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MX2007008279A - Compuestos de arilamina sustituidos y su uso como moduladores de la 5-ht6. - Google Patents

Compuestos de arilamina sustituidos y su uso como moduladores de la 5-ht6.

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Publication number
MX2007008279A
MX2007008279A MX2007008279A MX2007008279A MX2007008279A MX 2007008279 A MX2007008279 A MX 2007008279A MX 2007008279 A MX2007008279 A MX 2007008279A MX 2007008279 A MX2007008279 A MX 2007008279A MX 2007008279 A MX2007008279 A MX 2007008279A
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MX
Mexico
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compound
mmol
piperazin
compound according
phenyl
Prior art date
Application number
MX2007008279A
Other languages
English (en)
Inventor
Dale S Dhanoa
Oren Becker
Silvia Noiman
Srinivasa Rao Cheruku
Yael Marantz
Anurag Sharadendu
Merav Fichman
Rosa E Melendez
Sharon Shacham
Laurence Wu
Mercedes Lobera
Xiang Y Yu
Hanoch Senderowitz
Ashis Saha
Pini Orbach
Original Assignee
Epix Delaware Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Epix Delaware Inc filed Critical Epix Delaware Inc
Publication of MX2007008279A publication Critical patent/MX2007008279A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para manufacturar productos usando un molde que tiene al menos una cavidad de molde la cual es al menos parcialmente definida por al menos dos piezas de pared movibles, en donde el molde se cierra y al menos dos piezas de pared movibles (35A, 35B) se ponen en una posicion retraida con relacion a la cavidad de molde, de modo que el volumen de la cavidad de molde es ampliado con relacion al volumen requerido para un producto que se forma, en donde material al menos parcialmente fundido se introduce en la cavidad de molde y luego en una primera etapa una primera (35A) de al menos dos piezas de pared movibles se ajusta en movimiento en la direccion de una posicion movida hacia adelante y en una segunda etapa una segunda (35B) de al menos dos piezas de pared movibles se ajusta en movimiento en la direccion de una posicion movida hacia adelante, en donde las piezas de pared movibles se mueven en la posicion movida hacia adelante para la formacion del producto.

Description

COMPUESTOS DE ARILAMINA SUSTITUIDOS Y SU USO COMO MODULADORES DE LA 5-HT6 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere, en términos generales, al campo de los moduladores del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) , por ejemplo, antagonistas, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales de la 5-HT6, y de manera más particular a nuevos compuestos sustituidos de arilamina, a la síntesis y al uso de estos compuestos y sus composiciones farmacéuticas en, por ejemplo, el tratamiento, modulación y/o prevención de afecciones fisiológicas o psicológicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha demostrado que el sistema neurológico serotoninérgico del cerebro influye sobre una gama de funciones fisiológicas, las cuales por sí mismas se manifiestan en una variedad de trastornos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos, síndrome de intestino irritable, náuseas, emesis, vómito, procinesia, enfermedad de reflujo gastroesofágico, dispepsia no ulcerosa, depresión, ansiedad, incontinencia urinaria, migraña, arritmia, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular isquémico, gastritis, trastornos de vaciamiento gástrico, trastornos de la alimentación, trastornos gastrointestinales, estreñimiento, disfunción eréctil y depresión respiratoria. La obesidad es una afección caracterizada por un incremento en el contenido de grasa corporal que origina el aumento de peso corporal por arriba de las normas aceptadas . La obesidad es el trastorno nutricional más importante en el mundo occidental y representa un problema de salud significativo en todos los países industrializados. Este trastorno lleva a un incremento de la mortalidad debido a la mayor incidencia de enfermedades, tales como enfermedad cardiovascular, enfermedad digestiva, enfermedad respiratoria, cáncer y diabetes tipo II. Un área de estudio de la obesidad ha sido investigar la activación de los sistemas serotoninérgicos, ya sea por medio de la activación directa de los subtipos del receptor de serotonina o mediante la inhibición de la recaptación de serotonina. Se han identificado y clonado múltiples subtipos de receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) . Uno de estos, el receptor 5-HT6, ha sido clonado por diversos grupos ( véase por ej emplo, Ruat, M. et al. (1993) Biochem . Biophys . Res . Commun . 193: 268-276; Sebben, M. et al. (1994) NeuroReport 5: 2553-2557). El receptor 5-HT6 (5-HTßR) se acopla positivamente a la adenilil ciclasa y regula varios sistemas neurotransmisores, entre los que se incluyen, glutamato, aspartato y acetilcolina. Los 5-HT6R han sido principalmente localizados en los tubérculos olfatorios, el cuerpo estriado, el Nucleus Accumbens y el hipocampo; y también en bajos niveles, en las amígdalas y el hipotálamo. Informes recientes demostraron un efecto hipofágico de los antagonistas de la 5-HT6 en ratas, asociado con una mejoría de la secuencia de saciedad. Se ha informado el efecto de los antagonistas de la 5-HT6 y los oligonucleótidos antisentido de la 5-HT6 en reducir el consumo de alimentos en ratas (Bentley, J.C. et al. (1999) Br J Pharmac . Suppl . 126. P66; Bentley, J.C. et al. (1997) J. Psychopharmacol . Suppl . A64, 2155) . En varios estudios se han identificado compuestos con mejor afinidad y selectividad por el receptor 5-HT6 , por ejemplo, por Isaac, M. et al. (2000) Bioorganic & Medicinal Chemistry Let ters 10: 1719-1721); y en publicaciones de patente, tales como los documentos WO 00/34242, WO 99/37623, WO 99/42465 y WO 99/02502. El ARNm de la 5-HT6 al parecer está casi exclusivamente presente en el cerebro con poca evidencia de su presencia en tejidos periféricos. Por consiguiente, el antagonismo de la 5-HT6 ha sido propuesto como una metodología prometedora para tratar el deterioro cognitivo asociado con trastornos neuropsiquiátricos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o esquizofrenia) sin tener efectos colaterales periféricos potenciales.
El 5-HT6R está asociado con esquizofrenia, trastornos afectivos bipolares, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer. Aún más, este receptor demuestra afinidad por antidepresivos tales como clozapina. Se piensa que la 5-HT está involucrada en la esquizofrenia debido a que los alucinógenos son inducidos por la LSD, un agonista conocido de la 5-HT2A. La clozapina bloquea el subtipo de la 5-HT2 del receptor de serotonina. Se ha encontrado que en la esquizofrenia existe un número reducido de receptores 5-HT2A y un incremento en el número de receptores 5-HT?A en la corteza frontal. El receptor D3 de la dopamina es abundante en las áreas terminales de dopamina mesolímbica y mesocortical que se sabe, tienen una función en el aprendizaje y la memoria. El polimorfismo del receptor ha sido asociado con un pequeño incremento en la vulnerabilidad a la esquizofrenia. Además, existe evidencia cada vez más fuerte de que los antagonistas del receptor D3 serán eficaces agentes antisicóticos, principalmente al aminorar los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia. Los antagonistas selectivos del receptor D3, como nafadotrida, invierten una deficiencia inducida por escopolamina sobre el paradigma de evitación pasiva y una tarea de aprendizaje espacial en un laberinto acuático, en ratas, sin tener efecto perjudicial alguno sobre la memoria en ratas sin deficiencias. Por lo tanto, el receptor D3 de la dopamina también es considerado un objetivo terapéutico potencial para mejorar el deterioro cognitivo frecuentemente observado en la esquizofrenia. Aún no se ha evaluado el efecto del bloqueo combinado de los receptores 5-HT6 y los receptores D3 de la dopamina debido a la falta de -antagonistas selectivos de HT6/D3. Los antipsicóticos "típicos" (algunas veces llamados antipsicóticos convencionales o neurolépticos convencionales) incluyen molindona, perfenazina, pimozida, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clorpromazina, flufenazina, haloperidol, loxapina y mesoridazina . Las desventajas con antipsicóticos típicos son bien conocidas, por ejemplo, 30-40% de los pacientes no responden durante un episodio agudo de esquizofrenia; estos antipsicóticos son sumamente ineficaces contra los síntomas negativos de la esquizofrenia debido a problemas de falta de cumplimiento con la medicación; hasta 40% de los pacientes tendrán recaídas dentro de dos años a pesar de la profilaxis, y hasta 75% de los pacientes experimentarán efectos colaterales extrapiramidales (EPSE, extrapyramidal side-effects) ; 5% de los pacientes por año, desarrollarán discinesia tardía. Los antipsicóticos típicos por lo general con reemplazados por antipsicóticos atípicos (también conocidos como antipsicóticos de segunda generación) . Los fármacos atípicos incluyen: aripiprazol, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona. Estos fármacos son generalmente mejor tolerados que la farmacoterapia convencional; tienen un menor índice observado de EPSE; son al menos tan clínicamente eficaces como la farmacoterapia convencional; y tienen el potencial de influir sobre los síntomas negativos. También, algunos estudios indican una modesta mejoría en las funciones cognitivas. Pero, si bien los fármacos atípicos son mejores en comparación con los antipsicóticos convencionales, no están exentos de efectos colaterales, los cuales incluyen: somnolencia y aumento de peso; posible incremento en el riesgo de diabetes tipo II y altos niveles de triglicéridos en la sangre; temblores musculares, movimientos descontrolados del rostro y brazos (discinesia tardía) y daño muscular. Los antipsicóticos más nuevos son menos propensos a causar temblores, rigidez muscular, movimientos descontrolados, fiebre y daño muscular. La clozapina (CLOZARIL) puede causar depresión de la médula ósea, conteo reducido de leucocitos y convulsiones, aunque a menudo es eficaz en personas que no responden a otros fármacos. La clozapina y la olanzapina (ZYPREXA) son más propensas a causar aumento de peso; la ziprasidona (GEODON) al parecer no causa aumento de peso, pero lleva a anormalidades en el electrocardiograma . El deterioro cognitivo es una característica debilitante de la esquizofrenia. Los antagonistas de la 5-HTß tienen efectos benéficos sobre las funciones cognitivas; mientras que las terapias actuales para la esquizofrenia (véanse los fármacos citados anteriormente) tienen efectos variables sobre las funciones cognitivas. 30-70% de los pacientes que reciben fármacos de segunda generación tienen mejoría en las pruebas neuropsicológicas de las funciones cognitivas (particularmente atención y memoria de corto plazo); la mejoría en estas funciones es observada sólo en 30% de los pacientes que reciben fármacos de primera generación. También se ha observado que el ARNm de la 5-HT6 se encuentra en menores cantidades en el hipocampo de pacientes con esquizofrenia post-mortem; los antipsicóticos atípicos (por ejemplo, olanzapina) tienen una alta afinidad por la 5-HT6; la 5-HT6 se expresa considerablemente en áreas enriquecidas con dopamina (cuerpo estriado, Nucleus Accumbens) ; y la 5-HT6 se localiza en las interneuronas GABAérgicas del cuerpo estriado, las cuales también reciben aportación dopaminérgica. Además, se considera que el dirigir la acción hacia el 5-HT6R atenúa también la actividad de la dopamina (cuerpo estriado) que es responsable de los efectos colaterales extrapiramidales de los antiguos antipsicóticos; se encontró una asociación genética positiva entre el polimorfismo de C267T en la 5-HT6 y la efectividad de la clozapina en pacientes resistentes al tratamiento. Por lo tanto, los compuestos de alta afinidad al 5-HTeR representan un verdadero potencial para tratar las disfunciones cognitivas, por ejemplo, en la esquizofrenia. Se puede usar un antagonista del receptor 5-HT6 como una terapia complementaria o de combinación con otros fármacos atípicos (por ejemplo, la clozapina) para tratar los síntomas positivos, negativos y cognitivos de la esquizofrenia sin efectos colaterales tales como el aumento de peso.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al descubrimiento de nuevos compuestos que son moduladores de la 5-HT6, por ejemplo, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales, que pueden usarse para tratar, prevenir o curar afecciones relacionadas con la 5-HT. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen actividad antagonista del receptor 5-HT6 y están considerados para usarse en el tratamiento o prevención de la obesidad y la diabetes tipo II, así como en el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, como ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos de la memoria, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, migraña, anorexia, bulimia, trastornos obsesivo-compulsivos, psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y/o esquizofrenia, drogadicción y trastornos de déficit de atención/ hiperactividad (ADHD, At tention Defici t/Hyperactive Disorder) . Por ejemplo, la reducción del aumento de peso corporal así como llegar al peso corporal normal se logran tratando los trastornos de peso corporal, por ejemplo, disminuyendo el consumo de alimentos . En particular, se ha encontrado que ciertos compuestos son eficaces moduladores del receptor 5-HT6, por ejemplo, antagonistas y/o agonistas parciales y/o completos.
En una modalidad, ese tipo de compuestos incluyen las arilaminas cuya fórmula es: y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres de las mismas. n puede ser 0, 1, 2, 3 ó 4 ; A, cuando está presente (es decir, n > 0), puede ser un alquilo inferior, por ejemplo, -CH2-CH2 para formar una piperazina, o -CH2-CH2-CH2- para formar un anillo de azapina. Ri puede ser hidrógeno o arilo o alquilo (por ejemplo, alquilo inferior) sustituido o no sustituido; R2 puede ser hidrógeno; halo; nitro; ciano, alcoxi inferior; ácido de una sal de carboxilato o éster de alquilo (por ejemplo, alquilo inferior) del mismo, por ejemplo, COR5 donde R5 puede ser fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido, bifenilo heterocíclico o un anillo heterocíclico o aromático fusionado, por ejemplo, naftilo o tetrahidronaftilo; una sulfona (por ejemplo, S02R6 donde Re puede ser, por ejemplo, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido); haloalquilo o haloalcoxi, por ejemplo, mono-, di- o trifluorometilo o metoxi; alquilamida; acetaldehído; carboxamida; carbomilo; alcoxiaminocarbonilo; o arilalquilamino sustituido; y R3 y R4 pueden ser de manera independiente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo inferior) , arilo (sustituido o no sustituido) , alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo, o, considerándolos simultáneamente, R3 y R4 pueden formar un grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido, bifenilo o un anillo heterocíclico o aromático fusionado, por ejemplo, naftilo, tetrahidronaftilo o benzotiofeno; B puede estar ausente o presente, y cuando está presente puede ser un alquilo inferior, por ejemplo, metileno o un grupo carbonilo; y X y Y pueden ser cada uno de manera independiente C o N; y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres de las mismas. Cuando dos sustituyentes están presentes en átomos de carbono adyacentes, los sustituyentes, por ejemplo, en un anillo de arilo, considerados simultáneamente con el anillo de arilo al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros (por ejemplo, cuando los sustituyentes son metoxi, se puede formar un anillo de dioxano o dioxolano) . Los compuestos de la fórmula anterior también incluyen aquellos compuestos donde Ri puede ser, por ejemplo, H, CH3, n-propilo, c-propilo, i-butilo, t-butilo, ciciohexilo, ciclohexilmetilo, fenilo o bencilo; A puede ser (-CH2-CH2-) o (CH2-CH2-CH2-) ; n puede ser 0, 1, 2, 3 ó 4; B está ausente; R2 puede ser hidrógeno; nitro; alcoxi inferior; una sulfona (por ejemplo, S02R6 donde R6 puede ser, por ejemplo, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido) ; haloalquilo o haloalcoxi, por ejemplo, mono-, di- o trifluorometilo o metoxi; alquilamida; R3 y R4 pueden ser de manera independiente alquilarilo, arilo o alquilo inferior; y X y Y son ambos C. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención incluyen aquellos compuestos de la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres de los mismos. Ri puede ser hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo inferior) ; R2 puede ser hidrógeno; halo; nitro; ciano, alcoxi inferior; éster de alquilo (por ejemplo, alquilo inferior) o ácido de la sal carboxilato del mismo; una sulfona (por ejemplo, S02Rd donde Rs puede ser, por ejemplo, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido) ; haloalquilo o haloalcoxi, por ejemplo, mono-, di- o trifluorometilo o metoxi; alquilamida; acetaldehído; carboxamida; carbomilo; alcoxiaminocarbonilo; o arilalquilamino sustituido; y R3 y R4 pueden ser de manera independiente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo inferior), arilo (sustituido o no sustituido) , alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo, o, considerándolos simultáneamente, R3 y R4 pueden formar un grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando dos sustituyentes están presentes en átomos de carbono adyacentes, los sustituyentes, por ejemplo, en un anillo de arilo, tomados con el anillo de arilo al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros (por ejemplo, cuando los sustituyentes son metoxi, se puede formar un anillo de dioxano o dioxolano) . De manera ventajosa, los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de N-bencil-3-piperazinil benzenamina de la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres del mismo. Ri, R2, R3 y R4 pueden ser de manera independiente hidrógeno, halo o alcoxi inferior, o dos grupos alcoxi inferior Ri, R2, R3 o R4 contiguos pueden, considerados junto con el anillo de bencilo al cual están unidos, combinarse para formar un anillo heterocíclico; R5 puede ser hidrógeno o alcoxi inferior; y Rß puede ser una sulfona (por ejemplo, S02R donde R puede ser, por ejemplo, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido) ; N0 , o COCF3. Cuando dos sustituyentes están presentes en átomos de carbono adyacentes, los sustituyentes, por ejemplo, en un anillo aromático o carbocíclico, considerados con el anillo al cual están unidos, pueden formar un anillo de cinco a siete miembros (por ejemplo, cuando los sustituyentes son metoxi, se puede formar un anillo de dioxano o dioxolano) . Considerándolos simultáneamente, los dos sustituyentes pueden formar por consiguiente, por ejemplo, un grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido, bifenilo o un anillo heterocíclico o aromático fusionado, por ejemplo, naftilo, tetrahidronaftilo o benzotiofeno. La presente invención además incluye compuestos de N-bencil-3-piperazinilo de la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres del mismo. R7 puede ser nitro; alcoxi inferior, por ejemplo, metilo; trihalo (por ejemplo, trifluoro) metanona; sulfonilo; o alquilo (por ejemplo, alquilo inferior) sulfonilo. R8 puede ser alquileno inferior Ci, C2 o C3 lineal o ramificado, y n es 0, 1 ó 2. R9 es un anillo cíclico unitario o conjugado, por ejemplo, croman, naftilo o arilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes en R9 pueden incluir alcoxi inferior, por ejemplo, Ci, C2 o C3; halo; alquilo inferior, por ejemplo, Ci, C2 o C3. R9 puede tener más de un sustituyente, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro. Cuando dos sustituyentes están presentes en átomos de carbono adyacentes, los sustituyentes, por ejemplo, en un anillo aromático o carbocíclico, considerados junto con el anillo al cual están unidos, pueden formar un anillo de cinco a siete miembros (por ejemplo, cuando los sustituyentes son metoxi, se puede formar un anillo de dioxano o dioxolano) . Considerándolos simultáneamente, los dos sustituyentes pueden formar por consiguiente, por ejemplo, un grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido, bifenilo o un anillo heterocíclico o aromático fusionado, por ejemplo, naftilo, tetrahidronaftilo o benzotiofeno. Los compuestos de la presente invención pueden ser también moduladores del receptor 5-HT, por ejemplo, agonistas parciales, agonistas y/o antagonistas inversos del receptor 5-HT6. En otra modalidad de la presente invención puede haber también antagonistas del receptor 5-HT, por ejemplo, antagonistas del receptor 5-HT6. Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, II, III o IV eficaz para tratar enfermedades tales como obesidad y trastornos relacionados con la obesidad, por ejemplo, enfermedad cardiovascular, enfermedad digestiva, enfermedad respiratoria, cáncer y diabetes tipo II, y un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar enfermedades tales como obesidad y trastornos relacionados con la obesidad, por ejemplo, enfermedad cardiovascular, enfermedad digestiva, enfermedad respiratoria, cáncer y diabetes tipo II, en un mamífero como el ser humano; el método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, II, III o IV. Los compuestos de la presente invención pueden ser también moduladores del receptor 5-HT, por ejemplo, agonistas, agonistas parciales, agonistas y/o antagonistas inversos del receptor 5-HT6.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el efecto de dos compuestos de la presente invención, el Compuesto B y el Compuesto C, sobre el consumo de alimentos (Figura ÍA) y el peso corporal (Figura IB) en ratones ob/ob; La Figura 2 muestra el efecto de un compuesto de la presente invención, el Compuesto D, sobre el consumo de alimentos (Figura 2A) y el peso corporal (Figura 2B) en ratas obesas inducidas por dieta; La Figura 3 muestra el efecto de un compuesto de la presente invención, el Compuesto D, sobre biomarcadores plasmáticos en ratas obesas inducidas por dieta; La Figura 4 muestra el efecto de un compuesto de la presente invención, el Compuesto A, sobre el consumo de alimentos (Figura 4A) y el peso corporal (Figura 4B) en ratas delgadas; La Figura 5 ilustra el efecto de rolipram y un compuesto de la presente invención, Compuesto A (1, 3 y 10 mg/kg), sobre el reconocimiento de objetos en una evaluación de prueba como se describe más ampliamente en el Ejemplo 55. Los datos representan la media ± SEM de 10 ratones/grupo de tratamiento (*=p<0.05 en comparación con el vehículo); La Figura 6 ilustra el efecto de rolipram y el Compuesto A (1, 3 y 10 mg/kg) sobre el tiempo de exploración durante la evaluación como se describe completamente en el Ejemplo 56. Los datos representan la media ± SEM de 10 ratones/grupo de tratamiento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ahora se describirán las características y otros detalles de la presente invención, particularmente con referencia a los dibujos anexos y se indicarán en las reivindicaciones. Se comprenderá que las modalidades particulares aquí descritas son mostradas a manera de ilustración y no como limitaciones de la invención. Las principales características de esta invención pueden emplearse en varias modalidades sin alejarse del alcance de la presente invención. Todas las cantidades y porcentajes están en peso, a menos que se especifique de modo distinto.
Definiciones Por conveniencia, en este punto se congregan ciertos términos usados en las especificaciones, ejemplos y reivindicaciones anexas. El término "modulador del receptor 5-HT" o "modulador de la 5-HT" incluye compuestos que tienen efecto en los receptores 5-HTx, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 o 5-HT , incluyendo los subtipos de cada tipo de receptor, como por ejemplo, 5-HT?A, B, c, D, E O F; 5-HT2A, B O C; ?5-HT4a, b/ c, d o e; y 5-HT5A o _• Los moduladores de la 5-HT pueden ser agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas . El término "tratar", incluye cualquier efecto, por ejemplo, aminorar, reducir, modular o eliminar, que produce mejoría de la afección, enfermedad, trastorno, etc. El término "trastornos de peso corporal" incluye trastornos causados por un desequilibrio entre la ingesta energética y el gasto energético, que origina un peso corporal anormal (elevado), tal como la obesidad. El término "alquilo" incluye grupos alifáticos saturados, entre los que se incluyen los grupos alquilo de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo) , grupos alquilo de cadena ramificada (por ejemplo, isopropilo, ter-butilo, isobutilo), grupos cicloalquilo (por ejemplo, alicíclico) (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo) , grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. El término "alquilo" también incluye grupos alquilo que tienen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fosforosos que reemplazan uno o más átomos de carbono de la cadena principal de hidrocarburos. En ciertas modalidades, el alquilo de cadena ramificada o cadena lineal tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, Ci-Cß para la cadena lineal, C3-C6 para la cadena ramificada), y con mayor preferencia cuatro o menos. De modo similar, los cicloalquilos preferidos tienen de tres a ocho átomos de carbono en su estructura de anillo, y con mayor preferencia tienen cinco o seis carbonos en la estructura de anillo. El término "Ci-Cd" incluye grupos alquilo que contienen uno a seis átomos de carbono. El término "alquilo" también incluye tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", este último se refiere a entidades alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal de hidrocarburos. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (entre los que se incluyen alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino (entre los que se incluyen alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una entidad heteroaromática o aromática. Los cicloalquilos pueden estar sustituidos aún más, por ejemplo, con los sustituyentes descritos anteriormente. Una entidad "alquilarilo" o una entidad "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (bencilo) ) . Un "alquilo" también incluye las cadenas secundarias de aminoácidos naturales y no naturales. El término "arilo" incluye grupos con aromaticidad, entre los que se incluyen anillos "no conjugados" de 5 y 6 miembros o anillos unitarios, grupos aromáticos que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, así como sistemas "conjugados" o multicíclicos con al menos un anillo aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Aún más, el término "arilo" incluye grupos arilo multicíclicos, por ejemplo, tricíclicos, bicíclicos, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naptridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina o indolizina. Estos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo también pueden denominarse como "heterociclos de arilo", "heterociclos", "heteroarilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con ese tipo de sustituyentes tal como se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (entre los que se incluyen alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino (entre los que se incluyen alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o una entidad aromática o heteroaromática. Los grupos arilo pueden estar fusionados o formar puente también con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no sean aromáticos con el fin de formar un sistema multicíclico (por ejemplo, tetralina, metilendioxifenilo) . El término "alquenilo" incluye grupos alifáticos no saturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo) , grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (por ejemplo, alicíclico) (por ejemplo, ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo) , grupos cicloalquenilo sustituidos con alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquenilo" además incluye grupos alquenilo los cuales incluyen átomos oxígeno, nitrógeno, azufre o átomos fosforosos que reemplazan uno o más carbonos de la cadena principal de hidrocarburos. En ciertas modalidades, un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C2-C6 para la cadena lineal, C3-C6 para la cadena ramificada) . De modo similar, los grupos cicloalquenilo pueden tener de tres a ocho átomos de carbono en su estructura de anillo, y con mayor preferencia tiene cinco o seis carbonos en la estructura de anillo. El término "C2-C6" incluye grupos alquenilo que contienen de dos a seis átomos de carbono. El término "alquenilo" también incluye tanto "alquenilos no sustituidos" como "alquenilos sustituidos", este último se refiere a entidades alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más átomos de carbono de la cadena principal de hidrocarburos . Esos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (entre los que se incluyen alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino (entre los que se incluyen alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o una entidad aromática o heteroaromática. El término "alquinilo" incluye grupos alifáticos no saturados análogos en la longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen por lo menos un triple enlace. Por ejemplo, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo) , grupos alquinilo de cadena ramificada y grupos alquinilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquinilo" incluye además grupos alquinilo que tienen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o átomos fosforosos que -reemplazan uno o más carbonos de la cadena principal de hidrocarburos. En ciertas modalidades, un grupo alquinilo de cadena ramificada o cadena lineal tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C2-Cé para la cadena lineal, C3-C6 para la cadena ramificada) . El término "C2-C6" incluye grupos alquinilo que contienen de dos a seis átomos de carbono.
El término "alquinilo" incluye también tanto "alquinilos no sustituidos" como "alquinilos sustituidos", este último se refiere a entidades alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más átomos de carbono de la cadena principal de hidrocarburos. Esos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (entre los que se incluyen alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino (entre los que se incluyen alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una entidad aromática o heteroaromática. A menos que se especifique de manera distinta el número de carbonos, el término "alquilo inferior" incluye un grupo alquilo, según lo definido líneas arriba, pero que tiene de uno a diez, con mayor preferencia de uno a seis, átomos de carbono en su estructura de cadena principal. El "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena de, por ejemplo, 2-5 átomos de carbono. El término "acilo" incluye entidades y compuestos que contienen el radical acilo (CH3CO-) o un grupo carbonilo. El término "acilo sustituido" incluye grupos acilo donde uno o más de los átomos de hidrógeno son reemplazados, por ejemplo, por grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (entre los que se incluyen alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino (entre los que se incluyen alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o una entidad aromática o heteroaromática . El término "acilamino" incluye entidades en donde una entidad acilo está enlazada a un grupo amino. Por ejemplo, el término incluye grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido.
