[go: up one dir, main page]

MXPA03011519A - Oxazolidinonas substituidas para terapia de combinacion. - Google Patents

Oxazolidinonas substituidas para terapia de combinacion.

Info

Publication number
MXPA03011519A
MXPA03011519A MXPA03011519A MXPA03011519A MXPA03011519A MX PA03011519 A MXPA03011519 A MX PA03011519A MX PA03011519 A MXPA03011519 A MX PA03011519A MX PA03011519 A MXPA03011519 A MX PA03011519A MX PA03011519 A MXPA03011519 A MX PA03011519A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
oxo
chloro
methyl
phenyl
oxazolidin
Prior art date
Application number
MXPA03011519A
Other languages
English (en)
Inventor
Roehrig Susanne
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7688824&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA03011519(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of MXPA03011519A publication Critical patent/MXPA03011519A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a combinaciones de A) oxazolidinonas de formula (I) (ver formula): con B) otros principios activos, a un procedimiento para la preparacion de estas combinaciones y a su uso como medicamento, en especial para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembolicas.

Description

OXAZOLIDINONAS SUBSTITUIDAS PARA TERAPIA DE COMBINACIÓN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a combinaciones de A) oxazolidinonas de fórmula (I) con B) otros principios activos, a un procedimiento para la preparación de estas combinaciones y a su uso como medicamento, en especial para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas . Las oxazolidinonas de fórmula (I) actúan en especial como inhibidores selectivos del factor de coagulación sanguínea Xa y como anticoagulantes . Ha podido comprobarse una actividad antitrombótica de inhibidores del factor Xa en numerosos modelos animales (véanse documento WO 99/37304; WO 99/06371; J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J.A. Ostrem, Factor Xa inhibitors, Exp . Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B.-Y. Zhu, R.M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1(1), 63, M. Samama, J. M. alenga, B. Kaiser, J. Fareed, Specific Factor Xa Inhibitors, Cardiovascular Thrombosis: Thrombocardiology and Thromboneurolog , segunda edición, editada por M. Verstraete, V. Fuster, E. J. Topol, Lippincot-Raven Publishers, Filadelfia 1998) así como en estudios clínicos en pacientes (The Ephesus Study, blood, vol 96, 490a, 2000; The Penthifra REF: 152217 Study, blood, vol 96, 490a, 2000 ; The Pentamarks Study, blood, vol 96, 490a-491a, 2000 ; The Pentathlon 2000 Study, blood, vol 96, 491a, 2000 ) . Los inhibidores del factor Xa pueden utilizarse por consiguiente preferiblemente en medicamentos para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades tromboembólicas . Las enfermedades vasculares tromboembólicas son la causa más frecuente de morbididad y mortalidad en los países industrializados (T iemes Innere Medizin, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York; American Heart Association, 2000 heart and stroke statistical update, Dallas, TX: American Heart Association, 2000) . La terapia anticoagulatoria se ha acreditado en el tratamiento de enfermedades vasculares para evitar oclusiones vasculares trombóticas o para abrir de nuevo vasos trombóticamente ocluidos y ocupa una elevada posición en la profilaxis y tratamiento de enfermedades vasculares coronarias, periféricas y cerebrales, así como en la profilaxis y/o tratamiento de trombosis venosas y embolias pulmonares . Pueden ser causa de complicaciones tromboembólicas alteraciones ateroscleróticas de la pared vascular, en especial trastornos de la función endotelial, que pueden conducir a oclusiones trombóticas agudas. La aterosclerosis es una enfermedad multifactorial que depende de múltiples factores de riesgo cardiovasculares. Estudios clínicos han mostrado que una profilaxis con anticoagulantes no influye decisivamente en el curso de la enfermedad vascular arterial. Un tratamiento dirigido de los factores de riesgo en conjunción con una terapia antitrombótica es por consiguiente ventajosa. Son factores de riesgo para enfermedades vasculares coronarias, periféricas y cerebrales por ejemplo: nivel de colesterol en suero elevado, hipertonía arterial, humo del tabaco, diabetes mellitus (Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, . Forth, D. Henschler, W. Rummel, K. Starke; Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg Berlín Oxford; Thiemes Innere Medizin, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York) . Los principios de medicina preventiva se basan en la eliminación de esos factores de riesgo. Además del cambio de los hábitos de vida se incluyen aquí también medidas farmacológicas como por ejemplo una terapia antihipertensiva, medicamentos hipolipidemiantes o profilaxis frente a trombosis. Además de esto, para el tratamiento de una enfermedad cardiaca coronaria ya existente es adecuada la combinación con agentes terapéuticos coronarios. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que combinaciones de oxazolidinonas de fórmula (I) con otros determinados principios activos poseen propiedades interesantes y son más adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de distintas enfermedades que los principios activos solos. Son por consiguiente objeto de la invención combinaciones de A) oxaxolidinonas de fórmula (I) con B) otros principios activos, en especial con inhibidores de la agregación plaquetaria, anticoagulantes, fibrinolíticos, hipolipidemiantes , agentes terapéuticos coronarios y/o vasodilatadores. Por "combinaciones" en el sentido de la invención se entiende no solo formas de administración que contienen todos los componentes (llamadas combinaciones fijas) y envases de combinación que contienen los componentes separados entre si, sino también componentes administrados simultáneamente o desfasados temporalmente en tanto se utilicen ' para la profilaxis y/o el tratamiento de la misma enfermedad. Es igualmente posible combinar dos o más principios activos entre sí, tratándose entonces respectivamente de combinaciones dobles o múltiples . Las oxazolidinonas adecuadas de la combinación conforme a la invención comprenden por ejemplo compuestos de fórmula R1 representa tiofeno (tienilo) dado el caso benzocondensado, que dado el caso puede estar mono o polisubstituido ; R2 representa un resto orgánico discrecional; R3, R4, R5, R6 ', R7 y R8 son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo <¾.-06 asi como sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables. Son preferidos a este respecto compuestos de fórmula (I) , en la que R1 representa tiofeno (tienilo) dado el caso benzocondensado, que dado el caso puede estar mono o polisubstituido con un resto del grupo de halógeno; ciano; nitro; amino; aminometilo; alquilo 0?-08? que dado el caso puede estar a su vez mono o polisubstituido con halógeno; cicloalquilo C3-C7; alcoxi Ci-C8; imidazolinilo; -C(=NH) H2; carbamoílo; y mono y di- (alquil C1-C4) - aminocarbonilo , R2 representa uno de los siguientes grupos: A-, A- - , D-M-A- , B-M-A- , B-M- , ?-?-?-, D-M-B-, en los que : el resto "A" representa arilo C6-Ci , preferiblemente arilo C3-CaD, en especial fenilo o naftilo, con muy especial preferencia fenilo; el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 eslabones, que contiene hasta 3 heteroátomos y/o hetero-miembros de cadena, en especial hasta 2 heteroátomos y/o hetero-miembros de cadena, de la serie de S, N, NO (N-óxido) y 0; el resto "D" representa un heterociclo de 4 a 9 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, mono o bicíclico, dado el caso benzocondensado, que contiene hasta tres heteroátomos y/o hetero-miembros de cadena de la serie de S, SO, S02, N, NO (N-óxido) y 0; el resto "M" representa -NH- , -CH2- , -CH2CH2-, -O-, -NH-C¾-, -C¾NH- , -0CH2-, -CH20-, -C0NH-, -NH-C0- , -C00-, -00C-, -S-, -S02- o representa un enlace covalente; pudiendo estar los grupos "A" , "B" y "D" anteriormente definidos dado el caso respectivamente mono o polisubstituidos con un resto del grupo de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; nitro; carbamoílo; piridilo; alcanoílo ??- s; cicloalcanoílo C3-C7; arilcarbonilo C6-Ci ; heteroarilcarbonilo C5-Ci0 alcanoiloxi Ci-C3-metiloxi ; hidroxialquilcarbonilo Ci-C4; -COOR27; -S02R27; -C (NR27R28) =NR29 ; -CONR 8R29; -S02NR28R29; -OR30; -NR30R31, alquilo ¾-<¾ y cicloalquilo C3-C7, pudiendo ' estar el alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C7 a su vez dado el caso substituidos con un resto del grupo de ciano; -OR27; -NR 8R29; -C0 (NH) v (NR7R28) y -C (NR27R28) =NR29, en los que v significa 0 ó 1 y R27, R28 y R29 son iguales o distintos e independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo C3.-C4, cicloalquilo C3-C7, alcanoílo C1-C4, carbamoílo, trifluorometilo , fenilo o piridilo, y/o R27 y R28 o R27 y R29 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 eslabones con hasta tres, preferiblemente hasta dos, heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y R30 y R31 son iguales o distintos e independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7/ alquilsulfonilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, aminoalquilo Ci-C4/ di- (alquilamino d-C4) -alquilo C1-C4, -CH2C (NR27R28) =NR29 o -COR33, en el que R33 significa alcoxi QL-C6, alcoxi CA-C -alquilo CX- C4, alcoxicarbonilo Ci-C4-alquilo C1-C4, aminoalquilo Ci-C4, alcoxicarbonilo OL-C , alcanoil C;i.-C4-alquilo Cx-C4, cicloalquilo C3-C7, ' alquenilo C2-CS( alquilo C;L-C8, que dado el caso puede estar substituido con fenilo o acetilo, arilo C6-Ci , heteroarilo C5-C10, trifluorometilo, tetrahidrofuranilo o butirolactona, R3, R4, R5 , RE, R7 y R8 son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo C^-Ce, y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables . Son igualmente preferidos a este respecto compuestos de fórmula general (I) , en la que R1 representa tiofeno (tienilo) , especialmente 2-tiofeno, que dado el caso puede estar mono o polisubstituido con halógeno, preferiblemente cloro o bromo, amino, aminometilo o alquilo Ci-C8, preferiblemente metilo, pudiendo estar el resto alquilo Ci-C8 a su vez dado el caso mono o polisubstituido con halógeno, preferiblemente flúor, R2 representa uno de los siguientes grupos : A-, ?-?-, D-M-A-, ?-?-?-, ?-, ?-?-, ?-?-?- , D-M-B-, en los que : el resto "A" representa arilo C6-C1 , preferiblemente arilo C6-C10/ en especial fenilo o naftilo, con muy especial preferencia fenilo; el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 eslabones, que contiene hasta 3 heteroátomos y/o hetero-miembros de cadena, en especial hasta 2 heteroátomos y/o hetero-miembros de cadena, de la serie de S, N, NO (N-óxido) y O; el resto "D" representa un heterociclo de 4 a 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que contiene hasta tres heteroátomos y/o hetero-miembros de cadena de la serie de S, SO, S02, N, NO (N-óxido) y 0; el resto "M" representa -NH- , -CH2-, -CH2C¾-, -O-, -NH-CH2-, - -CH2NH- , -0CH2-, -CH20-, -CONH-, -NH-C0-, -C00- , -00C-, -S- o representa un enlace covalente; pudiendo estar los grupos "A" , "B" y "D" anteriormente definidos dado el caso respectivamente mono o polisubstituidos con un resto del grupo de halógeno ,-trifluorometilo; oxo; ciano; nitro; carbamollo; piridilo; alcanoílo ^- e; cicloalcanoílo C3-C7; arilcarbonilo Ce-Ci ; heteroarilcarbonilo C5-Ci0; alcanoilóxi Ci-C6-metiloxi ; -COO 27; -S02R27; C (NR27R28) =NR29; -CONR28R29; -S02NR28R29; -OR30; -NR30R31, alquilo Ci-C6 y cicloalquilo C3-C7, pudiendo estar el alquilo C±-Ce y cicloalquilo C3-C7 a su vez dado el caso substituidos con un resto del grupo de ciano; -OR27; -NR28R29; -C0 (NH) v ( R27R28) y -C (NR27R28) =NR29, en los que: v significa 0 ó 1 y R27, R28 y R29 son iguales o distintos e independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo Ci-C4 o cicloalquilo C3-C7, y/o R27 y R28 o R27 y R29 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 eslabones con hasta tres, preferiblemente hasta dos, heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y R30 y R31 son iguales o distintos e independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C7, alquilsulfonilo QL-C4, hidroxialquilo Cx-C4, aminoalquilo C1-C4, di- (alquilamino C1-C4) -alquilo C1-C4, alcanoílo Ci-C / arilcarbonilo C3-C14, eteroarilcarbonilo C5-C10/ alquilaminocarbonilo Cx-C4 o -CH2C (NR27R2a) =NR29, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo ^-Cs, y sus sales, hidratos y profármacos f rmacéuticamente aceptables . Son especialmente preferidos a este respecto compuestos de fórmula general (I) , en la que R1 representa tiofeno (tienilo) , especialmente 2-tiofeno, que dado el caso puede estar mono o polisubstituido con halógeno, preferiblemente cloro o bromo, o alquilo Ci-C8, preferiblemente metilo, pudiendo estar el resto alquilo Cx-Cs a su vez dado el caso mono o polisubstituido con halógeno, preferiblemente flúor, R2 representa uno de los siguientes grupos : A-, A-M- , D-M-A- , B-M-A- , B-, B-M-, B-M-B-, en los que : el resto "A" representa fenilo o naftilo, en especial fenilo el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 eslabones, que contiene hasta 2 heteroátomos de la serie de S, N, NO (N-óxido) y O; el resto "D" representa un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que contiene hasta dos heteroátomos y/o hetero-miembros de cadena de la serie de S , SO, S02, N, NO (N-óxido) y O; el resto " " representa -NH- , -0-, -NH-CH2-, -CH2NH-, 0CH2-, -CH20-, -CONH-, -NH-CO- o representa un enlace covalente ; pudiendo estar los grupos "A" , "B" y "D" anteriormente definidos dado el caso respec ivamente mono o polisubstituidos con un resto del grupo de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; piridilo; alcanoilo Ci-C3; arilcarbonilo C6-Ci0; heteroarilcarbonilo C5-C6; alcanoiloxi d-C3-metiloxi ; -C (NR27R26) =NR29; -C0NR28R29; -S02NR28R29; -OH; -NR30R31; alquilo y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pudiendo estar el alquilo C1-C4 y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo a su vez dado el caso substituidos con un resto del grupo de ciano; -OH; -0CH3; -NR28R29; -C0 (NH)V(NR7R28) y -C (NR27R28) =NR29, en los que : v significa 0 ó 1, preferiblemente 0, y R27, R28 y R29 son iguales o distintos e independientemente entre si significan hidrógeno, alquilo Cx-C4 o ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y/o R27 y R28 o R27 y R29 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 eslabones con hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, 0 y S, y R30 y R31 son iguales o distintos e independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo Ci-C , ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, di- (alquilamino C1-C4) -alquilo Cx~Cir alcanoílo C1-C3 o fenilcarbonilo, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo Cx-C6, y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables . Son preferidos en particular a este respecto compuestos de fórmula general (I) , en la que representa 2-tiofeno, que dado el caso puede estar substituido en la posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo, representa uno de los siguientes grupos : A-, A-M- , D-M-A- , B-M-A- , B-, B- - , B-M-B- , D-M-B-, en los que : el resto "A" representa fenilo o naftilo, en especial fenilo; el resto "B" representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 eslabones, que contiene hasta 2 eteroátomos de la serie de S, N, NO (N-óxido) y 0; el resto "D" representa un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, saturado o parcialmente insaturado, que contiene un átomo de nitrógeno y dado el caso otro heteroátomo y/o hetero-miembro de cadena de la serie de S, SO, S02 y O; o hasta dos heteroátomos y/o hetero-miembros de cadena de la serie de S, SO, S02 y 0; el resto "M" representa -NH-, -O-, -NH-CH2-, -C¾NH-, OCH2-, -CH20-, -CO H-, - H-CO- o representa un enlace covalente; pudiendo estar los grupos "A" , "B" y "D" anteriormente definidos dado el caso respectivamente mono o polisubstituidos con un resto del grupo de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; piridilo; alcanoílo C1-C3; arilcarbonilo C6-Ci0; heteroarilcarbonilo C5-C6; alcanoiloxi Ci-C3-metiloxi; -CONR28R29; -S02NR28R29; -OH; - R30R31, alquilo Ci-C ; y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pudiendo estar el alquilo C1-C y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo a su vez dado el caso substituidos con un resto del grupo de ciano; -OH; -0CH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R28) y -C (NR27R28) =NR29, en los que : v significa 0 ó 1, preferiblemente 0, y R27, R28 y R29 son iguales o distintos e independientemente entre si significan hidrógeno, alquilo Cx-C4 o ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y/o R27 y R28 o R27 y R29 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 eslabones con hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y R30 y R31 son iguales o distintos e independientemente entre sí significan hidrógeno, alquilo C1-C4, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alquilsulfonilo C1-C4, hidroxialquilo Ci-C4í aminoalquilo C1-C4, di- (alquilamino C1-C4) -alquilo C1-C4, alcanoílo C1-C3 o fenilcarbonilo, R3, R4, R5, R6, R7 y RB son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquilo C3.-C4, y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables. Son muy especialmente preferidos a este respecto compuestos de fórmula general (I) , en la que R1 representa 2-tiofeno, que está substituido en la posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo, R2 representa D-A- : en el que : el resto "A" representa fenileno; el resto "D" representa un heterociclo saturado de 5 ó 6 eslabones, que puede estar enlazado a través de un átomo de nitrógeno con "A" , que posee directamente adyacente al átomo de nitrógeno de enlace un grupo carbonilo y en el que un carbono miembro del anillo puede estar remplazado por un heteroátomo de la serie de S, N y O; pudiendo estar el grupo "A" anteriormente definido dado el caso mono o disubstituido en la posición meta respecto al enlace con la oxazolidinona con un resto del grupo de flúor, cloro, nitro, amino, trifluorometilo, metilo o ciano, R3, R4, R5, R6, R7 y R3 representan hidrógeno, y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables . Es igualmente muy especialmente preferido a este respecto el compuesto de la fórmula siguiente y sus sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables . Hasta ahora las oxazolidinonas están descritas esencialmente solo como antibióticos, ocasionalmente también como inhibidores de la MAO y como antagonistas del fibrinógeno (reseña: Riedl, B. , Endermann, R. , Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5) , 625) , pareciendo ser esencial para la actividad antibacteriana un grupo 5- [acil-aminometilo] pequeño (preferentemente 5- [acetil-aminometilo] ) .
