MXPA04003589A

MXPA04003589A - Parches esteril que puede ventilarse, para tratar el dolor de las heridas.

Info

Publication number: MXPA04003589A
Application number: MXPA04003589A
Authority: MX
Inventors: Mason Paul
Original assignee: Epicept Corp
Priority date: 2001-10-19
Filing date: 2002-10-17
Publication date: 2005-07-15
Also published as: KR20040048965A; IL161455A0; EP1441635A2; US20030082225A1; WO2003034900A3; CA2463309A1; JP2005510488A; EP1441635A4; WO2003034900A2

Abstract

Un parche intradermico que tiene un soporte o respaldo permeable revestido con un hidrogel a base de polivinilpirrolidona y que contiene uno o mas anestesicos locales. El parche puede ventilarse y no es irritante luego de la aplicacion y remocion, es suave y esteril. El parche es util para tratar el dolor asociado con indicaciones de piel no intacta.

Description

PARCHE ESTÉRIL QUE PUEDE VENTILARSE, PARA TRATAR EL DOLOR DE LAS HERIDAS I . CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a parches que se pueden ventilar para suministrar de manera tópica anestésicos locales para tratar o prevenir el dolor.

II . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El dolor es resultado de la estimulación nociva de las terminaciones nerviosas. El dolor nociceptivo es provocado por la estimulación nociva de los nocireceptores , los cuales transmiten entonces impulsos sobre las vías neurales, intactas, a las neuronas vertebrales y luego al cerebro. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 529 (Joel G. Hardman et al. eds . , 9a ed. 1996); HARRISON'S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE 53-58 (Anthony S. Fauci et al. eds . , 14a ed. 1998) . En contraste con el tratamiento para el color con agentes sistémicos, el dolor se puede tratar localmente administrando tópicamente un anestésico local directamente al área con dolor para bloquear la vía mecanística, nociceptiva. Los anestésicos locales previenen la generación y conducción de los impulsos nerviosos, nociceptivos . Por consiguiente, por ejemplo, se puede inyectar intradérmicamente un anestésico local (inyección no sistémica dentro de la piel), aplicar a una herida abierta o quemadura, o aplicar tópicamente a la piel intacta. Las ventajas de la administración tópica de un anestésico local sobre la administración sistémica de los paliativos para el dolor, incluyen la disminución o preclusion de los efectos colaterales, el acatamiento mejorado del paciente al tratamiento, y acción reversible (es decir, la acción se puede revertir removiendo el anestésico del sitio de aplicación) . TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS 33-112 (Tapash K. Ghosh et al. eds . 1997). Una variedad de clases de fármacos tienen las propiedades de un anestésico local y se pueden administrar tópicamente. Los anestésicos locales, tradicionales, o bloqueadores del canal de sodio, tales como la lidocaína, previenen la generación y conducción de los impulsos nerviosos disminuyendo o previniendo el gran incremento transitorio o transiente en la permeabilidad de las membranas excitables al Na+ . Otros agentes con las propiedades de un anestésico local, incluyen analgésicos, tales como anti-inflamatorios sin esteroides ("NSAIDs"), ver, por ejemplo, TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS 87-93 (Tapash K. Ghosh et al. eds. 1997) y opioides, tales como morfina. Ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,948,389 (expedida el 7 de Septiembre de 1999) Christoph Stein & Alexander Yassouridis 71 Pain 119 (1997) . Los antagonistas del receptor de W-metil-D-aspartato ("NMDA"), tales como la cetamina, también tienen las propiedades de un anestésico local y la administración tópica es un tratamiento efectivo para el dolor neuropático. Ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,817,699 (expedida el 16 de octubre de 1998). En otro ejemplo, la administración tópica de medicaciones antidepresivas, tales como la amitriptilina, se ha reportado como efectiva para el tratamiento del dolor neuropático. Ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,211,171 (expedida el 3 de Abril del 2001); J. Sawynok et al., 82 PAIN 149 (1999) . Además, la administración tópica de una combinación de un antidepresivo tricíclico y un antagonista del receptor NMDA, se reporta que tiene las propiedades excelentes de un anestésico local cuando se aplica tópicamente y es útil para el tratamiento del dolor neuropático, Patente Norteamericana No. 6,197,830 (expedida el 6 de Marzo del 2001) . Los sistemas de liberación de tipo parche, frecuentemente se utilizan para liberar anestésicos locales a la piel intacta. En general, estos parches comprenden un respaldo que es impermeable al aire y la humedad (que no se puede ventilar) . Un parche que contiene un anestésico local, tiene ventajas sobre la aplicación tópica, simple. Una ventaja es que la dosis se regula mejor. Otras ventajas de los parches son la velocidad constante de liberación, la duración prolongada de acción (la capacidad de adherirse a la piel durante 1, 3, 7 días ó más), el acatamiento mejorado del paciente al tratamiento, la dosificación no invasora, y la acción reversible (es decir, el parche simplemente se puede remover) . Los hidrogeles se han utilizado en conjunción con parches sobre la piel intacta para suministrar fármacos. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,096,334 (expedida el 1 de Agosto del 2000) describe parches adhesivos con hidrogel para aplicar medicamentos a la piel intacta. Ventajosamente, los hidrogeles son esterilizables, permeables al aire, estimulan la hidratación, y proporcionan un efecto de alivio y enfriamiento. Ming-Hong et al. 11 NUCLEAR SCIENCE AND TECHNIQUES 72 (2000); Yoshii et al. 55 RADIATION PHYSICS AND CHEMISTRY 133 (1999) . Generalmente, los hidrogeles descritos anteriormente se han utilizado en conjunción con los parches para tratar indicaciones de la piel no intacta, talas como heridas abiertas y quemaduras, debido a la dificultad para empacar tales parches con hidrogel con respaldos que se puedan ventilar en un ambiente estéril. Las heridas abiertas y las quemaduras requieren parches estériles y que se puedan ventilar para prevenir infecciones. De hecho, por lo general no se han utilizado parches para liberar anestésicos locales a las heridas y quemaduras debido a la dificultad asociada con el empaque de parches confortantes, no irritantes, que se puedan ventilar, en un medio estéril. Por consiguiente, existe la necesidad de parches que se puedan ventilar, estériles, no irritantes, confortantes, que puedan liberar tópicamente anestésicos locales para tratar el dolor asociado con indicaciones de la piel no intacta, tales como heridas y quemaduras . La mención o identificación de cualquier referencia en la sección de Antecedentes de esta solicitud, no es una admisión de que tal referencia sea una técnica previa a la presente invención.

III . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención está dirigida a parches con hidrogel a base de polivinilpirrolidona, que comprenden un anestésico local y que tienen un respaldo que se puede ventilar, los cuales son útiles para tratar el dolor asociado con indicaciones de la piel no intacta. La capacidad de ventilación es esencial para prevenir infecciones. Y debido a que los parches de la invención son a base de hidrogel, los mismos proporcionan un efecto de alivio y enfriamiento cuando se aplican tópicamente y además no irritarán la herida durante la remoción. Además, los parches de la invención son estables a la esterilización con radiacióny, por consiguiente, se pueden esterilizar después del empaque. Debido a que los parches son confortantes, no irritantes, que se pueden ventilar, y empacados en un ambiente estéril, los mismos se pueden distribuir para tratar el dolor asociado con indicaciones de la piel no intacta. En otra modalidad, la invención está dirigida a un parche que comprende un respaldo que puede ventilarse, revestido con un hidrogel a base de polivinilpirrolidona, el hidrogel comprende uno o más anestésicos locales o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. Todavía en otra modalidad, la invención se refiere a un método para inducir la anestesia local en un mamífero que comprende aplicar tópicamente un parche al mamífero, el parche comprende un respaldo que puede ventilarse revestido con un hidrogel a base de polivinilpirrolidona, el hidrogel comprende uno o más anestésicos locales o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. Aún en otra modalidad, la invención está dirigida a un empaque que contiene un parche estéril, el parche comprende un respaldo que puede ventilarse revestido con un hidrogel a base de polivinilpirrolidona, el hidrogel comprende uno o más anestésicos locales o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo . Todavía en otra modalidad, la invención se refiere a un método para inducir anestesia local en un mamífero, que comprende aplicar tópicamente un parche al mamífero, el parche comprende un respaldo que puede ventilarse revestido con un hidrogel a base de polivinilpirrolidona, el hidrogel comprende uno o más anestésicos locales o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. En una o más modalidades, la invención proporciona un método para tratar el dolor asociado con una indicación de la piel no intacta en un mamífero que comprende aplicar tópicamente un parche estéril a la indicación de la piel no intacta, el parche comprende un respaldo que puede ventilarse revestido con un hidrogel a base de polivinilpirrolidona, el hidrogel comprende uno o más anestésicos locales o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. La presente invención se puede entender más completamente mediante la referencia a la siguiente descripción detallada y los ejemplos ilustrativos, los cuales se pretende que ejemplifiquen modalidades no limitantes de la invenció .

IV. DEFINICIONES Cuando se utiliza aquí, un "parche de la invención" significa un parche de liberación intradérmica que comprende un respaldo que puede ventilarse, revestido con un hidrogel a base de polivinilpirrolidona, el hidrogel comprende uno o más anestésicos locales o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo . Cuando se utiliza aquí, la frase "mezcla de pre-hidrogel" significa una mezcla homogénea que comprende: (a) desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 35% en peso, de manera preferible desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 30% en peso, de manera más preferible desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 20% en peso de polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular promedio que varía desde aproximadamente 900,000 hasta aproximadamente 1,500.000 Daltons; (b) desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% en peso de un anestésico local, de manera preferible desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 10%; y (c) el agua remanente, tal mezcla, cuando se somete a radicación de alta energía, tal como radiación con haz de electrones, forma un hidrogel. Cuando se utiliza aquí, el término "herida" se refiere de manera general a daños en la piel y tejido subcutáneo. Las heridas se pueden clasificar en uno de cuatro grados dependiendo de la profundidad de la herida: Grado I: heridas limitadas al epitelio; Grado II: heridas que se extienden dentro de la dermis; Grado III: heridas que se extienden dentro del tejido subcutáneo; y Grado IV (o heridas de grosor completo) : heridas donde los huesos están expuestos. El término "herida" además incluye heridas infectadas, heridas crónicas, heridas incurables, y heridas cerradas quirúrgicamente. El término "herida" también abarca quemaduras, tales como quemaduras con químicos, quemaduras por radiación y quemaduras térmicas; llagas por presión, ulceras por estancamiento venoso; y ulceras diabéticas. Los parches de la invención se pueden utilizar para tratar el dolor asociado con todo tipo de heridas. Cuando se utiliza aquí, la frase "indicación de la piel no intacta" significa piel rota, cortada, perforada, o de otra manera traumatizada o áreas sobre el cuerpo donde la piel se ha puesto en peligro. Las indicaciones de la piel no intacta incluyen heridas y quemaduras. Los parches de la invención se pueden utilizar para tratar el dolor asociado con indicaciones de la piel no intacta. Cuando se utiliza aquí, una "cantidad efectiva terapéuticamente" de un anestésico local, significa la cantidad del anestésico local requerida en un parche intradérmico , tópico, de la invención para inducir un efecto de anestesia local suficiente para tratar o mejorar el dolor en un mamífero. Cuando se utiliza aquí, el término mamífero significa cualquier mamífero, por ejemplo, pero no limitado a humanos; mascotas, tales como perros y gatos, mamíferos de granja, tales como caballos, vacas, cerdos, y ovejas, y animales de laboratorio, tales como monos, conejillos de indias, ratas, y ratones. Preferiblemente, un "mamífero" es un humano. Cuando se utiliza aquí, el término "administración intradérmica" significa la administración de un fármaco a la piel de un mamífero, preferiblemente un humano, para liberar el fármaco al tejido local debajo y alrededor del sitio de administración. Preferiblemente, la administración intradérmica se efectúa sin una absorción significativa del fármaco en la corriente sanguínea del mamífero. El propósito de la administración intradérmica es provocar un efecto local en contraste con la administración térmica donde el objetivo es transferir el fármaco a través de la piel y dentro de la corriente sanguínea para un efecto sistémico. Cuando se utilizan aquí, las frases "administración tópica" y "liberación tópica" de un fármaco (por ejemplo, un anestésico local) significa la administración intradérmica del fármaco mediante la aplicación tópica del fármaco o un parche o composición que comprenda el fármaco. Por ejemplo, aplicar un parche de la invención a una indicación de la piel no intacta, tal como una herida o quemadura. El término "composición tópica" significa una composición farmacéutica diseñada para administración tópica y que contiene un fármaco. Cuando se utiliza aquí, la frase "aceptable intradérmicamenté" significa cualquier fármaco, excipiente u otro componente de una formulación tópica que es segura o aprobada para su administración intradérmica o tópica en mamíferos . La frase "sal (es) aceptable (s) farmacéuticamente" como se utiliza aquí incluye, pero no está limitada a, sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar sales aceptables farmacéuticamente de tales compuestos básicos, son aquellos que forman sales que comprenden aniones aceptables farmacológicamente que incluyen, pero no están limitadas a, acetato, bencensulfonato , benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, bromuro, ioduro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexílresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato , muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato , poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, trietioduro, y pamoato (es decir, 1 , 1 ' -metilen-Jbis- ( 2 -hidroxi - 3 -naftoato) ) . Los compuestos de la invención que incluyen una porción amino también pueden formar sales aceptables armacéuticamente con varios aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos de la invención que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales base con varios cationes aceptables farmacológicamente. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro . Cuando se utiliza aquí, el término "solvato" significa un compuesto de la invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de un solvente unido mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. Los solventes preferidos son volátiles, no tóxicos, y/o aceptables para su administración tópica en humanos .

