto de la invención o una sal del mismo en la forma de retículo cristalinos que contiene espacios (por ejemplo canales) que tienen una molécula huésped (por ejemplo, un solvente o agua) atrapada dentro . El termino "promedicamento" o "prof rmaco" se refiere a un compuesto que, siguiendo la administración en un mamífero, se convierte, vía una biotransformación, en un antidepresante o un antagonista del receptor N DA en vivo. Los promedicamentos se pueden sintetizar usando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos por 1 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5th ed. 1995). Como se usa aquí, una "emulsión" significa un sistema dispersado que contiene al menos dos fases inmiscibles (una fase lipofílica y una fase acuosa o hidrofílica) , en donde una fase inmiscible se dispersa dentro de otra en la forma de goticulo. Las emulsiones son termodinámicamente inestables como un resultado del exceso de energía libre asociado con la superficie del goticulo. Una emulsión estable puede contener al menos tres componentes, es decir, un medio de dispersión, una fase de dispersión, un agente emulsionante. Como se usa aquí, "una emulsión de aceite en agua" es una emulsión estable en la cual la fase acuosa es el medio de dispersión y el componente lipofílico es la fase dispersada. Se disponen de varias pruebas para determinar si una emulsión es una emulsión de tipo aceite en agua o una emulsión del tipo agua en aceite: por ejemplo, la prueba de dilución, la prueba de conductividad, y la prueba de solubilidad de color, que son la pruebas decritas en 1 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. , 19th ed. 1995), por la presente expresamente se incorpora aquí por referencia. V. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones de la invención comprenden un antidepresante y un antagonista del receptor NMDA en una dispersión coloidal (emulsión) . La dispersión coloidal comprende una fase acuosa, una fase lipofílica, y un sistema surfactante, en donde la fase lipofílica se dispersa dentro de la fase acuosa (emulsión aceite en agua) y el tamaño de gotícula medio esta entre el rango de cerca de 0.01 mieras a cerca de 100 mieras, preferiblemente cerca de 0.1 mieras a aproximadamente 10 mieras. En una modalidad preferida, las composiciones de la invención además comprenden un agente reforzador y un surfactante hidrofóbico. Cuando se administra - - tópicamente a un mamífero, las composiciones de la invención pueden liberar una combinación de un antidepresroñante y un antagonista del receptor NMDA a través de la piel intacta a una alta velocidad de flujo para inducir la anestesia local y con la cual tratar, aminorar o prevenir el dolor neuropático. Además, las composiciones de la invención son estables tanto físicamente (resistente a la coalescencia de las gotículas y la maduración de Ostwald) . Y estable químicamente (por ejemplo oxidación resistente) e impartir una liberación sedante cuando son administradas. A. Indicaciones para el dolor Las composiciones y métodos de la invención se pueden usar para tratar o prevenir cualquier indicación que resulta de la estimulación nociva de los nociceptores periféricos . Las composiciones y métodos de la invención son efectivos para inducir la anestesia local y para tratar el dolor neuropático. Como se usa aquí el termino "dolor neuropático" se refiere a los síndromes de dolor neuropático, esto es, el dolor debido a las lesiones o disfunción en el sistema nervioso. Las composiciones y métodos de la invención se pueden usar para tratar o prevenir el dolor relacionado a o inducir por los siguientes padecimientos, traumas, o condiciones: condiciones neuropaticas generales, tales como neuropatía periférica, dolor ficticio, distrofia simpática de reflejo, causalgia, - - siringomielia, y cicatriz dolorosa, neuralgias específicas en cualquier localización del cuerpo; dolor de espalda; neuropatía diabética; neuropatía alcohólica; neuropatía metabólica; neuropatía inflamatoria; neuropatía inducida por la quimioterapia, neuralgias herpéticas, odontalgia traumática; odontalgia endodóntica; síndrome de desembocadura torácica; radiculopatias cervical, lumbar o toráxica con compresión nerviosa; cáncer con invasión nerviosa; daños de avulsión traumática; mastectomia, dolor por toracotomia; daño de la médula espinal, apoplejía; entrampamiento nervioso cutáneo abdominal; tumores de tejidos neurales; aracnoiditis, dolor de piernas; fibromialgia, tensión o dislocación regional; dolor miofascial; antropatía psoriatica poliarteritis nodosa; osteomielitis; quemaduras que involucran daños nerviosos; síndromes de dolor relacionados al SIDA; desórdenes de tejido conectivo; tales como eritematosis lupus sistémica, esclerosis sistémica, polimiositis , y dermatomiositis ; y condiciones inflamatorias, tales como inflamación aguda (por ejemplo, trauma, cirugía e infección) o inflamación crónica (por ejemplo artritis y gota) . B . Antidepresivos El término "antidepresivo" o "antidepresante" significa cualquier compuesto o composición conocida o a ser descubierta que, cuando se prueba de acuerdo a los ensayos in vi tro o in vivo estándar, exhibe propiedades de unión del receptor u otras propiedades mecanísticas asociadas con los antidepresantes aprobados clínicamente o cualquier compuesto o composición conocidas ' o para ser descubiertas que han demostrado eficiencia clínica en el tratamiento de la depresión en mamíferos que incluyen aquellos compuestos y composiciones que han sido aprobadas para el tratamiento de la depresión en humanos .

Las clases de agentes antidepresivos o antidepresantes incluyen inhibidores de reabsorción de norepinefriña (NRIs"), inhibidores de reabsorción de serotonina selectiva (SSRIs) , inhibidores de monoamina-oxidasa (MAOIs) , inhibidores de reabsorción de serotonina y noradrenalina ("SNRIs); antagonistas (CRF) del factor de liberación de corticotropina, antagonistas del a-adrenoreceptor; antagonistas del receptor NK1, agonistas del receptor 5-HT1A, antagonistas, y agonistas parciales, antidepresantes atípicos, y otros antidepresantes.

Un antidepresivo puede contener uno o mas centros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, existen como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos) enantiómeros , o diastereoisómeros . Como se usa aquí, el termino "antidepresantes" incluye todos tales como enantiómeros y - - estereoisomeros , esto es, tanto la forma estereoisoméricamente puro (por ejemplo, geométricamente puros, enantioméricamente puros, o diastereoméricamente puros) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas , por ejemplo, racematos . El termino "an idepresante" además incluye todas las sales aceptables farmacéuticamente, todos los complejos (por ejemplo, hidratos, solvatos, y clatratos) , y todos los promedicamentos o profármacos de los antidepresantes . Notablemente, los métodos de la invención involucran la administración tópica, así los "antidepresivos" no adecuados para la administración sistémica en mamíferos, debido a la toxicidad u otra, cosa, pueden aún ser adecuados para la administración tópica en combinación con un antagonista del receptor NMDA de acuerdo a las composiciones y métodos de la invención. Los antidepresivos adecuados para el uso en la invención se pueden identificar al probar los compuestos antidepresantes para el anestésico local y las propiedades antinociceptivas periféricas de acuerdo a los modelos de dolor estándar. Ver por ejemplo, J. Sawynok et al., 82 PAIN 149 (1999); J. Sawynok et al., 80 PAIN 45 (1999); ambas de las cuales citas son por la presente expresamente incorporadas aquí por referencia. Preferiblemente un antidepresante es un inhibidor de reabsorción de norepinefriña, más preferiblemente, un - - antidepresivo tricíclico, más preferiblemente, amitriptilina, aún más preferiblemente clorhidrato de amitriptilina. 1. Inhibidores de reabsorción de norepinefriña El término "antidepresivo" o "antidepresante" como se usa aquí incluye los compuestos que cuando se administran sistémicamente en un mamífero, inhiben la reabsorción de norepinefriña ("inhibidores de reabsorción de norepinefriña" ) o que cuando se prueban de acuerdo a los ensayos in vivo o in vitro estándar, exhibe propiedades de unión del receptor u otras propiedades mecanísticas asociados con los inhibidores de reabsorción de norepinefri a . Uno de los expertos en la técnica pueden fácilmente identificar los inhibidores de reabsorción de norepinefriña por ensayos in vivo e in vitro. Por ejemplo, los . inhibidores de reabsorción de norepinefriña se pueden identificar por la adaptación del método de prueba in vitro descrito por Wong et al . , 61 J. PHA M. EX . THERAP . 222 (1982); P. Skolnick et al., 86 BR. J. PHARMACOLOGY 637-644 (1985) , por la presente se incorporan expresamente aquí como referencia. Los ejemplos de los inhibidores de reabsorción de norepinefriña incluyen, pero no se limitan a amitriptilina, desmetilamitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, óxido de imipramina, trimipramina, adinazolam, amiltriptilinoxido, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, aminaptina, butriptilina, - - demexiptilina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, fluacizina, iprindol, lofepramina, metiltracena, metapramina, norclolipramina, noxiptilina, opipramol , perlapina, pizotilina, propizepina, quinupramina, reboxetina, tianeptina, y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos . Los ejemplos de otros inhibidores de reabsorción de norepinefriña incluyen los compuestos tricíclicos incluidos por la fórmula genérica descrita en la Patente Norteamericana No. 6,211,171 (publicada en Abril 30, 2001) columna 9, líneas 30-65 y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, por la presente se incorporan expresamente aquí para referencia. 2. Inhibidores de reabsorción de serotonina El término "antidepresivo" o "antidepresantes" también incluye los compuestos que inhiben la reabsorción de la serotonina ("inhibidores de la reabsorción de serotonina") cuando se administra sistemáticamente en mamífero o cuando se prueban de acuerdo a los ensayos in vivo o in vi tro estándar, las propiedades de unión del receptor mostradas u otras propiedades mecanísticas asociadas con los inhibidores de reabsorción de serotonina. Un experto en la técnica puede fácilmente identificar los inhibidores de reabsorción de serotonina. Por ejemplo, los inhibidores de reabsorción de serotonina se pueden identificar al adaptar los métodos de prueba in vit.ro descritos en Wong, et al., 8 NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY 337 (1993) ; Patente Norteamericana No. 6,225,324 (expedida en Mayo 1, 2001), columna 20, líneas 20-67; y la patente Norteamericana No. 5,648,396 (expedida en Julio 15, 1997) columna 15, linea 33 a través de la columna 16, línea 44, por la presente se incorpora explícitamente aquí por referencia. Los ejemplos de los inhibidores de reabsorción de serotonina incluyen, pero no se limitan a, binedalina, m-cloropiperzina, citalopram, duloxetina, etoperidona, femoxetina, fluoxetina, fluvoxamina, indalpina, indeloxazina, milnacipran, nefazodona, oxaflazona, paroxetina, prolintano, ritanserina, sertralina, tandospirona, venlafaxina y zimeldina, y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. 3. Inhibidores de monoamina-oxidasa El término "antidepresivo" o "antidepresante" como se usa aquí incluye compuestos que cuando se administran sistétnicamente es un mamífero, actúa como inhibidores de monoamina-oxidasa ("MAOIs") o que cuando se prueban de acuerdo a los ensayos in vivo o in vitro estándar, inhiben la oxidasa de monoamida-oxidasa . Un experto en la técnica puede fácilmente identificar los MAOIs por los ensayos in vivo o in vitro. Por ejemplo, el MAOIs se puede identificar al adaptar el ensayo inhibitorio de la oxidasa de monoamina descrita en 12 Biochem. Pharmacol . 1439 (1963) y inemuchi et al., 35 J. NEUROCHEM. 109 (1980); Patente Norteamericana No. 6,096,771 - - (expedida en agosto 1, 2000) , todas de las cuales las citas se incorporan expresamente aquí por referencia. Los ejemplos de los inhibidores MA.0 no selectivos incluyen, pero no se limitan a, amiflamina, vanoxerina (boxeprazina) , AGN 2253 (Nicholas Kiwi) , iproniazida, isocarboxazida, M-3-PPC (Draxis) , nialamida, fenelzina, pargilina, y tranilcipromina y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Los ejemplos de los inhibidores MAO A selectivos incluyen pero no se limiten a, clorgilina, cimoxatona, befloxatona, brofaromina, bazinaprina, BW-616U (Burroughs Wellcome) , BW-1370U87 (Burroughs Wellcome) , CS-722 (Rs-722) (Sankio) , E-2011 (Eisai) , harmine, harmalina, moclobemida, PharmaProyects 3975 (Hoechst) , RO 41-1049 (Roche) , RS-8359 (Sankio) , T-794 (Tanabe Seiyaku) , toloxatona, K-Y 1349 ( alir y Youdim) , LY-51641 (Lilly), LY-121768 (Lilly), M6B 9303 (May & Baker) , MDL 72394 (Marión Merrell) , MDL 72392 (Marión Merrell) , sercloremina, y MO 1671 y las sales aceptables farmacéu icamente de los mismos . Otros inhibidores de MAO A incluyen budipina, caroxazona, D-1711 (Biocodex) , fezolamina, FLA-334 (RAN-113) (Astra) , FLA-229, FLA-365, FLA-384, FLA-463, FLA-727) (Astra) , K-11566 (Pharmacia Upjohn, Farmitalia) , K-11829 (Pharmacia Upjohn, Farmitalia), metralindol, MPCPAM (Yissum) , PharmaProj ects 227 (Syntex/Roche) , PharmaProjects 2806 - - (Fournier) , PharmaProj ects 1122, PharmaProjects 3311 (Roche), PharmaProjects 4433 (Roche), RS-2232 (Sankyo) , y UP-614-04 (bristol-Myers) y las sales aceptables farmacéuticamente de las mismas . Otros inhibidores MAO incluyen bifemelano, brofaromida, hipericina, iproclozida, medifoxamina, nialamida, octamoxin, fenoxipropaazina, pivalil benzhidrazina, prodipina, selegilina, y benmoxina y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos . 4. Inhibidores de reabsorción de serotonina y ñoradrenalina El término "antidepresivo" o "antidepresante" como se usa aqui incluye los compuestos que cuando se administran sistemicamente en un mamífero, actúan como inhibidores de reabsorción de noradrenalina ("SNRIs") o que cuando se prueban de acuerdo a los ensayos in vivo o in vitro estándar, muestran las propiedades de unión del receptor u otras propiedades mecanísticas asociadas con los inhibidores de reabsorción de noradrenalina y serotonina. Un experto en la técnica puede fácilmente identificar el SNRIs por los ensayos in vivo e in vitro. Por ejemplo, el SNRIs puede ser identificado al adaptar el método de prueba in vitro descrita en la Patente Norteamericana No. 6,172,097 (expedida en Enero 9, 2001), por la presente se incorpora expresamente aquí por referencia. Los - - ejemplos de SNRIs incluyen, pero no se limitan a, mirtazapina, y venlafaxine y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos . 5. Antagonistas del Factor de liberación de corticotropin . El término "antidepresivo" o "antidepresante" como se usa aquí incluye los compuestos que cuando se administran sistémicamenté en un mamífero, actúan como antagonistas del factor de liberación de corticotropina (antagonistas CRF) o que cuando se prueban de acuerdo a los ensayos in vitro o in vivo estándar, muestran las propiedades de unión del receptor u otras propiedades mecanísticas asociadas con los antagonistas CRF. Un experto en la técnica puede fácilmente identificar los antagonistas de CRF por los ensayos in vivo o in vitro. Por ejemplo, los antagonistas de CRF se pueden identificar al adaptar el método de prueba in vitro descrito en la Patente Norteamericana No. 6,218,391 (expedida en Abril 17, 2001), por la presente se incorpora expresamente aquí por referencia . Los ejemplos de los antagonistas de CRF incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Patente Norteamericana Nos. 6,191,131 (expedida en Febrero 20, 2001); 6,174,192 (expedida en Enero 16, 2001); 6,133,282 (expedida en octubre 17, 2000) ; la publicación de solicitud de patente PCT Nos. WO 94/13643, WO 94/13644, O 94/13661, O 94/13676 y WO 94/13677 , y las sales aceptables farmacéuticamente de las mismas, todas de las cuales patentes y publicaciones están por la presente expresamente incorporadas aquí por referencia. 6. Antagonistas del a-adrenoreceptor El término "antidepresivo" o "antidepresante" como se usa aquí incluye compuestos que cuando se administran sistémicamente en un mamífero, actúan como un antagonista de a-adrenoreceptor o que cuando se prueban de acuerdo a los ensayos in vivo o in vitro estándar, actúan como antagonistas del a-adrenoreceptor. Un experto en la técnica puede identificar fácilmente a los antagonistas del a-adrenoreceptor por los ensayos in vivo o in vitro. Por ejemplo, los antagonistas del a-adrenoreceptor se pueden identificar al adaptar el método de prueba in vitro descrito en la Patente Norteamericana No. 6,150,389 (expedida en Noviembre 21, 2000), por la presente expresamente se incorpora aquí por referencia.