Las aril- y heteroarilfeniloxazoliáinonas substituidas en las que en el átomo de N del anillo de oxazolidinona puede estar enlazado un resto fenilo mono o polisubstituido y que en la posición 5 del anillo de oxazolidinona pueden presentar un resto no substituido de N-metil-2 -tiofencarboxamida, así como su uso como substancias con actividad antibacteriana son conocidas por las publicaciones de patente de los Estados Unidos US-A-5 929 248, US-A-5 801 246, US-A-5 756 732, US-A-5 654 435, US-A-5 654 428 y US-A-5 565 571. Además, son conocidas oxazolidinonas que contienen benzamidina como productos intermedios sintéticos en la síntesis de inhibidores del factor Xa o de antagonistas del fibrinógeno (documentos O-A-99/31092 , EP-A-623615) . Los compuestos de fórmula (I) pueden, dependiendo del patrón de substitución, existir en formas estereoisómeras que se comportan como objeto y su imagen especular (enantiómeros) , o que no se comportan como objeto y su imagen especular (diastereómeros) . Están comprendidos tanto los enantiómeros o diastereómeros como también sus mezclas respectivas. Las formas racémicas pueden separarse de modo conocido, al igual que los diastereómeros, en los componentes estereoisómeros unitarios. Además, determinados compuestos de fórmula (I) pueden presentarse en formas tautómeras . Esto es conocido para el técnico en la materia y tales compuestos están igualmente comprendidos . Sales fisiológicamente inocuas, es decir, sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser sales de los compuestos conforme a la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos . Preferiblemente son sales con ácidos inorgánicos como por ejemplo el ácido clorhídrico, bromhidrico, fosfórico o sulfúrico, o sales con ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos, como por ejemplo el ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico, o ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenodisulfónico . También pueden denominarse sales farmacéuticamente aceptables sales con bases habituales, como por ejemplo sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio o potasio) , sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio o magnesio) o sales de amonio, derivadas del amoniaco o de aminas orgánicas como por ejemplo la dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina o metilpiperidina. Como "hidratos" se designan aquellas formas de los compuestos de la fórmula (I) anterior que forman en estado sólido o líquido por hidratación con agua un compuesto molecular (solvato) . En los hidratos, las moléculas de agua se adicionan por valencia secundaria por fuerzas intermoleculares, en especial por enlaces de puentes de hidrógeno. Los hidratos sólidos contienen el agua en forma de la llamada agua de cristalización en relaciones esteguiométricas , no debiendo ser las moléculas de agua equivalentes en lo que respecta a su estado de enlace. Son ejemplos de hidratos los sesquihidratos , monohidratos , dihidratos o trihidratos . Igualmente también se consideran los hidratos de sales de los compuestos conforme a la invención. Como "prof rmacos" se designan aquellas formas de los compuestos de la fórmula (I) anterior que de por sí pueden ser biológicamente activas o inactivas, pero que pueden transformarse en la correspondiente forma biológicamente activa (por ejemplo metabólicamente, solvolíticamente o de otro modo) . Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Preferiblemente son cloro o flúor. Alquilo QL-CS representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo y n-hexilo. De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos alquilo con menos átomos de carbono como por ejemplo alquilo Ci-Ce y alquilo Ca-C4. En general es válido que alquilo C1-C4 es el preferido. De esta definición deriva también el significado del correspondiente componente de otros substituyentes más complejos como por ejemplo en alquilsulfonilo, hidroxialquilo, hidroxialquilcarbonilo, alcoxi-alquilo, alcoxicarbonil-alquilo, alcanoilalquilo, aminoalquilo o a1qui1aminoalquilo . Cicloalquilo C3-C7 representa un resto alquilo cíclico de 3 a 7 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos cicloalquilo con menos átomos de carbono como por ejemplo cicloalquilo C3-C3. Son preferidos ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. De esta definición deriva también el significado del correspondiente componente de otros substituyentes más complejos como por ejemplo cicloalcanoilo . Alquenilo C2-Ce representa un resto alquenilo de cadena lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono. Es preferido un resto alquenilo de cadena lineal o ramificado de 2 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2-en-l-ilo. Alcoxi Ci-C8 representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, n-heptoxi y n-octoxi. De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos alcoxi con menos átomos de carbono como por ejemplo alcoxi Ci-C6 y alcoxi C1-C4. En general es válido que alcoxi Ci-C es el preferido. De esta definición deriva también el significado del correspondiente componente de otros substituyentes más complejos como por ejemplo alcoxi-alquilo, alcoxicarbonil-alquilo y alcoxicarbonilo . Mono- o di- (alquil Ci-C ) aminocarbonilo representa un grupo amino que está unido a través de un grupo carbonilo y que presenta uno o dos substituyentes alquilo de cadena lineal o ramificados iguales o distintos de respectivamente 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, t-butilamino, N,N-dimetilamino, ?,?-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino y N-t-butil-M-metilamino . Alcanoílo Ci-C6 representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono que en la posición 1 lleva un átomo de oxigeno unido por doble enlace y que está unido por la posición 1. A modo de ejemplo son de mencionar: formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, i-butirilo, pivaloílo, n-hexanoilo. De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos alcanoílo con menos átomos de carbono como por ejemplo alcanoílo Ci-C5/ alcanoílo C1-C4 y alcanoílo C1-C3. En general es válido que alcanoílo Ci-C3 es el preferido. De esta definición deriva también el significado del correspondiente componente de otros substituyentes más complejos como por ejemplo cicloalcanoilo y alcanoilalquilo . Cicloalcanoilo C3-C7 representa un resto cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono como el definido anteriormente que está unido a través de un grupo carbonilo. Alcanoiloxi Ci-C6-Tnetiloxi representa un resto alcanoiloximetiloxi de cadena lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar: acetoximetiloxi , propionoximetiloxi , n-butiroximetiloxi, i-butiroximetiloxi , pivaloiloximetiloxi , n-hexanoiloximetiloxi . De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos alcanoiloximetiloxi con menos átomos de carbono como por ejemplo alcanoiloxi Ci-C3-metiloxi . En general es válido que alcanoiloxi d-C3-metiloxi es el preferido. Arilo G6-C14 representa un resto aromático de 6 a 14 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar: fenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo. De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos arilo con menos átomos de carbono como por ejemplo arilo C6-Cio- En general es válido que arilo C6-Ci0 es el preferido. De esta definición deriva también el significado del correspondiente componente de otros substituyentes más complejos como por ejemplo arilcarbonxlo. Heteroarilo C5-C10 o un heterociclo aromático de 5 a 10 eslabones con hasta 3 heteroátomos y/o hetero-miembros de cadena de la serie de S, 0, N y/o NO (N-óxido) representa un hidrocarburo heteroaromático mono o bicíclico que está unido a través de un átomo de carbono del anillo del hidrocarburo heteroaromático, dado el caso también a través de un átomo de nitrógeno del anillo del hidrocarburo heteroaromático. A modo de ejemplo son de mencionar: piridilo, piridilo-N-óxido, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, indolizinilo, indolilo, benzo [b] tienilo, benzo [b] furilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo . De esta definición derivan análogamente los correspondientes heterociclos con menor tamaño de anillo, como por ejemplo heterociclos aromáticos de 5 ó 6 eslabones . En general es válido que son preferidos los heterociclos aromáticos de 5 ó 6 eslabones como por ejemplo piridilo, piridilo-N-óxido, pirimidilo, piridazinilo, furilo y tienilo. De esta definición deriva también el significado del correspondiente componente de otros substituyentes más complejos como por ejemplo heteroaril C3-Cio-carbonilo .
Un heterociclo de 3 a 9 eslabones saturado o parcialmente insaturado, mono o bicíclico, dado el caso benzocondensado, con hasta 3 heteroátomos y/o hetero-miembros de cadena de la serie de S, SO, S02, N, NO (N-óxido) y/o 0 representa un heterociclo que puede contener uno o varios dobles enlaces, que puede ser mono o bicíclico, en el que un anillo de benceno puede estar condensado a dos átomos de carbono adyacentes del anillo y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo o a través de un átomo de nitrógeno del anillo . A modo de ej emplo son de mencionar: tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, 1 , 2-dihidropiridinilo, 1, 4-dihidropiridinilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolinilo-N-óxido, tiomorfolinilo, azepinilo, 1 , -diazepinilo y ciclohexilo. Son preferidos piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo. De esta definición derivan análogamente los correspondientes ciclos de menor tamaño de anillo, como por ejemplo ciclos de 5 a 7 eslabones. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse o bien según una alternativa del procedimiento [A] haciendo reaccionar compuestos de fórmula general (II) en la que los restos R2, R3 , R4, R5, R6 , R7 y R8 tienen los significados anteriormente indicados, con ácidos carboxílicos de fórmula general (III) en la que el resto R1 tiene el significado anteriormente indicado, o bien con los correspondientes halogenuros de los ácidos carboxílicos, preferiblemente los cloruros de los ácidos carboxílicos, o bien con los correspondientes anhídridos simétricos o mixtos de los ácidos carboxílicos de fórmula general (III) anteriormente definidos, en disolventes inertes, dado el caso en presencia de un reactivo de activación o de acoplamiento y/o una base, para obtener compuestos de fórmula general (I) en la que los restos R1, R2, R3, R4, R5, Rs, R7 y R8 tienen los significados anteriormente indicados, o bien según una alternativa del procedimiento [B] transformando compuestos de fórmula general (IV) en la que los restos R1, R3, R4 , R5, Rs, R7 y R8 tienen los significados anteriormente indicados, con un oxidante selectivo adecuado en un disolvente inerte, en el correspondiente epóxido de fórmula general (V) en la que los restos R1, R3, R4 , R5, R6, R7 y R8 tienen los significados anteriormente indicados, y por reacción en un disolvente inerte, dado el caso en presencia de un catalizador, con una amina de fórmula general (VI) R2- H2 (VI) , en la que el resto R2 tiene el significado anteriormente indicado, se obtienen en primer lugar los compuestos de fórmula general (VII) en la que los restos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados anteriormente indicados, y a continuación, en disolventes inertes y en presencia de fosgeno o equivalentes de fosgeno como por ejemplo carbonildiimidazol (CDI) , se ciclan obteniéndose los compuestos de fórmula general (I) en la que los restos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Ra tienen los significados anteriormente indicados, en donde, tanto en la alternativa [A] del procedimiento como también en la alternativa [B] del procedimiento, en el caso de que R2 contenga un resto de hidrocarburo cíclico de 3 a 7 eslabones, saturado o parcialmente insaturado con uno o varios heteroátomos iguales o distintos del grupo de N y S, puede realizarse a continuación una oxidación con un oxidante selectivo para formar la correspondiente sulfona, sulfóxido o N-óxido, y/o en donde, tanto en la alternativa [A] del procedimiento como también en la alternativa [B] del procedimiento, en el caso de que el compuesto preparado de este modo presente un grupo ciano en la molécula, puede realizarse a continuación una amidinación de este grupo ciano por métodos convencionales, y/o en donde, tanto en la alternativa [A] del procedimiento como también en la alternativa [B] del procedimiento, en el caso de que el compuesto preparado de este modo presente un grupo BOC protector de amino en la molécula, puede realizarse a continuación la eliminación de este grupo BOC protector de amino por métodos convencionales, y/o en donde, tanto en la alternativa [A] del procedimiento como también en la alternativa [B] del procedimiento, en el caso de que el compuesto preparado de este modo presente un resto anilina o bencilamina en la molécula, puede realizarse a continuación una transformación de este grupo amino con distintos reactivos como ácidos carboxílicos, anhídridos de ácidos carboxílicos, cloruros de ácidos carboxílicos, isocianatos, cloruros de ácidos sulfónicos o halogenuros de alquilo, para obtener los correspondientes derivados, y/o en donde, tanto en la alternativa [A] del procedimiento como también en la alternativa [B] del procedimiento, en el caso de que el compuesto preparado de este modo presente un anillo de fenilo en la molécula, puede realizarse a continuación una reacción con ácido clorosulfónico y una subsiguiente transformación con aminas para formar las correspondientes sulfonamidas . Los procedimientos conforme a la invención pueden ilustrarse a modo de ejemplo con el siguiente esquema de fórmulas El paso de oxidación anteriormente descrito que dado el caso sigue puede ilustrarse a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas: Como disolvente para el procedimiento anteriormente descrito son adecuados a este respecto disolventes orgánicos inertes bajo las condiciones de reacción. A estos pertenecen hidrocarburos halogenados como dielorómetaño, triclorómetaño, tetraclorometano, 1, 2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, 1, 2-dicloroetileno o tricloroetileno, éteres, como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano , glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetileter, alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol , n-butanol o terc-butanol, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, piridina, hexametilfosforotriamida o agua. Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes anteriormente indicados. Como reactivos de activación o acoplamiento para el procedimiento anteriormente descrito son adecuados a este respecto los reactivos utilizados habitualmente para ello, por ejemplo la- N' - (3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida-HCl, la ?,?' -diciclohexilcarbodiimida, el 1-hidroxi-lH-benzotriazol ·?20 y similares. Como bases son adecuadas las bases inorgánicas u orgánicas habituales . A estas pertenecen preferiblemente hidróxidos alcalinos como por ejemplo el hidróxido sódico o potásico o carbonatos alcalinos como el carbonato sódico o potásico o el metanolato sódico o potásico, el etanolato sódico o potásico o el terc-butilato potásico, o amidas como la amida de sodio, la bis- (trimetilsilil) amida de litio o la diisopropilamida de litio o aminas como la trietilamina, diisopropiletilamina, diisopropilamina, 4-N,N-dimetilaminopiridina o piridina. La base puede utilizarse a este respecto en una cantidad de 1 a 5 mol, preferiblemente de 1 a 2 mol referida a 1 mol de los compuestos de fórmula general (II) . Las reacciones se llevan a cabo en un intervalo de temperaturas de -78 °C a la temperatura de reflujo, preferiblemente en el intervalo de 0°C a la temperatura de refluj o . Las reacciones pueden realizarse a presión normal, elevada o reducida (p.ej en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaj a a presión normal . Como oxidantes selectivos adecuados tanto para la preparación de los epóxidos como también para la oxidación dado el caso realizada a sulfona, sulfóxido o N-óxido se consideran por ejemplo el ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , el metaperyodato sódico, el N-metilmorfolina-N-óxido ( MO) , el ácido monoperoxiftálico o el tetróxido de osmio. En lo que respecta a la preparación de los epóxidos se utilizan las condiciones de preparación habituales para ello.
En lo que respecta a las condiciones más detalladas del procedimiento para la oxidación dado el caso realizada a sulfona, sulfóxido o N-óxido puede remitirse a la siguiente bibliografía: .R. Barbachyn y col., J. Med. Chem. 1996, 39, 680 así como al documento WO-A-97/10223. Además se remite a los Ejemplos 14 a 16 expuestos en la parte experimental . La amidinación dado el caso realizada se lleva a cabo en condiciones habituales. Para más detalles puede remitirse a los Ejemplos 31 a 35 y 140 a 147. Los compuestos de fórmulas (II) , (III) , (IV) y (V) son conocidos de por sí por el técnico . en la materia o pueden prepararse por métodos habituales. Para las oxazolidinonas , en especial las 5- (aminometil) -2-oxooxazolidinas necesarias, véanse los documentos WO-A-98/01446 ; WO-A-93/23384 ,- WO-A- 97/03072; y J.A. Tucker y col., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S.J. Brickner y col., J. Med. Chem., 1996, 39, 673; .A. Gregory y col., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673. Un compuesto A) de fórmula (I) preferido para la utilización en combinaciones es la 5-cloro-N- ( { (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin-5-il }metil) -2-tiofencarboxamida, el compuesto del ejemplo 44. Las combinaciones conforme a la invención son adecuadas en especial para la profilaxis y/o el tratamiento de trombosis arteriales y embolias en enfermedades cardiacas coronarias, trastornos circulatorios cerebrovasculares y trastornos circulatorios periféricos. Las combinaciones de oxazolidinonas de fórmula (I) con inhibidores de la agregación plaquetaria, anticoagulantes y/o fibrinolíticos son además especialmente adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de trombosis venosas y embolias pulmonares. Los distintos principios activos de combinación son conocidos por la literatura y pueden obtenerse en su mayor parte comercialmente . Dado el caso pueden utilizarse, al igual que las oxazolidinonas de fórmula (I) , en dosis subterapéuticamente eficaces. Para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades vasculares arteriales es adecuada una terapia de combinación de oxazolidinonas de fórmula (I) con hipolipidemiantes , en especial con inhibidores de la H G-CoA- (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A) -reductasa como por ejemplo la cerivastatina (Rivastatin, Baycol; documento US 5,177,080), lovastatina (Mevacor; documento US 4,231,938), s mvastatina (Zocor, documento US 4,444,784), pravastatina (Pravachol; documento US 4,346,227), fluvastatina (Lescol; documento US 5,354,772), atorvastatina (Lipitor; documento US 5,273,995), o con agentes terapéuticos coronarios/vasodilatadores, en especial inhibidores de la ACE - (Angiotensin-Converting-Enzyme, enzima de conversión de la angiotensina) - , como por ejemplo captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril, perindopril ; antagonistas del receptor de la AII -(angiotensina II)- como por ejemplo embusartan (documento US 5,863,930), losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan, temisartan antagonistas de receptores D-adrenérgicos como por ejemplo carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutólol, pindolol, propanolol, timolol; antagonistas de receptores alfa-l-adrenérgicos como por ejemplo prazosina, bunazosina, doxazosina, terazosina; diuréticos como por ejemplo hidroclorotiazida, furosemid, bumetanid, piretanid, torasemid, amilorid; dihidralazina; antagonistas del calcio como por ejemplo verapamilo, diltiazem o derivados de dihidropiridina como por ejemplo nifedipino (Adalat) o nitrendipino (Bayotensin) ; substancias que producen un incremento del monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) como por ejemplo estimuladores de la guanilatociclasa soluble (documentos WO 98/16223, O 98/16507, WO 98/23169, O 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 00/21954, WO 00/66582, WO 01/17998, WO 01/19776, WO 01/19355, WO 01/19780, WO 01/19778) . El objetivo farmacoterapéutico del tratamiento de una enfermedad cardiaca coronaria ya existente es la eliminación de la desproporción entre oferta de oxígeno y necesidad de oxígeno de las zonas del miocardio afectadas por la isquemia. Para el tratamiento de una enfermedad cardiaca coronaria ya existente es adecuada por consiguiente en especial una terapia de combinación de una oxazolidinona de fórmula (I) con agentes terapéuticos coronarios, en especial con antagonistas de receptores ß-adrenérgicos ; inhibidores de la ACE - (Angiotensin-Converting-Enzyme, enzima de conversión de la angiotensina) - ; antagonistas del receptor de la AII -(angiotensina' II)-; nitropreparados como por ejemplo 5-mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, trinitrato de glicerol; substancias que producen un incremento del monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) ; antagonistas del calcio. La mayoría de estos compuestos se utiliza también para la terapia de la hipertensión. Para reabrir vasos trombóticamente ocluidos se ha acreditado la terapia trombolítica con activadores del plasminogeno (trombolíticos/fibrinolíticos) como por ejemplo el activador del plasminogeno de tejidos (t-PA) , la reteplasa o la uroguinasa. La administración de solo activadores del plasminogeno no impide sin embargo un . subsiguiente crecimiento del trombo. Dosis elevadas de activadores del plasminogeno pueden significar además un riesgo elevado de hemorragia. La toma combinada de un trombolítico con una oxazolidinona de fórmula (I) para la apertura de vasos trombóticamente ocluidos en la enfermedad cardiaca coronaria, ataques isquémicos transitorios, apoplejía cerebral, enfermedades oclusivas arteriales periféricas y émbolias pulmonares impide un subsiguiente crecimiento del trombo al inhibir la formación del trombo y reduce por consiguiente el riesgo de una nueva oclusión. Además de esto, en una terapia de combinación con un trombolítico y una oxazolidinona de fórmula (I) la dosi terapéutica precisa de trombolítico puede reducirse, lo que conduce a una disminución de las complicaciones hemorrágicas y por consiguiente representa una considerable ventaja frente a la monoterapia. Las oxazolidinonas de fórmula (I) pueden darse también en combinación con otras substancias con actividad anticoagulatoria (anticoagulantes) para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas arteriales, intracardiacas y venosas . La terapia de combinación de oxazolidinonas de fórmula (I) , en especial con heparina (UFH) , heparinas de bajo peso molecular ( MH) como por ejemplo tinzaparina, certoparina, parnaparina, nadroparina, ardeparina, exoparina, reviparina, dalteparina o inhibidores directos de trombina como por ejemplo hirudina, conduce a una actividad antitrombótica reforzada. Las oxazolidinonas de fórmula (I) pueden además darse también en combinación con substancias que inhiban la agregación plaquetaria (inhibidores de la agregación plaquetaria, inhibidores de la agregación de trombocitos) para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas arteriales, intracardiacas y venosas. En una lesión endotelial se produce una adherencia de la pared y una activación de las plaquetas de la sangre y una estimulación simultánea de la coagulación sanguínea. Esto conduce a la formación de trombos que contienen plaquetas y fibrina, contribuyendo las plaquetas a la estabilización de la estructura de la fibrina (J. Hirsch, E.W. Salzman, V.J. Marder, R.W. 'Colman, Overview of the Thrombotic Process and its Therapy, páginas 1151-1163 en Hemostasis and Trombosis: Basic Principies and Clinical Practice, tercera edición, editada por R.W. Colman, J. Hirsch, V.J. Marder, E.W. Salzman, J.B. Lippincott Company, Filadelfia, 1994) . La inhibición simultánea de la coagulación sanguínea y de la agregación plaquetaria conduce por consiguiente a una actividad antitrombótica reforzada. Para la terapia de combinación son adecuadas en especial combinaciones de una oxazolidinona de fórmula (I) con inhibidores de la agregación plaquetaria como por ejemplo aspirina, ticlopidina (Ticlid) , clopidogrel (Plavix) ; antagonistas del receptor del fibrinógeno; (antagonistas de glucoproteínas Ilb/lIIa) como por ejemplo abciximab, eptifibatida, tirofiban, lamifiban, lefradafiban. Para la administración de las combinaciones conforme a la invención se consideran todas las formas de administración habituales. Preferiblemente la administración se realiza por via oral, lingual, sublingual, bucal, rectal, tópica o parenteral (es decir eludiendo el tracto intestinal, o sea intravenosa, intraarterial , intracardiaca, intracutánea, subcutánea, transdérmica, intraperitoneal o intramuscular) . A la presente invención pertenecen preparados farmacéuticos que contienen además de coadyuvantes y/o vehículos no tóxicos, inertes, farmacéuticamente adecuados, una o más combinaciones conforme a la invención o que están constituidos por una combinación conforme a la invención, asi como procedimientos para la preparación de estos preparados .