Cuando se utiliza aquí, el término "hidrato" significa un compuesto de la invención o una sal de mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida mediante fuerzas intermoleculares no covalentes . El término "clatrato" significa un compuesto de la invención o una sal del mismo en la forma de una retícula de cristal que contiene espacios (por ejemplo, canales) que tienen una molécula huésped (por ejemplo, un solvente o agua) atrapada por dentro. El término "profármaco" se refiere a un compuesto que, después de su administración en un mamífero, se convierte, vía una biotransformación, en un antidepresivo o un antagonista del receptor MDA in vivo. Los profármacos se pueden sintetizar utilizando métodos bien conocidos, tales como aquéllos descritos por 1 BURGER 1 S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY, 172-178, 949-982 ( anfred E. Wolff ed . , 5a ed. 1995) .

V. DESCRIPCIÓN DETALLADA Los parches de la invención se pueden utilizar para tratar, prevenir, o mejorar el dolor asociado con indicaciones de la piel no intacta, tales como heridas y quemaduras y otras indicaciones de dolor a través de aplicación tópica. Los parches de la invención comprenden una capa reticulada de hidrogel de polivinilpirrolidona que comprende un anestésico local o una mezcla de anestésicos locales y una capa de un respaldo que puede ventilarse. Preferiblemente, el parche se empaca y se esteriliza con radiación ?, aunque también se pueden utilizar otros medios de esterilización, tales como óxido de etileno. A. ANESTÉSICOS LOCALES Cuando se utiliza aquí, el término "anestésico local" significa cualquier compuesto o composición que proporcione entumecimiento local o analgesia o cualquier fármaco que proporcione un bloqueo regional de las vías nociceptivas (aferentes y/o eferentes) . El anestésico local puede ser cualquier anestésico local conocido o a desarrollarse. En general, el anestésico local comprenderá desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% en peso de la porción de hidrogel del parche, de manera más preferible, desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 15% en peso, de manera más preferible desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 10% en peso de la porción de hidrogel del parche. Los compuestos con las propiedades de un anestésico local, pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, existen como estereoisómeros , tales como isómeros de enlace doble (es decir, isómeros geométricos), enantióme os , o diastereómeros . Cuando se utiliza aquí, el término "anestésico local" abarca todos los enantiómeros y estereoisómeros , es decir, tanto la forma estereoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura, o diastereométricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas , por ejemplo, raceraatos . El término "anestésico local" abarca además todas las sales aceptables farmacéuticamente, todos los complejos (por ejemplo, hidratos, solvatos, y clatratos) , y todos los profármacos del antagonista del receptor NMDA. 1. Bloqueadores del Canal de Calcio Como Anestésicos Locales Los ejemplos de anestésicos locales adecuados para su uso con la invención, incluyen bloqueadores del canal de calcio y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Los bloqueadores del canal de calcio, tales como la lidocaína, previenen la generación y conducción de los impulsos nerviosos disminuyendo o previniendo el gran incremento transitorio en la permeabilidad de las membranas excitables al Na+. Los ejemplos de bloqueadores del canal de calcio incluyen, pero no están limitados a, ambucaína, amolanona, amilcaína , benoxinato, benzocalna, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaína, butamben, butanilicaína, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloroprocaína , cocaetileno, cocaína, cíclometicaina, dibucalna, dimetisoquin, dimetocaína, diperodon, diclonina, ecogonidina, ecogonina, euprocin, fenalcomina, formocaína, hexilcaína, hidroxiteteracaína, p-aminobenzoato de isobutilo, leucinocaína , levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína , cloruro de metilo, mirtecaína, naepaína, octacaína, ortocaína, oxetazaína, parentoxicaína , fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína , proparacaína, propipocaína, propoxicaína , pseudocaína, pirrocaína, ropivacaína, alcohol salicílico, tetracaína, tolicaína, trimecaína, zolamina, o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, o mezclas de los mismos. Los bloqueadores preferidos del canal de calcio, incluyen lidocaína, procaína, bupivacaína, prilocaína, mepivacaína, etidocaína, ropivacaína, dibucaína, y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, o mezclas de los mismos. El anestésico local más preferido es lidocaína y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo. 2. Opioides Como Anestésicos Locales Los opioides y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, tales como la morfina, son conocidos por tener las propiedades de un anestésico local cuando se administra tópicamente en mamíferos. Ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,948,389 (expedida el 7 de Septiembre de 1999) y Christoph Stein & Alexander Yassouridis 71 Pain 119 (1997) . Cuando se utiliza aquí, el término "opioide" significa todos los agonistas y antagonistas de los receptores opíoides, tales como los receptores opioides mu (µ) , kappa (?) , y delta (6) y los subtipos de los mismos. Para una discusión de los receptores opioides y sus subtipos ver GOODMAN & GILMAN'S THE PHA MACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 521-525 (Joel G . Hardman et al. eds . , 9a ed. 1996), expresamente incorporados aquí como referencia. El opioide puede ser cualquier agonista o antagonista del receptor opioide conocido o a ser desarrollado. Los opioides preferidos interactúan con el receptor opioide µ, el receptor opioide ?, o ambos. Preferiblemente, el opioide es un agonista del receptor opioide . Los ejemplos de opioides adecuados incluyen, pero no están limitados a, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bencitramida, nor-binaltorfimina, bremazocina, buprenorfina , butorfanol, clonitaceno, codeína, CTOP, DAMGO, desomorfina, dextromoramida , dezocina, diampromida, dihidrocodeína , enol -acetato de dihidrocodeína, dihidromorfina , dimenoxadol, dimefeptanol , dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, diprenorfina, DPDPE, eptazocina, etoheptacina, etilcetociclazocina , etilmetiltiambuteno, etonitaceno, etorfina, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina , isometadona, cetobemidona, levorfanol, lofentanil, loperamida, meperidina, meptazinol, metazocaína, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, naltrindol, benzoilhidrazona , naltrexona, narceina, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona , normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, papaverina, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenoperidina, piminodina, pirtramida, proheptazina, promedol, propiram, propoxifeno, remifentanil , espiradolina, sufentanil, tilidina, U50,488 y U69,593, amifenazol, ciclazocina, levalorfan, nalmefeno, nalorfina, naloxona, y naltrexona o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, o mezclas de los mismos . Los ejemplos de péptidos opioides incluyen, pero no están limitados a, Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu ( [Leu5] encefaliña) , Tyr-Gly-Gly-Phe-Met ( [Met5] encefaliña) , Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg- Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln (Dinorfina A) , Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr (Dinorfina B) , Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys (cc-Neoendorfina) , Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro (ß-Neoendorfina) , Tyr-Gly- Gly- Phe-Met-Thr- Ser-Glu-Lys- Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val -Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala- Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu (ß¾-Endorfina) , [D-Ala2, MePhe4Gly (ol) 5] encefalina (DAMGO) , [D-Pen2,D-Pen5] encefalina (DPDPE) , [D-Ser2, Leu5] encefalina-Thr6 (DSLET) , [D-Ala2,D-Leu5] encefalina (DADL) , D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Onr-Thr-Pen-Thr-NH2 (CTOP) , [D-Ala2 , N-MePhe4 , Met (0) s-ol] encefalina (FK-33824) , Tyr-D-Ala-Phe-Asp-Val-Val-Gly- NH2 ( [D-Ala2] Deltorfina 1), Tyr-D-Ala- Phe-Glu-Val -Val -Gly-NH2 ( [D-Ala2Glu4] Deltorfina (Deltorfina II)), Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2 (Morficeptina) , Tyr-Pro-MePhe-D-Pro-NH2 (PL-017) , [D- Ala2, Leu5, Cys6] encefalina (DALCE) o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, o mezclas de los mismos. Los opioides preferidos incluyen, morfina, loperamida, y derivados de loperamida tales como aquellos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5,763,445; 5,981,513; 5,869,521; 5,744,458; 5,760,023; 5,798,093; 5,849,762; 5,811,078; 6,004,964; 5,962,477; 5,688,955; 5,888,494; 5,646,151; y 5,667,773 ó sales aceptables farmacéuticamen e de los mismos, o mezclas de los mismos, la mayoría de tales patentes se incorporan expresamente aquí como referencia. El opioide más preferido es la morfina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. 3. Antidepresi os Como Anestésicos Locales Los compuestos administrados oralmente para tratar la depresión en mamíferos, también son conocidos por tener las propiedades de un anestésico local, cuando se administran intradérmica y tópicamente. Cuando se utiliza aquí, el término "antidepresivo" significa cualquier compuesto o composición conocida o a ser descubierta que, cuando se prueba de conformidad con ensayos estándar in vivo o in vitro, exhibe las propiedades de enlace de receptores u otras propiedades mecanicistas asociadas con los antidepresivos aprobados clínicamente, o cualquier compuesto o composición conocida o a ser descubierta que haya demostrado su eficacia clínica para tratar la depresión en mamíferos incluyendo aquellos compuestos y composiciones que hayan sido aprobados para tratar la depresión en humanos. Las clases de agentes antidepresivos incluyen inhibidores de la reabsorción de norepinefriña (N Is"), inhibidores de la reabsorción selectiva de serotonina (SSRIs) , inhibidores de monoamina-oxidasa (MAOIs) , inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina ("SNRIs), agonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) , antagonistas del adreno- receptor , antagonistas del receptor NKI , agonistas, antagonistas, y agonistas parciales, del receptor -HTiA, antidepresivos atípicos, y otros antidepresivos y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Un antidepresivo puede contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, existen como estereoisómeros , tales como isómeros de enlace doble (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros , o diastereómeros . Cuando se utiliza aquí, el término "antidepresivo" abarca todos los enantiómeros y estereoisómeros, es decir, tanto la forma estereoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura, o diastereométricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas , por ejemplo, racematos . El término "antidepresivo" abarca además todas las sales aceptables farmacéuticamente, todos los complejos (por ejemplo, hidratos, solvatos, y clatratos) , y todos los profármacos de antidepresivos. En particular, los parches intradérmicos de la invención implican la administración tópica, por consiguiente los "antidepresivos" son inadecuados para su administración sistémica en mamíferos, debido a su toxicidad o de lo contrario, todavía pueden ser adecuados para administración tópica en combinación con un antagonista del receptor NMDA de conformidad con los parches y métodos de la invención. Los antidepresivos adecuados para su uso en la invención, se pueden identificar probando las propiedades anestésicas locales y antinociceptivas periféricas de los compuestos antidepresivos de conformidad con los modelos estándar para el dolor. Ver, por ejemplo, J. Sawynok et al., 82 PAIN 149 (1999); J. Sawynok et al., 80 PAIN 45 (1999), ambas de tales citas bibliográficas se incorporan expresamente aquí como referencia . Preferiblemente un antidepresivo es un inhibidor de la reabsorción de norepinefriña, más preferiblemente, un antidepresivo tricíclico, más preferiblemente, amitriptilina, aún más preferiblemente clorhidrato de amitriptilina. El término "antidepresivo" como se utiliza aquí incluye compuestos que cuando se administran sistémicamente en un mamífero, inhiben la reabsorción de norepinefri a ("inhibidores de la reabsorción de norepinefriña" ) o que cuando se prueban de conformidad con ensayos estándar in vivo o in vítro, exhiben las propiedades de enlace de receptores u otras propiedades mecanicistas asociadas con los inhibidores de la reabsorción de norepinefriña . Un experto en la técnica puede identificar fácilmente los inhibidores de la reabsorción de norepinefriña mediante ensayos in vivo e in vi tro. Por ejemplo, los inhibidores de la reabsorción de norepinefriña se pueden identificar adaptando el método de prueba in vitro descrito por Wong et al., 61 J. PHAR . EXP . THERAP . 222 (1982); P. Skolnick et al., 86 BR. J. PHARMACOLOGY 637-644 (1985), incorporado aquí expresamente como referencia. Los ejemplos de inhibidores de la reabsorción de norepinefriña incluyen, pero no están limitados a amitriptilina , desmetilamitriptilina, clomipramina, doxepin, imipramina, óxido de imipramina, trimipramina ; adinazolam, óxido de amiltriptilina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina , amineptina, butriptilina , demexipti 1 ina , dibenzepin, dimetacrina, dotiepin, fluacizina, iprindol , lofepramina, melitracen, metapramina , norclolipramina, noxiptilin, opipramol, perlapina, pizotilina, propizepina, quinupramina, reboxetina, tianeptina, y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Los ejemplos de otros inhibidores de la reabsorción de norepinefriña incluyen los compuestos tricíclicos abarcados por la fórmula genérica descrita en la Patente Norteamericana No. 6,211,171 (expedida el 30 de Abril del 2001) columna 9, líneas 30-65 y las sales aceptables farmacéuticamente de la misma, incorporada aquí expresamente como referencia. El término "antidepresivos" también incluye compuestos que inhiben la reabsorción de serotonina ("inhibidores de la reabsorción de serotonina") cuando se administran sístémicamente en mamíferos o que cuando se prueban de conformidad con ensayos estándar in vivo o in vítro, exhiben las propiedades de enlace de receptores u otras propiedades mecanísticas asociadas con los inhibidores de la reabsorción de serotonina. Un experto en la técnica puede identificar fácilmente los inhibidores de la reabsorción de serotonina. Por ejemplo, los inhibidores de la reabsorción de serotonina se pueden identificar adaptando los métodos de prueba in vitro descritos en Wong et al., 8 NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY 337 (1993); Patente Norteamericana No. 6,225,324 (expedida el 1 de Mayo del 2001), columna 20, líneas 20-67; y Patente Norteamericana No. 5,648,396 (expedida el 15 de Julio de 1997) columna 15, línea 33 a la columna 16, linea 44, incorporados aquí expresamente como referencia. Los ejemplos de inhibidores de la reabsorción de serotonina incluyen, pero no están limitados a binedalina, m-cloropiperzina, citalopram, duloxetina, etoperidona, femoxetina, fluoxetina, fluvoxamina, indalpina, indeloxazina , milnacipran, nafazodona, oxaflazona, paroxetína, prolintano, ritanserin, sertralina, tandospirona, venlafaxina y zimeldina y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. El término "antidepresivo" como se utiliza aquí incluye compuestos que cuando se administran sistémicamente en un mamífero, actúan como inhibidores de la monoamina-oxidasa ("MAOIs") o que cuando se prueban de conformidad con ensayos estándar in vivo o in vitro, inhiben la monoamina-oxidasa. Un experto en la técnica puede identificar fácilmente los MAOIs mediante ensayos in vivo e in vítro. Por ejemplo, los MAOIs se pueden identificar adaptando el ensayo inhibidor de la monoamina-oxidasa descrito en 12 Biochem. Pharmacol . 1439 (1963) y Kinemuchi et al., 35 J. NEUROCHEM. 109 (1980); Patente Norteamericana No. 6,096,771 (expedida el 1 de Agosto del 2000) , la totalidad de tales citas bibliográficas se incorporan aquí expresamente como referencia. Los ejemplos de inhibidores MAO no selectivos incluyen, pero no están limitados a, amiflamina, vanoxerina (boxeprazina) , AGN 2253 (Nicholas Kiwi) , iproniazid, isocarboxazid, M-3-PPC (Draxis) , nialamid, fenalzina, pargilina, y tranilcipromina y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Los ejemplos de inhibidores MAO A selectivos incluyen, pero no están limitados a, clorgilina, cimoxatona, befloxatona, brofaromina, bazinaprina, BW-616U (Burroughs Wellcome), BW-1370U87 (Burroughs Wellcome), CS-722 (RS-722) (Sankyo) , E-2011 (Eisai) , harmina, harmalina, moclobemida, PharmaProjects 3975 (Hoechst) , RO 41-1049 (Roche) , RS-8359 (Sankyo) , T-794 (Tanabe Seiyaku) , toloxatona, K-Y 1349 (Kalir and Youdim) , LY-51641 (Lilly), LY-121768 (Lilly), &B 9303 (May & Baker) , MDL 72394 (Marión Merrell) , MDL 72392 (Marión Merrell) , sercloremina, y MO 1671 y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.