Los ejemplos de los antagonistas del a-adrenoreceptor incluyen, pero no se limitan a, fentolamina y aquellos descritos en la patente Norteamericana No 6,150,389 y las sales aceptables farmacéutic mente de los mismos. 7. Antagonistas del receptor NK-1 El término "antidepresivo" o "antidepresante" o - - "antidepresivo" como se usa aquí incluye compuestos que cuando se administran sistémicamente en un mamífero, actúan como antagonistas del receptor NKl (Antagonistas del receptor de la Sustancia P de Neurocitina 1) o que cuando se prueban de acuerdo a los ensayos in vitro o in vivo estándar, actúan como antagonistas del receptor NKl . Un experto en la técnica puede fácilmente identificar a los antagonistas del receptor NKl por ensayos in vitro o in vivo. Por ejemplo, los antagonistas del receptor NKl se pueden identificar al adaptar los ensayos de enlace del receptor NKl descrito en la Patente Norteamericana No. 6.117,855 (expedida en Septiembre 12, 2000), por la presente expresamente se incorpora aquí por referencia. Los ejemplos de los antagonistas del receptor NKl incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Solicitud de Patente PCT publicación Nos. 0 577 394 y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, todas de las cuales publicaciones y patentes están por la presente expresamente incorporadas aquí por referencia. 8. Antagonistas, agonistas y agonistas parciales del receptor 5-???¾. El término "antidepresante" o "antidepresivo" como se usa aquí incluye compuestos que cuando se administran sistémicamente en un mamífero, actúan como agonista, antagonista, y agonista parcial del receptor 5-HT1A, ("agentes - - -HT1A") o que cuando se prueban de acuerdo a los ensayos in vivo o in vi tro estándar, actúan como agonista, antagonista y agonista parcial del receptor 5-HT1A. Un experto en la técnica puede fácilmente identificar los agentes 5-???? por los ensayos in vivo e in vi tro. Por ejemplo, los agentes 5-HT1A se pueden identificar al adaptar los ensayos de enlace del receptor 5-HT1A descritos en la patente norteamericana No. 6,255,302 (publicada en Julio 3, 2001) o 6,239,194 (publicada en Mayo 29, 2001), las patentes las cuales se incorporan expresamente aquí para referencia. Los ejemplos de los agentes 5-???? incluyen, pero no se limitan a, buspirona, flesinoxan, gepirona, e ipsapirona, y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos y aquellos descritos en la Patente Norteamericana Nos. 6,255,302; 6,245,781 (expedida en Junio 12, 2001); y 6,242~,448 (pexpedida en Junio 5, 2001) . Un ejemplo de un compuesto con la actividad de un antagonista/agonista parcial del receptor 5-HT1A es el pindolol . 9. Antidepresantes o antidepresivos atípicos El término "antidepresante" o "antidepresivo" también incluye antidepresantes atípicos. Los ejemplos de los antidepresantes atípicos incluyen, pero no se limitan a bupropion, dimethazan, fencamina, fenpentadiol , levofacetoperance , metralindona, mianserina, cotinina, - - roliciprina, rolipram, nefopam, litio, trazodona, viloxazina, y sibutramina, y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. 10. Otros antidepresantes o antidepresivos. El término "antidepresante" o "antidepresivo" también incluye una amplia variedad de otros medicamentos que se piensa que tienen actividad antidepresiva que incluyen, pero no se limitan a, nomifensina, oxitriptan, oxipertina, tiazesima, adrafinil, benactizina, butacetin, dioxadrol, febarbamato, hematoporfirina, minaprina, piberalina, pirisuccideanol , roxindol, cloruro de rubidio, sulprida, tozalinona, tofenacina, 1-triptofan, alaproclate, combinación de amitriptilina-clordiazepóxido, atipamezol, azamianserina, befuralina, binodalina, bipenamol, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, clemeprol, clovoxamina, dazepinil, deanol, enefexina, estazolam, fezolamina, fluotracen, idazoxan, levoprotilina, litoxetina, montirelin, nebracetam, norfluoxetina, orotirelina, oxaflozano, pinazepam, pirlindona, setiptilina, sulbutiamina, sulpiridina, teniloxazina, timoliberin, tiflucarbina, tofisopam, tomoxetina, veraliprida, vicalina, zimelidina y zometapina, y las sales aceptables farmacéuticamente de las mismas, y la hierba se San Juan o hypericum perforatum, o extractos de la misma. 11. Concentración de los antidepresantes o - - antidepresivos en composiciones de la invención. La cantidad de antidepresantes o antidepresivos en las composiciones de la invención variarán de acuerdo al tipo de identidad del antidepresante, la concentración e identidad del antagonista del receptor de NMDA, y el tratamiento de la iniciación del dolor. Las dosis y concentraciones para los antidepresantes particulares se pueden optimizar de acuerdo a los experimentos de rutina usando modelos de dolor bien conocidos en la técnica, por ejemplo, aquellos descritos en la J. Sawynok et al., 82 PAIN 149 (1999) y J. Sawynok et al., 80 PAIN 45 (1999) . En general, la cantidad de antidepresante en la composición es de la invención está dentro del rango de cerca de 0.1 por ciento a cerca de 10 por ciento del peso total de la composición, más preferiblemente, de cerca de 0.5 por ciento a cerca de 8 por ciento, aún más preferiblemente, de cerca de 1 por ciento a cerca de 5 por ciento del peso total de la composición. C. Antagonistas del Receptor de N- etil-D-Aspartato El receptor NMDA es un complejo de proteína de superficie celular, ampliamente distribuido en el sistema nervioso central mamífero que pertenece a la clase de receptores de glutamato ionotrópico. Este se involucra en la transmisión sinaptica excitatoria y la regulación del - - crecimiento neuronal . La estructura comprende un canal de iones sensibles al voltaje/regulado por el ligando. El receptor de NMDA es altamente complejo y se cree que contiene al menos cinco lugares o sitios de enlace (activación) distintos: el lugar de enlace de glicina, un lugar de enlace de glutamato (lugar de enlace de NMDA) ; un lugar de enlace de PCP, un lugar de enlace de poliamina, y un lugar de enlace de zinc . En general , un antagonista del receptor es una molécula que bloquea o reduce la habilidad de un agonista para activar el receptor. Como se usa aquí, un "antagonista del receptor NMDA" significa cualquier compuesto o composición, conocida o a ser descubierta, que cuando se pone en contacto con un receptor de NMDA in vivo o in vitro, inhibe el flujo de iones a través del canal de iones del receptor NMDA. Un antagonista del receptor NMDA puede contener uno o mas centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, existen como estereoisómeros , tales como isómeros de doble enlace (es decir., isómeros geométricos), enantiómeros , o diastereómeros . Como se usa aquí, el término "antagonista del receptor NMDA" abarca todos los enantiómeros y estereoisómeros, esto es, tanto la forma estereoméricamente pura (por ejemplo, puro geométricamente, enantioméricamenté pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas , por ejemplo, racematos. El término - 1 - "antagonista del receptor NMDA" además comprende todas las sales aceptables farmacéuticamente, todos los complejos (por ejemplo hidratos, solvatos y clatratos) , y todos los premedicamentos del antagonista del receptor NMDA. El antagonista del receptor NMDA adecuados para el uso en la invención se pueden identificar al probar los antagonistas del receptor NMDA para las propiedades antinociceptivas periféricas y anestésicas locales de acuerdo a los modelos de dolor estándar. Ver por ejemplo, J. Sawynok et al., 82, PA1N 149 (19'99) ; J. Sawymok et al., 80 PAIN 45 (1999) . Preferiblemente, el antagonista del receptor NMDA es un antagonista del receptor NMDA no competitivo, más preferiblemente, cetamina, aún más preferiblemente, clorhidrato de cetamina. 1. Antagonistas del receptor del N-metil-D-aspartato que bloquea el receptor NMDA en el lugar de enlace de la glicina.