Las combinaciones conforme a la invención deben estar presentes en los preparados farmacéuticos anteriormente mencionados en una concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 95% de la mezcla total. Los preparados farmacéuticos anteriormente mencionados pueden contener además de las combinaciones conforme a la invención también otros principios activos farmacéuticos. La preparación de los preparados farmacéuticos anteriormente mencionados puede llevarse a cabo de modo usual por métodos conocidos, por ejemplo por mezclado del principio activo o los principios activos con el o los vehículos . En general ha mostrado ser ventajoso administrar las combinaciones conforme a la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, en especial de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, cada 24 horas, dado el caso en forma de varias monodosis, para la consecución de los resultados deseados. Sin embargo, dado el caso, puede ser preciso desviarse de las cantidades anteriormente indicadas, y concretamente en función del peso corporal, del tipo de vía de administración, del tipo y gravedad de la enfermedad, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del momento o intervalo a los que se realice la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima antes indicada, mientras que en otros caso debe sobrepasars el limite superior indicado. Puede ser recomendable, por ejemplo en el caso de la administración de cantidades mayores, repartir estas a lo largo del día, concretamente en varias monodosis o como infusión permanente. Son otro objeto de la invención por consiguientes las combinaciones anteriormente definidas para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades . Son otro objeto de la invención medicamentos que contienen al menos una de las combinaciones anteriormente definidas y dado el caso otros principios activos f rmacéuticos . Es otro objeto de la invención el uso de las combinaciones anteriormente definidas para la fabricación de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades anteriormente descritas, preferiblemente de enfermedades tromoembólicas , en especial de infarto de miocardio, angina de pecho (incluida la angina inestable) , muerte súbita cardiaca, reoclusiones y restenosis tras una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía cerebral, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas . Los datos porcentuales de los siguientes ejemplos están respectivamente referidos en peso; las partes son partes en peso. Ejemplos A. Valoración de la actividad fisiológica 1. Actividad fisiológica de los compuestos de fórmula (I) Los compuestos de fórmula (I) actúan especialmente como inhibidores selectivos del factor Xa de la coagulación sanguínea y no inhiben o solo a concentraciones claramente superiores también otras serinaproteasas como trombina, plasmina o tripsina. Como "selectivo" se designan aquellos inhibidores del factor Xa de la coagulación sanguínea en los que los valores de la CI50 para la inhibición del factor Xa respecto a los valores de la CI50 para la inhibición de otras serinaproteasas, en especial de la trombina, plasmina y tripsina, son alrededor de 100 veces, preferiblemente alrededor de 500 veces, en especial alrededor de 1.000 veces, menores, en donde en lo que respecta a los métodos de ensayo para la selectividad se remite a los métodos de ensayo de los Ejemplos A-l)a.l) y a.2) descritos seguidamente. Las propiedades biológicas especialmente ventajosas de los compuestos de fórmula (I) pueden comprobarse por medio de los siguientes métodos . a) Descripción del ensayo (in vitro) a.l) Medición de la inhibición del factor Xa La actividad enzimática del factor Xa (FXa) humano se determinó mediante la reacción de un substrato cromógeno especifico del FXa. En ella el factor Xa se desprende del substrato cromógeno p-nitroanilina . Las determinaciones se realizaron como sigue en placas de microvaloración. Las . substancias de ensayo se disolvieron en DMSO a distintas concentraciones y se incubaron a 25 °C durante 10 minutos con FXa humano (0,5 nmol/1 disuelto en tampón tris 50 mmol/1 [C, C, C-tris (hidroximetil) -aminometano] , NaCl 150 mmol/1, BSA (albúmina de suero bovino) al 0,1%, pH = 8,3). Como control se utilizó DMSO puro. A continuación se añadió el substrato cromógeno (150 Dmol/l de Pefachrome°. FXa de la firma Pentapharm) . Después de 20 minutos de incubación a 25 °C se determinó la extinción a 405 nm. Las extinciones de las preparaciones de ensayo con substancia de ensayo se compararon con las de las preparaciones de control sin substancia de ensayo y a partir de estas comparaciones se calcularon los valores de la CI50. a.2) Determinación de la selectividad Para el análisis de la inhibición selectiva del FXa se estudió el efecto inhibitorio de las substancias de ensayo sobre otras serinaproteasas humanas como la trombina, tripsina y plasmina. Para la determinación de la actividad enzimática de la trombina (75 mU/ml) , tripsina (500 mU/ml) y plasmina (3,2 nmol/1) se disolvieron estas enzimas en tampón tris (100 mmol/1, CaCl2 20 mmol/1, pH = 8,0) y se incubaron durante 10 minutos con substancia de ensayo o disolvente. A continuación se inició la reacción enzimática adicionando el correspondiente substrato cromógeno específico (Chromozym Thrombin8. de la firma Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin3. de la firma Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin®. de la firma Boehringer Manhheim) , y se determinó la extinción después de 20 minutos a 405 nm. Todas las determinaciones se realizaron a 37 °C. Las extinciones de las preparaciones de ensayo con substancia de ensayo se compararon con las muestras de control sin substancia de ensayo y a partir de estas comparaciones se calcularon los valores de la CI50. a.3) Determinación de la actividad anticoagulante La actividad anticoagulante de las substancias de ensayo se determinó in vitro en plasma humano. Para ello se extrajo sangre humana utilizando solución 0,11 molar de citrato sódico como receptor en una relación de mezcla citrato sódico/sangre 1/9. La sangre inmediatamente después de la extracción se mezcló bien y se centrifugó durante 10 minutos a aprox. 2000 g. El sobrenadante se retiró con pipeta. El tiempo de ' protrombina (PT, sinónimo: tiempo de tromboplastina, prueba de Quick) se determinó en presencia de distintas concentraciones de substancia de ensayo o del correspondiente disolvente con un estuche de ensayo comercial (Neoplastin8. de la firma Boehringer Mannheim) . Los compuestos de ensayo se incubaron durante 10 minutos a 37 °C con el plasma. A continuación se provocó la coagulación añadiendo tromboplastina y se determinó el momento del comienzo de la coagulación. Se determinó la concentración de substancia de ensayo que causaba una duplicación del tiempo de protrombina. b) Determinación de la actividad antitrombotica (in vivo) b.l) Modelo de comunicación arteriovenosa (en rata) Se narcotizaron ratas macho en ayunas (raza: HSD CPB:WU) con un peso de 200-250 g con una solución de rompun/ketavet (12 mg/kg/50 mg/kg) . La formación del trombo se provocó en una comunicación arteriovenosa conforme al método descrito por Christopher N. Berry y col., Br. J. Pharmacol . (1994), 113, 1209-1214. Para ello se dejaron exentas la vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha. Se dispuso una comunicación extracorpórea mediante un tubo flexible de polietileno (PE 60) de 10 cm de largo entre los dos vasos.
Este tubo de polietileno estaba unido en el centro con otro tubo flexible de polietileno (PE 160) de 3 cm de largo que contenía para la generación de una superficie trombógena un hilo de nailon cardado y dispuesto formando un lazo. La circulación extracorpórea se mantuvo durante 15 minutos . Entonces se retiró la comunicación e inmediatamente se pesó el hilo de nailon con el trombo. El peso en vacío del hilo de nailon se determinó antes del comienzo del ensayo. Las substancias de ensayo se administraron a los animales despiertos antes de disponer el circuito extracorporeo o bien intravenosamente a través de la vena de la cola o bien oralmente mediante sonda esofágica. Los resultados se muestran en la Tabla 1 : Tabla 1: Actividad antitrombótica en modelo de comunicación arteriovenosa (en rata) tras toma oral o intravenosa Ejemplo DE50 [mg/kg] p.o. DE50 [mg/kg] i.v. 1 10 17 6 44 3 95 3 114 3 115 3 123 3 162 3 b.2) Modelo de trombosis arterial (en rata) Se narcotizaron ratas macho en ayunas (raza: HSD CPB : WU) como se ha descrito anteriormente . Las ratas pesaban de media aproximadamente 200 g. La arteria carótida izquierda se dejó exenta '(aprox. 2 cm) . Se indujo la formación de un trombo arterial mediante una lesión vascular mecánica conforme al método descrito por K. Meng y col., Naunyn-Schmiedeberg' s Aren. Pharmacol . (1977), 301, 115-119. Para ello la arteria carótida exenta se estranguló obstruyendo el flujo sanguíneo, se enfrió a -12 °C durante 2 minutos en una acanaladura metálica y para la estandarización del tamaño del trombo se comprimió simultáneamente con un peso de 200 g. A continuación se redujo adicionalmente el flujo sanguíneo mediante una pinza dispuesta alrededor de la arteria carótida distalmente al segmento vascular lesionado. Se retiró la pinza proximal , se cerró la herida y después de 4 horas se abrió de nuevo para retirar el segmento vascular lesionado. El segmento vascular se abrió longitudinalmente y se retiró el trombo del segmento vascular lesionado. Inmediatamente se determinó el peso en húmedo de los trombos. Las substancias de ensayo se administraron a los animales despiertos al comienzo del ensayo o bien intravenosamente a través de la vena de la cola o bien oralmente mediante sonda esofágica. b.3) Modelo de trombosis venosa (en rata) Se narcotizaron ratas macho en ayunas (raza: HSD CPB: WU) como se ha descrito anteriormente. Las ratas pesaban de media aproximadamente 200 g. La vena yugular izquierda se dejo exenta (aprox. 2 cm) . Se indujo la formación de un trombo venoso mediante una lesión vascular mecánica conforme al método descrito por' K. Meng y col., Naunyn-Schmiedeberg' s Aren. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Para ello la vena yugular exenta se estranguló obstruyendo el flujo sanguíneo, se enfrió a -12°C durante 2 minutos en una acanaladura metálica y para la estandarización del tamaño del trombo se comprimió simultáneamente con un peso de 200 g. Se abrió de nuevo el flujo sanguíneo y se cerró la herida. Después de 4 horas se abrió de nuevo la herida para retirar los trombos del segmento vascular lesionado. Inmediatamente se determinó el peso en húmedo de los trombos . Las substancias de ensayo se administraron a los animales despiertos al comienzo del ensayo o bien intravenosamente a través de la vena de la cola o bien oralmente mediante sonda esofágica. 2. Actividad fisiológica de las combinaciones de compuestos de fórmula (I) a) Estudios in vivo en un modelo de trombosis en ratas Se dejó exenta bajo narcosis la arteria carótida en ratas (HSD CPB:WU, Harlam Winkelmann) . Se deslizó cuidadosamente por debajo del vaso exento un trozo de papel de filtro impregnado con una solución acuosa al 10% de FeCl3 (disuelto en ácido clorhídrico acuoso 1 N) conforme al método descrito por Kurz y col . (Rat Model of Arterial Trombosis Induced by Ferric Chloride, Trombosis Research 60, 269-280, 1990) . Tras 3 minutos se retiró el trozo de papel de filtro. Tras 15 minutos se tomó la arteria carótida, se desprendió el trombo y se pesó inmediatamente. Los animales (10 ratas por grupo) se habían tratado previamente con 1 mg/kg del respectivo distinto principio activo (oxazolidinona de fórmula (I) o principio activo de combinación) o con la combinación de 1 mg/kg de oxazolidinona de fórmula (I) y 1 mg/kg de principio activo de combinación. Los animales del grupo de control se habían tratado con el correspondiente disolvente. La significancia estadística se calculó mediante el test de Student . Como actividad estadísticamente significativa se consideran valores con p < 0,05 (Medical Statistics, MJ Campbell, D. Machín, segunda edición, John Wiley & Sons) . Los resultados están mostrados en la Tabla 2 : Tabla 2 : Efecto sinérgico antitrombótico de la combinación de una oxazolidinona de fórmula (I) con un inhibidor de la agregación plaquetaria Reducción del peso del trombo tras tratamiento oral con Compuesto del Ejemplo Clopidogrel [1 mg/kg] Combinación del 44 [1 mg/kg] compuesto del Ejemplo 44 [1 mg/kg] con clopidogrel [1 mg/kg] 22% 28% 39% ningún efecto (p > ningún efecto (p > efecto (p < 0,05) 0, 05) 0,05) Como se muestra en la Tabla 2, con la combinación de una oxazolidinona de fórmula (I) como el compuesto del Ejemplo 44 con un inhibidor de la agregación plaquetaria como clopidogrel se obtiene un efecto sinérgico, es decir ambos componentes se refuerzan mutuamente en su efecto . En la dosificación individual ambos compuestos fueron ineficaces a la dosis examinada. La combinación de ambos compuestos condujo por el contrario a una significativa reducción del peso del trombo. Mediante la combinación de oxazolidinonas de fórmula (I) con una substancia inhibidora de la agregación plaquetaria puede por consiguiente mejorarse considerablemente la terapia antitrombótica. B Ejemplos de preparación Compuestos de partida La síntesis de la 3-morfolinona está descrita en el documento US 5 349 045. La síntesis de la N- (2 , 3-epoxipropil) ftalimida está descrita en J.-W. Chern y col., Tetrahedron Lett. 1988, 39, 8483. Las anilinas substituidas pueden obtenerse por ejemplo haciendo reaccionar 4-fluoronitrobenceno, 2,4-difluoronitrobenceno o 4-cloronitrobenceno con las correspondientes aminas o amidas en presencia de una base. Esto puede realizarse también utilizando catalizadores de Pd como Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035) o cobre ( enger, Synthesis 1985, 856; Aebischer y col., Heterocycles 1998, 48, 2225) . Igualmente pueden transformarse en primer lugar hidrocarburos aromáticos halogenados sin grupo nitro en las amidas correspondientes para nitrarlos a continuación en la posición 4 (documento US3279880) . I. 4 - (4- or£olin-3-oni1) nitrobenceno Se disolvieron en 2 1 de N-metilpirrolidona (NMP) 2 mol (202 g) de morfolin-3-ona (E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188) . Entonces, en el transcurso de 2 h se procedió a la adición a porciones de 88 g (2,2 nol) de hidruro sódico (al 60% en parafina) . Tras la finalización del desprendimiento de hidrógeno se añadieron gota en el transcurso de 1 h enfriando a temperatura ambiente 282 g (2 mol) de 4-fluoronitrobenceno y la mezcla de reacción se siguió agitando durante la noche. A continuación se eliminaron por destilación a 12 mbar y 76°C 1,7 1 del volumen de líquido, el residuo se vertió sobre 2 1 de agua y esta mezcla se extrajo dos veces con sendos 1 1 de acetato de etilo. Tras el lavado de las fases orgánicas reunidas con agua se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó por destilación a vacío. La purificación se realizó por cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1:1) y subsiguiente cristalización en acetato de etilo. El producto, 78 g como sólido de incoloro a parduzco, se obtuvo con un rendimiento del 17,6% del teórico. RMN-^ (300 MHz, CDCl3) : 3,86 (m, 2H, C¾CH2) , 4,08 (m, 2H, C¾C¾) , 4,49 '(s, 2H, C¾CO) , 7,61 (d, 2H, 3J = 8,95 Hz, CHCE) , 8,28 (d, 2H, 3J = 8,95 Hz, CHCH) EM (I.r.%) = 222 (74, +) , 193 (100) , 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 63 (32), 50 (25) Análogamente se sintetizaron los siguientes compuestos: 3-Fluoro-4- (4-morfolin-3-onil) nitrobenceno 4- (N-Piperidonil) nitrobenceno 3-Fluoro-4- (N-piperidonil) nitrobenceno 4- (N-Pirrolidonil) nitrobenceno 3-Fluoro-4- (N-pirrolidonil ) nitrobenceno II . 4- (4-Mor£olin-3 -onil) anilina Se disolvieron en un autoclave en 200 mi de tetrahidrofurano 63 g (0,275 mol) de 4- (4-morfolin-3-onil) nitrobenceno, se mezclaron con 3,1 g de Pd/C (al 5%) y se hidrogenaron durante 8 h a 70°C y a una presión de hidrógeno de 50 bar. Tras filtración del catalizador el disolvente se eliminó por destilación a vacío y el producto se purificó por cristalización en acetato de etilo. El producto, 20 g como sólido de incoloro a parduzco, se obtuvo con un rendimiento del 37,6% del teórico. La purificación puede realizarse también por cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo. RMN-^-H (300 MHz, CDC13) : 3,67 (m, 2H, C¾CH2) , 3,99 (m, 2H, CH2C¾) , 4,27 (s, 2H, C¾CO) , 6,68 (d, 2H, 3J = 8,71 Hz, CHCH) , 7,03 (d, 2H, 3J = 8,71 Hz, CHCH) EM (I.r.%) = 192 (100, M+) , 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22) Análogamente se sintetizaron los siguientes compuestos: 3-Fluoro-4- (4-morfolin-3 -onil) anilina 4- (N-Piperidonil) anilina 3-Fluoro-4- (N-piperidonil ) anilina 4- (N-Pirrolidonil) anilina 3 -Fluoro-4- (N-pirrolidonil) anilina Método general para la síntesis de anilinas 4 -substituidas por reacción de 1-fluoro-4-nitrobencenos y l-cloro-4-nitrobencenos con aminas primarias o secundarias y reducción subsiguiente Se disuelven cantidades equimolares del fluoronitrobenceno o cloronitrobenceno y de la amina en dimetilsulfóxido o acetonitrilo (solución 0,1 M a 1 M) y se agitan durante una noche a 100 °C. Tras enfriamiento a TA la mezcla de reacción se diluye con éter y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. En la mezcla de reacción se forma un precipitado, entonces este se filtra y se lava con éter o acetonitrilo. Si se encuentra también producto en las aguas madre este se procesa como se ha descrito con éter y agua. Los productos brutos pueden purificarse por cromatografía en gel de sílice (mezclas diclorometano/ciclohexano y diclorometano/etanol) . Para la reducción subsiguiente se disuelve el nitrocompuesto en metanol, etanol o mezclas etanol/diclorometano (solución 0,01 M a 0,5 M) , se mezcla con ' paladio sobre carbón (al 10%) y se agita durante una noche a presión normal bajo hidrógeno. Entonces se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse por cromatografía en gel de sílice (mezclas diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezclas acetonitrilo/agua) . Como alternativa también puede utilizarse como reductor polvo de hierro. En este caso el nitrocompuesto se disuelve en ácido acético (solución 0,1 M a 0,5 M) y se añaden a 90 °C a porciones en el transcurso de 10-15 min seis equivalentes de polvo de hierro y agua (0,3 a 0,5 veces el volumen de ácido acético) . Tras 30 min más a 90 °C se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se procesa por extracción con acetato de etilo y solución de sosa caústica 2 N. La fase orgánica se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse por cromatografía en gel de sílice (mezclas diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezclas acetonitrilo/agua) . De modo análogo se prepararon los siguientes compuestos de partida : III-l. 1- (4-Aminofenil) -L-prolinato de terc-butilo EM(ESI) : m/z(%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20); HPLC (Método 4) : tr = 2,79 min. III-2. 1- (4-Aminofenil) -3 -piperidincarboxamida EM(ESI): m/z(%) = 220 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 0,59 min. III-3. 1- (4-Aminofenil) -4 -piperidincarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 220 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr- = 0,57 min. III-4. 1- (4-Aminofenil) -4-piperidinona EM(ESI): m/z(%) = 191 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 0,64 min. III-5. 1- (4-Aminofenil) -L-prolinamida EM(ESI) : m/z(%) = 206 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 0,72 min. III-6. [1- (4-Aminofenil) -3 -piperidinil] metanol EM(ESI): m/z(%) = 207 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 0,60 min. III-7. [1- (4-Aminofenil) -2 -piperidin.il] metanol EM(ESI) : m/z(%) = 207 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 0,59 min. III-8. 1- (4 -Aminofen.il) -2-piperidincarboxilato de etilo EM(ESI): m/z(%) = 249 (M+H, 35), 175(100); HPLC (Método 4): tr = 2,43 min. III-9. [1- (4-Aminofenil) -2 -pirrolididinil] metanol EM(ESI) : m/z(%) = 193 (M+H, 45); HPLC (Método 4): tr = 0,79 min. III.10 4- (2-Metilhexah.idro-5H-pirrolo [3,4-d] isoxazol-5-il) fenilamina Partiendo de 2 -metilhexahidro-2H-pirrolo [3, 4-d] isoxazol (Ziegler, Cari B., y col.; J. Heterocyclic . Chem. ; 25; 2; 1988; 719-723) EM(ESI) : m/z(%) = 220 (M+H, 50), 171(100); HPLC (Método 4): tr = 0,54 min. III-ll . 4- (1-Pirrolidinil) -3- (trifluorometil) anilina EM(ESI) : m/z(%) = 231 (M+H, 100); HPLC (Método 7): tr = 3,40 min. 111-12. 3 -Cloro-4 - (1-pirrolidinil) anilina EM(ESI) : m/z(%) = 197 (M+H, 100); HPLC(Método 4): tr = 0,78 min. 111-13. 5-Amino-2- (4-morfolinil)benzamida EM(ESI) : m/z(%) = 222 (M+H, 100); HPLC (Método 4): tr = 0,77 min. III- 14. 3-Metoxi-4- (4 -morfolinil) anilina EM(ESI) : ' m/z (%) = 209 (M+H, 100); HPLC(Método 4): tr = 0,67 min. 111-15. 1- [5-Amino-2 - (4-morfolinil) fenil] etanona EM(ESI) : m/z(%) = 221 (M+H, 100); HPLC(Metodo 4): tr = 0,77 min. Método general para la síntesis de anilinas 4- substituidas por reacción de 1-fluoro-4-nitrobencenos con amidas y reducción subsiguiente Se disuelve la amida en DMF y se mezcla con 1,5 equivalentes de terc-butilato potásico. La mezcla se agita durante 1 h a TA, entonces se añaden a porciones 1,2 equivalentes del 1-fluoro-4-nitrobenceno . La mezcla de reacción se agita durante la noche a TA, se diluye con éter o acetato de etilo y se lava con solución ac . sat. de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse por cromatografía en gel de sílice (mezclas diclorometano/etanol) . Para la reducción subsiguiente se disuelve el nitrocompuesto en etanol (solución 0,01 M a 0,5 M), se mezcla con paladio sobre carbón (al 10%) y se agita durante una noche a presión normal bajo hidrógeno. Entonces se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse por cromatografía en gel de sílice (mezclas diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezclas acetonitrilo/agua) . Como alternativa también puede utilizarse como reductor polvo de hierro. En este caso el nitrocompuesto se disuelve en ácido acético (solución 0,1 a 0,5 M) y se añaden a 90 °C a porciones en el transcurso de 10-15 min seis equivalentes de polvo de hierro y agua (0,3 a 0,5 veces el volumen de ácido acético) . Tras 30 min más a 90°C se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se procesa por extracción con acetato de etilo y solución de sosa caústica 2 N. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse por cromatografía en gel de sílice (mezclas diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezclas acetonitrilo/agua) . De modo análogo se prepararon los siguientes compuestos de partida: IV- 1. 1- [4-Airtino-2- (trifluorometil) fenil) -2- pirrolidona EM(ESI) : ra/z(%) = 245 (M+H, 100); HPLC(Método 4): tr = 2,98 min. IV-2. ' 4- [4-Amino-2- (trifluorometil) fenil) -3- morfolinona EM(ESI) : m/z(%) = 261 (M+H, 100); HPLC (Método 4): tr = 2,54 min. IV-3. 4- (4-Amino-2-clorofenil) -3 -morfolinona EM(ESI) : m/z(%) = 227 (M+H, 100); HPLC (Método 4): tr = 1,96 min. IV-4. 4- (4-Amino-2-metilfenil) -3 -morfolinona EM(ESI) : m/z(%) = 207 (M+H, 100); HPLC(Método 4): tr = 0,71 min. IV-5. 5-Amino-2 - (3 -oxo-4 -morfolinil) benzonitrilo EM(ESI): m/z(%) = 218 (M+H, 100); HPLC(Método 4): tr = 1,85 min. IV-6. 1- (4-Amino-2-clorofenil) -3 -pirrolidona EM(ESI) : m/z(%) = 211 (M+H, 100); HPLC (Método 4): tr = 2,27 min. IV-7. 4- (4-Amino-2, 6 -dimetilfenil) -3 -morfolinona Partiendo de 2-fluoro-1, 3-dimetil-5-nitrobenceno (Bartoli y col., J. Org. Chem. , 1975, 40,872): EM(ESI): m/z(%) = 221 (M+H, 100); HPLC (Método 4): tr = 0,77 min.