Los términos "alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, según lo descrito líneas arriba, que además incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre que reemplazan uno o más átomos de carbono de la cadena principal de hidrocarburos, por ejemplo, átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. El término "alcoxi" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos y no sustituidos enlazados por vía covalente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi y pentoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (entre los que se incluyen alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino (entre los que se incluyen alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o una entidad aromática o heteroaromática. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, entre otros, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi y triclorometoxi. Los términos "heterociclilo" o "grupos heterocíclicos" incluyen estructuras de anillo cerradas, por ejemplo, anillos de 3 a 10 o de 4 a 7 miembros, las cuales incluyen uno o más heteroátomos. Los grupos heterociclilo pueden estar saturados o no saturados y pueden incluir pirrolidina, oxolano, tiolano, piperidina, piperizina, morfolina, lactonas, lactamas, tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas y los similares. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones con estos sustituyentes como se describió líneas arriba, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arílcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboníloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (entre los que se incluyen alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino) , acilamino (entre los que se incluyen alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, o una entidad aromática o heteroaromática. Los términos "tiocarbonilo" o "tiocarboxi" incluyen compuestos y entidades que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre. El término "éter" incluye compuestos o entidades que contienen un átomo de oxígeno enlazado a dos diferentes átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término incluye "alcoxialquilo" lo cual se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo enlazado por vía covalente a un átomo de oxígeno el cual está enlazado por vía covalente a otro grupo alquilo. El término "éster" incluye compuestos y entidades que contienen un carbono o un heteroátomo enlazado a un átomo de oxígeno que está enlazado al carbono de un grupo carbonilo. El término "éster" incluye grupos alcoxicarboxi, como por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc. Los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son como se describió líneas arriba. El término "tioéter" incluye compuestos y entidades que contienen un átomo de azufre enlazado a dos diferentes carbonos o heteroátomos. Los ejemplos de tioéteres incluyen, entre otros, alqtioalquilos, alqtioalquenilos y alqtioalquinilos . El término "alqtioalquilos" incluye compuestos con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo enlazado a un átomo de azufre que está enlazado a un grupo alquilo. De modo similar, el término "alctioalquenilos" y "alqtioalquinilos" se refiere a compuestos o entidades en donde un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está enlazado a un átomo de azufre que está enlazado por vía covalente a un grupo alquinilo. El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con una entidad -OH u -OF El término "halógeno" incluye flúor, bromo, cloro, yodo, etc. El término "perhalogenado" en términos generales se refiere a una entidad en donde todos los hidrógenos son reemplazados por átomos de halógeno. El término "heteroátomo" incluye átomos de cualquier elemento que no sea carbono ni hidrógeno. Los ejemplos de heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre y átomos fosforosos. La presente invención se refiere al descubrimiento de nuevos compuestos que son moduladores de la 5-HT6, por ejemplo, agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales, que pueden usarse para tratar, prevenir o curar afecciones relacionadas con la 5-HT. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen actividad antagonista del receptor 5-HT6 y están considerados para usarse en el tratamiento o prevención de la obesidad y la diabetes tipo II, así como en el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos de la memoria, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, migraña, anorexia, bulimia, trastornos obsesivo-compulsivos, psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y/o esquizofrenia, drogadicción y trastornos de déficit de atención/ hiperactividad (ADHD, At tention Defici t/Hyperactive Disorder) . Por ejemplo, llegar al peso corporal y la reducción del aumento de peso corporal, se logran tratando los trastornos de peso corporal por ejemplo, con la reducción del consumo de alimentos. En particular, se ha encontrado que ciertos compuestos son eficaces moduladores del receptor 5-HT6, por ejemplo, antagonistas y/o agonistas parciales y/o completos. En una modalidad, ese tipo de compuestos incluyen las arilaminas que tienen la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres del mismo, n puede ser 0, 1, 2, 3 ó 4; A, y cuando está presente (es decir, n > 0) puede ser un alquilo inferior, por ejemplo, -CH2-CH2 para formar una piperazina, o -CH2-CH2-CH2- para formar un anillo de azapina. Ri puede ser hidrógeno o arilo o alquilo (por ejemplo, alquilo inferior) sustituido o no sustituido; R2 puede ser hidrógeno; halo; nitro; ciano, alcoxi inferior; éster de alquilo (por ejemplo, alquilo inferior) o ácido de la sal carboxilato el mismo, por ejemplo, COR5 donde R5 puede ser fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido, bifenilo, heterocíclico o un anillo heterocíclico o aromático fusionado, por ejemplo, naftilo o tetrahidronaftilo; una sulfona (por ejemplo, S02R6 donde Re puede ser, por ejemplo, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido); haloalquilo o haloalcoxi, por ejemplo, mono-, di- o trifluorometilo o metoxi; alquilamida; acetaldehído; carboxamida; carbomilo; alcoxiaminocarbonilo; o arilalquilamino sustituido; y R3 y R4 pueden ser de manera independiente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo inferior), arilo (sustituido o no sustituido) , alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo, o, considerándolos simultáneamente, R3 y R pueden formar un grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido, bifenilo o un anillo heterocíclico o aromático fusionado, por ejemplo, naftilo, tetrahidronaftilo o benzotiofeno; B puede estar ausente o presente, y cuando está presente puede ser un alquilo inferior, por ejemplo, metileno o un grupo carbonilo; y X y Y pueden ser cada uno de manera independiente C o N; y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres del mismo. Cuando dos sustituyentes están presentes en átomos de carbono adyacentes, los sustituyentes, por ejemplo, en un anillo de arilo, considerados simultáneamente con el anillo de arilo al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros (por ejemplo, cuando los sustituyentes son metoxi, se puede formar un anillo de dioxano o dioxolano. Los compuestos de la fórmula anterior también incluyen aquellos compuestos donde Ri puede ser, por ejemplo, H, CH3, n-propilo, c-propilo, i-butilo, t-butilo, ciciohexilo, ciclohexilmetilo, fenilo o bencilo; A puede ser CH2, (-CH2-CH2-) o (CH2-CH2-CH2-) ; n puede ser 0, 1, 2, 3 ó 4; B está ausente; R2 puede ser hidrógeno; nitro; alcoxi inferior; una sulfona (por ejemplo, SO2R6 donde Rß puede ser, por ejemplo, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido); haloalquilo o haloalcoxi, por ejemplo, mono-, di- o trifluorometilo o metoxi; alquilamida; R3 y R4 pueden ser de manera independiente alquilarilo, arilo o alquilo inferior; y X y Y son ambos C. y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres del mismo. Ri puede ser hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo inferior) ; R2 puede ser hidrógeno; halo; nitro; ciano, alcoxi inferior; éster de alquilo (por ejemplo, alquilo inferior) o ácido de la sal carboxilato el mismo; una sulfona (por ejemplo, S02R6 donde R puede ser, por ejemplo, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido) ; haloalquilo o haloalcoxi, por ejemplo, mono-, di- o trifluorometilo o metoxi; alquilamida; acetaldehído; carboxamida; carbomilo; alcoxiaminocarbonilo; o arilalquilamino sustituido; y R3 y R4 pueden ser de manera independiente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, alquilo inferior), arilo (sustituido o no sustituido), alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo, o, considerándolos simultáneamente, R3 y R4 pueden formar un grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando dos sustituyentes están presentes en átomos de carbono adyacentes, los sustituyentes, por ejemplo, en un anillo de arilo, considerados simultáneamente con el anillo de arilo al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros (por ejemplo, cuando los sustituyentes son metoxi, se puede formar un anillo de dioxano o dioxolano. De manera ventajosa, los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de N-bencil-3-piperazinil benzenamina de la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres del mismo. Ri, R2, R3 y R4 pueden ser de manera independiente hidrógeno, halo o alcoxi inferior, o dos grupos alcoxi inferior Ri, R2, R3 o R4 contiguos pueden, considerados junto como el anillo de bencilo al cual están unidos, combinarse para formar un anillo heterocíclico; R5 puede ser hidrógeno o alcoxi inferior; y Re puede ser una sulfona (por ejemplo, S02R donde R puede ser, por ejemplo, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido) ; NO2 o COCF3. Cuando dos sustituyentes están presentes en átomos de carbono adyacentes, los sustituyentes, por ejemplo, en un anillo aromático o carbocíclico, considerados simultáneamente con el anillo al cual están unidos, pueden formar un anillo de cinco a siete miembros (por ejemplo, cuando los sustituyentes son metoxi, se puede formar un anillo de dioxano o dioxolano) . Considerándolos simultáneamente, los dos sustituyentes pueden formar por consiguiente, por ejemplo, un grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido, bifenilo o un anillo heterocíclico o aromático fusionado, por ejemplo, naftilo, tetrahidronaftilo o benzotiofeno. La presente invención además incluye compuestos de N-bencil-3-pi?erazinilo de la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres del mismo. R7 puede ser nitro; alcoxi inferior, por ejemplo, metilo; trihalo (por ejemplo, trifluoro) metanona; sulfonilo; o alquilo (por ejemplo, alquilo inferior) sulfonilo. Rs puede ser alquileno inferior Ci, C2 o C3 lineal o ramificado, y n es 0, 1 ó 2. R9 es un anillo cíclico unitario o conjugado, por ejemplo, croman, naftilo o arilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes en R9 pueden incluir alcoxi inferior, por ejemplo, Ci, C2 o C3; halo; alquilo inferior, por ejemplo, Cx, C2 o C3. R9 puede tener más de un sustituyente, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro. Cuando dos sustituyentes están presentes en átomos de carbono adyacentes, los sustituyentes, por ejemplo, en un anillo aromático o carbocíclico, considerados junto con el anillo al cual están unidos, pueden formar un anillo de cinco a siete miembros (por ejemplo, cuando los sustituyentes son metoxi, se puede formar un anillo de dioxano o dioxolano) . Considerándolos simultáneamente, los dos sustituyentes pueden formar por consiguiente, por ejemplo, un grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido, bifenilo o un anillo heterocíclico o aromático fusionado, por ejemplo, naftilo, tetrahidronaftilo o benzotiofeno. Los compuestos de la presente invención pueden ser también moduladores del receptor 5-HT, por ejemplo, agonistas, agonistas parciales, agonistas y/o antagonistas inversos del receptor 5-HT6. En otra modalidad de la presente invención puede haber también antagonistas del receptor 5-HT, por ejemplo, antagonistas del receptor 5-HT6. Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, II, III o IV eficaz para tratar enfermedades tales como obesidad y trastornos relacionados con la obesidad, por ejemplo, enfermedad cardiovascular, enfermedad digestiva, enfermedad respiratoria, cáncer y diabetes tipo II, y de un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar enfermedades tales como obesidad y trastornos relacionados con la obesidad, por ejemplo, enfermedad cardiovascular, enfermedad digestiva, enfermedad respiratoria, cáncer y diabetes tipo II, en un mamífero como el ser humano; el método consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, II, III o IV. Los compuestos de la presente invención pueden ser también moduladores del receptor 5-HT, por ejemplo, agonistas, agonistas parciales, agonistas y/o antagonistas inversos del receptor 5-HT6. Se ha encontrado de manera sorprendente, que los compuestos de la presente invención muestran afinidad por el receptor 5-HT6 como antagonistas en un bajo intervalo nanomolar. Los compuestos de la presente invención y las sales y/o esteres de la misma, tienen actividad receptora de la 5-HT6 y son considerados útiles para el tratamiento o prevención de la obesidad, por ejemplo, como un supresor del apetito; y la diabetes, por ejemplo, diabetes tipo II; y trastornos gastrointestinales, como por ejemplo, el síndrome de intestino irritable (IBS, irri table bowel syndrome) ; así como en el tratamiento o prevención de trastornos del SCN, como por ejemplo, ansiedad, depresión, epilepsia, ataques de pánico, trastornos de la memoria, trastornos del sueño, migraña, anorexia, bulimia, trastornos alimenticios, trastornos obsesivo-compulsivos, psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y/o esquizofrenia, trastornos de déficit de atención/ hiperactividad (ADD/HD) ; trastornos asociados con traumatismo vertebral y/o lesión cefálica, como por ejemplo, hidrocefalia; abstinencia del uso de drogas, por ejemplo, de cocaína, nicotina, benzodiazepinas; y esquizofrenia. Se deberá tener presente que la estructura de algunos de los compuestos de la presente invención incluyen átomos de carbono asimétricos. Se debe comprender, en consecuencia, que los isómeros que surgen de esa asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y diastereómeros) están incluidos dentro del alcance de la presente invención, a menos que se indique lo contrario. Se pueden obtener estos isómeros en forma prácticamente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis estereoquímicamente controladas. Aún más, las estructuras y otros compuestos y entidades discutidos en esta solicitud también incluyen todos los tautómeros de los mismos. Los alquenos pueden incluir ya sea la geometría E o Z, cuando sea pertinente. El término "terapia de combinación" (o "coterapia") incluye la administración de un modulador de la 5-HT de la presente invención y por lo menos un segundo agente como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto benéfico a partir de la coacción de estos agentes terapéuticos. El efecto benéfico de la combinación incluye, entre otros, la coacción farmacocinética o farmacodinámica originada de la combinación de agentes terapéuticos. Se lleva a cabo la administración de estos agentes terapéuticos habitualmente en combinación durante un periodo de tiempo definido (usualmente minutos, horas, días o semanas dependiendo de la combinación seleccionada) . El término "terapia de combinación" tiene por objeto, aunque por lo general no es así, abarcar la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regímenes separados de monoterapia que incidental o arbitrariamente producen las combinaciones de la presente invención. El término "terapia de combinación" tiene - como fin abarcar la administración de estos agentes terapéuticos de manera secuencial, es decir, en donde cada agente terapéutico es administrado en distintos momentos, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o por lo menos dos de los agentes terapéuticos, de manera prácticamente simultánea. Se puede llevar a cabo una administración prácticamente simultánea, por ejemplo, al administrar al paciente una cápsula única que tenga una proporción fija de cada agente terapéutico o en múltiples cápsulas únicas de cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o prácticamente simultánea de cada agente terapéutico puede efectuarse por medio de cualquier vía apropiada, entre las que se incluyen, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y absorción directa a través de tejidos de membrana mucosa. Se pueden administrar agentes terapéuticos por la misma vía o por diferentes vías. Por ejemplo, se puede administrar un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada mediante inyección intravenosa, mientras que se pueden administrar los otros agentes terapéuticos de la combinación por vía oral. Como alternativa, por ejemplo, se pueden administrar todos los agentes terapéuticos por vía oral o se pueden administrar todos los agentes terapéuticos por inyección intravenosa. La secuencia en la cual los agentes terapéuticos son administrados no es considerablemente crucial. El término "terapia de combinación" también puede abarcar la administración de agentes terapéuticos, como se describió líneas arriba, en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos y terapias no farmacológicas (por ejemplo, cirugía y tratamiento por radiación) . Cuando la terapia de combinación además comprende un tratamiento no farmacológico, se puede llevar a cabo el tratamiento no farmacológico en cualquier momento adecuado siempre y cuando se logre un efecto benéfico a partir de la coacción de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en casos apropiados, se logra el efecto benéfico aún cuando se retira temporalmente el tratamiento no farmacológico a partir de la administración de los agentes terapéuticos, quizá por días o incluso semanas. El término un "grupo aniónico", como se emplea en esta solicitud, se refiere a un grupo que tiene una carga negativa en pH fisiológico. Los grupos aniónicos preferidos incluyen carboxilato, sulfato, sulfonato, sulfinato, sulfamato, tetrazolilo, fosfato, fosfonato, fosfinato o fosforotioato o equivalentes funcionales de los mismos. El término "equivalentes funcionales" de grupos aniónicos tiene por objetivo incluir bioisósteros, por ejemplo, bioisósteros de un grupo carboxilato. Los bioisósteros abarcan tanto equivalentes bioisostéricos clásicos como equivalentes bioisostéricos no clásicos. Los bioisósteros clásicos y no clásicos son de uso común en la técnica (véase, por ejemplo, Silverman, R.B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San Diego, Calif., 1992, págs.19-23). Un grupo aniónico particularmente preferido es un carboxilato. En una modalidad de la presente invención, por ejemplo, el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno puede tener ciertas formas bioisostéricas que pueden no necesariamente incluir dos átomos de nitrógeno dentro de un solo anillo, o puede exhibir un anillo por sí mismo; por ejemplo, 3-aminopirrolidino NH=;; N ' , N ' -dimetil-3- aminopirrolidino '-. ', N,N,W,- o N ' , N ' -dimetil-4-aminopiperidino Aa,l El término "grupo heterocíclico" tiene por objeto incluir estructuras de anillo cerrado en las cuales uno o más de los átomos en el anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heterocíclicos pueden ser saturados o no saturados y los grupos heterocíclicos, como por ejemplo, pirrol y furano pueden tener carácter aromático. Estos grupos heterocíclicos incluyen estructuras de anillo fusionado, como por ejemplo, quinolina e isoquinolina. Otros ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen piridina y purina. Los grupos heterocíclicos pueden ser también sustituidos en uno o más átomos constituyentes con, por ejemplo, un halógeno, un alquilo inferior, un alquenilo inferior, un alcoxi inferior, un alquiltio inferior, un alquilamino inferior, un alquilcarboxilo inferior, un nitro, un hidroxilo, -CF3, -CN o los similares. Los compuestos de la presente invención son valiosos para tratar una amplia variedad de afecciones clínicas que son caracterizadas por exceso o ausencia de serotonina, por ejemplo, hipofunción o hiperfunción serotoninérgica . Este tipo de afecciones incluyen esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofrénicos, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos y trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones; trastornos gastrointestinales como la enfermedad de Crohn, trastornos alimenticios, neuralgia y trastornos de adicción; trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos de pánico, disfunciones sexuales causadas por el sistema central nervioso y perturbaciones en el sueño y la absorción de alimentos, alcoholismo, dolor, deficiencias de la memoria, depresión unipolar, distimia, depresión bipolar, depresión resistente al tratamiento, depresión en el padecimiento médico, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos alimenticios, fobia social, trastorno disfórico premenstrual, trastornos del estado de ánimo tales como depresión o con mayor particularidad trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores recurrentes o episódicos unitarios y trastornos distímicos, o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos de ansiedad tal como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, fobias sociales, trastornos de estrés, entre los que se incluyen, trastorno de estrés pos-traumático, trastorno de estrés agudo y trastornos de ansiedad generalizada; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debido a la enfermedad por VIH, trauma cefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debido a múltiples etiologías; la enfermedad de Parkinson y otros trastornos de movimiento extrapiramidal tales como trastornos de movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por la medicación; trastornos relacionados con sustancias que surgen del uso de alcohol, anfetaminas (o sustancias similares a las anfetaminas), cafeína, marihuana, cocaína, alucinógenos, inhalantes y propelentes para aerosol, nicotina, opioides, derivados de fenilglicidina, sedantes, hipnóticos y ansiolíticos, los cuales son trastornos relacionadas con sustancias que incluyen dependencia y abuso, intoxicación, abstinencia, delirio de intoxicación, delirio de abstinencia, demencia persistente, trastornos psicóticos, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, disfunción sexual y trastornos del sueño; epilepsia; síndrome de Down; enfermedades desmielinizantes tales como MS (esclerosis múltiple) y ALS y otros trastornos neuropatológicos tales como neuropatía periférica, por ejemplo, neuropatía diabética e inducida por quimioterapia y neuralgia posherpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmentaria o intercostal y otras neuralgias; y trastornos cerebrales vasculares debidos a daño cerebrovascular agudo o crónico, como por ejemplo, infarto cerebral, hemorragia subaracanoidea o edema cerebral . Los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de las anteriores afecciones, así como para trastornos neuropatológicos, entre los que se incluyen, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer; y para el control de trastornos del tubo intestinal los cuales están caracterizados por alteraciones del sistema serotoninérgico y también por alteraciones del metabolismo de los carbohidratos. Para el tratamiento de ciertas afecciones puede resultar deseable emplear los compuestos de la presente invención junto con otro agente farmacológicamente activo. Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes junto con otro agente terapéutico como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial. Estas preparaciones combinadas pueden estar, por ejemplo, en la forma de un paquete doble.
La presente invención también proporciona métodos para el tratamiento o prevención de trastornos fisiológicos asociados con el exceso o la ausencia de serotonina, por ejemplo, hipofunción o hiperfunción serotoninérgica; el método consiste en la administración, a un paciente que necesite del método, de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición que contenga un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención y el otro agente farmacológicamente activo pueden administrarse a un paciente de manera simultánea, secuencial o en combinación. Se apreciará que cuando se usa una combinación de la presente invención, el compuesto de la invención y el otro agente farmacológicamente activo pueden estar en el mismo portador farmacéuticamente aceptable y, por consiguiente, pueden administrarse de manera simultánea. También pueden estar en portadores farmacéuticos separados, como por ejemplo, formas de dosificación orales que se tomen de manera simultánea. El término "combinación" se refiere además al caso donde los compuestos son provistos en formas de dosificación separadas y son administrados de manera secuencial . Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a pacientes (animales y humanos), que necesiten de este tratamiento, en dosificaciones que proporcionaráneficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para usarse en alguna aplicación particular variará de paciente a paciente, no sólo con el compuesto o composición particular seleccionado, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección a ser tratada, la edad y la condición del paciente, medicación concurrente o dietas especiales que esté siguiendo el paciente, y otros factores que los experimentados en la técnica reconocerán, y la dosificación apropiada será al final de cuentas, la que considere el médico tratante. En el tratamiento de una afección asociada con un exceso o ausencia de serotonina, por ejemplo, hipofunción o hiperfunción serotoninérgica, una concentración de dosificación apropiada por lo general será de aproximadamente 0.001 a 50 mg por kg de peso corporal del paciente por día, la cual puede administrarse en dosis únicas o múltiples. De preferencia, la concentración de dosificación será de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día; con mayor preferencia de aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día. Por ejemplo, en el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso central, una concentración de dosificación adecuada es de aproximadamente 0.001 a 10 mg/kg por día, de preferencia de aproximadamente 0.005 a 5 mg/kg por día, y en especial de aproximadamente 0.01 a 1 mg/kg por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día, de preferencia una vez o dos veces por día. Se apreciará que la cantidad del compuesto de la presente invención requerido para usarse en algún tratamiento fluctuará no sólo con los compuestos o composición particulares seleccionados, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección a ser tratada, la edad y la condición del paciente, y la dosificación apropiada será al final de cuentas, la que considere el médico tratante. Las composiciones y las terapias de combinación de la presente invención pueden administrarse en combinación con una gama de excipientes farmacéuticos, entre los que se incluyen, agentes estabilizadores, portadores y/o formulaciones de encapsulación tal como se describió líneas arriba. Las composiciones acuosas de la presente invención contienen una cantidad eficaz de los péptidos de la presente invención, disueltos o dispersos en un portador o medio acuoso farmacéuticamente aceptable. El término "farmacéutica o farmacológicamente aceptable" incluye entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción desfavorable cuando se administre a un animal o a un humano, según sea pertinente. El término "portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y los similares. En la técnica se conoce perfectamente el uso de estos medios y agentes para las sustancias farmacéuticas activas. Se contempla su uso en las composiciones terapéuticas, excepto en la medida que algún medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo. En las composiciones también se pueden incorporar ingredientes activos complementarios. Para administración humana, las preparaciones deberán cumplir con las normas de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza que requiere la Oficina de Normas Biológicas de la FDA. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden usarse en la forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, la cual contenga uno o más de los compuestos de la presente invención, como un ingrediente activo, en mezcla con un portador o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones externas, entérales o parenterales. El ingrediente activo puede combinarse, por ejemplo, con portadores no tóxicos, farmacéuticamente aceptables para tabletas, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para usarse. Los portadores que pueden usarse son agua, glucosa, lactosa, goma acacia, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de papa, urea y otros portadores adecuados para su uso en la fabricación de preparaciones, en forma sólida, semisólida o líquida, y además se pueden usar agentes auxiliares, estabilizadores, espesantes y colorantes y perfumes . El compuesto activo objetivo es incluido en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o condición de la enfermedad. Para la preparación de composiciones sólidas tales como tabletas, se mezcla el ingrediente activo principal con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales de tableteado tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo está disperso uniformemente en toda la composición, de modo que la composición puede subdividirse con facilidad en formas de dosificación unitarias equitativamente eficacestales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida entonces es subdividida en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente conteniendo de 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa pueden revestirse o de algún otro modo sintetizarse para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede contener un compuesto de dosificación interna o un compuesto de dosificación externa, éste último estando en la forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago y permita al componente interno pasar intacto hacia el duodeno o sea retardada su liberación. Se puede usar una gama de materiales para estas capas o revestimientos entéricos, este tipo de materiales incluyen una diversidad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con estos materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar las composiciones de la presente invención para su administración por vía oral o mediante inyección incluyen solución acuosa, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones con aceites aceptablestales como aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, o con un agente solubilizante o emulsificante adecuado para uso intravenoso, así como tónicos y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describió líneas arriba. De preferencia, se administran las composiciones por vía oral o respiratoria nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptables, de preferencia estériles, pueden aplicarse mediante nebulizaciones con el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede adherirse a una máscara facial, carpa o máquina de respiración de presión positiva intermitente. La solución, suspensión o composiciones en polvo pueden administrarse, de preferencia por vía oral o nasal, desde dispositivos que suministren la formulación de manera apropiada. Para el tratamiento de afecciones clínicas y enfermedades mencionadas líneas arriba, el compuesto de esta invención puede administrarse por vía oral, tópica, parenteral, mediante rocío de inhalación o por vía rectal en formulaciones unitarias de dosificación que contengan portadores, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables y no tóxicos. El término parenteral, de la manera como se emplea en esta descripción, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión. La preparación de una composición acuosa que contenga una composición de la presente invención o un componente o ingrediente activo será, a la luz de la presente divulgación, del conocimiento de aquellos expertos en la técnica. Típicamente, se pueden preparar estas composiciones como inyectables, ya sea como suspensiones o soluciones líquidas; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para usarse para preparar soluciones o suspensiones con la adición de un líquido antes de la inyección; y también se pueden emulsificar las preparaciones.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles; formulaciones que incluyan aceite de sésamo, aceite de cacahuate o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y deber ser fluida hasta el punto en que exista una fácil aplicación por inyección. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. Se pueden preparar soluciones de compuestos activos como sales farmacéuticamente aceptables o bases libres en agua mezclada de manera adecuada con un surfactante, como por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Se pueden preparar también dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición acidas y éstas están formadas con ácidos inorgánicos, como por ejemplo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, bórico, fosfórico, sulfúrico o fosfórico, o como ácidos orgánicos tales como los ácidos acético, oxálico, tartárico, maléico, fumárico, cítrico, succínico, mesílico, mandélico, succínico, benzoico, ascórbico, metanosulfónico, a-ceto glutárico, a-glicerofosfórico, glucosa-1-fosfórico y los similares. Las sales formadas con los grupos carboxilo libre pueden derivarse también de bases inorgánicas, como por ejemplo, sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio o hidróxidos férricos, y como bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, histidina, procaína y los similares. Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen derivados cuartenarios de los compuestos de las Fórmulas I, II, III o IV tales como los compuestos cuaternizados por compuestos Rx-T en donde Rx es alquilo C?-6, fenilalquilo C?_6 o cicloalquilo C5_7, y T es un radical que corresponde a un anión de un ácido. Ejemplos adecuados de Rx incluyen metilo, etilo y n- e isopropilo; y bencilo y fenetilo. Ejemplos adecuados de T incluyen haluro, por ejemplo, cloro, bromo o yodo. Otros ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables incluyen también sales internas, como por ejemplo, N-óxidos. Las composiciones terapéuticas o farmacológicas de la presente invención, por lo general contendrán una cantidad eficaz del o los compuestos de la terapia de combinación, disueltos o dispersos en un medio farmacéuticamente aceptable. Los medios o portadores farmacéuticamente aceptables incluyen todos y cada uno de los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de absorción y los similares. En la técnica se conoce perfectamente el uso de estos medios y agentes para sustancias farmacéuticas activas. En las composiciones terapéuticas de la presente invención se pueden incorporar también ingredientes activos complementarios . La preparación de las composiciones farmacéuticas o farmacológicas será, a la luz de la presente divulgación, del conocimiento de aquellos experimentados en la técnica. Habitualmente, se pueden preparar estas composiciones como inyectables, ya sea como suspensiones o soluciones líquidas; formas sólidas adecuadas para solución en, o suspensión en, líquido antes de su inyección; como tabletas u otros sólidos para administración oral; como cápsulas de liberación temporizada; o en cualquier otra forma actualmente usada, entre las que se incluyen, cremas, lociones, enjuagues bucales, inhalantes y los similares. Se preparan soluciones inyectables estériles al incorporar los compuestos activos en la cantidad requerida en el solvente adecuado con varios de los otros ingredientes enumerados líneas arriba, según sea necesario, seguido por esterilización por filtro. En términos generales, se preparan dispersiones al incorporar los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contenga el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos mencionados líneas arriba. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución estéril previamente filtrada del mismo. La preparación de soluciones más, o ligeramente, concentradas para inyección directa también es contemplada, donde se visualiza el uso de DMSO como solvente para producir una penetración extremadamente rápida, suministrando concentraciones altas de los agentes activos en un área pequeña. Con la formulación, se administrarán soluciones de manera compatible con la formulación de dosificación y en tal cantidad que sea terapéuticamente eficaz. Las formulaciones son administradas con facilidad en una gama de formas de dosificación tales como el tipo de soluciones inyectables descritas líneas arriba, pero también se emplean cápsulas de liberación del fármaco y los similares. Para administración parenteral en una solución acuosa, por ejemplo, la solución debe ser amortiguada si es necesario, y el primer diluyente líquido deberá volverse isotónico con suficiente salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En relación con esto y a la luz de la presente divulgación, aquellos expertos en la técnica conocerán los medios acuosos y estériles que pueden emplearse . Además de los compuestos formulados para administración parenteral, como por ejemplo, inyección intravenosa o intramuscular, otras formas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, tabletas u otras formas sólidas para administración oral; formulaciones liposomales; cápsulas de liberación temporizada; y cualquier otra forma actualmente usada, incluyendo las cremas. También puede resultar particularmente útil el uso de formulaciones estériles tales como enjuagues a base de soluciones salinas por parte de cirujanos, médicos o trabajadores sanitarios para limpiar un área particular, en el campo de operaciones. Las formulaciones terapéuticas en conformidad con la presente invención pueden reconstituirse también en forma de enjuagues bucales, o en combinación con reactivos antifúngicos. También se visualizan formas inhalantes. Las formulaciones terapéuticas de la presente invención pueden prepararse también en formas adecuadas para administración tópica, como por ejemplo, en cremas y lociones.
Los conservadores adecuados para usarse en ese tipo de solución incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, timerosal y los similares. Los amortiguadores adecuados incluyen ácido bórico, bicarbonato de sodio y potasio, boratos de sodio y potasio, carbonato de sodio y potasio, acetato de sodio, bifosfato de sodio y los similares, en cantidades suficientes para mantener el pH entre aproximadamente pH 6 y pH 8, y de preferencia, entre aproximadamente pH 7 y pH 7.5. Los agentes de tonicidad adecuados son dextrano 40, dextrano 70, dextrosa, glicerina, cloruro de potasio, propilenglicol, cloruro de sodio y los similares, de tal manera que el cloruro de sodio equivalente de la solución oftálmica se encuentre 'en el intervalo de 0.9 a más o menos 0.2%. Los antioxidantes y estabilizadores adecuados incluyen bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tiosulfito de sodio, tiourea y los similares. Los agentes humectantes y clarificantes adecuados incluyen polisorbato 80, polisorbato 20, poloxámero 282 y tiloxapol. Los agentes aumentadores de la viscosidad adecuados incluyen dextrano 40, dextrano 70, gelatina, glicerina, hidroxietilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, lanolina, metilcelulosa, petrolato, polietilenglicol, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa y los similares. En la formulación, se administrarán agentes terapéuticos de manera compatible con la formulación de dosificación y en tal cantidad que sea farmacológicamente eficaz. Las formulaciones son administradas con facilidad en una gama de formas de dosificación, como por ejemplo, el tipo de soluciones inyectables descritas líneas arriba, pero se pueden emplear también cápsulas de liberación de fármaco y los similares. En este contexto, la cantidad requerida de ingrediente activo y el volumen de composición a administrarse dependen del animal hospedero a tratarse. Las cantidades precisas del compuesto activo requerido para administración dependen del juicio del médico y son peculiares para cada paciente. Típicamente se utiliza un volumen mínimo de una composición requerido para dispersar el compuesto activo. Los regímenes adecuados para administración también son variables, pero pudieran particularizarse al administrar inicialmente el compuesto y monitorear los resultados y después suministrar dosis controladas adicionales en intervalos adicionales. Por ejemplo, para administración parenteral, una solución acuosa, isotónica y adecuadamente amortiguada, si fuese necesario, podría prepararse y usarse para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o incluso intraperitoneal. Se podría disolver una dosificación en 1 ml de solución de NaCl isotónico y se podría agregar a 1000 ml de fluido de hipodermolisis o se podría inyectar en el sitio propuesto de infusión, (véase por ejemplo, Remington ' s Pharmaceutical Sciences 15ava Edición, páginas 1035-1038 y 1570-1580) . En ciertas modalidades, los compuestos activos pueden administrarse por vía oral. Esto se contempla para agentes que son en términos generales resistentes o se han vuelto resistentes, a la proteolisis mediante enzimas digestivas. Se contemplan esos compuestos para incluir agentes químicamente diseñados o modificados; péptidos dextrorrotatorios; y formulaciones peptídicas y liposomales en cápsulas de liberación temporizada para evitar la degradación de la peptidasa y la lipasa. El portador puede ser también un solvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y los similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez correcta, por ejemplo, con el uso de un revestimiento tal como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y con el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede efectuarse mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y los similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares y cloruro de sodio. La absorción prolongada de composiciones inyectables puede efectuarse con el uso en las composiciones de agentes que retarden la absorción, por ejemplo, el monoestearato de aluminio y la gelatina. Las formulaciones adicionales adecuadas para otros modos de administración incluyen supositorios. Para los supositorios, los agentes aglutinantes y portadores tradicionales pueden incluir, por ejemplo, poliaiquilenglicoles o triglicéridos; esos supositorios pueden formarse a partir de mezclas que contengan el ingrediente activo en el intervalo de 0.5% a 10%, de preferencia l%-2%. Las formulaciones orales incluyen ese tipo de excipientes de empleo común, como por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio y los similares. Estas composiciones toman la forma de soluciones, suspensiones, tabletas, pildoras, cápsulas, formulaciones de liberación sostenida o polvos. En ciertas modalidades definidas, las composiciones farmacéuticas orales contendrán un diluyente inerte o un portador comestible y digerible, o pueden estar confinadas en cápsulas de gelatina de coraza dura o suave, o pueden estar comprimidas en tabletas, o pueden incorporarse directamente con los alimentos de la dieta. Para administración terapéutica oral, los compuestos activos pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma de tabletas digeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, tónicos, suspensiones, jarabes, obleas y los similares. Esas composiciones y preparaciones deberán contener por lo menos 0.1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, hacerse fluctuar y puede de manera conveniente estar entre aproximadamente 2 a 75% del peso de la unidad, o de preferencia entre 25-60%. La cantidad de los compuestos activos en estas composiciones terapéuticamente útiles es de tal modo que se obtendrá una dosificación adecuada. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas y los similares pueden contener también lo siguiente: un agente aglutinante, como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes, como por ejemplo, fosfato dicálcico; un agente desintegrante, como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y los similares; un lubricante, como estearato de magnesio; y se puede agregar un agente edulcorante, como sacarosa, lactosa o sacarina, o se puede agregar un agente saborizante, como menta, aceite de piróla o saborizante de cereza. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo antes mencionado, un portador líquido. Pueden estar presentes otros materiales como revestimientos o para modificar de algún modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas, las pildoras o las cápsulas pueden estar revestidas con goma laca, azúcar o con ambos. Un jarabe de tónico puede contener los compuestos activos sacarosa como un agente edulcorante; metilo y propilparabenos como conservadores; y un tinte y agente saborizante, como cereza o naranja. En los siguientes esquemas y ejemplos se ilustran los métodos para la preparación de los compuestos de esta invención. Se proveen los siguientes esquemas, ejemplos y datos biológicos con el propósito de ilustrar la invención, pero no para limitar el alcance o espíritu de la invención.