Como se usa aquí el significado de la frase "antagonista del receptor NMDA" incluye cualquier compuesto o composición que antagoniza el receptor NMDA para la unión en el lugar de la glicina. Para una revisión sobre los antagonistas del receptor NMDA del lugar de la glicina, ver LEESON, P.D., GLYCINE SITE -METHYL-D-ASP R ATE RECEPTOR ANTAGONISTS, capítulo 13 en DRUG DESIGN FOR NEUROSCIENCE, (Kozikowski, A.P. - - ed. 338-381, 1993) . El antagonista del receptor NMDA del lugar de la glicina se puede identificar por los ensayos in vitro e in vivo estándar. Ver, por ejemplo, los ensayos descritos en la Patente Norteamericana No. 6,251,903 (expedida en Junio 26, 2001); la Patente Norteamericanan No. 6,191,165 (expedida en Febrero 20, 2001; Grimwood et al., 4 MOLECULAR PHARMACOLOGY 923 (1992); Yoneda et al. 62 J. NEUROCHEM. 102 (1994); Y Mayer et al. J. NEUROPHYSIOL. 645 (1998) todas de las cuales citas están por la presente expresamente incorporadas aquí para referencia. Los antagonistas del receptor NMDA del lugar o sitio de la glicina incluyen, pero no se limitan a, glicinamida, treonina, D-serina, felbamato, ácido 5, 7-diclorocinurénico, y 3 -amino-l- idroxi-2-pirrolidona (HA-966) , dietilenotriamina, 1 , 10-diaminodecano, 1 , 12-diaminododecano, e ifenprodil y aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,251,903; 5,914,403 (expedida en Junio 22, 1999); 5,863,916 (expedida en Enero 26, 1999); 5,783,700 (expedida en Julio 21, 1998); y 5,708,168 (expedida en Enero 13, 1998) todas las cuales Patentes sestán por la presente expresamente incorporadas aquí para referencia. 2. Antagonistas del Receptor de N-metil-D-aspartato que bloquea el receptor NMDA en el lugar de enlaces del glutamato Como se usa aquí el significado de la frase "antagonista - - del receptor NMDA" incluye cualquier compuesto o composición que antagoniza al receptor NMDA por la unión en el lugar o sitio del glutamato también referido aquí como "antagonista del receptor NMDA" ; ver, por ejemplo, Olney & Farber, 13 NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY 335 (1995) . Los antagonistas del receptor NMDA incluyen, pero no se limitan a, 3- ( (-) -2 -carboxipiperazin-4-ilpropil-l-fosfato (CPP) ; 3- (2-carboxipiperzin-4~il) -propenil-l-fosfonato (CPP-eno) ; ácido l-cis-2-carboxipiperidina-4-il) metil-l-fosfónico (CGS 19755) , ácido D-2-amino-5-fosfonopentanóico (AP5) ; 2-amino-fosfonoheptanoato (AP7) ; éster carboxietilico del ácido D,L- (E) -2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentanoico (CGP39551) ; ácido 2-amino-4-metil-5-fosfono-pent-3-enoico (CGP 40116) ; ácido (4-fosfono-but-2-enilamino) -acético (PD 132477); ácido 2-amino-4-oxo-5-fosfono-pentanoico (MDL 100,453); 3- ( (fosfonilmetil) -sulfinil) -D,L-alanina; ácido amino- (4-fosfonometil-fenil) -acético (PD 129635) ; ácido 2-amino-3- (5-cloro-l-fosfonometil-lH-benzoimidazol-2-il) -propionico; ácido 2-amino-3- (3-fosfonometilquinoxalina-2-il) -propionico; ácido 2-amino-3- (5-fosfonometil-bifenil-3-il) -propionico (SDZ EAB 515); ácido 2-amino-3- [2- (2-fosfono-etil) -ciclohexil] -propionico (NPC 17742); ácido 4- (3 -fosfono-propil) -piperazina-2-carboxílico (D-CPP) ; ácido 4- (3 -fosfono-alil) -piperazina-2 -carboxilico (D-CPP-eno) ; ácido 4-fosfonometil- - - piperidina-2-carboxílico (CGS 19755); ácido 3- (2-fosfono-acetil) -piperidina-2-carboxílico (MDL 100,925); ácido 5-fosfono-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina-3-carboxílico (SC 48981); ácido 5- (2-fosfono-etil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina-3-carboxílico (PD 145950) ; ácido 6-fosfonometil-decahidro-isoquinolina-3-carboxilico (LY 233053 y 235723) ; ácido 6- (lH-tetrazol-5-ilmetil) -decahidro-isoquinolina-3-carboxilico (LY 233536) . Las referencias que describen otros antagonistas del receptor NMDA competitivocompetitivos así como los ensayos para la identificación de los antagonistas del receptor NMDA competitivos incluyen Jia-He Li, et al., 38 MED . CHEM. 1955 (1995); Steinberg et al., 133 NEUROSCI . LETT. 225 (1991); Meldrum et al., 11 TRENDS PHARMACOL. SCI., 379 (1990); Willetts et al., 11 TRENDS PHARMACOL. SCI. 423 (1990); Faden et al., 13 TRENDS PHARMACOL. SCI.29 (1992); Rogawski 14 TRENDS PHARMACOL. SCI 325 (1993); Albers et al, 15 CLINICAL NEUROPHARM. 509 (1992); Wolfe et al., 13 AM. J EMERG. MED., 174 (1995); y Bigge, 45 BIOCHEM. PHARMACOL. 1547 (1993), todas las cuales citas están por la presente expresamente incorporadas aqui para referencia. 3. Antagonistas del Receptor de N-metil-D-aspartato que bloquea al Receptor NMDA en el lugar del enlace de PCP. Como se usa aquí el significado de la frase "antagonista del receptor NMDA" incluye cualquier compuesto o composición - - que antagoniza al receptor MDA al unir en el lugar de PCP (fenciclidina) , referida aquí como "antagonistas del receptor NMDA no competitivos"; ver por ejemplo, Bigge 45 BIOCHEM. PHARMACOL. 1547 (1993) . Los antagonistas del receptor NMDA no competitivos se pueden identificar usando ensayos de rutina, por ejemplo, aquellos descritos en la Patente Norteamericana Nos. 6,251,948 (publicadas en Junio 26, 2001); 5,985,586 (publicada en Noviembre 16, 1999), y 6,052,369 (publicada en Febrero 15, 2000); Jacobson et al., 110 J. PHARMACOL. EXP.THER.243 (1987); y Thurkauf et al., 31 J. MED. CHEM. 2257 (1988), todas las cuales citas están por la presente expresamente incorporadas aquí para referencia. Los ejemplos de los antagonistas del receptor NMDA no competitivos que se unen en el lugar o sitio PCP incluyen, pero no se limitan a, cetamina, fenciclidina, dextrometorfan, dextrorfan, dexoxadrol, dizocilpina (MK-801) , remacemida, tienilciclohexilpiperidina (TCP) , N-alilnormetazocina (SKF 10,047), ciclazocina, etoxadrol, (1, 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-fluoren-4a-il) -metil-amina (PD 137889); (1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-4a-il) -metil-amina (PD 138289) ; PD 138558, tiletamina, ácido cinurénico, ácido 7-cloro-cinurenico, y memantina; y quinoxalinadionas, tales como 6- - - ciano-7-nitroquinoxalina-2 , 3-diona (CNQX) y 6,7-dinitro-quinoxalina-2 , 3-diona (DNQX) . 4. Antagonistas del Receptor de N-metil-D-aspartato que bloquean al receptor NMDA en la poliamina o el lugar de enlace del zinc y otros antagonistas del receptor NMDA. Como se usa aquí el significado de "antagonista del receptor NMDA" incluye los compuestos que bloquean el receptor NMDAen el lugar de enlace de la poliamina, el lugar de enlace del zinc y otros antagonistas del receptor NMDA que son ya sea no clasificados aquí de acuerdo a un lugar de enlace particular o que bloquea al receptor NMDA por otro mecanismo. Los antagonistas del receptor NMDA que unen en el lugar de poliamina incluyen, pero no se limitan a, spermina, spermidina, putrescina, y arcaina. Los ejemplos de los ensayos útiles para identificar los antagonistas del receptor NMDA que actúan en el lugar de enlace de zinc o poliamina se describen en la Patente Norteamericana No. 5,834,465 (expedida en Noviembre 10, 1998) por la presente expresamente incorporadas aquí para referencia. Otros antagonistas del receptor NMDA incluyen, pero no se limitan a, amantadina, eliprodil, íamotrigina, riluzola, aptiganel, flupirtina, celfote, levemopamil, 1- (4-hidroxi-fenil) -2- (4-fenilsulfanil-piperidin-l-il) -propan-l-ona; 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -l-naftalen-2-il-etanona (E 2001) ; 3- (1, 1-dimetil-heptil) -9-hidroximetil-6, 6-dimetil- 6a, 7, 8 , , 10a-tetra idro-6H-benzo [c] cromen-l-ol (HU-211) ; amida del ácido 1- {4- [1- (4-cloro-fenil) -1-metil-etil] -2-metoxi-fenil}-lH- [1,2,4] triazol-3 -carboxílico (CGP 31358); ster 10-hidroxi7 , 9, 7' , 9' -tetrametoxi-3 , 3 ' -dimetil-3 , 4 , 3 ' ,4' -tetrahidro-??.1 ' H- [5 , 5 ' ] bi [benzo [g] isocromenil] -4-il del ácido acético (ES 242-1) ; 14-hidroxi-ll-isopropil-10-metil-5-octil-10, 13 -diaza-triciclo [6.6.1.04.15] pentadeca-1, 4 , 6, 8 (15) -tetraen-12-ona; y ácido 4 , 5-dioxo-4 , 5-dihidro-lH-benzo [g] indol-2 , 7 , 9-tricarboxilico (PQQ) y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos . 5. Concentración del antagonista del receptor NMDA en las composiciones de la invención. La cantidad del antagonista del receptor NMDA es las composiciones de la invención variarán de acuerdo al tipo e identidad del antagonista del receptor de NMDA, la concentración e identidad del antidepresante, y la iniciación del dolor tratada. Las dosis y concentraciones para un antagonista del receptor de NMDA particular se puede optimizar de acuerdo a los experimentos rutinarios usando modelos de dolor bien conocidos, por ejemplo, aquellos descritos en J. Sawynok et al., 82 PAIN 149 (1999) Y j. Sa ynok et al., 80 PAIN 45 (1999) .

En general, la cantidad de antagonista del receptor de NMDA en las composiciones de la invención está dentro del rango de cerca de 0.1 por ciento a cerca de 5 por ciento del peso total de la composición, más preferiblemente, de cerca de 0.3 por ciento a cerca de 0.5 por ciento del peso total de la composición . D. El componente lipofílico. El componente lipofílico en las composiciones de la invención puede ser cualquier material orgánico (hidrofóbico) insoluble en agua o mezclas de los materiales que pueden formar una emulsión estable que comprende un antidepresante o antidepresivo y un antagonista del receptor de NMDA, adecuada para la administración intradérmica. Preferiblemente, el componente lipofílico comprende cerca del 15% a cerca del 40% en peso del peso de la composición total, más preferiblemente, cerca del 20% en peso. Los componentes lipofílicos adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, vegetales, nuez, y aceites de semillas, talescomo aceites de almendras, aceites de castor, aceite de cocoa, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de jojoba, aceite de linaza, aceite de semilla de uva, aceite de semilla de nabo, aceite de mostaza, aceite de oliva, aceite de palma y de almendra de palma, aceite de cacahuate, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soya, aceite de semilla de girasol, aceite de crambe, aceite de germen de trigo, y manteca de cacao; aceites y grasas de animales, tales como lanolina, sebo, manteca, grasa de carne, grasa de leche, aceite de visón, y aceite de pescado, aceites de hidrocarburos y petróleo, tales como petrolatum, aceite mineral, y parafina líquida, y ácidos grasos superiores tales como ácidolaúrico, ácido miristico, ácido palmático, ácido esteárico, ácido behénico, ácido oléico, ácido 12-hidroxiesteárico, ácido undecilénico, ácido alto, ácido graso de lanolina, ácido isosteárico, ácido linoléico, y ácido linolénico. Preferiblemente, el componente lipofilico es un aceite de petróleo, tales como petrolado, aceite mineral, o parafina líquida, más preferiblemente, petrolato . Preferiblemente, el componente lipofilico además comprende un "agente reforzador" o "agente de rigidez" (es decir, un material hidrofóbico que es un sólido a temperatura ambiente pero se funde dentro del rango de temperatura de cerca de 40°C a 80°C) para proporcionar un tacto cremoso a las composiciones de la invención. La cantidad preferida del agente reforzador es de cerca de 1% a cerca de 10% en peso del peso de la composición total. Los ejemplos de los agentes reforzadores o de rigidez adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetílico, cera de esteres de cetilo, cera microcristalina, parafina, alcohol estearilico, alcohol laurilico, alcohol miracle, alcohol cetostearilo, cera blanca, cera amarilla, cera de abeja, cera de candelilla, cera de algodón, cera de carnauba, cera de baya del laurel, cera de salvado de maíz. El alcohol cetílico es el agente reforzador preferido . Preferiblemente, el componente lipofilico además comprende un material hidrofóbico que facilita la absorción de los antidepresionantes y el antagonista del receptor de DA en la piel, referidos aquí como un "intensificador de la penetración intradérmica lipofílica" . La cantidad preferida del intensificador de penetración intradérmica lipofílica es de cerca de 1% a cerca de 15% en peso del peso de la composición total. Los intensificadores de penetración intradérmica lipofílica adecuados incluyen miristato de isopropilo, monolaurato de glicerol, monooleato de glicerol, monolinoleato de glicerol, isostearato de isopropilo, linoleato de isorpopilo, una combinación de monoglicérido del miristato de isopropilo/monoglicérido del ácido graso, una combinación de miristato de isorpopilo/etanol/ácido L-láctico, palmitato de isopropilo, acetato de metilo, caprato de metilo, y laurato de metilo. Preferiblemente, la fase lipofílica además comprende un surfactante hidrofóbico (insoluble en agua) . La cantidad preferida del surfactante hidrofóbico es de cerca del 2% a cerca del 8% en peso del peso de la composición total. Los surfactantes hidrofóbicos son bien conocidos en la técnica; por ejemplo, pero no se limitan a, cera emulsionadora, ácido polioxietileno, alcohol de polioxietileno, monostearato de glicerol, tristearato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, sesquiloleato de sorbitan, y esteres del ácido graso sorbitan. E. El sistema surfactante. Las composiciones de la invención comprenden un surfactante para estabilizar la emulsión. Los surfactantes pueden ser, catiónicas, nonionicas, aniónicas, o anfotéricas . Para una discusión extensiva en los surfactantes y emulsiones, ver Gillian M. Eccleston, Emulsione en 5 ENCYCLOPEDIA OF PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY 137-184 (James C. Swarbrick & James C. Boylan eds . 1988) . Para el uso en la invención, el surfactante puede ser cualquier . hidrofílico aceptable intradérmicamente o material hidrofóbico o mezclas de materiales capaces de estabilizar una emulsión del tipo aceite en agua, un experto en la técnica fácilmente escogerá un surfactante adecuado o una mezcla surfactante basada en los valores de balance lipofílico-hidrofílico (HBL) del surfactante y el componente lipofílico. La cantidad preferida del surfactante es de cerca del 2% a cerca del 15% en peso de peso total de la composición, más preferiblemente, de cerca del 10% a cerca del 15% en peso del peso total de la composición, más preferiblemente, de cerca del 10%. La frase "balance lipofílico-hidrofílico" o "HLB" , como es bien conocido en la técnica, se refiere al valor numérico asignado a un surfactante de acuerdo al método de Griffin, para el propósito de facilitar la selección surfactante previo a la preparación de la emulsión. Para una discusión detallada del sistema de HLB y las tablas de los valores numéricos ver Griffin 1 J. S C. COSMET. CHEM. 311 (1949); 1 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 286-289 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995) ; TRA SDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS 542-546 (Tapash K. Ghost et al. eds . , 1997), todos de los cuales las citas son por la presente expresamente incorporados aquí por referencia. Mientras la preparación de la emulsión es esencialmente una práctica de error y prueba, en general, si se desea la emulsión del tipo aceite en agua, el formulador deberá comenzar la formulación con un sistema surfactante que tiene un valor de HLB dentro del rango de cerca de 8 a 18 (± 2) . De otra manera, si se desea una emulsión del tipo agua en aceite, el formulador debería comenzar la formulación con un sistema surfactante que tiene un valor de HLB dentro del rango de 4 a 6 (±2) .