Otros inhibidores de la MAO A incluyen budipina, caroxazona, D-1711 (Biocodex) , fezolamina, FLA-334 (RAN-113) (Astra) , FLA-289 (FLA-299, FLA-365, FLA-384, FLA-463, FLA-727) (Astra) , K-11566 (Pharmacia Upjohn, Farmitalia) , K-11829 (Pharmacia Upjohn, Farmitalia), metralindol, MPCPAM (Yissum) , PharmaProjects 227 (Syntex/Roche) , PharmaProj ects 2806 (Fournier) , PharmaProjects 1122, PharmaProjects 3311 (Roche), PharmaProjects 4433 (Roche) , RS-2232 (Sankyo) , y UP-614-04 (Bristol-Myers) y las sales aceptables farmacéuticamente de los miamos. Otros inhibidores de la MAO incluyen bifemelana, brofaromida, hipericin, iproclozida, medifoxamina , nialamida, octamoxin, fenoxipropaazina , benzhidrazina de pivalilo, prodipina, selegilina, y benmoxina, y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. El término "antidepresivo" como se utiliza aquí incluye compuestos que cuando se administran sistémicamente en un mamífero, actúan como inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina ("SNRIs") o que cuando se prueban de conformidad con ensayos estándar in vivo o in vitro, exhiben las propiedades de enlace de receptores u otras propiedades mecanicistas asociadas con los inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina. Un experto en la técnica puede identificar fácilmente los SNRIs mediante ensayos in vivo e in vítro. Por ejemplo, los SNRIs se pueden identificar adaptando el método de prueba in vítro descrito en la Patente Norteamericana No. 6,172,097 (expedida el 9 de Enero del 2001), incorporado aquí expresamente como referencia. . Los ejemplos de SNRIs incluyen, pero no están limitados a, mirtazapina, y venlafaxina y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. El término "antidepresivo" como se utiliza aquí incluye compuestos que cuando se administran sistémicamente en un mamífero, actúan como antagonistas del factor de liberación de la corticotropina ("antagonistas CFR") o que cuando se prueban de conformidad con ensayos estándar in vivo o in vítro, exhiben las propiedades de enlace de receptores u otras propiedades mecanicistas asociadas con los antagonistas CFR. Un experto en la técnica puede identificar fácilmente los antagonistas CFR mediante ensayos in vivo e in vi tro. Por ejemplo, los antagonistas CFR se pueden identificar adaptando el método de prueba in vítro descrito en la Patente Norteamericana No. 6,218,391 (expedida el 17 de Abril del 2001), incorporado aquí expresamente como referencia. Los ejemplos de antagonistas CFR incluyen, pero no están limitados a, aquéllos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,191,131 (expedida el 20 de Febrero del 2001); 6,174,192 (expedida el 16 de Enero del 2001); 6,133,282 (expedida el 17 de Octubre del 2000) ; las Publicaciones de Solicitud de Patente PCT Nos. O 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 y WO 94/13677, y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, la totalidad de tales patentes y publicaciones se incorporan aquí expresamente como referencia . El término "antidepresivo" como se utiliza aquí incluye compuestos que cuando se administran sistémicamente en un mamífero, actúan como antagonistas del adreno-receptor o que cuando se prueban de conformidad con ensayos estándar in vivo o in vi tro, actúan como antagonistas del adreno-receptor a. Un experto en la técnica puede identificar fácilmente los antagonistas del adreno-receptor mediante ensayos in vivo e in vitro. Por ejemplo, los antagonistas del adreno-receptor se pueden identificar adaptando el método de prueba in vitro descrito en la Patente Norteamericana No. 6,150,389 (expedida el 21 de Noviembre del 2000) , incorporado aquí expresamente como referencia. Los ejemplos de antagonistas del adreno-receptor c incluyen, pero no están limitados a, aquéllos descritos en la Patente Norteamericana No. 6,150,389 y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. El término "antidepresivo" como se utiliza aquí incluye compuestos que cuando se administran sistémicamente en un mamífero, actúan como antagonistas del receptor NK1 (antagonistas del receptor P de la sustancia Neuroquinina 1) o que cuando se prueban de conformidad con ensayos estándar in vivo o in vi tro, actúan como antagonistas del receptor NK1. Un experto en la técnica puede identificar fácilmente los antagonistas del receptor NK1 mediante ensayos in vivo e in vi tro. Por ejemplo, los antagonistas del receptor NK1 se pueden identificar adaptando el ensayo de enlace del receptor NK1 descrito en la Patente Norteamericana No. 6,117,855 (expedida el 12 de Septiembre del 2000) , incorporado aquí expresamente como referencia. Los ejemplos de antagonistas del receptor N 1 incluyen, pero no están limitados a, aquéllos descritos en las Publicaciones de Solicitud de Patente PCT Nos. WO 95/16679, WO 95/18124, WO 95/23798, y la Especificación de Patente Europea No. 0 577 394 y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, la totalidad de tales publicaciones y patentes se incorporan aquí expresamente como referencia. El término "antidepresivo" como se utiliza aquí incluye compuestos que cuando se administran sistémicamente en un mamífero, actúan como agonistas, antagonistas y agonistas parciales del receptor 5-HTiA ("agentes 5-HTiA") o que cuando se prueban de conformidad con ensayos estándar in vivo o in vi tro, actúan como agonistas, antagonistas y agonistas parciales del receptor 5-HTiA. Un experto en la técnica puede identificar fácilmente los agentes 5-???? mediante ensayos in vivo e in vitro. Por ejemplo, los agentes 5-HT1A se pueden identificar adaptando los ensayos de enlace del agente 5-HTiA, descritos en la Patente Norteamericana No. 6,255,302 (expedida el 3 de Julio del 2001) ó 6,239,194 (expedida el 29 de Mayo del 2001), tales patentes se incorporan aquí expresamente como referencia . Los ejemplos de agentes 5-???? incluyen, pero no están limitados a, buspirona, flesinoxan, gepirona, e ipsapirona, y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos y aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,255,302; 6,245,781 (expedida el 12 de Junio del 2001); y 6,242,448 (expedida el 5 de Junio del 2001) . Un ejemplo de un compuesto con la actividad de un antagonista/agonista parcial del receptor 5-????, es pindolol . El término "antidepresivos" también incluye antidepresivos atípicos. Los ejemplos de antidepresivos atípicos incluyen, pero no están limitados a, bupropion, dimetazan, fencamina, fenpentadiol , levofacetoperance , metralindona , mianserin, cotinina, roliciprina, rolipram, nafopam, litio, trazodona, viloxazina, y sibutramina y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.

