MXPA03004315A - Solucion protectora para evitar danos isquemicos. - Google Patents
Solucion protectora para evitar danos isquemicos.Info
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Abstract
Se describe un a solucion protectora para evitar los danos por almacenamiento o isquemia o reperfusion en organos, o en sistemas celulares aislados o partes de tejidos despues de la perfusion, la operacion, el transplante o la crioconservacion y subsecuente reperfusion, en la cual como electrolitos se agregan iones alcalinos eventualmente tambien alcalinoterreos, un amortiguador asi como un poliol y/o un azucar; presenta una osmolaridad de aproximadamente 290 mosm/1 a 350 mosm/1, asi como un valor pH de aproximadamente 6.8 a 7.4, y se le agrega acido hidroxamico y/o uno o varios derivados de acido hidroxamico.
Description
SOLUCION PROTECTORA PARA EVITAR DAÑOS ISQUEMICOS
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una composición mejorada de soluciones para la protección de los órganos, en particular del corazón, los pulmones, los ríñones, el hígado, el páncreas, y los sistemas vasculares, para poder conducir esas soluciones durante operaciones prolongadas a los órganos isquémicos no irrigados, para conservar los mismos órganos para su transplante con un daño reducido del tejido en comparación con otros procedimientos de conservación durante el tiempo de transporte y de almacenamiento o para la reperfusión de órganos isquémicos. La presente invención por lo tanto presenta soluciones adecuadas así como procedimientos para su producción de acuerdo con lo requerido por los lineamientos GMP. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Con la introducción del estado de paro cardiaco hipercalémico por Melrose en el año de 1955 pudieron realizarse las cirugías cardiacas por medio de intervenciones complejas en corazones no latentes vacíos de sangre. Aunque con aquellas soluciones cardioplégicas solo se podía operar durante hasta 40 minutos, fue posible por primera vez la reconst ucción operativa en el caso de malformaciones cardiacas congénitas y el uso de prótesis de las válvulas cardiacas. Bernard estableció un hito en la cirugía cardiaca en 1967 con el primer transplante cardiaco. El objetivo de la siguiente investigación consistió en alargar la hasta entonces limitada duración de las operaciones con soluciones adecuadas y cor espondientes procedimientos de uso. Ya en los años 60 el grupo de trabajo de Bretschnei der con nuevos conceptos para mejorar la protección del miocardio pudo alargar considerablemente los tiempos de isquemia. Por primera vez se indujo al paro cardiaco por medio de la abstinencia al sodio y se protegió la membrana celular con substratos como por ejemplo procaina, acetilcolina y novocaína, para combatir contra la formación de edema intracelular . En el escrito de patente europeo 12272 se describe una solución protectora para el corazón, los ríñones y otros órganos, la cual se caracteriza por medio de un sistema amortiguador a base de histidina y hi s t i di na - HC 1 y que además de iones de sodio, potasio y magnesio contiene un poliol o un azúcar. Con esta solución protectora se logra un tiempo de isquemia tolerable elevado en un factor de 8 frente a los tiempos de un corazón sin tratamiento. Otra mejora de esa solución se describe en el escrito de patente europeo 54635, de acuerdo con el cual por medio de la adición de cf-cetoglurtarato se reduce el metabolismo aeróbico durante la perfusión del órgano con la solución protectora que dura de 8 a 10 minutos, por medio de la influencia ventajosa sobre el ciclo del citrato de la pérdida de ATP. En los siguientes años la atención de los clínicos y fisiólogos se dirigió a la fase temporal de la finalización de la isquemia con el calentamiento del órgano hipotérmico e hipotóxico y la reperfusión termina con sangre, para lograr la recuperación del funcionamiento completo del órgano. Estudios al respecto muestran que precisamente en la llamada fase de reperfusión, tienen lugar diferentes procesos patof isiológicos, los cuales se resumen con el concepto daños por reperfusión (daños IR) . Aquí se llega sobre todo a daños en las células endoteliales , que por una parte pueden interpretarse como causa y por otra parte como consecuencia de los procesos inflamatorios y en cuya patogénesis parecen tener las especies reactivas de oxígeno un alto significado. En los últimos años se determinó por lo tanto que el frío utilizado para proteger a los órganos es un factor perjudicial por su mismo, ninguna de las soluciones conservadoras utilizadas en aquel tiempo ofrecía una