Los materiales comúnmente usados como los componentes hidrofóbicos en las emulsiones se asignan a un "valor de HLB requerido" . El valor de HLB requerido es el valor de HLB que un surfactante o un sistema surfactante deberá haber emulsionado efectivamente un material particular. Por ejemplo, para preparar una emulsión del tipo aceite en agua de un material lipofílico que tiene un valor de HLB requerido de 10.5, deberá ser usado un sistema surfactante que tiene un HLB de cerca de 10.5 (±2) . Los surfactantes adecuados que tienen los valores de HLB entre 8-18 (±2) incluyen, pero no se limitan a, monolaurato de sorbitan, monoestearato de glicerol, monolaurato de sorbitan PEG 20, monopalmitato de sorbitan PEG 20, monoestearato de sorbitan PEG 20, monooleato de sorbitan PEG 20, trioleato de sorbitan PEG 20, estearato PEG 8, estearato PEG 40, estearato PEG-100, y otros estearatos PEG; éter de laurilo PEG 4, estearil éter PEG 21, oleil éter PEG 2. Además, las mezclas de surfactantes son adecuadas para el uso en la invención. Como una regla general, cuando se usan las mezclas de surfactantes, el valor de HLB de la mezcla surfactante deberla estar entre ±2 para el valor de HLB requerido para el componente lipofílico (típicamente entre 8 y 18 (±2)). Los valores de HLB son algebraicamente aditivos - - hechos tales como los cálculos relativamente simples. Las mezclas de surfactante adecuadas incluyen, pero no se limitan a tristearato de sorbitan y monostearato de sorbitan PEG 20; monopalmitato de sorbitan y monopalmitato de sorbitan PEG 20; y sesquioleato de sorbitan y lauril éter PEG 20. F. Preservativos. En una modalidad preferida, las composiciones de la invención además comprenden un preservativo. En general, las formulaciones tópicas requieren la preservación de la contaminación microbial que puede efectuar la estabilidad de la formulación e infectar al usuario. Cuando esta presente en una composición de la invención, la cantidad del preservativo es preferiblemente de cerca de 0.001% a cerca de 1% en peso del peso de la composición total, más preferiblemente de cerca de 0.01% a cerca de 0.5% en peso. En algunos casos, también es ventajoso incluir un antioxidante para preservar los medicamentos y excipientes presentes en las formulaciones tópicas. Algunos medicamentos y excipientes son inestables al oxígeno y pueden sufrir oxidación. Cuando está presente en una composición de la invención, la cantidad de antioxidante es preferiblemente de cerca de 0.001% a cerca de 1% en peso del peso de la composición total, más preferiblemente de cerca de 0.01% a cerca de 0.5% en peso. Los ejemplos de los preservativos incluyen, pero no se limitan a, aminas cuaternarias, tales como cuaternio 15, cloruro de benzalkonio, centrimida, cloruro de benzetonio, y imidizolidinil urea, ácidos orgánicos, tales como ácido sórbico, ácido p-hidroxibenzoico, y ácido benzoico parabenos, tales como metil parabeno y propil parabeno; alcoholes, tales como alcohol bencílico, y alcohol isopropílico, fenoles, tales como triclosan, clorhexidina, y timerosal; derivados de hidantoina; clorometiltiazolina; metilisotiazolina, fenioxietol, hexetidina; clorohexidingluconato; e imidazolidinilurea . Preferiblemente el preservativo es metil parabeno, propil parabeno, o una mezcla de las mismas. Los ejemplos de antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico y sus ésteres, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tiourea, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferóles, galato de alquilo, y agentes quelantes similares a EDTA y ácido cítrico. G. Agentes anti-espumantes . En una modalidad preferida, las composiciones de la invención además comprenden un agente anti-espumante para facilitar la manufactura. Los agentes anti-espumantes disipan la espuma por la desestabilización de la interfaz aire-líquido y permite al líquido drenar lejos las bolsas de aire. Cuando esta presente en la invención en una composición de la invención, la cantidad del agente anti-espumante es preferiblemente de cerca de 0.01% a cerca de 1% en peso del peso de la composición total, más preferiblemente de cerca de 0.1% a cerca de 0.5% en peso. Los ejemplos de los agentes anti-espumantes incluyen simeticona, dimeticona, etanol, y éter. Preferiblemente, el agente anti-espumante es simeticona. H. Emolientes, humectantes, y protectores de la piel. En una modalidad preferida. Las composiciones de la invención además comprenden unos emolientes, unos humectantes, o protectores de la piel, preferiblemente un humectante para aliviar e hidratar la piel. Cuando esta presente en una composición de la invención, la cantidad de humectante, protector de la piel, o emoliente es preferiblemente de cerca de 1% a cerca de 10% en peso del peso de la composición total, más preferiblemente de cerca de 2% a cerca del 5% en peso. Los ejemplos de humectantes incluyen, pero no se limitan a, glicerina, sorbitol, polietilenglicoles , urea, propilenglicol , 1 , 3-butilenglicol , etanol, e isopropanol . En una modalidad preferida el sorbitol es el humectante, preferiblemente, 70% de solución de sorbitol acuosa. Los ejemplos de emolientes incluyen, pero no se limitan a, aceite de vitamina E, alatoina, glicerina, óxido de zinc, vitaminas A, B (por ejemplo biotina y ácido pantoténico) , C, E, F, H, y P, y esteres de los mismos.

I. Intensificadores de penetración. En otra modalidad, las composiciones de la invención además puede comprender un intensificador de penetración. Cuando esta presente en una composición de la invención, la cantidad de intensificador de penetración es preferiblemente de cerca de 1% a cerca de 10% en peso del peso de composición total, más pre eriblemente de cerca de 2% a cerca de 5% en peso . Los intensificadores de penetración se pueden incluir en las composiciones de la invención para optimizar la transferencia del antidepresante y los antagonistas del receptor de DA a través del estrato córneo y dentro de la dermis para proporcionar un efecto local. Para una discusión del uso de los intensificadores de penetración en las formulaciones tópicas ver en general, PERCUTANEOUS PENETRATION ENH ÍCERS (Eric W. Smith & Howard I. Maibach eds . 1995); Ghosh, T. . Et al., 17 PHARM. TECH. 72 (1993); Ghosh, T.K. et al. 17 PHARM. TECH. 62 (1993); Ghosh, T.K. et al. 17 PHAR. TECH 68 (1993) , todas las cuales citas están incorporadas aquí para referencia. El intensificador de penetración deberá ser inerte farmacológicamente, no tóxico, y no alérgico, tienen principio rápido e irreversible de acción, y son compatibles con las composiciones de la invención. Los ejemplos de los intensificadores de penetración - 4 - incluyen, pero no se limitan a, transcultol P, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol laurilico, ácido salicílico, octolifenilpolietilenglicol , polietilenglicol 400, propilenglicol, N-decimetilsulfóxido, DMSO y los compuestos azaciclo, como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,755,535; 4,801,586; 4,808,414; y 4,920,101, todas de los cuales patentes están con lo cual incorporadas expresamente aquí por referencia. Preferiblemente, las intensificadores de penetración es trascutol P. J. Otros anestésicos locales. Las composiciones de la invención pueden además comprender uno o más anestésicos locales adicionales además un antidepresante o antidepresivo y un antagonista del receptor NMDA. Como se usa aquí, el termino "anestésico local" significa cualquier compuesto o composición que provee de entumecimientos o analgesia o cualquier medicamento que provea un bloqueo regional de caminos de noniceptivos (aferente y/o eferente) . El anestésico local puede ser cualquier anestésico local conocido o para ser desarrollado. Cuando está presente en una composición de la invención, la cantidad del anestésico local es preferiblemente de cerca de 0.1% a cerca de 10% en peso del peso de la composición total . Los ejemplos de anestésicos locales adecuados para el uso con la invención incluyen bloqueadores de canales de sodio. Los bloqueadores de canales de sodio, tales como lidocaina previenen la generación de y conducción de impulsos nerviosos al disminuir o prevenir el incremento transitorio largo en la permeabilidad de las membranas excitables a Na+. Los ejemplos de los bloqueadores del canal de sodio incluyen, pero no se limitan a, ambucaina, amolanona, amilcaina, benoxinato, benzocaína, betoxicaina, bifenamina, bupivacaina, butacaina, butambena, butanilicaína, butetamina, butoxicaina, carticaina, cloroprocaina, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaina, dimetisoquina, dimetocaina, diperodon, diclonina, ecogonidina, ecogonina, euprocina, fenalcomina, formocaína, hexilcaína, hidroxiteteracaína, p-aminobenzoato de isobutilo, leucinocaina, levoxadrol, lidocaina, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaina, cloruro de metilo, mirtecaína, naepaina, octacaina, ortocaina, oxetazaina, parentoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína piridocaina, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, prparacaí a, propipocaína, propoxicaína, pseudococaína, pirrocaina, ropivacaína, alcohol salicílico, tetracaína tolicaína, trimecaina, zolamina, o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos o mezclas de los mismos. Los bloqueadores de canales de sodio, incluyen lidocaina, procaína, bupivacaina, prilocaína, mepivacaína, etidocaína, ropivacaína, dibucaina, y las sales aceptables - - farmacéuticamente de los mismos y mezclas de los mismos. El anestésico local más preferido es lidocaína y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Los opioides, tales como la morfina son conocidos por tener propiedades anestésicas locales cuando se administran típicamente en mamíferos. Ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,948,389 (expedida en Septiembre 7, 1999) y Christoph Stein & Alexander Yassouridis 71 Pain 119 (1997) .

Como se usa aquí el termino "opioide" significa todos los agonistas y antagonistas de los receptores opioides, tales como receptores de opioide ?t??(µ), kappa (?) y delta (d) y subtipos del mismo. Para una discusión de los receptores opioide y subtipos ver GOODMAN & GILMAN' S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 521-525 (Joel G. Hardman et al., eds, 9th ed. 1996) , por la presente expresamente se incorpora aquí para referencia. El opioide puede ser cualquier agonista o antagonista del receptor opioide conocido para ser desarrollados. Los opioides preferidos interactúan con el receptor µ-opioide, el receptor ?-opioide o ambos. Preferiblemente, el opioide es un agonista del receptor opioide. Los ejemplos de los opioides adecuados incluyen, pero no se limitan a, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, benciltramida, no binaltorfimina, bremazocina, buprenorfina, butorfanol, clonitazena, codeina, CTOP, DAMGO, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidrocodexna, enol acetato, dihidromorfina, dimenoxadol , dimefeptanol , dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, diprenorfina, DPDPE, eptazocina, etoheptazina, etilcetociclazocina, etilmetiltiambuteno, etonitazeno, etorfina, fentanil, hidrocodona, hidromorfina, hidroxipentidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, lofentanil, loperamida, meperidina, meptazinol, metazocaína, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, naltrindol, benzoilhidrazona, naltrexona, narceina, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papavereto, papavirina, pentazpcina, fenadoxona, fenazocina, fenoperidina, piminodina, pirtramida, proheptazina, promedol, propiram, propixifeno, remifentanil , spiradolina, sufentanil, tilidina, U50,488, y U69,593, amifenazola, ciclazocina, levalorfan, nalmefeno, nalorfina, naloxone, y naltrexona, o las sales aceptables f rmacéuticamente de los mismos, o mezclas de estos . Los ejemplos de los opioides péptidos incluyen, pero no se limitan a, Try-Gly-Gly-Phe-Leu ( [Leu5] encefaliña) , Try-Gly-Gly-Phe-Met ( [Met5] encefaliña) , Try-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- - - Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln (Dinorfina A) , Try-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gin-Fe-Lys-Val-Val-Thr (Dinorfina B) , Try-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys (a-Neoendorfina) , Try-Gly-Gly-Phe-Leu~Arg-Lys-Tyr-Pro (ß-Neoendorfina) , Try-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu (ph-Endorfina) , [D-Ala2 , MePhe4Gly (ol) 5] encefaliña (DAMGO) , [D-Pen2, D-Pen5] encefaliña (DPDPE) , [D-Ser2, Leu5] encefalina-Thr6 (DSLET) , [D-Ala2 , D-Leu5] encefaliña (DADL) , D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH2 (CTOP) , [D-Ala2 ,N-MePhe , Met (O) 5-ol] encefalina (FK-33824) , Tyr-D-Ala-Phe-Asp-Val-Gly-NH2 ( [D-Ala2] Deltorfina 1), Tyr-D-Ala-Phe-Glu-Val-Gly-NH2 [ (D-Ala2Glu4] Deltorfina (Deltorfina II)), Tyr-Pro-Phe-Pro- H2 (Morficeptina) , Tyr-Pro-MepHe-D-Pro-NH2 (PL-017) , [D-Ala2, Leu5, Cys6) encefalina (DALCE) o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, o mezclas de los mismos. Los opioides preferidos incluyen, morfina, loperamida, y derivados de loperamida tales como aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,763,445, 5,981,513; 5,869,521; 5,744,458; 5,760,023; 5,789,093; 5,849,762; 5,811,078; 6,004,964; 5,962,477; 5,688,955; 5,888,494; 5,646,151; y 5,667,773 o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, o mezclas de los mismos, todos de los cuales las patentes son por la presente expresamente incorporadas aquí por referencia. El opioide más preferido es morfina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. Otros agentes con propiedades anestésicos locales incluyen analgésicos, tales como antiinflamatorios no esferoidales ("NSAIDs"), ver por ejemplo, TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS 87-93 (Tapash K. Ghosh et al. eds . , 1997). Los ejemplos de los analgésicos no narcóticos con propiedades anestésicas locales incluyen, pero no se limitan a, ácido acetilsalicílico, cetoprofen, piroxicam, diclofenac, indometacin, y cetorolac. En aun otra modalidad de la invención actual, los agentes se pueden incluir en las composiciones de la invención para prolongar el efecto anestésico local, tal como, un glucocorticosteriode (ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,922,340, incorporada aquí por referencia) o un vasoconstrictor, tal como un catecolamina . K. Otros excipientes Las composiciones de la invención pueden además comprender uno o más ingredientes, tales como uno o más agentes espesadores, agentes medicinales o farmacéuticos, polímeros bioadhesivos, portadores inertes, absorbentes lípidos, estabilizadores de viscosidad, agentes quelantes, amortiguadores, agentes anti-desvanecimeinto, estabilizadores, absorbentes de humedad, fragancias, colorantes, materiales deformación de película, y agentes re-formadores de grasas, etc. Un experto en la técnica será fácilmente capaz de escoger tales excipientes adicionales basados en las propiedades físicas y químicas deseadas en la formulación tópica final. Por supuesto, un excipiente simple puede tener múltiples funciones y propiedades . 1. Agentes espesadores o espesantes. Las composiciones de la invención puede además comprender uno o mas agentes espesadores. Los agentes espesadores se usan para incrementar la viscosidad y mejorar las propiedades bioadhesivas . Guando esta presente en una composición de la invención, la cantidad de agente espesador es preferiblemente de cerca de 1% a 10% en peso del peso de la composición local, más preferiblemente de cerca de 2% a cerca del 5% en peso. Los ejemplos de los agentes espesadores incluyen, pero no se limitan a, celulosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa, polietilenglicol , carboximetilcelulosa de sodio, óxido de polietileno, goma de xantan, goma guar, agar, goma de carragen, gelatina, karaya, pectina, y goma de algarrobilla, ácido aligínico, carbomero de bentonita, povidona, y tragacanto . 2. Agentes medicinales .