IV- 8. 4- (2 , 4-Diaminofenil) -3 -morfolinona Partiendo de 1-fluoro-2 , 4-dinitrobenceno EM(ESI) : m/z(%) = 208 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 0,60 min. IV-9. 4- (4-Amino-2-clorofenil) -2-metil-3-morfolinona Partiendo de 2 -metil-3-morfolinona (Pfeil, E.; Harder, U. ; Angew. Chem. 1967, 79, 188); EM(ESI): m/z(%) = 241 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,27 min. IV- 10. 4- (4 -Amino-2 -clorofenil) -6 -metil-3 -morfolinona Partiendo de 6-metil-3-morfolinona (EP 350 002) ,- EM(ESI) : m/z(%) = 241 (M+H, 100); HPLC (Método 4): tr = 2,43 min. Ejemplos de síntesis Los ejemplos siguientes 1 a 13 , 17 a 19 y 36 a 57 se refieren a la variante [A] del procedimiento . Ejemplo 1 Síntesis de 5-cloro-N{ [ (5S) -3- (3-fl oro-4-morfolinofenil) -2-oxo-1, 3 -oxazolidin- 5-illmetil -2 -tiofencarboxamida Se disolvieron en 9,9 mi de DMF (5S) -5- (aminometil) -3- (3-fluoro- -morfolinofenil) -1,3-oxazolidin-2-ona (para su preparación véase S.J. Brickner y col., J. Med, Chem. 1996, 39, 673) (0,45 g, 1,52 mmol) , ácido 5-clorotiofen-2-carbox£lico (0,25 g, 1,52 mmol) y 1-hidroxi-lH-benzotriazol, hidrato (HOBT) (0,3 g, 1,3 equivalentes). Se añadieron 0,31 g (1,98 mmol, 1,3 equivalentes) de ' - (3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida (EDCI) y gota a gota a temperatura ambiente 0,39 g (0,53 mi, 3,05 mmol, 2 equivalentes) de diisopropilamina (DIEA) . Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron 2 g de gel de sílice y la mezcla se evaporó a vacío a sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con un gradiente de tolueno-acetato de etilo. Se obtuvieron 0,412 g (61,5% del teórico) del compuesto buscado con un punto de fusión (p.f.) de 197°C. f(Si02, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,29 (reactante = 0,0) ; EM(DCI) 440,2 (M+H), patrón de Cl; RMN-^ (dg-DMSO, 300 MHz) 2,95 (m, 4H) , 3,6 (t, 2H) , 3,72 (m, 4H) , 3,8 (dd, 1H) , 4,12 (t, 1H) , 4,75-4,85 (m, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 7,15-7,2 (m, 3H) , 7,45 (dd, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 8,95 (t, 1H) . Ejemplo 2 5-Cloro-N-{ [ (5S) -3- (4-morfolinofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metil} -2 -tiofencarboxamida Se obtuvo análogamente a partir de 4-morfolinofenilcarbamato de bencilo a través del intermedio (5S) -5- (aminometil) -3- (3-fluoro-4-morfolinofenil) -1,3-oxazolidin-2-ona (véase Ejemplo 1) . P.f . : 198°C; Valor CIso = 43 nM; Rf(Si02, 'tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,24. Ejemplo 3 5-Cloro-N- ({ (5S) -3- [3-fluoro-4- (1, 4-tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-1, 3 -oxazolidin oxamida Se obtuvo análogamente a partir de (5S) -5- (aminometil) 3- [3-fluoro-4- (1, 4-tiazinan-4-il) fenil] -1 , 3 -oxazolidin-2-ona (para su preparación véase M.R. Barbachyn y col., J. Med Chem. 1996, 39, 680) . P.f. : 193°C; Rendimiento : 82% ; Rf(Si02, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,47 (reactante= 0,0). Ejemplo 4 5-Bromo-N- ({ (5S) -3- [3-fluoro-4- (l,4-tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-1 , 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2 - tiofencarboxamida obtuvo análogamente a partir de ácido 5-bromotiofen 2 -carboxílico . P. f . : 200°C. Ej emplo 5 N-{ (5S) -3- [3-Fluoro-4- (1, 4-tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -5-metil-2 -tiofencarboxamida Se obtuvo análogamente a partir de ácido 5-metiltiofen-2 -carboxílico . P. f . : 167°C E emplo 6 5-Cloro-N-{ [ (5S) -3- (6-metiltieno [2, 3-b] piridin-2-il) -2-oxo-1, 3 -oxazolidiii-5-il] metil}-2-tiofencarboxamida Se obtuvo an 1ogamente a partir de (5S) -5- (aminometil) -3- (6-metiltieno [2, 3-b]piridin-2-il) -1, 3- oxazolidin-2-ona (para su preparación véase el documento EP-A-785 200) . P.f . : 247°C.
Ej emplo 7 5-Cloro-N-{ [ (5S) -3- (3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-l, 3-benzotiazol-6-il) -2 -oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il] metil} -2 -tiofencarboxamida Se obtuvo ana1ogamente a partir de 6- [ (5S) -5-(aminome il) -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-3 -il] -3-metil-l, 3-benzotiazol-2 (3H) -ona (para su preparación véase EP-A-738 726) . P.f . : 217°C Ej emplo 8 5-Cloro-N- [ ( (5S) -3-{3-fluoro-4- [4- (4-piridinil) piperazino] fenil} -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il)metil] -2-tiofencarboxamida Se obtuvo análogamente a partir de (5S) -5- (aminometil) -3- {3-fluoro-4- [4- (4-piridinil) piperazino] fenil}-l, 3-oxazolidin-2-ona (preparación análogamente a como en J.A.
Tucker y col., J. Med. Chera. 1998, 41, 3727). EM(ESI) 516 (M+H) , patrón de Cl . E emplo 9 5-Cloro-N- ({ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-metilpiperazino) fenil] -2-oxo-1, 3 -oxazolidin-5 -il}metil) -2 -tiofencarboxamida Se obtuvo análogamente a partir de (5S) -5- (aminometil) 3- [3-fluoro-4- (4-metilpiperazino) fenil] -1, 3 -oxazolidin-2-ona Ejemplo 10 5-Cloro-N- ({ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-terc-butoxicarbonilpiperazin-l-il) fenil] -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida Se obtuvo análogamente a partir de (5S) -5- (aminometil) 3- [3-fluoro-4- (4-terc-butoxicarbonilpiperazin-l-il) fenil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (para su preparación véase el document WO-A-93/23384 ya citado) . P.f.: 184°C; Rf(Si02, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,42. Ejemplo 11 5-Cloro-N- ({ (5S) -3- [3-fluoro-4- (piperazin-l-il) fenil] -2-oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofencarboxamida Se obtuvo por reacción del compuesto del Ejemplo 12 con ácido trifluoroaético en cloruro de metileno. Valor CI50 = 140 nM; RMN-^ [d6-DMS0] : 3,01-3,25 (m, 8H) , 3,5-3,65 (m, 2H) , 3,7-3,9 (m, 1H) , 4,05-4,2 (m, 1H) , 4,75-4,9 (m, 1H) , 7,05-7,25 (m, 3H) , 7,5 (dd, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 8,4 (s ancho, 1H) , 9,0 (t, 1H) . Ejemplo 12 5-Cloro-N- [((5S)-3-(2,4' -bipiridinil-5-il) -2-oxo-l,3-oxazolidin-5 -il)metil] -2 -tiofencarboxamida Se obtuvo análogamente a partir de (5S) -5- (aminometil) -3- (2,4 ' -bipiridinil-5-il) -2-oxo-l,3-oxazolidin-2-ona (para su preparación véase el documento EP-A-789 026) .
Rf(Si02, acetato de etilo/etanol 1:2) = 0,6; EM(ESI) 515 (M+H) , patrón de Cl . Ejemplo 13 5-Cloro-N-{ [ (5S) -2-oxo-3- (4-piperidinofen.il] -1, 3 -oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofencarboxamida Se obtuvo análogamente a partir de 5- (hidroximetil) -3- (4-piperidinofenil) -1, 3-oxazolidin-2-ona (para su preparación véase el documento DE 2708236) tras raesilación, reacción con ftalimida potásica, hidrazinólisis y reacción con ácido 5-clorotiofen-2 -carboxílico . Rf(Si02, acetato de etilo/tolueno 1:1) = 0,31; P.f . : 205°C. Ejemplo 17 5-Cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida Se obtuvo a partir de 1- (4-aminofenil) pirrolidin-2-ona (para su preparación véase Reppe y col., Justus Liebigs Ann. Chem. ; 596; 1955; 209) análogamente al esquema de síntesis conocido (véase S.J. Brickner y col., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) tras reacción con cloruro de benciloxicarbonilo, reacción subsiguiente con R-butirato de glicidilo, mesilación, reacción con ftalimida potásica, hidrazinólisis en metanol y reacción con ácido 5-clorotiefen-2-carboxílico para llegar finalmente a la 5-cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil ) fenil] -1 , 3-oxazolidin-5-il }metil) -2-tiofencarboxaraida . La 5-cloro-N-( { (5S) -2-OXO-3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-iljmetil) -2-tiofencarboxaraida obtenida de este modo presentó un valor de CI50 = 4 nM (método de ensayo para el valor de la CI50 conforme al Ejemplo A-l.a.l) anteriormente descrito "medición de la inhibición del factor Xa" ) . P.f . : 229°C; Valor Rf(Si02, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,05 (reactante = 0,0) ; EM(ESI) : 442,0 (21%, M+Na, patrón de Cl) , 420,0 (72%, M+H, patrón de Cl) , 302,3 (12%), 215 (52%), 145 (100%); RMN-^ (d6-DMSO, 300 MHz) 2,05 (m, 2H) , 2,45 (m, 2H) , 3,6 (t, 2H) , 3,77-3,85 (m, 3H) , 4,15 (t, 1H) , 4,75-4,85 (m, 1H) , 7,2 (d, 1H) , 7,5 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,69 (d, 1H) , 8,96 (t, 1H) . Los pasos individuales de la síntesis anteriormente descrita del Ejemplo 17 con los respectivos precursores son como sigue : Se mezclaron lentamente a -20°C 4 g (22,7 mmol) de 1- (4-aminofenil) irrolidin-2-ona y 3,6 mi (28,4 mmol) de ?,?-dimetilanilina en 107 mi de tetrahidrofurano con 4,27 g (25,03 mmol) de cloroformiato de bencilo. Se agitó durante 30 minutos a -20 °C y a continuación se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente. Se añadieron 0,5 1 de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con 0,5 1 de solución saturada de NaCl . La fase orgánica separada se secó con MgS04 y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se frotó con dietiléter y se filtró con succión. Se obtuvieron 5,2 g (73,8% del teórico) de 4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenilcarbamato de bencilo en forma de cristales beige claro con un punto de fusión de 174 °C. Se mezclaron 1,47 g (16,66 mmol) de alcohol isoamílico en 200 mi de tetrahidrofurano bajo atmósfera de argón a -10 °C gota a gota con 7,27 mi de una solución 2,5 M de n-butil-litio (BuLi) en hexano, siendo necesarios otros 8 mi de solución de Bu-Li para el viraje del indicador N-bencilidenbencilamina añadido. Se agitó durante 10 minutos a -10°C, se enfrió a -78°C y se añadió lentamente una solución de 4,7 g (15,14 mmol) de 4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenilcarbamato de bencilo. A continuación se añadieron todavía hasta el viraje del indicador a rosa 4 mi de solución de n-BuLi . Se agitó durante 10 minutos a -78°C y se añadieron 2,62 g (18,17 mmol) de R-butirato de glicidilo y se siguió agitando durante 30 minutos a -78°C. Se dejó que la mezcla alcanzase la temperatura ambiente durante la noche, se añadieron a la mezcla 200 mi de agua y se evaporó el contenido de THF a vacío. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó con MgS04 y se evaporó a vacío. El residuo se frotó con 500 mi de dietiléter y los cristales que precipitaron se filtraron con succión a vacio. Se obtuvieron 3,76 g (90% del teórico) de (5R) -5- (hidroximetil) -3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1,3-oxazolidinin-2-ona con un punto de fusión de 148 °C y un valor Rf(Si02, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,04 (reactante = 0,3). Se dispusieron 3,6 g (13,03 mmol) de (5R) -5- (hidroximetil) -3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1,3-oxazolidinin-2-ona y 2,9 g (28,67 mmol) de trietilamina en 160 mi de diclorometano a 0°C agitando. Se añadieron 1,79 g (15,64 mmol) de cloruro de metanosulfonilo agitando y se agitó durante 1,5 horas a 0°C así como 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo reiteradamente con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos se secaron con MgS0 y se evaporaron. A continuación el residuo (1,67 g) se disolvió en 70 mi de acetonitrilo, se mezcló con 2,62 g (14,16 mmol) de ftalimida potásica y se agitó en un recipiente cerrado en un horno de microondas durante 45 minutos a 180°C. A la mezcla de reacción se le retiró el residuo insoluble por filtración, el filtrado se evaporó a vacío, el residuo (1,9 g) se disolvió en metanol y se mezcló con 0,47 g (9,37 mmol) de hidrato de hidrazina. Se sometió a ebullición durante 2 horas, se enfrió, se mezcló con solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo seis veces con un total de 2 1 de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos reunidos de la (5S) -5- (aminometil) -3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1,3-oxazolidinin-2-ona bruta se secaron con MgS04 y se evaporaron a vacío. El producto final, la 5-cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin-5-il }metil) -2-tiofencarboxamida, se preparó disolviendo 0,32 g (1,16 mmol) de la (5S) -5- (aminometil) -3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1,3-oxazolidinin-2-ona anteriormente sintetizada, ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (0,19 g; 1,16 mmol) y 1-hidroxi-lH-benzotriazol-hidrato (HOBT) (0,23 g, 1,51 mmol) en 7,6 mi de DMF . Se añadieron 0,29 g (1,51 mmol) de M'-(3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida (EDCI) y gota a gota a temperatura ambiente 0,3 g (0,4 mi; 2,32 mmol; 2 equivalentes) de diisopropiletilamina (DIEA) . Se agitó durante la noche a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se evaporó a vacío a sequedad, el residuo se disolvió en 3 mi de DMSO y se cromatografió por RP-MPLC con gradientes de acetonitrilo/agua/TFA al 0,5%. De las fracciones convenientes se evaporó el contenido de acetonitrilo y se filtró con succión el compuesto precipitado. Se obtuvieron 0,19 g (39% del teórico) del compuesto deseado.
De modo análogo se prepararon: Ejemplo 18 5-Cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (1-pirrolidinil) fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida Análogamente al Ejemplo 17 a partir de 4-pirrolidin-l-il-anilina (Reppe y col., Justus Liebigs Ann. Chem. ; 596; 1955; 151) se obtuvo el compuesto 5-cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (1-pirrolidinil) fenil] -l,3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofencarboxamida . CI50 = 40 nM; P.f . : 216°C; Valor f(Si02, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,31 (reactante = 0,0) . Ejemplo 19 5-Cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (dietilamino) fenil] -1,3-oxazolidin-5 -il}metil) -2 -tiofencarboxamida Análogamente, a partir de ?,?-dietilfenil-1, 4-diamina (US-A-2 811 555; 1955) se obtuvo el compuesto 5-cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3- [4-(dietilamino) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofencarboxamida. CI50 = 270 nM; P.f.: 181°C; Valor Rf(Si02, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,25 (reactante = 0,0).
Ejemplo 36 5-Cloro-N- ({ (5S) -3- [2-metil~4- (4-morfolinil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida Partiendo de 2 -metil-4- (4-morfoliníl) anilina (J.E. Lu Valle y col . , ' J .Am. Chem. Soc . 1948, 70, 2223): EM(ESI) : m/z(%) = 436 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC (Método 1): tr(%) = 3,77(98). CI50 : 1,26 DM Ejemplo 37 5-Cloro-N-{ [ (5S) -3- (3 -cloro-4-morfolinilofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5 -il] metil} -2 -tiofencarboxamida Partiendo de 3-cloro-4- (4-morfolinil) anilina (H.R. Snyder y col., J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1204): EM(ESI) : m/z(%) = 456 ([M+H]+, 100), patrón de Cl2; HPLC (Método 2): tr(%) = 4,31(100). CI50 : 33 nM Ejemplo 38 5-Cloro-N- ({ (5S) -3- [4- (4-morfolinilsulfonil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida Partiendo de 4- (4-morfolinilsulfonil) anilina (Adams y col., J.Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2342): EM(ESI): m/z(%) = 466 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC(Método 3): tr(%-) = 4,07(100). CIS0: 2 µ? Ejemplo 39 5-Cloro-N- ({ (5S) -3- [4- (4-azetidinilsulfonil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin- 5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida Partiendo de 4- (1-azetidinilsulfonil ) anilina : EM(DCI, NH3) : m/z (%) = 473 ([M+NH4J+, 100), patrón de Cl ; HPLC (Método 3): tr(%) = 4,10(100). CI50: 0, 84 µ? Ejemplo 40 5-Cloro-N- [ ( (5S) -3-{4- t (dimetilamino) sulfonil] fenil} -2 -oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida Partiendo de 4-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida (I.K. hana y col., J.Med.Chem. 1997, 40, 1619) : EM(ESI) : m/z(%) = 444 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC (Método 3): tr(%) = 4,22(100). CI50: 90 nM Método general para la acilación de 5- (aminometil) -3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -l,3-oxazolidin-2-ona con cloruros de ácidos carboxílicos Al correspondiente cloruro de ácido (2,5 eq.) se añade gota a gota bajo argón y a temperatura ambiente solución aprox. 1 molar de 5- (aminometil) -3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin-2-ona (del Ejemplo 45) (1,0 eq.) y piridina absoluta (aprox. 6 eq.) en dielorómetaño absoluto. La mezcla se agita durante aprox. 4 h a temperatura ambiente antes de añadir aprox. 5,5 eq. de PS-Trisamine (Argonaut Technologies) . La suspensión se agita suavemente durante 2 h, tras diluir con dielorómetano/DMF (3:1) se filtra (la resina se lava con diclorometano/D F) y se concentra el filtrado. El producto obtenido se purifica dado el caso por RP-HPLC preparativa. De modo análogo se preparó: E emplo 41 N- ({2-0x0-3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofencarboxamida EM-LC (Método 6): m/z (%) = 386 ( +H] , 100); EM-LC: tr(%) = 3,04(100). CI50: 1,3 µ? Método general para la síntesis de derivados acilados partiendo de 5- (aminometil) -3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1,3-oxazolidin-2-ona y ácidos carboxílicos A 2,9 eq. de carbodiimida fijada a resina (PS-Carbodiimid, Argonaut Technologies) se les añadieron el ácido carboxílico correspondiente (aprox. 2 eq.) y una mezcla de diclorometano absoluto/DMF (aprox. 9:1). Tras aprox, 15 min de agitación' suave a temperatura ambiente se añade la 5-(aminometil) -3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1,3-oxazolidin-2-ona (del Ejemplo 45) (1,0 eq.) y se agita la mezcla durante la noche antes de retirar la resina por filtración (lavada después con diclorometano) , y el filtrado se concentra. El producto obtenido se purifica dado el caso por RP-HPLC preparativa. De modo análogo se prepararon: Ejemplo 42 5-Metil-N- ({2-OXO-3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida EM-LC: m/z(%) = 400 (M+H] , 100); EM-LC (Método 6) : tr(%) = 3,23(100). CI50: 0,16 µ? Ejemplo 43 5-Bromo-N- ({2-oxo-3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida EM-LC: m/z(%) = 466 (M+H], 100); EM-LC (Método 5): tr(%) = 3,48(78). CI50: 0,014 µ? Ejemplo 44 5-Cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] -1,3-oxazolidin- 5 - il}metil) -2 -tiofencarboxamida a) 2- ( (2R) -2 -Hidroxi-3 - { [4- (3 -oxo-4 -morfolinil) fenil] -amino}propil) -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona: Una suspensión de 2- [ (2S) -2-oxiranilmetil] -IH-isoindol-1, 3 (2H) -diona (A. Gutcait y col., Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641) (5,68 g, 27,9 mmol) y 4- (4-aminofenil) -3 -morfolinona (5,37 g, 27,9 mmol) en etanol-agua (9:1, 140 mi) se calentó a reflujo durante 14 h (el precipitado se disolvió, tras algún tiempo se volvió a formar un precipitado) . El precipitado (producto deseado) se separó por filtración, se lavó tres veces con éter dietílico y se secó. Las aguas madre reunidas se concentraron a vacío y tras añadir una segunda porción de 2- [ (2S) -2-oxiranilmetil] -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona (2,84 g, 14,0 mmol) se suspendieron en etanol-agua (9:1, 70 mi) y se calentaron a reflujo durante 13 h (el precipitado se disolvió, tras algún tiempo se volvió a formar un precipitado) . El precipitado (producto deseado) se separó por filtración, se lavó tres veces con éter dietílico y se secó. Rendimiento total: 10,14 g, 92% del teórico. EM(ESI): m/z(%) = 418 ([M+Na]+, 84), 396 ([M+H]+, 93); HPLC (Método 3): tr(%) = 3,34(100). b) 2- ({ (5S) -2-Oxo-3-{4- (3-oxo-4-mo folinil) fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}metil-lH-isoindol-l, 3 (2H) -diona: A una suspensión del aminoalcohol (3,58 g, 9,05 mmol) en tetrahidrofurano (90 mi) se le añadió bajo argón a temperatura ambiente N, ' -carbonildiimidazol (2,94 g, 18,1 mi) y dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) . La suspensión de reacción se agitó a 60 °C durante 12 h (el precipitado se disolvió, tras algún tiempo se volvió a formar un precipitado), se mezcló con una segunda porción de ?,?'-carbonildiimidazol (2,94 g, 18,1 mi) y se agitó durante 12 h más a 60 °C. El precipitado (producto deseado) se separó por filtración, se lavó con tetrahidrofurano y se secó. El filtrado se concentró a vacio y se purificó más producto por cromatografía de resolución rápida (mezclas dic1orómetano-metanol) . Rendimiento total: 3,32 g, 87% del teórico. EM(ESI) : 'm/z (%) = 422 ([M+H]+, 100); HPLC(Método 4): tr(%) = 3,37(100). c) 5-Cloro-N- ({ (5S) -2-oxp-3- [4- (3-oxo-4-mor£olinil) -fenil] -1, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2- tiofencarboxamida : A una suspensión de la oxazolidinona (4,45 g, 10,6 mmol) en etanol (102 mi) se le añadió gota a gota a temperatura ambiente metilamina (al 40% en agua, 10,2 mi, 0,142 mol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h y se concentró a vacío. El producto bruto se utilizó sin más purificación en la siguiente reacción. A una solución de la amina en piridina (90 mi) se le añadió gota a gota bajo argón a 0°C cloruro del ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (2,29 g, 12,7 mmol) . Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se mezcló con agua. Tras añadir diclorometano y separar las fases se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron (sulfato sódico) , filtraron y concentraron a vacío. El producto deseado se purificó por cromatografía de resolución rápida (mezclas diclorometano-metanol) . Rendimiento total: 3,92 g, 86% del teórico. P.f . : 232-233°C; RMN de ¾ (DMSO-d6, 200 hz) : 9,05-8,90 (t, J = 5,8 Hz, 1H) 7,70 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,41 (d, J 9,0 Hz, 2H) , 7,20 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 4,93-4,75 (m, 1H) , 4,27 4,12 (m, 3H) , 4,02-3,91 (m, 2H) , 3,91-3,79 (dd, J = 6,1 Hz, 9, Hz, 1H) , 3,76-3,66 (m, 2H) , 3,66 (m, 2H) ; EM(ESI): m/z(%) = 436 ([M+H]+, 100, patrón de Cl) ; HPLC(Método 2): tr(%) = 3,60(100); [a] 1D = -38° (c 0,2985, D SO) ; ee: 99%. CIS0: 0,7 nM De modo análogo se prepararon: Ejemplo 45 5- etil-N- ({ (5S) -2-OXO-3- [4- (3 -???-4-morfolinil) -fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida EM(ESI): m/z(%) = 831 ([2M+H]+, 100), 416 ([M+H]+, 66); HPLC (Método 3): tr(%) = 3,65(100). CI50: 4,2 nM Ejemplo 46 5-Bromo-N- ({ (5S) -2-oxo-3-{4- (3 -oxo-4 -morfolinil) -fenil] -1,3-oxazolidin-5 -il}metil) -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 480 ([M+H]+, 100, patrón de Br) ; HPLC(Método 3):'tr(%) = 3,87(100). CI50 : 0 , 3 nM Ejemplo 47 5-Cloro-N-{ [(5S) -3- (3 -isopropil-2 -oxo-2 , 3 -dihidro-1, 3 -benzoxazol-6-il) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] -metil} -2 -tiofenearboxamida Se suspendieron 200 mg (0,61 mmol) de clorhidrato de 6- [ (5S) -5- (aminometil) -2 -oxo-1, 3-oxazolidin-3-il] -3-isopropil-l,3-benzoxazol-2 (3H) -ona (EP 738726) en 5 mi de tetrahidrofurano y se mezclaron con 0,26 mi (1,83 mmol) de trietilamina y 132 mg (0,73 mmol) de cloruro del ácido 5-cloorotiofen-2 -carboxílico . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se concentró. El producto se aisló por cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 50/1 a 20/1) . Se obtuvieron 115 mg (43% del teórico) del compuesto deseado. EM(ESI) : m/z(%) = 436 (M+H, 100); HPLC (Método 4): tr = 3,78 min. De modo análogo se prepararon los siguientes compuestos: Los siguientes Ejemplos 20 a 30 y 58 a 139 se refieren a variante [B] del procedimiento, describiendo los Ejemplos y 21 la síntesis de precursores.