protección contra ese daño . SUMARIO DE LA INVENCION El objeto de la presente invención es el reducir o evitar los siguientes procesos patof isiológicos que se presentan durante la isquemia y la reperfusión: · daños isquémicos • daños por enfriamiento (apoptosis inducida por el enfriamiento) • daños por reperfusión • procesos inflamatorios DESCRIPCION DE LA INVENCION Para esto se presentan en la reivindicación 1 o alternativamente en la reivindicación 8 sendas soluciones protectoras de los órganos, que sirven para cumplir con la tarea antes mencionada. Por medio del mecanismo representado de los daños celulares y a los tejidos en el caos de cardioplegia y conservación de órganos se desprenden una serie de requisitos para la composición de una solución protectora de los órganos. Para cumplir con estos requisitos hemos encontrado substancias que permiten la concepción de nuevas soluciones activas y efectivas para la protección de órganos de acuerdo con las reivindicaciones 1 y/o 8. La composición de la solución se selecciona de tal manera que ofrece una protección efectiva frente a todos los componentes dañinos. Por medio de los componentes orientados al mecanismo y no tóxicos puede reducirse claramente el daño por conservación. Se evita la toxicidad conocida de las soluciones conservadoras hasta ahora usadas en caso de calentamiento del órgano (accidental o como consecuencia del tiempo de ana s t orno t i z aci ón ) . De esta manera se mejoran la funcionalidad y la viabilidad del tejido orgánico en cuestión y se aumenta la tolerancia a la isquemia y al almacenamiento en frió; con esto son posibles tiempos de conservación de los órganos más largos. Esto puede ser una contribución a la logística, para mejorar la disponi ilidad de órganos para transplante . Es ventajoso cuando se utiliza un derivado de ácido hidroxámico, en el cual el átomo de hidrógeno en el nitrógeno del ácido hidroxámico está substituido con alquilo, arilo o alquilarilo con de 1 a 20 átomos de carbono. Además se recomienda que en el derivado de ácido hidroxámico el átomo de hidrógeno en el carbono de ácido hidroxámico esté substituido por alquilo, arilo o alquilarilo con de 1 a 20 átomos de carbono, estos substituyentes también pueden contener heteroátomos y/o grupos hidroxi, amino, me t o x i . También es ventajoso cuando los substituyentes en el nitrógeno del ácido hidroxámico forman un anillo cerrado con los substituyentes del carbono del hidroxamo. Para la invención se recomienda uno o más de los compuestos y/o sus sales del grupo formado por Ácido acetohidroxámico Ácido a ce t -N-me t i lhidr oxámi co , Ácido N -be n c i 1 a ce t ohi d oxámi co , Ácido hexanhidroxámico Ácido hexan-N-me t i lhidr oxámi co Ácido benzohidroxámico, Acido N-metil benzohidroxámico, Acido s a li ci Ih i dr oxámi co , Acido salicil-N-metilhidroxámico, Acido salicil-N-bencilhidroxámico, Acido 2 - f e n i 1 a c e t o h i dr oxámi co , Acido 2-fenilacet-N-metilhidroxámico
Acido 3, -dime t oxiben z ohidr oxámi co Acido 3, 4-dimetoxi-N-metil-benzohidroxá-mi co Acido 2 , 3-dimetoxibenzohidroxámico Acido 2, 4 -dimetoxibenzohidroxámico Acido 3 , 5-dimetoxibenzohidroxámico Acido 2 , 4 -dihidroxibenzohidroxámico Acido 2, 3-dihidroxibenzohidroxámico Acido 3, 4 -dihidroxibenz ohidr oxámi co Acido 3, 4, 5-trimetoxi-benzohidroxámico Acido 3, 4, 5-trimetoxi-N-metil-benzo-hidroxámico Acido 4-hidroxi-3-metoxi-benzohidroxámico Acido 2-hidroxi-3-metoxi-benzohidroxámico Acido 2-hidroxi-5-metoxi-benzohidroxámico 2-hidroxi-3-metil-isocarboestirilo Acido 4-cloro-N-metil-benzohidroxámico 6-ciclohexi-l-hidroxi-4-metil-2 (1H) - piridon . Además entra en consideración una adición de def eroxamina , recomendándose una concentración de def eroxamina de hasta aproximadamente 10 mmol /l . Es recomendable una adición de un derivado de ácido 6-hidroxi-2 , 5 , 7 , 8 -t e t r ame t i 1 cr ornan - 2 -ca rbox í 1 i co o del correspondiente ester de metilo. Ventajosamente el amortiguador es a base de N-acetilhistidina , en especial a base de histidina N-acetilada, eventualmente en combinación con una base orgánica, por ejemplo N-g 1 i c i 1 h i s t i d ina / c 1 o rh i dr at o de N-gl i ci lhi s t idina o N - acet i lh i s t idi na / 1 i s ina y/o arginina y/o colina. Ventajosamente contiene la solución un contenido de cationes de lisina y/o derivados de lisina, preferentemente dipéptidos que contengan lisina, así como eventualmente un contenido de aniones en forma de aspartato. Vent josamente el ácido hidroxámico y/o sus derivados están contenidos en una concentración de hasta aproximadamente 10 mmol/1 en la solución.