Las composiciones de la invención pueden incluir agentes medicinales o sus sales aceptables farmacéuticamente. Un experto en la técnica fácilmente puede escoger un agente medicinal para incorporarlo en las composiciones de la invención y sus concentraciones adecuadas dependiendo de la indicación y el efecto deseado. Los ejemplos de los agentes medicinales incluyen, pero no se limitan a, antifungales tales como, ciclopirox, cloroxilenol , triacetin, sulconazol, nistatina, ácido undecilenico, tolnaftato, miconizol, clotrimazol, oxiconazol, griseofulvin, econazol, cetoconozol, y amfotericina B; antibióticos, tales como mupirocina, ertromicina, clindamicina, gentamicina, polimixina, bacitracina, y sulfadiazina silvestre, antisépticos, tales como yoduro, yoduro de povidina, cloruro de benzalkonio, ácido benzoico, clorhexidina, nitrofurazona, peróxido de benzoilo, peróxido de hidrógeno hexaclorofeno, fenol, resorcinol, y cloruro de cetilpiridino; antiinflamatorios, tales como hidrocortisona, prednisona, triamcilolona, betametasona, dexametasona . 3. Polímeros bioadhesivos. Las composiciones de la invención pueden incluir uno o más polímeros bioadhesivos. Los polímeros bioadhesivos también son útiles en la presente invención para hidratar la piel y permitir su permeabilidad. Los polímero bioadhesivos - - también pueden funcionar como agentes espesadores . Los ejemplos de los polímeros bioadhesivos incluyen, pero no se limitan a, pectina, ácido alginico, quitosan, ácido hialurónico, polisorbatos , tales como polisorbato-20 , -21, -40, -60, -61, -65, -80, -81, -85; poli (etilenglicol) , tales como PEG-7, -14, -16, -18, -55, -90, -100, -135, -180, -4, -240, -6, -8, -9, -10, -12, -20, ó -32; oligosacáridos y polisacáridos , tales como gelan, carragenina, goma de xantano, goma arábiga, y dextran; esteres de celulosa y éteres de celulosa; polímeros de celulosa modificados, tales como carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietil etilcelulosa, polímeros y oligomeros de poliéter, tales como polioxietileno; productos de condensación de poli (óxido de etileno) con varios reactivos de hidrógeno que contienen compuestos que tienen cadenas hidrofóbicas largas (por ejemplo, cadenas alifáticas de cerca de 12 a cerca de 20 átomos de carbono) , por ejemplo, productos de condensación de poli (óxido de etileno) con ácidos grasos, alcoholes grasos, amidas acidas, alcoholes polihídricos; compuestos de poliéter, tales como poli(metil vinil éter), polioxipropileno de menos de 10 unidades repetidas, compuestos de poliéter, tales como copolímeros bloqueados de óxido de etileno y óxido de propileno, mezclas de copolímeros bloqueados de óxido de etileno y óxido de propileno con otros excipientes, por ejemplo, organogel de lecitina plurónica (ver 1 INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICAL COMPOUNDING 71 (1997) ) poli ( alcohol vinílico) ; poliacrilamida; poliacrilamida hidrolizada; poli (vinil pirrolidona) ; poli (ácido metacrílico) ; poli (ácido acrílico) o ácidos poliacrilicos degradados, tales como carbómero, es decir, un homópollmero de ácido acrílico degradado con ya sea un éter de alilo de pentaeritritol , un éter de alilo de sucrosa, o un éter de alilo de propileno (por ejemplo Acrisint® 400, 410 o 430 disponible comercialmente de 3V inc. Weehawkin, NJ) Orábase® (es decir, una mezcla o gelatina, pectina y carboximetil celulosa de sodio es un gel de hidrocarburo plastificado, comercialmente disponible de Hoyt Laboratories, Needhm, MA) ; Carafate® (sucrosa sulfatada e hidróxido de aluminio, comercialmente disponible de Marión Laboratories, Inc., Kansas City, MO) . Son particularmente preferidos los copolimeros bloqueados de óxido de etileno y óxido de propileno . L. Métodos de manufactura Las composiciones de la invención se preparan de acuerdo a los métodos estándar, bien conocidos en la técnica, para la preparación de emulsiones aceite en agua para la administración tópica. Por ejemplo, se pueden usar los métodos descritos en i REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 289 (Alfonso R. Gennaro ed. , 19th ed. 1995), por la presente expresamente se incorpora aqui para referencia. También, las preparaciones de los ejemplos se describen en la sección de Ej emplos posteriormente . Por ejemplo, los componentes se pueden preparar en aquellos que son solubles en agua y aquellos que son solubles en aceite. Los componentes solubles en agua se pueden mezclar juntos en un recipiente para formar una solución y los componentes solubles en aceite se pueden mezclar juntos en un recipiente separado y calentados (por ejemplo de 70°C a 80°C) para formar una solución. Las dos soluciones entonces se pueden mezclar y la mezcla se deja enfriar. Este método requiere nada más que dos hornos y un aparato de calentamiento. La homogeneización se realiza usando un mezclador de altra proporción de corte u otro aparato adecuado. El tamaño de gotícula apropiado se obtiene por un ajuste estándar de la proporción de corte durante el mezclado a alta velocidad seguido por el análisis de tamaño de gotícula como se describe en 1 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-283 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995) y Alien & Terence, PARTICULE SIZE MEASUREMENT 483 (4th ed. 1990, ambas de las cuales citas están en el presente expresamente incorporadas aquí por referencia. El equipo y métodos - - adecuados para la preparación de emulsiones y composiciones de la invención, tales como los mezcladores de alta proporción de corte se describen en 2 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1509-1515 (Alfonso R. Gennaro ed.( 19th ed. 1995), por lo que está expresamente incorporado aquí para referencia. Los métodos para la preparación de emulsiones para la administración tópica, adecuadas para la preparación de composiciones de la invención, también se describen en Bernard Idson, Pharmaceutical Emulsions en 1 PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS: DISPERSE SYSTEMS 199 (Herbert A. Lieberman et al., eds . 1988) , por lo que está expresamente incorporado aquí para referencia . Las composiciones de la invención entonces son empacadas y almacenadas de acuerdo a métodos bien conocidos . Por ejemplo, ver los procedimientos de empaquetado descritos en 1 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 390-391 (Alfonso R. Gennaro ed. , 19th ed. 1995), por lo que se incorpora aquí para referencia. Si se desea, las composiciones de la invención se pueden esterilizar de acuerdo a los métodos bien conocidos, por ejemplo, los métodos descritos en 2 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1463-1486 (Alfonso R. Gennaro ed. , 19th ed. 1995), por lo que se incorpora aquí para referencia. M. Métodos de Administración 1. Aplicación tópica. Las composiciones de la invención se pueden administrar tópicamente a la piel intacta por un profesional médico o por el paciente por la frotación mecánica simple en el lugar de aplicación. En la aplicación de estas composiciones a la piel, para máxima efectividad y absorción incrementada, el área a la cual la composición es administrada primero se limpia con un astringente, tal como un antiséptico comercial estándar o alcohol. El área entonces se deja secar por unos pocos segundos. Después, la composición de la invención es frotada en el área objetivo de la piel (el área de dolor) y generosamente, pero firmemente, realizando un masaje con las yemas de, los dedos hasta que sea absorbido todo el gel o crema visible . Después de la aplicación de una composición de la invención, el lugar de aplicación se puede cubrir con una curación. El término "curación", como se usa aquí, significa una cubierta diseñada para proteger la formulación de medicamento aplicado previamente. "Curación" incluye las cubiertas tales como un vendaje, el cual puede ser poroso o no poroso y varias cubiertas inertes, por ejemplo un envoltorio de película plástica u otra película no absorbente. El término "curación" también incluye cubiertas entretejidas y no entretejidas, particularmente cubiertas elastoméricas , las - - cuales permiten el transporte de calor y vapor. Estas curaciones permiten enfriar el lugar del dolor, lo cual provee mayor comodidad. En otra modalidad, una composición de la invención se puede incorporar a una curación, después la curación se puede aplicar a la piel o al área dolorosa. 2. Administración vía un Parche Intradérmico . En una modalidad de la invención actual, las composiciones de la invención están contenidas en un parche que es aplicado adyacente al área de la piel a ser tratada. Como se usa aqui un "parche" comprende al menos una composición de la invención y una capa de cubierta, tal que el parche se pueda colocar sobre el área de la piel a ser tratada. Preferiblemente, el parche se diseña para maximizar la liberación de medicamento a través del stratum corneum y en la epidermis o dermis y para maximizar la absorción en el sistema circulatorio, reduce el tiempo de retraso, promueve la absorción uniforme, y reduce la degradación mecánica. Preferiblemente, los componentes del parche asemejan las propiedades viscoelásticas de la piel y conforman a la piel durante el movimiento para prevenir la división y deslaminación indebida. Los parches que comprenden las composiciones de la invención tiene ventajas sobre los métodos convencionales de la administración. Una ventaja es que la dosis es controlada - - por el área de superficie del parche. Otras ventajas de los parches es que son de proporción constante de administración, duración mayor de acción (la habilidad de adherirse a la piel por 1,3,7 días o más); acatamiento mejorado del paciente, dosificación no invasiva, y acción reversible (es decir, el parche puede simplemente ser removido) . Los ejemplos de los parches adecuados para el uso con las composiciones de la invención incluyen (1) el parche de tipo matriz; (2) el parche de tipo depósito; (3) el parche de tipo medicamento en adhesivo multilaminado ; (4) el parche del tipo medicamento en adhesivo monolítico; y (5) parche de hidrogel; ver en general Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum, S.I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. p. 249-297, por lo que expresamente se incorpora aquí para referencia) . Estos parches son bien conocidos en la técnica y están disponibles comercialmente. En una modalidad, una composición de la invención esta contenida en un parche de depósito. El parche de depósito esta caracterizado por una envoltura de película de refuerzo con una adhesivo y un compartimiento de depósito que comprende una composición de la invención (ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,615,699, por lo que se incorpora aquí para referencia. La capa de refuerzo revestida adhesiva se extiende alrededor de los límites del depósito para - - proporcionar un sello concéntrico con la piel y retener el depósito adyacente a la piel . En una modalidad, una composición de la invención esta contenida en un parche de hidrogel o de medicamento en adhesivo. El parche de medicamento en adhesivo monolítico diseñado es caracterizado por la inclusión de la formulación del medicamento en la piel que esta en contacto a la capa adhesiva, una película de refuerzo y preferiblemente, una envoltura de liberación. Las funciones adhesivas tanto para liberar el anestésico y adhiere la matriz de anestésico a la piel . El sistema de medicamento en adhesivo no requiere una cubierta adhesiva y de esta manera sea minimizado el tamaño del parche. También, los parches de medicamento en adhesivo son delgados y confortables (por ejemplo la Patente Norteamericana No. 4,751,087, por lo que se incorpora aquí para referencia). El parche de medicamento en el adhesivo multi-laminado diseñado además incorpora una membrana semi-permeable adicional entre dos distintas capas de medicamento en adhesivo o múltiples capas de medicamento en adhesivo bajo una película de refuerzo simple (Peterson, T.A. y dreyer, S. J. Proceed. Intern. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 21: 447-478, incorporado en la presente para referencia) . Las membranas semipermeables, útiles con el depósito o - - el parche muíti-laminado, incluyen películas de acetato de etilenvinilo no poroso delgadas o películas microporosas delgadas de polietileno empleadas en los parches de depósito de estado sólido. Los adhesivos para el uso con los parches de medicamento en adhesivo son bien conocidos en la técnica y la selección se realiza fácilmente por un practicante ordinario. Los tres tipos básicos comúnmente usados son poliisobutilenos , silicones, acrílicos e hidrogeles . Los adhesivos útiles en la presente invención pueden funcionar bajo un amplio rango de condiciones, tales como, alta y baja humedad, lavable, transpiración, etc. Preferiblemente, el adhesivo es una composición basada en caucho sintético o natural, poliacrilato, polivinilacetato, polibutilacrilato, polimetilacrilato, polidimetilsiloxano, ehidrogels (por ejemplo, la polivinilpirrolidiona de alto peso molecular, óxido de polietileno oligomérico, o una mezcla de los mismos) . El más preferido es el poliacrilato e hidrogels . Los adhesivos más preferidos son hidrogels y poliacrilatos . En una modalidad, el hidrogel es una polivinilpirrolidona reticulada con haz electrónico ("PVP") donde el PVP es de un peso molecular promedio de cerca de 500,000 Daltons a cerca de 2,000,000 Daltons, preferiblemente, de cerca de 900,000 Daltons a cerca de 1,500,000 Daltons. Los hidrogeles de PVP - - ejemplares para el uso en al invención se describen en WO 93/10163 (publicada en Mayo 27, 1993) página 12, linea 24 a través de la página 13, línea 3; la patente Norteamericana No. 4,989,607 columna 13, líneas 10-25; EP 0 107 376 (publicada en febrero 5, 1984) página 19, líneas 10-30; D. Darwis 42 RADIAT. PHYS. CHEM. 907 (1993); y Olgun Guven & Murat Sen 32 POLYMER 2491 (1991) , todas de las cuales citas están por la presente expresamente incorporadas aquí para referencia. Las envolturas o revestimientos adecuados incluyen pero no se limitan a películas de poliéster claras, oclusivas u opacas con un revestimiento delgado de envoltura de liberación sensible a la presión (por ejemplo, siliconfluorsilicon, y polímeros basados en perfluorocarburos) . Las películas de refuerzo pueden ser oclusivas o permeables y se derivan de los polímeros sintéticos similares a los poliésteres de aceites de poliolefina, polietileno, cloruro de polivinilidina, y poliuretano o de los materiales naturales similares al algodón, lana, etc. Las películas de refuerzo oclusivas, tales como los poliésteres sintéticos, resultan en la hidratación de las capas exteriores de la córnea de estrato mientras los refuerzos no oclusivos permiten al área respirar (es decir, promover la transmisión de vapor de agua de la superficie de la piel) . Más preferiblemente la película de refuerzo es una hoja o lámina de poliolefina - - oclusiva (Alevo, Dreieich, Alemania) . La Lámina de poliolefina es preferiblemente de cerca de 0.6 a cerca de 1 mm de espesor.

