JPH1081632A

JPH1081632A - 医薬

Info

Publication number: JPH1081632A
Application number: JP9182726A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Tsujita; 代史雄辻田; Toshihiko Fujiwara; 俊彦藤原; Toshio Sada; 登志夫佐田; Naoyuki Maeda; 尚之前田
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1996-07-15
Filing date: 1997-07-08
Publication date: 1998-03-31

Abstract

(57)【要約】【課題】大動脈における動脈硬化に対して、優れた進
展抑制効果を有し、医薬、特に、動脈硬化症予防剤若し
くは治療剤として有用な薬剤の提供。【解決手段】動脈硬化症予防剤若しくは治療剤の有効
成分であるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアン
ジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤から選択
される１種又は２以上の薬剤とインスリン抵抗性改善剤
の１種または２以上の薬剤から成る組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アンジオテンシン
ＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤
から成る群の薬剤から選択される１種又は２種以上の薬
剤とインスリン抵抗性改善剤の１種又は２種以上の薬剤
から成る医薬（特に、動脈硬化症予防剤又は治療剤）に
関する。

【０００２】

【従来の技術】食事の欧米化や人口の高齢化等に伴い、
アテロ−ム性動脈硬化症は増加の一途をたどっている。
本疾患は、心筋梗塞や脳梗塞、脳溢血等が主因であり、
その有効な予防及び治療法が求められている。アテロ−
ム性動脈硬化症をもたらす危険因子として、高脂血症
（特に、高コレステロ−ル血症）のほか、高血圧症、イ
ンスリン抵抗性に基づく糖代謝異常があげられる。ま
た、これらの危険因子は合併症（シンドロ−ムＸ）とし
て発病する場合が多く、互いに病因が絡みあっていると
考えられている[ ダイアビーティス、第３７巻、第1595
頁乃至第1607頁（1988年）：Diabetes, 37，1595-1607
(1988)]。アテロ−ム性動脈硬化症を予防及び治療する
目的で、高脂血症、高血圧症又はインスリン抵抗性等の
各危険因子を抑制する試みがこれまでなされてきた。プ
ラバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
は、高脂血症を改善するが、単剤でのアテロ−ム性動脈
硬化の抑制効果は十分とは言えない［バイオケミカ・エ
ト・バイオフィジカ・アクタ、第960 巻、第294 頁乃至
302 頁（1988年）：Biochim. Biophys. Acta, 960, 294
-302(1988)］。又、トログリタゾンのようなインスリン
抵抗性改善剤でも、単剤でのアテロ−ム性動脈硬化の抑
制効果は十分とは言えない（特開平７−４１４２３号公
報）。一方、高血圧治療剤の中で、レニン・アンジオテ
ンシン系を抑制するアンジオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）阻害剤［ハィパーテンション、第15巻、第327 頁乃
至第331 頁（1990年）：Hypertension，15，327-331(19
90) ］やアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤［ジャパニ
ーズ・サーキュレーション・ジャーナル、第60巻（補遺
I)、第332 頁（1996年）：Jpn. Circ. J., 60 (Suppl.
I), 332(1996)］を正常血圧の高コレステロ−ル血症の
動物に投与すると、アテロ−ム性動脈硬化病変を抑制す
る報告がなされている。アンジオテンシンＩＩは、血管
収縮作用のみならず、ＰＤＧＦなどの増殖因子の産生刺
激作用［ハィパーテンション、第13巻、第706 頁乃至第
711 頁（1989年）：Hypertension，13，706-711 (198
9)］や好中球・マクロファ−ジの遊走刺激作用［ヨーロ
ピァン・ハート・ジャーナル、第11巻、第100 頁乃至第
107 頁（1990年）：Eur. Heart J., 11, 100- 107(199
0)］等を有する。現時点では、レニン・アンジオテンシ
ン系抑制剤の、アテロ−ム性動脈硬化抑制のメカニズム
は明らかではないが、血圧低下作用とは別の病変局所で
のメカニズムによる可能性が考えられる。しかし、レニ
ン・アンジオテンシン系の抑制剤は血清脂質を低下でき
ず［ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファ
ーマコロジー、第15巻、第S65 頁乃至第S72 頁（1990
年）：J.Cardiovasc. Pharmacol., 15 ，S65-S72(1990)
］、単剤での治療には限界がある。又、トログリタゾ
ン、グリベンクラミド及びカプトプリルが糖尿病患者に
併用投与されているが、動脈硬化症の予防と治療に関す
る示唆は全く示されていない（臨床医薬、第 9巻 (補遺
3)、第39頁乃至第60頁（1993年）) 。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、動脈硬
化症の予防と治療の重要性にかんがみて種々研究を重ね
た結果、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジ
オテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤から選択さ
れる１種又は２種以上の薬剤とインスリン抵抗性改善剤
の１種又は２種以上の薬剤を組み合わせて使用すること
により、従来技術が内蔵する上述の問題点を解決し、動
脈硬化症の予防又は／及び治療効果の得られる方法を見
い出すに至った。本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容
体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る
群の薬剤から選択される１種又は２種以上の薬剤とイン
スリン抵抗性改善剤の１種又は２種以上の薬剤から成る
医薬（特に、動脈硬化症予防剤又は治療剤）或はアンジ
オテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤から選択される１種又は２
種以上の薬剤とインスリン抵抗性改善剤の１種又は２種
以上の薬剤を同時又は時間を変えて投与するための医薬
組成物（特に、動脈硬化症の予防又は治療のための組成
物）を提供する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の医薬組成物（特
に、動脈硬化症の予防又は治療のための組成物）の有効
成分は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジ
オテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤から選択さ
れる１種又は２種以上の薬剤とインスリン抵抗性改善剤
の１種又は２種以上の薬剤から成る。