También es adecuado cuando se agrega trolox en una concentración de hasta 10 mmol/1 a la solución. Venta osamente la N-acetilhistidina/los derivados de N-acetilhistidina están contenidos en una concentración de aproximadamente 20 mmol/1 hasta 265 mmol/1. Se recomienda además proveer en la solución sodio como electrolito en una concentración ventajosa de aproximadamente 10 mmol/1 hasta 120 mmol/1. Alternativamente o complementariamente puede estar contenido potasio venta osamente en una concentración de aproximadamente 5 mmol/1 a aproximadamente 25 mmo 1 / 1. Además debe contener magnesio ventajosamente en una concentración de aproximadamente 3 mmol/1 hasta aproximadamente 27 mmo 1 / 1. Finalmente debe ventajosamente contener calcio en una concentración libre de aproximadamente 0.0001 mmol/1 a 1.5 mmol/1. Especialmente se recomienda lisina y/o sus derivados preferentemente en forma de un dipeptido que contenga lisina, ventajosamente en una concentración de hasta 140 mmol/1. Es ventajoso un contenido de aspartato en una concentración de hasta 140 mmol/1 en la solución. En tanto la solución contenga cloruro, se recomienda proveer el aspartato en exceso con respecto al cloruro. También se considera ventajoso un contenido de a-cetoglutarato en una concentración de aproximadamente 1 mmol/1 hasta aproximadamente 9 mmol/1. Ventajosamente está contenido en la solución, un osmolito en una concentración de hasta aproximadamente 140 mmol/1. Para producir una solución de acuerdo con las reivindicaciones anteriores se recomienda un procedimiento en el cual en un exceso de agua correspondiente a aproximadamente un 90% más de la cantidad de agua requerida, se disuelven los electrolitos con agitación, el amortiguador y finalmente el ácido hidroxámico y/o sus derivados, de tal forma que se ajusta el valor pH, se agrega el o los osmolitos y la solución se diluye con agua hasta el valor nominal. Para obtener el ácido hidroxámico y/o sus derivados pueden utilizarse ventajosamente alcoholes inferiores y/o DMF y/o THF como solventes . El procedimiento es especialmente ventajoso cuando la reacción se realiza con un éster de ácido carboxílico catalizado con bases. La invención en especial de acuerdo con la reivindicación 5 puede utilizar para tratar o evitar los daños por reperfusión después del infarto cardiaco, apoplejía, intervenciones quirúrgicas por accidentes o reperfusión en las extremidades. Además se recomienda su uso en la terapia de las enfermedades las cuales tienen su origen en la hiper f erremia (por ejemplo Alzheimer) , en el caso de daños celulares por radicales, radicales de oxígeno o H2O2. Los quelantes de hierros pueden servir para inhibir los daños por enfriamiento o de las apoptosis inducidas por el enfriamiento y que dependen del hierro. Como compuestos para evitar esos daños celulares no cualquier formador de complejos es adecuado. Así por ejemplo EDTA así como la histidina contenida en el custodiol son poco efectivas, aunque también estos ligantes forman fuertes complejos de hierro. El hierro debe estar unido en forma especial a los ligantes, y el ligante debe llegar a los compartimentos i nt r c e 1 u 1 a re s rápidamente y en una concentración suficiente . Se pudo mostrar que el elemento estructural del ácido hidroxámico I o II, el cual esta contenido tres veces en la deferoxamina , tiene un significado como elemento estructural adecuado o ligante para el hierro.
I II en donde R1 es alquilo, arilo, alquilarilo con de
1 a 20 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, también puede abarcar heteroátomos y/o substituyentes adicionales como -OH, -NH2 etc. y R2 significa -H y también puede ser como R1, y R1 y R2 pueden estar encerrados en un anillo y/o pueden contener otros substituye tes, como por ejemplo N-óxido de 2 - h i drox ipi id i na y sus derivados, que principalmente representan otra estructura tautomérica, en donde R1 y R2 pueden estar cerrando un anillo con enlaces dobles conjugados. Con las substancias lipófilas y pequeñas en comparación con la deferoxamina se realiza la estrategia de una disponibilidad intracelular rápida de un quelante de hierro potente . También los ácidos hidroxámicos sencillos muestran efectos positivos, sin embargo se requiere para una buena efectividad una cierta proporción h idr of i los / 1 ipó f i lo s . Así pudo mostrarse que los compuestos con el nitrógeno de ácido hidroxámico substituido con alquilo (R2 alquilo) son más efectivos frente a los compuestos no substituidos (R2=H) . Es R2 un grupo fuertemente atrayente de electrones como por ejemplo CO-R3 (R3 mismo significado que R1) conduce esto a una inefectividad, aunque esos compuestos forman todavía fácilmente complejos de hierro, como por e j emplo : N-hidroxisuccinimida 3 , 4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazina . La efectividad de las dos substancias e j empl i f