En general, la composición de la invención comprenderá de cerca del 0.5 por ciento a cerca del 40 por ciento en peso del parche, preferiblemente de cerca de 10 a cerca del 30 por ciento, más preferiblemente de cerca del 15 por ciento a cerca del 25 por ciento, y más preferiblemente de cerca del 18 por ciento a cerca del 22 por ciento en peso del parche. Los parches para el uso con las composiciones de la invención se pueden fabricar, empacar, almacenar y marcar de acuerdo a los procedimientos estándar. Por ejemplo, ver los procedimientos descritos en Bova et a., Product development and Technology Transfer for Transdermal Therapeutic Systems en TRANSDERMAL CONTROLLED SYSTEMIC MEDICATIONS 379-396 (Y. W. Chen ed. 1987) ; J. W. Dohner, Development of Process and Equipment for rate Controlled Transdermal Therapeutic Systems en TRANSDERMAL CONTROLLED SYSTEMIC MEDICATIONS 349-364 (Y. W. Chien ed. 1987); H-M Wolf et al., Development of Processes and Technology for Adhesive-Type Transdermal Therapeutic Systems en TRANSDERMAL CONTROLLED SYSTEMIC MEDICATIONS 365-378 (Y. W. Chien ed. 1987) , todas las cuales citas están por la presente incorporadas aquí para referencia . 3. Dosis La selección de la dosis apropiada para el lugar de - - aplicación es una consideración importante. La proporción de administración anestésica intradérmica de la formulación tópica o parche es una función de la permeabilidad de la piel, y la permeabilidad de la piel se ha mostrado para variar entre los lugares anatómicos dependiendo del espesor del estrato córneo. Por ejemplo, la permeabilidad, en general, se incrementa en orden del arco de la planta del pie, tobillos laterales, palma, antebrazo ventral, antebrazo dorsal, espalda, tórax, muslo, abdomen, cuero cabelludo, axila, frente, y escroto; ver R. C. Wester. & H. I. Maibach Regional variation in Perc taneous Absorption en PERCUTANEOUS ABSORPTION, MECHMJISM, METHOD0L0GY, DRUG DELIVERY 111-119 (R. L. Bronaugh & H.I. Maibach eds. 2nd ed. 1989), por la presente expresamente incorporadas aquí para referencia. Por supuesto, las dosis y la frecuencia de dosificación será determinada por un profesional médico adiestrado y dependerá de muchos factores tales como el lugar de aplicación y el tamaño de la severidad de la indicación. Con los geles, cremas, o pomadas, típicamente se requieren de 1 a 4 aplicaciones por día. En general, cerca de 0.5 g/cm2 del área de la piel a cerca de 5 g/cm2, preferiblemente de 1 g/cm2 a cerca de 2 g/cm2 de una composición de la invención se administra a y alrededor del lugar de aplicación. Después de la administración, si se - - desea, el área se puede cubrir con una curación. Cuando se usa el parche para administrar una composición de la invención, la dosis para llevar a cabo el alivio del dolor se determina por el área de superficie activa de la porción del medicamento del parche en contacto directo con la piel. La intensidad de las varias dosis son ventajosas dependiendo de la severidad de la herida. En general, un doctor puede comenzar la dosis con un parche de intensidad baja o intermedia y después, dependiendo de la efectividad, ajustar la dosis arriba o abajo por la prescripción de un parche de alta o baja concentración activa o un parche de área de superficie pequeña o grande, en algunos parches múltiples. En general la composición de la invención comprenderá de cerca de 0.5 por ciento a cerca de 20 por ciento en peso del parche, preferiblemente de cerca del 5 por ciento a cerca del 25 por ciento en peso del parche. Para los parches del tipo matriz (medicamento en adhesivo) , las composiciones de la invención comprenderán de cerca del 0.5 por ciento a cerca del 20 por ciento en peso del parche. Para los parches que comprenden un hidrogel, las composiciones de la invención comprenderán de cerca de 0.5 por ciento a cerca del 10 por ciento en peso del parche. Los parches frescos se pueden administrar múltiples veces por día, pero, preferiblemente, un parche fresco se administra cerca de cada - - 18 a cerca de cada 48 horas, más preferiblemente diariamente.

La presente invención y sus muchas ventajas concurrentes serán entendidas a partir de la descripción anterior y será aparente que varios cambios en la forma, construcción y arreglos de las partes de la misma se harán sin desviarse de la esencia y el campo de la invención o sacrificando todo de sus ventajas materiales, la forma descrita antes es meramente modalidades ejemplares de la misma. VI. EJEMPLOS Todos los reactivos usados en los Ejemplos abajo son comercialmente disponibles de fuentes estándar, por ejemplo de, Spectrum Laboratory Products, Inc. Gardena, CA. El clorhidrato de amitriptilina se adquiere de Spectrum Laboratory Products, Inc. El clorhidrato de cetamina se adquiere de edisca, Inc. Plattsburg, NY. Como se usa en todos los ejemplos, "composiciones de alta intensidad" se refiere a las composiciones, que comprenden cerca del 2% de cetamina y cerca del 4% de amitriptilina, y "composiciones de baja intensidad" se refiere a las composiciones que comprenden cerca del 0.5% de cetamina y cerca del 1% de amitriptilina. Ejemplo 1: Composiciones A y B de la invención que comprenden Amitriptilina y Cetamina. Las composiciones A y B son composiciones de acuerdo a la invención. las composiciones A y B de crema de - - amitriptilina-cetamina tópicas que comprenden el clorhidrato de amitriptilina y el clorhidrato de cetamina se fórmula de acuerdo al siguiente procedimiento usando los pesos del componente listados en la Tabla 1. Los componentes de la fase de aceite se detallan en la Tabla 2. Tabla 1: Composiciones A y B: Composiciones de Cetamina-Amitriptilina de alta y baja potencia de la invención.

* La composición de la fase aceite se muestra en la Tabla 2 - - Tabla 2: Componentes de la fase de aceite de las composiciones A y B en la Tabla 1 de arriba.

Solución de la fase acuosa: Se añade una solución de sorbitol, agua, y estearato de PEG-100, a una caldera Groen (Modelo "TDB/8-20 CFC", Groen División, Dover Corporation, Elk Grove Village, IL) . La caldera tienen una chaqueta de agua completa. La temperatura se mantiene dentro del rango de cerca de 70°C a cerca de 80°C. La caldera se cubre, y la mezcla se calienta y agita. Cuando resulta una solución, se añade el metilparaben, clorhidrato de cetamina, y el clorhidrato de amitriptilina . Se agita y calienta hasta que todos los ingredientes se disuelven. Solución de fase de aceite: Se añaden el alcohol cetilico, el miristato de isopropilo, el estearato de glicerol y el petrolado a un recipiente de acero inoxidable inmerso en - - un baño de agua caliente. La temperatura del baño se mantiene en el rango de 70°C a 80°C usando una placa caliente. Se calienta la solución y se agita (Lab-Stirre , Modelo LR 400 C, Fisher Scientific inc . , Pittsburgh, PA) hasta que resulte un líquido homogéneo. El propilparaben entonces se añade y se agita y calienta continuamente hasta que el propilparaben se disuelve . La fase de aceite (70°C) se vierte lentamente en la fase acuosa (70°C) y la mezcla resultante se agita por 10 minutos usando el dispositivo caldera con agitación. El dispositivo de caldera con agitación entonces se desensambla y la mezcla se emulsiona usando un homogenizador de alto corte (PowerGen Homogenizer, Model 700D, Fisher Scientific Inc., Pittsburgh, PA) por 15 minutos. El dispositivo de caldera con agitación entonces se re-ensambla para agitar la emulsión resultante mientras el agua caliente en la chaqueta de la caldera se reemplaza con agua helada para enfriar la emulsión. Después de que la temperatura de la emulsión disminuye abajo de 40 °C, se añade la simeticona y la emulsión entonces se mezcla por otros 15 minutos usando el dispositivo de caldera con agitación. Una máquina rellenadora ?? Grisona (NAG Náhma AG, Unter geri, Austria) se usa para rellenar la emulsión en tubos de aluminio de 60 gramos (Peerless Tube Company, Bloomfield, NJ) . Los diámetros de las gotículas de la fase aceite - - (diámetro medio del peso) se miden vía la difracción de luz del láser (Malvern Mastersizer S Láser Diffractor, Malven Instruments Ltd, Malven, UK) . Antes del análisis, las muestras de la emulsión se dispersan en una solución al 6.5% del estearato PEG-100 en agua purificada. El Indice refractivo de la muestra y el índice refractivo del fluido portador se establecen en 1.5295 y 1.33, respectivamente. La omisión establecida para el modelo de Presentación y Análisis es "OHD" y "Polidisperso" . El tamaño de gotícula se determina por estar en el rango de 0.2 mieras a 100 mieras, el tamaño de gotícula medio es de 0.34 mieras. Ejemplo 2; Composiciones G y D de la invención que comprenden Amitriptilina y Cetamina y Transcutol-P como un intensificador de permeación. El procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 1 arriba se usa para preparar las composiciones C y D de la emulsión de amitriptilina-cetamina, las cuales además contienen el intensificador de permeación Trascutol-P (etoxidiglicol , comercialmente disponible, por ejemplo de Gattefosse, Westwood, NJ) . El Transcutol-P se mezcla junto con el agua, la solución de sorbitoí, y el estearato de PEG-100 durante la formulación de la fase acuosa.

- - Tabla 3: Composiciones C y D: Composiciones de Cetamina- Amitriptilina de alta y baja potencia de la invención, que comprenden un intensxficador de permeacion.

* Composición de la fase de aceite se muestra en la Tabla 2 del Ejemplo 1 arriba.