【０００５】本発明の有効成分であるアンジオテンシン
ＩＩ受容体拮抗剤は、代表的なものとして、例えば、特
開平５−７８３２８号公報、特開昭６３−２３８６８号
公報、特開平４−３６４１７１号公報、特開平４−１５
９７１８号公報又は特表平４−５０６２２２号公報等に
記載されているビフェニルテトラゾ−ル化合物又はビフ
ェニルカルボン酸化合物であり得、好適には、ビフェニ
ルテトラゾ−ル化合物であり、さらに好適には、ＣＳ−
８６６、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン又
はイルベサルタンであり、さらにより好適には、ＣＳ−
８６６、ロサルタン又はカンデサルタンであり、特に好
適には、ＣＳ−８６６である。以下に、アンジオテンシ
ンＩＩ受容体拮抗剤の代表的なものの平面構造式を示
す。

【０００６】

【化１】

【０００７】ＣＳ−８６６は、特開平５−７８３２８号
公報等に記載され、その化学名は、（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル４
−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピ
ル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビ
フェニル−４−イルメチル］イミダゾ−ル−５−カルボ
キシレ−トであり、本願のＣＳ−８６６は、そのカルボ
ン酸誘導体、カルボン酸誘導体の薬理上許容されるエス
テル（ＣＳ−８６６等）又はその薬理上許容される塩を
包含する。

【０００８】ロサルタン（ＤＵＰ−７５３）は、特開昭
６３−２３８６８号公報、米国特許第5,138,069 号公報
等に記載され、その化学名は、２−ブチル−４−クロロ
−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾ−ル−５−
メタノ−ルであり、本願のロサルタンは、その薬理上許
容される塩（ロサルタン・カリウム塩等）を包含する。

【０００９】カンデサルタン（ＴＣＶ−１１６）は、特
開平４−３６４１７１号公報、ＥＰ−４５９１３６号公
報、米国特許第5,354,766 号公報等に記載され、その化
学名は、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル２−エトキシ−１−［２’−（１Ｈ−テト
ラゾ−ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−７−カルボキシレ−トであ
り、本願のカンデサルタンは、そのカルボン酸誘導体、
カルボン酸誘導体の薬理上許容されるエステル（ＴＣＶ
−１１６等）又はその薬理上許容される塩を包含する。

【００１０】バルサルタン（ＣＧＰ−４８９３３）は、
特開平４−１５９７１８号公報、ＥＰ−４３３９８３号
公報等に記載され、その化学名は、（Ｓ）−Ｎ−バレリ
ル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビ
フェニル−４−イルメチル）バリンであり、本願のバル
サルタンは、その薬理上許容されるエステル又はその薬
理上許容される塩を包含する。