ESQUEMA 1: RUTA GENERAL DE SÍNTESIS (inercia n_cep?í__J C20-eo %) usado crudo para el siguiente paso Método A (rendimiento apro* J3W) Métí>do B: (rendimiento WV,) 1. HCOJHUCOMH? /calor/Z4h 1. NH3-a?H/TI(?lPr)4/temp. amb o Boc 2.3N HO /calorrt-h 2. NaBrVtemp. amb 3. tratamiento final básico 3. tratamiento final ácido-base •HCl paso 4 , a grupo arilo o arilo sustituido R2 « NOj, SOaMe, COC. j ele EJEMPLO 1 Clorhidrato de N- (3-clorobencil) -2-nitro-S- (piperazin-1-il ) bencenamina : A una solución de t-butil-4- (3- ( 3-clorobencilamino) -4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato 104 mg, 0.23 mmol) diclorometano desecado (1.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietilo (15 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas. Se evaporó el solvente y se volvió a cristalizar el precipitado a partir de metanol (0.3 mL) , diclorometano (0.5 mL) y éter dietilo (5 mL) . Se recolectó el producto mediante filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (35.0 mg, 39% de rendimiento después de la recristalización) . RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d 8.07 (d, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.28 (m, 1H) , 6.40 (d, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 3.56 (m, 4H) , 3.27 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C?7H20ClN4O2: 347.13; Observado: 347.5 (M++l) [correspondiente a la base libre] . t-butil-4- (3- (3-clorobencilamino) -4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato: Se agitaron N- (3-clorobencil) -5-fluoro-2-nitrobencenamina (624 mg, 2.2 mmol), t-butil-piperazina-1-carboxilato (414 mg, 2.2 mmol), N, N-diisopropiletilamina (287 mg, 2.2 mmol) a 80 C en acetonitrilo desecado (10 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 25% en hexanos para obtener el compuesto del título (316 mg, 32% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.77 (s, 1H) , 8.05 (d, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H) , 6.18 (d, 1H) , 5.72 (s, 1H) , 4.46 (d, 2H) , 3.49 (m, 4H) , 3.27 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) ; MS (ESI) m/ z : Calculado para C22H27C1N404 : 446 . 17 ; Observado : 469 . 4 (M++Na ) .
N- (3-clorobenci1) -5-fluoro-2-nitrobencenamina : Se agitaron 2 , 4-difluoronitrobenceno (2.9 g, 18.1 mmol), 3-clorobencilamina (2.6 g, 18.1 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (2.4 g, 18.1 mmol) en acetonitrilo (25 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió la mezcla cruda en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano al vacío para recolectar el compuesto del título (4.8 g, 95% de rendimiento). RMN 1-. (400 MHz, CDC13) : d 8.55 (s, 1H) , 8.25 (dd, 1H) , 7.32-7.21 (m, 4H) , 6.41 (m, 2H) , 4.50 (d, 2H) .
EJEMPLO 2 Clorhidrato de N- (3-clorobencil) -4-nitro-3- (piperazin-1-il ) bencenamina : A una solución de N- (3-clorobencil) -4-nitro-3-(piperazin-1-il) bencenamina (77 mg, 0.17 mmol) en diclorometano desecado (1.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietílico (15 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas. Se evaporó el solvente y se volvió a cristalizar el precipitado a partir de metanol (0.3 mL) , diclorometano (0.5 mL) y éter dietílico (5 mL) . Se recolectó el producto mediante filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (54 mg, 82% de rendimiento después de la recristalización) . RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d 8.01 (d, 1H) , 7.37-7.27 (m, 4H) , 6.39 (d, 1H), 6.25 (s, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 3.36 (m, 4H) , 3.23 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C?7H20ClN4O2 : 347.13; Observado: 347.4 (M++l) [correspondiente a la base libre]. t-butil-4- (5- (3-clorobencilamino) -2-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato: Se agitaron t-butil 4- (5-fluoro-2-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato (431 mg, 1.3 mmol), 3-clorobencilamina (187 mg, 1.3 mmol), N, N-diisopropiletilamina (342 mg, 1.3 mmol) a 80°C en acetonitrilo desecado (25 mL) durante 72 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 25% en hexanos para obtener el compuesto del título (277 mg, 48% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.96 (d, 1H) , 7.37-7.26 (m, 4H) , 6.29 (d, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.55 (m, 4H) , 2.92 (m, 4H) , 1.47 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C22H27C1N404 : 446.17; Observado: 469.2 (M+-Na) . t-butil 4- (5-fluoro-2-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato: Se agitaron 2 , 4-difluoronitrobenceno (10.0 g, 62.9 mmol), t-butil piperazina-1-carboxilato (11.7 g, 62.9 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (8.10 g, 62.9 mmol) a temperatura ambiente en acetonitrilo desecado (100 mL) durante 16 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se retiró el diclorometano mediante evaporación rotatoria para recolectar el compuesto del título (19.0 g, 93%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.91 (dd, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 3.60 (m, 4H) , 3.03 (m, 4H) , 1.48 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C?5H20FN3O4: 325.14; Observado: 348.1 (M++Na) .
EJEMPLO 3 Clorhidrato de 1- (2- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2,2, 2-trifluoroetanona : A una solución de t-butil-4- (3- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etilamino) -4- (2,2, 2-trifluoroacetil) fenil ) piperazina-1-carboxilato (231 mg, 0.43 mmol) en diclorometano (2.0 L) y metanol (0.5 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietilo (20 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto del título (198 mg, 97% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.62 (m, 1H), 6.52 (s, 2H) , 6.36 (m, 2H) , 5.49 (s, 1H) , 4.66 (m, 1H) , 3.57 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3.21 (m, 4H) , 1.58 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C22H27F3N303 : 438.2; Observado: 439.5 (M++l) [correspondiente a la base libre]. t-butil 4- (3- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etilamino) -4- (2,2,2-trifluoroacetil) fenil) piperazina-1-carboxilato : Se agitaron 1- (2- ( 1- (3, 5-dimetoxifenil) etilamino) -4-fluorofenil) -2, 2, 2-trifluoroetanona (600 mg, 1.62 mmol), t-butil piperazina-1-carboxilato (300 mg, 1.62 mmol), N,N-diisopropiletilamina (418 mg, 3.24 mmol) a 80°C en acetonitrilo desecado (25 mL) durante 21 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 20% en hexanos para obtener el compuesto del título (231 mg, 27% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CDCI3) : d 9.30 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 6.48 (s, 2H) , 6.33 (s, 1H) , 6.13 (d, 1H), 5.68 (s, 1H) , 4.44 (m, 1H) , 3.43 (m, 4H) , 3.25 (m, 2H), 3.20 (m, 2H) , 1.59 (d, 3H) , 1.46 (s, 9H) ; MS (ESI) m/ z : Calculado para C2 H34F3N305 : 537 . 25 ; Observado : 560 . 3 (M++Na ) . 1- (2- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etilamino) -4-fluorofenil) -2,2,2-trifluoroetanona : Se agitaron 2 , 2, 2-trifluoro-1- (2 , 4-difluorofenil) etanona (1.0 g, 4.8 mmol), l-(3,5-dimetoxifenil) etanamina (0.95 g, 5.2 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1.2 g, 9.6 mmol) a 60 C en acetonitrilo desecado (50 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y purificó mediante cromatografía con sílice en etil acetato al 20% en hexanos para recolectar el compuesto del título (600 mg, 34% de rendimiento). RMN *H (400 MHz, CDC13) : d 9.27 (s, 1H) , 7.79 (t, 1H) , 6.44 (s, 2H) , 6.35 (m, 2H) , 6.23 (d, 1H) , 4.48 (m, 1H), 3.77 (s, 6H) , 1.61 (d, 3H) .
EJEMPLO 4 Clorhidrato de N- (1- (3-clorofenil) etil) -2-nitro-5- ¡piperazin-1-il) bencenamina A una solución de t-butil 4-(3-(l-(3-clorofenil) etilamino) -4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato (97 mg, 0.21 mmol) en diclorometano desecado (2.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietilo (15 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas. Se recolectó el producto mediante filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (58.0 mg, 70% de rendimiento). RMN *H (400 MHz, CD3OD) : d 8.06 (d, 1H) , 7.43 (s, 1H), 7.33 (m, 2H) , 7.26 (m, 1H) , 6.38 (d, 1H) , 5.88 (s, 1H), 4.80 (m, 1H) , 3.54-3.43 (m, 4H) , 3.22 (m, 4H) , 1.62 (d, 3H); MS (ESI) m/z: Calculado para C?8H22ClN402 : 360.14; Observado: 361.5 (M++l) [correspondiente a la base libre]. t-butil 4- (3- (1- (3-clorofenil) etilamino) -4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato : Se agitaron N- ( 1- (3-clorofenil) etil) -5-fluoro-2-nitrobencenamina (522 mg, 1.8 mmol), t-butil piperazina-1-carboxilato (329 mg, 1.8 mmol), N, N-diisopropiletilamina (457 mg, 3.5 mmol) a 90 C en acetonitrilo desecado (50 mL) durante 24 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 25% en hexanos para obtener el compuesto del título (95 mg, 12% de rendimiento). RM? XH (400 MHz, CDC13) : d 8.70 (s, 1H) , 8.06 (d, 1H), 7.33-7.21 (m, 4H) , 6.15 (d, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 3.43 (m, 4H) , 3.21 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 1.63 (d, 3H) , 1.46 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C23H29C1?404 : 460.19; Observado: 483.3 (M++?a).
N- (1- (3-clorofenil) etil) -5-fluoro-2-nitrobencenamina : Se agitaron 1- (3-clorofenil) etanamina (553 mg, 3.55 mmol), 2, 4-difluoronitrobenceno (565 mg, 3.55 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (918 mg, 7.10 mmol) a temperatura ambiente en acetonitrilo desecado (20 mL) durante 6 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano para recolectar el compuesto del título (600 mg, 57% de rendimiento). RM? XH (400 MHz, CDC13) : d 8.49 (s, 1H) , 8.23 (m, 1H) , 7.04 (m, 4H) , 6.36 (t, 1H) , 6.22 (d, 1H) , 4.56 (m, 1H), 1.64 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C?4H?3ClF?202: 295.06; Observado: 295.0 (M++l). 3-clorofenil) etanamina : Se calentaron 1- (3-clorofenil ) etanona (11.9 g, 77.5 mmol) y ácido fórmico (3.72 g, 77.5 mmol) en formamida (10 mL) a 170-180°C durante 20 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con benceno. Después de la remoción del benceno mediante evaporación rotatoria, se calentó la mezcla cruda bajo condiciones de reflujo en HCl 3 M durante 30 horas. Después del enfriamiento, se agregó la reacción a éter y se extrajo. Se basificó la fase acuosa con NaOH a pH 9 y se extrajo con diclorometano. Se evaporó el diclorometano para recolectar el compuesto del título (3.93 g, 33%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.34 (s, 1H) , 7.21 (m, 3H) , 4.07 (m, 1H) , 1.35 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para CßH_?ClN: 156.06; Observado: 156.0 (M++l).
EJEMPLO 5 Clorhidrato de N- (1- (3, 5-dimetoxifenil ) etil)-2-nitro-5- (piperazin-1-il) bencenamina : A una solución de t-butil 4- ( 3- ( 1- (3 , 5-dimetoxifenil) etilamino) -4-nitrofenil)pi?erazina-l-carboxilato (327 mg, 0.67 mmol) en diclorometano desecado (2.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietilo (15 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas. Se recolectó el producto mediante filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (216 mg, 76% de rendimiento) . RMN H (400 MHz, CD3OD) : d 8.03 (d, 1H) , 6.55 (s, 2H) , 6.36 (m, 2H) , 5.95 (s, 1H) , 4.67 (m, 1H) , 3.73 (s, 6H) , 3.49 (m, 4H) , 3.29 (m, 4H) , 1.60 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2oH2.N404 : 387.2; Observado: 387.3 (M++l) [correspondiente a la base libre] . t-butil 4- (3- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etilamino) -4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato : dimetoxifenil) etil) -2-nitrobencenamina (762 mg, 2.4 mmol), t-butil piperazina-1-carboxilato (443 mg, 2.4 mmol), N,N-diisopropiletilamina (614 mg, 4.8 mmol) a 80°C en acetonitrilo desecado (50 mL) durante 48 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 25% en hexanos para obtener el compuesto del título (469 mg, 41% de rendimiento) . RM? XH (400 MHz, CDC13) : d 8.68 (s, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 6.49 (s, 2H) , 6.33 (s, 1H) , 6.14 (d, 1H), 5.70 (s, 1H) , 4.47 (m, 1H) , 3.76 (s, 6H) , 3.43 (m, 4H) , 3.23 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 1.62 (d, 3H) , 1.46 (s, 9H ) ; MS ( ESI ) m/ z : Calculado para C25H34N406 : 486 . 25 ; Observado : 509 . 3 (M++Na ) . -fluoro-N- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etil) -2-nitrobencenamina : Se agitaron 1- (3, 5-dimetoxifenil) etanamina (670 mg, 4.2 mmol), 2 , 4-difluoronitrobenceno (764 mg, 4.2 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1.08 mg, 8.4 mmol) a temperatura ambiente en acetonitrilo desecado (50 mL) durante 6 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano para recolectar el compuesto del título (820 mg, 61% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.49 (s, 1H), 8.19 (m, 1H) , 6.45 (s, 2H) , 6.30 (m, 3H) , 4.48 (m, 1H) , 3.76 (s, 6H) , 1.62 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C?6H?7FN204: 320.12; Observado: 343.2 (M++l).
EJEMPLO 6 Clorhidrato de 1- (2- ( 1-feniletilamino) -4- (piperazin-1-il)fenil)-2,2, 2-trifluoroetanona : A una solución de t-butil 4- (3- ( 1-feniletilamino) -4- (2, 2, 2-trifluoroacetil) fenil) piperazina-1-carboxilato (50 mg, 0.1 mmol) en diclorometano desecado (1.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietilo (20 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto del título (31 mg, 72% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.63 (d, 1H) , 7.36 (m, 5H) , 6.36 (d, 1H) , 5.86 (s, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 3.52 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.17 (m, 4H) , 1.60 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2oH23F3N30: 378.18; Observado: 378.5 (M++l) [correspondiente a la base libre] . t-butil 4- (3- (1-feniletilamino) -4- (2,2,2-trifluoroacetil) fenil) piperazina-1-carboxilato: Se agitaron 1- (2- ( 1-feniletilamino) -4-fluorofenil) -2, 2, 2-trifluoroetanona (150 mg, 0.48 mmol), t-butil piperazina-1-carboxilato (98.7 mg, 0.53 mmol), N, N-diisopropiletilamina (124 mg, 0.96 mmol) a 80°C en acetonitrilo desecado (25 mL) durante 21 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 25% en hexanos para obtener el compuesto del título (70 mg, 30% de rendimiento) . RMN *H (400 MHz, CDC13) : d 9.36 (d, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.32 (m, 4H) , 7.24 (m, 1H) , 6.13 (d, 1H) , 5.61 (s, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 3.41 (m, 4H) , 3.25 (m, 2H), 3.14 (m, 2H) , 1.61 (d, 3H) , 1.46 (s, 9H) ; MS (ESI) m/ z : Calculado para C25H30F3N3O3 : 477 . 22 ; Observado : 500 . 3 (M++Na ) . 1- (2- (1-feniletilamino) -4-fluorofenil) -2,2,2-trifluoroetanona: Se agitaron 2 , 2 , 2-trifluoro-1- (2 , 4-difluorofenil) etanona (1.59 g, 7.57 mmol), 1- feniletanamina (0.92 g, 7.57 mmol) y N, -diisopropiletilamina (1.95 g, 15.1 mmol) a temperatura ambiente en acetonitrilo desecado (50 mL) durante 20 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y purificó mediante cromatografía con sílice en etil acetato al 20% en hexanos para recolectar el compuesto del título (0.28 mg, 12% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 9.32 (s, 1H) , 7.80 (t, 1H) , 7.31 (m, 5H) , 6.33 (t, 1H) , 6.22 (d, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 1.62 (d, 3H) .
EJEMPLO 7 Clorhidrato de 1- (2- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etilamino) -4-(piperazin-1-il) fenil) -2,2, 2-trifluoroetanona : A una solución de t-butil 4- (3- ( 1- (3, 5-dimetoxifenil) etilamino) -4- (2,2,2-trifluoroacetil) fenil) piperazina-1-carboxilato (231 mg, 0.43 mmol) en diclorometano (2.0 mL) y metanol (0.5 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietilo (20 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto del título (198 mg, 97% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.62 (m, 1H) , 6.52 (s, 2H) , 6.36 (m, 2H), 5.49 (s, 1H) , 4.66 (m, 1H) , 3.57 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3.21 (m, 4H), 1.58 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C22H27F3N303: 438.2; Observado: 439.5 (M++l) [correspondiente a la base libre] . t-butil 4- (3- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etilamino) -4- (2, 2, 2-trifluoroacetil) fenil) piperazina-1-carboxilato : Se agitaron 1- (2- ( 1- (3, 5-dimetoxifenil) etilamino) - 4-fluorofenil) -2, 2, 2-trifluoroetanona (600 mg, 1.62 mmol), t-butil piperazina-1-carboxilato (300 mg, 1.62 mmol), N, N-diisopropiletilamina (418 mg, 3.24 mmol) a 80°C en acetonitrilo desecado (25 mL) durante 21 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 20% en hexanos para obtener el compuesto del título (231 mg, 27% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 9.30 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 6.48 (s, 2H) , 6.33 (s, 1H) , 6.13 (d, 1H) , 5.68 (s, 1H) , 4.44 (m, 1H) , 3.43 (m, 4H) , 3.25 (m, 2H), 3.20 (m, 2H) , 1.59 (d, 3H) , 1.46 (s, 9H) ; MS (ESI) m/ z : .Calculado para C2 H34F3N3?5 : 537 . 25 ; Observado : 560 . 3 (M++Na ) . 1- (2- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etilamino) -4-fluorofenil) -2,2,2-trifluoroetanona : Se agitaron 2 , 2 , 2-trifluoro-1- (2, 4-difluorofenil) etanona (1.0 g, 4.8 mmol), l-(3,5-dimetoxifenil) etanamina (0.95 g, 5.2 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1.2 g, 9.6 mmol) a 60 C en acetonitrilo desecado (50 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y purificó mediante cromatografía con sílice en etil acetato al 20% en hexanos para recolectar el compuesto del título (600 mg, 34% de rendimiento). RMN *H (400 MHz, CDC13) : d 9.27 (s, 1H) , 7.79 (t, 1H), 6.44 (s, 2H) , 6.35 (m, 2H) , 6.23 (d, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 3.77 (s, 6H) , 1.61 (d, 3H) .
EJEMPLO 8 Clorhidrato de 1- (2- (1- (3, 5-diclorofenil) etilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2,2, 2-trifluoroetanona : A una solución de t-butil 4- (3- ( 1- (3, 5-diclorofenil) etilamino) -4- (2 , 2 , 2-trifluoroacetil) fenil) piperazina-1-carboxilato (50.1 mg, 0.09 mmol) en diclorometano (2.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietilo (15 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto del título (42.0 mg, 95% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.67 (d, 1H), 7.37 (s, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 6.41 (d, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.79 (m, 1H) , 3.57 (m, 4H) , 3.25 (m, 4H) , 1.61 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C20H21Cl2F3N3O: 446.1; Observado: 446.5 (M++l) [correspondiente a la base libre]. t-butil 4- (3- (1- (3, 5-diclorofenil) etilamino) -4- (2,2,2-trifluoroacetil) fenil) piperazina-1-carboxilato Se agitaron 1- (2- (1- (3, 5-diclorofenil) etilamino) -4-fluorofenilo) -2, 2, 2-trifluoroetanona (600 mg, 1.62 mmol), t-butil piperazina-1-carboxilato (110 mg, 0.29 mmol), N, N-diisopropiletilamina (74.6 mg, 0.58 mmol) a 60 C en acetonitrilo desecado (20 mL) durante 3 días. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 20% en hexanos para obtener el compuesto del título (77.0 mg, 49% de rendimiento). RMN *H (400 MHz, CDC13) : d 9.31 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.22 (s, 2H) , 6.18 (d, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 3.48 (m, 4H) , 3.25 (m, 4H) , 1.60 (d, 3H) , 1.47 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C25H28Cl2F3N3?3 : 545.15; Observado: 568.4 (M++Na) . 1- (2- (1- (3, 5-diclorofenil) etilamino) -4-fluorofenil) -2,2,2-trifluoroetanona Se agitaron 2, 2, 2-trifluoro-1- (2, 4-difluorofenil) etanona (0.66 g, 3.13 mmol), l-(3,5-diclorofenil) etanamina (0.59 g, 3.13 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.81 g, 6.3 mmol) a 45 C en acetonitrilo desecado (25 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y purificó mediante cromatografía en sílice en etil acetato al 20% en hexanos para recolectar el compuesto del título (0.11 mg, 9% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 9.23 (s, 1H) , 7.87 (t, 1H), 7.28 (s, 1H) , 7.19 (s, 2H) , 6.41 (t, 1H) , 6.11 (d, 1H) , 4.51 (m, 1H) , 1.62 (d, 3H) .
EJEMPLO 9 Clorhidrato de N- (1- (5-cloro-2-metoxifenil) etil) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina : A una solución de N- (1- (5-cloro-2-metoxifenil) etil) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina (15.0 mg, 0.04 mmol) en diclorometano (1 ml) se agregó 10 mL de HCl 1 M en éter. Se dejó agitar la solución durante 1 hora después de lo cual se formó un precipitado. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para recolectar el compuesto del título (16.0 mg, 0.04 mmol) en 100% de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d 8.10 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.21 (q, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 6.39 (d, 1H) , 4.66 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.40 (m, 4H) , 3.26 (m, 4H) , 1.53 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2oH2.ClN303S : 424.15; Observado: (M++l) [correspondiente a la base libre] .
N- (1- (5-cloro-2-metoxifenil) etil) -2- (metilsulfonil) -5-(piperazin-1-il) bencenamina : Se agitaron N- ( 1- (5-cloro-2-metoxifenil) etil ) -5-fluoro-2- (metilsulfonil) bencenamina (50.0 mg, 0.14 mmol), piperazina (36.0 mg, 0.42 mmol), N,N-diisopropiletilamina (36.0 mg, 0.28 mmol) a 80 C en acetonitrilo desecado (5 mL) durante 48 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando metanol al 15% en diclorometano para obtener el compuesto del título (15.0 mg, 25% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.55 (d, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 6.22 (d, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 4.85 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.11 (m, 4H) , 2.91 (m, 4H) , 1.51 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2oH27ClN303S : 424.15; Observado: 424.4 (M+) .
N- (1- (5-cloro-2-metoxifenil) etil) -5-fluoro-2-(metilsulfonil) bencenamina : Se agitaron 2, 4-difluoro-1- (metilsulfonil) benceno (0.55 g, 2.9 mmol), 1- (5-cloro-2-metoxifenil) etanamina (0.57 g, 2.9 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.77 g, 5.9 mmol) a 65 C en acetonitrilo desecado (20 mL) durante 24 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y purificó mediante cromatografía con sílice en etil acetato al 20% en hexanos para recolectar el compuesto del título (0.36 mg, 35% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDC13) : d 7.74 (q, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 6.84 (d, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 6.42 (t, 1H) , 6.17 (d, 1H) , 4.78 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H), 3.08 (s, 3H) , 1.52 (d, 3H) . 1- ( 5-cloro-2 -me toxi fenil ) etanamina : Se calentaron 1- (5-cloro-2-metoxifenil) etanona (6.7 g, 36.3 mmol) y ácido fórmico (1.74 g, 27.7 mmol) en formamida (10 mL) a 170°C durante 20 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con benceno. Después de la remoción del benceno mediante evaporación rotatoria, se calentó la mezcla cruda bajo condiciones de reflujo en HCl 3 M durante 30 horas. Después del enfriamiento, se agregó la reacción a éter y se extrajo. Se basificó la fase acuosa con NaOH a pH 9 y se extrajo con diclorometano. Se evaporó el diclorometano para recolectar el compuesto del título (2.7 g, 40%). RMN 1H (400 MHz, CDC13) : d 7.39 (d, 1H) , 7.26 (q, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 1.69 (d, 3H) .
EJEMPLO 10 Clorhidrato de N- (2-metil-l-fenilpropil) -2-nitro-5-piperazin-1-il) bencenamina : Se agregó una porción de una solución saturada de HCl gas en éter dietílico anhidro a una solución de ter-butil-4- (3- (2-metil-l-fenilpropilamino) -4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato (145 mg, 0.32 mmol) en diclorometano anhidro (0.5 mL) . Se dejó reposar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos y se monitoreó la conversión mediante LCMS. Se concentró el solvente al vacío y se coevaporó con éter dietílico para producir 60 mg (53%) del compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d 8.04 (dd, 1H) , 7.36-7.32 (m, 4H) , 7.28-7.24 (m, 1H) , 6.34 (br d, 1H) , 5.89 (br s, 1H) , 4.45 (br d, 1H) , 3.50-3.20 (m, 8H) , 2.18 (m, 1H) , 1.09 (d, 3H) , 0.98 (d, 3H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 354.26; Observado: 355.6 (M++l) [correspondiente a la base libre] . t-butil 4- (3- (2-metil-l-fenilpropilamino) -4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato : Se agitó una solución de 5-fluoro-N- (2-metil-l-fenilpropil) -2-nitrobencenamina (1.79 g, 6.2 mmol), N-Boc-piperazina (1.16 g, 6.2 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2.2 mL, 12.4 mmol) en acetonitrilo a reflujo durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se recogió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío para producir 2.45 g de la anilina cruda. Se purificó el producto crudo mediante PTLC ( Prepara tive Thin Layer Chroma tography, cromatografía en capa fina preparativa) (etil acetato al 15% en hexanos) para producir 1.75 g (62%) de ter-butil 4- (3- (2-metil-1-fenilpropilamino) -4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato: RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 9.01 (br d, 1H) , 7.96 (dd, 1H) , 7.33-7.32 (m, 4H) , 7.25-7.24 (m, 1H) , 6.27 (br d, 1H), 5.72 (s, 1H) , 4.40 (t, 1H) , 3.42-3.34 (m, 4H) , 3.27-3.23 (m, 2H) , 3.16-3.11 (m, 2H) , 2.13 (m, 1H) , 1.07 (d, 3H) , 0.96 (d, 3H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 454.26; Observado: 477.3 (M++Na) . -fluoro-N- ( 2-metil-l-fenilpropil) -2-nitrobencenamina : Se agitó una solución de 2-metil-l-fenilpropan-l-amina (1.0 g, 6.7 mmol), 2, -difluoronitrobenceno (0.74 mL, 6.7 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2.3 mL, 13.4 mmol) en acetonitrilo a temperatura ambiente durante 32 horas. Se concentró el solvente al vacío, se recogió el residuo en diclorometano y se lavó con agua, se secó y se concentró a presión reducida para producir 1.79 g (93%) de la anilina deseada: RMN 1H (400 MHz, CDC13) : d 8.78 (br d, 1H) , 8.21 (dd, 1H) , 7.37-7.31 (m, 4H) , 7.28-7.24 (m, 1H) , 6.44-6.35 (m, 2H) , 4.43 (t, 1H) , 2.18 (m, 1H) , 1.06 (d, 3H) , 0.97 (d, 3H) . 2-metil-l-fenilpropan-1-amina : Se agitó una solución de isobutirofenona (5.1 mL, 33.7 mmol) y ácido fórmico (1.3 mL, 33.7 mmol) en formamida a 165-180°C durante 20 horas. Se enfrió la mezcla, se diluyó con agua y se extrajo con benceno. Se concentró el benceno y se puso en ebullición el residuo en HCl 3 M (10 mL) durante 48 horas. Se agregó la mezcla de reacción enfriada a éter dietílico y se extrajo con agua. Se basificaron los extractos de agua combinados con NaOH al 20% y extrajeron con diclorometano. Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para producir 3.09 g (61%) de la amina deseada: RMN tH (400 MHz, CD3OD) : d 7.33-7.23 (m, 4H) , 7.22-7.20 (m, 1H) , 3.49 (d, 1H) , 1.87 (m, 1H) , 1.00 (d, 3H) , 0.73 (d, 3H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 149.12; Observado: 149.9 (M++l).
EJEMPLO 11 Clorhidrato de 1- (2- (3, 5-dimetoxibencilamino) -4- (piperazina-l-il)fenil)-2,2, 2-trifruoroetanona : Se agregó una porción de una solución saturada de gas HCl en éter dietílico anhidro a una solución de terbutil 4- (3- (3, 5-dimetoxibencilamino) -4- (2, 2, 2-trifluoroacetil) -fenil) piperazina-1-carboxilato (230 mg, 0.44 mmol) en diclorometano anhidro (1.5 mL) . Se dejó reposar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos y se monitoreó la conversión mediante LCMS. Se pipeteó el sobrenadante y se concentró el residuo al vacío y coevaporó con éter dietílico para producir 150 mg (81%) del compuesto del título: RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.65 (dd, 1H) , 6.54 (d, 2H) , 6.42-6.39 (m, 2H) , 6.07 (d, 1H) , 4.48 (br s, 2H), 3.76 (s, 6H) , 3.63-3.60 (m, 4H) , 3.30-3.25 (m, 4H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 423.18; Observado: 847.4 (2M++1). t-butil 4- (3- (3, 5-dimetoxibencilamino) -4- (2,2,2-trifluoroacetil) fenil) -piperazina-1-carboxilato : Se agitó una solución de l-(2-(3,5-dimetoxibencilamino) -4-fluorofenil) -2,2, 2-trifluoroetanona (527 mg, 1.47 mmol), N-Boc-piperazina (296 mg, 1.62 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.51 mL, 2.94 mmol) en acetonitrilo a reflujo durante 48 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se recogió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío para producir 1.04 g de la anilina cruda. Se purificó el producto crudo mediante PTLC (etil acetato al 20% en hexanos) para producir 230 mg (30%) de ter-butil 4-(3- (3, 5-dimetoxibencilamino) -4- (2,2,2-trifluoroacetil) fenil) piperazina-1-carboxilato : RMN 1ñ (400 MHz, CD3OD) : d 9.32 (br t, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 6.50 (d, 2H) , 6.37 (t, 1H), 6.19 (dd, 1H) , 5.81 (d, 1H) , 4.39 (d, 2H) , 3.77 (s, 6H) , 3.52-3.49 (m, 4H) , 3.35-3.32 (m, 4H) , 1.48 (s, 9H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 523.23; Observado: 546.3 (M++23) . 1- (2- (3, 5-dimetoxibencilamino) -4-fluorofenil) -2,2,2-trifluoroetanona : Se agitó una solución de (3,5-dimetoxifenil) metanamina (0.88 g, 5.20 mmol), 2,2,2-trifluoro-1- (2, -difluorofenil) etanona (1.0 g, 4.80 mmol) y diisopropiletilamina (1.6 mL, 9.6 mmol) en acetonitrilo a 40°C durante 48 horas. Se concentró el solvente al vacío, se recogió el residuo en diclorometano y se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a presión reducida para producir 1.73 g de un aceite amarillo. Se purificó el residuo por PTLC (etil acetato al 20% en hexanos) para obtener 527 mg (35%) de la anilina deseada: RMN X (400 MHz, CDCI3) d 9.27 (br t, 1H) , 7.83 (br s, 1H) , 6.47-6.40 (m, 5H) , 4.42 (d, 2H) , 3.79 (s, 6H) .
EJEMPLO 12 Clorhidrato de N- ( 1- (3-bromofnil) etil) -2-nitro-5- (piperazin-1-il) bencenamina : Se agregó una mezcla de ter-butil 4-(3-(l-(3-bromofenil) etilamino) -nitrofenil) piperazina-1-carboxilato (0.45 g, 0.9 mmol), HCl 2 N en éter (10 mL, 20.0 mmol) y diclorometano (5 mL) durante 18 horas y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano; se lavó esta solución con una solución acuosa de NaHC03, se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo sólido amarillo en diclorometano (0.5 mL) y reaccionó con HCl 1 N en éter (1 mL) . Se recolectaron los precipitados resultantes mediante filtración al vacío, se lavaron con éter y de secaron al aire para producir los compuestos del título como un sólido amarillo (0.13 g, 33%). RMN 1R (400 MHz, CDC13) : d 8.71 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 6.19 (dd, 1H) , 5.60 (d, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 3.21 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 2.88 (m, 4H) , 1.63 (d, 3H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 404; Observado: 405 (M+H+) . t-butil 4- (3- (1- (3-bromofenil) etilamino) 4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato : Se calentó una mezcla de N- ( 1- (3-bromofenil) etil ) -5-fluoro-2-nitrobencenamina (1.25 g, 3.7 mmol), ter-butil piperazina-1-carboxilato (0.7 g, 3.7 mmol), diisopropiletilamina (1.0 mL, 5.7 mmol) y acetonitrilo (20 mL) a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en etil acetato; se lavó esta solución con agua, se secó en Na2S0 y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice usando etil acetato 10%-15% en hexanos como eluyente para producir los compuestos del título como un sólido amarillo (0.45 g, 24%). RMN 1H (400 MHz, CDC13) : d 8.72 (d, 1H), 8.10 (d, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 6.17 (dd, 1H) , 5.60 (d, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 3.48 (m, 4H) , 3.26 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 1.63 (d, 3H) , 1.44 (s, 9H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 504; Observado: 505 (M+H+) .