i cat i va s lo demuestran las ilust aciones 1 Y 2. El ácido hidroxámico y/o los derivados pueden por lo tanto estar contenidos en la soluciones de acuerdo con la invención, ventajosamente en concentraciones de hasta 10 mmo 1 / 1. La figura 1 muestra la inhibición de los daños por enfriamiento de las células endoteliales del hígado por medio de ácido salicil-N-metilhidroxámico. Células de endotelio hepático de ratas cultivadas se incubaron durante 72 horas a 4o C en la solución de la Universidad de Wisconsin (UW) bajo condiciones aeróbicas en la presencia y en la ausencia de 1 mM de ácido salicil-N-metilhidroxámico y a continuación se volvió a calentar durante 3 horas en el medio de cultivo celular (37° C) . Como parámetro del daño celular sirvió la liberación de hidrogena de 1 actato citosolica (LDH) . La figura 2 muestra la inhibición del daño por enfriamiento de los hepatocitos a través de hepatocitos de rata cultivados en ácido 3,4-dimetoxi-N-metil-benzohidroxámico se incubaron durante 24 horas a 4o C en solución de la Universidad de Wisconsin (UW) bajo condiciones aeróbicas en la presencia y en la ausencia de lmM deácido 3 , 4 -dime t oxi -N-me t i 1 -ben z oh idr oxámico y a continuación se volvió a calentar durante 3 horas en el medio de cultivo celular (37° C) . Como parámetro del daño celular sirvió la liberación de hidrogenasa de lactato citosolica (LDH) . La deferoxamina es un fuerte quelante de hierro, que como ligante de seis miembros se une al hierro en forma no redoxactiva. Sirve por lo tanto como protección óptima en el caso de una exposición prolongada al frío. La deferoxamina es sin embargo una molécula hidrófila grande con un acceso limitado a la membrana. Por esto la deferoxamina no llega a todos los compartimentos intracelulares con concentración y velocidad suficientes, como para ofrecer una protección completa. Puede estar contenida en la solución en una concentración de preferentemente hasta 10 mmol/1. Otros compuestos que pueden agregarse venta osamente a la solución protectora de órganos de acuerdo con la invención se presentan en las reivindicaciones 5 y 6. En otra forma de realización de la invención se agrega la solución de acuerdo con la invención de ácido 6-hidroxi-2 , 5 , 7 , 8 -tetrametilcroman-2-carboxilico (Trolox) o un derivado. Se agrega Trolox o sus derivados relativamente hidrófilos pero atrapador de radicales que migran hacia la membrana, para atrapar a los radicales intracelulares que se forman durante los daños por enfriamiento y durante los daños por generación reoxi. El derivado de trolox se encuentra en la solución de acuerdo con la invención venta osamente en una concentración de hasta aproximadamente 10 mmol/1. Todas las soluciones protectoras de los órganos contienen substancias amortiguadoras las cuales contrarrestan la acidosis durante la isquemia. Los fosfatos y bicarbonatos son los sistemas inorgánicos más ampliamente utilizados. Absolutamente superiores en relación a su capacidad amortiguadora y su estabilidad al pH han demostrado ser los sistemas amortiguadores de hi s t i dina /ni s t idia -HC1 que se utilizan en el Custodiol®. Ventajas especiales se dan cuando se utilizan los derivados de histidina, como por ejemplo N -ace t i 1 h i s t i di na , en vez de histidina/histidina-HCl como sistemas amortiguadores en la solución antes mencionada pero también en otras soluciones protectoras conocidas. La figura 3 muestra una capacidad amortyiguadora mejorada en un factor de 2 de la N-acetilhistidina en el campo fisiológico en comparación con histidina/histidina HC1. Por medio del uso del derivado de histidina se evitan también algunos efectos secundarios indeseados de la histidina (toxicidad en especial al calor pero también en el enfriamiento en el caso de algunos tipos de célula como por ejemplo los hepatocitos) sin que con eso se reduzca la buena capacidad amortiguadora (figura 4) . La figura 3 muestra la vura de neutrlai zación de la histidina/histidina-HCl y N-ace t i lh i s t i dna , de la cual se obtienen las capacidades de amortiguación útiles en el rango del valor pH fisiológico; en el caso de N -acetilhistidina de aproximadamente 60% y en el caso de histidina de aproximadamente 30% en relación a la proporción de la base utilizable al substrato . El sistema amortiguador nombrado puede estar contenido en la solución de acuerdo con la invención en una concentración preferida de aproximadamente 20 mmol/1 hasta aproximadamente 265 mmol / 1. La figura 4 muestra un ejemplo de la toxicidad de la histidina bajo condiciones caliente sy la reducción de esa toxicidad por medio de los derivados de histidina. Los hepatocitos de rata cultivados se incubaron durante 5 horas a 37° C bajo condiciones aeróbicas en la presencia y ausencia de 198 mM L-histidina o de 198 mM de N-acetlhistadina . Como solución básica se utilizo amortiguador de Kr eb s - He n s e le i t (KH) , una solución salina fisiológica fre ue temente utilizada en los cultivos celulares; las soluciones que contienen (derivado de) histidina se redujo la concentración de NaCl en 99 mM y se ajustó el valor pH por medio de la adición de HC1 o NaOH a un pH de 7.2 Este desarrollo posterior permite un aun mejor mantenimiento de las funciones celulares después de la conservación. Uno de los cationes ventajosamente es sodio. Las concentraciones relativamente bajas de sodio por un lado son ventajosas para el desacoplamiento electromecánico de la membrana celular (paro cardiaco) , por otro lado evitan los daños hipóxicos debido a la inhibición/reducción de la corriente de sodio que induce la hipoxia. Además permanece una reserva osmótica para otras substancias (por ejemplo substancias amortiguadoras) . También en el caso de una baja concentración de sodio en la solución es posible un ajuste rápido de la horaeostasis en la fase de reperfusión, ya que el aumento intersticial del sodio (140 mM ) se presenta rápidamente. Por lo tanto se recomienda una concentración de sodio de aproximadamente 10 mmol/1 hasta aproximadamente 120 mmol/1 en la solución de acuerdo con la invención . Una conce tración de potasio relativamente reducida pero que se encuentre por encima del valor extracelular promueve el desacoplamiento electromecánico de la membrana celular (paro cardiaco) , sin embargo reduce las desventajas de las soluciones fuertemente hipe r ca 1 émi ca s (las soluciones fuertemente hipercalemicas inducen un paro cardiaco muy rápido, pero en la fase de generación reoxi son responsables de los problemas de ritmo y eventualmente de fuertes daños de reperfusión; en la fase de reperfusión se posterga el ajuste de la concentración intersticial de potasio, con lo cual se aumentan las cuotas de las funciones iniciales retardadas de los órganos con estas soluciones) . Solamente las soluciones ligeramente hipercalemicas posen además la ventaja de que no es posible el eliminar la solución del órgano a transplantar antes de la reperfusión (estas soluciones pueden ejercer sus propiedades protectoras hasta el final del tiempo de isquemia) , y presentan además una alta tolerabi 1 idad sistémica. Por lo tanto se recomienda una concentración de potasio de aproximadamente 5 mmol/1 hasta aproximadamente 25 mmol/1 en la solución de acuerdo con la invención. Una concentración de magnesio claramente elevada (sobre el valor normal en la sangre) es inaceptable, ya que el magnesio es el cofactor de numerosos sistemas enzimáticos glicoliticos promueven el metabolismo anaerobio y con esto la formación de ATP también durante la isquemia fría. Además el magnesio contribuye a mantener la actividad de la Na+K+-ATPasa de la membrana plasmática y contrarresta las modificaciones de la homeostasis iónica. Como antagonista fisiológico de Caz+ el magnesio puede además contrarrestar los efectos perjudiciales de una acumulación intracelular de calcio. En la fase de reperfgusión se requiere una mayor cantidad de magnesio, para estimular el metabolismo energético aeróbico. Estas propiedades vasodilatadoras del magnesio contrarrestan además los efectos con s t r i c t o e s de los daños por reperfusión. Por o tanto se recomienda una concentración de magnesio de aproximadamente 3 mmol/1 a 27 ramo 1/1 en la solución de acuerdo con la invención. Bajo condiciones isquémicas (y la acidosis intracelular asociada y la perturbación de la homoestasis del sodio) existe el riesgo de un aumento citosolico del calcio. Esto conduce al aumento de actividades indeseadas, como por ejemplo estimulación de proteasas y f osf olipasas , y en el corazón se presenta una hipercontracción con un alto gasto de ATP. Las funciones fisiológicas del calcio deben reducirse ampliamente durante la isquemia, por esto debe moverse la concentración del calcio en la solución en el rango de las concentraciones citoplásmicas . Por lo tanto se recomienda una concentración de calcio libre de aproximadamente 0.0001 mmol/1 a aproximadamente 1.5 mmol/1 en la solución de acuerdo con la invención. Los aminoácidos básicos lisina y arginina o sus derivados como dipeptidos con glicina (Lys-Gly, Gly-Lys o Arg-Gly, Gly-Arg) pueden utilizarse para cubrir equivalentes de bases faltantes, ya que la concentración y la proporción de los cationes sodio, potasio, magnesio y calcio se ha ajustado en razón de los hechos ya descritos. La concentración de lisina y/o derivados de lisina o arginina y/o derivados de arginina en la solución de acuerdo con la invención puede ser de hasta aproximadamente 140 mmol/1. Ya que el anión fisiológico extracelular cloruro se utiliza en concentraciones claramente menores en comparación con los valores fisiológicos, para evitar las perturbaciones en la homeostasis iónica durante la isquemia fria. Esto se aplica en especial para la corriente de