【００１１】イルベサルタン（ＳＲ−４７４３６）は、
特表平４−５０６２２２号公報、ＷＯ９１−１４６７９
号公報等に記載され、その化学名は、２−Ｎ−ブチル−
４−スピロシクロペンタン−１−［２’−（テトラゾ−
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−２−イ
ミダゾリン−５−オンであり、本願のイルベサルタン
は、その薬理上許容される塩を包含する。

【００１２】又、上記化合物が不斉炭素を有する場合に
は、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤は、光
学異性体及びそれらの異性体の混合物をも包含する。さ
らに、上記化合物の水和物も包含する。

【００１３】本発明の有効成分化合物であるアンジオテ
ンシン変換酵素阻害剤は、代表的なものとして、例え
ば、特開昭６１−２６７５７９号公報、特開昭５２−１
１６４５７号公報、米国特許第4,374,829 号公報、特開
昭５８−１２６８５１号公報、特開昭５８−２０６５９
１号公報、特開昭５７−７７６５１号公報、特開昭５５
−９０５８号公報、特開昭５８−２０３９７１号公報又
は特開昭６３−２５８４５９号公報等に記載されている
テトラヒドロチアゼピン化合物、プロリン化合物、ピリ
ダジノジアゼピン化合物、グリシン化合物、イミダゾリ
ジン化合物又はイソキノリン化合物であり得、好適に
は、テモカプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシ
ノプリル、シラザプリル、デラプリル、アラセプリル、
イミダプリル又はキナプリルであり、さらに好適には、
テモカプリル、カプトプリル又はエナラプリルであり、
特に好適には、テモカプリルである。以下に、アンジオ
テンシン変換酵素阻害剤の代表的なものの平面構造式を
示す。

【００１４】

【化２】

【００１５】

【化３】

【００１６】テモカプリルは、特開昭６１−２６７５７
９号公報、米国特許第4,699,905 号公報等に記載され、
その化学名は、（＋）−（２Ｓ，６Ｒ）−［６−（１
Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
アミノ］−５−オキソ−２−（２−チエニル）ペルヒド
ロ−１，４−チアゼピン−４−イル酢酸であり、本願の
テモカプリルは、そのジカルボン酸誘導体若しくはその
薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるモノエス
テル若しくはその薬理上許容される塩（テモカプリル塩
酸塩等）を包含する。

【００１７】カプトプリルは、特開昭５２−１１６４５
７号公報、米国特許第4,046,889 号公報等に記載され、
その化学名は、１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−
メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンであり、本願のカ
プトプリルは、その薬理上許容されるエステル又はその
薬理上許容される塩を包含する。

【００１８】エナラプリルは、米国特許第4,374,829 号
公報等に記載され、その化学名は、Ｎ−［（Ｓ）−１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリンであり、本願のエナラプリルは、
その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容され
る塩（エナラプリルマレイン酸塩等）を包含する。

【００１９】リシノプリルは、特開昭５８−１２６８５
１号公報、米国特許第4,555,502 号公報等に記載され、
その化学名は、（Ｓ）−１−［Ｎ² −（１−カルボキシ
−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジル］−Ｌ−プロリ
ンであり、本願のリシノプリルは、その薬理上許容され
るエステル又はその薬理上許容される塩を包含する。

【００２０】シラザプリルは、特開昭５８−２０６５９
１号公報、米国特許第4,512,924 号公報等に記載され、
その化学名は、（１Ｓ，９Ｓ）−９−［（Ｓ）−１−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ］オク
タヒドロ−１０−オキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−
α］［１，２］ジアゼピン−１−カルボン酸であり、本
願のシラザプリルは、その薬理上許容されるエステル又
はその薬理上許容される塩を包含する。

【００２１】デラプリルは、特開昭５７−７７６５１号
公報、米国特許第4,385,051 号公報等に記載され、その
化学名は、（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−２−イル）−Ｎ−［Ｎ−（１−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル］グリシ
ンであり、本願のデラプリルは、その薬理上許容される
エステル又はその薬理上許容される塩を包含する。

【００２２】アラセプリルは、特開昭５５−９０５８号
公報、米国特許第4,248,883 号公報等に記載され、その
化学名は、１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプ
ロパノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニンで
あり、本願のアラセプリルは、その薬理上許容されるエ
ステル又はその薬理上許容される塩を包含する。