- - Ejemplo 3: Las formulaciones E y F del gel Plurónico tópico que comprenden Amitriptilina y Cetamina con un intensificador de permeacion (Transcutol-P) . Las composiciones E y F del gel Plurónico tópico se preparan por la comparación de la proporción de permeacion de la piel a las composiciones de la invención A-D. Los pesos de la formulación y componente de las composiciones E y F se muestran en la Tabla 4. El clorhidrato de amitriptilina y el clorhidrato de cetamina se disuelven en el agua en un vaso de precipitados de vidrio. Se mezclan el metilparaben y el propilparaben con el Transcutol-P en un horno separado. La solución de Transcutol-P que contiene el metilparaben y el propilparaben se vierten e la solución, de clorhidrato de amitriptilina/clorhidrato de cetamina. Un vaso de precipitados de vidrio que contiene la solución anterior entonces se coloca dentro de un baño de hielo para enfriar la solución a aproximadamente 5°C. El Plurónico F127 se añade a la solución con mezclado continuo (Lab-Stirrer, odel LR 400 C, FiScientific Inc., Pittsburgh, PA) por aproximadamente 12 horas hasta que resulte una solución clara. Mientras se mantiene la temperatura justo abajo de 10°C, la solución clara se rellena en tubos de aluminio. Cuando la temperatura de la solución se equilibra a la temperatura ambiente, se transforma en un gel claro.

- - Tabla 4: Composiciones E y F: Formulaciones de Gel Pluronico de baja y alta potencia que comprenden Amitriptilina y Cetamina con un intensificador de permeación.

Ejemplo 4: Las formulaciones G y H de gel de puróico-lecitina tópicas que comprenden Amitriptilina y Cetamina con un intensificador de permeación (Transcutol-P) . Las composiciones G y H de gel de pluronico-lecitina (PLO) , las cuales además contienen el transcutol-P intensificador de permeación, se preparan por la comparación de la proporción de permeación de la piel a las composiciones de la invención A-D. Los pesos de la formulación y componentes - - de la composición G y H se muestran en la tabla 5 abajo. Las cantidades indicadas de clorhidrato de amitriptilina, transcutol-P, clorhidrato de cetamina y la solución pluronica se colocan en un vaso de precipitados de vidrio de 200 mi y se mantienen a aproximadamente 5°C usando un baño de hielo y se agita usando un mezclador mecánico (Lab-Stirrer, Modelo LTR. 400C. Fisher Scientific Inc., Pittsburgh, PA) hasta que resulta una solución. Se mezclan el me ilparabeno, propilparabeno, vitamina E, lecitina, y mistirato de isopropilo se mezclan en un recipiente separado usando un mortero y pistadero de vidrio vía la trituración hasta una solución resultante. Se combinan las dos soluciones en el mortero de vidrio y se mezclan bajo una trituración vigorosa por aproximadamente 5 minutos . El producto terminado es un gel liso con un teñido en amarillo.

- - Tabla 5: Composiciones G y H: Formulaciones de gel plurónico-lecitina que comprenden Amitriptilina y Cetamina un intensificador de permeación (Tanscutol-P) Composiciones G Composiciones H (formulación en gel (formulación en gel de alta potencia) de baja potencia) Componente Peso % en peso Peso % en peso Amitriptilina HC1 4.5 4.5 % 1.13 1.13 % Cetamina HC1 2.3 2.3 % 0.58 0.58 % etilparaben 0.2 0.2 % 0.2 0.2 % Propilparaben 0.02 0.02 % 0.02 0.02 % Transcultol-P 10 10 % 10 10 % Gel de Pl rónico al 62.98 62.98 % 68.07 68.07 % 20% (20% de plurónico F127 y 80% de agua) Vitamina E 0.2 0.2 % 0.2 0.2 % Lecitina 9.9 9.9 % 9.9 9.9 % Miristato de 9.9 9.9 % 9.9 9.9 % isopropilo - - Ejemplo 5: Permeacion in vitro a través de la piel de un cadáver humano de las formulaciones de gel y crema de cetamina-amitriptilina (Composiciones A-J) .

Se usa un sistema que emplea seis celdas de difusión Franz mejoradas con un área difusional de 1.767 cm2 (FDC-400, Crow Glass Company, Somerville, NJ) para los estudios de permeacion. El volumen de la fase receptora es 13 mi y la temperatura del receptor se mantiene a 37 ± 0.5°C con una chaqueta de agua. El PEG 400/Agua (40/60) se usa como medio receptor. El dermatoma de la piel del cadáver humano a 375 µta (New York Firefighters Skin Bank, New York, Y) se hidrata a temperatura ambiente en una solución salina normal por 15 minutos. La muestra de piel se monta entre los compartimientos donador y receptor de la celda y se sujeta con el lado de la dermis en contacto con el medio receptor. Cerca de 150 g de las composiciciones A-J se aplican al lado del estrato córneo. Las muestras del fluido receptor (1 mi) se retira a 2,4,6,8 y 24 horas y se reemplaza con el mismo volumen del medio receptor después de que se toma cada muestra. El experimento para cada formulación se conduce en réplicas (n=3) . Se analizan las muestras para las concentraciones de cetamina y amitriptilina por el ensayo HPLC el procedimiento se describe abajo. Una cantidad acumulada de cetamina y amitriptilina - - permeada por área de superficie unitaria de la piel se traza contra tiempo y la velocidad de permeacion (flujo = /g/cm/hr) se determina para la cetamina y amitriptilina .

El HPLC se realiza usando una columna © EPS de platino 18, 100 A, 5u, 150 x 4.6 mm, Parte No. 32214, Alltech Associates, Inc., Deerfield, IL) usando un aparato HPLC disponible comercialmente . La fase A móvil es 10/90 (v/v) acetonitrilo/ 40 mM de amortiguador de fosfato de potasio (pH 2.5) con 10 mM de sales de sodio del ácido heptanosulfónico como un agente de apareamiento de ion. La fase B móvil es 50/50 (v/v) acetonitrilo/40 mM de amortiguador de fosfato de potasio (pH 2.5) con 10 mM de sales de sodio del ácido heptanosulfónico como un agente de apareamiento de ion. El programa gradiente es tal que . en 0 minutos, se usa una solución de 70% de A y 30% de B; en 10 minutos, 100% de B; en 17 minutos, 100% de B; en 18 minutos, 70% de A y 30% de B; en 22 minutos, 70% de A y 30% de B. La velocidad de flujo es de 1.0 mi por minuto; la temperatura de la columna es de 40°C; la temperatura de la muestra a temperatura ambiente; el volumen de inyección de 25 µ? ; la longitud de onda es de 260 nm; la presión posterior es de aproximadamente 40 Kg/cm2. Para un tiempo de corrida de 22 minutos, bajo las condiciones anteriores, el tiempo de retención es como sigue: - - metilparaben, 5.3 minutos; clorhidrato de cetanamida, 7.6 minutos; propilparaben, 10.3 minutos; clorhidrato de amitriptilina, 14.5 minutos.

Tabla 6: Datos de la permeacion de Cetanamina a través de la piel del cadáver humano.

Fórmula Tipo de fórmula Intensidad Velocidad No. 0 de Potencia permeacion ^g/cm2/hr) A Composición de la invención Alta 8.64 B Composición de la invención Baj a 4.09 C Composición de la invención Alta 4.77 con intensificador de permeacion D Composición de la invención Baj a 4.09 con intensificador de permeacion E Gel de puronico con Alta 1.82 intensificador de permeacion F Gel de puronico con Baj a 1.14 intensificador de permeacion G Gel PLO con intensificador de Alta 4.55 permeacion H Gel PLO con intensificador de Baj a 1.36 permeacion - - Tabla 7: Velocidad de permeación de Amitriptilina a través de la piel del cadáver humano.

Las composiciones A-D, las composiciones representativas de la invención, proporcionan las velocidades de permeación de intensificación de cetamina y amitriptilina comparadas a las formulaciones E-H tópicas estándar. El efecto es más pronunciado en las concentraciones de intensidad baja.

- - Ejemplo 6: Estudios de estabilidad física y química. La estabilidad física y química de la composición A, una composición representativa- de la invención, se evalúa y se compara de acuerdo a la Conferencia Internacional en las guías (ICH) de Armonización para la Prueba de Estabilidad de Productos y Sustancias de Medicamentos Nuevos (Recomendadas para la Adopción en la Etapa 4 del proceso de ICH en Octubre 27 de 1993 por el Comité de Dirección) , por la presente expresamente incorporadas aquí por referencia. Las muestras de las composiciones de la invención se mantienen en las cámaras de almacenamiento bajo temperaturas controladas y la humedad relativa ("RH") usando un horno de estabilidad, Modelo No. ES2000, Environmental Specialties, Inc., Raleigh, NC. Las tres diferentes condiciones de almacenamiento, 25°C/60% RH, 30°C/60 RH, y 40°C/75% RH, se usan en el estudio. En uno o dos meses, se remueven las alícuotas, y amitriptilina, cetanamina, metilparaben, y propilparaben se extraen con metanol . Los extractos se analizan por HPLC para determinar el porcentaje de amitriptilina, cetanamina, metilparaben, y propilparaben que quedan en las composiciones y por lo cual se determinan si las composiciones tienen pérdida de actividad a través de la descomposición o de otra manera. La extracció y el análisis HPLC se conducen como sigue . Un gramo de las composiciones de la invención o los - - geles a los cuales se comparan se colocan en un vaso de vidrio. Para las muestras de intensidad baja, se añade aproximadamente 30 mi de metanol como el solvente de extracción. La muestra se agita en un baño de agua caliente a 70 ± 10°C por cinco (5) minutos, después de sondeada en agua corriente (60 + 10°C) por cinco (5) minutos. Se añaden diez mililitros de metanol para reemplazar estos los cuales se evaporan, y se agita la muestra y se sondea como se describe anteriormente . El vaso entonces se remueve del baño de agua y se agitan mientras se dejan enfriar a temperatura ambiente. Después la muestra se transfieren a un frasco volumétrico. El vaso se enjuaga con metanol y se enjuaga con solvente añadido a un frasco volumétrico y el metanol se añade hasta 50 mi. Para las muestras de intensidad alta, se usa el mismo procedimiento excepto aproximadamente cuatro veces la cantidad de metanol que se usa en la extracción. La muestra entonces se filtra a través de un filtro de la jeringa PTFE de 0.2 µ??. Los primeros 2 mi del filtrado se desechan y el sobrante se transfiere a una vía HPLC.

Las cantidades de amitriptilina, cetanamina, metilparaben, y propilparaben en el solvente de extracción entonces son determinadas usando la cromatografía del líquido a alta presión. La estabilidad química de ambos los activos y - - preservativos en la composición A de la emulsión (preparada de acuerdo al Ejemplo 1) están presentados en la Tabla 8 como un porcentaje de remanentes activos. Este valor puede ser comparado al porcentaje de activos calculados antes del almacenamiento de acuerdo al método HPLC. Tabla 8: Porcentaje de Sobrantes activos en la Composición A después de la exposición a las condiciones de prueba de estabilidad.

Las pruebas de estabilidad anteriores muestran que la composición A, la composición representativa de la invención, es químicamente estable bajo las condiciones de almacenamiento para los últimos dos meses aún a elevadas temperaturas. De esta manera, las composiciones de la invención muestran excelente estabilidad química.

- - Después del almacenamiento de las muestras bajo las condiciones anteriores, las muestras se evalúan para estabilidad física po las mediciones de la viscosidad y el tamaño de goticula de fase aceite. Un viscosímetro Brookhaven™ (Modelo RVT, Helipath stand Settin, Brookhaven Engineering Laboratories, Inc. Middleboro, MA) se usa para analizar la viscosidad de la composición A. El huso A T se usa a una velocidad de rotación de 5 rpm. La temperatura de la muestra se mantiene a 25°C durante el análisis. El efecto de almacenamiento en la viscosidad de la emulsión es vista en la Tabla 9.

Los diámetros de las gotículas de fase de aceite (diámetro medio de peso "D") se mide vía la difracción de la luz de láser (Malvern Mastersizer S Láser Diffractor, Malvern Instruments Ltd., Malvern, UK) . Previo a los análisis, las muestras de emulsión se dispersan en la solución al 6.5% de estearato de PEG-100 en agua purificada. El índice de refracción de la muestra el índice de refracción del fluido portador se mantienen a 1.5295 y 1.33 respectivamente. La colocación omitida para el Modelo de Análisis y Presentación en w0HD" y "polidisperso" . El efecto del almacenamiento en la distribución del tamaño de gotícula se observan en la tabla 9.

Cuando el mismo experimento se conduce con geles de plurónico-lecitina G y H, las muestras regresan amarillas y ocurre la separación de fase durante el almacenamiento que indica inestabilidad física y química. Tabla 9: Estabilidad Física de la Composición A que sigue al almacenamiento de estabilidad.

Los datos en la Tabla 9 muestran que después de dos meses bajo las condiciones de almacenamiento, la composición A, una composición representativa de la invención, muestra un cambio mínimo en la viscosidad y el tamaño de gotícula interna. De esta manera, las composiciones de la invención muestran una estabilidad física excelente. Ejemplo 7: Otras composiciones de la invención Usando el procedimiento del ejemplo 1, se prepara una composición de la invención (composición I) que tiene la siguiente composición. Brij 721, alcohol estearílico, y aceite mineral ligero comprendido en la fase aceite.