N- ( 1- ( 3-bromofenil) etil ) -5-f luoro-2-nitrobencenamina : Se agitó una mezcla de 1- (3-bromofenil) etanamina (1.0 g, 5.0 mmol), 2, -difluoro-1-nitrobenceno (0.8 g, 5.0 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1.7 L, 10.0 mmol) y acetonitrilo (20 mL) durante 18 horas y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en etil acetato; se lavó esta solución con agua, se secó en Na2S04 y se concentró al vacío para producir los compuestos del título como un aceite amarillo (1.25 g, 74%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.51 (d, 1H) , 8.25 (m, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 6.36 (m, 1H) , 6.24 (m, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 1.63 (d, 3H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 338; Observado: 339 (M+H+) . 1- (3-bromofenil) etanamina : Se calentó una mezcla de 3-bromoacetofenona (10.0 g, 50 mmol), ácido fórmico (12.0 g, 250 mmol) y formamida (50 mL) a 165-180 C con agitación durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se extrajo con tolueno; se concentró el extracto al vacío. Se mezcló el residuo con ácido clorhídrico 3 N (20 mL) y se calentó a reflujo durante 48 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se lavó con éter y se neutralizó con una solución acuosa de NaOH al 20%. Se extrajo la solución neutralizada con éter; se secó el extracto con KOH sólido y se concentró al vacío para proporcionar los compuestos del título como un aceite café claro (5.7 g, 57%). RMN 1 (400 MHz, CDC13) : d 7.53 (s, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.21 (t, 1H) , 4.14 (br d, 3H) , 1.39 (d, 3H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 199; Observado: 200 (M+H+) .
EJEMPLO 13 Clorhidrato de 1- (2- (3, 5-diclorobencilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetanona : Se agitó una mezcla de ter-butil 4- (3- (3, 5-diclorobencilamino) -4- (2, 2, 2-trifluoroacetil) fenil) -piperazina-1-carboxilato (0.25 g, 0.5 mmol), ácido trifluoroacético (5 mL) y diclorometano (10 mL) durante 3 horas y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano; se lavó esta solución con una solución acuosa de NaHC03, se secó con Na2S04 y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo sólido amarillo en diclorometano (1 mL) , se hizo reaccionar con HCl 1 N en éter (1 mL) y se concentró al vacío para producir los compuestos del título como un sólido amarillo (0.16 g, 73%). RMN 1ti (400 MHz, CDC13) : d 9.37 (br, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.22 (s, 2H) , 6.24 (dd, 1H) , 5.71 (d, 1H) , 4.43 (d, 2H) , 3.30 (m, 4H) , 2.93 (m, 4H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 431; Observado: 432 (M+H+) . t-butil 4-(3-(3,5-diclorobencilamino) -4- (2,2,2-trifluoroacetil) fenil) piperazina-1-carboxilato : Se calentó una mezcla de l-(2-(3,5-diclorobencilamino) -4-fluorofenil) -2,2, 2-trifluoroetanona (0.78 g, 2.1 mmol), t-butil piperazina-1-carboxilato (0.41 g, 2.2 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.8 mL, 4.4 mmol) y acetonitrilo (10 mL) a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en etil acetato; se lavó esta solución con agua, se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice usando etil acetato al 10% en hexanos como eluyente para producir los compuestos del título como un sólido amarillo (0.31 g, 28%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 9.38 (br, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.21 (s, 2H) , 6.13 (dd, 1H), 5.70 (d, 1H) , 4.42 (d, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 3.38 (m, 4H), 1.49 (s, 9H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 531; Observado: 532 (M+H+) . 1- (2- (3, 5-diclorobencilamino) -4-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona Se calentó una mezcla de 2, 2, 2,2', '-pentafluoroacetofenona (1.05 g, 5.0 mmol), 3,5-diclorobencilamina (0.88 g, 5.0 mmol), N, N-diisopropiletilamina (1.7 mL, 10.0 mmol) y acetonitrilo (25 mL) a reflujo durante 18 horas, se enfrió y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en etil acetato; se lavó esta solución con agua, se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice usando etil acetato al 5% en hexanos como eluyente para producir los compuestos del título como un sólido amarillento (0.78 g, 43%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 9.28 (br s, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.22 (s, 2H), 6.44 (m, 1H) , 6.30 (dd, 1H) , 4.43 (d, 2H) .
EJEMPLO 14 Clorhidrato de 4-metoxi-N- ( 1-fenil) etil) -3- (piperazin-1-il) bencenamina : A una solución de t-butil 4-(3-(l-(3-clorofenil) etilamino) -4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato (97 mg, 0.21 mmol) en diclorometano desecado (2.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietílico (15 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas. Se recolectó el producto mediante filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (58.0 mg, 70% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 8.06 (d, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.26 (m, 1H) , 6.38 (d, 1H) , 5.88 (s, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 3.54-3.43 (m, 4H) , 3.22 (m, 4H) , 1.62 (d, 3H); MS (ESI) m/z: Calculado para C?8H22ClN„02 : 360.14; Observado: 361.5 (M++l). t-butil 4- (-metoxi-N- (1-fenil) etil) -3- (piperazin-1-il) benzenamin-1-carboxilato: Se agitaron N- ( 1- (3-clorofenil) etil) -5-fluoro-2-nitrobencenamina (522 mg, 1.8 mmol), t-butil piperazina-1-carboxilato (329 mg, 1.8 mmol), N,N-diisopropiletilamina (457 mg, 3.5 mmol) a 90°C en acetonitrilo desecado (50 mL) durante 24 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 25% en hexanos para obtener el compuesto del título (95 mg, 12% de rendimiento). RMN *H (400 MHz, CDC13) : d 8.70 (s, 1H) , 8.06 (d, 1H), 7.33-7.21 (m, 4H) , 6.15 (d, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 3.43 (m, 4H) , 3.21 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 1.63 (d, 3H), 1.46 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C23H29ClN404Na: 483.18; Observado: 483.3 (M++Na) .
EJEMPLO 15 Dihidrocloruro de N- (3-bromobencil) -2-nitro-5- (piperazin-1-il) bencenamina : A una solución de t-butil 4- (3- (3-bromobencilamino) -4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato (104 mg, 0.23 mmol) en diclorometano desecado (1.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietílico (15 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas. Se evaporó el solvente y se volvió a cristalizar el precipitado a partir de metanol (0.3 mL) , diclorometano (0.5 mL) y éter dietílico (5 mL) . Se recolectó el producto mediante filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (35.0 mg, 39% de rendimiento después de la recristalización) . RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d 8.07 (d, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.28 (m, 1H) , 6.40 (d, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 3.56 (m, 4H) , 3.27 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C?7H20ClN4O2: 347.13; Observado: 347.5 (M++l). t-butil 4- (3- (3-bromobencilamino) -4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato : Se agitaron N- (3-bromobencil) -5-fluoro-2-nitrobencenamina (624 mg, 2.2 mmol), t-butil piperazina-1-carboxilato (414 mg, 2.2 mmol), N,N-diisopropiletilamina (287 mg, 2.2 mmol) a 80°C en acetonitrilo desecado (10 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 25% en hexanos para obtener el compuesto del título (316 mg, 32% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.77 (s, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.32-7.21 (m, 4H) , 6.18 (d, 1H) , 5.72 (s, 1H) , 4.46 (d, 2H) , 3.49 (m, 4H) , 3.27 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C22H27ClN404Na 469.16; Observado: 469.4 (M++Na) .
N- (3-bromobencil) -5-fluoro-2-nitrobencenamina : Se agitaron 2 , 4-difluoronitrobenceno (2.9 g, 18.1 mmol), 3-bromobencilamina (2.6 g, 18.1 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (2.4 g, 18.1 mmol) en acetonitrilo (25 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió la mezcla cruda en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano al vacío para recolectar el compuesto del título (4.8 g, 95% de rendimiento). RMN 1ti (400 MHz, CDC13) : d 8.55 (s, 1H) , 8.25 (dd, 1H) , 7.32-7.21 (m, 4H) , 6.41 (m, 2H) , 4.50 (d, 2H) .
EJEMPLO 16 Clorhidrato de N- ( 1- (3, 5-dimetilfenil) etil) -2-nitro-5- (piperazin-1-il) bencenamina : A una solución de t-butil 4- (3- ( 1- (3, 5-dimetilfenil) etilamino) -4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato (327 mg, 0.67 mmol) en diclorometano desecado (2.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietílico (15 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas. Se recolectó el producto mediante filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (216 mg, 76% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 8.03 (d, 1H) , 6.55 (s, 2H) , 6.36 (m, 2H) , 5.95 (s, 1H) , 4.67 (m, 1H) , 3.73 (s, 6H) , 3.49 (m, 4H) , 3.29 (m, 4H) , 1.60 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2_H27N404: 387.2; Observado: 387.3 (M++l) . t-butil 4- (3- (1- (3, 5-dimetilfenil) etilamino) -4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato : Se agitaron 5-fluoro-N- ( 1- (3, 5-dimetilfenil) etil) -2-nitrobencenamina (762 mg, 2.4 mmol), t-butil piperazina-1-carboxilato (443 mg, 2.4 mmol), N,N-diisopropiletilamina (614 mg, 4.8 mmol) a 80 C en acetonitrilo desecado (50 mL) durante 48 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 25% en hexanos para obtener el compuesto del título (469 mg, 41% de rendimiento). RMN *H (400 MHz, CDC13) : d 8.68 (s, 1H) , 8.05 (d, 1H), 6.49 (s, 2H) , 6.33 (s, 1H) , 6.14 (d, 1H) , 5.70 (s, 1H), 4.47 (m, 1H) , 3.76 (s, 6H) , 3.43 (m, 4H) , 3.23 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 1.62 (d, 3H) , 1.46 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C25H34N406Na : 509.24; Observado: 509.3 (M++Na) . -fluoro-N- (1- (3, 5-dimetilfenil) etil) -2-nitrobencenamina Se agitaron 1- (3, 5-dimetilfenil) etanamina (670 mg, 4.2 mmol), 2 , 4-difluoronitrobenceno (764 mg, 4.2 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.08 mg, 8.4 mmol) a temperatura ambiente en acetonitrilo desecado (50 mL) durante 6 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano para recolectar el compuesto del título (820 mg, 61% de rendimiento). RMN ?ti (400 MHz, CDC13) : d 8.49 (s, 1H) , 8.19 (m, 1H) , 6.45 (s, 2H) , 6.30 (m, 3H) , 4.48 (m, 1H) , 3.76 (s, 6H) , 1.62 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C?6H17FN204Na: 343.11; Observado: 343.2 (M++l).
EJEMPLO 17 Clorhidrato de 1- ( 2- ( 3-bromobencilamino-4 - (piperazin-1-il ) fenil ) -2 , 2 , 2-trif luoroet anona : Se agregó una porción de una solución saturada de gas HCl en éter dietílico anhidro a una solución de t-butil 4- (3- (3, 5-dimetoxibencilamino) -4- (2, 2, 2-trifluoroacetil ) -fenil) piperazina-1-carboxilato (230 mg, 0.44 mmol) en diclorometano anhidro (1.5 mL) . Se dejó reposar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos y se monitoreó la conversión mediante LCMS. Se pipeteó el sobrenadante y se concentró el residuo al vacío y coevaporó con éter dietílico para producir 150 mg (81%) del compuesto del título: RMN *H (400 MHz, CD3OD) : d 7.65 (dd, 1H) , 6.54 (d, 2H), 6.42-6.39 (m, 2H) , 6.07 (d, 1H) , 4.48 (br s, 2H) , 3.76 (s, 6H) , 3.63-3.60 (m, 4H) , 3.30-3.25 (m, 4H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 423.18; Observado: 847.4 (2M++1). t-butil 4- (3-bromobencilamino) -4- (2,2,2-trifluoroacetil) fenil) -piperazina-1-carboxilato : Se agitó una solución de l-(2-(3,5-dimetoxibencilamino) -4-fluorofenil) -2,2, 2-trifluoroetanona (527 mg, 1.47 mmol), N-Boc-piperazina (296 mg, 1.62 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.51 mL, 2.94 mmol) en acetonitrilo a reflujo durante 48 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se recogió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío para producir 1.04 g de anilina cruda. Se purificó el producto crudo mediante PTLC (etil acetato al 20% en hexanos) para producir 230 mg (30%) de ter-butil 4-(3- (3, 5-dimetoxibencilamino) -4- (2,2 , 2-trifluoroacetil) fenil) piperazina-1-carboxilato : RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 9.32 (br t, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 6.50 (d, 2H) , 6.37 (t, 1H) , 6.19 (dd, 1H) , 5.81 (d, 1H) , 4.39 (d, 2H) , 3.77 (s, 6H) , 3.52-3.49 (m, 4H) , 3.35-3.32 (m, 4H) , 1.48 (s, 9H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 523.23; Observado: 546.3 (M++23) . 1- (2- ( 3-bromobencilamino) -4-fluorofenil) -2,2,2-trifluoroetanona : Se agitó una solución de (3,5-dimetoxifenil) metanamina (0.88 g, 5.20 mmol), 2,2,2-trifluoro-1- (2, 4-difluorofenil) etanona (1.0 g, 4.80 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1.6 mL, 9.6 mmol) en acetonitrilo a 40°C durante 48 horas. Se concentró el solvente al vacío, se recogió el residuo en diclorometano y se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a presión reducida para producir 1.73 g de un aceite amarillo. Se purificó el residuo mediante PTLC (etil acetato al 20% en hexanos) para obtener 527 mg (35%) de la anilina deseada: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 9.27 (br t, 1H) , 7.83 (br s, 1H) , 6.47-6.40 (m, 5H) , 4.42 (d, 2H) , 3.79 (s, 6H) .
EJEMPLO 18 Clorhidrato de N- ( 1- (3-bromobencil) etil-2- (metilsulfonil) -5-(piperazin-1-il) fenil) -bencenamina : A una solución de N- (1- (3-bromobencilamino) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina (500 mg, 1.19 mmol) en diclorometano (5.0 mL) se agregó solución de HCl 1 M en éter dietílico (25 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto del título (521 mg, 96% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.55 (m, 1H) , 6.57 (s, 3H) , 6.36 ( , 1H) , 5.49 (s, 1H) , 4.61 (m, 1H), 3.75 (s, 6H) , 3.41 (m, 4H) , 3.25 (m, 4H) , 3.18 (m, 2H) , 3.21 (s, 3H), 1.55 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2?H30ClN3O4S: 455.16; Observado: 456.2 (M++l).
N- (1- ( 3-bromobencilamino) etil-2- (metilsulfonil) -5-(piperazin-1-il) fenil) -bencenamina : Se sometió a reflujo una mezcla de 5-fluoro-N- (3-bromobencilamino) etil) -2- (metilsulfonil) bencenamina (883 mg, 2.5 mmol) y piperazina (861 mg, 10.0 mmol) en acetonitrilo desecado (5 mL) durante 48 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando metanol al 2% en diclorometano para obtener el compuesto del título (702 mg, 67% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.56 (d, 1H), 6.51 (m, 3H) , 6.32 (m, 1H) , 6.22 (dd, 1H) , 5.87 (m, 1H) , 4.44 (m, 1H) , 3.75 (s, 6H) , 3.22 (m, 4H) , 3.14 (m, 3H), 2.95 (m, 4H) , 1.56 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2?H29N304S: 419.54; Observado: 420.2 (M++l). -fluoro-N- (3-bromobencilamino) etil) -2- (metilsulfonil; bencenamina : Se agitaron 2 , 2, 2-trifluoro-1- (2, 4-difluorofenil) etanona (1.0 g, 4.8 mmol), 1- (3-bromobencilamino) etanamina (0.95 g, 5.2 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1.2 g, 9.6 mmol) a 60 C en acetonitrilo desecado (50 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó mediante cromatografía con sílice en etil acetato al 20% en hexanos para recolectar el compuesto del título (600 mg, 34% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 9.27 (s, 1H) , 7.79 (t, 1H) , 6.44 (s, 2H) , 6.35 (m, 2H) , 6.23 (d, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 3.77 (s, 6H) , 1.61 (d, 3H) .
EJEMPLO 19 Clorhidrato de N-l- (3-cloro-4 , 5-dimetoxifenil ) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina : A una solución de N- ( 1- (3, 5-dimetoxifenil) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina (500 mg, 1.19 mmol) en diclorometano (5.0 mL) se agregó una solución de HCl 1 M en éter dietílico (25 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto del título (521 mg, 96% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.55 (m, 1H) , 6.57 (s, 3H) , 6.36 (m, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 4.61 (m, 1H) , 3.75 (s, 6H) , 3.41 (m, 4H) , 3.25 (m, 4H) , 3.18 (m, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 1.55 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C21H3oClN304S : 455.16; Observado: 456.2 (M++l).
N- (1- (3-cloro-4, 5-dimetoxifenil) etil-2- (metilsulfonil) -5-(piperazin-1-il) fenil) -bencenamina : Se sometió a reflujo una mezcla de 5-fluoro-N-(3, 5-dimetoxifenil) etil) -2- (metilsulfonil) bencenamina (883 mg, 2.5 mmol) y piperazina (861 mg, 10.0 mmol) en acetonitrilo desecado (5 mL) durante 48 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando metanol al 2% en diclorometano para obtener el compuesto del título (702 mg, 67% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.56 (d, 1H) , 6.51 (m, 3H) , 6.32 (m, 1H) , 6.22 (dd, 1H) , 5.87 (m, 1H), 4.44 (m, 1H) , 3.75 (s, 6H) , 3.22 (m, 4H) , 3.14 (m, 3H), 2.95 (m, 4H) , 1.56 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2iH29N304S: 419.54; Observado: 420.2 (M++l). -fluoro-N- (3, 5-dimetoxifenil) etil) -2- (metilsulfonil) bencenamina : Se aaggiittaarroonn 22, 2, 2-trifluoro-1- (2, 4-difluorofenil) etanona (1.0 g, 4.8 mmol), l-(3,5-dimetoxifenil) etanamina (0.95 g, 5.2 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.2 g, 9.6 mmol) a 60 C en acetonitrilo desecado (50 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó mediante cromatografía con sílice en etil acetato al 20% en hexanos para recolectar el compuesto del título (600 mg, 34% de rendimiento). RMN *H (400 MHz, CDC13) : d 9.27 (s, 1H) , 7.79 (t, 1H) , 6.44 (s, 2H) , 6.35 (m, 2H) , 6.23 (d, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 3.77 (s, 6H) , 1.61 (d, 3H) . 1- (3-cloro-4, 5-dimetoxifenil) etanamina : Se calentaron 1- (3, 5-dimetoxifenil) etanona (5.0 g, 27.7 mmol) y ácido fórmico (1.33 g, 27.7 mmol) en formamida (10 mL) a 170°C durante 20 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con benceno. Después de la remoción del benceno mediante evaporación rotatoria, se calentó la mezcla cruda bajo condiciones de reflujo en HCl 3 M durante 30 horas. Después del enfriamiento, se agregó la reacción a éter y se extrajo. Se basificó la fase acuosa con NaOH a pH 9 y se extrajo con diclorometano. Se evaporó el diclorometano para recolectar el compuesto del título (3.2 g, 64%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 6.51 (s, 2H) , 6.34 (s, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.79 (s, 6H) , 1.36 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C?oH?6N02: 182.1; Observado: 181.9 (M++l).
EJEMPLO 20 Clorhidrato de N- (1- (3-cloro-5-metoxifenil) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina : A una solución de N- ( 1- (3, 5-dímetoxifenil ) etil-2-(metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina (500 mg, 1.19 mmol) en diclorometano (5.0 mL) se agregó una solución de HCl 1 M en éter dietílico (25 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto del título (521 mg, 96% de rendimiento) . RMN XR (400 MHz, CD3OD) : d 7.55 (m, 1H) , 6.57 (s, 3H) , 6.36 (m, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 4.61 (m, 1H) , 3.75 (s, 6H) , 3.41 (m, 4H) , 3.25 (m, 4H) , 3.18 (m, 2H), 3.21 (s, 3H) , 1.55 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2?H30ClN3O4S : 455.16; Observado: 456.2 (M++l).
N- (1- (3-cloro-5-metoxifenil) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina: Se sometió a reflujo una mezcla de 5-fluoro-N- (3, 5-dimetoxifenil) etil) -2- (metilsulfonil) bencenamina (883 mg, 2.5 mmol) y piperazina (861 mg, 10.0 mmol) en acetonitrilo desecado (5 mL) durante 48 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando metanol al 2% en diclorometano para obtener el compuesto del título (702 mg, 67% de rendimiento) . XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.56 (d, 1H) , 6.51 (m, 3H) , 6.32 (m, 1H) , 6.22 (dd, 1H) , 5.87 (m, 1H) , 4.44 (m, 1H) , 3.75 (s, 6H) , 3.22 (m, 4H), 3.14 (m, 3H) , 2.95 (m, 4H) , 1.56 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2?H29N304S: 419.54; Observado: 420.2 (M++l) . -fluoro-N- (3-cloro-5-metoxifenil) etil) -2- (metilsulfonil) bencenamina : Se agitaron 2, 2 , 2-trifluoro-1- (2, 4-difluorofenil) etanona (1.0 g, 4.8 mmol), l-(3,5-dimetoxifenil) etanamina (0.95 g, 5.2 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.2 g, 9.6 mmol) a 60°C en acetonitrilo desecado (50 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó mediante cromatografía con sílice en etil acetato al 20% en hexanos para recolectar el compuesto del título (600 mg, 34% de rendimiento). RMN 1ti (400 MHz, CDC13) : d 9.27 (s, 1H) , 7.79 (t, 1H) , 6.44 (s, 2H) , 6.35 (m, 2H) , 6.23 (d, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 3.77 (s, 6H) , 1.61 (d, 3H) . 1- (3-cloro-5-metoxifenil) etanamina : Se calentaron 1- (3-cloro-5-metoxi) etanona (5.0 g, 27.7 mmol) y ácido fórmico (1.33 g, 27.7 mmol) en formamida (10 mL) a 170°C durante 20 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con benceno. Después de la remoción del benceno mediante evaporación rotatoria, se calentó la mezcla cruda bajo condiciones de reflujo en HCl 3 M durante 30 horas. Después del enfriamiento, se agregó la reacción a éter y se extrajo. Se basificó la fase acuosa con NaOH a pH 9 y se extrajo con diclorometano. Se evaporó el diclorometano para recolectar el compuesto del título (3.2 g, 64%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 6.51 (s, 2H) , 6.34 (s, 1H) , 4.04 (m. 1H) , 3.79 (s, 6H) , 1.36 (d, 3H); MS (ESI) m/z: Calculado para C?0H?6NO2: 182.1; Observado: 181.9 (M++l).
EJEMPLO 21 Clorhidrato de N- (1- (3-trifluorometil) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina: A una solución de N- (1- (3-trifluorometil ) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina (500 mg, 1.19 mmol) en diclorometano (5.0 mL) se agregó una solución de HCl 1 M en éter dietílico (25 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto del título (521 mg, 96% de rendimiento) . RMN ?W (400 MHz, CD3OD) : d 7.55 (m, 1H) , 6.57 (s, 3H) , 6.36 (m, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 4.61 (m, 1H) , 3.75 (s, 6H) , 3.41 (m, 4H) , 3.25 (m, 4H) , 3.18 (m, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 1.55 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2?H30ClN3O4S : 455.16; Observado: 456.2 (M++l).
N- (1- (3-trifluorometil) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina: Se sometió a reflujo una mezcla de 5-fluoro-N-(3, 5-dimetoxifenil) etil) -2- (metilsulfonil) bencenamina (883 mg, 2.5 mmol) y piperazina (861 mg, 10.0 mmol) en acetonitrilo desecado (5 mL) durante 48 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando metanol al 2% en diclorometano para obtener el compuesto del título (702 mg, 67% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.56 (d, 1H), 6.51 (m, 3H) , 6.32 (m, 1H) , 6.22 (dd, 1H) , 5.87 (m, 1H) , 4.44 (m, 1H) , 3.75 (s, 6H) , 3.22 (m, 4H) , 3.14 (m, 3H) , 2.95 (m, 4H) , 1.56 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C21H2-N3O4S: 419.54; Observado: 420.2 (M++l). -fluoro-N- (3, trifluorometil) etil) -2- (metilsulfonil ; bencenamina : Se agitaron 2 , 2, 2-trifluoro-1- (2, -difluorofenil ) etanona (1.0 g, 4.8 mmol), 1- (3, 5-dimetoxifenil) etanamina (0.95 g, 5.2 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.2 g, 9.6 mmol) a 60 C en acetonitrilo desecado (50 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó mediante cromatografía con sílice en etil acetato al 20% en hexanos para recolectar el compuesto del título (600 mg, 34% de rendimiento) . RMN 1H (400 MHz, CDC13) : d 9.27 (s, 1H) , 7.79 (t, 1H) , 6.44 (s, 2H), 6.35 (m, 2H) , 6.23 (d, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 3.77 (s, 6H) , 1.61 (d, 3H) .
EJEMPLO 22 Clorhidrato de ( S) -1- (2- ( 1-feniletilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2,2, 2-trifluoroetanona : A una solución de t-butil 4- (3- ( 1-feniletilamino) - 4- (2, 2, 2-trifluoroacetil) fenil) piperazina-1-carboxilato (50 mg, 0.1 mmol) en diclorometano desecado (1.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietílico (20 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto del título (31 mg, 72% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.63 (d, 1H) , 7.36 (m, 5H) , 6.36 (d, 1H) , 5.86 (s, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 3.52 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.17 (m, 4H), 1.60 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2-H23F3N30: 378.18; Observado: 378.5 (M++l).
EJEMPLO 23 Clorhidrato de ( R) -1- (2- (1-feniletilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2,2, 2-trifluoroetanona : A una solución de t-butil 4- (3- ( 1-feniletilamino) - 4- (2, 2, 2-trifluoroacetil) fenil) piperazina-1-carboxilato (50 mg, 0.1 mmol) en diclorometano desecado (1.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietílico (20 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto del título (31 mg, 72% de rendimiento) . RMN 1ti (400 MHz, CD3OD) : d 7.63 (d, 1H) , 7.36 (m, 5H) , 6.36 (d, 1H), 5.86 (s, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 3.52 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.17 (m, 4H) , 1.60 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2oH23F3N3?: 378.18; Observado: 378.5 (M++l).
EJEMPLO 24 Clorhidrato de N- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina : A una solución de N- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina (500 mg, 1.19 mmol) en diclorometano (5.0 mL) se agregó una solución de HCl 1 M en éter dietílico (25 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto del título (521 mg, 96% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.55 (m, 1H) , 6.57 (s, 3H) , 6.36 (m, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 4.61 (m, 1H) , 3.75 (s, 6H) , 3.41 (m, 4H) , 3.25 (m, 4H) , 3.18 (m, 2H), 3.21 (s, 3H) , 1.55 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C21H30CIN3O4S : 455.16; Observado: 456.2 (M++l).
N- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etil-2- (metilsulfonil ) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina: Se sometió a reflujo una mezcla de 5-fluoro-N-(3, 5-dimetoxifenil) etil) -2- (metilsulfonil) bencenamina (883 mg, 2.5 mmol) y piperazina (861 mg, 10.0 mmol) en acetonitrilo desecado (5 mL) durante 48 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando metanol al 2% en diclorometano para obtener el compuesto del título (702 mg, 67% de rendimiento) . RMN *H (400 MHz, CDC13) : d 7.56 (d, 1H), 6.51 (m, 3H) , 6.32 (m, 1H) , 6.22 (dd, 1H) , 5.87 (m, 1H) , 4.44 (m, 1H) , 3.75 (s, 6H) , 3.22 (m, 4H) , 3.14 (m, 3H) , 2.95 (m, 4H) , 1.56 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2?H29N304S: 419.54; Observado: 420.2 (M++l). -fluoro-N- (3, 5-dimetoxifenil) etil) -2- (metilsulfonil) bencenamina : Se agitaron 2 , 2, 2-trifluoro-1- (2 , 4-difluorofenil) etanona (1.0 g, 4.8 mmol), l-(3,5-dimetoxifenil) etanamina (0.95 g, 5.2 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1.2 g, 9.6 mmol) a 60 C en acetonitrilo desecado (50 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó mediante cromatografía con sílice en etil acetato al 20% en hexanos para recolectar el compuesto del título (600 mg, 34% de rendimiento). RMN *H (400 MHz, CDC13) : d 9.27 (s, 1H) , 7.79 (t, 1H) , 6.44 (s, 2H) , 6.35 (m, 2H) , 6.23 (d, 1H) , 4.48 (m, 1H), 3.77 (s, 6H) , 1.61 (d, 3H) . 1- ( 3 , 5 -dime toxi fenil ) etanamina : Se calentaron 1- (3, 5-dimetoxifenil) etanona (5.0 g, 27.7 mmol) y ácido fórmico (1.33 g, 27.7 mmol) en formamida (10 mL) a 170°C durante 20 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con benceno. Después de la remoción del benceno mediante evaporación rotatoria, se calentó la mezcla cruda bajo condiciones de reflujo en HCl 3 M durante 30 horas. Después del enfriamiento, se agregó la reacción a éter y se extrajo. Se basificó la fase acuosa con NaOH a pH 9 y se extrajo con diclorometano. Se evaporó el diclorometano para recolectar el compuesto del título (3.2 g, 64%). RMN *H (400 MHz, CDC13) : d 6.51 (s, 2H) , 6.34 (s, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.79 (s, 6H) , 1.36 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C?oH16N02: 182.1; Observado: 181.9 (M++l).