Ejemplo 20 Síntesis de N-alil-5-cloro-2-tiofencarboxamida A una solución enfriada con hielo de 2,63 mi (35 mmol) de alilamina en 14,2 mi de piridína absoluta y 14,22 mi de THF absoluto se le añadió gota a gota cloruro del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (7, SI g, 42 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente antes de concentrarla a vacío. El residuo se mezcló con agua y los sólidos se separaron por filtración. El produto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (diclorometano) . Rendimiento: 7,20 g (99% del teórico); E (DCI, NH4) : m/z (%) = 219 (M+NH4, 100), 202 (M+H, 32); HPLC (Método 1): tr(%) = 3,96(98,9). Ejemplo 21 Síntesis de 5-cloro-N- (2 -oxiranilmetil) -2 -tiofencarboxamida Una solución enfriada con hielo de 2,0 g (9,92 mmol) de N-alil-5-cloro-2-tiofencarboxamida en 10 mi de diclorometano se mezcló con ácido meta-cloroperbenzoico (3,83 g, aprox. al 60%) . La mezcla se agitó durante la noche, calentándose a temperatura ambiente, y a continuación se lavó con solución de hidrogenosulfato sódico al 10% (tres veces) . La fase orgánica se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (dos veces) y con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobré sulfato magnésico y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:1). Rendimiento: 837 mg (39% del teórico) : EM(DCI, H4) : m/z (%) = 253 ( +NH4, 100), 218 (M+H, 80); HPLC(Método 1): tr(%) = 3,69(aprox. 80). Método general para la síntesis de derivados substituidos de la N- (3-amino-2-hidroxipropil) -5-cloro-2-tiofencarboxamida partiendo de 5-cloro-N- (2-oxiranilmetil) -2-tiofencarboxamida A una solución del derivado amina o anilina primaria (1,5 a 2,5 eq.) en 1,4-dioxano, mezclas 1 , -dioxano-agua o etanol , mezclas etanol-agua (aprox. 0,3 a 1,0 mol/1) se le añade a porciones a temperatura ambiente o a temperaturas de hasta 80°C 5-cloro-N- (2-oxiranilmetil) -2-tiofencarboxamida (1,0 eq.) . La mezcla se agita durante 2 a 6 horas antes de concentrarla. A partir de la mezcla de reacción puede aislarse el producto por cromatografía en gel de sílice (mezclas ciclohexano-acetato de etilo, mezclas diclorometano-metanol o mezclas diclorometano-metanol -trietilamina . De modo análogo se prepararon: Ejemplo 22 N- [3- (Bencilaird.no) -2-hidroxipropil] -5-cloro-2-tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 325 (M+H, 100); HPLC(Método 1): tr(%) = 3,87 min(97,9) . Ejemplo 23 5-Cloro-N- [3- (3 -cianoanilino) -2-hidroxipropil] -2-tiofencarboxamida Ejemplo 24 5-Cloro-N- [3- (4-cianoanilino) -2-hidroxipropil] -2-tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 336 (M+H, 100); HPLC(Método 1): tr(%) = 4,12 min(lOO). Ejemplo 25 5-Cloro-N-{3- [4- (cianometil) anilino) -2-hidroxipropil} -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 350 (M+H, 100); HPLC(Método 4): tr(%) = 3,60 min(95,4). Ejemplo 26 5-Cloro-N-{3- [3- (cianometil) anilino) -2-hidroxipropil} -2-tiofenearboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 350 (M+H, 100); HPLC(Método 4): tr(%) = 3,76 min(94,2).
Ejemplo 58 4- t (3-{ [ (5-cloro-2 -t enil) carbonil] amino}-2-hidroxipropil) amino] bencilcarbamato de terc-butilo Partiendo de 4-aminobencilcarbamato de terc-butilo (Bioorg. Med.'Chem, Lett . ; 1997; 1921-1926): E (ES-pos) : m/z(%) = 440 (M+H, 100); (ES-neg) : m/z(%) = 438 (M+H, 100) ; HPLC (Método 1): tr(%) = 4,08(100). Ejemplo 59 4- [ (3-{ [ (5-cloro-2-tienil) carbonil] amino}-2-hidroxipropil) amino] fenilcarbamato de terc-butilo Partiendo de N-terc-butiloxicarbonil-1 , 4-fenilendiamina : EM(ESI): m/z(%) = 426 (M+H, 45), 370 (100); HPLC (Método 1): tr(%) = 4,06(100). Ejemplo 60 2-Hidroxi-3-{ [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] amino} -propil) carbamato de terc-butilo Partiendo de 1- (4-aminofenil) -2-pirrolidona (Justus Liebigs Ann. Chem. ; 1955; 596; 204): EM(DCI, NH3) : m/z (%) = 350 (M+H, 100); HPLC (Método 1): tr(%) = 3,57(97). Ejemplo 61 5 -Cloro-N- (3-{ [3-fluoro-4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] amino} -2-hidroxipropil) -2 -tiofencarboxamida Se calentaron a reflujo en 15 mi de etanol y 1 mi de agua durante 6 horas 800 mg (3,8 mmol) de 4- (4-amino-2 -fluorofenil) -3-morfolinona y 700 mg (3,22 mmol) de 5-cloro-N- (2-oxiranilmetil) -2-tiofencarboxamida. Se evaporó a vacío, se separaron por filtración con succión los cristales precipitados tras tratamiento con acetato de etilo y por cromatografía de las aguas madres se obtuvieron 276 mg (17% del teórico) del compuesto buscado. Rf (acetato de etilo): 0,25. Ejemplo 62 (N- (3-Anilino-2-hidroxipropil) -5-cloro-2 -tiofencarboxamida Partiendo de anilina: EM(DCI, H3) : m/z(%) = 311 ([M+H]+, 100), patrón de Cl ; HPLC (Método 3): tr(%) = 3,79(100). Ejemplo 63 5-Cloro-N- (2-hxdroxi-3-{ [4- (3-oxo-4-morfolin.il) fenil] amino}propil) -2 -tiofencarboxamida Partiendo de 4- (4-aminofenil) -3-morfolinona: EM(ESI) : m/z(%) = 410 ([M+H]+, 50), patrón de Cl; HPLC (Método 3): tr(%) = 3,58(100). Ejemplo 64 N- [3- ({4- [Acetil (ciclopropil) amino] fenil}amino) -2-hidroxipropil] -5-cloro-2-tiofencarboxamida Partiendo de N- (4-aminofenil) -N-ciclopropilacetamida : EM(ESI) : m/z(%) = 408 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC(Método 3): tr(%) = 3,77(100).
Ejemplo 65 N- [3- ({4- [Acetil (metil) amino] fenil}amino} -2 -hidroxipropil] -5-cloro-2 -tiofencarboxamida Partiendo de N- (4-aminofenil) -N-metilacetamida : EM(ESI) :' m/z(%) = 382 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,31 min. Ejemplo 66 5-Cloro-N- (2-hidroxi-3-{ [4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) fenil] amino}propil) -2 -tiofencarboxamida Partiendo de 4- (1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) anilina (Bouchet y col.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.2; 449: EM(ESI): m/z(%) = 378 (M+H, 100); HPLC (Método 4): tr = 3,55 min. Ejemplo 67 l-{4- [ (3-{ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}-2-hidroxipropil) amino] fenil}-L-prolinato de tere-butilo EM(ESI) : m/z(%) = 480 (M+H, 100); HPLC (Método 4): tr = 3,40 min. Ejemplo 68 l-{4- [ (3-{ t (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}-2-hidroxipropil) amino] fenil}-4-piperidincarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 437 (M+H, 100); HPLC (Método 4): tr = 2,39 min.
E emplo 69 l-{4- [ (3-{ t (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}-2-hidroxipropil) amino] fenil}-3-piperidincarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 437 (M+H, 100); HPLC(Método 4): tr = 2,43 min. Ejemplo 70 5-Cloro-N- (2-hidroxi-3-{ [4- (4-oxo-l-piperidinil) fenil] amino}propil) -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 408 (M+H, 100); HPLC(Método 4): tr = 2,43 min. Ejemplo 71 l-{4- [ (3-{ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}-2-hidroxipropil) amino] fenil} -L-prolinamida EM(ESI) : m/z(%) = 423 (M+H, 100); HPLC(Método 4): tr = 2,51 min. Ejemplo 72 5-Cloro-N- [2-hidroxi-3- ({4- [3- (hidroximetil) -1-piperidinil] fenil}amino) propil] -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 424 (M+H, 100); HPLC(Método 4): tr = 2,43 min. Ejemplo 73 5-Cloro-N- [2-hidroxi-3- ({4- [2- (hidroxime il) -1-piperidinil] fenil}amino) ropil] -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 424 (M+H, 100); HPLC (Método 4): tr = 2,49 min.
Ejemplo 74 l-{4- [ (3-{ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}-2-hidroxipropil) amino] fenil}-2-piperidincarboxilato de etilo EM(ESI) : m/z(%) = 466 (M+H , 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,02 min. Ejemplo 75 5-Cloro-N- [2-hidroxi-3- ({4- [2- (hidroximetil) -1-pirrolidinil] fenil}amino)propil] -2-tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 410 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,48 min. Ejemplo 76 5-Cloro-N- (2-hidroxi-3-{ [4- (2 -metilhexahidro-5H-pirrolo [3,4-d] isoxazol-5-il) fenil] amino}propil) -2-tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 437 (M+H, 100); HPLC (Método 5) : tr = 1,74 min. Ejemplo 77 5-Cloro-N- (2-hidroxi-3-{ [4- (1-pirrolodinil) -3- ( trifluorometil) fenil] amino}propil) -2-tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 448 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,30 min. Ejemplo 78 5-Cloro-N- (2-hidroxi-3-{ [4- (2 -oxo-l-pirrolodinil) -3-( trifluorometil) fenil] amino}propil) -2-tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 462 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,50 min.
Ejemplo 79 5-Cloro-N- (3-{ [3-cloro-4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] amino}-2 hidroxipropil)-2-tiofenearboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 444 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,26 min. Ejemplo 80 5-Cloro-N- (2- idroxi-3-{ [4- (3-oxo-4-morfolinil-3- (trifluorometil) fenil] amino}propil) -2-tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 478 (M+H, 100); HPLC(Método 4) : tr = 3,37 min. Ejemplo 81 5-Cloro-N- (2- idroxi-3-{ [3-metil-4- (3 -oxo-4 -morfolinil) fenil] amino}propil) -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 424 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,86 min. Ejemplo 82 5-Cloro-N- (3-{ [3-ciano-4- (3 -oxo-4 -morfolinil) fenil] amino}-2 hidroxipropil) -2-tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 435 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,10 min. Ejemplo 83 5-Cloro-N- (3-{ [3-cloro-4- (1-pirrolidinil) fenil] mino}-2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 414 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,49 min.
Ejemplo 84 5-Cloro-N- (3-{ [3-cloro-4- (2 -oxo- 1-pirrolidinil) fenil] amino}-2 -hidroxipropil) -2- tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 428 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,39 min. Ejemplo 85 5-Cloro-N- (3-{ [3,5-dimetil-4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] amino}- 2 -hidroxipropil) -2 -hidroxipropil) -2-tiofenearboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 438 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,84 min. Ejemplo 86 N- (3-{ [3- (Aminocarbonil) -4- (4 -morfolinil) fenil] amino} -2-hidroxipropil) -5-cloro- 2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 439 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,32 min. Ejemplo 87 5-Cloro-N- (2-hidroxi-3-{ [3-metoxi-4- (4-morfolinil) fenil] aminojpropil) -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 426 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,32 min. Ejemplo 88 N- (3-{ [3-Acetil-4- (4 -morfolinil) fenil] mino}-2-hidroxipropil) -5 -cloro-2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 438 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,46 rain. Ejemplo 89 N- (3-{ [3 -Amino-4- (3 -???-4-morfolinil) fenil] amino} -2- idroxipropil) -5-cloro-2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : 'm/z(%) = 425 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,45 min. Ejemplo 90 5-Cloro-N- (3-{ [3-cloro-4- (2-metil-3-oxo-4-morfolinil) fenil] amino}-2-hidroxipropil) -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 458 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,44 min. Ejemplo 91 5-Cloro-N- (3-{ [3-cloro-4- (2-metil-5-oxo-4-morfolinil) fenil] amino} -2 -hidroxipropil) -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 458 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,48 min. Ejemplo 91 a 5-Cloro-N- [2-hidroxi-3- ({4- [ (3-oxo-4-morfolinil)metil] fenil}amino) ropil) -2 -tiofencarboxamida Partiendo de 4- (4-amino-bencil) -3 -morfolinona (Surrey y col.; J. Amer. Chem. Soc . ; 77; 1955; 633) : EM(ESI) : m/z(%) = 424 (M+H, 100); HPLC(Método 4) : tr = 2,66 min. Método general para la síntesis de derivados de 5-cloro-N-[ (2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il)metil] -2-tiofencarboxamida 3-substituidos a partir de derivados de N- (3-amino-2 -hidroxipropil) -5-cloro-2 -tiofencarboxamida substituidos A una solución del derivado substituido de N- (3-amino-2 -hidroxipropil) -5-cloro-2-tiofencarboxamida (1,0 eq.) en THF absoluto (aprox. 0,1 mol/1) se le añade a temperatura ambiente carbodiimidazol (1,2 a 1,8 eq.) o un equivalente de fosgeno semejante. La mezcla se agita a temperatura ambiente o dado el caso a temperatura elevada (de hasta 70 °C) durante 2 a 18 h, antes de concentrarla a vacío. El producto puede purificarse por cromatografía en gel de sílice (mezclas diclorometano-metanol o mezclas ciclohexano-acetato de etilo) . De modo análogo se prepararon: Ejemplo 27 N- [ (3-Bencil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il)metil] -5-cloro-2-tiofencarboxamida EM(DCI, H4) : m/z (%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45); HPLC (Método 1): tr(%) = 4,33 min(100). Ejemplo 28 5-Cloro-N-{ [3- (3-cianofenil) -2 -oxo-1, 3-oxazolidin-5-il]metil} -2 -tiofencarboxamida EM(DCI, NH4) : m/z(%) = 362 (M+H, 42), 145 (100); HPLC (Método 2) : tr(%) = 4,13 min(lOO) . Ejemplo 29 5-Cloro-N- ({3- [4- (cianometil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) :'ra/z(%) = 376 ( +H, 100) ; HPLC (Método 4) : tr = 4,12 min. Ejemplo 30 5-Cloro-N- ({3- [3- (cianometil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 376 (M+H, 100) ; HPLC(Método 4) : tr = 4,17 min. Ejemplo 92 4- [5- ({ [5-Cloro-2- tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il]bencilcarbamato de terc-butilo Partiendo del Ejemplo 58: EM(ESI) ·. m/z(%) = 488 (M+Na, 23) , 349 (100) ; HPLC(Método 1) : tr(%) = 4,51 (98,5) . Ejemplo 93 4- [5- ({ [5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il] fenilcarbamato de terc-butilo Partiendo del Ejemplo 59: EM(ESI) : m/z(%) = 493 (M+Na, 70) , 452 (M+H, 10), 395 (100) ; HPLC(Método 1) : tr(%) = 4,41 (100) .