cationes como sodio, la cual fue inducida por la hipoxia. Por razones de la neutralidad de los electrones en esa corriente depende de la corriente paralela de aniones, preferentemente de cloruro. Las indicaciones de diferentes autores permiten concluir que las altas concentraciones de cloruro promueven la extensión del edema intracelular . Por lo tanto se recomienda una concentración de cloruro en la solución de acuerdo con la invención muy por debajo del nivel fisiológico, hasta un máximo de 90 mmol/1. Además del cloruro puede utilizarse también lactobionato como anión impermeable en una concentración de hasta 140 mmol / 1. Las concentraciones de aniones en las soluciones protectoras de órganos utilizadas se producen en lo general per la selección de los cationes y del amortiguador (in) orgánico utilizado. El uso de aniones impermeables como por ejemplo lactobionato , debe contrarrestar la formación de un edema intracelular . El aspartato representa una excelente alternativa, mientras que con el uso de aspartato pueden obtenerse muchos ob j etivos : a) El aspartato como equivalente de ácido reemplaza el cloruro desventajoso. b) El ácido asparaginico apoya activamente el metabolismo en las membranas y acelera la recuperación de la homeostas is . c) El aspartato conjuntamente con - cetoglutarato promueve el metabolismo energético en la fase critica de la reperfusión o generación reoxi del órgano y acelera sus funciones iniciales . En especial en la fase de generación reoxi, cuando con un mayor calentamiento de órgano aumenta considerablemente la necesidad de energía, es necesario forzar la producción de energía, ya que una falta de ATP precisamente en esta fase de calentamiento perjudicaría considerablemente la funcionalidad del órgano y aumentaría la extensión del daño por reperfusión. Se recomienda una concentración de aspartato de hasta aproximadamente 140 mmol/1 en la solución de acuerdo con la invención. Venta osamente la solución de acuerdo con la invención contiene aspartato en exceso en comparación con el cloruro. El aminoácido glicina se utiliza en una mayor concentración milimolar, ya que la glicina en esa concentración evita la corriente de sodio inducida por la hipoxia por medio de una estabilización de la membrana plasmática (eliminación de un metabolismo orientado a la difusión) y además reduce la activación de los macrófagos . Se recomienda utilizar la glicina en una concentración de hasta aproximadamente 30 mmol/1 en la solución de acuerdo con la invención. También durante la isquemia fría no es considerable el requerimiento de energía del órgano en cuestión, por lo tanto como apoyo se agregan a la solución, substratos que producen energía o substancias que promueven el metabolismo energético. Para esto se utilizan diferentes conceptos (ver también aspartato y -ce t ogl u t a r a t o ) , uno de ellos es la adición de glucosa. Una concentración de glucosa fisiológica de la solución permite que también las células que requieren una oferta de glucosa exógena debido a la comparativamente baja provisión de glicógenos, tales como por ejemplo las células endoteliales , la obtención de energía a través de la glicólisis anaerobia durante la isquemia. La concentración de glucosa sin embargo se selecciona de tal manera que se evite una absorción excesiva de glucosa por parte de las otras células, en especial por los hepatocitos (un problema en las anteriores soluciones de conservación con concent aciones de glucosa extremadamente altas) . Por lo tanto las soluciones de acuerdo con la invención pueden contener hasta 10 mmol/1 de glucosa. El a-cetoglutarato sirve conjuntamente con el aspartato para apoyar al metabolismo bajo/después de las condiciones hipóxicas. Se selecciona venta osamente una concentración de aproximadamente 1 mmol/1 hasta aproximadamente 9 mmo 1 / 1. La adición de substancias osmóticamente efectivas se requiere en medida de que se requiere para alcanzar la presión osmótica fisiológica requerida de aproximadamente 300 mosm/L. En general se utilizan para esto polioles /azúcares (por ejemplo manitol, rafinosa, sacarosa) o también substancias de alto peso molecular (como por ejemplo HES, dextrano) . Estos últimos no son adecuados para algunos órganos, ya que las desventajas de las altas viscosidades producidas con HES y dextrano perjudican la calidad de la protección. Viscosidad a 4o C: Custodiol® 1.8 c? Solución UW 4.8 cP Como osmolitos deben utilizarse dependiendo del órgano manitol, xilitol, sorbitol, sacarosa o rafinosa. La concentración de osmolito en la solución de acuerdo con la invención es ventajosamente de hasta 140 mmol/1. Para evitar el edema intersticial es ventajosa en algunos órganos /te j idos la adición de una substancia de efecto coloide-osmótico, por ejemplo dextrano 40/dextrano 70. Esto se aplica en especial para la protección de pulmones y páncreas . Para congelar células y tejidos es ventajosa además la adición de otros crioprotectores, como por ejemplo sulfóxido de dimetilo ( DMSO) . La figura 4 muestra el daño celular de los hepatocitos por medio de peróxido de hidrógeno y su protección con diferentes ácidos hidroxámicos , y en particular tratan: La curva 1) N4 + 20 mM/1 H202 La curva 2) N4 + 20 mM/1 H202 + 1 mM/1 ácido 4-cloro-N-metil-benzohidroxámico La curva 3) N4 + 20 mM/1 H202 + 1 mM/1 2-hidroxi-3-metil-isocarboesteririlo La curva 4) N4 + 20 mM/1 H202 + 1 mM/1 ácido