El término "antidepresivos" también incluye una amplia variedad de otros fármacos que están pensados para tener una actividad antidepresiva, que incluyen, pero no están limitados a, nomifensina, oxitriptan, oxipertina, tiazesim, adrafinil, benactizina, butacetin, dioxadrol, febarbamato, hematoporfirina, minaprina, piberalina, pirisuccideanol , roxindol, cloruro de rubidio, sulprida, tozalinona, tofenacin, 2-triptófano, alaproclato, combinación de amitriptilina-clordiazepoxida, atipamezol, azamianserin, bazinaprina, befuralina, binodalina, bipenamol, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, clemeprol, clovoxamina, dazepinil, deanol , enefexina, estazolam, fezolamina, fluotracen, idazoxan, levoprotilina, litoxetina, montirelin, nebracetam, norfluoxetina, orotirelin, oxaflozano, pinazepam, pirlindona, setiptilina, sulbutiamina, sulpirida, teniloxazina, timoliberin, tiflucarbina, tofisopam, tomoxetina, veraliprida, viqualina, zimelidina y zometapina, y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, y la hierba de San Juan ó hypericum perforatum, o extractos de los mismos. . Antagonistas del Receptor NMDA como Anestésicos Locales Los compuestos que actúan como antagonistas del receptor NMDA y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos son conocidos por tener las propiedades del un anestésico local cuando se administran intradérmica y tópicamente. El antagonista del receptor NMDA es un complejo de las proteínas de la superficie celular, ampliamente distribuidas en el sistema nervioso central de un mamífero que pertenece a la clase de receptores del glutamato ionotrópico. El mismo está involucrado en la transmisión sináptica excitativa, y en la regulación del crecimiento neuronal . La estructura comprende un canal de iones sensible al voltaje/ligandos introducidos. El receptor NMDA es altamente complejo y se cree que contiene al menos cinco distintos sitios de enlace (activación) : un sitio de enlace de glicina, un sitio de enlace de glutamato (sitio de enlace NMDA) ; un sitio de enlace de PCP, un sitio de enlace de poliamina, y un sitio de enlace de zinc. En general, un antagonista receptor es una molécula que bloquea o reduce la capacidad de un agonista para activar el receptor. Cuando se utiliza aquí, un "antagonista del receptor NMDA" significa cualquier compuesto o composición, conocida o a ser descubierta, que cuando se pone en contacto con el receptor NMDA in vivo o in vitro, inhibe el flujo de iones a través de canales de iones del receptor NMDA. Los antagonistas del receptor NMDA adecuados para su uso en la invención se pueden identificar probando las propiedades antinociceptivas periféricas y sus propiedades como un anestésico local del antagonista del receptor NMDA. Ver por ejemplo, J. Sawynok et al., 82 PAIN 149 (1999); J. Sawynok et al. , 80 PAIN 45 (1999) . Preferiblemente, el antagonista del receptor NMDA es un antagonista del receptor NMDA, no competitivo, más preferiblemente, cetamina, aún más preferiblemente, clorhidrato de cetamina. Cuando se utiliza aquí el significado de la frase "antagonista del receptor NMDA" abarca cualquier compuesto o composición que se oponga al receptor NMDA enlazándose al sitio de glicina. Para una revisión en los antagonistas del receptor NMDA del sitio de glicina, ver LEESON, P. D. , GLYCINE SITE N-METHYL-D-ASPARTATE RECEPTOR ANTAGONISTS, Capítulo 13 en DRUG DESIGN FORNEUROSCIENCE , (Kozikowski , A. P. ed. 338-381, 1993) . Los antagonistas del receptor NMDA del sitio de glicina se pueden identificar mediante ensayos in vitro e in vivo. Ver, por ejemplo, los ensayos descritos en la Patente Norteamericana No. 6,251,903 (expedida el 26 de Junio del 2001); Patente Norteamericana No. 6,191,165 (expedida el 20 de Febrero del 2001; Grimwood et al. 4 MOLECULAR PHARMACOLOGY 923 (1992); Yoneda et al. 62 J. NEUROCHEM. 102 (1994); y Mayer et al. J. NEUROPHYSIOL . 645 (1988), la totalidad de tales citas bibliográficas se incorporan aquí expresamente como referencia . Los antagonistas del receptor NMDA del sitio de glicina incluyen, pero no están limitados a, glicinamida, treonina, D-serina, felbamato, ácido 5 , 7 -dicloroquinurénico , y 3-amino-l-hidroxi-2-pirrolidona (HA-966) , dietilentriamina , 1,10-diaminodecano, 1 , 12 -diaminododecano, e ifenprodil y aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,251,903; 5,914,403 (expedida el 22 de Junio de 1999) ; 5,863,916 (expedida el 26 de Enero de 1999) ; 5,783,700 (expedida el 21 de Julio de 1998) ; y 5,708,168 (expedida el 13 de Enero de 1998) , la totalidad de tales patentes se incorporan aquí expresamente como referencia. Cuando se utiliza aquí el significado de la frase "antagonista del receptor NMDA" abarca cualquier compuesto o composición que se oponga al receptor NMDA enlazándose al sitio de glutamato también mencionado aquí como "antagonistas competitivos del receptor NMDA"; ver, por ejemplo, Olney & Farber, 13 NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY 335 (1995) . Los antagonistas competitivos del NMDA incluyen, pero no están limitados a, 3- ( ( - ) -2-carboxipiperazin-4-ilpropil-l-fosfato (CPP) ; 3 - (2 -carboxipiperzin-4 -il ) -propenil - 1- fosfonato (CPP-eno) ; ácido 1- (cis-2-carboxipiperidin-4-il) metil-1-fosfónico (CGS 19755) , ácido D-2-Amino-5-fosfonopentanóico (AP5) ; 2 -amino- fosfonoheptanoato (AP7) ; éster carboxietílico del ácido D, L- (E) -2 -amino- -metil -5 -fosfono-3 -pentenóico (CGP39551) ; ácido 2 -amino-4 -met il - 5 - fosfono-pent - 3 -enóico (CGP 40116); ácido ( - fosfono-but - 2 -enilamino) -acé ico (PD 132477); ácido 2-amino-4-oxo-5-fosfono-pentanóico (MDL 100,453); 3-( (fosfonilmetil) -sulfinil) -D, L-alanina; ácido amino-(4-fosfonometil-fenil) -acético (PD 129635) ; ácido 2-amino-3- (5-cloro-l-fosfonometil-lH-benzoimidazol-2-il) -propiónico; ácido 2-amino-3- (3-fosfonometil-quinoxalin-2-il) -propiónico; ácido 2-amino-3- (5-fosfonometil-bifenil-3-il) -propiónico (SDZ EAB 515); ácido 2-amino-3- [2- ( 2 - fosfono-etil ) -ciclohexil] -propiónico (NPC 17742); ácido 4- (3-fosfono-propil) -piperazin-2-carboxílico (D-CPP) ; ácido 4- (3-fosfono-alil) -piperazin-2-carboxílico (D-CPP-eno) ; ácido 4 - fosfonometil -piperidin-2 -carboxilico (CGS 19755); ácido 3- (2-fosfono-acetil) -piperidin-2-carboxílico (MDL 100, 925); ácido 5 - fosfono-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolin-3 -carboxilico (SC 48981); ácido 5- (2-fosfono-etil ) -1,2,3, 4 -tetrahidro- isoquinol in- 3 -carboxilico (PD 145950); ácido 6 - fosfonometil -decahidro- isoquinol in- 3 -carboxilico (LY 274614); ácido 4- (lH-tetrazol-5-ilmetil) -piperidin-2-carboxílico (LY 233053 y 235723); ácido 6- (1H-Tetrazol-5-ilmetil) -decahidro-isoquinolin-3-carboxílico (LY 233536) . Las referencias que describen otros antagonistas competitivos del receptor NMDA así como lo$ ensayos para identificar los antagonistas competitivos del receptor NMDA, incluyen Jia-He Li , et al., 38 J. MED. CHEM . 1955 (1995); Steinberg et al., 133 NEUROSOI . LETT . 225 (1991); Meldrum et al., 11 TRENOS PHARMACOL . Sci . , 379 (1990); Willetts et al., 11 TRENDS PHARMACOL. SCI. 423 (1990); Faden et al., 13 TRENDS PHARMACOL. SCI. 29 (1992); Roga ski 14 TRENOS PHARMACOL. SCI. 325 (1993); Albers et al, 15 CLINICAL NEUROPHARM. 509 (1992); Wolfe et al., 13 AM. J EMERG. MED., 174 (1995); y Bigge, 45 BIOCHEM. PHARMACOL. 1547 (1993) , la totalidad de tales citas bibliográficas se incorporan aquí expresamente como referencia . Cuando se utiliza aquí la frase "antagonista del receptor NMDA" abarca cualquier compuesto o composición que se oponga al receptor NMDA enlazándose al sitio de PCP (fenilglicina) , mencionados aquí como "antagonistas no competitivos del receptor NMDA"; ver, por ejemplo, Bigge 45 BIOCHEM. PHARMACOL. 1547 (1993) . Los antagonistas no competitivos del receptor NMDA se pueden identificar utilizando ensayos de rutina, por ejemplo, aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,251,948 (expedida el 26 de Junio del 2001); 5,985,586 (expedida el 16 de Noviembre de 1999), y 6,025,369 (expedida el 15 de Febrero del 2000); Jacobson et al., 110 J. PHARMACOL. EXP. THER. 243 (1987); y Thurkauf et al., 31 J. MED. CHEM. 2257 (1988) , la totalidad de tales citas bibliográficas se incorporan aquí expresamente como referencia. Los ejemplos de antagonistas no competitivos del NMDA que se enlazan al sitio PCP incluyen, pero no están limitados a, quetamina, fenciclidina, dextrometorfan, dextrorfan, dexoxadrol, dizocilpina (M -801) , remacemida, tienilciclohexilpiperidina (TCP) , iV-alilnormetazocina (S F 10,047), ciclazocina, etoxadrol, (1 , 2 , 3 , 4 , 9 , 9a-hexahidro-fluoren-4a-il) -metil-amina (PD 137889); (1,3,4,9,10,10a-hexahidro-2H-fenantren-4a-il) -metil-amina (PD 138289); PD 138558, tiletamina, ácido quinurénico, ácido 7-cloro-quinurénico, y memantina; y quinoxalinadionas , tales como 6-ciano- 7 -nitroquinoxalin-2, 3 -diona (CNQX) y 6,7-dinitro-quinoxalina-2 , 3 -diona (DNQX) y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Cuando se utiliza aquí el significado de "antagonista del receptor NMDA" abarca cualquier compuesto que bloquee el receptor NMDA en el sitio de enlace de poliamina, sitio de enlace de zinc, y otros antagonistas del receptor NMDA o que no estén clasificados aquí de conformidad con un sitio de enlace en particular o que bloquee el receptor NMDA mediante otro mecanismo. Los ejemplos de los antagonistas del receptor NMDA que se enlazan en el sitio de poliamina incluyen, pero no están limitados a, espermína, espermidina, putrescina, y arcaina. Los ejemplos de ensayos útiles para identificar los antagonistas del receptor NMDA que actúan en el sitio de enlace de poliamina, se describen en la Patente Norteamericana No. 5,834,465 (expedida el 10 de Noviembre de 1998), incorporada aquí expresamente como referencia. Otros antagonistas del receptor NMDA incluyen, pero no están limitados a, amantadina, eliprodil, iamotrigina, riluzol , aptiganel, flupirtina, celfotel, levemopamil, 1- (4-hidroxi - fenil ) -2- (4-fenilsulfanil-piperidin-l-il) -propan-1-ona; 2- [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-l-il] -1-naftalen-2-il-etanona (E 2001); 3- ( 1 , 1 -dimetil -heptil ) - 9 -hidroximetil - 6 , 6 -dimetil-6a, 7 , 8 , 10a-tetrahidro-6H-benzo [c] cromen-l-ol (HU-211) ; amida del ácido 1- {4 - [1- (4 -cloro- fenil ) - 1 -met il -etil] -2 -metoxi-fenil} -1H- [1 , 2 , 4] triazol-3 -carboxílico (CGP 31358); 10-hidroxi-7, 9, 7 ' , ' -tetrametoxi-3 , 31 dimetil -3 , 4 , 3 ' , 41 -tetrahidro-??, 1 ?- [5, 51 ] bi [benzo [g] isocromenil] -4-il éster del ácido acético (ES 242-1) ,- 14-hidroxi-ll-isopropil-10-metil-5-octil- 10 , 13 -diaza- triciclo [6.6.1.04,15] entadeca-1 , 4,6,8(15) -tetraen-12-ona; y ácido 4 , 5-dioxo-4 , 5 -dihidro- 1H-benzo [g] indol-2 , 7 , 9-tricarboxílico (PQQ) y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. 5. Otros Agentes Anestésicos Locales Otros agentes con las propiedades de un anestésico local, tales como anti- inflamatorios sin esteroides ("NSAIDs"), ver, por ejemplo, TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DEliIVERY SYSTEMS 87-93 (Tapash K. Ghosh et al. eds . 1997). Los ejemplos de analgésicos no-narcóticos con las propiedades de un anestésico local incluyen, pero no están limitados a ácido acetilsalicílico, cetoprofen, piroxicam, diclofenac, indometacin, y cetorolac. Aún en otra modalidad de la invención actual, los agentes que se pueden incluir en los parches de la invención para prolongar el efecto anestésico local, tales como, los glucocorticosteroides (ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,922,340, incorporada aquí expresamente como referencia) o un vasoconstrictor, tal como catecolamina . 6. Mezclas de Agentes Anestésicos Locales Las combinaciones de uno o más anestésicos locales también se pueden utilizar en los parches de la invención. Excepto que un ejemplo es una combinación de un antagonista del receptor N DA, tales como cetamina o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos y un antidepresivo tricíclico, tal como amitriptilina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. Otro ejemplo de una mezcla de anestésicos locales útiles en los parches de la invención, es una combinación de un opioide y un bloqueador del canal de calcio, tal como una mezcla de morfina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma y lidocaína o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma . B. LA CAPA DE RESPALDO QUE PUEDE VENTILARSE Los parches de la invención comprenden una capa de respaldo que se puede ventilar (es decir permeable al aire y al vapor de agua), estable con el haz de electrones, estable con radiación ?, y que se adhiere a las mezclas de anestésicos locales de hidrogel, descritas aquí. Los respaldos que pueden ventilarse permiten que el sitio de aplicación de la piel se ventile (intercambio de oxígeno y dióxido de carbono) y permite la transmisión de vapor de agua desde la superficie de la piel. Tales características son esenciales para tratar el dolor asociado con indicaciones de la piel no intacta, tales como heridas abiertas y cerradas y quemaduras, para prevenir infecciones. Preferiblemente, se utilizan respaldos en los parches de la invención que tengan un grosor dentro del rango de aproximadamente 15 µt? hasta aproximadamente 125 µp?. La permeabilidad de los respaldos que pueden ventilarse para su uso en los parches de la invención se pueden expresar como la velocidad de transmisión de vapor a la humedad ("MVTR"), el cual representa la velocidad a la cual la humedad se impregna a través de una barrera expresada en unidades de gramos/metro2/día ("g/m2/d"). Preferiblemente, el respaldo que puede ventilarse exhibe un valor MVTR desde aproximadamente hasta aproximadamente 500 hasta aproximadamente 5000 g/m2/d medido de conformidad con el ASTM F1249 (MOCON) , más preferiblemente, el respaldo que puede ventilarse exhibe un valor MVTR de aproximadamente 1,000 g/m2/d. Los materiales de respaldo adecuados se identifican fácilmente por un experto en la técnica midiendo el valor MTVR potencial del respaldo, evaluando su compatibilidad con y adhesión a la mezcla del anestésico local de hidrogel, y probando la estabilidad del respaldo a la esterilización con radiación ?. Los ejemplos de materiales de respaldo adecuados incluyen, pero no están limitados a, derivados de copoliésteres , copolímeros de poliéter/poliamida, poliuretanos, y polietileno. Los ejemplos de copolímeros de poliéter/amida incluyen, pero no están limitados a, PEBAX®, disponible comercialmente de Atochem Inc. de Glen Rock, N.J. Los ejemplos de poliuretanos adecuados incluyen, pero no están limitados a ESTAÑE, disponible comercialmente de The B. P. Goodrich Company de Cleveland, Ohio. Los ejemplos de derivados de polietileno incluyen, pero no están limitados a, películas de S YCARE AND SCYAIR, disponible comercialmente de Skymark Performance Films Ltd., North Lincolnshire , UK. En una modalidad preferida, los respaldos de la invención son una película de copoliéster de grado médico. Un elastómero de copoliéster es un copolímero de bloque que consiste de dioles alifáticos, diácidos aromáticos, y dioles de éter de polialquileno . 19 KIRK-OTH ER ENCYCLOPEDIA OF CHEMICAL TECHNOLOGY 632 (4a ed. 1995) . Preferiblemente, el copoliéster es HYTREL® . Los HYTRELs son una serie de copolímeros de poliéster/poliéter que comprenden un segmento duro (cristalino) de tereftalato de polibutileno y un segmento suave (amorfo) de polietilenglicoles de cadena larga. En general, la relación de los segmentos suaves a duros, determina la elasticidad del copoliéster. Los HYTRELs están disponibles comercialmente de DuPont, Clopay Corporation, Cincinnati, Ohio. Los copoliésteres , tales como HYTREL, generalmente se obtienen como pelotillas poliméricas, las cuales luego se procesan en películas utilizando procesos bien conocidos para la extrusión de películas. Las películas extruidas están listas entonces para su uso en parches de la invención. Una película HYTREL extruída, preferida, está disponible comercialmente de ylan Technologies, Inc. (St. Albans, VT) bajo el nombre MEDIFILM®325. Este respaldo particular tiene un grosor de aproximadamente 0.05 mm y un MVTR de 1044 g/m2/d cuando se mide según la ASTM F1249. C. HIDROGELES Cualquier hidrogel que se pueda esterilizar mediante radiación ? y que pueda liberar intradérmicamente un anestésico local, es adecuado para su uso en los parches de la invención. Preferiblemente, el hidrogel es compatible con y que estimula la curación de heridas. El hidrogel debe ser de una adhesividad suficiente para adherir el parche al sitio de aplicación pero también debe ser removible sin irritación o daño en la herida. Preferiblemente, el hidrogel tiene un contenido de agua desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 90% en peso, de manera más preferible, aproximadamente 80% y una adhesividad en donde las distancias del dispositivo de esfera de rodadura para la adhesividad, son de al menos aproximadamente 5 mm cuando se miden mediante la prueba del dispositivo de rodadura, descrita en la Sección 5Cla posterior. Preferiblemente, el hidrogel es polivinilpirrolidona ("PVP") de un peso molecular promedio de aproximadamente 500,000 Daltons hasta aproximadamente 2,000,000 Daltons, de manera más preferible, anestésico local 900,000 Daltons hasta aproximadamente 1,500,000 Daltons, que se ha reticulado con el haz de electrones. En una modalidad preferida, el hidrogel comprende una polivinilpirrolidona reticulada, un conservador, agua, y un anestésico local. Se pueden incorporar otros excipientes y fármacos en el hidrogel . 1. Características Físicas de los Hidrogeles a. Adhesividad La adhesividad de los hidrogeles se puede medir de conformidad con la prueba del dispositivo de rodadura para la adhesividad ("TRB"), detallada en La Sociedad Americana para Probar de Materiales (ASTM) , Designación: D 3121-94 (Reaprobada en 1999) "Prueba Estándar para la Adhesividad de los Adhesivos Sensibles a la Presión mediante un Dispositivo de Rodadura", incorporada aquí como referencia. Preferiblemente los hidrogeles empleados en los parches de la invención tienen un rango TRB desde aproximadamente 5 mm hasta aproximadamente 20 mm, de manera preferible, desde aproximadamente 7 mm hasta aproximadamente 15 mm. Tales valores TRB indican los hidrogeles de suficiente adhesividad para adherirse a la piel pero no la suficiente para irritar el sitio de aplicación durante la remoción. El aparato adecuado para realizar la prueba está disponible del Consejo de Cintas Sensibles a la Presión, The Breeden Co., Deerfield, IL. La prueba se corre a 22.4°C + 2.8°C (72°F + 5°F) y una humedad relativa al 50% ± 10%. La muestra de hidrogel (aproximadamente 5.08 cm (2") de ancho y aproximadamente 38.1 cm(15") de largo) se coloca sobre una placa de metal o vidrio limpio, con la cara del adhesivo hacia arriba, en línea con una artesa inclinada del TBR equipada con una palanca de liberación. Se utilizan tenazas limpias y secas para colocar una bola de acero de 11.1 mm sobre la artesa del TBR, la cual se libera entonces. Se mide la distancia del punto desde donde la bola se pone en contacto inicialmente con el adhesivo hasta donde la bola se detiene (es decir, el valor TBR) . La prueba se repite al menos cinco veces con una bola limpia y una tira nueva de hidrogel y se registra el valor TBR promedio. Se registran los comentarios pertinentes, adicionales, basados en una inspección visual tal como un residuo evidente sobre la bola, el levantamiento del adhesivo desde el substrato, etc. b . Fuentes de Hidrogeles Comerciales Están disponibles comercialmente hidrogeles adecuados para su uso en los parches de la invención. Por ejemplo, se pueden comprar hidrogeles adecuados de Hydrogel Design Systems, Langehome, PA o Tyco, Inc., Chicopee, MA. D . FABRICACIÓN DE LOS PARCHES DE LA INVENCIÓN Los procedimientos ejemplares para la preparación de hidrogeles de polivinilpirrolidona para su uso en los parches de la invención, se describen en la WO 93/10163 (publicada el 27 de Mayo de 1993) página 12, línea 24 a la página 13, línea 3; Patente Norteamericana No. 4,989,607, columna 13, lineas 10-25; EP 0 107 376 (publicada el 5 de Febrero de 1984) página 19, líneas 10-30; D. Darwis 42 RADIAT. PHYS . CHEM . 907 (1993); y Olgun Guven & Murat Sen 32 POLYMER 2491 (1991) , la totalidad de tales citas bibliográficas se incorporan aquí expresamente como referencia. En general , se pueden preparar los parches de la invención como sigue. Primero, se prepara una "mezcla de pre-hidrogel" que comprende una mezcla homogénea de: (a) de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 35% en peso, de manera preferible, de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 30%, de manera más preferible, de aproximadamente 15% hasta aproximadamente 20% en peso de la polivinilpirrolidona USP que tiene un peso molecular promedio que varía desde aproximadamente 900,000 hasta aproximadamente 1, 500, 000; (b) de aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 20% en peso de un anestésico local, de manera preferible de aproximadamente 2% hasta aproximadamente 10% de un anestésico local ,· (c) el resto es agua. Preferiblemente, la mezcla comprende además un conservador en aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 2% en peso de la porción de hidrogel del parche. En un recipiente adecuado - por ejemplo, un contenedor de mezclado de acero inoxidable - se mezcla el agua y el anestésico local y el PH se ajusta a aproximadamente 6.3. La polivinilpirrolidona USP y el conservador se agregan entonces y la mezcla se combina o fusiona durante aproximadamente 16 horas hasta aproximadamente 24 horas. Si la mezcla resultante es espumosa, la misma se puede dejar reposar durante aproximadamente 5 a 15 días para clarificar y ge deja asentar la espuma. La desaireación se puede acelerar mediante vacio. Se reviste entonces la mezcla de pre-hidrogel como se preparó anteriormente, utilizando una boquilla de ranura ancha, sobre un forro de liberación adecuado (por ejemplo una hoja de terftalato de polietileno de 0.00762 cm (0.03") tratada con silicio, disponible comercialmente, por ejemplo, de Rayven, Inc., Willo Grove, PA) en un grosor que varía de aproximadamente 0.0381 cm (0.015") hasta aproximadamente 0.1524 cm (0.06"), de manera preferible, de aproximadamente 0.0635 cm (0.025") hasta aproximadamente 0.0889 cm (0.035"), de manera más preferible, de aproximadamente 0.08382 cm (0.033") para formar una capa de película de pre-hidrogel. La película de pre-hidrogel se cubre entonces con una hoja de respaldo que puede ventilarse (por ejemplo, una película extruída de copolímero de poliéster/poliéter) , que forma un emparedado ("substrato de pre-hidrogel"). El substrato de pre-hidrogel se trata entonces con radiación de alta energía para reticular la polivínilpirrolidona, formando así un hidrogel . La radiación de alta energía pueden ser partículas alfa, partículas beta, rayos gamma, rayos X, un haz de electrones, o radiación ultravioleta de alta energía. En una modalidad preferida, se utiliza un haz de electrones. El haz de electrones debe ser de suficiente energía para penetrar completamente la mezcla de modo que la mezcla reciba una dosis de radiación efectiva para reticular la sección transversal entera de la muestra. La dosis de radiación variará dependiendo del peso molecular de la polivinilpirrolidona, su concentración, el grosor, y la presencia e identidad de otros componentes o aditivos. La dosis de radiación se puede expresar cuando sea necesario para lograr características particulares físicas del hidrogel . Por ejemplo, se puede utilizar una cantidad suficiente de radiación para preparar un hidrogel de adhesividad deseada, reticulación y capacidad absorbente, cuyos parámetros se pueden medir como se describió anteriormente. Las relaciones apropiadas de dosis/energía/grosor están fácilmente disponibles para aquellos expertos en la técnica de procesamiento con radiación, por ejemplo, ver la WO 93/10163 (publicada el 27 de Mayo de 1993); la Patente Norteamericana No. 4,699,146 (expedida el 1 de agosto del 2000) . Se pueden utilizar dosis múltiples y tiempos de exposiciones al haz de electrones y la selección de tales parámetros es bien conocida en la técnica. Por ejemplo, el haz de electrones se puede operar a una corriente de aproximadamente 5 mA hasta aproximadamente 30 mA y a un voltaje de aproximadamente 1 MeV y el substrato de pre-hidrogel se hace pasar bajo el haz de electrones a una velocidad de aproximadamente 1.524 m hasta aproximadamente 7.62 m (5 hasta aproximadamente 25 pies) por minuto. En general, la dosis de radiación recibida por el substrato de pre-hidrogel , varía desde aproximadamente 0.5 Mrads hasta aproximadamente 4 Mrads, de manera más preferible, de aproximadamente 0.5 Mrads hasta aproximadamente 2 Mrads . El haz de electrones se puede producir mediante un acelerador de haz de electrones [disponible comercialmente de, por ejemplo, Radiation Dynamics, Inc.] . Por ejemplo, se describe un procedimiento adecuado en la Patente Norteamericana No. 4,699,146 (expedida el 13 de Octubre de 1987), incorporada aquí expresamente como referencia. El parche se corta al tamaño deseado y se conforma utilizando una prensa de troquel giratorio o una prensa encajadora, empacada y esterilizada. E. EMPAQUE ESTERIL Los parches de la invención se pueden empacar en un ambiente estéril de conformidad con métodos bien conocidos. Ver, por ejemplo, 2 REMI GTON : THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1463-1494 (Alfonso R . Gennaro ed . , 19a ed. 1995), incorporado aquí como referencia. Preferiblemente, los parches de la invención se sellan en empaques de uso individual, impermeables al vapor de agua, y se esterilizan con radiación ? 