【００２３】イミダプリルは、特開昭５８−２０３９７
１号公報、米国特許第4,508,727 号公報等に記載され、
その化学名は、（４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−［（１
Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
アミノ］プロピオニル］−１−メチル−２−オキソイミ
ダゾリジン−４−カルボン酸であり、本願のイミダプリ
ルは、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許
容される塩を包含する。

【００２４】キナプリルは、特開昭６３−２５８４５９
号公報、米国特許第4,761,479 号公報等に記載され、そ
の化学名は、（Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（１Ｓ）−
１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミ
ノ）プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
３−イソキノリンカルボン酸であり、本願のキナプリル
は、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容
される塩を包含する。

【００２５】又、上記化合物が不斉炭素を有する場合に
は、本発明のアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、光学
異性体及びそれらの異性体の混合物をも包含する。さら
に、上記化合物の水和物も包含する。

【００２６】本発明の他方の有効成分化合物であるイン
スリン抵抗性改善剤は、本来、糖尿病の予防又は治療に
使用され、代表的なものとして、例えば、特開平4-6938
3 、WO 89/08651、 WO 91/07107、 WO 92/02520、 WO 94/
01433 、 USP-4287200、 USP-4340605、 USP-4438141、 USP
- 4444779、 USP-4461902、 USP-4572912、 USP-4687777、
USP-4703052、 USP-4725610、 USP-4873255、 USP- 489739
3、 USP-4897405、 USP-4918091、 USP-4948900、 USP-5002
953、 USP- 5061717、 USP-5120754、 USP-5132317、 USP-
5194443、 USP-5223522、 USP-5232925 又は USP-526044
5 号公報等に記載されているチアゾリジンジオン化合
物、オキサゾリジンジオン化合物又はオキサジアゾリジ
ンジオン化合物であり得、好適には、チアゾリジンジオ
ン化合物であり、更に好適には、トログリタゾン、ピオ
グリタゾン、エングリタゾン又は BRL- 49653 であり、
更により好適には、トログリタゾン又はピオグリタゾン
であり、特に好適には、トログリタゾンである。

【００２７】以下に、インスリン抵抗性改善剤の代表的
なものの平面構造式を示す。

【００２８】

【化４】

【００２９】トログリタゾンは、特開昭６０−５１１８
９号公報、米国特許第4,572,912 号公報等に記載され、
その化学名は、５−［４−（６−ヒドロキシ−２、５、
７、８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベ
ンジル］−２、４−チアゾリジンジオンであり、本願の
トログリタゾンは、その薬理上許容される塩を包含す
る。

【００３０】ピオグリタゾンは、特開昭５５−２２６３
６号公報、米国特許第4,287,200 号公報等に記載され、
その化学名は、５−［４−［２−（５−エチル−ピリジ
ン−２−イル）エトキシ］フェニルメチル］−２、４−
チアゾリジンジオンであり、本願のピオグリタゾンは、
その薬理上許容される塩を包含する。

【００３１】エングリタゾンは、特開昭６１−２７１２
８７号公報、米国特許第4,703,052号公報等に記載さ
れ、その化学名は、５−（３、４−ジヒドロ−２−ベン
ジル−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イルメチル）−２、４
−チアゾリジンジオンであり、本願のエングリタゾン
は、その薬理上許容される塩を包含する。

【００３２】BRL-49653 は、特開平 1-131169 号公報、
米国特許第5,002,953 号等に記載され、その化学名は、
５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−
イル）アミノ］エトキシ］フェニルメチル］−２、４−
チアゾリジンジオンであり、本願のBRL-49653 は、その
薬理上許容される塩を包含する。

【００３３】又、上記化合物が不斉炭素を有する場合に
は、本発明のインスリン抵抗性改善剤は、光学異性体及
びそれらの異性体の混合物をも包含する。さらに、上記
化合物の水和物も包含する。

【００３４】本発明において、アンジオテンシンＩＩ受
容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成
る群の薬剤（好適には、アンジオテンシンＩＩ受容体拮
抗剤から成る群の薬剤）は、１種又は２種以上が選択さ
れ、インスリン抵抗性改善剤も、１種又は２種以上が選
択されるが、好適には、アンジオテンシンＩＩ受容体拮
抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の
薬剤から１種が選択され、インスリン抵抗性改善剤から
１種が選択され、組み合わせて使用される。