3, 4, 5-trimetoxi-N-meti 1 -ben z oh i dr oxámi co La curva 5) N4 + 20 mM/1 H202 + 1 mM/1 ácido 3,4-dimetoxi-N-metil-hidroxámico Significando N4 la solución de acuerdo con el ejemplo II, sin embargo sin Trolox y derivado de ácido hidroxámico. La figura 6 muestra la inhibición de los daños por enfriamiento de los hepatocitos por medio de 1 nueva solución de conservación. Los hepatocitos de rata cultivados se incubaron durante 24 horas a 4o C en una solución de acuerdo con la invención con N-a cet i lhi s t i dina como amortiguador y bajo la adición de Trolox, 1 mM/1, y el derivado de ácido hidroxámico, ácido ve r a t r i 1 - -me t i 1 hi droxámi co , 0.5 mM/1 y como comparación en el amortiguador de Krebs-Henseleit (KH) . La incubación fría se realizó bajo condiciones aeróbicas; después de 24 horas se volvieron a calentar las células para simular una reperfusión en el medio de cultivo a 37° C. Como indicador de una daño celular sirvió la liberación de dehidrogenasa de lactato citosolica (LDH) . E j emp los A continuación se presentan ejemplos de soluciones, que cumplen con los requisitos del ámbito de protección aquí reclamado. Ejemplo I Mmol /l Na ( + ) 25 K ( + ) 15 Mg ( ++ ) 10 Ca ( + + ) 0.1 Cl (-) 25 Ejemplo I (continuación)
E j emplo 11 Mmol/1
Na ( + ) 15
K ( + ) 10
Mg ( ++ ) 8
Ca (++) 0.015 ci (-) 0.03
Aspartato ¡ - ) 38
Ac-N-Hi s 60 Ejemplo II (continuación)
E emplo III Mmol/1
Na ( + ) 15
K ( + ) 10
Mg ( ++ ) 16
Ca (++) 0.04
Cl (-) 0.03
Aspart ato ( - ) 54
Ac-N-His 60
Ac-N-His (-) 60 Ejemplo III (continuación)
Ejemplo IV Mmol/1
Na ( + ) 15
K( + ) 10
Mg ( ++ ) 8
Ca ( + +) 0.015
Cl (-) 0.03
Aspartato ( - ) 31
Ac-N-His 70
Ac-N-His (-) 70
Lisina-H (+) 70 Ejemplo IV (continuación)
Ejemplo V Mmol/1
Na ( + ) 16
K ( + ) 10
Mg ( ++ ) 8
Ca ( + + ) 0.05
Cl (-) 0.1
Aspartato 16
Ac-N-His 80
Hist idina 80
L-arginina 12
Glicina 20
Triptofano 2 Ejemplo V (continuación)
Se prepara la solución de acuerdo con la invención correspondientemente a los ingredientes funcionales de una solución protector de órganos en particular sistemas de amortiguadores, electrolitos, substancias de efecto protector y osmolitos. Para esto primero se disuelven las substancias amortiguadoras en aproximadamente 90% de la cantidad de agua necesaria. Ahora se agregan las sales neutras de cationes necesarias como electrolitos, como por ejemplo sodio, potasio, magnesio y calcio en las concentraciones fisiológicamente adecuadas antes indicadas y se disuelven con agitación. A continuación se agregan a la solución los otros ingredientes de las substancias efectivas como protectoras. Después se verifica el valor pH de la solución y eventualmente se ajusta al valor indicado en la reivindicación 1. Finalmente se agrega la cantidad indicada de osmolitos y la solución se diluye al volumen nominal. Después de verter en recipientes adecuados, la solución es esterilizada. La preparación de ácidos idroxámicos cíclicos, por ejemplo los compuestos derivados del N-oxido de 2-hidroxipiridina se describen por ejemplo en Organic Synthesis Collektiv volumen V página 623 y siguientes. Un procedimiento de preparación para ácidos hidroxámicos a partir de derivados de ácido carboxilico se encuentra en Houben-Weyl, Métodos de la Química Orgánica, página 686 y siguientes, utilizándose como solventes, alcoholes inferiores DMF, THF. La reacción con el éster de ácido carboxilico correspondiente puede realizarse con catalizadores básicos (NaOMe, K2CO3, CaO) . Finalmente para la preparación de ácidos hidroxámicos cíclicos se hace referencia a A, Kleeman, J. Engel, Ingredientes Farmacéuticos, segunda edición 1982, páginas 206 y siguientes.
Claims (33)
- NOVEDAD DE LA INVENCION Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. La solución protectora para evitar los daños por almacenamiento o isquemia o reperfusión en órganos, o en sistemas celulares aislados o partes de tejidos después de la perfusión, la operación, el transplante o la crioconservación y subsecuente reperfusión, caracterizada porque como electrolitos se agregan iones alcalinos eventualmente también alcalinotérreos , un amortiguador asi como un poliol y/o un azúcar; presenta una osmolaridad de aproximadamente 290 mosm/1 a 350 mosm/1, asi como un valor pH de aproximadamente 6.8 a 7.4, y se le agrega ácido hidroxámico y/o uno o varios derivados de ácido hidroxámico .