15-40 kGray. Los materiales adecuados de empaque incluyen laminados pre- fabricados sellados en tres lados, que comprenden: poliéster/aluminio/poliéster sellable con calor, papel/aluminio/poliéster sellable con calor; poliéster/aluminio/polietileno; o papel/aluminio/polietileno . Preferiblemente, el grosor de la capa de aluminio es de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 mieras. Tales laminados están disponibles comercialmente , por ejemplo, de Cur ood Industries, WI ó Génesis Packaging, CA F. OTROS COMPONENTES DE LOS PARCHES DE LA INVENCIÓN Los parches de la invención pueden comprender además uno o más ingredientes adicionales, tales como uno o más conservadores, estabilizantes, agentes absorbentes, agentes para la curación de heridas, electrolitos o agentes de tonicidad, agentes que mejoran la viscosidad, agentes medicinales, polímeros bioadhesivos , mej oradores de la penetración, o humectantes. Un experto en la técnica será capaz fácilmente de elegir tales excipientes adicionales basados en las propiedades físicas y químicas deseadas en el parche. Por supuesto, un excipiente individual puede tener funciones y propiedades múltiples. 1. Conservadores Los parches de la invención pueden comprender un conservador en la capa de hidrogel para retardar el crecimiento de bacterias, preferiblemente, en una cantidad de aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 2% en peso de la porción de hidrogel de parche. En una modalidad, se puede agregar un conservador a la mezcla de pre-hidrogel durante la fabricación del parche. Preferiblemente, el conservador es estable al haz de electrones y a la radiación y. Los ejemplos de conservadores incluyen, pero no están limitados a, DOWICIL-200 (ingrediente activo: cloruro de cis 1 - (3 -cloroalil ) -3 , 5 , 7-triaza-l-azonia-adamantano; vendido por Dow Chemical Co . Midland, MI) , metilparabeno, etilparabeno , propilparabeno, butilparabeno, sales de parabeno, GLYDANT® (1 , 3 -dimetilol- 5 , 5-dimetilhidantoina, vendida por Lonza Co . , Basilea, Suiza), GE MALL PLUS® (Germall II 99% (Diazol idinil Urea) y yodopropinil butilcarbamato al 1%; vendido por International Speciality Products, ayne, NJ) , o combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el conservador es PHENONIP® (Clariant Corporation, Mount Holly, NC) , el cual es una mezcla de esteres de parabeno en fenoxietanol . 2. Estabi 1 i zadores Los estabilizadores pueden estar incluidos en los parches de la invención para mejorar su estabilidad química. Cuando se incluye un estabilizador, preferiblemente, el mismo está presente en la capa de hidrogel. En una modalidad, se puede agregar un estabilizador a la mezcla de pre-hidrogel durante la fabricación del parche. Los ejemplos de estabilizadores incluyen, pero no están limitados a, ácido ascórbico, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tiourea, hidroxitolueno butilado, y tocoferóles agentes de quelación, tales como EDTA; y amortiguadores, tales como ácido málico, citrato de potasio, y fosfato de sodio. 3. Agentes Absorbentes Los agentes absorbentes pueden estar incluidos en los parches de la invención para facilitar la curación de heridas absorbiendo la descarga de la herida. Cuando se incluye un agente absorbente, preferiblemente, el mismo está presente en la capa de hidrogel. En una modalidad, se puede agregar un agente absorbente a la mezcla de pre-hidrogel durante la fabricación del parche. Los ejemplos de agentes absorbentes incluyen, pero no están limitados a, derivados de celulosa, bentonita, celulosa, dióxido de silicio, caolín, y silicato de magnesio-aluminio . 4. Agentes para la Curación de Heridas La curación de heridas involucra cinco fases: (1) daño, (2) coagulación, (3) inflamación, (4) formación de tejido, y (5) remodelación del tejido. Durante el daño, las células dañadas liberan citocinas, lo cual inicia eventos que llevan a la curación de heridas. La coagulación ocurre inmediatamente después del daño a través de la aglutinación de plaquetas en el sitio del daño. El coágulo de fibrina se forma a través de la activación de la cascada de coagulación. La trombina induce la desgranulación de plaquetas, que lleva a la liberación de factores de crecimiento y glicoproteínas adhesivas. El coágulo de fibrina actúa como una matriz para la colonización por células inflamatorias. La inflamación ocurre uno a cinco días después del daño. Las células inflamatorias, migratorias, se acumulan en la curación de la herida. Los macrófagos son la célula inflamatoria más importante en la curación de la herida. Los mismos proporcionan descontaminación en la herida. Las citocinas derivadas de los macrófagos son esenciales para la iniciación y propagación de la nueva formación de tejido en el sitio de la herida. Los macrófagos facilitan la transición de la fase inflamatoria a la fase de reparación de tejido. La formación de tejidos ocurre entre el día tres al doce. La re-epitelización comienza en los bordes de la herida reestableciendo la integridad de la dermis y la epidermis. La contracción de la herida alcanza su máximo aproximadamente en los días cinco a quince después del daño. La remodelación del tejido puede continuar durante un año o más dependiendo de la severidad de la herida en un intento por regresar el área lesionada a su estructura de tejido normal. Los agentes para la curación de heridas pueden estar incluidos en los parches de la invención para estimular la curación de heridas y para mitigar las cicatrices. Las frases "estimular la curación de heridas" significan ya sea la inducción de la formación de tejido de granulación de la contracción de la herida y/o la inducción de la epitelización (es decir, la generación de nuevas células en el epitelio) . Los agentes para la curación de heridas incluyen factores de crecimiento, tales como PDGF, TGF-ß, EGF, TGF-ot, KGF, IL-1, FGF, TNF- , IGF-1, IFNs, los cuales son efectivos en varias etapas del proceso de curación de heridas; agentes que mejoran la formación de una nueva superficie epidérmica, tales como peróxido de benzoilo, alantoína, óxido de zinc, y aceite de hígado de bacalao; corticosteroides , tales como 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona , betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona , cloprednol, corticosterona , cortisona, cortisol, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetonida de fluocinolona , fluocinonida , flucortin-butilo, fluocortolona , fluorometolona , acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno , fludrocortisona , fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona , acetato de halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, loteprednol etabonato, mazipredona, medrisona, meprednisona , metilprednisolona, furoato de tnometasona , parametasona, prednicarbato , prednisolona , 25-dietilamino-acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival , prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetonida de triamcinolona , benetonida de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona; colchicina; dapsona; anti-palúdicos , tales como acedapsona, amodiaquin, arteéter, quirata, cloroquina, cinchona, cinchonidina , cicloguanil, plasmocid, quinidina, quinina, quinocida, y quinolina; retinoides, tales como la vitamina A; vitamina E; angiotensina II y fragmentos de los mismos, como se describió en la Patente Norteamericana No. 6,096,709 (incorporada aquí como referencia) ; los péptidos descritos en la Patente Norteamericana No. 6,248,716, columna 2, líneas 35-61 (incorporada aquí como referencia) ; los compuestos descritos en la Patente Norteamericana No. 6,194,578 columna 1, línea 43 a la columna 5, línea 63 (incorporada aquí como referencia); agonistas del receptor de adenosina, por ejemplo, adenosina, 2-fenilaminoadenosina, 2-para-2-carboxietilfenilamíno-51 -etilcarboxamidoadenosina , 5 'N-ciclopropiladenosina, 51 -N-meti1carboxamidoadenosina y PD- 125944; agonistas de los receptores ß-3 adrenérgicos , tal como se describió en la Patente Norteamericana No. 6,235,793, columna 1 línea 50 a la columna 4 línea 59 (incorporada aquí como referencia) ; compuestos que tienen la actividad de la oxitocina, tal como se describió en la Patente Norteamericana No. 6,262,021 columna 5, líneas 1-63 (incorporada aquí como referencia); giberelinas, tal como se describió en la Patente Norteamericana No. 6,121,317, columna 2, líneas 1-37 (incorporada aquí como referencia) ; crisalina (Abbot Laboratories); timosin 4; y becaplermin. 5. Electrolitos y Agentes de Tonicidad Los electrolitos y los agentes de tonicidad pueden estar incluidos en la capa de hidrogel de los parches de la invención. En una modalidad, se puede agregar un electrolito o agente de tonicidad a la mezcla de pre-hidrogel durante la fabricación del parche. Los electrolitos adecuados incluyen la mayoría de cationes, por ejemplo, amonio, sodio, potasio, litio, magnesio, calcio, etc., y tanto aniones simples como complejos, por ejemplo, cloruro, sulfato, carbonatos, nitratos, y aniones de ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, cítrico, adípico, tartárico, láctico, propíónico, glutárico y maleico. Los ejemplos de agentes de tonicidad incluyen, pero no están limitados a, aminoácidos, fdextrosa, glicerol, cloruro de potasio, y cloruro de sodio. 6. Agentes que mejoran la viscosidad La capa de hidrogel de los parches de la invención, puede incluir agentes que mejoran la viscosidad, tales como polímeros hidrófilos. Cuando se utiliza, preferiblemente, el agente que mejora la viscosidad se agrega a la mezcla de pre-hidrogel durante la fabricación del parche. La introducción de un polímero hidrófilo que tiene un peso molecular promedio en exceso de aproximadamente 100 kilodaltons, en algún porcentaje, puede mejorar la viscosidad del hidrogel para modificar su capacidad de revestimiento y su capacidad de extrusión. Típicamente, cuando se incluye, el agente que mejora la viscosidad se agrega la mezcla de pre-hidrogel en aproximadamente 1% hasta aproximadamente 2% en peso de la porción de hidrogel del parche. En general, los polímeros que mejoran la viscosidad deben tener un peso molecular promedio en exceso de aproximadamente 100,000 Daltons. Los ejemplos de agentes que mejoran la viscosidad incluyen, pero no están limitados a, poliacrilamida, poli (alcohol vinílico) , poli (etilen-imina) , ácido sulfónico de poliacrilamida o sus sales, poliacrilonitrilo, almidón, agar, dextrano, dextrinas y sus derivados, derivados de almidón, carragenina, xantano, y guar . 7. Agentes Medicinales Los parches de la invención pueden incluir agentes medicinales u otras sales aceptables farmacéuticamente. Los agentes medicinales son compuestos que durante la adsorción transdérmica o intradértnica tienen un efecto farmacéutico. Cuando se utiliza, preferiblemente, el agente medicinal se agrega a la mezcla de pre-hidrogel durante la fabricación del parche. Un experto en la técnica puede elegir fácilmente un agente medicinal para incorporarlo en los parches de la invención y su concentración apropiada depende de la indicación y efecto deseado. Los ejemplos de agentes medicinales incluyen, pero no están limitados a, anti-inflamatorios sin esteroides, tales como acetaminofen, aspirina, ibuprofeno, diclofenac, nabumetona, misoprostol, oxaprozin, piroxicam, y etodolac; antifúngicos tales como ciclopirox, cloroxilenol , triacetin, sulconazol, nistatin, ácido undecilénico, tolnaftato, miconizol, clotrimazol, oxiconazol, griseofulvin, econazol, cetoconozol, y anfotericina B; antibióticos, tales como neomicina, polimixina B, gentamicina, bacitracina, mupirocina, sulfadiazina de plata, ertromicina, y clindamicina; antisépticos, tales como yodo, povidina-yodo, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, clorhexidina, nitrofurazona , peróxido de benzoilo, peróxido de hidrógeno, hexaclorofeno, fenol, resorcinol, y cloruro de cetilpiridinio; y anti-inflamatorios, tales como hidrocortisona, prednisona, triamcilolona, betametasona , dexametason . 8. Polímeros Bioadhesivos Los parches de la invención pueden incluir uno o más polímeros bioadhesivos. Los polímeros bioadhesivos hidratan la piel y también pueden funcionar como agentes de espesamiento. Cuando se utilizan, preferiblemente, el polímero bioadhesivo se agrega a la mezcla de pre-hidrogel durante la fabricación del parche. Los ejemplos de polímeros bioadhesivos incluyen, pero no están limitados a, pectina, ácido algínico, quitosan, ácido hialurónico, polisorbatos , tales como polisorbato 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85; poli (etilenglicol ) , tales como PEG 7, 14, 16, 18, 55, 90, 100, 135, 180, 4, 240, 6, 8, 9, 10, 12, 20, ó 32; ol igosacáridos y polisacáridos , tales como gelan, carragenina, goma de xantano, goma arábiga, y dextrano; ésteres de celulosa y éteres de celulosa; polímeros de celulosa modificada, tales como carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil-metílcelulosa, hidroxietil-etilcelulosa ; polímeros y oligómeros de poliéter, tales como polioxietileno; productos de condensación de poli (óxido de etileno) con varios hidrocarburos funcionalizados (por ejemplo cadenas alifáticas de aproximadamente 12 a 20 átomos de carbono), por ejemplo, el producto de condensación de poli (óxido de etileno) con ácidos grasos, alcoholes grasos, amidas grasas, o alcoholes polihídricos ; compuestos de poliéter, tales como poli (éter metilvinílico) y polioxipropileno compuestos de poliéter, tales como copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno; órganogel de lectina plurónico (ver 1 INTERNATIONAL JOURNAL OF PHAR ACEU ICAL COMPOUNDING 71 (1997)); poli (alcohol vinílico) ; poliacrilamida ; polivinilpirrolidona; ácido polimetacrílico; ácido poliacrílico o ácido poliacrílico reticulado, tal como carbómero, es decir, un homopolímero de ácido acrílico reticulado con ya sea un éter de alilo de pentaeritritol , éter de alilo de sacarosa, o éter de alilo de propileno (por ejemplo, Acrisint® 400, 410, ó 430 disponible comercialmente de 3V Inc. Weehawkin, NJ) ; Orábase® (es decir, una mezcla de gelatina, pectina, y carboximetilcelulosa de sodio en un gel de hidrocarburo plastificado, disponible comercialmente de Hoyt laboratories, Needhum, MA) ; y Carafate® (sacarosa sulfatada e hidróxido de aluminio, disponible comercialmente de Marión Laboratories, Inc., Kansas City, MO) . 9. Agente para Mejorar la Penetración En otra modalidad, los parches de la invención pueden comprender además un agente para mejorar la penetración. Cuando está presente en los parches de la invención, el agente para mejorar la penetración se agrega la mezcla de pre-hidrogel en una cantidad desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 5% en peso, de manera más preferible, desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 2% en peso. Los agentes para mejorar la penetración se pueden incluir en los parches de la invención para optimizar la transferencia del anestésico local a través del estrato córneo y en la dermis para proporcionar un efecto local. Para una discusión del uso de los agentes para mejorar la penetración en las formulaciones tópicas, ver en general, PERCUTA EUOS PENETRATION ENHA CERS (Eric W. Smith & Ho ard I. Maibach eds . 1995); Ghosh, T.K. et al. 17 PHARM. TECH. 72 (1993); Ghosh, T.K. et al. 17 PHARM. TECH. 62 (1993); Ghosh, T.K. et al. 17 PHARM. TECH. 68 (1993) ; la totalidad de tales citas bibliográficas se incorporan aquí como referencia. El agente para mejorar la penetración debe ser inerte farmacológicamente, no tóxico, y no alergénico, debe tener un inicio rápido y reversible de acción, y debe ser compatible con los parches de la invención. Los ejemplos de agentes para mejorar la penetración incluyen, pero no están limitados a, transcutol P, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol laurílico, alcohol salicílico, octoilfenilpolietilenglicol , polietilenglicol 400, propilenglicol , jV-decilmetilsulfóxido, DMSO, glicerina, octoilfenilpolietilenglicol , ácido oleico, polietilenglicol, propilenglicol, N-decilmetilsulfóxido, miristato de isopropilo, laurato de metilo, monooleato de glicerol, monooleato de propilenglicol, y N-metil-pirrolidona. 10. Humectantes Los humectantes se pueden incluir en la capa de hidrogel de los parches de la invención. Cuando se utilizan, preferiblemente, se agrega el humectante a la mezcla de pre-hidrogel durante la fabricación del parche. Los humectantes incluyen, pero no están limitados a, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Se pueden agregar agentes adicionales, tales como promotores de la reticulación poli-funcionales para superar la resistencia a la reticulación resultante del uso de humectantes. Estos agentes incluyen derivados del monómero acrílico o metacrílico . G. INDICACIONES Los parches de la invención son efectivos particularmente para tratar o prevenir el dolor asociado con indicaciones de la piel no intacta, tales como heridas y quemaduras . Sin embargo, los parches de la invención, se pueden utilizar para tratar o prevenir cualquier indicación resultante de la estimulación nociva de los nociceptores periféricos. Los parches y métodos de la invención son efectivos para inducir anestésico local y para tratar el dolor neuropático. Cuando se utiliza aquí el término "dolor neuropático" se refiere a síndromes de dolor neuropático, es decir, dolor debido a lesiones o disfunción del sistema nervioso. Los parches y métodos de la invención se pueden utilizar para tratar o prevenir el dolor relacionado con o inducido por los siguientes padecimientos, traumas, o condiciones: condiciones neuropáticas generales, tales como neuropatía periférica, dolor imaginario, distrofia simpatética en los reflejos, causalgia, siringomielia, y cicatrices dolorosas, neuralgias específicas en cualquier localización del cuerpo; dolor de espalda; neuropatía diabética; neuropatía alcohólica; neuropatía metabólica ; neuropatía inflamatoria; neuropatía inducida por la quimioterapia, neuralgias herpéticas; odontalgia traumática; odontalgia endodóntica; síndrome de la salida torácica; radiculopatías cervicales, torácicas, o lumbares con compresión de nervios, cáncer con invasión nerviosa; daños por extirpación traumática; mastectomía, toracotomía (punción del tórax) ; daño a la médula espinal, apoplejía; entrampamiento de los nervios abdominales -cutáneos; tumores de los tejidos neurales; aracnoiditis ; dolor de muñones; fibromialgia; esguinces o torceduras regionales; dolor miofascial ; artropatía por soriasis; poliarteritis nodosa; osteomielitis; quemaduras que involucran daño nervioso; síndromes de dolor relacionados con el SIDA, padecimientos del tejido conectivo; tales como lupus eritematosis sistémico; esclerosis sistémica, polimiositis , y dermatomiositis ; y condiciones inflamatorias, tales como inflamación aguda (por ejemplo, traumatismo, cirugía e infección) o inflamación crónica (por ejemplo, artritis y gota) . H. DOSIFICACIÓN Y APLICACIÓN La selección de la dosificación apropiada del anestésico local para el sitio de aplicación, es una consideración importante. La velocidad de liberación del anestésico intradérmico de un parche de la invención es una función del sitio de aplicación, por ejemplo, si el parche se va a aplicar a la piel intacta o a una herida o quemadura. Las dosificaciones y frecuencia de dosificación se determinarán por un profesional médico, entrenado. Cuando se utiliza un parche para aliviar el dolor de una herida o quemadura, la dosificación del anestésico local requerido para lograr el alivio del dolor, se determina por el área de superficie activa del parche en contacto directo con la herida. El parche debe cubrir al menos el área lesionada entera. En general, un médico puede comenzar dosificando con un parche de concentración baja o intermedia (anestésico local en una cantidad de aproximadamente 2% hasta aproximadamente 10% en peso de la porción de hidrogel del parche) y luego, dependiendo de la efectividad, ajustar la dosificación subiéndola o bajándola, prescribiendo un parche de concentración anestésica superior o inferior o recomendar el uso de un anestésico local diferente. Los parches nuevo se pueden aplicar muchas veces al día, preferiblemente, se puede aplicar un parche nuevo aproximadamente cada 4 a aproximadamente cada 48 horas. Más preferiblemente, el parche se aplica diariamente. Las heridas probablemente se contaminarán, por consiguiente, requieren una limpieza meticulosa para remover materiales extraños y bacterias. La limpieza no debe provocar daño adicional al tejido. La irrigación con agua, solución salina, o solución antiséptica, no tóxica (por ejemplo, solución de hibitano o povidona/yodo) . Un parche empacado en forma esterilizada de la invención esta listo para usarse, el mismo se remueve de su empaque, el forro de liberación se remueve desprendiéndolo del gel , y el mismo se aplica tópicamente al sitio de aplicación. Los parches de la invención deben ser aplicados utilizando una técnica estéril. La presente invención y sus muchas ventajas acompañantes se entenderán a partir de la descripción anterior y será evidente que se pueden hacer varios cambios en la forma, construcción y arreglo de las partes de la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la invención o sacrificando la totalidad de sus ventajas materiales, la forma descrita aquí anteriormente son modalidades meramente ejemplares de la misma .