【００３５】本発明の医薬の好適な態様は、（１）有効
成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がビフェニル
テトラゾ−ル化合物又はビフェニルカルボン酸化合物で
あり、アンジオテンシン変換酵素阻害剤がテトラヒドロ
チアゼピン化合物、プロリン化合物、ピリダジノジアゼ
ピン化合物、グリシン化合物、イミダゾリジン化合物又
はイソキノリン化合物である医薬、（２）有効成分のア
ンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン
変換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロ
サルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサル
タン、テモカプリル、カプトプリル、エナラプリル、リ
シノプリル、シラザプリル、デラプリル、アラセプリ
ル、イミダプリル及びキナプリルから成る群の薬剤であ
る医薬、（３）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体
拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群
の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタ
ン、バルサルタン、イルベサルタン、テモカプリル、カ
プトプリル及びエナラプリルから成る群の薬剤である医
薬、（４）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗
剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬
剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン及び
テモカプリルから成る群の薬剤である医薬、（５）有効
成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオ
テンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８
６６、ロサルタン及びカンデサルタンから成る群の薬剤
である医薬、（６）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受
容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成
る群の薬剤が、ＣＳ−８６６である医薬、（７）有効成
分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテ
ンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、アンジオテ
ンシンＩＩ受容体拮抗剤から成る群の薬剤である医薬、
（８）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及
びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤
が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン、バル
サルタン及びイルベサルタンから成る群の薬剤である医
薬、（９）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗
剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬
剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬
剤である医薬、（１０）有効成分のアンジオテンシンＩ
Ｉ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤か
ら成る群の薬剤が、テモカプリルである医薬、（１１）
有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、チアゾリジンジ
オン化合物、オキサゾリジンジオン化合物又はオキサジ
アゾリジンジオン化合物である医薬、（１２）有効成分
のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン、ピオグ
リタゾン、エングリタゾン及び BRL-49653から成る群の
薬剤である医薬、（１３）有効成分のインスリン抵抗性
改善剤が、トログリタゾン及びピオグリタゾンから成る
群の薬剤である医薬及び（１４）有効成分のインスリン
抵抗性改善剤が、トログリタゾンである医薬をあげるこ
とができる。

【００３６】又、有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容
体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る
群の薬剤を（１）−（１０）から成る群から選択し、有
効成分のインスリン抵抗性改善剤を（１１）−（１４）
から成る群から選択し、これらを任意に組合せて得られ
る医薬も好適であり、例えば、以下のものをあげること
ができる。

【００３７】（１５）有効成分のアンジオテンシンＩＩ
受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から
成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサ
ルタン、バルサルタン、イルベサルタン、テモカプリ
ル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、シラ
ザプリル、デラプリル、アラセプリル、イミダプリル及
びキナプリルから成る群の薬剤であり、有効成分のイン
スリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン、ピオグリタゾ
ン、エングリタゾン及び BRL-49653から成る群の薬剤で
ある医薬、（１６）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受
容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成
る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン、カンデサル
タン、バルサルタン、イルベサルタン、テモカプリル、
カプトプリル及びエナラプリルから成る群の薬剤であ
り、有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタ
ゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン及び BRL-49653
から成る群の薬剤である医薬、（１７）有効成分のアン
ジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサ
ルタン、カンデサルタン及びテモカプリルから成る群の
薬剤であり、有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、ト
ログリタゾン及びピオグリタゾンから成る群の薬剤であ
る医薬、（１８）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容
体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る
群の薬剤が、ＣＳ−８６６、ロサルタン及びカンデサル
タンから成る群の薬剤であり、有効成分のインスリン抵
抗性改善剤が、トログリタゾン及びピオグリタゾンから
成る群の薬剤である医薬、（１９）有効成分のアンジオ
テンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵
素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６であり、有
効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾン及
びピオグリタゾンから成る群の薬剤である医薬、（２
０）有効成分のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及び
アンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、
ＣＳ−８６６、ロサルタン及びカンデサルタンから成る
群の薬剤であり、有効成分のインスリン抵抗性改善剤
が、トログリタゾンである医薬、（２１）有効成分のア
ンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン
変換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ＣＳ−８６６であ
り、有効成分のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタ
ゾンである医薬及び（２２）有効成分のアンジオテンシ
ンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害
剤から成る群の薬剤が、テモカプリルであり、有効成分
のインスリン抵抗性改善剤が、トログリタゾンである医
薬。