Ejemplo 94 2-0x0-3- [4- (2 -oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin-5- il}metilcarbamato de tere-butilo Partiendo del Ejemplo 60: EM(DCI, ¾) : m/z (%) = 393 ( +NH4, 100); HPLC(Método 3): tr(%) = 3,97 (100). Ejemplo 95 5-Cloro-N- ({3- [3-fluoro-4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofencarboxamida Se calentaron a reflujo durante 5 horas en 20 mi de dioxano 260 mg (0,608 mmol) de 5-cloro-N- (3- { [3-fluoro-4- (3-oxo-4~ morfolinil) fenil] amino} -2 -hidroxipropil) -2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 61), 197 mg (1,22 mmol) de carbinilimidazol y 7 mg de dimetilaminopiridina. A continuación se añadieron 20 mi de acetonitrilo y se agitó en un horno de microondas en un recipiente cerrado durante 30 minutos a 180 °C. La solución se evaporó en rotavapor y se cromatografió en una columna de RP- HPLC. Se obtuvieron 53 mg (19% del teórico) del compuesto buscado . RMN (300 MHz, ds-DMSO) : d = 3,6-3,7 (m, 4H) , 3,85 (dd, 1H) , 3,95 (m, 2H) , 4,2 (m, 1H) , 4,21 (s, 2H) , 4,85 (m, 1H) , 4,18 (s, 2H) , 7,19 (d, 1?, tiofeno) , 7,35 (dd, 1H) , 7,45 (t, 1H) , 7,55 (dd, 1H) , 7,67 (d, 1H, tiofeno) , 8,95 (t, 1H, CO H) . Ejemplo 96 5-Cloro-N- [ (2-oxo-3-fenil-l,3-oxazolidin-5-il)metil] -2-tiofencarboxamida Partiendo del Ejemplo 62: E (ESI) : m/z(%) = 359 ( [M+Na] +, 71), 337 ([M+H]+, 100), patrón de Cl ; HPLC(Método 3) : tr(%) = 4,39 (100) . CI50: 2 µ? E emplo 97 5-Cloro-N- ({2-OXO-3- [4- (3 -???-4-morfolinil) fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida Partiendo del Ejemplo 63: EM(ESI) : m/z (%) = 458 ([M+Na]+, 66) , 436 ( [M+H] +, 100), patrón de Cl ,· HPLC(Método 3) : tr(%) ¦= 3,89 (100) . CI50: 1,4 µ E emplo 98 N-[(3-{4- [Acetil (ciclopropil) amino] fenil}-2 -oxo-1, 3 -oxazolidin- 5 - il) metil] -5 -cloro-2 - tiofencarboxamida Partiendo del Ejemplo 64: EM(ESI) : m/z(%) = 456 ([M+Na]+, 55), 434 ([M+H]+, 100), patrón de Cl ; HPLC(Método 3) : tr(%) = 4,05 -(100) .
CI50: 50 µ? Ejemplo 99 N- [ (3-{4- [Acetil (metil) amino] fenil}-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il)metil] -5 -cloro-2 - tiofencarboxamida EM(ESI) : 'ra/z (%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,66 min. Ejemplo 100 5-Cloro-N- ({2-???-3- [4- (1H-1, 2 , 3 - triazol-l-il) fenil] -1,3-oxazolidin- 5- il}metil] - 2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 404 (M+H, 30), 445 (M+H+MeCN, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,77 min. Ejemplo 101 l-{4- [5- ({ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3 oxazolidin-3-il] fenil} -L-prolinato de tere-butilo EM(ESI) : m/z(%) = 450 (M+H-56, 25) , 506 (M+H, 100) ; HPLC (Método 4) : tr = 5,.13 min. Ejemplo 102 l-{4- [5- ({ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3 oxazolidin-3 -il] fenil} -4 -piperidincarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 463 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,51 min. Ejemplo 103 l-{4- [5- ({ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-1, 3 -oxazolidin- 3 -il] fenil} -3 -piperidincarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 463 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,67 min. Ejemplo 104 5-Cloro-N- ({2-???-3- [4- (4-oxo-l-piperidinil) fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofencarboxamida EM(ESI) : ' m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H20, 100), 475 (M+H+MeCN, 60) ; HPLC (Método 4) : tr = 3,44 rain. Ejemplo 105 l-{4- [5- ({ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il] fenil} -L-prolinamida EM(ESI): m/z(%) = 449 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,54 min. Ejemplo 106 5-Cloro-N- [ (3-{4- [3- (hidroximetil) -l-piperidinil] fenil}-2-oxo-1, 3-oxazolidin-5-il)metil] -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 450 (M+H, 100); HPLC (Método 5) : tr = 2,53 min. E emplo 107 5-Cloro-N- [ (3-{4- [2- (hidroximetil) -l-piperidinil] fenil}-2-oxo-1, 3-oxazolidin-5-il)metil] -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 450 (M+H, 100); HPLC (Método 5) : tr = 2,32 min. Ejemplo 108 l-{4- [5- ({ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il] fenil}-2-piperidincarboxilato de etilo EM(ESI) : m/z(%) = 492 (M+H, 100); HPLC (Método 5): tr = 4,35 min. Ejemplo 109 5-Cloro-N- [ (3-{4- [2- (hidroximetil) -1-pirrolidinil] fenil}-2-oxo-1, 3-oxazolidin-5-il)metil] -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(¾) = 436 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,98 min. Ejemplo 110 5-Cloro-N- ({2-OXO-3- [4- (1-pirrolidinil) -3-(trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofencarboxamida EM(ESI): m/z(%) = 474 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 4,63 min. Ejemplo 111 5-Cloro-N- ({3- [4- (2 -metilhexahidro-5H-pirrolo [3,4-d] isoxazol-5-il) fenil] -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5-i}metil) -2-tiofenearboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 463 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,56 min. Ejemplo 112 5-Cloro-N- ({2-???-3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) -3-(trifluorometil) fenil] -l 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 488 (M+H, 100); HPLC(Método 4): tr = 3,64 min.
Ejemplo 113 5-Cloro-N- ({3- [3 -cloro-4- (3-oxo-4-mo folinil) fenil] -2-oxo 1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 470 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,41 min. Ejemplo 114 5-Cloro-N- ({2-OXO-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) -3-(trifluorometil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z (%) = 504 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,55 min. Ejemplo 115 5-Cloro-N- ({3- [3-metil-4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] -2-oxo 1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 450 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,23 min. Ejemplo 116 5-Cloro-N- ({3- [3-ciano-4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] -2-oxo 1,3 -oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 461 (M+H, 100) ; HPLC (Método 4) : tr = 3,27 min. Ejemplo 117 5-Cloro-N- ({3- [3-cloro-4- (1-pirrolidinil) fenil] -2-0X0-1,3 oxazolidin- 5- il}metil) -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z (%) = 440 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,72 min. Ejemplo 118 5-Cloro-N- ({3- [3-cloro-4- (2-oxo-l-pirrolidiiiil) fenil] -2-oxo 1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : ' m/z (%) = 454 (M+H, 100) ; HPLC (Método 4) : tr = 3,49 min. Ejemplo 119 5-Cloro-N- ({3- [3, 5-dimetil-4- (3 -???-4-morfolinil) fenil] -2-oxo-1,3-oxazo1idin- 5 - i1}meti1 ) - 2 - tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 464 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,39 min. Ejemplo 120 N- ({3- [3- (Aminocarbonil) -4- (4-morfolinil) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin- 5 - il}metil) - 5 -cloro-2 - tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 465 (M+H, 100); HPLC(Método 4) : tr = 3,07 min. Ejemplo 121 5-Cloro-N- ({3- [3-metoxi-4- (4-morfolinil) fenil] -2 -oxo-1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 452 (M+H, 100) ; HPLC(Método 4) : tr = 2,86 min. Ejemplo 122 N- ({3- [3-Acetil-4- (4-morfolinil) fenil] -2 -oxo-1, 3-oxazolidin 5-il}metil) -5-cloro-2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 464 (M+H, 100); HPLC(Método 4): tr = 3,52 min. Ejemplo 123 N- ({3- [3-Amino-4- (3 -???-4-morfolinil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin- 5- il}meti1) - 5-cloro-2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : 'm/z(%) = 451 (M+H, 100); HPLC (Método 6): tr = 3,16 min. Ejemplo 124 5 -Cloro-N- ({3- [3-cloro-4- (2-metil-3-oxo-4-morfolinil) fenil] -2 -oxo-1,3-oxazolidin-5- il}metil) -2 -1iofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 484 (M+H, 100); HPLC (Método 4): tr = 3,59 min. Ejemplo 125 5-Cloro-N- ({3- [3-cloro-4- (2-metil-5-oxo-4-morfolinil) fenil] -2 -oxo-1, 3 -oxazolidin-5 -il}metil) -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 484 (M+H, 100); HPLC (Método 4): tr = 3,63 min. Ejemplo 125 a 5-Cloro-N- [ (2-oxo-3-{4- [3-oxo-4-morfolinil)metil] fenil}-l,3-oxazolidin-5 -il)metil] -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z (%) = 450 (M+H, 100); HPLC (Método 4): tr = 3,25 min. A través de la ruta de la apertura epoxídica con una amina y subsiguiente ciclación a la correspondiente oxazolidinona se prepararon además los siguientes compuestos: Los siguientes Ejemplos 14 a 16 son ejemplos de ralización para el paso de oxidación facultativo del procedimiento, es decir que dado el caso se realiza.
Ejemplo 14 5-Cloro-N- ({ (5S) -3- [3-fluoro-4- (1-oxo-l [lambda] , 4- tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofencarboxamida añadió 5-cloro-N- ( { (5S) -3- [3-fluoro-4- (1, 4-tiazinan 4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofencarboxamida (0,1 g, 0,22 mmol) del Ejemplo 3 en metanol (0,77 mi) a 0°C a una solución de peryodato sódico (0,05 g, 0,23 mmol) en agua (0,54 mi) y se agitó durante 3 h a 0°C. A continuación se añadió 1 mi de DMF y se agitó durante 8 h a TA. Tras añadir otros 50 mg de peryodato sódico se agitó todavía durante la noche a TA. A continuación se añadieron 50 mi de agua a la mezcla de reacción y se separó el producto insoluble por filtración con succión. Tras lavar con agua y secar se obtuvieron 60 mg (58% del teórico) de cristales. P.f . : 257°C; f(gel de sílice, tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,54 (reactante = 0,46); Valor CI50 = 1,1 D ; EM(DCI) 489(M+NH4), patrón de Cl .
Ejemplo 15 Síntesis de 5-cloro-N- ({ (5S) -3- [4- (1, 1-dioxo-l [lambda] 6,4-tiazinan-4-il) -3-fluorofenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida Se mezcló 5-cloro-N- ({ (5S) -3- [3-fluoro-4- (1,4-tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofencarboxamida del Ejemplo 3 (0,1 g, 0,22 mmol) en 3,32 mi de una mezcla de 1 parte de agua y 3 partes de acetona con 80 mg (0,66 mmol) de N-metilmorfolina-N-óxido (NMO) y 0,1 mi de una solución al 2,5% de tetróxido de osmio en 2-metil-2-propanol. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se añadieron todavía 40 mg de NMO. Después de esto se agitó otra noche, se vertió la mezcla de reacción en 50 mi de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. A partir de la fase orgánica se obtuvieron tras secado y evaporación 23 mg y a partir de la fase acuosa tras separar por filtración con succión los sólidos insolubies 19 mg (en total 39% del teórico) del compuesto buscado. P.f . : 238°C; Rf (tolueno/acetato de etilo 1:1) = 0,14 (reactante = 0,46); Valor CI50 = 210 Q ; EM(DCI) 505 (M+NH4), patrón de Cl . Ejemplo 16 5-Cloro-N-{ [ (5S) -3-fluoro-4- (4-morfolinofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-íl]metil}-2-tiofencarboxamida N-óxido Se obtuvo por tratamiento de 5-cloro-N{ [ (5S) -3- (3-fluoro-4-morfolinofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5~il] metil} -2-tiofencarboxamida del Ejemplo 1 con sal de magnesio del ácido monoperoxiftálico . EM(ESI) : 456 (M+H, 21%, patrón de Cl), 439 (100%). Los siguientes Ejemplos 31 a 35 y 140 a 147 se refieren al paso facultativo de amidinación del procedimiento, es decir que dado el caso se realiza. Método general para la síntesis de amidinas y derivados de amidinas a partir de derivados de 5-cloro-N- [ (2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il) metil] -2 -tiofencarboxamida cianometilfenilsubstituidos El respectivo derivado' de 5-cloro-N- [ (2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il) metil] -2-tiofencarboxamida cianometilfenil-substituido (1,0 eq.) se agita junto con trietilamina (8,0 eq.) durante uno a dos días a TA en una solución saturada de sulfuro de hidrógeno en piridina (aprox. 0,05-0,1 mol/1). La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (EtOAc) y se lava con ácido clorhídrico 2 N. La fase orgánica se seca con MgS04, se filtra y se evapora a vacío.
El producto bruto se disuelve en acetona (0,01-0,1 mol/1) y se mezcla con yoduro de metilo (40 eq.) . La mezcla de reacción se agita de 2 a 5 h a temperatura ambiente (TA) y entonces se concentra a vacio. El residuo se disuelve en metanol (0,01-0,1 mol/1) y para la síntesis de las amidinas no substituidas se mezcla con acetato amónico (3 eq.) y cloruro amónico (2 eq.) . Para la síntesis de los derivados de amidina substituidos se adicionan aminas primarias o secundarias (1,5 eq.) y ácido acético (2 eq.) a la solución metanólica. Tras 5-30 h se elimina el disolvente a vacío y el residuo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice P8 (agua/acetonitrilo 9/1-1/1 + 0,1% de ácido trifluoroacético) . De modo análogo se prepararon: Ejemplo 31; N- ({3- [4- (2-Amino-2-iminoetil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -5 -cloro-2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 393 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,63 min. Ejemplo 32; 5-Cloro-N- ({3- [3- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetil) fenil] -2-oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida EM(ESI): m/z(%) = 419 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,61 min.
Ejemplo 33; 5-Cloro-N- [3 -{3- [2-imino-2- (4-morfolinil) etil] fenil} -2 -oxo-1, 3-oxazolidin-5-il)metil] -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 463 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,70 min. Ejemplo 34; 5-Cloro-N- [ (3-{3- [2-imino-2- (1-pirrolidinil) etil] fenil}-2-oxo- 1 , 3 -oxazolidin- 5 -il ) metil] -2 - tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 447 (M+H, 100); HPLC(Método 4) : tr = 2,82 min. Ejemplo 35; N- ({3- [3- (2-Amino-2-iminoetil) fenil] -2 -oxo-1, 3 -oxazolidin- 5-il}metil) -5 -cloro-2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 393 (M+H, 100) ; HPLC(Método 4) : tr = 2,60 min. Ejemplo 140 5-Cloro-N- ({3- [4- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetil) fenil] -2-oxo-1,3-oxazolidin- 5 - il}metil) -2 - tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 419 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,65 min. Ejemplo 141 5-Cloro-N- [ (3 - {4- [2 - imino-2 - (4-morfolinil) etil] fenil}-2-oxo-1,3 -oxazolidin-5-il)metil] -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 463 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,65 min.
Ejemplo 142 5-Cloro-N- [ (3-{4- [2-imino-2- (1-piperdinil) etil] fenil}-2-oxo 1, 3 -oxazolidin-5- il)metil] -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 461 (M+H, 100) ; HPLC (Método 4) : tr = 2,83 min. Ejemplo 143 5-Cloro-N- [ (3-{4- [2-imino-2- (1-pirrolidinil) etil] fenil}-2-oxo-1, 3 -oxazolidin- 5- il)metil] -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 447 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 2,76 min. Ejemplo 144 5-Cloro-N- [ (3-{4- [2- (ciclopentilamino) -2 -iminoetil] fenil}-2 oxo- 1, 3 -oxazolidin- 5 - il) metil] -2 - tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 461 (M+H, 100) ; HPLC (Método 4) : tr = 2,89 min. Ejemplo 145 5-Cloro-N-{ [3- (4-{2-imino-2- (2,2,2-trifluoroetil) amino] etil}fenil) -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5-il] metil} -2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 475 (M+H, 100) ; HPLC (Método 4) : tr = 2,79 min. Ejemplo 146 N- ({3- [4- (2 -Anilino-2- iminoetil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin 5-il}metil) -5 -cloro- 2- tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 469 (M+H, 100) ; HPLC(Método 4): tr = 2,83 min. Ejemplo 147 5-Cloro-N- t (3-{4- [2 - imiiio-2 - (2 -piridinilamino) etil] fenil}-2-oxo- 1, 3 -oxazolidin- 5 - il)metil] -2 - tiofencarboxamida EM(ESI) : ' m/z (%) = 470 (M+H, 100); HPLC(Método 4): tr = 2,84 min. Los siguientes Ejemplos 148 a 151 se refieren a eliminación de los grupos protectores de amino BOC: Método general para la eliminación de grupos protectores (terc-butiloxicarbonilo) : A una solución enfriada con hielo de un compuesto protegido con terc-butoxicarbonilo (Boc) en cloroformo o diclorometano (aprox. 0,1 a 0,3 mol/1) se le añade gota a gota ácido trifluoroacético acuoso (TFA, aprox. al 90%) . Tras aprox. 50 min se retira el baño de hielo y la mezcla se agita durante aprox. 2-3 h a temperatura ambiente antes de concentrar la solución y secarla a alto vacío. El residuo se suspende en diclorometano o en diclorometano/metanol y se lava con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico o hidróxido sódico 1 N. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro sódico, se seca sobre un poco de sulfato magnésico y se concentra. Dado el caso se procede a una purificación por cristalización en éter o mezclas éter/diclorometano .