VI . EJEMPLOS Ejemplo 1: Fabricación de un Parche de la Invención En un tanque de mezclado de acero inoxidable se mezclaron el agua y el clorhidrato de lidocaína en las cantidades especificadas en la Tabla 1 y el PH se ajustó a 6.3 + 0.2 con polivinilpirrolidona USP (grado médico ,-disponible comercialmente , por ejemplo, de PVP K90 de BASF Corporation, Mount Olive, NJ) y PHENONIP® luego se agregaron en las cantidades especificadas en la Tabla 1 y la mezcla se homogeneizó durante aproximadamente 24 horas para dar un producto espumoso con la consistencia aproximada de la miel. La solución se dejó reposar durante aproximadamente 15 días para clarificar y dejar asentar la espuma. La mezcla homogénea de polivinilpirrolidona-anestésico local como se preparó anteriormente se revistió entonces, utilizando una boquilla de ranura ancha, a un grosor de, aproximadamente 0.08382 cm (0.033") sobre una hoja de terftalato de polietileno de 0.00762 cm (0.003") de tratada con silicio, disponible comercialmente , por ejemplo, de Rayven, Inc., illow Grove, PA) . La mezcla de polivinilpirrolidona-anestésico local se revistió entonces con un grosor o espesor de 0.00508 cm (0.002") Mylan Medifilm 325 (Mylan Technologies, Inc., St . Albans, VT) , formando un emparedado. El emparedado de PVP-lidocaína se transportó a una velocidad de 6.096 m (20 pies) por minutos, a través de un haz de electrones generado por un acelerador Dynamitron operado a un voltaje de aproximadamente 1 MeV en la corriente indicada en la Tabla 1.