【００３８】

【発明の実施の形態】本発明の医薬（特に、動脈硬化症
の予防又は治療のための組成物）の有効成分であるアン
ジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変
換酵素阻害剤から成る群の薬剤から選択される１種又は
２以上の薬剤とインスリン抵抗性改善剤の１種又は２以
上の薬剤から成る薬剤は、大動脈における動脈硬化に対
して、優れた進展抑制効果を有し、四肢関節部に発症す
る黄色腫に対して、優れた発症抑制効果を有し、毒性も
弱いため、動脈硬化症予防剤又は治療剤（特に、治療
剤）または黄色腫の予防剤又は治療剤（特に、治療剤）
として有用である。

【００３９】本発明によれば、アンジオテンシンＩＩ受
容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成
る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤とは、それらが組
み合わせられ、使用されることより各々の単剤と比べ、
優れた効果を示す。又、このような効果は、必ずしも２
系統の薬剤が同時に体内に存在していなくてももたらさ
れる。即ち、２系統の薬剤が同時にある程度以上の血中
濃度を有さなくても効果を示すのである。推測によれ
ば、本発明に使用される２系統の薬剤は、共に、生体内
に取り込まれて受容体に到達すれば、生体内の「スイッ
チ」を入れる作用を果たし、従って、投与後の経過時間
につれてもはやその血中濃度では作用を示さないように
見えても、実際は「スイッチ」はすでに入っており、一
方の系統の物質が有する動脈硬化の予防または治療効果
が奏される。この状態において、他方の系統の薬剤が投
与されると、その薬剤が有する動脈硬化の予防または治
療効果に加えて、先に投与された薬剤の効果が合さり、
優れた効果が得られる。勿論、臨床上は両系統の薬剤が
同時に投与されることが便宜であり、それゆえ、アンジ
オテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換
酵素阻害剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤
は、配合剤の形態で投与することができる。製剤技術
上、両薬剤を物理的に同時に混合することが好ましくな
い場合は、それぞれの単剤を同時に投与することもでき
る。また、前述のとおり、２系統の薬剤は同時に投与し
なくても優れた効果を奏するので、それぞれの単剤を適
当な間隔を置いて相前後して投与することもできる。か
かる２系統の薬剤によりもたらされる優れた効果が達成
されるのに許容される最大限の２系統薬剤の投与間隔
は、臨床上または動物実験により確認することができ
る。

【００４０】本発明において使用されるアンジオテンシ
ンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害
剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤の投与ル
−トは、一般的に経口ル−トである。従って、２系統の
薬剤は、それぞれ単独で別々の単位投与形態に、又は混
合して物理的に１個の単位投与形態に調製することがで
きる。かかる単位投与形態は、たとえば、散剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤等であり得、通常の製剤技術によ
り調製することができる。

【００４１】本発明において使用されるアンジオテンシ
ンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害
剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤の投与量
と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、
体重等の種々の条件により大幅に変化し得る。例えば、
インスリン抵抗性改善剤を例に取ると、トログリタゾン
と BRL-49653とでは、糖尿病性モデル動物を用いたイン
・ビボ(in vivo) の活性は異なるので、これら２薬剤の
投与量は１桁かそれ以上異なり得る。また、アンジオテ
ンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素
阻害剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤の双
方とも、それらの本来的な用途である血圧降下剤及び糖
尿病治療剤としての用量よりも、本発明における動脈硬
化症の予防又は治療の用途の場合はそれらの用量は低め
になり得、又これら２系統の薬剤の併用による優れた効
果によって、それらの用量はさらに低下し得る。例え
ば、ＣＳ−８６６とトログリタゾンを本発明の目的で使
用する場合は、それらの本来的な用途である血圧降下剤
及び糖尿病治療剤としての成人当りの用量（ｍｇ薬量／
日）である約５−１００ｍｇ及び約１０−２０００ｍｇ
と比べて低く、それぞれ約１−８０ｍｇ及び約１−１０
００ｍｇであり得る。

【００４２】上述のとおり、本発明において使用される
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシ
ン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性
改善剤の用量は大幅に変わり得るが、一般的に言って、
それらの成人当りの用量（ｍｇ薬量／日）は、それぞれ
約０．５−１００ｍｇ及び約０．０５−１５００ｍｇで
あり得る。