EJEMPLO 25 Clorhidrato de [ 1- (5-cloro-2 , 3-dimetoxi-fenil) -etil] - (2-metanosulfoni1-5-piperazin-1-il-fenil) -amina : Se disolvió [ 1- (5-cloro-2 , 3-dimetoxi-fenil) -etil] - (2-metanosulfonil-5-piperazin-l-il-fenil) -amina (10 mg, 0.022 mmol) en diclorometano (1.5 mL) y éter (1.5 mL) . Se enfrió la solución en un baño con hielo seco y metanol . Se agregó ácido clorhídrico (0.5 mL, 2.0 M en éter) lentamente. Se calentó la mezcla a la temperatura ambiente. Se concentraron los solventes al vacío y coevaporaron con éter dietílico obteniendo la sal de clorhidrato de [l-(5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etil] - (2-metanosulfonil-5-piperazin-l-il-fenil) -amina como un sólido blanco (10.6 mg) : RMN XH (400 MHz, CD3OD) : *H RMN (400 MHz, CD3OD) : d 7.51 (d, 1H) , 6.92 (m, 2H), 6.37 (dd, 1H) , 6.09 (d, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.48 (m, 4H) , 3.24 (m, 4H) , 3.05 (s, 3H) , 1.49 (d, 3H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 453.98 base libre; Observado: 454.4 (M+H+) ; 476.4 (M+Na+) ; 930.8 (2M+Na+) . Sal: Peso molecular: 490.44 (C2iH29Cl2N30S) . [1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etil] - (2-metanosulfonil-5-piperazin-l-il-fenil) -amina : Se agitó una solución de 5 [ 1- (5-cloro-2 , 3-dimetoxi-fenil) -etil] - (5-fluoro-2-metanosulfonil-fenil) -amina (0.52 g, 1.34 mmol), piperazina (0.23 g, 2.68 mmol) N, N-diisopropiletilamina (0.47 mL, 2.68 mmol) en acetonitrilo a 80°C durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se recogió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío para producir el residuo crudo el cual fue purificado mediante TLC ( thin layer chroma tography, cromatografía en capa fina) preparativa (0.5% NH4OH/9.5% metanol/diclorometano) para obtener [ 1- (5-cloro-2 , 3-dimetoxi-fenil) -etil] - (2-metanosulfonil-5-piperazin-l-il-fenil)-amina (17 mg, 3%). RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.42 (d, 1H) , 6.87 (m, 2H) , 6.25 (dd, 1H) , 5.90 (s, 1H) , 4.87 (m, 1H), 3.85(s, 1H) , 3.81(s, 1H) , 3.05-3.2 (m, 4H) , 3.78 (m, 4H) , 1.49 (d, 3H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 453.98; Observado: 454.4 (M+H+) ; 476.4 (M+Na+) ; 930.8 (2M+Na+) . Peso molecular: 453.98 (C2?H28ClN304S) . [1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etil] - (5-fluoro-2-metanosulfonil-fenil) -amina : Se agitó una solución de 1- (5-cloro-2 , 3-dimetoxi-fenil) -etilamina (1.27 g, 5.89 mmol), 2, 4-difluoro-1-metanosulfonil-benceno (1.25 g, 6.48 mmol) y N, N- diisopropiletilamina (2.1 mL, 11.78 mmol) en acetonitrilo a 80°C durante 48 horas. Se concentró el solvente al vacío, se recogió el residuo en diclorometano y se lavó con agua, se secó y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo el cual fue purificado mediante columna de gel de sílice (etil acetato al 20% en hexanos) para obtener [1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etil] - (5-fluoro-2-metanosulfonil-fenil) -amina (700 mg, 32%): RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.74 (dd, 1H) , 6.82 (m, 2H) , 6.73 (dd, 1H) , 6.42 (dd, 1H) , 6.24 (dd, 1H) , 4.82 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.27 (3, 3H) , 1.58 (s, 3H) . 1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etil amina : A una solución agitada de 1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etanona (3.6 g, 16.8 mmol) y acetato de amonio (12.9 g, 168 mmol) en metanol absoluto (50 mL) se agregó cianoborohidruro de sodio (0.738 g, 11.8 mmol) en una porción. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 36 horas. Se agregó HCl concentrado hasta un pH <2. Después se evaporó el metanol y se disolvió el residuo blanco resultante en H20 (50 mL) y se lavó con éter dietílico (2 x 50 mL) . Después se basificó la fase acuosa con KOH en polvo a un pH >10, se saturó con NaCl y se extrajo con diclorometano (4 x 10 mL) . Se desecaron los extractos diclorometano combinados con Na2S04, se filtraron y se evaporaron al producto crudo el cual fue purificado mediante columna de gel de sílice (NH4OH al 1%/metanol al 8%/diclorometano) para obtener 1- (5-cloro-2 , 3-dimetoxi-fenil)-etil amina (1.43 g, 40%): RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 6.98 (d, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 4.39 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 1.35 (d, 3H) . 1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etanona : A una solución de 1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etanol (5.67 g, 26.8 mmol) en acetona (200 mL) a temperatura ambiente se agregó una solución previamente preparada del reactivo de Jones (H20-H2S0-Cr03, 100 mL/22 mL/20 g) (100 mL, gota a gota) . Se agitó la reacción durante 3 horas y después se concentró. Se disolvió la mezcla en etil acetato (200 mL) y se lavó con NaOH acuoso 3.0 N y salmuera. Se secó la fase orgánica con Na2S04, se filtró con gel de sílice y se concentró al compuesto crudo el cual fue purificado mediante columna de gel de sílice (etil acetato al 20% en hexanos) para obtener 1- (5-cloro-2 , 3-dimetoxi-fenil) -etanona (3.65 g, 63%) : RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.20 (d, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 3.89 (s, 6H) , 2.62 (d, 3H) . 1- (5-cloro-2, 3 -dime toxi -fenil) -etanol : A una solución agitada de 5-cloro-2, 3-dimetoxi-benzaldehído (7.0 g, 34.90 mmol) en éter dietílico desecado (500 mL) a 0°C se agregó bromuro de metilmagnesio 3.0 M en éter dietílico (29 mL, 87.22 mmol) . Se llevó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos; se sometió a reflujo durante 3 horas; después se enfrió a 0 C y la reacción se detuvo al agregar NHC1 acuoso saturado. Se separaron las dos fases líquidas. Se extrajo la fase acuosa con éter dietílico. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se secaron y se concentraron al compuesto crudo el cual fue purificado mediante columna de gel de sílice (etil acetato al 10-25% en hexanos) para obtener 1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etanol (5.67 g, 75%): RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.00 (d, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 5.11 (m, 1H) , 3.86 (s, 6H) , 2.30 (d, 1H) , 1.48 (d, 3H) .
EJEMPLO 26 Clorhidrato de N- (2-metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil ) naftalen-1-amina : A una solución de N- (2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) naftalen-1-amina (120.0 mg, 0.31 mmol) en diclorometano (2 mL) se agregó 0.4 mL de HCl 1 M en éter dietílico. Se dejó agitar la solución durante 1 hora, después de lo cual se formó un precipitado. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para recolectar el compuesto del título (122.0 mg, 0.29 mmol) en 94% de rendimiento. RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.94 (d, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.50 (m, 4H) , 6.60 (d, 1H) , 6.29 (s, 1H), 3.47 (m, 4H) , 3.21 (m, 4H) , 3.19 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2?H24N302S : 382.2; Observado: 382.4 (M++l) .
N- (2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) naftalen-1-amina : Se agitaron N- (5-fluoro-2- (metilsulfonil ) fenil ) naftalen-1-amina (0.56 g, 1.7 mmol), piperazina (0.46 g, 5.3 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.89 g, 6.8 mmol) a 80°C en acetonitrilo desecado (5 mL) durante 48 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando metanol al 10% en diclorometano para obtener el compuesto del título (120 mg, 18% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.10 (s, 1H) , 7.89 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.39 (m, 4H) , 6.35 (d, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 3.09 (s, 3H), 2.98 (m, 4H) , 2.79 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C2?H24N302S : 382.2; Observado: 382.4 (M+) .
N- (5-fluoro-2- (metilsulfonil) fenil) naftalen-1-amina : Se agitaron naftalen-1-amina (0.89 g, 4.7 mmol) y NaH al 60% en aceite (0.24 g, 6.1 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 mL) durante 15 minutos a 0°C y durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó 2, 4-difluoro-1-(metilsulfonil) benceno (0.67 g, 4.7 mmol) a la reacción como un sólido. Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la reacción en agua y se extrajo con éter. Después de la remoción del solvente, se purificó el crudo en cromatografía con sílice en etil acetato al 10% en hexanos para obtener 0.56 g de producto (0.36 mg, 38% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.30 (s, 1H) , 7.89 (m, 3H) , 7.54 (m, 5H) , 6.79 (t, 1H) , 6.48 (d, 1H) , 3.22 (s, 3H) .
EJEMPLO 27 Clorhidrato de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-N- (2-metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) naftalen-1-amina : Se enfrió una solución de 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-N- (2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil ) naftalen-1-amina (57 mg, 0.18 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL) hasta 0°C y se agregó HCl (0.18 mL de una solución 1 M en éter dietílico, 0.18 mmol) . Se dejó calentar la mezcla a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregó éter dietílico y se formó un sólido blanco. Se retiró el sobrenadante y se enjuagó el sólido con éter dietílico, se retiró el solvente restante mediante evaporación rotatoria para producir 47 mg (75%) de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-N- (2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) naftalen-1-amina : RMN *H (400 MHz, CD3OD) : d 7.58 (d, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.20- 7.14 (m, 3H), 6.45-6.43 (m, 2H) , 4.85 (dd, 1H) , 3.60-3.54 (m, 4H) , 3.38-3.30 (m, 4H) , 2.93 (s, 3H) , 2.90-2.74 (m, 2H) , 2.06-2.00 (m, 2H) , 1.94-1.85 (m, 2H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 385.52; Observado: 386.4 (M++l). 1,2,3, 4-tetrahidro-N- (2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-l-il) fenil) naftalen-1-amina : Se agitó una solución de N- (5-fluoro-2- (metilsulfonil) fenil) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-amina (720 mg, 2.26 mmol), piperazina (583 mg, 6.77 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1.2 mL, 6.77 mmol) en acetonitrilo (10 mL) a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se recogió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío para producir 1.04 g de la anilina cruda. Se purificó el producto crudo mediante PTLC (etil acetato al 20% en hexanos) para producir 257 mg (30%) de 1,2,3,4-tetrahidro-N- (2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) naftalen-1-amina: RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.60 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H) , 6.32-6.26 (m, 2H) , 6.23 (br s, 1H) , 4.67 (dd, 1H) , 3.26 (br t, 4H) , 2.98 (br t, 4H) , 2.92 (s, 3H), 2.90-2.72 (m, 2H) , 2.02-1.80 (m, 4H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 385.52; Observado: 386.2 (M++l).
N- (5-fluoro-2- (metilsulfonil) fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-amina : Se agitó una solución de 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina (0.82 mL, 5.73 mmol), 2,4-difluoro-1- (metilsulfonil) benceno (1.1 g, 5.73 mmol) y diisopropiletilamina (2.0 mL, 11.46 mmol) en CH3CN (15 mL) a 60°C durante 48 horas. Se concentró el solvente al vacío, se recogió el residuo en diclorometano y se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a presión reducida para producir 2.1 g de un aceite amarillo. Se purificó el residuo mediante PTLC (etil acetato al 20% en hexanos) para obtener 720 mg (39%) de la analina deseada: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.78 (dd, 1H) , 7.28-7.13 (m, 3H) , 6.60 (dd, 1H) , 6.51-6.45 (m, 2H) , 4.62 (dd, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.91-2.74 ( , 2H) , 2.05-1.98 (m, 2H) , 1.91-1.85 (m, 2H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 319.39; Observado: 661.0 (2M++23).
EJEMPLO 28 Clorhidrato de 2- (metilsulfonil) -N- ( 1-feniletil) -5- ¡piperazin-1-il) bencenamina A una solución de 2- (metilsulfonil) -N- ( 1-fenil) etil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina (0.04 mmol) en diclorometano (1 mL) se agregaron 10 mL de HCl 1 M en éter.
Se dejó agitar la solución durante 1 hora después de lo cual se formó un precipitado. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para recolectar el compuesto del título en rendimiento cuantitativo. RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 8.10 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.21 (q, 1H) , 7.02 (d, 1H), 6.39 (d, 1H) , 4.66 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.40 (m, 4H) , 3.26 (m, 4H) , 1.53 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C19H26C1N302S : 395.95; Observado: 396.1 (M++l). 2- (metilsulfonil) -N- (1-fenil) etil) -5- (piperazin-1-il ) bencenamina : Se agitaron N- (1- (5-cloro-2-metoxifenil ) etil) -5-fluoro-2- (metilsulfonil) bencenamina (0.14 mmol), piperazina (0.42 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.28 mmol) a 80°C en acetonitrilo desecado (5 mL) durante 48 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando metanol al 15% en diclorometano para obtener el compuesto del título (25% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.55 (d, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 6.22 (d, 1H), 5.83 (s, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 4.85 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.11 (m, 4H) , 2.91 (m, 4H) , 1.51 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C20H27CIN3O3S : 359.4; Observado: 360.4 (M+1) . -fluoro-2- (metilsulfonil) N- (1- (1-fenil) etil) -bencenamina : Se agitaron 2, 4-difluoro-1- (metilsulfonil) benceno (2.9 mmol), 1-feniletilamina (2.9 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (5.9 mmol) a 65 C en N, N-dimetilformamida (20 mL) durante 24 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó mediante cromatografía con sílice en etil acetato al 20% en hexanos para recolectar el compuesto del título (59% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDC13) : d 7.74 (q, 1H) , 7.18 (m, 2H), 6.84 (d, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 6.42 (t, 1H) , 6.17 (d, 1H), 4.78 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 1.52 (d, 3H) .
EJEMPLO 29 Clorhidrato de N- (1- (3, 5-diclorofenil) etil) -2-(metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) bencenamina: A una solución de N- ( 1- (3, 5-diclorofenil) etil) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) bencenamina (0.09 mmol) en diclorometano (2.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietílico (15 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto del título en 95% de rendimiento. RMN *H (400 MHz, CD3OD) : d 7.67 (d, 1H), 7.37 (s, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 6.41 (d, 1H) , 5.84 (s, 1H), 4.79 (m, 1H) , 3.57 (m, 4H) , 3.25 (m, 4H) , 1.61 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C?9H24Cl3N302S : 464.8; Observado: 465.5 (M++l) .
N- (1- (3,5-diclorofenil)etil) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) bencenamina : Se agitaron N- ( 1- (3, 5-diclorofenil) etil) -5-fluoro- 2- (metilsulfonil) bencenamina (600 mg, 1.62 mmol), t-butil piperazina-1-carboxilato (0.29 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.58 mmol) a 60 C en acetonitrilo desecado (20 mL) durante 3 días. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 20% en hexanos para obtener el compuesto del título (49% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDC13) : d 9.31 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H), 7.25 (s, 1H) , 7.22 (s, 2H) , 6.18 (d, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 3.48 (m, 4H) , 3.25 (m, 4H) , 1.60 (d, 3H) , 1 . 47 ( s , 9H ) ; MS (ESI ) m/ z : Calculado para C?9H23Cl2N302S 428 . 3 ; Observado : 429 . 4 (M++l ) .
N- (1- (3, 5-diclorofenil) etil) -5-fluoro-2- (metilsulfonil ) bencenamina : Se agitaron 2, 4-difluoro-1- (metilsulfonil) benceno (3.13 mmol), 1- (3, 5-diclorofenil) etanamina (3.13 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (6.3 mmol) a 45 C en acetonitrilo desecado (25 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó mediante cromatografía con sílice en etil acetato al 20% en hexanos para recolectar el compuesto del título (9% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 9.23 (s, 1H) , 7.87 (t, 1H) , 7.28 (s, 1H), 7.19 (s, 2H) , 6.41 (t, 1H), 6.11 (d, 1H) , 4.51 (m, 1H) , 1.62 (d, 3H) .
EJEMPLO 30 Clorhidrato de N- (1- (6-cloro-2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-8-il) etil) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina : Se enfrió una solución de N- ( 1- ( 6-cloro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-8-il) etil) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina (50.0 mg, 0.11 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL) hasta 0°C y se agregó HCl (0.12 mL de una solución 1 M en éter dietílico, 0.12 mmol) . Se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria, se agregó más éter dietílico para precipitar la sal. Después de la remoción del solvente mediante evaporación rotatoria, se recolectó el producto deseado (53 mg, 99%) . RMN *H (400 MHz, CD3OD) : d 7.55 (d, 1H), 6.87 (d, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.40 (dd, 1H) , 6.02 (d, 1H) , 4.84 (m, 1H) , 4.33 (m, 2H) , 4.27 (m, 2H) , 4.43 (m, 4H), 3.30 (m, 4H) , 3.07 (s, 3H) , 1.54 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 452.3 (M++l) .
N- (1- (6-cloro-2,3-dihidrobenzo[b] [1, 4 ] dioxin-8-il) etil) -2-(metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina: Se agitó una solución de 1- ( 6-cloro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-8-il) etanamina (130 mg, 0.61 mmol), 2, 4-difluoro-1- (metilsulfonil) benceno (116 mg, 0.61 mmol) y diisopropiletilamina (314 mg, 2.43 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 mL) a 110°C durante 16 horas. Se enfrió la reacción a la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. Se concentró al vacío el solvente para recolectar 53.4 mg del producto deseado, el cual fue usado para la siguiente reacción sin purificación adicional. Se agitó una solución de N- (1- ( 6-cloro-2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-8-i1) etil) -5-fluoro-2- (metilsulfonil) bencenamina (53.4 mg, 0.14 mmol), piperazina (239 mg, 2.76 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.25 mL, 1.38 mmol) en acetonitrilo (2 mL) a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se recogió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. Mediante cromatografía con sílice se purificó el producto crudo (etil acetato al 10% en hexanos) para producir 50 mg (80%) del producto deseado. RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.58 (d, 1H) , 6.82 (d, 1H), 6.76 (d, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 6.23 (d, 1H) , 5.87 (d, 1H), 4.73 (m, 1H) , 4.28 (m, 4H) , 3.24 (m, 4H) , 3.05 (s, 3H), 3.03 (m, 4H) , 1.54 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 452.3 (M++l). 1- ( 6-cloro-2, 3-dihidrobenzo [b] [l,4]dioxin-8-il) etanamina : Se agitaron 1- ( 6-cloro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxin-8-il) etanona (248 mg, 1.17 mmol), isopropóxido de titanio (IV) (0.84 mL, 2.33 mmol) y una solución de amoniaco 2 M en etanol (2.90 mL, 5.83 mmol) a temperatura ambiente durante 6 horas. Se enfrió la reacción hasta 0°C y se agregó borohidruro de sodio en porciones durante 10 minutos. (0.66 mg, 1.76 mmol); se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. La reacción se detuvo al verterla en hidróxido de amonio (2 M, 20 mL) , el precipitado que se formó fue filtrado y lavado con etil acetato (10 mL x 3). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa restante con etil acetato (10 mL x 2) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con HCl 1 M (10 mL) . Se lavaron los extractos acuosos ácidos con etil acetato (25 mL) , después se trataron con hidróxido de sodio acuoso (2 M) a un pH 10-12 y se extrajeron con etil acetato (25 mL x 3) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (10 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para obtener el producto deseado (130 mg, 61% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 6.87 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H), 4.24 (m, 5H) , 1.35 (d, 3H) . 1- (ß-cloro-2, 3-dihidrobenzo [b] [l,4]dioxin-8-il) etanona: Se disolvió 1- ( 6-cloro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxin-8-il) etanol (258 mg, 1.20 mmol) en 4 mL de diclorometano. Se agregó en porciones PCC (648 mg, 3.00 mmol) y se agitó la mezcla durante 16 horas (es probable que sea completada prematuramente la reacción) . Se agregó éter dietílico (20 mL) y se agitó durante 10 minutos. Se filtró la mezcla heterogénea a través de un tapón de celita. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para recolectar el producto deseado (248 mg, 97%) . RMN XH (400 MHz, CDCI3) : d 7.28 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 4.33 (m, 4H) , 2.59 (s, 3H) . 1- (6-cloro-2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-8-il) etanol : Se disolvió 7-cloro-2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxina-5-carbaldehído (0.26 g, 1.32 mmol) en 10 mL de éter dietílico y se enfrió hasta 0 C. Se agregó MeMgBr (1.1 mL, 3.31 mmol) a la solución y se retiró el baño de hielo. Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos y a reflujo durante 30 minutos. Se enfrió la reacción hasta 0 C y se agregaron 10 mL de NHC1 saturado para detener la reacción. Se separó la fase de éter dietílico y la reacción se detuvo con agua (20 mL x 2) . Se secó la fase orgánica con Na2S04 y se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para recolectar el producto deseado (258 mg, 91%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 6.91 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 5.02 (m, 1H) , 4.24 (m, 4H) , 1.45 (d, 3H) . 7-cloro-2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxina-5-carbaldehído: Se preparó el compuesto del título en 40.5% (0.26 g) de rendimiento a partir de 5-cloro-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído siguiendo el procedimiento publicado en el documento WO 2004110344, el cual se incorpora en su totalidad como referencia a esta descripción.
EJEMPLO 31 Clorhidrato de N- (2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) benzo [b] tiofen-3-amina : A una solución de N- (2- (metilsulfonil) -5-(piperazin-1-il) fenil) benzo [b] tiofen-3-amina (0.05 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0 C se agregaron 30 µL de HCl 2 M en éter dietílico. Se dejó agitar la solución durante 10 minutos después de lo cual se formó un precipitado. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para recolectar el compuesto del título en 91% de rendimiento. RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 8.24 (s, 1H) , 7.98 (m, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 6.49 (m, 2H) , 3.20 (s, 3H) , 3.17 (m, 4H) , 2.94 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: 388.2 (M++l).
N- (2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) benzo [b; tiofen-3-amina : Se agitó una solución de benzo [b] tiofen-3-amina (1.1 mmol), 2, -difluoro-1- (metilsulfonil) benceno (1.1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4.00 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 mL) a 110°C durante 16 horas. Se enfrió la reacción a la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. Se concentró el solvente al vacío y se usó el residuo sin purificación adicional para la siguiente reacción. Se agitaron N- (5-fluoro-2-(metilsulfonil) fenil) benzo [b] tiofen-3-amina (0.3 mmol), piperazina (8.0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4.00 mmol) a 80°C en acetonitrilo desecado (3 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando metanol al 10% en diclorometano para obtener el compuesto del título (16% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 8.12 (s, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.71 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 6.46 (d, 1H) , 6.41 (dd, 1H) , 3.13 (s, 3H) , 3.11 (m, 4H), 2.91 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: 388.2 (M++l).
EJEMPLO 32 Clorhidrato de 1,2, 3-4-tetrahidro-6, 7-dimetoxi-N- (2-(metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) naftalen-1-amina : A una solución de 1 , 2, 3, 4-tetrahidro-6, 7-dimetoxi-N- (2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) naftalen-1-amina (20.0 mg, 0.05 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0 C se agregaron 29 µL de HCl 2 M en éter dietílico. Se dejó agitar la solución durante 10 minutos después de lo cual se formó un precipitado. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para recolectar el compuesto del título (25.0 mg, 0.05 mmol) en 100% de rendimiento. RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.54 (d, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.51 (dd, 1H) , 6.43 (d, 1H) , 6.38 (m, 1H) , 5.90 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 3.54 (m, 4H) , 3.34 (m, 4H) , 3.02 (s, 3H) , 2.69 (m, 2H), 2.25 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 446.4 (M++l). 1,2,3, 4-tetrahidro-6, 7-dimetoxi-N- (2- (metilsulfonil) -5-(piperazin-1-il) fenil) naftalen-1-amina : Se agitó una solución de 1, 2 , 3, -tetrahidro-6, 7-dimetoxinaftalen-1-amina (200.0 mg, 0.96 mmol), 2,4-difluoro-1- (metilsulfonil) benceno (185.0 mg, 0.96 mmol) y diisopropiletilamina (496.0 mg, 3.84 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 mL) a 110°C durante 16 horas. Se enfrió la reacción a la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. Se concentró el solvente al vacío y se usó el residuo sin purificación adicional para la siguiente reacción. Se agitaron N- (5-fluoro-2-(metilsulfonil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-6, 7-dimetoxinaftalen-1-amina (150 mg, 0.40 mmol), piperazina (683 mg, 7.90 mmol), N,N-diisopropiletilamina (510 mg, 4.00 mmol) a 80°C en acetonitrilo desecado (3 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando metanol al 10% en diclorometano para obtener el compuesto del título (30 mg, 17% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDC13) : d 7.63 (d, 1H) , 6.79 (s, 1H), 6.59 (s, 1H) , 6.31 (m, 2H) , 6.25 (d, 1H) , 4.62 (m, 1H), 3.87 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) , 3.30 (m, 4H) , 3.02 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.72 (m, 2H) , 1.84 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: 446.3 (M++l) . 1,2,3, 4 -tetrahidro-6, 7-dimetoxinaftalen-1-amina : Se agitaron 3, 4-dihidro-6, 7-dimetoxinaftalen-l(2H)-ona (5.00 g, 24.2 mmol), isopropóxido de titanio (IV) (14.1 mL, 48.5 mmol) y una solución de amoniaco 2 M en etanol (60.6 mL, 121 mmol) a temperatura ambiente durante 6 horas. Se enfrió la reacción hasta 0 C y se agregó borohidruro de sodio en porciones durante 10 minutos. (1.37 g, 36.4 mmol); se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. La reacción se detuvo al verterla en hidróxido de amonio (2 M, 130 mL) , el precipitado que se formó fue filtrado y lavado con etil acetato (25 mL x 3) . Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa restante con etil acetato (25 mL x 2) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con HCl 1 M (50 mL) . Se lavaron los extractos acuosos ácidos con etil acetato (100 mL) , después se trataron con hidróxido de sodio acuoso (2 M) a un pH 10-12 y se extrajeron con etil acetato (75 mL x 3) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (75 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para obtener el producto deseado (200 mg, 4% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 6.95 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 3.92 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 2.71 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) , 1.76 (m, 2H) .
EJEMPLO 33 1,2,3, 4-tetrahidro-5, 8-dimetoxi-N- (2- (metilsulfonil) -5-(piperazin-1-il) fenil) naftalen-1-amina : Se agitó una solución de N- (5-fluoro-2- (metilsulfonil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-5, 8-dimetoxinaftalen-1-amina (1.234 g, 3.26 mmol), piperazina (5.63 g, 65.1 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (5.7 mL, 32.6 mmol) en acetonitrilo (20 mL) a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se recogió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío para producir 1.04 g de la anilina cruda. Se purificó el producto crudo mediante PTLC (etil acetato al 20% en hexanos) para producir 610 mg (42%) de 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-5, 8-dimetoxi-N- (2-(metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) naftalen-1-amina : RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.49 (d, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.38-6.36 (m, 2H) , 5.98 (d, 1H) , 4.80 (br s, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H) , 3.37-3.32 (m, 4H) , 2.98-2.92 (m, 1H) , 2.88-2.82 (m, 7H) , 2.44-2.36 (m, 1H) , 2.20 (br d, 1H) , 1.86-1.58 (m, 3H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 445.20; Observado: 446.2 (M++l) .
N- (5-fluoro-2- (metilsulfonil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-5, 8-dimetoxinaftalen-1-amina : Se agitó una solución de 1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-5, 8-dimetoxinaftalen-1-amina (1.1 g mL, 5.31 mmol), 2,4-difluoro-1- (metilsulfonil) benceno (1.02 g, 5.31 mmol) y diisopropiletilamina (3.7 mL, 21.26 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a 90°C durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con éter dietílico. Se lavaron los extractos combinados con agua y salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida para producir 1.95 g de un aceite amarillo. Se purificó el residuo mediante PTLC (etil acetato al 25% en hexanos) para obtener 1.26 g (63%) de la anilina deseada: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.40 (dd, 1H) , 6.73 (d, 1H) , 6.66 (m, 2H) , 6.44 (dt, 1H), 6.22 (br d, 1H) , 4.79 (br s, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 4H) , 2.46-2.37 (m, 1H) , 2.17-2.12 (br d, 1H) , 1.92-1.84 (m, 1H) , 1.78-1.60 (m, 2H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 379.13; Observado: 402.2 (M++23).
N- (5-fluoro-2- (metilsulfonil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-5, 8-dimetoxinaftalen-1-amina : Se agitó una solución de 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-5, 8-dimetoxinaftalen-1-amina (1.1 g mL, 5.31 mmol), 2,4-difluoro-1- (metilsulfonil) benceno (1.02 g, 5.31 mmol) y diisopropiletilamina (3.7 mL, 21.26 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mL) a 90°C durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con éter dietílico. Se lavaron los extractos combinados con agua y salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida para producir 1.95 g de un aceite amarillo. Se purificó el residuo mediante PTLC (etil acetato al 25% en hexanos) para obtener 1.26 g (63%) de la anilina deseada: RMN X (400 MHz, CDCI3) d 7.40 (dd, 1H) , 6.73 (d, 1H) , 6.66 (m, 2H) , 6.44 (dt, 1H), 6.22 (br d, 1H) , 4.79 (br s, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.67 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 4H) , 2.46-2.37 (m, 1H) , 2.17-2.12 (br d, 1H) , 1.92-1.84 (m, 1H) , 1.78-1.60 (m, 2H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 379.13; Observado: 402.2 (M++23) . 1,2,3, 4-tetrahidro-5, 8-dimetoxinaf talen- 1 -amina : Se agitaron 3, 4-dihidro-5, 8-dimetoxinaftalen-l(2H)-ona (5 g, 24.2 mmol), isopropóxido de titanio (IV) (14.2 mL, 48.5 mmol) y una solución de amoniaco 2 M en etanol (60.6 mL, 121.2 mmol) a temperatura ambiente durante 6 horas. Se enfrió la reacción hasta 0°C y se agregó borohidruro de sodio en porciones durante 10 minutos (1.4 g, 36.4 mmol); se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. La reacción se detuvo al verterla en hidróxido de amonio (2 M, 60 mL) , el precipitado que se formó fue filtrado y lavado con etil acetato (15 mL x 3) . Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa restante con etil acetato (15 mL x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con HCl 1 M (25 mL) . Se lavaron los extractos acuosos ácidos con etil acetato (50 mL) , después se trataron con hidróxido de sodio acuoso (2 M) a un pH 10-12 y se extrajeron con etil acetato (40 mL x 3) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para obtener 1, 2, 3, 4-tetrahidro-5, 8-dimetoxinaftalen-1-amina como un aceite (4.68 g, 93% de rendimiento). RMN X (400 MHz, CDC13) d 6.66 (s, 2H) , 4.18 (br tr, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 2.85-2.79 (m, 1H) , 2.47-2.38 (m, 1H) , 1.90-176 (m, 6H) .
EJEMPLO 34 1,2,3, 4-tetrahidro-6-metoxi-N- (2- (metilsulfonil) -5-(piperazin-1-il) fenil) naftalen-1-amina Se agitó una solución de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-metoxinaftalen-1-amina (1.0 mmol), 2 , 4-difluoro-1- (metilsulfonil) benceno (1.0 mmol) y diisopropiletilamina (4.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) a 110°C durante 16 horas. Se enfrió la reacción a la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. Se concentró el solvente al vacío y se usó el residuo sin purificación adicional para la siguiente reacción. Se agitaron N-(5-fluoro-2- (metilsulfonil) fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-metoxinaftalen-1-amina (0.5 mmol), piperazina (8.0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4.0 mmol) a 80°C en acetonitrilo desecado (3 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua.
Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando metanol al 10% en diclorometano para obtener el compuesto del título (21% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.61 (d, 1H) , 7.21 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 6.28 (dd, 1H) , 6.23 (d, 1H), 4.62 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.28 (t, 4H) , 3.00 (t, 4H) , 2.93 (s, 3H) , 2.81 (m, 2H) , 1.94 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: 415.55 (M++l) . 1,2,3, 4-tetrahidro-6-metoxinaftalen-1-amina : Se agitaron 3, 4-dihidro-6, 7-dimetoxinaftalen-l(2H)-ona (25.0 mmol), isopropóxido de titanio (IV) (50.0 mmol) y una solución de amoniaco 2 M en etanol (120 mmol) a temperatura ambiente durante 6 horas. Se enfrió la reacción hasta 0 C y se agregó borohidruro de sodio en porciones durante 10 minutos (40.0 mmol); se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. SLa reacción se detuvo al verterla en hidróxido de amonio (2 M, 130 mL) , el precipitado que se formó fue filtrado y lavado con etil acetato (25 mL x 3) . Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa restante con etil acetato (25 mL x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con HCl 1 M (50 mL) . Se lavaron los extractos acuosos ácidos con etil acetato (100 mL) , después se trataron con hidróxido de sodio acuoso (2 M) a un pH 10-12 y se extrajeron con etil acetato (75 mL x 3) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (75 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para obtener el producto deseado (24% de rendimiento) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.31 (d, 1H) , 6.74 (dd, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 2.75 (m, 2H) , 2.01 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) .
EJEMPLO 35 Clorhidrato de 6-cloro-N- (2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) croman-4-amina : Se enfrió una solución de 6-cloro-N- (2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) croman-4-amina (26.0 mg, 0.06 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) hasta 0 C y se agregó HCl (37 µL de una solución 2 M en éter dietílico, 0.07 mmol) . Se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos.