De modo análogo a partir de los correspondientes precursores protegidos con Boc se prepararon: Ejemplo 148 N- ({3- [4- (Aminometil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -5 -cloro-2 - 1iofencarboxamida A partir del Ejemplo 92: EM(ESI): m/z(%) = 349 (M-N¾, 25), 305 (100); HPLC (Método 1): tr(%) = 3,68(98). CI50: 2,2 µ? Ejemplo 149 N-{ [3- (4-Aminofenil) -2 -oxo-1, 3 -oxazolidin-5 -il] metil} -5-cloro-2 -tiofencarboxamida A partir del Ejemplo 93: EM(ESI): m/z(%) = 352 (M+H, 25); HPLC(Método 1): tr(%) = 3,50 (100). CI50: 2 µ? Una síntesis alternativa de enantiómero puro de este compuesto se representa en el siguiente esquema (véase también Delalande S.A., DE 2836305, 1979; Chem. Abstr. 90, 186926) : 1. )Ftalimida DEAD/PPh3 2. ) NH2ISH2.H20 en etanol 3. ) Acido 5-cloro-2-tiofen- carboxílico, EDC/HOBT Ejemplo 150 5-Cloro-N- ({3- [4- (glicilamino) fenil] -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida A partir del Ejemplo 152: EM(ESI) : m/z(%) = 408 (100); HPLC (Método 3): tr(%) = 3,56(97). CI50: 2 µ? Ejemplo 151 5- (Aminometil) -3- [4- (2-oxo-l-pirrolidinil) fenil] -1, 3-oxazolidin-2-ona A partir del Ejemplo 60: EM(ESI) : m/z(%) = 276 (M+H, 100); HPLC (Método 3): tr(%) = 2,99(100). CI50: 2 µ? Los siguientes Ejemplos 152 a 166 se refieren a la formación de derivados de los grupos amino de oxazolidinonas substituidas con anilina o bencilamina con distintos reactivos Ejemplo 152 5-Cloro-N- ({3- [4- (N-terc-butiloxicarbonil-glicilamino) fenil] ¦ 2 -oxo-1,3-oxazolidin- 5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida A una solución de 751 mg (4,3 mmol) de Boc-glicina, 870 mg (6,4 mmol) de HOBT (1-hidroxi-lH-benzotriazol x H20) , 1790 mg (4,7 mmol) de HBTU [hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio] y 1,41 mi (12,9 mmol) de N-metilmorfolina en 15 mi de DMF/CH2C12 (1:1) se le añadieron a 0°C 754 mg (2,1 mmol) de N- { [3- (4-aminofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofencarboxamida (del Ejemplo' 149). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de diluirla con agua. El sólido precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 894 mg (79,7% del teórico); EM(DCI, N¾) : m/z(%) = 526 (M+NH4, 100); HPLC(Método 3): tr(%) = 4,17(97). Ejemplo 153 N- [ (3 - {4- [Acetilamino)metil] fenil} -2 -oxo- 1, 3 -oxazolidin-5 -il)metil] -5-cloro-2-tiofencarboxamida A una mezcla de 30 mg (0,082 mmol) de N-({3-[4- (aminometil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -5-cloro-2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 148) en 1,5 mi de THF absoluto y 1,0 mi de diclorometano absoluto se le añadieron 0,02 mi de piridina absoluta a 0°C con anhídrido acético (0,015 mi, 0,164 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Tras la adición de éter y cristalización se obtuvo el producto. Rendimiento: 30 mg (87% del teórico) , EM(ESI): m/z(%) = 408 (M+H, 18), 305 (85); HPLC (Método 1): tr(%) = 3,78(97). CI50: 0,6 µ? Ejemplo 154 N-{ [3 - (4-{ [ (Aminocarbonil) amiiio] metil}fenil) -2-oxo-l,3-oxazolidin-5- il] metil} -5 -cloro-2 -tiofencarboxamida A una mezcla de 30 mg (0,082 mmol) de N-({3-[4-(aminometil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -5-cloro-2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 148) en 1,0 mi de diclorometano se le añadieron, gota a gota a temperatura ambiente 0,19 mi (0,82 mmol) de trimetilsililisocianato . Se agitó durante la noche antes de añadir éter y se obtuvo el producto por filtración. Rendimiento: 21,1 mg (52% del teórico), EM(ESI) : m/z(%) = 409 (M+H, 5), 305 (72); HPLC (Método 1): tr(%) = 3,67(83). CI50: 1,3 µ? Método general para la acilación de N-{ [3- (4-aminofenil) -2-oxo-1, 3-oxazolidin- 5-il] metil} -5 -cloro-2 -tiofencarboxamida con cloruros de ácidos carboxílicos Bajo atmósfera de argón se añade gota a gota al correspondiente cloruro de ácido (2,5 eq.) una solución aprox. 0,1 molar de N-{ [3- (4-aminofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 149) (1,0 eg.) en diclorometano absoluto/piridina (19:1). La mezcla se agita durante la noche antes de añadirle aprox. 5 eq. de PS-Trisamine (Argonaut Technologies) y 2 mi de diclorometano absoluto. Tras 1 h de agitación suave se filtra y el filtrado se concentra. Dado el caso se procede a una purificación de los productos por P-HPLC preparativa. De modo análogo se prepararon: Ejemplo 155 N- ({3- [4- (Acetilamino) feni] ) -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -5-cloro-2 -tiofencarboxamida EM-LC: m/z(%) = 394 (M+H, 100); EM-LC (Método 6) : tr(%) = 3,25(100). CI50: 1,2 DM Ejemplo 156 5-Cloro-N- [ (2 -oxo-3 - {4- [ (2- (tienilcarbonil) amino] fenil} -1, 3 -oxazolidin-5-il)metil] -2 -tiofencarboxamida EM-LC: m/z(%) = 462 (M+H, 100); EM-LC (Método 6) : tr(%) = 3,87 (100). CI50: 1,3 µ? Ejemplo 157 5-Cloro-N- [ (3 - {4- [ (metoxiacetil) amino] fenil}-2-oxo-l, 3-oxazolidin- 5- l)metil] -2 -tiofencarboxamida EM-LC: m/z(%) = 424 (M+H, 100); EM-LC (Método 6): tr(%) = 3,39(100). CI50: 0,73 µ? Ejemplo 158 N-{4- [5- ({ [ (5- (Cloro-2 -tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-1, 3-oxazolidin-3-il] fenil}-3, 5-dimetil-4-isoxazolcarboxamida EM-LC : m/z(%) = 475 (M+H, 100). CI50: 0,46 µ? Ejemplo 159 5-Cloro-N-{ [3- (4-{ [ (3 -cloropropil) sulfonil] -amino}fenil) -2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofencarboxamida A una solución enfriada con hielo de 26,4 mg (0,15 mmol) de cloruro del ácido 3-cloro-l-propanosulfónico y 0,03 mi (0,2 mmol) de trietilamina en 3,5 mi de diclorometano absoluto se le añadieron 35 mg (0,1 mmol) de N-{[3-(4- aminofenil) -2-oxo-l , 3 -oxazolidin-5-il] metil } -5-cloro-2- tiofencarboxamida (del Ejemplo 149) . Después de 30 min se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de añadirle 150 mg (aprox. 5,5 eq.) de PS-Trisamine (Argonaut Technologies) y 0,5 mi de diclorometano. La suspensión se agitó suavemente durante 2 h, " se filtró (la resina se lavó después con diclorometano/metanol) y el filtrado se concentró. El producto se purificó por RP-HPLC preparativa. Rendimiento: 19,6 mg (40% del teórico), EM-LC: m/z(%) = 492 (M+H, 100); EM-LC (Método 5): tr(%) = 3,82(91). CI50: 1,7 DM Ejemplo 160 5-Cloro-N- ({3- [4- (1, l-dioxido-2-isotiazolidinil) fenil] -2-oxo- 1, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -2- tiofencarboxamida Se calentó una mezcla de 13,5 g (0,027 mmol) de 5-cloro- N- { [3- (4- { [ (3-cloropropil) sulfonil] -amino} fenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] metil } -2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 159) y 7,6 mg (0,055 mmol) de carbonato potásico en 0,2 mi de DMF a 100 °C durante dos horas. Tras enfriarse se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se concentró'. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (gel de sílice, diclorometano/metanol, 95:5). Rendimiento: 1,8 mg (14,4% del teórico) , EM(ESI) : m/z(%) = 456 (M+H, 15), 412 (100); EM-LC (Método 4): tr(%) = 3,81(90). CI50: 0,14 DM Ejemplo 161 5-Cloro-N- [ ( (5S) -3-{4- [4- (5-eloropentanoil) amino] fenil}-2-oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il)metil] -2 -tiofencarboxamida Se disolvieron 0,5 g (1,29 mmol) de N- { [ (5S) -3- (4-aminofenil) -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5-il] metil } -5-cloro-2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 149) en 27 mi de tetrahidrofurano y se mezclaron con 0,2 g (1,29 mmol) de cloruro del ácido 5-clorovaleriánico así como 0,395 mi (2,83 mmol) de trietilamina . La mezcla de reacción se evaporó a vacío y se cromatografió en gel de sílce con un gradiente de tolueno/acetato de etilo = 1:1 --> acetato de etilo. Se obtuvieron 315 mg (52% del teórico) de un sólido. E emplo 162 5-Cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (2 -oxo-l-piperidinil) fenil] -1,3-oxazolidin-5- il}metil) -2 -tiofencarboxamida Se añadieron en condiciones inertes a 5 mi de DMSO 30 mg de NaH al 60% en aceite de parafina y se calentaron durante 30 min a 75aC hasta la finalización del desprendimiento de gases. A continuación se añadió gota a gota una solución de 290 mg (0,617 mmol) de 5-cloro-N- [( (5S) -3- {4- [ (5-cloropentanoil) amino] fenil} -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il) metil] -2-tiofencarboxamida (del Ejemplo 161) en 5 mi de cloruro de metileno y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se interrumpió la reacción y la mezcla se vertió en 100 mi de agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica evaporada se cromatografió en una columna de RP-8 y se eluyó con acetonitrilo/agua . Se obtuvieron 20 mg (7,5% del teórico) del compuesto buscado. P.f.: 205°C; RMN (300 MHz, d6-DMSO) : d = 1,85 (m, 4H) , 2,35 (m, 2H) , 3,58 (m, 4H) , 3,85 (m, 1H) , 4,2 (t, 1H) , 4,82 (m, 1H) , 7,18 (d, 1H, tiofeno) , 7,26 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 2,68 (d, 1H, tiofeno) , 9,0 (t, 1H, CONH) . CI50: 2,8 nM Ejemplo 163 5 -Cloro-N- [ ( (5S) -3-{4- [ (3 -bromopropionil) amino] -fenil}-2-oxo-1, 3-oxazolidin-5-il)metil] -2-tiofencarboxamida Se obtuvo de modo análogo al del Ejemplo 149. Ejemplo 164 5-Cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (2 -oxo-l-azetidinil) fenil] oxazolidin-5-il}metil) -2 -tiofencarboxamida obtuvo de modo análogo por ciclación del compuesto bromopropionilo de cadena abierta del Ejemplo 163 mediante NaH/DMSO . EM(ESI) : m/z(%) = 406 ([M+H]+, 100), patrón de Cl CI50: 380 nM Ejemplo 165 4-{4- [5- ({ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il] fenil}-3,5-dioxo-l-piperazincarboxilato de tere-butilo A una solución de 199 mg (0,85 mmol) de ácido Boc-iminodiacético, 300 mg (2,2 mmol) de HOBT, 0,66 mi (6 mmol) de N-metilmorfolina y 647 mg (1,7 mmol) de HBTU se le añadieron 300 mg (0,85 mmol) de N-{ [3- (4-aminofenil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il] -metil} -5-cloro-2-tiofencarboxamida en 6 mi de una mezcla de DMF y diclorometano (1:1). La mezcla se agitó durante la noche antes de diluir con diclorometano con agua y lavar después con solución saturada de cloruro amónico, solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2). Rendimiento: 134 mg (29% del teórico) ; EM(ESI) : m/z(%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100); HPLC(Método 3): tr(%) = 4,39(90). CI50: 2 µ? Ejemplo 166 N- [ ( (5S) -3-{4- [ (3R) -3-Amino-2-oxo-l-pirrolidinil] fenil}-2- oxo-1, 3-oxazolidin-5-il)metil] -5-cloro-2-tiofencarboxamida, trifluoroacetato N2- (terc-Butoxicarbonil) -Nl-{4- [ (5S) -5- ({ [ (5-cloro-2- tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3 - il) ] fenil} -D-metioninamida Se disolvieron en 35 mi de D F 429 mg (1,72 mmol) de N- BOC-D-metionina, 605 mg (1,72 mmol) de N- { [ (5S) -3- (4- aminofenil) -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5-il] metil } -5-cloro-2 - tiofencarboxamida y 527 mg (3,44 mmol) de HOBT-hidrato, se mezclaron con 660 mg (3,441 mmol) de clorhidrato de EDCI y a continuación gota a gota con 689 mg (5,334 mmol) de N-etil-diisopro ilamina . Se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La suspensión obtenida se filtró con succión y el residuo se lavó con D F. Los filtrados reunidos se mezclaron con un poco de gel de sílice, se evaporaron a vacío y se cromatografiaíron en gel de sílice con un gradiente de tolueno --> T10AE7. Se obtuvieron 170 mg (17% del teórico) del compuesto buscado con un punto de fusión de 183 °C. Rf (Si02, tolueno/acetato de etilo = 1:1) : 0,2 RMN-aH (300 MHz, ds-DMSO) : ? = 1,4 (s, 1H, BOC) , 1,88-1,95 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H, SMe) , 2,4-2,5 (m, 2H, parcialmente oculto por el DMSO) , 3,6 (m, 2H) , 3,8 (m, 1H) , 4,15 (m, 2H) , 4,8 (m, 1H) , 7,2 (1H, tiofeno) , 7,42 (d, parte de un sistema AB, 2H) , 7,6 (d, parte de un sistema AB, 2H) , 7,7 (d, 1H, tiofeno) , 8,95 (t, 1H, C¾NHCO) , 9,93 (sa, 1H, NH) . (3R) -l-{4- t (5S) -5- ({ [ (5-Cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-3 - il] fenil} -2-oxo-3 -pirrolidinilcarbamato de tere-butilo Se disolvieron en 2 mi de DIVISO 170 mg (0,292 mmol) de N2- (terc-butoxicarbonil) -NI- {4- [ (5S) -5- ({ [ (5-cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il] fenil } -D-metioninamida y se mezclaron con 178,5 mg (0,875 mmol) de yoduro de trimetilsulfonio así como 60,4 mg (0,437 mmol) de carbonato potásico y se agitó durante 3,5 horas a 80 "C. A continuación se evaporó a alto vacío y el residuo se lavó con etanol . Quedaron 99 mg del compuesto buscado.
RMN-^-H (300 MHz, d6-DMSO) : ? = 1, 4 (s, 1H, BOC) , 1,88-2,05 (m, 1H) , 2,3-2,4 (m, 1H) , 3,7-3,8 (m, 2H) , 3,8-3,9 (m, 1H) , 4,1-4,25 (m, 1H) , 4,25-4,45 (m, 1H) , 4,75-4,95 (m, 1H) , 7,15 (1H, tiofeno) , 7,25 (d, 1H) , 7,52 (d, parte de un sistema AB, 2H) , 7,65 (d, parte de un sistema AB, 2H) , 7,65 (d, 1H, tiofeno) , 9,0 (s ancho, 1H) . N- [ ( (5S) -3 -{4- [ (3R) -3-Amino-2-oxo-l-pirrolidinil] fenil}-2-oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il) metil] -5 -cloro-2 -tiofencarboxamida, trifluoroacetato Se suspendieron en 4 mi de cloruro de metileno 97 mg (0,181 mmol) de (3R) -1- {4- [ (5S) -5- ( { [ (5-cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3--il] fenil} -2-oxo-3-pirrolidinilcarbamato de tere-butilo, se añadieron 1,5 mi de ácido trifluoroacético y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se evaporó a vacío y se purificó por P-HPLC (gradiente de acetonitrilo/agua/0 , 1% de TFA) . Tras evaporar la fracción correspondiente se obtuvieron 29 mg (37% del teórico) del compuesto buscado con un punto de fusión de 241°C (desc.) . Rf(Si02/ EtOH/TEA = 17:1): 0,19. RMN-1!! (300 MHz, ds-DMSO) : ? = 1,92-2,2 (m, 1H) , 2,4-2,55 (m, 1H, parcialmente oculto por el pico del DMSO) , 3,55-3,65 (m, 2H) , 3,75-3,95 (m, 3H) , 4,1-4,3 (m, 2H) , 4,75-4,9 (ra, 1H) , 7,2 (1H, tiofeno), 7,58 (d, parte de un sistema AB, 2H) , 7,7 (d, parte de un sistema AB, 2H) , 7,68 (d, 1H, tiofeno), 8,4 (s ancho, 3H, H3), 8,9 (t, 1H, HCO) . Los siguientes Ejemplos 167 a 170 se refieren a la introducción de grupos sulfonamida en oxazolidinonas substituidas con fenilo: Método general para la sxntesis de sulfonamidas substituidas a partir de 5-cloro-N- [ (2-oxo-3-fenil-l, 3-oxazolidin-5- il)metil] -2-tiofencarboxamida Se añade a ácido clorosulfónico (12 eq. ) bajó argón a 5°C 5-cloro-N- [ (2-oxo-3-fenil-l , 3-oxazolidin-5-il) -metil] -2- tiofencarboxamida (del Ejemplo 96) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h y a continuación se vierte sobre agua con hielo. El precipitado que se forma se filtra, se lava con agua y se seca. A continuación se disuelve en tetrahidrofurano (0,1 mol/1) bajo argón a temperatura ambiente y se mezcla con la correspondiente amina (3 eq.), trietilamina (1,1 eq.) y dimetilaminopiridina (0,1 eq.). La mezcla de reacción se agita 1-2 h y seguidamente se concentra a vacío. El producto deseado se purifica por cromatografía de resolución rápida (mezclas diclorometano-metanol) . De modo análogo se prepararon: Ejemplo 167 5-Cloro-N- ({2-OXO-3- [4- (1-pirrolidinilsulfonil) fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofencarboxamida EM(ESI): m/z(%) = 492 ([ +Na]+, 100), 470 ( [ +H] +, 68), patrón de Cl; HPLC(Método 3) : tr(%) = 4,34(100) . CI50: 0,5 DM Ejemplo 168 5-Cloro-N- [ (3-{4- [ (4-metil-l-piperazinil) sulfonil] fenil}-2-oxo-1,3-oxazo1idin-5-il)metil] -2- iofencarboxamida EM(ESI): m/z(%) = 499 ( [M+H] +, 100), patrón de Cl; HPLC (Método 2) : tr(%) = 3,3(100). Ejemplo 169 5-Cloro-N- ({2-OXO-3- [4- (1-piperidinilsulfonil) fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 484 ( [M+H] +, 100), patrón de Cl; HPLC (Método 2) : tr(%) = 4,4(100). Ejemplo 170 5-Cloro-N- [ (3-{4- [ (4-hidroxi-l-piperidinil) sulfonil] -fenil}-2 -oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il) metil] - 2 -tiofencarboxamida EM(ESI) : m/z(%) = 500 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC(Método 3) : tr(%) = 3,9(100).
Ejemplo 171 5-Cloro-N- ({2-OXO-3- [4- (1-pirrolidinil) fenil] -1, 3 -oxazolidin-5-il)metil] -2-tiofencarboxamida Se disolvieron en 6 mi de diclorometano y 9 mi de ácido trifluoroacético 780 mg (1,54 mmol) de l-{4- [5- ( { [ (5-cloro-2-tienil) carbonil] amino}metil) -2-oxo-1 , 3-oxazolidin-3-il] fenil }prolinato de tere-butilo y la mezcla se agitó durante dos días a 40 °C. Entonces se concentró la mezcla de reacción y se agitó con éter y solución 2N de sosa caústica. La fase acuosa se concentró y se agitó con éter y ácido clorhídrico 2 N. La fase orgánica de esta extracción se secó sobre gS04 se filtró y se concentró. El producto bruto se cromatografió en gel de sílice (CH2Cl2/EtOH/sol . ac. conc . de N¾ = 100/1/0,1 a 20/1/0,1). Se obtuvieron 280 mg (40% del teórico) del producto. EM(ESI) : m/z(%) = 406 (M+H, 100); HPLC (Método 4) : tr = 3,81 min. Parámetros de HPLC y parámetros de EM-LC de los datos de HPLC y EM-LC indicados en los ejemplos precedentes (la unidad del tiempo de retención (tr) es el minuto) : [1] Columna: romasil C-18, Temperatura L-R: 30 °C, Flujo = 0,75 mlmin"1, Eluyente: A = HC104 0,01 M, B = CH3CN, Gradiente: -> 0,5 min 98%A -> 4,5 min 10%A -> 6,5 min 10%A [2] Columna: Kromasil C-18 60*2, Temperatura L-R: 30 °C, Flujo = 0,75 mlmin-1, Eluyente: A = H3P04 0,01 , B = CH3CN, Gradiente: ->'?,5 min 90%A -> 4,5 min 10%A -> 6,5 min 10%A [3] Columna: Kromasil C-18 60*2, Temperatura L-R: 30 °C, Flujo = 0,75 mlmin"1, Eluyente: A = HC104 0,005 , B = CH3CN, Gradiente: -> 0,5 min 98%A -> 4,5 min 10%A -> 6,5 min 10%A [4] Columna: Symmetry C-18 2,1x150 mm, Estufa de columna: 50 °C, Flujo = 0,6 mlmin"1, Eluyente: A = 0 , 6 g de HCl al 30%/l de agua, B = CH3CN, Gradiente: 0,0 min 90%A -> 4,0 min 10%A -> 9 min 10%A [5] MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ Columna Symmetry C-18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 Dm, Temperatura: 40 °C, Flujo = 0,5 mlmin"1, Eluyente A = CH3CN + 0,1% de ácido fórmico, Eluyente B = agua + 0,1% de ácido fórmico, Gradiente: 0,0 min 10%A -> 4 min 90%A -> 6 min 90%A [6] MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ Columna Symmetry C-18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 Dm, Temperatura: 40 °C, Flujo = 0,5 mlmin"1, Eluyente A. = CH3CN + 0,1% de ácido fórmico, Eluyente B = agua + 0,1% de ácido fórmico, Gradiente: 0,0 min 10%A -> 4 min 90%A -> 6 min 90%A [7] MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ Columna Symmetry C-18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 Dm, Temperatura: 40°C, Flujo = 0,5 mlmin"1, Eluyente A = CH3CN + 0,1% de ácido fórmico, Eluyente B = agua + 0,1% de ácido fórmico, Gradiente: 0,0 min 5%A -> 1 min 5%A -> 5 min 90%A -> 6 min 90%A Método general para la síntesis de oxazolidinonas de fórmula general B por síntesis soportada en fase sólida Las reacciones con distintos productos fijados a resinas tienen lugar en una serie de distintos recipientes de reacción . Se disuelven en DMSO (70 mi) 5- (bromoetil) -3- (4-fluoro-3-nitrofenil) 1, 3-oxazolidin-2-ona A (sintetizada a partir de epibromhidrina y 4-fluoro-3 -nitrofenilisocianato con LiBr/Bu3PO en xileno análogamente a como en el documento US 4128654, Ej . 2) (1,20 g, 3,75 mmol) y etildiisopropilamina (DIEA, 1,91 mi, 4,13 mmol), se mezclan con una amina secundaria (1,1 eg. , componente amina 1) y se dejan reaccionar durante 5 h a 55 °C. A esta solución se le añade resina TentaGel SAM (5,00 g, 0,25 mmol/g) y reacciona durante 48 h a 75°C. La resina se filtra, se lava repetidamente con metanol (MeOH) , dimetilformamida (DMF) , MeOH, diclorometano (DC ) y dietiléter y se seca. La resina (5,00 g) se suspende en diclorometano (80 mi), se mezcla con DIEA (10 eq.) y cloruro del ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico [preparado por reacción de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (5 eq.) y 1-cloro-l-dimetilamino-2-metilpropeno (5 eq.) en DCM (20 mi) a temperatura ambiente durante 15 minutos] y se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 5 h. La resina obtenida se filtra y se lava repetidamente con MeOH, DCM y dietiléter y se seca. A continuación la resina se suspende en DMF/agua (9:2 v/v, 80 mi), se mezcla con SnCl2*2H20 (5 eg. ) y se deja reacionar durante 18 h a temperatura ambiente durante 5 h. La resina nuevamente se lava repetidamente con MeOH, DMF, agua, MeOH, DCM y dietiléter y se seca. Esta resina se suspende en DCM, se mezcla con DIEA (10 eq.) y a 0°C con un cloruro de ácido (5 eq. de derivado de ácido 1) y se deja reaccionar durante la noche a temperatura ambiente. Los ácidos carboxílicos se transforman- en los correspondientes cloruros de ácido antes de la reacción por reacción con 1-dimetilamino-l-cloro-2-metilpropeno (1 eq. referido al ácido carboxílico) en DCM a temperatura ambiente durante 15 min. La resina se lava repetidamente con DMF, agua, DMF, MeOH, DCM y dietiléter y se seca. En el caso de utilizarse como derivado de ácido 1 aminoácidos protegidos con Fmoc, el grupo protector Fmoc se elimina en el último paso de reacción por reacción con piperidina/DMF (1/4, v/v) a temperatura ambiente durante 15 minutos y la resina se lava con DMF, MeOH, DCM y dietiléter y se seca. Los productos se separan a continuación de la fase sólida con ácido trifluoroacético (TFA) /DCM (1/1, v/v) , la resina se separa por filtración y las soluciones de reacción se evaporan. Los productos brutos se filtran a través de gel de sílice (DCM/MeOH) , 9:1) y se evaporan obteniéndose una serie de productos B.