Tabla 1 Parche % en peso de % en peso de % en peso de grosor del corriente del PVP lidocaína PHENONIP® hidrogel (cm) haz de electrones 1 20% 4% 0.5% 0.0889 8.1 mA 2 20% 4% 0.5% 0.0635 8.1 mA 3 25% 4% 0.5% 0.0889 12 mA 4 25% 4% 0.5% 0.0635 12 mA 15% 4% 0.5% 0.0889 8.1 mA 6 15% 4% 0.5% 0.0635 8.1 mA 7 20% 10% 0.5% 0.0889 16 mA 8 i 20% 10% 0.5% 0.0635 16 mA 9 25% 10% 0.5% 0.0889 12 mA 25% 10% 0.5% 0.0635 12 mA 11 15% 10% 0.5% 0.0889 16 mA 12 15% 10% 0.5% 0.0635 16 mA 13 20% 20% 0.5% 0.0889 20 mA 14 20% 20% 0.5% 0.0635 20 mA 25% 20% 0.5% 0.0889 16 mA 16 25% 20% 0.5% 0.0635 16mA 17 15% 20% 0.5% 0.0889 20 mA 18 15% 20% 0.5% 0.0635 20 mA El parche resultante se corta a un tamaño de 3.81 cm x 18.09 cm (1.5" X 7.125") utilizando una prensa de troquel giratorio (disponible comercialmente , por ejemplo, de Mark Andy, Inc., Chesterfield, MO y se empaca en una bolsa de polietileno de 0.10 mm. El parche empacado se esterilizó con aproximadamente 20 a 40 kGray de irradiación ? de una fuente de cobalto utilizando métodos bien conocidos. Ejemplo 2: Tratamiento de una Quemadura o Herida con un Parche de la Invención Después de la selección de una dosificación y tamaño apropiados, un parche estéril como se fabricó en el Ejemplo 1, se remueve del empaque por el paciente o el doctor y el forro de liberación se desprende exponiendo el hidrogel. El parche se coloca sobre la quemadura o herida de tal modo que se cubra la herida entera y aproximadamente 1 mm hasta aproximadamente 5 mm de la piel dañada circundante. Si se desea, se puede colocar un traslapo de poliéster no tejido que tiene un adhesivo de grado médico adecuado sobre un lado, sobre el parche para su estabilidad adicional. El parche se puede remover y reemplazar cuando sea necesario. La presente invención no se limitará en su alcance por las modalidades específicas descritas en los ejemplos, los cuales se proponen como ilustraciones de unos cuantos aspectos de la invención, y cualquier modalidad que sea funcionalmente equivalente está dentro del alcance de esta invención. De hecho, varias modificaciones de la invención además de aquéllas mostradas y descritas aquí serán evidentes para aquellos expertos en la técnica y se pretende que caigan dentro del alcance de las modalidades anexas. Todas las referencias citadas se incorporan aquí en sus totalidades como referencia.