Después de la remoción del solvente mediante evaporación rotatoria, se recolectó el producto deseado (27.0 mg, 99%) . RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.62 (d, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.17 (dd, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 4.89 (m, 1H) , 4.25 (m, 2H) , 3.59 (m, 4H) , 3.34 (m, 4H) , 2.98 (s, 3H) , 2.16 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 422.0 (M++l) . 6-cloro-N- (2- (metilsulf onil ) -5- (piperazin-1-il) fenil) croman-4-amina : Se agitó una solución de 6-cloro-N- (5-fluoro-2- (metilsulfonil) fenil) croman-4-amina (143.0 mg, 0.4 mmol), piperazina (694.0 mg, 8.00 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.52 mL, 4.00 mmol) en acetonitrilo (5 mL) a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se recogió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. Mediante cromatografía con sílice se purificó el producto crudo (5% metanol en diclorometano) para producir 26.0 mg (15% de rendimiento) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d 7.64 (d, 1H) 7.25 (d, 1H) , 7.15 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 6.35 (dd, 1H) , 6.20 (d, 1H), 4.65 (m, 1H) , 4.26 (m, 2H) , 3.31 (m, 4H) , 3.03 (m, 4H) , 2.98 (s, 3H) , 2.11 m. 2H) 6-cloro-N- (5-fluoro-2- (metilsulfonil) fenil) croman-4-amina : Se agitó una solución de clorhidrato de 6-clorocroman-4-amina (551.0 mg, 2.50 mmol), 2, 4-difluoro-1-(metilsulfonil) benceno (496.0 mg, 2.50 mmol) y diisopropiletilamina (1.29 g, 10.0 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mL) a 110°C durante 16 horas. Se enfrió la reacción a la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. Se concentró el solvente al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía con sílice (etil acetato al 20% en hexanos) para producir 143.0 mg (16%) del producto deseado: RMN *H (400 MHz, CDC13) d 7.82 (dd, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 6.83 (d, 1H) , 6.57 (m, 2H) , 4.60 (m, 1H) , 4.30 (m, 1H), 4.28 (m, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 2.19 (m, 2H) .
EJEMPLO 36 N- (2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) croman-4-amina : Se agitó una solución de N- (5-fluoro-2-(metilsulfonil) fenil) croman-4-amina (0.3 g, 0.93 mmol), piperazina (0.80 g, 9.33 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2.2 mL, 12.74 mmol) en acetonitrilo (15 mL) a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se recogió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío para producir 0.23 g de la anilina cruda. Se purificó el producto crudo mediante PTLC (etil acetato al 20% en hexanos) para producir 144 mg (40%) de N- (2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) croman-4-amina : RMN 1H (400 MHz, CD3C1) : d 7.63 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 6.91 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H), 6.47 (d, 1H) , 6.42 (d, 1H) , 6.21 (s, 1H) , 4.80 (br s, 2H) , 4.65 (m, 1H) , 4.23 (m, 2H) , 3.04 (m, 4H) , 2.88 (s, 3H), 2.21 (m, 2H) , 2.20 (br d, 1H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 387.16; Observado: 388.2 (M++l) .
N- (5-fluoro-2- (metilsulfonil) fenil) croman-4-amina Se agitó una solución de croman-4-amina (0.38 g, 2.55 mmol), 2 , 4-difluoro-1- (metilsulfonil) benceno (0.49 g, 2.55 mmol) y diisopropiletilamina (2.2 mL, 12.74 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mL) a 90°C durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con éter dietílico. Se lavaron los extractos combinados con agua y salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida para producir 0.48 g de un aceite amarillo. Se purificó el residuo mediante PTLC (etil acetato al 25% en hexanos) para obtener 0.45 g (55%) de la analina deseada: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.62 (dd, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 6.91 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H) , 6.42 (dd, 1H) , 4.49 (m, 1H),4.34 (bs s, 1H) , 4.29 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.23 (m, 2H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 321.08; Observado: 322.2 (M++l) .
Croman-4-amina : Se agitaron croman-4-ona (3 g, 20.1 mmol) isopropóxido de titanio (IV) (12.0 mL, 40.2 mmol) y una solución de amoniaco 2 M en etanol (60.6 mL, 121.2 mmol) a temperatura ambiente durante 6 horas. Se enfrió la reacción hasta 0°C y se agregó borohidruro de sodio en porciones durante 10 minutos (1.14 g, 30.2 mmol); se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. La reacción se detuvo al verterla en hidróxido de amonio (2 M, 60 mL) , el precipitado que se formó fue filtrado y lavado con etil acetato (15 mL x 3) . Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa restante con etil acetato (15 mL x 2) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con HCl 1 M (25 mL) . Se lavaron los extractos acuosos ácidos con etil acetato (50 mL) , después se trataron con hidróxido de sodio acuoso (2 M) a un pH 10-12 y se extrajeron con etil acetato (40 mL x 3) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na2S?4) y se concentraron al vacío para obtener croman-4-amina como un aceite (2.61 g, 87% de rendimiento). RMN 1 (400 MHz, CDC13) d 7.31 (d, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 6.94 (m, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 4.38 (m, 2H) , 4.12 (m, 1H) , 2.19 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) .
EJEMPLO 37 Clorhidrato de N- ( 1- (5-clorobenzo [d] [ 1, 3] dioxol-7-il) etil) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina : Se enfrió una solución de N-(l-(5-clorobenzo [d] [1,3] dioxol-7-il) etil) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina (15.0 mg, 0.03 mmol) en diclorometano anhidro (0.5 mL) hasta 0 C y se agregó HCl (34 µL de una solución 1 M en éter dietílico, 0.03 mmol) . Se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria y se coevaporó con hexanos para precipitar la sal. Después de la remoción del solvente mediante evaporación rotatoria, se recolectó el producto deseado (16 mg, 99%) . RMN 1R (400 MHz, CD3OD) : d 7.55 (d, 1H), 6.92 (d, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.41 (dd, 1H) , 6.06 (m, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 4.69 (m, 1H) , 3.44 (m, 4H) , 3.26 (m, 4H) , 3.06 (s, 3H) , 1.59 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 438.2.0 (M++l) .
N- (1- (5-clorobenzo[d] [1, 3] dioxol-7-íl) etil) -2-(metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina : Se agitó una solución de l-(5-clorobenzo [d] [ 1, 3] dioxol-7-il) etanamina (50.0 mg, 0.25 mmol), 2, 4-difluoro-1- (metilsulfonil) benceno (49.0 mg, 0.25 mmol) y diisopropiletilamina (129.0 mg, 4.0 mmol) en N, N-dimetilformamida (1 mL) a 110°C durante 16 horas. Se enfrió la reacción a la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con éter díetílico. Se usó el extracto crudo el cual contenía principalmente N-(l-(5-clorobenzo [d] [1,3] dioxol-7-il) etil) -5-fluoro-2-(metilsulfonil ) bencenamina para las siguiente reacciones sin purificación adicional. Se agitó una solución de N-(l-(5-clorobenzo [d] [1, 3] dioxol-7-il) etil) -5-fluoro-2- (metilsulfonil) bencenamina (93.0 mg, 0.25 mmol), piperazina (432.0 mg, 5.0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.44 mL, 2.5 mmol) en acetonitrilo (1 mL) a 80°C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se recogió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. Mediante cromatografía con sílice se purificó el producto crudo (10% metanol en diclorometano) para producir 15 mg (14%) del producto deseado. RMN ?ñ (400 MHz, CDC13) : d 7.56 (d, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.51 (d, 1H) , 6.26 (dd, 1H) , .99 (dd, 2H) , 5.92 (s, 1H) , 4.59 (m, 1H) , 3.21 (m, 4H) , 2.57 (m, 4H) , 1.59 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 438.3 (M++l) . 1- (5-clorobenzo [d] [1,3] dioxol-7-il) etanamina : Se agitaron 1- (5-clorobenzo [d] [1, 3] dioxol-7-il) etanona (90.0 mg, 0.45 mmol), isopropóxido de titanio (IV) (255 mL, 0.90 mmol) y una solución de amoniaco 2 M en etanol (1.10 mL, 2.26 mmol) a temperatura ambiente durante 6 horas. Se enfrió la reacción hasta 0 C y se agregó borohidruro de sodio en porciones durante 10 minutos (25.5 mg, 0.67 mmol); se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. La reacción se detuvo al verterla en hidróxido de amonio (2 M, 10 mL) , el precipitado que se formó fue filtrado y lavado con etil acetato (5 mL x 3) . Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa restante con etil acetato (5 mL x 2) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con HCl 1 M (5 mL) . Se lavaron los extractos acuosos ácidos con etil acetato (15 mL) , después se trataron con hidróxido de sodio acuoso (2 M) a un pH 10-12 y se extrajeron con etil acetato (15 mL x 3). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (5 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para obtener el producto deseado (50 mg, 56% de rendimiento) . 1- (5-clorobenzo [d] [1,3] dioxol-7-il) etanona : Se disolvió 1- (5-clorobenzo [d] [1 , 3] dioxol-7-il) etanol (155 mg, 0.77 mmol) en 6 mL de diclorometano. Se agregó en porciones PCC (416 mg, 1.93 mmol) y se agitó la mezcla durante 16 horas (es probable que sea completada prematuramente la reacción) . Se filtró la mezcla a través de un tapón de celita. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para recolectar el producto deseado (90 mg, 59% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.36 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.14 (s, 2H) , 2.59 (s, 3H) . 1- (5-clorobenzo [d] [1,3] dioxol-7-il) etanol : Se disolvió 6-clorobenzo [d] [ 1, 3] dioxol-4- carbaldehído (147.0 mg, 0.79 mmol) en 6 mL de éter dietílico y se enfrió hasta 0 C. Se agregó MeMgBr (0.60 mL, 1.99 mmol) a la solución y se retiró en baño de hielo. Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos y a reflujo durante 30 minutos. Se enfrió la reacción hasta 0 C y se agregaron 10 mL de NHC1 saturado para detener la reacción. Se separó la fase de éter dietílico y se lavó con agua (10 mL x 2) . Se secó la fase orgánica con Na2S04 y se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para recolectar el producto deseado (155.0 mg, 98%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 6.90 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.01 (d, 2H) , 4.96 (m, 1H) , 1.50 (d, 3H) . 6-clorobenzo [d] [1,3] dioxol-4-carbaldehído: Se preparó el compuesto del título en 38% (0.15 g) de rendimiento a partir de 5-cloro-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído siguiendo el procedimiento publicado del documento WO 2004110344, el cual se incorpora en su totalidad como referencia en esta descripción.
EJEMPLO 38 Clorhidrato de 1,2, 3, 4-tetrahidro-2-metil-N- (2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) naftalen-1-amina : Se enfrió una solución de 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-2-metil-N- (2- (metilsulfonil ) -5- (piperazin-1-il) fenil) naftalen -1-amina (70.0 mg, 0.18 mmol) en diclorometano anhidro (1.0 mL) hasta 0°C y se agregó HCl (96 µL de una solución 1 M en éter dietílico, 0.19 mmol). Se dejó agitar la mezcla durante 10 minutos. Después de la remoción del solvente mediante evaporación rotatoria, se recolectó el producto deseado (82.0 mg, 100%). RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.58 (d, 1H) , 7.25 (t, 1H) , 7.15 (m, 3H) , 6.41 (d, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 4.45 (d, 1H) , 3.47 (m, 4H) , 3.36 (m, 1H) , 3.30 (m, 4H) , 2.98 (s, 3H) , 2.30 (m, 1H) , 2.08 (m, 2H) , 1.72 (m, 1H) , 1.13 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 400.2 (M++l) . 1,2,3, 4-tetrahidro-2-metil-N- (2- (metilsulfonil) -5-(piperazin-1-il) fenil) naftalen-1-amina : Se agitó una solución de N- (5-fluoro-2-(metilsulfonil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-metilnaftalen-1-amina (63.3 mg, 0.19 mmol), piperazina (328 mg, 3.79 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.34 mL, 1.99 mmol) en N, N-dimetilformamida (3 mL) a 110°C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se vertió en 10 mL de agua y se extrajo con éter dietílico. Después de la evaporación del solvente mediante cromatografía con sílice, se purificó el producto crudo (10% metanol en diclorometano) para producir 70 mg (92%) del producto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : d 7.61 (d, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.14 (m, 3H) , 6.46 (d, 1H) , 6.27 (dd, 1H), 12.2 (d, 1H) , 4.28 (t, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.20 (m, 4H) , 3.01 (m, 1H) , 2.96 (m, 4H) , 2.88 (s, 3H) , 2.30-1.70 (m, 4H) , 1.12 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 400.1 (M++l).
N- (5-fluoro-2- (metilsulfonil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-2-metiInaftalen-1-amina : Se agitaron 3, -dihidro-2-metilnaftalen-1 (2H) -ona (5.2 g, 33.0 mmol), isopropóxido de titanio (IV) (19.3 mL, 66.0 mmol) y una solución de amoniaco 2 M en etanol (82.0 mL, 165 mmol) a temperatura ambiente durante 6 horas. Se enfrió la reacción hasta 0°C y se agregó borohidruro de sodio en porciones durante 10 minutos. (1.87 g, 49.5 mmol); se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales . La reacción se detuvo al verterla en hidróxido de amonio (2 M, 20 mL) , el precipitado que se formó fue filtrado y lavado con etil acetato (20 mL x 3) . Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa restante con etil acetato (20 mL x 2). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con HCl 1 M (15 mL) . Se lavaron los extractos acuosos ácidos con etil acetato (30 mL) , después se trataron con hidróxido de sodio acuoso (2 M) a un pH 10-12 y se extrajeron con etil acetato (20 mL x 3) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (15 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para obtener el producto deseado (1.20 g, 22.6% de rendimiento) . Se usó el compuesto sin purificación adicional para la siguiente reacción. Se agitó una solución de 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-2-metilnaftalen-1-amina (63.0 mg, 0.39 mmol), 2, -difluoro-1- (metilsulfonil) benceno (85.0 mg, 0.43 mmol) y diisopropiletilamina (200 mg, 1.56 mmol) en N, N-dimetilformamida (1 mL) a 110°C durante 16 horas. Se enfrió la reacción a la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. Se concentró el solvente al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía con sílice (etil acetato al 10% en hexanos) para obtener 65.0 mg (50%) del producto deseado. RMN lH (400 MHz, CDC13) d 7.79 (dd, 1H) , 7.20 (m, 4H) , 6.52 (m, 3H) , 4.25 (t, 1H) , 2.99 (s, 3H) , 2.86 (t, 1H) , 2.65-1.65 (m, 4H) , 1.16 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 333.6 (M++l) .
EJEMPLO 39 Clorhidrato de ( 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-clorofenil) etil ) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina : Se disolvió ( 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-clorofenil) etil) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1- il ) bencenamina (70 mg, 0.15 mmol) en diclorometano (1.5 mL) . Se enfrió la solución en un baño con hielo seco y metanol. Se agregó lentamente ácido clorhídrico (1.0 mL, 2.0 M en éter) . Se calentó la mezcla a la temperatura ambiente. Se filtró el precipitado y se lavó con éter dietílico obteniendo la sal clorhidrato de (1- (5-fluoro-2-metoxi-3-clorofenil) etil) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina como un sólido blanco (60 mg, 84%) : RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d 7.54 (d, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 6.39 (d, 1H), 6.55 (s, 1H) , 4.88 (m, 1H) , 4.84 (bs, 3H) , 3.88(s, 3H) , 3.41 (m, 4H) , 3.21 (m, 4H) , 1.59 (d, 3H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 441.13; Observado: 442.2 (M+H+) ; (C2oH25ClFN3?3S.HCl) . (1- (5-fluoro-2-metoxi-3-clorofenil ) etil) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina : Se agitó una solución de 5-fluoro-N- ( 1- (5-fluoro- 2-metoxi-3-clorofenil) etil) -2- (metilsulfonil) bencenamina (0.15 g, 0.40 mmol), piperazina (0.1 g, 1.20 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.21 mL, 1.20 mmol) en acetonitrilo (10 mL) a 80°C durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se recogió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío para producir el residuo crudo el cual fue purificado mediante TLC preparativa (metanol al 3%/diclorometano) a ( 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-clorofenil) etil) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina (70 mg, 40%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.58 (d, 1H) , 7.02 (dd, 1H) , 6.95 (dd, 1H) , 6.57 (d, 1H) , 6.15 (dd, 1H) , 5.84 (bs, 2H) , 4.83 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.21-3.03 (m, 4H) , 3.02 (s, 3H) , 2.95 (m, 4H) , 1.59 (d, 3H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 441.13; Observado: 442.2 (M+H+) ; (C20H25CIFN3O3S) . -fluoro-N- (1- (5-fluoro-2-metoxi-3-clorofenil) etil) -2- (metilsulfonil) bencenamina : Se agitó una solución de 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-clorofenil) etanamina (0.38 g, 1.87 mmol), 2 , 4-difluoro-1-metanosulfonil-benceno (0.3 g, 1.56 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1.4 mL, 7.81 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mL) a 110°C durante 18 horas. Se agregó diclorometano (20 mL) y se lavó con agua (2 x 20) , salmuera (20 mL) , se secó y se concentró a presión reducida al compuesto crudo el cual fue purificado mediante columna de gel de sílice (etil acetato al 20% en hexanos) para obtener 5-fluoro-N- (1- (5-fluoro-2-metoxi-3-clorofenil ) etil) -2-(metilsulfonil) bencenamina (0.15 g, 26%): RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.76 (dd, 1 H) , 7.06 (dd, 1H) , 6.84 (dd, 1H) , 6.79 (bs, 1H), 6.42 (dd, 1H) , 6.19 (dd, 1H) , 4.82 (m, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 1.58 (d, 3H) . 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-clorofenil) etanamina : Se agitó una solución agitada de 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-clorofenil) etanona (1.9 g, 9.38 mmol), isopropóxido de titanio (IV) (5.54 mL, 18.76 mmol) y amoniaco en etanol (23.5 mL) en una atmósfera de nitrógeno en un matraz con tapón a temperatura ambiente durante 6 horas . Se agregó borohidruro de sodio (0.53 g, 14.07 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la reacción se detuvo al verterla en hidróxido de amonio (40 mL) , se filtró el precipitado inorgánico resultante y se lavó con etil acetato (2 x 40 mL) . Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con etil acetato (2 x 40 mL) . Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2S04, se filtraron y se evaporaron para obtener 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-clorofenil) etanamina (1.7 g, 89%): RMNXH (400 MHz, CDC13): d 6.78 (dd, 1H) , 6.68 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 1.42 (d, 3H) . 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-clorofenil) etanona : A una solución de 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-clorofenil) etanol (2.1 g 10.1 mmol) en acetona (30 mL) a temperatura ambiente se agregó clorocromato de piridinio (5.5 g, 26.2 mmol) . Se agitó la reacción durante 3 horas, se agregó éter dietílico (50 mL) . Se filtró el sedimento resultante a través de celita. Se secó la fase orgánica con Na2S0 , se filtró con gel de sílice y se concentró al compuesto crudo el cual fue purificado mediante columna de gel de sílice (etil acetato al 20% en hexanos) para obtener 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-clorofenil) etanona (1.9 g, 97%): RMN 1?? (400 MHz, CDC13) : d 7.24 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) . 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-clorofenil) -etanol : A una solución agitada de 5-fluoro-2-metoxi-3-clorobenzaldehído (2.0 g, 11.0 mmol) en éter dietílico desecado (40 mL) a 0°C se agregó bromuro de metilmagnesio 3.0 M en éter (8.8 mL, 27.12 mmol) . Se llevó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos, después se sometió a reflujo durante 3 horas. Se enfrió entonces hasta 0 C y la reacción se detuvo al agregar NH4C1 acuoso y saturado. Se separaron las dos fases líquidas. Se extrajo la fase acuosa con éter. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se secaron y se concentraron al compuesto crudo el cual fue purificado mediante columna de gel de sílice (etil acetato al 10-25% en hexanos) para obtener 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-clorofenil) etanol (2.1 g, 98%): RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.12 (dd, 1H) , 7.04 (dd, 1H) , 5.19 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 2.18 (bs, 1H) , 1.43 (d, 3H) . -fluoro-2-metoxi-3-clorobenzaldehído: Se disolvió 5-fluoro-2-hidroxi-3-clorobenzaldehído (2.0 g, 11.01 mmol) en N, N- dimetilformamida (30 mL) y a la solución se agregó yoduro de metilo (1.1 mL, 18.11 mmol) y carbonato de potasio (4.4 g, 30.21 mmol). Se agitó la mezcla a 100°C durante una hora, se enfrió a la temperatura ambiente y después se diluyó con agua (40 mL) . Después de una extracción doble con etil acetato (40 mL) , se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó posteriormente con Na2S04. Se retiró el solvente y se trató el residuo sólido con metanol. Después de la filtración y secado, se obtuvieron 2.0 g del compuesto deseado (99%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 10.21 (s, 1H) , 7.25 (dd, 1H) , 7.12 (dd, 1H) , 3.75 (s, 3H) .
EJEMPLO 40 Clorhidrato de ( 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil) etil ) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina : Se disolvió ( 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil) etil) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina (60 mg, 0.14 mmol) en diclorometano (1.5 mL) Se enfrió la solución en un baño con hielo seco y metanol.
Se agregó lentamente ácido clorhídrico (1.0 mL, 2.0 M en éter) . Se calentó la mezcla a la temperatura ambiente. Se filtró el precipitado y se lavó con éter dietílico obteniendo la sal clorhidrato de ( 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil) etil) -2- (metilsulfonil ) -5- (piperazin-1-il) bencenamina como un sólido blanco (52 mg, 81%) : RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d 7.71 (d, 1H) , 6.94 (dd, 1H) , 6.85 (dd, 1H) , 6.59 (d, 1H) , 6.39 (dd, 1H) , 4.95 (bs, 3H), 4.88 (m, 1H) , 3.79(s, 3H) , 3.34-3.15 (m, 4H) , 3.15 (s, 3H) , 2.98 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 1.49 (d, 3H) . MS ( ESI ) m/ z : Calculado : 421 . 18 ; Observado : 422 . 2 (M+H+ ) ; ( C2?H28FN303S . HCl ) . (1- (5-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil) etil) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina : Se agitó una solución de 5-fluoro-N- ( 1- ( 5-fluoro- 2-metoxi-3-metilfenil) etil) -2- (metilsulfonil) bencenamina (0.083 g, 0.23 mmol), piperazina (0.1 g, 1.17 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.20 mL, 1.17 mmol) en acetonitrilo (10 mL) a 80°C durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se recogió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío para producir el residuo crudo el cual fue purificado mediante TLC preparativa (metanol al 3%/diclorometano) a ( 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-metilfeníl) etil) -2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina ( 60 mg, 91%). RMN *H (400 MHz, CDC13) : d 7.52 (d, 1H) , 6.84 (dd, 1H) , 6.75 (dd, 1H) , 6.49 (d, 1H) , 6.19 (dd, 1H) , 5.95 (bs, 2H) , 4.85 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.24-3.05 (m, 4H) , 3.15 (s, 3H) , 2.88 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 1.39 (d, 3H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 421.18; Observado: 422.2 (M+H+) ; (C2?H28FN303S) . -fluoro-N- (1- (5-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil) etil) -2-(metilsulfonil) bencenamina : Se agregó una solución de 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil) etanamina (0.34 g, 1.87 mmol), 2, 4-difluoro-1-metanosulfonil-benceno (0.3 g, 1.56 mmol) y diisopropiletílamina (1.4 mL, 7.81 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mL) a 110°C durante 18 horas. Se agregó diclorometano (20 mL) y se lavó con agua (2 x 20 mL) , salmuera (20 mL) , se secó y se concentró a presión reducida al compuesto crudo el cual fue purificado mediante columna de gel de sílice (etil acetato al 20% en hexanos) para obtener 5-fluoro-N- (1- (5-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil) etil) -2- (metilsulfonil) bencenamina (83 mg, 14%): RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.78 (dd, 1H) , 7.07 (dd, 1H) , 7.03 (dd, 1H) , 6.53 (dd, 1H), 6.32 (dd, 1H) , 4.82 (bs, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.07 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 1.48 (d, 3H) . 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil) etanamina : Se agitó una solución agitada de 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil) etanona (1.2 g, 6.59 mmol), isopropóxido de titanio (IV) (3.89 mL, 13.17 mmol) y amoniaco en etanol (16.5 mL) en una atmósfera de nitrógeno en un matraz con tapa a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó borohidruro de sodio (0.37 g, 9.88 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la reacción se detuvo al verterla en hidróxido de amonio (30 mL) , se filtró el precipitado inorgánico resultante y se lavó con acetato de etilo (2 x 25 mL) . Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 25 mL) . Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2S04, se filtraron y se evaporaron para obtener 1- (5-f luoro-2-metoxi-3-metilf enil) etanamina (1.0 g, 82%) : RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 6.98 (dd, 1H) , 6.78 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.82 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.45 (d, 3H) . 1- (5-f luoro-2 -me toxi- 3-me til fenil) etanona : A una solución de 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil) etanol (1.3 g 7.13 mmol) en acetona (15 mL) a temperatura ambiente se agregó clorocromato de piridinio (3.8 g, 17.64 mmol). Se agitó la reacción durante 3 horas, se agregó éter dietílico (30 mL) . Se filtró el sedimento resultante a través de celita. Se secó la fase orgánica con Na2S04, se filtró con gel de sílice y se concentró al compuesto crudo el cual fue purificado mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo al 20% en hexanos) para obtener 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil) etanona (1.2 g, 98%): RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.18 (dd, 1H) , 7.05 (dd, 1H) , 3.63 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) . 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil) -etanol : A una solución agitada de 5-fluoro-2-metoxi-3- metilbenzaldehído (1.2 g, 7.13 mmol) en éter dietílico desecado (20 mL) a 0 C se agregó bromuro de metilmagnesio 3.0 M en éter (6.0 mL, 17.83 mmol) . Se llevó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos, después se sometió a reflujo durante 3 horas. Se enfrió posteriormente hasta 0°C y la reacción se detuvo al agregar NH4C1 acuoso y saturado. Se separaron las dos fases líquidas. Se extrajo la fase acuosa con éter. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se secaron y se concentraron al compuesto crudo el cual fue purificado mediante columna de gel de sílice (etil acetato al 10-25% en hexanos) para obtener 1- (5-fluoro-2-metoxi-3-metilfenil) etanol (1.0 g, 76%): RMN 1ti (400 MHz, CDC13) : d 7.12 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H) , 4.72 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.47 (d, 3H) . -fluoro-2-metoxi-3-metilbenzaldehído Se disolvió 5-fluoro-2-hidroxi-3-metilbenzaldehído (1.24 g, 8.01 mmol) en N, N- dimetilformamida (20 mL) y a la solución se agregó yoduro de metilo (0.8 mL, 12.71 mmol) y carbonato de potasio (3.1 g, 22.52 mmol). Se agitó la mezcla a 100°C durante una hora, se enfrió a la temperatura ambiente y después se diluyó con agua (40 mL) . Después de una extracción doble con etil acetato (40 mL) , se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó posteriormente con Na2S04. Se retiró el solvente y se trató el residuo sólido con metanol. Después de la filtración y secado, se obtuvieron 1.2 g del compuesto deseado (99%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 10.12 (s, lH) , 7.23 (dd, 1H) , 6.85 (dd, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) .
EJEMPLO 41 Clorhidrato de N- ( 1- (5-cloro-2, 3-dimetoxifenil) etil) -5- (4-metilpiperazin-1-il) -2- (metilsulfonil) encenamina : A una solución de N- (1- (5-cloro-2, 3-dimetoxifenil) etil) -5- (4-metiIpiperazin-1-il ) -2- (metilsulfonil) encenamina (45.1 mg, 0.10 mmol) en diclorometano (2 mL) se agregaron 0.06 mL (0.13 mmol) de HCl 2 M en éter dietílico. Se dejó agitar la solución durante 15 minutos y se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria. Se disolvió el residuo en diclorometano y se trituró con éter dietílico. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para recolectar el compuesto del título (43.0 mg, 0.09 mmol) en 89.6% de rendimiento. RMN 1ti (400 MHz, CD3OD) : d 7.51 (d, 1H) , 6.92 (m, 2H) , 6.36 (d, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 4.94 (m, 1H) , 3.92 (m, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.49 (m, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 1.56 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 468.0 (M++l) .
N- (1- (5-cloro-2, 3-dimetoxifenil) etil ) -5- (4-metilpiperazin-1-il) -2- (metilsulfonil) bencenamina : Se agitaron N- (1- (5-cloro-2, 3-dimetoxifenil) etil) - 5-fluoro-2- (metilsulfonil) bencenamina (0.50 g, 1.29 mmol), 1-metilpiperazina (0.60 g, 6.40 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.66 g, 5.15 mmol) a 110°C en acetonitrilo desecado (3 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando metanol al 10% en diclorometano para obtener el compuesto del título (45.1 mg, 7.5% de rendimiento). RMN 1R (400 MHz, CDCI3) : d 7.54 (d, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.52 (d, 1H) , 6.22 (dd, 1H) , 5.91 (d, 1H) , 4.85 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.19 (m, 4H) , 3.04 (s, 3H) , 2.43 (m, 4H) , 1.54 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 468.0 (M+) .
EJEMPLO 42 Clorhidrato de 1- (3- (1- (5-cloro-2, 3-dimetoxifenil etilamino) -4- (metilsulfonil) fenil) -N,N-dimetilpiperidin-4-amina : A una solución de 1- (3- (1- (5-cloro-2, 3-dimetoxifenil) etilamino) -4- (metilsulfonil) fenil) -N, N-dimetilpiperidin-4-amina (25.0 mg, 0.05 mmol) en diclorometano (1 mL) se agregaron 0.06 mL (0.06 mmol) de HCl 1 M en éter dietílico. Se dejó agitar la solución durante 15 minutos y se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria. Se disolvió el residuo en diclorometano y se trituró con éter dietílico. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para recolectar el compuesto del título (26.0 mg, 0.05 mmol) en 97% de rendimiento. RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.49 (d, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.37 (d, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 3.93 ( , 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H), 3.45 (m, 1H) , 3.04 (s, 3H) , 2.92 (m, 2H) , 2.82 (s, 6H), 2.04 (t, 2H) , 1.66 (m, 2H) , 1.55 (d, 3H) , 1.49 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 497.2 (M++l). 1- (3- (1- (5-cloro-2, 3-dimetoxifenil ) etilamino) -4-(metilsulfonil) fenil) -N,N-dimetilpiperidin-4-amina Se agitaron N- (1- (5-cloro-2, 3-dimetoxifenil) etil) -5-fluoro-2- (metilsulfonil) bencenamina (100.0 mg, 0.26 mmol), N,N-dimetilpiperidin-4-amina (66.0 mg, 0.51 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (133.0 mg, 1.03 mmol) a 100 C en acetonitrilo desecado (3 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando metanol al 10% en diclorometano para obtener el compuesto del título (25.0 mg, 19.6% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.53 (d, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.50 (d, 1H) , 6.21 (d, 1H) , 5.90 (d, 1H) , 4.85 (m, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.74 (m, 2H) , 3.24 (m, 1H) , 3.05 (s, 3H) , 2.76 (q, 2H) , 2.26 (s, 6H) , 1.78 (t, 2H) , 1.55 (d, 3H) , 1.45 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 496.1 (M+) .
EJEMPLO 43 Clorhidrato de ( R) -1- ( 3- ( 1- (5-cloro-2, 3-dimetoxifenil ] etilamino) -4- (metilsulfonil) fenil) pirrolidin-3-amina : A una solución de ( R) -1- (3- ( 1- (5-cloro-2 , 3-di etoxifenil) etilamino) -4- (metilsulfonil) fenil) pirrolidin-3-amina (50.0 mg, 0.10 mmol) en diclorometano (1 mL) se agregaron 0.12 mL (0.12 mmol) de HCl 1 M en éter dietílico. Se dejó agitar la solución durante 15 minutos y se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria. Se disolvió el residuo en diclorometano y se trituró con éter dietílico. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para recolectar el compuesto del título (50.0 mg, 0.10 mmol) en 93% de rendimiento. RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.48 (d, 1H) , 6.91 (s, 1H), 6.88 (s, 1H) , 6.03 (d, 1H) , 5.66 (s, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.62-3.21 (m, 4), 3.05 (s, 3H) , 2.40 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.53 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 455.1 (M++l) . (i?) —1- ( 3— ( 1— (5-cloro-2, 3-dimetoxifenil) etilamino) -4-(metilsulfonil) fenil) pirrolidin-3-amina : Se agitaron N- (1- (5-cloro-2, 3-dimetoxifenil) etil) -5-fluoro-2- (metilsulfonil) bencenamina (100.0 mg, 0.26 mmol), pirrolidin-3-amina (86.1 mg, 0.51 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (133.0 mg, 1.03 mmol) a 100°C en acetonitrilo desecado (3 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando metanol al 10% en diclorometano para obtener el compuesto del título (50.0 mg, 42.8% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.52 (d, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.51 (d, 1H) , 6.89 (dd, 1H) , 4.84 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.64 (m, 1H) , 3.46-2.84 (m, 4H) , 3.04 (s, 3H) , 2.12 (m, 1H) , 2.01 (s, 3H) , 1.75, (m, 1H) , 1.53 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 454.1 (M+) .