B Compuestos preparados por síntesis soportada en fase sólida: Ejemplo 172 N- ({3- [3 -Amino-4- (1-pirrolidinil) fenil] -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -5-cloro-2 -tiofencarboxamida Análogamente a a. ufc;a<_;ij. u-LUJ i upe ci iva general para la preparación de los derivados B se hicieron reaccionar 5 g (1,25 mmol) de resina TentaGel SAM con pirrolídina como derivado amina 1. La anilina obtenida tras la reducción con SnCl2*2H20 se separó de la fase sólida sin paso posterior de acilación y se concentró. El producto bruto se repartió entre acetato de etilo y solución de NaHC03, se eliminaron las sales de la fase orgánica con NaCl, se decantó y se evaporó a sequedad. Este producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida a vacío en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, 3:1-1:2). R N-¾ (300 MHz, CDCl3) : 1,95-2,08, a, 4H; 3,15-3,30, a, 4H; 3,65-3,81, m, 2H; 3,89, ddd, 1H; 4,05, dd, 1H; 4,81, dddd, 1H; 6,46, dd, 1H; 6,72, dd, 1H; 6,90, dd, 1H; 6,99, dd, 1H; 7,03, dd, 1H; 7,29, d, 1H. Ejemplo 173 N- [ (3-{3- (ß-Alanilamino) -4- [ (3 -hidroxipropil) amino] -fenil}-2-oxo-1, 3 -oxazolidin-5-il)metil] -5-cloro-2-tiofencarboxamida Análogamente a la descripción operativa general para la preparación de los derivados B se hicieron reaccionar 5 g (1,25 mmol) de resina TentaGel SAM con azetidina como derivado amina 1 y Fmoc-p-alanina como derivado de ácido 1. El producto bruto obtenido tras la separación se agitó durante 48 h en metanol a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. Este producto bruto se purificó por HPLC en fase inversa con un gradiente de agua/TFA/acetonitrilo. RMN-^H (400 MHz, CD3OD) : 2,31, tt, 2H; 3,36, t, 2H; 3,54, t, 2H; 3,62, t, 2H; 3,72, dd, 1H; 3,79, dd, 1H; 4,01, dd, 1H; 4,29, dd, 2H; 4,43, t, 2H; 4,85-4,95, m, 1H; 7,01, d, 1H; 4,48-7,55, m, 2H; 7,61, d, 1H; 7,84, d, 1H. Ejemplo 174 N- ({3- [4- (3 -Amino-l-pirrolidinil) -3 -n.itro£enil] -2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il}metil) -5-cloro-2-tiofencarboxamida Análogamente a la descripción operativa general para la preparación de los derivados B se hicieron reaccionar 130 mg (32,5 µp???) de resina TentaGel SAM con 3-pirrolidinilcarbamato de tere-butilo como derivado amina 1. El derivado de nitrobenceno obtenido tras la acilación con ácido 5-clorotiofencarbox£lico se separó de la fase sólida y se concentró. Este producto bruto se purificó por HPLC en fase inversa con un gradiente de agua/TFA/acetonitrilo.
RMN-¾ (400 MHz, CD3OH) : 2,07-2,17, m, 1H; 2,39-2,49, m, 1H; 3,21-3,40, m, 2H; 3,45, dd, 1H; 3,50-3,60, m, 1H; 3,67, dd, 1H; 3,76, dd, 'lH; 3,88-4,00, m, 2H; 4,14-4,21, t, 1H; 4,85-4,95, m, 1H; 7,01, d, 1H; 7,11, d, 1H; 7,52, d, 1H; 7,66, dd, 1H; 7,93", d, 1H. Ejemplo 175 N- ({3- [3-Amino-4- (1-piperidinil) fenil] -2-oxo-l, 3 -oxazolidin-5-il}metil) -5 -cloro-2 -tiofencarboxamida Análogamente a la descripción operativa general para la preparación de los derivados B se hicieron reaccionar 130 mg (32,5 Dmol) de resina TentaGel SAM con piperidina como derivado amina 1. La anilina obtenida tras la reducción se separó de la fase sólida sin paso posterior de acilación y se concentró. Este producto bruto se purificó por HPLC en fase inversa con un gradiente de agua/TPA/acetonitrilo . RMN-1H (400 MHz, CD3OH) : 1,65-1,75, m, 2H; 1,84-1,95, m, 4H; 3,20-3,28, m, 4H; 3,68, dd, 1H; 3,73, dd, 1H; 3,90, dd, 1H; 4,17, dd, 1H; 4,80-4,90, m, 1H; 7,00, d, 1H; 7,05, dd, 1H; 7,30-7,38, m, 2H; 7,50, d, 1H.
Ejemplo 176 N- ({3- [3- (Acetilamino) -4- (1-pirrolidinil) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) -5-cloro-2-tiofencarboxamida Análogamente a la descripción operativa general para la preparación de los derivados B se hicieron reaccionar 130 mg (32,5 Dmol) de resina TentaGel SAM con pirrolidina como derivado amina 1 y cloruro de acetilo como derivado de ácido 1. El producto bruto se repartió entre acetato de etilo y solución de NaHC03, la fase orgánica se desalinizó con NaCl, se decantó y se evaporó a sequedad. Este producto bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida a vacio en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, 1:1-0:1). RMN-1!. (400 MHz , CD3OH) : 1,93-2,03, a, 4H; 2,16, s, 3H; 3,20-3,30, a, 4H; 3,70, d, 2H; 3,86, dd, 1H; 4,10, dd, 1H; 4,14, dd, 1H; 4,80-4,90, m, 1H; 7,00, d, 1H; 7,07, d, 1H; 7,31, dd, 1H; 7,51, d, 1H; 7,60, d, 1H . Análogamente a la descripción operativa general se obtuvieron los siguientes compuestos : ??? Todos los productos de síntesis soportada en fase sólida se caracterizaron por EM-LC. Para ello se utilizó de forma estándar el siguiente sistema de separación: HP 1100 con detector UV (208-400 nra) , temperatura de estufa 40°C, columna aters-Symmetry C18 (50 ram x 2,1 mm, 3,5 Dm) , eluyente A: acetonitrilo 99, 9%/ácido fórmico 0,1%, eluyente B: agua 99, 9%/ácido fórmico 0,1%; gradiente: Tiempo A:% B:% Flujo 0,0 10, 0 90, 0 0,50 4,00 90, 0 10, 0 0,50 6,00 90, 0 10, 0 0,50 6, 10 10, 0 90, 0 1,00 7,50 10, 0 90, 0 0,50 La identificación de las substancias se realizó mediante EM con un Micromass Quattro LCZ, ionización: ESI positiva/negativa . En las estructuras anteriormente expuestas el o los restos N N o -O contenidos en ellas significan siempre una función N \ ? ' NH2 0 -°H Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Combinaciones que contienen A) al menos un compuesto de fórmula (I) caracterizadas porque 1 representa 2-tiofeno, que está substituido en la posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo, R2 representa D-A: en donde : el resto "A" representa fenileno; el resto "D" representa un heterociclo saturado de 5 ó 6 eslabones, que puede estar enlazado a través de un átomo de nitrógeno con "A" , que posee directamente adyacente al átomo de nitrógeno de enlace un grupo carbonilo y en el que un carbono miembro del anillo puede estar remplazado por un heteroátomo de la serie de S, N y 0; pudiendo estar el grupo VA" anteriormente definido dado el caso mono o disubstituido en la posición meta respecto al enlace con la oxazolidinona con un resto del ' grupo de flúor, cloro, nitro, amino, trifluórometilo, metilo o ciano, R3, R4, Rs, Re, R7 y R8 representan hidrógeno, sus sales, hidratos, profármacos farmacéuticamente aceptables o sus mezclas y B) al menos otro principio activo farmacéutico. 2. Combinaciones de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque el compuesto A) es la 5-cloro-N- ({ (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morfolinil) fenil] -1, 3-oxazolidin-5-il}metil) -2-tiofencarboxamida de fórmula sus sales, hidratos, profármacos farmacéuticamente aceptables o sus mezclas.
  3. 3. Combinaciones de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizaas porque otros principios activos f rmacéuticos B) son inhibidores de la agregación plaquetaria, anticoagulantes, fibrinolíticos, hipolipidemiantes, agentes terapéuticos coronarios y/o vasodilatadores.
  4. 4. Procedimiento para la preparación de las combinaciones de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porgue se combinan o preparan de modo adecuado oxazolidinonas de fórmula (I) y principios activos de combinación.
  5. 5. Combinaciones de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades.
  6. 6. Medicamento caracterizado porque contiene al menos una combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 y dado el caso otros principios activos farmacéuticos .
  7. 7. Medicamento caracterizado porque contiene al menos una combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 así como uno o más coadyuvantes y/o vehículos farmacológicamente inocuos .
  8. 8. Uso de combinaciones de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas .
  9. 9. Uso de combinaciones de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de infarto de miocardio, angina de pecho, incluida la angina inestable, muerte súbita cardiaca, reoclusiones y restenosis tras una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía cerebral, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas .
MXPA03011519A 2001-06-20 2002-06-07 Oxazolidinonas substituidas para terapia de combinacion. MXPA03011519A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10129725A DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2001-06-20 Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
PCT/EP2002/006237 WO2003000256A1 (de) 2001-06-20 2002-06-07 Kombinationstherapie substituierter oxazolidinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA03011519A true MXPA03011519A (es) 2004-10-28

Family

ID=7688824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA03011519A MXPA03011519A (es) 2001-06-20 2002-06-07 Oxazolidinonas substituidas para terapia de combinacion.

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7767702B2 (es)
EP (1) EP1411932B1 (es)
JP (1) JP4667744B2 (es)
KR (1) KR100904138B1 (es)
CN (1) CN100577162C (es)
AT (1) ATE457171T1 (es)
AU (1) AU2002312982B2 (es)
BG (1) BG66354B1 (es)
BR (1) BRPI0210941B8 (es)
CA (1) CA2451258C (es)
CO (1) CO5550434A2 (es)
CU (1) CU23366B7 (es)
CY (1) CY1110019T1 (es)
CZ (1) CZ303715B6 (es)
DE (2) DE10129725A1 (es)
DK (1) DK1411932T3 (es)
EC (1) ECSP034916A (es)
EE (1) EE05419B1 (es)
ES (1) ES2338997T3 (es)
HR (1) HRP20040042B1 (es)
HU (1) HU230120B1 (es)
IL (2) IL159257A0 (es)
MX (1) MXPA03011519A (es)
NO (1) NO334821B1 (es)
NZ (1) NZ530223A (es)
PL (1) PL206803B1 (es)
PT (1) PT1411932E (es)
RU (1) RU2321407C9 (es)
SI (1) SI1411932T1 (es)
SK (1) SK287904B6 (es)
UA (1) UA82986C2 (es)
WO (1) WO2003000256A1 (es)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
EP1631560A2 (en) * 2003-04-25 2006-03-08 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
WO2004101552A1 (en) * 2003-05-14 2004-11-25 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
DE10336716A1 (de) * 2003-08-11 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-morpholinonen
US7687627B2 (en) * 2003-09-08 2010-03-30 Wockhardt Limited Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy
DE10342570A1 (de) * 2003-09-15 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon
WO2005027896A1 (ja) * 2003-09-19 2005-03-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 併用医薬
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
BRPI0512273A (pt) 2004-06-18 2008-02-19 Millennium Pharm Inc inibidores do fator xa
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005018690A1 (de) * 2005-04-22 2006-10-26 Bayer Healthcare Ag Imino-oxazolidine und ihre Verwendung
JP5214096B2 (ja) * 2005-06-17 2013-06-19 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 新規なビピリジン誘導体
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005047564A1 (de) * 2005-10-04 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
AU2006299126B2 (en) * 2005-10-04 2012-06-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
DE102005052174A1 (de) 2005-11-02 2007-06-06 Bayer Healthcare Ag Phenylen-bis-oxazolidin-Derivate und ihre Verwendung
WO2007092961A2 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 University Of New Orleans Research & Technologies Foundation Antibacterial agents
DE102006007146A1 (de) * 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
TW200813017A (en) * 2006-05-05 2008-03-16 Millennium Pharm Inc Factor XA inhibitors
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
RU2355398C2 (ru) * 2007-03-23 2009-05-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") Лекарственное средство "трианол" для лечения инфаркта миокарда и острой сердечной недостаточности
JPWO2008120655A1 (ja) * 2007-03-30 2010-07-15 株式会社医薬分子設計研究所 Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するオキサゾリジノン誘導体
WO2008140220A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Legochem Bioscience Ltd. Fxa inhibitors with cyclic amidines as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof
KR101009594B1 (ko) * 2007-05-09 2011-01-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
DE102007028320A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
JP5389028B2 (ja) 2007-08-14 2014-01-15 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換オキサゾリジノン誘導体
EP2229173A1 (en) * 2007-12-11 2010-09-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment and/or prophylaxis of heart failure
KR100898361B1 (ko) * 2008-07-03 2009-05-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의 유도체, 제조방법 및이를 함유하는 의약 조성물
WO2011012321A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Krka, D.D., Novo Mesto Processes for crystallization of rivaroxaban
CN102050819B (zh) * 2009-11-10 2012-05-23 天津药物研究院 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途
CN102762550B (zh) * 2009-12-17 2015-04-01 米伦纽姆医药公司 Xa因子抑制剂的盐和结晶形式
WO2011075602A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
CN102311400A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 翔真生物科技股份有限公司 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法
WO2012032533A2 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 4-{4-[5(s)-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl} morpholin-3-one
CN104693139B (zh) * 2011-01-07 2017-04-19 浙江九洲药业股份有限公司 一种合成利伐沙班中间体的新工艺
EP2705028B1 (en) * 2011-05-06 2019-08-21 Egis Gyógyszergyár Zrt. Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process
WO2013098833A2 (en) * 2011-09-08 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Processes and intermediates for preparing rivaroxaban
US9233989B2 (en) * 2011-10-11 2016-01-12 Council Of Scientific & Industrial Research Sila analogs of oxazolidinone derivatives and synthesis thereof
WO2014096214A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Farma Grs, D.O.O. A process for preparation of rivaroxaban
IN2012MU03359A (es) * 2012-12-26 2015-06-26 Wanbury Ltd
CN103936763B (zh) * 2013-01-18 2017-10-31 中国科学院上海药物研究所 噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
WO2015124995A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aurobindo Pharma Ltd Solid dosage forms of rivaroxaban
CN104356124A (zh) * 2014-10-30 2015-02-18 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其组合物和用途
KR101968190B1 (ko) * 2014-10-30 2019-04-11 청두 바이위 파머수티컬 씨오., 엘티디 징코라이드 B(Ginkgolide B)와 Ⅹa 인자 억제제를 포함한 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도
CN104402876A (zh) * 2014-11-25 2015-03-11 沈阳药科大学 噁唑烷酮类化合物及其应用
CN104447729A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447728B (zh) * 2014-12-05 2017-01-04 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478866B (zh) * 2014-12-05 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104497008B (zh) * 2014-12-09 2016-11-16 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
DK3265126T3 (da) 2015-03-03 2021-09-13 Saniona As Kombinationsformulering af tesofensin og metoprolol
US10828310B2 (en) 2018-02-02 2020-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Reducing the risk of cardiovascular events
EP3750885A4 (en) * 2018-02-06 2021-10-27 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. COMPOUND PRESENTING AN INHIBITORING ACTIVITY OF BET, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS USE
US11608320B2 (en) 2020-02-02 2023-03-21 Kuwait University Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives
WO2021184339A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinone compound and methods of use thereof as an antibacterial agent
CN111253383A (zh) * 2020-03-27 2020-06-09 南京国星生物技术研究院有限公司 一种利伐沙班的合成方法
CN112159402B (zh) * 2020-10-28 2022-04-05 南京法恩化学有限公司 一种利伐沙班的制备方法

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2811555A (en) 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
ES8506659A1 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
CA1317594C (en) 1987-10-21 1993-05-11 Chung-Ho Park Aminomethyloxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5654285A (en) * 1991-04-06 1997-08-05 Astra Pharmaceuticals Limited ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation
KR100257418B1 (ko) 1991-11-01 2000-05-15 로렌스 티. 마이젠헬더 치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
DK0623615T3 (da) * 1993-05-01 1999-12-13 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
FI962184L (fi) * 1993-11-24 1996-05-23 Du Pont Merck Pharma Uusia isoksatsoliini- ja isoksatsolifibrinogeenireseptoriantagonisteja
CN1075073C (zh) 1995-02-03 2001-11-21 法玛西雅厄普约翰美国公司 杂芳环取代的苯基噁唑烷酮抗菌剂
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
TW474809B (en) 1995-07-03 2002-02-01 Sankyo Co A pharmaceutical composition for arteriosclerosis or xanthoma consisting of HMG-CoA reductase inhibitors and insulin sensitizers
JP3651816B2 (ja) * 1995-07-03 2005-05-25 三共株式会社 動脈硬化症予防および治療剤
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
HUP9901979A3 (en) 1995-09-01 2000-03-28 Upjohn Co Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings and pharmaceutical compositions containing the same
DE69631347T2 (de) 1995-09-15 2004-10-07 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
ATE267011T1 (de) 1995-12-21 2004-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Isoxazolin, isothiazolin und pyrazolin als faktor xa inhibitoren
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
JPH1081632A (ja) * 1996-07-15 1998-03-31 Sankyo Co Ltd 医 薬
ATE283704T1 (de) 1996-07-15 2004-12-15 Sankyo Co Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend cs- 866 und insulinresistenz verbesserndem mitteln und deren verwendung zur behandlung von arteriosklerose und xanthom
AU723315B2 (en) * 1996-09-18 2000-08-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
DE69829846T2 (de) 1997-05-30 2006-02-23 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo Antibakteriell wirksam oxazolidinone mit einer thiocarbonylfunktionalität
KR20010021645A (ko) 1997-07-11 2001-03-15 로렌스 티. 마이젠헬더 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴 페닐 옥사졸리디논 항균제
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
KR20010031953A (ko) 1997-11-12 2001-04-16 로렌스 티. 마이젠헬더 옥사졸리디논 유도체 및 제약 조성물
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
DE19802239A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
CN1288462A (zh) 1998-01-23 2001-03-21 法玛西雅厄普约翰美国公司 噁唑烷酮组合库、组合物和制备方法
AP2000001889A0 (en) 1998-01-27 2000-09-30 Aventis Pharm Prod Inc Substituted ozoazaheterocyclyl factor Xa inhibitors.
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
NZ508256A (en) 1998-05-18 2003-08-29 Upjohn Co Enhancement of oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2002538226A (ja) * 1999-03-11 2002-11-12 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤およびアスピリン、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ＴＰＡ）、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤、低分子量ヘパリンまたはヘパリンの組合せ使用による血栓症の治療
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
PL356478A1 (en) 1999-12-21 2004-06-28 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
AU2225901A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Ajinomoto Co., Inc. Aspartame derivative crystals
DE10105989A1 (de) * 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10152460A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
AU2006299126B2 (en) 2005-10-04 2012-06-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
DE102008028071A1 (de) * 2008-06-12 2009-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Cokristall-Verbindung von Rivaroxaban und Malonsäure

Also Published As

Publication number Publication date
NO334821B1 (no) 2014-06-10
ES2338997T3 (es) 2010-05-14
EP1411932B1 (de) 2010-02-10
RU2004101404A (ru) 2005-06-10
PT1411932E (pt) 2010-04-01
WO2003000256A1 (de) 2003-01-03
JP2004534083A (ja) 2004-11-11
ECSP034916A (es) 2004-02-26
HU230120B1 (hu) 2015-08-28
SK15302003A3 (sk) 2004-07-07
EE05419B1 (et) 2011-06-15
BR0210941A (pt) 2004-06-08
NZ530223A (en) 2005-07-29
CO5550434A2 (es) 2005-08-31
ATE457171T1 (de) 2010-02-15
CU23366B7 (es) 2009-04-14
US20040242660A1 (en) 2004-12-02
IL159257A0 (en) 2004-06-01
IL159257A (en) 2010-02-17
CY1110019T1 (el) 2015-01-14
DE50214206D1 (de) 2010-03-25
BG66354B1 (bg) 2013-09-30
US20100267685A1 (en) 2010-10-21
HUP0400240A3 (en) 2006-02-28
PL368079A1 (en) 2005-03-21
KR100904138B1 (ko) 2009-06-24
JP4667744B2 (ja) 2011-04-13
CA2451258A1 (en) 2003-01-03
DK1411932T3 (da) 2010-05-31
EP1411932A1 (de) 2004-04-28
HK1068811A1 (zh) 2005-05-06
US7767702B2 (en) 2010-08-03
HRP20040042A2 (en) 2005-04-30
SI1411932T1 (sl) 2010-05-31
BRPI0210941B1 (pt) 2015-09-15
RU2321407C2 (ru) 2008-04-10
CN1523986A (zh) 2004-08-25
HUP0400240A2 (hu) 2004-08-30
CZ20033451A3 (en) 2004-03-17
NO20035743L (no) 2004-02-17
HRP20040042B1 (hr) 2014-04-25
AU2002312982B2 (en) 2008-01-24
DE10129725A1 (de) 2003-01-02
SK287904B6 (sk) 2012-03-02
CA2451258C (en) 2011-01-18
KR20040020058A (ko) 2004-03-06
BRPI0210941B8 (pt) 2021-05-25
PL206803B1 (pl) 2010-09-30
WO2003000256A9 (de) 2003-02-06
BG108443A (en) 2005-03-31
UA82986C2 (uk) 2008-06-10
CN100577162C (zh) 2010-01-06
RU2321407C9 (ru) 2009-03-27
EE200400020A (et) 2004-04-15
NO20035743D0 (no) 2003-12-19
CZ303715B6 (cs) 2013-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002312982B2 (en) Substituted oxazolidinones for combinational therapy
JP5379012B2 (ja) 置換オキサゾリジノン類の併用療法
JP5190173B2 (ja) 置換オキサゾリジノン及び血液凝固の分野におけるそれらの使用
JP2009510141A (ja) 脳血流機能障害の予防および処置のための置換オキサゾリジノンの組合せ治療
CA2624963A1 (en) Microangiopathy treatment and prevention
HK1068811B (en) Substituted oxazolidinones for combinational therapy

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or rights
FG Grant or registration
GB Transfer or rights
HC Change of company name or juridical status