Claims

REIVINDICACIONES 1. - Un parche caracterizado porque comprende un respaldo o soporte que puede ventilarse, revestido con un hidrogel a base de polivinilpirrolidona, el hidrogel comprende uno o más anestésicos locales o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo .
2. - El parche de la reivindicación 1, caracterizado porque el parche es estéril .
3. - El parche de la reivindicación 1, caracterizado porque el respaldo que puede ventilarse comprende una película de copolímero de poliéster/poliéter .
4. - El parche de la reivindicación 1, caracterizado porque el hidrogel comprende además un conservador.
5. - El parche de la reivindicación 1, caracterizado porque el anestésico local comprende un bloqueador del canal de sodio, un antidepresivo, un antagonista del receptor NMDA, o un opioide, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo o una mezcla de los mismos .
6. - El parche de la reivindicación 5, caracterizado porque el bloqueador del canal de sodio es lidocaína o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
7. - El parche de la reivindicación 5, caracterizado porque el antidepresivo es un antidepresívo tricíclico o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
8. - El parche de la reivindicación 5, caracterizado porque el antidepresivo es amitriptilina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
9. - El parche de la reivindicación 5, caracterizado porque el antagonista del receptor NMDA es un antagonista del receptor NMDA no competitivo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
10. - El parche de la reivindicación 5, caracterizado porque el antagonista del receptor NMDA es cetamina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
11. - El parche de la reivindicación 5, caracterizado porque el opioide es morfina o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
12. - Un empaque que contiene un parche estéril, el parche caracterizado porque comprende un respaldo que se puede ventilar, revestido con un hidrogel a base de polivinilpirrolidona, el hidrogel comprende uno o más anestésicos locales o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo .
13.- El empaque de la reivindicación 12, caracterizado porque el respaldo que puede ventilarse comprende una película de copolímero de poliéster/poliéter .
14.- El empaque de la reivindicación 12, caracterizado porque el hidrogel comprende además un conservador.
15. - El empaque de la reivindicación 12, caracterizado porque el anestésico local comprende un bloqueador del canal de sodio, un antidepresivo, un antagonista del receptor NMDA, o un opioide, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo o una mezcla de los mismos.
16. - El empaque de la reivindicación 15, caracterizado porque el bloqueador del canal de sodio es lidocaína o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
17. - El empaque de la reivindicación 15, caracterizado porque el antidepresivo es un antidepresivo tricíclico o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
18. - El empaque de la reivindicación 15, caracterizado porque el antidepresivo es amitriptilina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
19.- El empaque de la reivindicación 15, caracterizado porque el antagonista del receptor NMDA es un antagonista del receptor NMDA no competitivo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
20. - El empaque de la reivindicación 15, caracterizado porque el antagonista del receptor NMDA es cetamina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
21. - El empaque de la reivindicación 15, caracterizado porque el opioide es morfina o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
22. - Un método para inducir la anestesia local en un mamífero, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente un parche al mamífero, el parche comprende un respaldo que se puede ventilar, revestido con un hidrogel a base de polivinilpirrolidona , el hidrogel comprende uno o más anestésicos locales o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo .
23.- El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el parche es estéril.
24.- El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el respaldo que puede ventilarse comprende una película de copolímero de poliéster/poliéter .
25.- El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el hidrogel comprende además un conservador.
26.- El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el anestésico local comprende un bloqueador del canal de sodio, un an idepresivo, un antagonista del receptor NMDA, o un opioide, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo o una mezcla de los mismos.
27.- El método de la reivindicación 26, caracterizado porque el bloqueador del canal de sodio es lidocaína o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
28.- El método de la reivindicación 26, caracterizado porque el antidepresivo es un antidepresivo tricíclico o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
29.- El método de la reivindicación 26, caracterizado porque el antidepresivo es amitriptilina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
30. - El método de la reivindicación 26, caracterizado porque el antagonista del receptor NMDA es un antagonista del receptor NMDA no competitivo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
31. - El método de la reivindicación 26, caracterizado porque el antagonista del receptor NMDA es cetamina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
32. - El método de la reivindicación 26, caracterizado porque el opioide es morfina o una sal aceptable f rmacéuticamente del mismo.
33. - Un método para tratar el dolor asociado con una indicación de piel no intacta en un mamífero, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente un parche estéril a la indicación de piel no intacta, el parche comprende un respaldo que se puede ventilar, revestido con un hidrogel a base de polivinilpirrolidona , el hidrogel comprende uno o más anestésicos locales o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo .
34. - El método de la reivindicación 33, caracterizado porque la indicación de piel no intacta es una herida o quemadura .
35. - El método de la reivindicación 33, caracterizado porque el respaldo que puede ventilarse comprende una película de copolímero de poliéster/poliéter .
36. - El método de la reivindicación 33, caracterizado porque el hidrogel comprende además un conservador.
37. - El método de la reivindicación 33, caracterizado porque el anestésico local comprende un bloqueador del canal de sodio, un antidepresivo, un antagonista del receptor N DA, o un opioide, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo o una mezcla de los mismos.
38. - El método de la reivindicación 37, caracterizado porque el bloqueador del canal de sodio es lidocaína o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
39. - El método de la reivindicación 37, caracterizado porque el antidepresivo es un antidepresivo tricíclico o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
40.- El método de la reivindicación 37, caracterizado porque el antidepresivo es amitriptilina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
41.- El método de la reivindicación 37, caracterizado porque el antagonista del receptor NMDA es un antagonista del receptor NMDA no competitivo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
42. - El método de la reivindicación 37, caracterizado porque el antagonista del receptor NMDA es cetamina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
43. - El método de la reivindicación 37, caracterizado porque el opioide es morfina o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
44. - Un hidrogel a base de polivinilpirrolidona caracterizado porque comprende uno o más anestésicos locales o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
45. - El hidrogel a base de polivinilpirrolidona de la reivindicación 44, caracterizado porque está en forma estéril.
46. - El hidrogel a base de polivinilpirrolidona de la reivindicación 44, caracterizado porque comprende además un conservador .
47. - El hidrogel a base de polivinilpirrolidona de la reivindicación 44, caracterizado porque el anestésico local comprende un bloqueador del canal de sodio, un antidepresivo, un antagonista del receptor NMDA, o un opioide, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo o una mezcla de los mismos .
48.- El hidrogel a base de polivinilpirrolidona de la reivindicación 47, caracterizado porque el bloqueador del canal de sodio es lidocaína o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
49.- El hidrogel a base de polivinilpirrolidona de la reivindicación 47, caracterizado porque el antidepresivo es un antidepresivo tricíclico o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
50. - El hidrogel a base de polivinilpirrolidona de la reivindicación 47, caracterizado porque el antidepresivo es amitriptilina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma .
51. - El hidrogel a base de polivinilpirrolidona de la reivindicación 47, caracterizado porque el antagonista del receptor NMDA es un antagonista del receptor NMDA no competitivo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
52. - El hidrogel a base de polivinilpirrolidona de la reivindicación 47, caracterizado porque el antagonista del receptor NMDA es cetamina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
53. - El hidrogel a base de polivinilpirrolidona de la reivindicación 47, caracterizado porque el opioide es morfina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.