EJEMPLO 44 Clorhidrato de 2-nitro- (N- ( 1-feniletil) -5- (piperazin-1-il) ) bencenamina A una solución de t-butil 4- (3- ( 1-feniletilamino) - 4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato (0.1 mmol) en diclorometano desecado (1.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietílico (20 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto del título (68%). RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.63 (d, 1H) , 7.36 (m, 5H) , 6.36 (d, 1H) , 5.86 (s, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 3.52 (m, 2H), 3.45 (m, 2H) , 3.17 (m, 4H) , 1.60 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado: 377.4; Observado: 378.5 (M++l). t-butil 4- (3- (1-feniletilamino) -4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato : Se agitaron 1- (2- ( 1-feniletilamino) -4-fluorofenil) -4-nitrobenceno (0.5 mmol), t-butil piperazina- 1-carboxilato (0.55 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.0 mmol) a 80°C en acetonitrilo desecado (25 mL) durante 21 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 25% en hexanos para obtener el compuesto del título (29% de rendimiento). RMN 1ti (400 MHz, CDC13) : d 9.36 (d, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.32 (m, 4H) , 7.24 (m, 1H) , 6.13 (d, 1H) , 5.61 (s, 1H),4.55 (m, 1H) , 3.41 (m, 4H) , 3.25 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 1.61 (d, 3H), 1.46 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: Calculado: 426.51; Observado: 427.3 (M+l). 1- (2- (1-feniletilamino) -4-fluorofenil) -2-nitrobenceno Se agitaron 2, 4-difluoronitrobenceno (8.0 mmol), 1-feniletanamina (8.0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (16.0 mmol) a temperatura ambiente en acetonitrilo desecado (50 mL) durante 20 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó mediante cromatografía con sílice en etil acetato al 20% en hexanos para recolectar el compuesto del título (16% de rendimiento) . RMN 1ti (400 MHz, CDC13) : d 9.32 (s, 1H) , 7.80 (t, 1H) , 7.31 (m, 5H) , 6.33 (t, 1H) , 6.22 (d, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 1.62 (d, 3H) .
EJEMPLO 45 Clorhidrato de N- (3, 5-diclorobencil) -2-nitro-5- (piperazin-1-il) bencenamina : Se agitó una mezcla de ter-butil 4- (3- (3, 5-diclorobencilamino) -4- (2, 2, 2-trifluoroacetil) fenil) -piperazina-1-carboxilato (0.25 g, 0.5 mmol), ácido trifluoroacético (5 mL) y diclorometano (10 mL) durante 3 horas y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano; se lavó esta solución con una solución acuosa de NaHC03, se secó con Na2S04 y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo sólido amarillo en diclorometano (1 mL) , se hizo reaccionar con HCl 1 N en éter dietílico (1 mL) y se concentró al vacío para producir los compuestos del título como un sólido amarillo (76%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 9.37 (br, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.22 (s, 2H) , 6.24 (dd, 1H) , 5.71 (d, 1H) , 4.43 (d, 2H) , 3.30 (m, 4H) , 2.93 (m, 4H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 417.72; Observado: 381.26 (M+H+ de base libre). t-butil 4- (3- (3, 5-diclorobencilamino) -4-nitrofenil-pi?erazina-1-carboxilato: Se calentó una mezcla de l-(2-(3,5-diclorobencilamino) -4-fluorofenil) -nitrobenceno (2.1 mmol), t-butil piperazina-1-carboxilato (2.2 mmol), N, N-diisopropiletilamina (4.4 mmol) y acetonitrilo" (10 mL) a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en etil acetato; se lavó esta solución con agua, se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice usando etil acetato al 10% en hexanos como eluyente para producir los compuestos del título como un sólido amarillo (32%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 9.38 (br, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.31 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.13 (dd, 1H) , 5.70 (d, 1H) , 4.42 (d, 2H), 3.54 (m, 4H) , 3.38 (m, 4H) , 1.49 (s, 9H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 481.37; Observado: 482.6 (M+H+) . 1- (2- (3, 5-diclorobencilamino) -4-fluoro-nitrobenceno : Se calentó una mezcla de 2 , 4-difluoronitrobenceno (5.0 mmol), 3, 5-diclorobencilamina (5.0 mmol), N, N-diisopropiletilamina (10.0 mmol) y acetonitrilo (25 mL) a reflujo durante 18 horas, se enfrió y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo; se lavó esta solución con agua, se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo al 5% en hexanos como eluyente para producir los compuestos del título como un sólido amarillento (46%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 9.28 (br s, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.22 (s, 2H) , 6.44 (m, 1H) , 6.30 (dd, 1H) , 4.43 (d, 2H) .
EJEMPLO 46 Clorhidrato de 2-nitro-N- ( 1-fenil) etil ) -5- (piperazin-1-il) bencenamina A una solución de 2- (nitro) -N- ( 1-fenil) etil) -5-(piperazin-1-il) bencenamina (0.04 mmol) en diclorometano (1 mL) se agregaron 10 mL de HCl 1 M en éter. Se dejó agitar la solución durante 1 hora después de lo cual se formó un precipitado. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para recolectar el compuesto del título como un sólido blancuzco (89%) . RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 8.10 (s, 1H), 7.55 (s, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.21 (q, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 6.39 (d, 1H) , 4.66 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.40 (m, 4H) , 3.26 (m, 4H) , 1.53 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C?8H22N402.HCl: 362.85; Observado: 327.4 (M++l de su base libre) . 2-nitro-N- (1-fenil) etil) -5- (piperazin-1-il ) bencenamina : Se agitaron 5-fluoro-2-nitro-N- ( 1- ( 1-feniletil) -bencenamina (0.14 mmol), piperazina (0.42 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.28 mmol) a 80 C en acetonitrilo desecado (5 mL) durante 48 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando metanol al 15% en diclorometano para obtener el compuesto del título (31% de rendimiento). RMN*H (400 MHz, CDC13) : d 7.55 (d, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 6.22 (d, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.30 (s, 1H), 4.85 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.11 (m, 4H) , 2.91 (m, 4H) , 1.51 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C?8H22N402: 326.39; Observado: 327.4 (M+1) . -fluoro-2-nitro-N- (1- (1-feniletil) -bencenamina : Se agitaron 2, -difluoro-1-nitrobenceno (2.9 mmol), 1-feniletilamina (2.9 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (5.9 mmol) a 65°C en N, N-dimetilformamida (20 mL) durante 24 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó mediante cromatografía con sílice en acetato de etilo al 20% en hexanos para recolectar el compuesto del título (54% de rendimiento). RMN :H (400 MHz, CDC13) : d 7.74 (q, 1H) , 7.18 ( , 2H), 6.84 (d, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 6.42 (t, 1H) , 6.17 (d, 1H) , 4.78 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 1.52 (d, 3H) .
EJEMPLO 47 Clorhidrato de N- (1- (3, 5-diclorofenil) etil) -2-nitro-5- (?iperazin-1-il) fenil) -bencenamina: A una solución de N- ( 1- (3, 5-diclorofenil ) etil) -2- nitro-5- (piperazin-1-il) fenil) bencenamina (0.09 mmol) en diclorometano (2.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietílico (15 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto del título en 39% de rendimiento. RMN 1ti (400 MHz, CD3OD) : d 7.67 (d, 1H) , 7.37 (s, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 6.41 (d, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.79 (m, 1H) , 3.57 (m, 4H) , 3.25 ( , 4H) , 1.61 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C?8H20Cl2N4?2. HCl : 431.74; Observado: 396.4 (M++l correspondiente a su base libre).
N- (1- (3, 5-diclorofenil) etil) -2-nitro-5- (piperazin-l-il) fenil) bencenamina : Se agitaron N- (1- (3, 5-diclorofenil) etil) -5-fluoro- 2-nitrobencenamina (1.62 mmol), piperazina (8.1 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.58 mmol) a 60 C en acetonitrilo desecado (20 mL) durante 3 días. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 20% en hexanos para obtener el compuesto del título (19% de rendimiento) . RMN 1ti (400 MHz, CDC13) : d 9.31 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H), 7.25 (s, 1H) , 7.22 (s, 2H) , 6.18 (d, 1H) , 5.53 (s, 1H), 4.48 (m, 1H) , 3.48 (m, 4H) , 3.25 (m, 4H) , 1.60 (d, 3H) , 1.47 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C?8H2oCl2N402 : 395.28; Observado: 396.3 (M++l) .
N- ( 1- (3, 5-diclorofenil) etil) -5-fluoro-2-nitrobencenamina : Se agitó una mezcla de 2, 4-difluoro-nitrobenceno (3.13 mmol), 1- (3, 5-diclorofenil) etanamina (3.13 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (6.3 mmol) a 45°C en acetonitrilo desecado (25 mL) durante 16 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua.
Se evaporó el diclorometano y se purificó mediante cromatografía con sílice en etil acetato al 20% en hexanos para recolectar el compuesto del título (11% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 9.23 (s, 1H) , 7.87 (t, 1H), 7.28 (s, 1H) , 7.19 (s, 2H) , 6.41 (t, 1H) , 6.11 (d, 1H) , 4.51 (m, 1H) , 1.62 (d, 3H) .
EJEMPLO 48 Clorhidrato de N- (3, 5-diclorobencil) -2- (metilsulfonil ) -5- (piperazin-1-il) bencenamina : Se agitó una mezcla de ter-butil 4- (3- (3,5-diclorobencilamino) -4- (metilsulfonil) fenil) -piperazina-1-carboxilato (0.5 mmol), ácido trifluoroacético (5 mL) y diclorometano (10 mL) durante 3 horas y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano; se lavó esta solución con una solución acuosa de NaHCÜ3, se secó con Na2S04 y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo sólido amarillo en diclorometano (1 mL) , se hizo reaccionar con HCl 1 N en éter (1 mL) y se concentró al vacío para producir los compuestos del título como un sólido amarillo (59%). RMN 1H (400 MHz, CDC13): d 9.37 (br, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 2H) , 6.24 (dd, 1H) , 5.71 (d, 1H) , 4.43 (d, 2H) , 3.30 (m, 4H) , 2.93 (m, 4H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 450.81; Observado: 415.4 (M+H+ correspondiente a su base libre) . t-butil 4- (3- (3, 5-diclorobencilamino) -4- (metilsulfonil) fenil) piperazina-1-carboxilato: Se calentó una mezcla de N- (3, 5-diclorobencil) -5-fluoro-2- (metilsulfonil) bencenamina (2.1 mmol), t-butil piperazina-1-carboxilato (2.2 mmol), N, N-diisopropiletilamina (4.4 mmol) y acetonitrilo (10 mL) a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en etil acetato; se lavó esta solución con agua, se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice usando etil acetato al 10% en hexanos como eluyente para producir los compuestos del título como un sólido amarillo (23%). RMN 1H (400 MHz, CDC13) : d 9.38 (br, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7. 31 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.13 (dd, 1H) , 5.70 (d, 1H) , 4.42 (d, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 3.38 (m, 4H) , 1.49 (s, 9H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 514.47; Observado: 515.6 (M+l).
N- (3, 5-diclorobencil) -5-fluoro-2- (metilsulfonil) bencenamina : Se calentó una mezcla de 2,4-difluorometilsulfonilbenceno (5.0 mmol), 3,5-diclorobencilamina (5.0 mmol), N, N-diisopropiletilamina (10.0 mmol) y acetonitrilo (25 mL) a reflujo durante 18 horas, se enfrió y se concentró al vacío. Se disolvió el residuo en etil acetato; se lavó esta solución con agua, se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna instantánea en gel de sílice usando etil acetato al 5% en hexanos como eluyente para producir los compuestos del título como un sólido amarillento (37%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 9.28 (br s, 1H), 7.88 (m, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.22 (s, 2H) , 6.44 (m, 1H), 6.30 (dd, 1H) , 4.43 (d, 2H) .
EJEMPLO 49 Clorhidrato de N- (3-clorobencil) -4-nitro-3- (piperazin-1-il) bencenamina : A una solución de N- (3, 5-diclorobencil) -4-nitro-3- (piperazin-1-il) bencenamina (0.17 mmol) en diclorometano desecado (1.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietílico (15 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas. Se evaporó el solvente y se volvió a cristalizar el precipitado a partir de metanol (0.3 mL) , diclorometano (0.5 mL) y éter dietílico (5 mL) . Se recolectó el producto mediante filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (61%) . RMN ?H (400 MHz, CDC13) : d 9.37 (br, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.22 (s, 2H), 6.24 (dd, 1H) , 5.71 (d, 1H) , 4.43 (d, 2H) , 3.30 (m, 4H), 2.93 (m, 4H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 417.72; Observado: 382.4 (M+H+ de base libre). t-butil 4- (5- (3, 5-diclorobencilamino) -2-nitrofenil¡ piperazina-1-carboxilato: Se agitaron t-butil 4- (5-fluoro-2-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato (1.3 mmol), 3-clorobencilamina (1.3 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1.3 mmol) a 80 C en acetonitrilo desecado (25 mL) durante 72 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 25% en hexanos para obtener el compuesto del título (41%) . RMN 1H (400 MHz, CDC13) : d 9.38 (br, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.21 (s, 2H) , 6.13 (dd, 1H) , 5.70 (d, 1H) , 4.42 (d, 2H), 3.54 (m, 4H) , 3.38 (m, 4H) , 1.49 (s, 9H) . MS (ESI) m/z: Calculado: 481.37; Observado: 482.6 (M+H+) . t-butil 4- (5-fluoro-2-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato : Se agitaron 2, 4-difluoronitrobenceno (10.0 g, 62.9 mmol), t-butil piperazina-1-carboxilato (11.7 g, 62.9 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (8.10 g, 62.9 mmol) a temperatura ambiente en acetonitrilo desecado (100 mL) durante 16 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se retiró el diclorometano mediante evaporación rotatoria para recolectar el compuesto del título (19.0 g, 93%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.91 (dd, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 3.60 (m, 4H) , 3.03 (m, 4H) , 1.48 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C?5H20FN3O4Na : 348.13; Observado: 348.1 (M++Na) .
EJEMPLO 50 Clorhidrato de N- ( 1- ( 3 , 5-diclorofenil) etil-4-nitro-3- ¡piperazin- 1-il) bencenamina : A una solución de N- (3, 5-diclorobencil) -4-nitro-3- (piperazin-1-il) bencenamina (0.17 mmol) en diclorometano desecado (1.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietílico (15 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas . Se evaporó el solvente y se volvió a cristalizar el precipitado a partir de metanol (0.3 mL) , diclorometano (0.5 mL) y éter dietílico (5 mL) . Se recolectó el producto mediante filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (58%) . RMN 1ñ (400 MHz, CD3OD) : d 7.67 (d, 1H) , 7.37 (s, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 6.41 (d, 1H), 5.84 (s, 1H) , 4.79 (m, 1H) , 3.57 (m, 4H) , 3.25 (m, 4H) , 1.61 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado para C?sH2oCl2N402. HCl : 431.74; Observado: 396.4 (M++l correspondiente a su base libre) . t-butil 4- (5- (1- (3, 5-diclorofenil) etilamino-2-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato: Se agitaron t-butil 4- (5-fluoro-2-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato (1.3 mmol), l-(3,5-diclorofenil) etanamina (1.3 mmol) y N, -diisopropiletilamina (1.3 mmol) a 80 C en acetonitrilo desecado (25 mL) durante 72 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 25% en hexanos para obtener el compuesto del título (41% de rendimiento). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 9.31 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H), 7.25 (s, 1H) , 7.22 (s, 2H) , 6.18 (d, 1H) , 5.53 (s, 1H), 4.48 (m, 1H) , 3.48 (m, 4H) , 3.25 (m, 4H) , 1.60 (d, 3H) , 1.47 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: Calculado: 495.4; Observado: 496.3 (M++l) .
EJEMPLO 51 Clorhidrato de 5- (1, 4-diazepan-l-il) -2-nitro-N- (1-feniletil) bencenamina : A una solución de t-butil 4- (3- ( 1-feniletilamino) - 4-nitrofenil) -1, 4-diazepan-l-carboxilato (0.1 mmol) en diclorometano desecado (1.0 mL) se agregó una solución saturada de HCl en éter dietílico (20 mL) . Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto del título (68%). RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.99 (d, 1H) , 7.52 (m, 5H) , 6.36 (d, 1H) , 5.86 (s, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 3.52 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.17 (m, 4H) , 1.81 (m, 2H) , 1.60 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: Calculado: 376.8; Observado: 341.5 (M++l). t-butil 4- (3- (1-feniletilamino) -4-nitrofenil ) -1, -diazepan- 1-carboxilato: Se agitaron 1- (2- ( 1-feniletilamino) -4-fluorofenil) -4-nitrobenceno (0.5 mmol), t-butil 1,4- diazepan-1-carboxilato (0.55 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1.0 mmol) a 80 C en acetonitrilo desecado (25 mL) durante 21 horas. Se evaporó el solvente y se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua. Se evaporó el diclorometano y se purificó el compuesto crudo mediante cromatografía con sílice usando etil acetato al 25% en hexanos para obtener el compuesto del título (18% de rendimiento). RMN *H (400 MHz, CDC13) : d 9.36 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H), 7.32 (m, 4H) , 7.24 ( , 1H) , 6.13 (d, 1H) , 5.61 (s, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 3.39 (m, 4H) , 3.25 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 1.61 (d, 3H) , 1.46 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: Calculado: 441.2; Observado: 442.3 (M+l).
EJEMPLO 52 Clorhidrato de N- ( 1- ( 6-cloro-2, 3-dihidrobenzo [b] [ 1, 4 ] dioxin-8-il) etil) -2- (metilsulfonil) -5- ( N, N-dimetilpiperidin) -bencenamina : Se enfrió una solución de N- ( 1- ( 6-cloro-2 , 3-dihidrobenzo[b] [1, ] dioxin-8-il) etil) -2- (metilsulfonil) -5- (N,N-dimetilpiperidin) -bencenamina (0.025 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL) a 0°C y se agregó HCl (0.12 mL de una solución 1 M en éter dietílico, 0.12 mmol) . Se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos. Se retiró el solvente mediante evaporación rotatoria, se agregó más éter dietílico para precipitar la sal. Después de la remoción del solvente mediante evaporación rotatoria, se recolectó el producto deseado (82%). RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.68 (d, 1H) , 6.96 (d, 1H), 6.81 (d, 1H) , 6.60 (dd, 1H) , 6.11 (d, 1H) , 4.93 (m, 1H), 4.38 (m, 2H) , 4.36 (m, 2H) , 3.89 (m, 4H) , 2.98 (s, 3H) , 2.82 (m, 1H), 2.77 (s, 6H) , 1.68 (m, 4H) , 1.54 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 495.0 (M++l) .
N- (1- (6-cloro-2,3-dihidrobenzo[b] [1, 4 ] dioxin-8-il) etil ) -2-(metilsulfonil) -5- (N,N-dimetilpiperidin) -bencenamina : Se agitó una solución de 1- ( 6-cloro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-8-il) etanamina (130 mg, 0.61 mmol), 2, 4-difluoro-1- (metilsulfonil) benceno (116 mg, 0.61 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (314 mg, 2.43 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 mL) a 110°C durante 16 horas. Se enfrió la reacción a la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. Se concentró el solvente al vacío para recolectar 53.4 mg del producto deseado, el cual fue usado para la siguiente reacción sin purificación adicional. Se agitó una solución de N- (1- ( 6-cloro-2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-8-il) etil) -5-fluoro-2-(metilsulfonil) bencenamina (0.1 mmol), 4 -N, N-dimetilaminopiperazina (3.0 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1.4 mmol) en acetonitrilo (2 mL) a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se recogió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. Mediante cromatografía con sílice se purificó el producto crudo (etil acetato al 10% en hexanos) para obtener el producto deseado (12%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.52 (d, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.54 (dd, 1H) , 6.07 (d, 1H) , 4.78 (m, 1H) , 4.29 (m, 2H) , 4.22 (m, 2H) , 3.75 (m, 4H) , 2.85 (s, 3H) , 2.79 (m, 1H) , 2.64 (s, 6H) , 1.70 (m, 4H) , 1.61 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 495.1 (M++l) .
EJEMPLO 53 Clorhidrato de N3- (1- ( 6-cloro-2 , 3-dihidrobenzo[b] [1, 4] dioxin-8-il) etil) -N1- (2-dimetilamino) etil) -N1-metil-4- (metilsulfonil) -bencen-1, 3-diamina : Se enfrió una solución de N3- ( 1- ( 6-cloro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-8-il) etil) -N1- (2-dimetilamino) etil) -N1-metil-4- (metilsulfonil) -bencen-1, 3-diamina (0.025 mmol) en diclorometano anhidro (1 mL) hasta 0°C y se agregó HCl (0.12 mL de una solución 1 M en éter dietílico, 0.12 mmol) . Se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos. Se retiró el solvente a presión reducida para obtener el producto deseado (75%). RMN XH (400 MHz, CD3OD) : d 7.78 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 6.64 (dd, 1H) , 6.15 (d, 1H) , 4.98 (m, 1H) , 4.42 (m, 4H) , 3.61 (t, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 2.80 (s, 3H) , 2.68 (t, 2H) , 2.61 (s, 6H) , 1.60 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 469.0 (M++l) .
N3- (1- (6-cloro-2,3-dihidrobenzo[b] [1, 4 ] dioxin-8-il ) etil) -N1-(2-dimetilamino) etil) -Ni-metil-4- (metilsulfonil) -bencen-1, 3-diamina : Se agitó una solución de N- ( 1- ( 6-cloro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-8-il) etil) -5-fluoro-2-(metilsulfonil) bencenamina (0.1 mmol), N1 ,N2 ,N2-trimetiletano-1, 2-diamino (3.0 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1.4 mmol) en acetonitrilo (2 mL) a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se recogió el residuo en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. Mediante cromatografía con sílice se purificó el producto crudo (etil acetato al 10% en hexanos) para obtener el producto deseado (12%). RMN 1ti (400 MHz, CDC13) : d 7.52 (d, 1H), 6.87 (d, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.54 (dd, 1H) , 6.07 (d, 1H) , 4.86 (m, 1H) , 4.34 (m, 4H) , 3.56 (t, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.81 (s, 3H) , 2.65 (t, 2H) , 2.62 (s, 6H) , 1.59 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 469.2 (M++l) .
EJEMPLO 54 Clorhidrato de [ 1- (5-cloro-2 , 3-dimetoxi-fenil) -etil] - (2-metañosulfonil-5-piperazin-1-il-fenil) -amina : En el siguiente ejemplo se describe la síntesis a gran escala de clorhidrato de 1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etil] - (2-metanosulfonil-5-piperazin-l-il-fenil) -amina (véase el EJEMPLO 25). Se suspendió [1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etil] - (2-metanosulfonil-5-piperazin-l-il-fenil) -amina (59 g, 0.13 mol) en DCM 0.2 L y se calentó la mezcla para obtener una solución. Conforme se agregó HCl 5 M en i-PrOH (26 mL) , se observó un exoterma. Después de 10-15 minutos de agitación, comenzó a precipitarse un sólido. Se concentró la lechada espesa al vacío hasta que quedó 10-15 mL de solvente. Se agregaron 180 mL de TBME, se filtró el sólido, se lavó con 180 mL de TBME y se secó al vacío durante la noche. Se secó el sólido a 50°C durante 2 horas (30 "Hg vacío); se obtuvieron 58.7 g. Pureza HPLC (del inglés High Performance Liquid Chroma tography, Cromatografía Líquida de Alto Desempeño) del 98.3%. [ 1- ( 5-cloro-2 , 3 -dime toxi -fenil ) -etil ] - ( 2 -met anosul f onil-5-piperazin-1-il- fenil ) -amina : Se calentaron [1- (5-cloro-2 , 3-dimetoxi-fenil) -etil] - (5-fluoro-2-metanosulfonil-fenil) -amina (100 g, 0.26 mol), piperazina (444 g, 5.16 mol), base de Hunig (0.45 L, 2.6 mol) y ACN (0.75 L) a 80°C durante 13.5 horas (una solución formada al calentar hasta 67°C). Con el enfriamiento, se precipitó una gran cantidad de sólidos. La filtración, el lavado de la torta del filtro con ACN y la concentración produjeron un sólido el cual fue tratado con 1 L de EtOAc. Se combinaron las fases de EtOAc y se lavaron con 3 x 1 L de agua, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para obtener 26 g de producto. El sólido recolectado mediante filtación fue suspendido en 0.5 L de DCM y lavado con 0.5 L de agua. Se volvió a extraer el agua con 0.25 L de DCM. Se combinaron las fases de DCM, se lavaron con 7 x 0.5 L de agua, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. Se suspendieron 65 g del sólido blanco resultante en TBME y se dejaron durante la noche. Se filtró la mezcla, se volvió a triturar en 210 mL de TBME, se filtró, se lavó con 70 mL de TBME y se secó al aire para obtener 59.4 g (50.7%) de producto como un sólido blanco. [1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etil] - (5-fluoro-2-metanosulfonil-fenil) -amina : A la solución de 1- (5-cloro-2 , 3-dimetoxi-fenil) -etil amina (112 g, 0.52 mol) y base de Hunig (0.36 L, 2.1 mol) en DMF (0.5 L) , se agregó sulfona (99.9 g, 0.52 mol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 110°C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se separaron dos fases. Se mezcló la fase del fondo (solución amarilla, 0.9 L) con 1.5 L de agua. Se formó una emulsión y se separó algo de aceite. Se agregaron 1.5 L de TBME y se separó la fase orgánica. Se volvió a extraer la fase acuosa con 0.5 L de TBME. Se lavaron las fases combinadas de TBME (1.6 L) con agua (3 x 0.5 L) , se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. Se pre-adsorbió el concentrado en gel de sílice (128 g) y se colocó en un tapón de gel de sílice (384 g) . La elución de DCM y concentración produjo 148.7 g de un aceite que se solidificó. Se volvió a cristalizar el aceite a partir de 325 mL de EtOH y se lavó con 0.1 L de EtOH para producir 112.3 g de sólido que contenía el producto y EtOH residual (mediante RMN) . Se extrajo el EtOH con tolueno para producir 103.2 g de sólido (51.1% de rendimiento). 1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etil amina : A una solución de 1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil ) -etanona (145.8 g, 0.68 mol) en NH3/EtOH (2 M, 2.0 L) se agregó isopropóxido de titanio (482 g, 1.6 mol) durante 5-10 minutos. Se incrementó la temperatura de 16 a 26°C después de que se había agregado la mitad de isopropóxido de titanio. Después que se había agregado la cantidad total de isopropóxido de titanio, la temperatura se había incrementado hasta 32.4°C. Se dejó agitar la solución de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se enfrió hasta 1.4°C y se agregó en porciones borohidruro de sodio (61.7 g, 1.6 mol) durante 40 minutos. Se observó un exoterma (intervalo de temperatura entre 5 y 19 C) . Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla de reacción durante 3.5 horas. La TLC (1:4 heptano : acetona) no mostró materia inicial presente. Se diluyeron 0.52 L de hidróxido de amonio al 30% con agua hasta un volumen total de 2 L. Se agregó en porciones la mezcla de reacción a esta solución (temperatura incrementada de 21 a 26°C) . Se separó la lechada blanca y espesa resultante mediante filtración (la filtración fue bastante lenta) . La adición de etil acetato (~1 L) al filtrado (~5 L) no causó la separación de las fases. Se concentró la solución a presión reducida a un volumen de ~2 L. Se agregó etil acetato (1 L) y agua (1 L) (el EtOAc solo fue insuficiente para causar la separación) , se separó la fase orgánica y se lavó la fase acuosa con 0.5 L de EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron con sulfato de sodio (~2 kg) y se concentraron. Con la concentración a -0.5 L, se separó un aceite de la porción acuosa. Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con ~0.1 L de EtOAc, y se concentraron de nueva cuenta las soluciones de aceite y etil acetato. Se retiró el agua residual al extraerla con 2 x 0.2 L de tolueno. Se dejó el aceite al vacío para producir 134.5 g de producto (91.7% de rendimiento, HPLC 93% puro). 1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etanona : Se disolvió 1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etanol (204 g, 943 mmol) en DCM (2.0 L) y PCC (fue agregado a la mezcla de reacción en porciones, durante 2 horas. En las primeras 1.5 horas, se incrementó la temperatura de 17.2°C a 30.7°C a la vez que se agregó un total de 315 g de PCC. La adición del PCC restante no produjo un incremento de la temperatura. Se evaluó la mezcla de reacción mediante TLC (del inglés thin layer chroma tography, cromatografía en capa fina) 1 hora después de que se completara la adición de PCC; se observó una conversión total. Después de 40 minutos adicionales, se agregaron 2 L de TBME y se observó una exoterma de 4°C. Se vertió la lechada oscura en 0.2 kg de celita, se mezcló, después se filtró con 0.2 kg adicionales de celita. El material parecido a brea permaneció en el matraz de reacción. Se concentró la solución DCM/TBME a presión reducida. Se formó un revestimiento de brea en las paredes del matraz; también se formó un sólido. Se disolvió el sólido en 0.2 L de DCM (la brea no se disolvió) . Se mezcló la solución con 0.2 kg de gel de sílice y se dejó evaporar el DCM. El producto preadsorbido en gel de sílice fue colocado en la parte superior de un tapón de gel de sílice (0.4 kg de gel de sílice) y se eluyó el material orgánico con TBME hasta que no se observó producto mediante TLC. Se concentró la solución amarilla resultante para producir un sólido amarillo. Se volvió a disolver este sólido en TBME y se purgó a través de un tapón de gel de sílice de 0.4 kg . Se concentró la solución resultante para producir 145.8 g de sólido desecado (72% de rendimiento, 95% puro mediante HPLC (del inglés High Performance Liquid Chroma tography, cromatografía líquida de alto desempeño) . 1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etanol : A una mezcla de 5-cloro-2, 3-dimetoxibenzaldehído (339, 1.69 mol) en TBME (5.6 L) se agregó bromuro de metilmagnesio 3 M en éter (660 mL, 1.98 mol) durante 1 hora a 9 a 12 C. Se calentó la mezcla a 33°C durante 1 hora y 20 minutos. Hubo material inicial significativo presente, así que se agregó más bromuro de metilmagnesio (590 mL, 1.77 mol) durante 1 hora y 20 minutos con la temperatura de reacción a 33°C. Se enfrió la reacción a la temperatura ambiente durante la noche y se vertió en cloruro de amonio (20% en peso, 3 kg) durante 5 minutos. La temperatura aumentó de 11 a 28°C. Se enjuagó el matraz de la reacción con una solución de cloruro de amonio (500 mL) y TBME (250 mL) . Se separaron las fases y se concentró la fase orgánica a un aceite espeso con un color entre naranja y amarillo. Rendimiento: 348 g (96% de rendimiento, 94% de pureza). -cloro-2, 3-dimetoxibenzaldehido: Se agitó una mezcla de 5-cloro-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (275 g, 1.47 mol) y DMF y se agregó carbonato de potasio (411 g, 2.97 mol) durante 5 minutos. La temperatura de la mezcla aumentó de 22 a 29°C durante 10 minutos. Se agregó dimetiisulfato (283 g, 2.24 mol) durante 15 minutos causando un aumento de la temperatura de 28 a 47°C. Después, se calentó la mezcla con un manto de calentamiento hasta 61°C durante 15 minutos y se agitó a 61°C durante 1.5 horas; se completó la reacción mediante TLC. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 22°C, se transfirió a un matraz de 22 L y se diluyó con agua (8.2 L) durante 5 minutos; la temperatura aumentó hasta 38°C. Se filtró la mezcla de color amarillo claro y se enjuagó la torta del filtro con 1.5 L de agua. Se secó el sólido al vacío durante 15 horas a 50°C. El material contuvo sales orgánicas y fue suspendido en agua (3 L) durante 1.5 horas. Después de la filtración y de un aumento de 500 mL de agua, se secó la torta de filtro bajo succión y durante la noche a 65°C y al vacío. Rendimiento: 305 g (100% de rendimiento, 99.1% de pureza) . -cloro- 2 -hidroxi- 3-me toxibenzaldehí do : Se mezclaron o-vainilla (100.5 g, 660 mmol), ácido acético (504 mL) y N-clorosuccinimida (83.8 g, 627 mmol) y se calentaron hasta 105°C durante 30 minutos. Durante 7 minutos se presentó una exoterma rápida de 55 a 105°C. Se sometió a reflujo la mezcla durante unos pocos minutos y se dejó enfriar lentamente hasta la temperatura ambiente (2.5 h) . Se agregó lentamente agua (1 L, 2 equivalentes de volumen) a la mezcla durante 10 minutos. Se agitó la mezcla durante 5 minutos y se filtró y se secó el producto crudo para obtener 146.9 g de torta mojada como un polvo de color amarillo claro con 90% de producto, 3% de o-vainilla y 7% de diclorovainilla . La recristalización de 200 g de etanol produjo 61 g (52% de rendimiento) .