- - Tabla 10: Composiciones I La presente invención no se limita en el campo por las modalidades especificas descritas en los ejemplo, las cuales se intenta como las ilustraciones de algunos aspectos de la invención, y cualquiera de las modalidades que son equivalentes funcionalmente están dentro del campo de la invención. Efectivamente, varias modificaciones de la invención en adición a aquellas mostradas y descritas aquí llegarán a ser aparentes para aquellos con experiencia en la técnica y se intentan para caer dentro del campo de las reivindicaciones anexadas. Todas las referencias citadas están por la presente incorporadas aqui en su totalidad para referencia.

Claims (57)

1. REIVINDICACIONES 1. Una emulsión caracterizada porque comprende: (a) un antidepresivo, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; (b) un antagonista del receptor NMDA o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; (c) un componente lipofílico; (d) agua; y (e) un surfactante, en donde la emulsión es una emulsión de aceite en agua.
2. 2. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, el tamaño de gotícula de aceite medio está dentro del rango de aproximadamente 0.01 mieras a aproximadamente 100 mieras.
3. 3. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, el tamaño medio de gotícula de aceite está dentro el rango de aproximadamente 0.1 mieras a aproximadamente 10 mieras.
4. 4. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, el antidepresivo es un inhibidor de reabsorción de norepinefriña, un inhibidor de reabsorción de serotonina selectiva, un inhibidor de oxidasa de manoamina, un inhibidor de reabsorción de serotonina y noradrenalina; un antagonista del factor de liberación de corticotropina, un antagonista de -adrenoreceptor; un antagonista del receptor NK1, un agonista del receptor 5-HT1A, un antagonista del receptor 5 ????, un agonista parcial del receptor 5 HT1A, un antidepresivo atipico, u otro antidepresivo o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
5. 5. La emulsión de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque, el antidepresivo es un inhibidor de reabsorción de norepinefriña o una sal aceptable del mismo.
6. 6. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, el antidepresivo es un depresivo tricíclico o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
7. 7. La emulsión de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque, el antidepresivo tricíclico es amitriptilina, desmetilamitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, imipramina M-óxido, trimipramina, adinazolam, amiltriptilinoxido, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, aminaptina, butriptilina, demexiptilina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, fluacizina, iprindol, lofepramina, metiltracena, metapramina, norclolipramina, noxiptilina, opipramol , perlapina, pizotilina, propizepina, quinupramina, reboxetina, tianeptina, y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
8. 8. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, el antidepresivo es amitriptilina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
9. 9. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, una cantidad de antidepresivo está dentro del rango de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 10% en peso de un peso total de la emulsión.
10. 10. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, el antagonista del receptor NMDA es uno que une al receptor NMDA en el lugar o sitio de enlace de glicerina, el lugar de enlace de glutamato, el lugar de enlace de PCP, el lugar de enlace de poliamina o el lugar de enlace de zinc o una sal aceptable farmacéuticamente.
11. 11. La emulsión de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque, el antagonista del receptor NMDA es uno que une al receptor NMDA en el lugar de enlace de PCP o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
12. 12. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, el antagonista del receptor de NMDA es cetamina, fenciclidina, dextrometorfan, dextrorfan, dexoxadrol, dizocilpina, remacemida, tienilciclohexilpiperidina, N-alilnormetazocina, ciclazocina, etoxadrol , (1,2,3,4,9, 9a-hexahidro~fluoren-4a- il) -metil-amina,- (1,3,4,9,10, 10a-hexahídro-2H-fenantren-4a-il) -metil-amina; PD 138558, tiletamina, ácido cinurénico, ácido 7-cloro-cinurenico, memantina, 6-ciano-7-nitroguinoxalina-2, 3-diona, o 6, 7-dinitro-quinoxalina-2 , 3-diona o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
13. 13. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, el antagonista del receptor de NMDA es cetamina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
14. 14. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, una cantidad de antagonista del receptor de NMDA está dentro del rango de cerca de 0.1% en peso a cerca de 10% en peso de un peso total de la emulsión.
15. 15. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, el antagonista del receptor de NMDA es cetamina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma y el antidepresante o antidepresivo es amitriptilina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
16. 16. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, el componente lipofílico comprende petrolato.
17. 17. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, el componente lipofílico comprende un agente de refuerzo o endurecimiento
18. 18. La emulsión de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque, de refuerzo es alcohol cetílico.
19. 19. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, además comprende un intensificador de penetración intradérmico lipofílico.
20. 20. La emulsión de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque, el intensificador de penetración intradérmica lipofílico es miristato de isopropilo, monolaurato de glicerol , monooleato de glicerol, monolinoleato de glicerol, isostearato de isopropilo, linoleato de isorpopilo, una combinación de monoglicerido del miristato de isopropilo/monoglicérido del ácido graso, una combinación de miristato de isorpopilo/etanol/ácido L-lactico, palmitato de isopropilo, acetato de metilo, caprato de metilo, y laurato de metilo .
21. 21. La emulsión de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, además comprende un humectante o un agente anti-espuma te .
22. 22. Un parche caracterizado porque comprende: (a) un antidepresivo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; (b) un antagonista del receptor NMDA o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; (c) un componente lipofílico; (d) agua, y (e) un surfactante, en donde la emulsión es una emulsión de aceite en agua.
23. 23. El parche de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el antagonista del receptor de MDA es cetamina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma y el antidepresante es amitriptilina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
24. 24. Un método de tratamiento del dolor en un mamífero caracterizado porque comprende la administración tópica a la piel de un mamífero en necesidad del mismo de una emulsión que comprende : (a) una cantidad efectiva terapéuticamente de un antidepresivo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; (b) una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista del receptor NMDA. o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; (c) un componente lipofílico; (d) agua, y (e) un surfactante, en donde la emulsión es una emulsión de aceite en agua.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque, la emulsión tiene un tamaño de gotícula de aceite medio dentro del rango de aproximadamente 0.01 mieras a aproximadamente 100 mieras.
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque, la emulsión tiene un tamaño de gotícula de aceite medio dentro del rango de aproximadamente 0.1 mieras a aproximadamente 10 mieras.
27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque, el antidepresivo es un inhibidor de reabsorción de norepinefriña, un inhibidor de reabsorción de serotonina selectiva, un inhibidor de oxidasa de manoamina, un inhibidor de reabsorción de serotonina y noradrenalina; un antagonistas del factor de liberación de corticotropina, un antagonista de a-adrenoreceptor; un antagonistas del receptor NKl, un agonista del receptor 5-HT1A, un antagonista del receptor 5 HTIA, un agonista parcial del receptor 5 HTIA/ un antidepresivo atípico, u otro antidepresivo o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque, el antidepresivo es un inhibidor de reabsorción de norepinefriña o una sal aceptable del mismo.
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque, el antidepresivo es un depresivo tricíclico o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque, el antidepresivo tricíclico es amitriptilina, desmetilamitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, imipramina N-óxido, trimipramina, adinazolam. arailtriptilinoxido, amoxapma, desipramina, raaprotilina, nortriptilina, protriptilina, aminaptina, butriptilina, demexi ti1ina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, fluacizina, iprindol, lofepramina, metiltracena, metapramina, norclolipramina, noxiptilina, o ip amol , perlapiña, pizotilina, propizepina, guinupramina, reboxetina, tianeptina, y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos .
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque, el antidepresivo es amitriptilina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porgue, una cantidad de antidepresivo esta dentro del rango de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 10% en peso de un peso total de la emulsión.
33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque, el antagonista del receptor NMDA es uno que une al receptor NMDA en el lugar de enlace de glicerina, el lugar de enlace de glutamato, el lugar o sitio de enlace de PCP, el lugar de enlace de poliamina o el lugar de enlace de zinc o una sal aceptable farmacéuticamente.
34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque, el antagonista del receptor NMDA es uno que une al receptor NMDA en el lugar de enlace de PCP o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque, el antagonista del receptor de MDA es cetamina, fenciclidina, dextrometorf n, dextrorfan, dexoxadrol, dizocilpina, remacemida, tienilciclohexilpiperidina, N-alilnormetazocina, ciclazocina, etoxadrol , (1,2,3,4,9, 9a-hexahidro-fluoren-4a-il) -metil-amina; (1,3,4,9,10, 10a-hexahidro-2H-fenantren-4a-il) -metil-amina; PD 138558, tiletamina, ácido cinurénico, ácido 7-cloro-cinurenico, memantina, 6-ciano-7-nitroquinoxalina-2 , 3-diona, o 6, 7-dinitro-quinoxalina-2 , 3-diona o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque, el antagonista del receptor de NMDA es cetamina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque, una cantidad de antagonista del receptor de NMDA está entre el rango de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 10% en peso de un peso total de la emulsión.
38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque, el antagonista del receptor de NMDA es cetamina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma y el antidepresivo es amitriptilina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque, la emulsión además comprende un intensificador de penetración intradermica lipofílica.
40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque, el intensificador de penetración intradermica lipofílico es miristato de isopropilo, monolaurato de glicerol, monooleato de glicerol, monolinoleato de glicerol, isostearato de isopropilo, linoleato de isorpopilo, una combinación de monoglicérido del miristato de isopropilo/monoglicérído del ácido graso, una combinación de miristato de isorpopílo/etanol/ácido L-lactico, palmitato de isopropilo, acetato de metilo, caprato de metilo, y laurato de metilo.
41. 41. Un método de inducción de anestesia local en un mamífero caracterizado porque comprende la administración tópica para la piel de un mamífero en necesidad del mismo de una emulsión que comprende: (a) una cantidad efectiva terapéuticamente de un antidepresivo o una sal aceptable f rmacéuticamente del mismo; (b) una cantidad efectiva terapéuticamente de un antagonista del receptor DA o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; (c) un componente lipofílico; (d) agua, y (e) un surfactante, en donde la emulsión es una emulsión de aceite en agua.
42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque, la emulsión tiene un tamaño medio de gotxcula de aceite entre el rango de aproximadamente 0.01 mieras a aproximadamente 100 mieras.
43. 43. El . método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque, la emulsión tiene un tamaño medio de gotícula de aceite entre el rango de aproximadamente 0.1 mieras a aproximadamente 10 mieras.
44. 44. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque, el antidepresivo es un inhibidor de reabsorción de norepinefriña, un inhibidor de reabsorción de serotonina selectiva, un inhibidor de oxidasa de manoamina, un inhibidor de reabsorción de serotonina y noradrenalina; un antagonistas del factor de liberación de corticotropina, un antagonista de a-adrenoreceptor; un antagonistas del receptor NK1, un agonista del receptor 5~????, un antagonista del receptor 5 HT1A/ un agonista parcial del receptor 5 ????, un antidepresivo atipico, u otro antidepresivo o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
45. 45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque, el antidepresivo es un inhibidor de reabsorción de norepinefriña o una sal aceptable del mismo.
46. 46. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque, el antidepresivo es un depresivo tricíclico o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
47. 47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque, el antidepresivo tricíclico es amitriptilina, desmetilamitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, imipramina N-óxido, trimipramina, adinazolam, amiltriptilinoxido, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, aminaptina, butriptilina, demexiptilina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, fluacizina, iprindol, lofepramina, metiltracena, metapramina, norclolipramina, noxiptilina, opipramol, perlapina, pizotilina, propizepina, quinupramina, reboxetina, tianeptina, y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos .
48. 48. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque, el antidepresivo es amitriptilina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
49. 49. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque, una cantidad de antidepresivo está dentro del rango de cerca de 0.1% en peso a cerca de 10% en peso de un peso total de la emulsión.
50. 50. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque, el antagonista del receptor MDA es uno que une al receptor NMDA en el lugar de enlace de glicerina, el lugar de enlace de glutaraato, el lugar de enlace de PCP, el lugar de enlace de poliamina o el lugar de enlace de zinc o una sal aceptable farmacéuticamente.
51. 51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque, el antagonista del receptor NMDA es uno que une al receptor NMDA en el lugar de enlace de PCP o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.
52. 52. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque, el antagonista del receptor de NMDA es cetamina, fenciclidina, dextrometorfan, dextrorfan, dexoxadrol, dizocilpina, remacemida, tienilciclohexilpiperidina, N-alilnormetazocina, ciclazocina, etoxadrol , (1,2,3,4,9, 9a~hexahidro-fluoren-4a-il) -metil-amina; (1,3,4,9,10, 10a-hexahidro-2H-fenantren-4a-il) -metil-amina; PD 138558, tiletamina, ácido cinurénico, ácido 7-cloro-cinurenico, memantina, 6-ciano-7-nitroquinoxalina-2, 3-diona, o 6 , 7-dinitro-quinoxalina-2 , 3-diona o una sal aceptable farmacéu icamente de los mismos.
53. 53. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque, el antagonista del receptor de NMDA es cetamina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
54. 54. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque, una cantidad de antagonista del receptor de NMDA está entre el rango de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 10% en peso de un peso total de la emulsión.
55. 55. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque, el antagonista del receptor de DA es cetamina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma y el antidepresionante es amitriptilina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
56. 56. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque, la emulsión además comprende un intensificador de penetración intradérmica lipofílico.
57. 57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque, el intensificador de penetración intradérmica lipofílico es miristato de isopropilo, monolaurato de glicerol, monooleato de glicerol, monolinoleato de glicerol, isostearato de isopropilo, linoleato de isorpopilo, una combinación de monoglicérido del miristato de isopropilo/monoglicérido del ácido graso, una combinación de miristato de isorpopilo/etanol/ácido L-lactico, palmitato de isopropilo, acetato de metilo, caprato de metilo, y laurato de metilo .