【００４３】これら２系統の薬剤の投与量の比率も、ま
た、大幅に変わり得るが、一般的に言って、アンジオテ
ンシンＩＩ受容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素
阻害剤から成る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤の投
与量比率は、重量比で、１：２００ないし２００：１の
範囲内であり得る。

【００４４】本発明において、アンジオテンシンＩＩ受
容体拮抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成
る群の薬剤とインスリン抵抗性改善剤は、それぞれ上記
の投与量を１日１回、または数回に分割して、それぞれ
を同時に、または時間を異にして別々に、投与される。

【００４５】以下に、実施例及び製剤例をあげて、本発
明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに
限定されるものではない。

【００４６】

【実施例】

実施例１動脈硬化進展抑制作用２−３ケ月齢のＷＨＨＬウサギ［ワタナベ遺伝性高脂血
ウサギ：既出（バイオケミカ・エト・バイオフィジカ・
アクタ：Biochimica et Biophysica Acta)等］４乃至７
匹を一群として用い、一定量の薬剤を３２週間経口投与
した。尚、摂食量は１匹あたり、１２０ｇ／日に制限し
た。薬剤投与開始直前並びに薬剤投与開始後４、８、１
２、１６、２０、２４、２８及び３２週の時点で採血
し、総コレステロ−ル値（ｍｇ／ｄｌ）を測定したが、
どの投与群とも薬剤無投与対照群と比べて変化は認めら
れなかった。また、３２週目に被験動物を解剖し、大動
脈病変面積率（％）及び指関節の黄色腫発生率（％）を
調べた。表１及び表２にそれらの結果を示す。

【００４７】

【表１】大動脈病変面積率 ────────────────────────────────── 実験試験化合物投与量動物病変面積率(%) 番号 (mg/kg) 数弓部胸部腹部全体 ────────────────────────────────── 1 CS-866 1 ＋トログリタゾン 25 5 52±10 9± 3 13± 2 21± 4 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− CS-866 1 6 68±10 26± 8 19± 5 34± 7 トログリタゾン 25 7 80± 7 57±12 32± 8 54± 9 対照群 - 7 83± 6 59± 7 39± 4 56± ４ ──────────────────────────────────

【００４８】

【表２】指関節の黄色腫発生率 ────────────────────────────────── 実験試験化合物投与量動物腫発生率（％）番号 (mg/kg) 数前肢後肢合計 ────────────────────────────────── 1 CS-866 1 ＋トログリタゾン 25 4 75 63 69 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− CS-866 1 6 100 100 100 トログリタゾン 25 7 93 86 89 対照群 - 7 100 100 100 ─────────────────────────────────。

【００４９】実施例２動脈硬化進展抑制作用２−３ケ月齢のＷＨＨＬウサギ［ワタナベ遺伝性高脂血
ウサギ：既出（バイオケミカ・エト・バイオフィジカ・
アクタ：Biochimica et Biophysica Acta)等］５乃至７
匹を一群として用い、一定量の薬剤を３１週間経口投与
した。尚、摂食量は１匹あたり、１００ｇ／日に制限し
た。薬剤投与開始直前並びに薬剤投与開始後８、１６、
２４及び３１週の時点で採血し、総コレステロ−ル値
（ｍｇ／ｄｌ）を測定したが、どの投与群とも薬剤無投
与対照群と比べて変化は認められなかった。又、大動脈
病変面積率（％）及び指関節の黄色腫発生率（％）は、
３１週目に被験動物を解剖して調べた。表３及び表４に
それらの結果を示す。

【００５０】

【表３】大動脈病変面積率 ────────────────────────────────── 実験試験化合物投与量動物病変面積率(%) 番号 (mg/kg) 数弓部胸部腹部全体 ────────────────────────────────── 2 CS-866 0.5 ＋ピオグリタゾン 20 6 62± 8 29±10 24± 6 36± 7 3 CS-866 0.5 ＋BRL-49653 2.5 5 52± 5 32± 7 25± 5 34± 5 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− CS-866 0.5 7 66± 5 41±10 32± 8 44± 7 ピオグリタゾン 20 7 65± 6 62±12 32± 6 52± 8 BRL-49653 2.5 6 83± 2 54±12 29± 4 52± 5 対照群 - 7 84± 5 59± 9 32±11 54± 8 ──────────────────────────────────