PRUEBAS BIOLÓGICAS La capacidad de un compuesto de la presente invención para unirse a un receptor 5-HT6, y a ser farmacéuticamente útil, puede determinarse usando análisis in vivo e in vi tro conocidos en la técnica. En la siguiente tabla se muestran ejemplos de compuestos de la presente invención en comparación con antipsicóticos conocidos.
A Alto (Kx <10nM) ; = Moderado (Kx = ll-100nM) ; T Bajo (K_ = 100-lOOOnM) ; *= IC50 Estimado Los siguientes ej emplos demuestran la utilidad de los compuestos de la presente invención .
EJEMPLO 55 Análisis in vivo de reducción de consumo de alimentos . Para una revisión sobre serotonina y consumo de alimentos, véase Blundell, J.E. y Halford, J.C.G. (1998) Serotonina y Regulación de Apetito. Implicaciones del Tratamiento Farmacológico de la Obesidad. CNS Drugs 9:473- 495. Se puede seleccionar un ratón obeso (ob/ob) como el modelo animal primario para el tamizaje, dado que este ratón mutante consume grandes cantidades de alimento lo que produce una alta relación de señal/ruido. Para confirmar y comparar aún más los datos de eficacia, el efecto de los 1 Clorhidrato de N- (1- (6-cloro-2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4 ] dioxin-8-il)etil)-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina compuestos sobre el consumo de alimentos también puede estudiarse en ratones tipo silvestre (C57BL/6J) . Se registró la cantidad de alimento consumido durante 15-20 horas de infusión de los compuestos. En todos los estudios se usaron ratones macho (C57BL/6JBom-Lepob obesos y C57Bl/6JBom tipo silvestres delgados; Bomholtsgaard, Dinamarca) durante 8-9 semanas con un peso corporal promedio de 50 g (obesos) y 25 g (delgados) . Se alojaron los animales por separado en jaulas a 23±1°C, 40-60% de humedad y con acceso libre a agua y comida de laboratorio estándar. Se fijó el ciclo de luz/oscuridad de 12/12 horas para iniciar a las 5 p.m. Se habituaron los animales durante al menos una semana antes del inicio del estudio. Se disolvieron los compuestos de prueba en solventes adecuados para cada compuesto específico, tal como, ciclodextrina, ciclodextrina/ácido metanosulfónico, polietilenglicol/ácido metanosulfónico y solución salina. Se usaron soluciones recién elaboradas para cada estudio. Se usaron dosis de 30, 50 y 100 mg kg/día. La pureza de los compuestos de prueba fue de grado analítico. Se pesaron los animales al inicio del estudio y se asignaron al azar con base en el peso corporal. Se usaron minibombas osmóticas. Se usó infusión subcutánea continua con una duración de 24 horas. Se llenaron las minibombas con diferentes concentraciones de los compuestos de prueba disueltos en vehículo o se llenaron sólo con la solución de vehículo, y se mantuvieron en vehículo precalentado hasta aproximadamente 37 °C. Se implantaron las minibombas por vía subcutánea en la región del cuello/espalda con anestesia de corta duración. Este procedimiento quirúrgico duró aproximadamente 5 minutos . A las 5 p.m. y 8 p.m. se midió el peso de los granulos alimenticios durante dos días antes (valor de referencia) y un día después de la implantación de la minibomba. Se llevó a cabo el pesado con una balanza asistida por una computadora. Se corrigió el derrame ocasional. Al final del estudio, se sacrificaron los animales mediante dislocación del cuello y se tomaron muestras de sangre del tronco para un último análisis de concentraciones plasmáticas del fármaco. Se precipitaron las proteínas de muestra de plasma con metanol y se centrifugaron y se transfirió el sobrenadante a viales de HPLC y se inyectaron en un sistema LC/MS. Se configuró el espectrómetro de masas al modo de electrorocío de iones positivos y Monitoreo de Reacción Múltiple. Se usó un análisis de regresión lineal de los estándares forzados a pasar por el origen para calcular las concentraciones de las muestras desconocidas. Durante 15 horas se midió el consumo de alimentos por tres días consecutivos y se derivó el porcentaje de los valores de nivel de referencia para cada animal a partir del día previo al tratmiento y después del tratamiento. Se expresaron los valores como la media ±SD y ±SEM de ocho animales por grupo de dosis. Se llevó a cabo una evaluación estadística mediante un análisis ANOVA de una vía de Kruskal-Wallis usando los valores de referencia porcentuales. Si se alcanzaba una significancia estadística en el nivel p<0.05, se llevaba a cabo una prueba U de Mann-Whitney para comparación estadística entre los grupos de control y tratamiento. Los compuestos de acuerdo con la presente invención muestran un efecto en el intervalo de 5-200 mg/kg. Se evaluó el efecto hipofágico de dos compuestos de la presente invención, Compuesto B clorhidrato de (2-(metilsulfonil) -N- ( 1-feniletil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina, Ki=47 nM) y Compuesto C clorhidrato de (1-(2- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona, K?=34 nM) , en ratones ob/ob de la manera descrita líneas arriba. Tal como se puede observar a partir de los datos mostrados en las Figuras ÍA y B, la administración del Compuesto B (30 mg/kg dos veces al día por vía intraperitoneal) y Compuesto C (30 mg/kg una vez al día por vía intraperitoneal) durante 7 días produjo una reducción significativa en el consumo de alimentos de 60- 70%, lo que también estuvo acompañado por una reducción significativa en el peso corporal (10-15%) . Un compuesto adicional de la presente invención, Compuesto D clorhidrato de (N- ( 1- (3, 5-dimetoxifenil) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina, nM) , indujo una reducción significativa en el consumo de alimentos y en el peso corporal en ratas DIO ( Diet -Induced Obese, obeso inducido por dieta) después de dos semanas de dosificación a una dosis de 3, 10 mg/kg dos veces al día, tal como puede observarse en las Figuras 2A y 2B. También se observó (Figura 3) una reducción en las concentraciones plasmáticas de insulina, leptina, triglicéridos y NEFA. Se descubrió que el Compuesto A (sal clorhidrato de [1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etil] - (2-metanosulfonil-5-piperazin-l-il-fenil) -amina) , un antagonista ( K = 4 nM) del receptor 5-HT6 altamente selectivo (margen de seguridad >100 veces a más de 70 receptores evaluados) tiene una excelente biodisponibilidad en perros (F = 81%) y una vida media (T?/2 = 5 horas) después de administración oral (5 mg/kg) . En roedores, la biodisponibilidad observada fue del 38%, con T?2 = 1.5 horas después de administración oral (5 mg/kg) . El Compuesto A también mostró una inhibición de CYP no significativa (IC50 > 7.5 mM para CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19; IC50 = 7.8 µM para CYP2D6) y posee una excelente estabilidad (HLM = >90 minutos) . En estudios in vivo, el Compuesto A indujo a una reducción significativa en el consumo de alimentos y en el peso corporal en ratas y ratones después de una dosificación subcrónica (10 y 30 mg/kg una vez al día por vía intraperitoneal) . En las Figuras 4A y 4B se ilustran estos datos. Por consiguiente, estos experimentos in vivo demuestran que los potentes y selectivos antagonistas del receptor 5-HT6 de la presente invención inducen una reducción, dependiente de la dosis, en el consumo de alimentos y en el peso corporal en diferentes modelos animales relacionados con la obesidad. Esta reducción en el peso corporal estuvo acompañada por un mejorado perfil plasmático de varios factores metabólicos comórbidos en ratones ob/ob y ratas obesas inducidas por dieta; como se ' espera que los compuestos de la presente invención proporcionen un tratamiento útil para la obesidad.
EJEMPLO 56 Este estudio tuvo como meta evaluar las propiedades potenciales del Compuesto A para intensificar las funciones cognitivas usando la prueba de reconocimiento de objeto novedoso en ratones C57B1/6J.
MATERIAL Y MÉTODOS Animales Se usaron ratones macho C57B1/6J provenientes de Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine) . Se recibieron los ratones con 6 semanas de edad. Al recibirlos, se asignaron números de identificación únicos a los ratones (marcados en la cola) y se alojaron en grupos en jaulas de policarbonato con cubiertas de filtro. Todos los animales permanecieron alojados en grupos de cuatro durante el resto del estudio. Se adaptaron todos los ratones al cuarto de colonia durante al menos dos semanas antes de la evaluación y posteriormente fueron evaluados en una edad promedio de 8 semanas. Durante el periodo de adaptación, se examinaron los ratones en una base regular, se manejaron y se pesaron para asegurar una salud e idoneidad adecuadas. Se mantuvieron los ratones en un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 horas iniciando a las 6:00 a.m. Se mantuvo la temperatura ambiente entre 20 y 23°C con una humedad relativa entre 30% y 70%. Se proveyó alimento y agua en todo momento durante el transcurso del estudio. En cada estudio, se asignaron al azar los animales a grupos de tratamiento.
Fármacos Se usaron los siguientes compuestos para este estudio: Compuesto de prueba: Compuesto A (dosis 1, 3 y 10 mg/kg) . El pH en la dosis de 10 mg/kg fue aproximadamente 5.5. Compuestos de referencia Rolipram (0.1 mg/kg, Sigma, Lote #054K4610) Se disolvió el Compuesto A en DMSO al 10% y en agua estéril, y se administró por vía intraperitoneal en el día 1 posterior a la adaptación y también 20 minutos antes del adiestramiento en el Día 2. El rolipram también fue disuelto en DMSO al 10% y fue administrado únicamente 20 minutos antes del adiestramiento el Día 2.
Métodos Reconocimiento de objeto novedoso El Día 1, se habituaron los ratones a un ambiente de campo abierto circular (d = 45.72 cm (18 pulg), altura = 15 cm) durante una hora en grupos de cuatro por jaula. Se construyó de acrílico cada escenario el cual fue pintado de color negro para bloquear la reflexión. El Día 2, se colocaron los ratones de regreso al mismo escenario para una prueba de adiestramiento y se permitió que exploraran un juego de dos objetos idénticos colocados separados con la misma distancia entre sí y las paredes del escenario. Se adiestraron los ratones individuales durante un total de 15 minutos y después se regresaron a sus jaulas de origen. El Día 3, se regresó a los ratones al mismo escenario en presencia de tanto el objeto familiar (explorado anteriormente) como de un objeto novedoso. Se contrarrestaron las posiciones espaciales del objeto familiar y novedoso (es decir, lados izquierdo-derecho) entre los individuos. Se usó la diferencia en el tiempo tomado explorando cada objeto durante el experimento de prueba como un índice de reconocimiento de objeto y retención de memoria. Se registró el experimento de prueba de cada uno de los animales y se observaron estas cintas y se registraron después de la conclusión de la prueba. Se calificaron los primeros 10 minutos de cada sesión y se computó el reconocimiento de objeto usando la fórmula: (tiempo tomado con objeto novedoso * 100) /(tiempo total explorando ambos objetos).
Recolección de tejidos El Día 4, los ratones recibieron inyecciones del vehículo o Compuesto A y se recolectaron muestras de cerebro y sangre cardiaca 20 minutos después de la inyección. Se recolectaron muestras de 4 ratones por concentración de dosis y se almacenaron a -80°C hasta su envío al laboratorio analítico .
Análisis estadístico Se analizaron los datos mediante análisis de varianza (ANOVA) seguido por comparaciones con pruebas de Fisher, según fue pertinente. Un efecto fue considerado significativo si p < 0.05. Los datos son presentados como la media y error estándar con respecto a la media.
RESULTADOS ÍNDICE DE MEMORIA En la Figura 5 se muestran los efectos del Compuesto A y rolipram sobre el índice de memoria. El análisis ANOVA encontró un efecto significativo del tratamiento. Los compuestos de referencia rolipram (0.1 mg/kg) incrementaron de manera significativa el índice de reconocimiento durante la prueba de 10 minutos. Además, en las dosis de 3 mg/kg y 10 mg/kg, el Compuesto A incrementó de manera significativa el índice de reconocimiento (p = 0.002 y 0.01, respectivamente).
Tabla de medias del Índice de memoria Vehículo Rolipram 0.1 mg/kg Compuesto A 1 mg/kg Compuesto A 3 mg/kg Compuesto A 10 mg/kg Tabla ANOVA del Índice de memoria Tratamiento residual PLSD de Fisher del índice de memoria Efecto : Tratamiento Nivel de significancia: 5% Dif. Dif. Valor P media Crítica Vehículo, Rolipram 0.1 mg/kg Vehículo, Compuesto A 1 mg/kg Vehículo, Compuesto A 3 mg/kg Vehículo, Compuesto A 10 mg/kg Rolipram 0.1 mg/kg, Compuesto A 1 mg/kg Rolipram 0.1 m g/kg, Compuesto A 3 mg/kg Rolipram 0.1 mg/kg, Compuesto A 10 mg/kg PRX-07034-001 1 mg/kg, Compuesto A 3 mg/kg PRX-07034-001 1 mg/kg, Compuesto A 10 mg/kg PRX-07034-001 3mg/kg, Compuesto A 10 mg/kg EFECTO DEL COMPUESTO A SOBRE EL TIEMPO DE EXPLORACIÓN En la Figura 6 se presentan los efectos del Compuesto A sobre el tiempo de exploración de objetos familiares y novedosos. El análisis ANOVA no encontró efecto del tratamiento significativo sobre esta medición, pero sí un efecto significativo sobre el tiempo y una interacción significativa tiempo x tratamiento. El análisis posterior adaptado a las necesidades encontró que los ratones tratados con rolipram o con el Compuesto A (1, 3 y 10 mg/kg) pasaron más tiempo explorando el objeto novedoso que el objeto familiar Tabla de medias del tiempo de exploración Desv. Error Conteo Media estándar estándar Vehículo, objeto familiar Vehículo, objeto novedoso Rolipram 0.1 mg/kg, objeto familar Rolipram 0.1 mg/kg, objeto novedoso Compuesto A 1 mg/kg, objeto familar Compuesto A 1 mg/kg, objeto novedoso Compuesto A 3 mg/kg, objeto familar Compuesto A 3 mg/kg, objeto novedoso Compuesto A 10 mg/kg, objeto familar Compuesto A 10 mg/kg, objeto novedoso Tabla del análisis ANOVA del tiempo de exploración Suma de Media V Vaalloorr Poten¬ DF Valor F Lambda cuadrados cuadrática P cia Tratamiento Individuo (grupo) Categoría por tiempo de exploración Categoría por tiempo de exploración * tratamiento Categoría por tiempo de exploración * individuo (grupo) PLDS de Fisher para el tiempo de exploración Efecto : Categoría para el tiempo de exploración Grado de significación : 5% Obj eto familiar , Obj eto Novedoso Comparaciones para el factor: Tiempo de exploración dentro de DMSO al 10% Comparación Dif. de LSD P Dif>=LS medias (alfa=0.050) D Novedoso vs . familiar 7.005 8.347 0.098 No Comparaciones para el factor: Tiempo de exploración dentro de Rolipram Comparación Dif. de LSD P Dif>=LSD medias (alfa=0.050) Novedoso vs . familiar 29.803 8.347 <0.001 Sí Comparaciones para el factor: Tiempo de exploración dentro del Compuesto A (1 mg/kg) Comparación Dif. de LSD P Dif>=LSD medias (alfa=0.050) Novedoso vs. familiar 14.456 8.347 0.001 Sí Comparaciones para el factor: Tiempo de exploración dentro del Compuesto A (3 mg/kg) Comparación Dif. de LSD P Dif>=LSD medias (alfa=0.050) Novedoso vs. familiar 23.871 8.347 <0.001 Sí Comparaciones para el factor: Tiempo de exploración dentro del Compuesto A (10 mg/kg) Comparación Dif. de LSD P Dif>=LSD medias (alfa=0.050) Novedoso vs. familiar 18.878 8.347 <0.001 Sí Comparaciones para el factor: Tratamiento dentro de Familiar Comparación Dif. de LSD P Dif>=LSD medias (alfa=0.050) DMSO al 10% vs . Comp. A - l mg/kg 0.831 11.104 0.882 No DMSO al 10% vs . Comp. A - 10 mg/kg 7.826 11.104 0.164 No DMSO al 10% vs. Comp. A - 3 mg/kg 6.473 11.104 0.249 No % DMSO vs. rolipram 4.807 11.104 0.391 No Rolipram vs . Comp. A - 10 mg/kg 3.019 11.104 0.590 No Rolipram vs . Comp. A - 3 mg/kg 1.666 11.104 0.766 No Comp. A - 3 mg/kg vs . Comp. A - 10 mg/kg 1.353 11.104 0.809 No Comp. A - l mg/kg vs . Comp. A - 10 mg/kg 8.657 11.104 0.125 No Comp. A - l mg/kg vs . Comp. A - 3 mg/kg 7.304 11.104 0.194 No Comp. A - l mg/kg vs . rolipram 5.638 11.104 0.315 No Comparaciones para el factor: Tratamiento dentro de Novedoso Comparación Dif. de LSD P Dif>=LSD medias (alfa=0.050) Rolipram vs . DMSO al 10% 17.991 11.104 0.002 Sí Comp. A - l mg/kg vs . DMSO al 10% 8.282 11.104 0.142 No Comp. A - 3 mg/kg vs . DMSO al 10% 10.393 11.104 0.066 No Comp. A - 10 mg/kg vs. DMSO al 10% 4.047 11.104 0.470 No Comp. A - 3 mg/kg vs . Comp. A -lOmg/kg 6.346 11.104 0.259 No Comp. A - 3 mg/kg vs . Comp. A - l mg/kg 2.111 11.104 0.706 No Comp. A - l mg/kg vs . Comp. A - 10 mg/kg 4.235 11.104 0.450 No Rolipram vs . Comp. A - 10 mg/kg 13.944 11.104 0.015 Sí Rolipram vs. Comp. A - l mg/kg 9.709 11.104 0.086 No Rolipram vs . Comp. A - 3 mg/kg 7.598 11.104 0.177 No A partir de los datos anteriores se puede apreciar que el Compuesto A (3 y 10 mg/kg) produce un efecto significativo y benéfico sobre el reconocimiento de objetos en comparación con los ratones tratados con vehículo. Este efecto sugiere que este compuesto tiene una potencial actividad intensificadora de las funciones cognitivas. El compuesto de referencia, rolipram (0.1 mg/kg por vía intraperitoneal) , como se esperaba, tiene un efecto significativo y benéfico sobre el reconocimiento de objetos, lo que indica que este experimento fue funcional. No se descubrió efecto alguno del tratamiento significativo sobre el tiempo de exploración de objetos novedosos vs . familiares. Los ratones tratados con rolipram y el Compuesto A pasaron más tiempo explorando el objeto novedoso.
EJEMPLO 57 El siguiente ejemplo detalla la resolución de enantiómeros del compuesto del Ejemplo 25, clorhidrato de [1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etil] - (2-metanosulfonil-5-piperazin-1-il-fenil) -amina .
Separación quiral de enantiómeros de base libre Empaquetamiento de columna : Se empacó una columna de 5.08 cm (2 pulgadas) con 500 gramos de CHIRALCEL OJ usando IPA:heptano al 50:50 como solvente de lechada. Se empacó la columna a una presión de 2000 psi. Se enjuagó y equilibró la columna antes de iniciar las inyecciones de primer paso.
Método de purificación: heptano (+0.1% de dietilamina) /etanol al 70:30 fue la fase móvil.
Inyecciones de preparación del primer paso : Cargado : Se calentaron hasta disolverse 200-250 mg de base libre en 10 mL de etanol. Inyecciones de preparación : Se llevaron a cabo 22 inyecciones. Se aislaron 2.0 gramos del pico 1 como un sólido color blanco crema (pureza quiral: 99%) . Se agregó el Pico 2 si la pureza quiral era mayor de 90%.
Inyecciones de preparación del segundo paso : Cargado : Se calentaron hasta disolverse 200-250 mg del pico 2 fuera de especificaciones en 10 mL de etanol. Inyecciones de preparación : Se llevaron a cabo 8 inyecciones. Se aislaron 1.3 gramos del pico 2 como un sólido color blanco crema (pureza quiral: 99%). 2. Preparaciones de (+) - y (-) -enantiómero Sal de pico 1 : Materias primas: Pico 1, 2 g, 4.4 mmol; 2-PrOH, 40 mL; HCl .5 M en 2-PrOH, 0.92 mL, 5.0 mmol, 1.15 eq Se calentó la base libre (99.1% de pureza quiral) y 2-propanol hasta 80 C para obtener una solución clara. A esta solución se agregó HCl en 2-propanol y se retiró la solución del calor para dejarla enfriar a la temperatura ambiente, y posteriormente en un baño de hielo durante 10 minutos. Se filtró la mezcla y se lavó la torta del filtro con 2-propanol a temperatura ambiente y se secó mediante succión durante la noche. Se secó el sólido durante tres días a 40°C y dos días a 55 a 70°C. Masa final: 1.08 g (50% de rendimiento) . El 1H RMN mostró la presencia de aproximadamente 3.9% de 2-propanol residual. Pureza de HPLC: 99.3% AUC; pureza quiral: 100%. Este es el dextrorrotatorio o ( + ) isómero. Este compuesto mostró una Kx de 18 nM de la 5-HT6.
Sal del pico 2 : Materias primas: Pico 2, 1.3 g, 2.86 mmol; 2-PrOH, 26 mL; HCl 5.5 M en 2-PrOH, 0.60 mL, 3.3 mmol, 1.15 eq Se calentó la base libre (99.0% de pureza quiral) y 2-propanol hasta 80 C para obtener una solución de color amarillo oscuro. A esta solución se agregó HCl en 2-propanol y se retiró la solución del calor para dejarla enfriar a la temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla café y se lavó la torta del filtro color rosa pálido con 2-propanol a temperatura ambiente hasta que los lavados eran incoloros. Se secó el sólido durante tres días a 40°C y dos días a 75°C durante el día y a 60°C en la noche. Masa final: 0.95 g (67% de rendimiento) . El 1H RMN mostró la presencia de aproximadamente 2.7% de 2-propanol residual. Pureza de HPLC: 100% AUC. Éste es el levorrotatorio o (-) isómero. Este compuesto mostró una Ki de 4.5 nM de la 5-HT6.
EQUIVALENTES Aquellos expertos en la técnica reconocerán o podrá determinar mediante experimentación de rutina, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos en esta descripción. Estos equivalentes se consideran dentro del alcance de la invención y están cubiertos por las siguientes reivindicaciones. Se pueden hacer varias sustituciones, alteraciones y modificaciones a la invención sin alejarse del espíritu y alcance de la invención según lo definido por las reivindicaciones. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de la invención. El contenido de todas las referencias, patentes expedidas y solicitudes de patentes publicadas citadas en cualquier parte de esta solicitud se consideran incorporados a la misma como referencia. Para la invención y para las modalidades de la misma se pueden seleccionar los componentes, procesos y métodos apropiados de estas patentes, solicitudes y otros documentos.

Claims (54)

  1. REIVINDICACIONES : Un compuesto que tiene la fórmula : y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres del mismo, en donde: - n es O, 1, 2, 3 ó 4; - A, cuando está presente es un grupo alquilo inferior; - Ri es hidrógeno o arilo o alquilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno; halo; nitro; ciano, alcoxi inferior; ácido de la sal carboxilato o éster alquílico del mismo; una sulfona; haloalquilo o haloalcoxi; acetaldehído; carboxamida; carbomilo; alcoxiaminocarbonilo; o arilalquilamino sustituido; - R3 y R4 de manera independiente son hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo sustituido o no sustituido, o, considerándolos simultáneamente, R3 y R4 forman un grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo sustituido o no sustituido; - B, cuando está presente, es un alquilo inferior, y;
  2. - X y Y de manera independiente son C o N. 2. El compuesto segúúnn la reivindicación 1, en donde A, cuando está presentes es metileno, etileno propileno .
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Ri es alquilo inferior.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es nitro, una sulfona o el grupo haloalcoxi
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 y R4 de manera independiente son alquilo inferior arilo o alquilo inferior o alquilarilo; y X y Y son ambos C.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es un modulador de la 5-HT.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es un antagonista o agonista inverso, agonista parcial o agonista del receptor 5-HT6.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es un antagonista del receptor 5-HT6.
  9. 9. Un compuesto que tiene la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres del mismo, en donde: Ri es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno; halo; nitro; ciano, alcoxi inferior; ácido de la sal carboxilato o éster alquílico del mismo; una sulfona; haloalquilo o haloalcoxi; alquilamida; acetaldehído; carboxamida; carbomilo; alcoxiaminocarbonilo; o arilalquilamino sustituido, y; - R3 y R4 de manera independiente son hidrógeno, alquilheteroarilo, heteroarilo, alquilarilo, aril o alquilo sustituido o no sustituido, o, considerándolos simultáneamente, R3 y R4 forman un grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo sustituido o no sustituido;
  10. 10. Un compuesto que tiene la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres del mismo, en donde: Ri. R2f R3 y R4 de manera independiente son hidrógeno, halo o alcoxi inferior, o dos grupos alcoxi inferior Rlf R2, R3 o R4 contiguos pueden, considerados junto con el anillo de bencilo al cual están unidos, combinarse para formar un anillo; - R5 es hidrógeno o alcoxi inferior, y; - R es una sulfona; N02 o COCF3.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es [1- (5-cloro-2, 3-dimetoxi-fenil) -etil] - (2-metanosulfonil-5-piperazin-l-il-fenil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es (2- (metilsulfonil) -N- ( 1-feniletil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  13. 13. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es (1- (2- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2 , 2, 2-trifluoroetanona o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma .
  14. 14. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es ( N- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenoamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  15. 15. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- (1- (6-cloro-2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-8-il) etil) -2- (metilsulfonil) -5-(piperazin-1-il) bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  16. 16. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- (3-clorobencil) -2-nitro-5- (piperazin-1-il) bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  17. 17. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- (3-clorobencil) -4-nitro-3-(piperazin-1-il) bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  18. 18. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1- (2- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetanona o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  19. 19. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- ( 1- (3-clorofenil) etil) -2-nitro-5- (piperazin-1-il) bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  20. 20. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etil) -2-nitro-5- (piperazin-1-il) bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  21. 21. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1- (2- (1-feniletilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetanona o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  22. 22. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1- (2- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2,2, 2-trifluoroetanona o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  23. 23. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- ( 1- (3, 5-dimetoxifenil ) etil) -2-nitro-5- (piperazin-1-il) bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  24. 24. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1- (2- (1-feniletilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetanona o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  25. 25. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1- (2- (1- (3, 5-dimetoxifenil) etilamino) - 4- (piperazin-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetanona o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  26. 26. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1- (2- (1- (3-metoxifenil) etilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetanona o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  27. 27. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1- (2- (1- (3, 5-diclorofenil) etilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetanona o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  28. 28. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- (1- (5-cloro-2-metoxifenil) etil) -2-(metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  29. 29. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- (2-metil-l-fenilpropil) -2-nitro-5-(piperazin-1-il) bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  30. 30. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1- (2- (3, 5-dimetoxibencilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetanona o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  31. 31. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- (1- (3-bromofenil) etil) -2-nitro-5-(piperazin-1-il) bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  32. 32. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 4 -metoxi-N- ( 1-fenil) etil) -3-(piperazin-1-il) bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  33. 33. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- (3-bromobencil) -2-nitro-5-(piperazin-1-il) bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  34. 34. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- ( 1- (3, 5-dimetilfenil) etil) -2-nitro-5- (piperazin-1-il) bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  35. 35. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es 1- (2- (3-bromobencilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetanona o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  36. 36. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- ( 1- (3-bromobencil) etil-2-(metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenoamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  37. 37. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- (1- (3-cloro-4 , 5-dimetoxifenil) etil-2- (metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  38. 38. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- ( 1- (3-cloro-5-metoxifenil) etil-2-(metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  39. 39. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- (1- (3-trifluorometil) etil-2-(metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  40. 40. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es ( S) -1- (2- ( 1-feniletilamino) -4- (piperazin-1-il) fenil) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  41. 41. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es ( R) -1- (2- (1-feniletilamino) -4-(piperazin-1-il) fenil) -2, 2 , 2-trifluoroetanona o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  42. 42. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- ( 1- (3, 5-dimetoxifenil) etil-2-(metilsulfonil) -5- (piperazin-1-il) fenil) -bencenamina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  43. 43. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es clorhidrato de N- (2- (metilsulfonil) -5-(piperazin-1-il) fenil) naftalen-1-amina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  44. 44. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es N- (5-fluoro-2- (metilsulfonil) fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-amina o una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster de la misma.
  45. 45. Un método para tratar una afección relacionada con 5-HT, el método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.
  46. 46. Un método para modular un receptor 5-HT, el método comprende poner en contacto el receptor con un compuesto según la reivindicación 1.
  47. 47. Un método para tratar un individuo que padezca una afección que requiera de tratamiento, el método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para tratar la afección.
  48. 48. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto según la reivindicación 1 en una cantidad eficaz para tratar una afección relacionada con 5-HT6 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  49. 49. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto según la reivindicación 1 en una cantidad eficaz para tratar un trastorno relacionado con la obesidad y un portador farmacéuticamente aceptable.
  50. 50. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto según la reivindicación 1 en una cantidad eficaz para tratar esquizofrenia y un portador farmacéuticamente aceptable.
  51. 51. Un método para tratar la esquizofrenia; el método comprende administrar a un paciente, que necesite del tratamiento, una composición farmacéutica que contenga el compuesto según la reivindicación 1 en una cantidad eficaz para tratar la esquizofrenia.
  52. 52. Un método para tratar la esquizofrenia; el método comprende diagnosticar a un paciente, que necesite del tratamiento, y administrar a un paciente, que necesite de la administración, una terapia que incluya una composición farmacéutica que contenga el compuesto según la reivindicación 1 en una cantidad eficaz para tratar la esquizofrenia .
  53. 53. Un método para tratar un trastorno relacionado con la obesidad; el método comprende administrar a un paciente, que necesite de la administración, una composición farmacéutica que contenga el compuesto según la reivindicación 1 en una cantidad eficaz para tratar el trastorno relacionado con la obesidad.
  54. 54. El método según la reivindicación 53, en donde el trastorno relacionado con la obesidad es seleccionado del grupo formado por enfermedad cardiovascular, enfermedad digestiva, enfermedad respiratoria, cáncer y diabetes tipo II. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a antagonistas del receptor 5-HT6. Se describen compuestos novedosos de arilamina que tienen la fórmula: (ver fórmula I) y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres del mismo, en donde n es 0, 1, 2, 3 ó 4; -A, cuando está presente es un grupo alquilo inferior; -R1 es hidrógeno o arilo o alquilo sustituido o no sustituido; -R2 es hidrógeno; halo; nitro; ciano, alcoxi inferior; ácido de la sal carboxilato o éster alquílico del mismo; una sulfona; haloalquilo o haloalcoxi; acetaldehído; carboxamida; carbomilo; alcoxiaminocarbonilo; o arilalquilamino sustituido; -R3 y R de manera independiente son hidrógeno, alquilheteroarilo, heteroarilo, alquilarilo, aril o alquilo sustituido o no sustituido, o, considerándolos simultáneamente, R3 y R4 forman un grupo arilo, alquilarilo, heteroarilo o alquilheteroarilo sustituido o no sustituido; -B, cuando está presente, es un alquilo inferior; y -X y Y de manera independiente son C o N; y el uso de estos compuestos y sus composiciones farmacéuticas, por ejemplo, en el tratamiento, modulación y/o prevención de afecciones fisiológicas asociadas con la acción de la serotonina, como por ejemplo, en el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, enfermedades digestivas, enfermedades respiratorias, cáncer y diabetes tipo II; y trastornos psicológicos, como la esquizofrenia,
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