【００５１】

【表４】指関節の黄色腫発生率 ────────────────────────────────── 実験試験化合物投与量動物腫発生率(%) 番号 (mg/kg) 数前肢後肢合計 ────────────────────────────────── 4 カンデサルタン 1 ＋トログリタゾン 25 7 86 86 86 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− カンデサルタン 1 7 100 100 100 トログリタゾン 25 7 100 86 93 対照群 - 7 100 100 100 ─────────────────────────────────。

【００５２】製剤例１錠剤 CS-866 4.0 mg トログリタゾン 100.0 乳糖 244.0 トウモロコシデンプン 50.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 400 mg 上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠
４００ｍｇの錠剤とする。

【００５３】この錠剤は必要に応じて、糖衣を施すこと
ができる。

【００５４】

【発明の効果】本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体拮
抗剤及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の
薬剤から選択される１種又は２以上の薬剤とインスリン
抵抗性改善剤の１種又は２以上の薬剤から成る組成物
は、大動脈における動脈硬化に対して、優れた進展抑制
効果を有し、四肢関節部に発症する黄色腫に対して、優
れた発症抑制効果を有し、毒性も弱いため、医薬、特
に、動脈硬化症予防剤若しくは治療剤（特に、治療剤）
又は黄色腫の予防剤若しくは治療剤（特に、治療剤）と
して有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＸＡ６１Ｋ 31/415 ＡＢＸ 31/425 31/425 31/44 31/44 31/47 31/47 31/55 31/55 38/00 37/02 (72)発明者前田尚之東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤から選
択される１種又は２種以上の薬剤とインスリン抵抗性改
善剤の１種または２種以上の薬剤から成る医薬。
【請求項２】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤がビフ
ェニルテトラゾ−ル化合物又はビフェニルカルボン酸化
合物であり、アンジオテンシン変換酵素阻害剤がテトラ
ヒドロチアゼピン化合物、プロリン化合物、ピリダジノ
ジアゼピン化合物、グリシン化合物、イミダゾリジン化
合物又はイソキノリン化合物である請求項１の医薬。
【請求項３】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、Ｃ
Ｓ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタ
ン、イルベサルタン、テモカプリル、カプトプリル、エ
ナラプリル、リシノプリル、シラザプリル、デラプリ
ル、アラセプリル、イミダプリル及びキナプリルから成
る群の薬剤である請求項１の医薬。
【請求項４】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、Ｃ
Ｓ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタ
ン、イルベサルタン、テモカプリル、カプトプリル及び
エナラプリルから成る群の薬剤である請求項１の医薬。
【請求項５】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、Ｃ
Ｓ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン及びテモカプ
リルから成る群の薬剤である請求項１の医薬。
【請求項６】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、Ｃ
Ｓ−８６６、ロサルタン及びカンデサルタンから成る群
の薬剤である請求項１の医薬。
【請求項７】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、Ｃ
Ｓ−８６６である請求項１の医薬。
【請求項８】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、ア
ンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤から成る群の薬剤であ
る請求項１の医薬。
【請求項９】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、Ｃ
Ｓ−８６６、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタ
ン及びイルベサルタンから成る群の薬剤である請求項１
の医薬。
【請求項１０】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及び
アンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、
アンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤であ
る請求項１の医薬。
【請求項１１】アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及び
アンジオテンシン変換酵素阻害剤から成る群の薬剤が、
テモカプリルである請求項１の医薬。
【請求項１２】インスリン抵抗性改善剤が、チアゾリジ
ンジオン化合物、オキサゾリジンジオン化合物又はオキ
サジアゾリジンジオン化合物である請求項１乃至１１の
医薬。
【請求項１３】インスリン抵抗性改善剤が、トログリタ
ゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン及び BRL-49653
から成る群の薬剤である請求項１乃至１１の医薬。
【請求項１４】インスリン抵抗性改善剤が、トログリタ
ゾン及びピオグリタゾンから成る群の薬剤である請求項
１乃至１１の医薬。
【請求項１５】インスリン抵抗性改善剤が、トログリタ
ゾンである請求項１乃至１１の医薬。
【請求項１６】請求項１乃至１５の薬剤から成る動脈硬
化症の予防剤又は治療剤。