- 2. La solución de acuerdo con la reividnicación 1, caracterizada porque se utiliza un derivado de ácido hidroxámico, en el cual el átomo de hidrógeno en el nitrógeno del ácido hidroxámico está substituido con alquilo, arilo o alquilarilo con de 1 a 20 átomos de carbono.
- 3. La solución de acuerdo con la reividnicación 1, caracterizada porque se utiliza un derivado de ácido hidroxámico en el cual el átomo de hidrógeno en el carbono de ácido hidroxámico esté substituido por alquilo, arilo o alquilarilo con de 1 a 20 átomos de carbono, estos substituyentes también pueden contener heteroátomos y/o grupos hidroxi, amino, metoxi.
- 4. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los substituyentes en el nitrógeno del ácido hidroxámico forman un anillo cerrado con los substituyentes del carbono del hidroxamo.
- 5. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene uno o más de los compuestos y/o sus sales del grupo formado por Ácido acetohidroxámico Ácido acet-N-metilhidroxámico, Ácido N-bencilacetohidroxámico, Ácido hexanhidroxámico Ácido hexan-N-metilhidroxámico Ácido benzohidroxámico, Acido N-metil benzohidroxámico, Acido sa 1 i ci 1 h i dr oxámi co , Acido salicil-N-metílhidroxámico, Acido salicil-N-bencí lhidroxámíco, Acido 2 - feni 1 ace t ohi dr oxámi co , Acido 2-fenilacet-N-metilhidroxámico Acido 3 , - dime t ox iben zoh id r ox ámi c o Acido 3, 4-dimetoxi-N-metil-benzohidroxá- mi co Acido 2, 3-dimetoxibenzohidroxámico Acido 2, 4-dimetoxibenzohidroxámico Acido 3 , 5-dimetoxibenzohidroxámico Acido 2, 4 -dihidroxibenzohidroxámi co Acido 2, 3-dihidroxibenzohidr oxámi co Acido 3, 4-dihidroxibenzohidroxámico Acido 3, 4, 5-trimetoxi-benzohidroxámico Acido 3 , 4 , 5 - 1 imet oxi -N-me t i 1 -ben z o - hidroxámico Acido 4-hidroxi-3-metoxi-benzohidroxámico Acido 2-hidroxi-3-metoxi-benzohidroxámico Acido 2-hidroxi-5-metoxi-benzohidroxámico 2-hidroxi-3-metil-isocarboestirilo Acido 4-cloro-N-metil-benzohidroxámico 6-ciclohexi-l-hidroxi-4-metil-2 (1H) - pi r i dona .
- 6. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por la adición de def eroxamina .
- 7. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por la adición de un derivado de ácido 6 -h i dr oxi - 2 , 5 , 7 , 8 -t e t rah dr ocr oman-2 - ca rboxi 1 ico , preferentemente el éster de metilo correspondiente.
- 8. La solución protectora para evitar los daños por almacenamiento o isquemia o reperfusión en órganos, o en sistemas celulares aislados o partes de tejidos después de la perfusión, la operación, el transplante o la crioconservación y subsecuente reperfusión, car cterizada porque como electrolitos se agregan iones alcalinos eventualmente también alcalinotérreos , un amortiguador a base de histidina y/o uno o varios derivados de histidina así como un poliol y/o un azúcar; presenta una osmolaridad de aproximadamente 290 mosm/1 a 350 mosm/l, así como un valor pH de aproximadamente 6.8 a 7.4, en especial de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores.
- 9. La solución de acuerdo con la reivindicación 8 caracterizada porque presenta un amortiguador a base de N-ace t i 1 hi s t idi na .
- 10. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 y/o 9, caracterizado porque presenta un amortiguador a base de N-acetilhistidina , en especial a base de histidina N-acetilada, eventualmente en combinación con una base orgánica, por ejemplo N-gl ici 1 h i s t i d i na / el o rh idrat o de N-gl i ci lhi s t idi na o N- ace t i 1 hi s t id ina / 1 i s ina y/o arginina y/o colina.
- 11. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por un contenido de cationes de lisina y/o derivados de Usina, preferentemente dipéptidos que contengan lisina.
- 12. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracte izada por un contenido de aniones en forma de aspartato.
- 13. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el ácido hidroxámico y/o sus derivados están contenidos en una concentración de hasta aproximadamente 10 mmol/1.
- 14. La solución de acuerdo con una de las eivindicaciones 6 a 13, caracterizada porque contiene deferoxamina en una concentración de hasta aproximadamente 10 mmol/1.
- 15. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 a 13, caracterizada porque contiene trolox en una concent ación de hasta aproximadamente 10 mmol/1.
- 16. La Solución de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 a 15, caracterizada porque contiene N-acetilhistidina/ derivados de N-ace t i lhi s t idina en una concentración de aproximadamente 20 mmol/1 hasta 265 mmol/1.
- 17. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el sodio como electrolito está contenido en una concentración ventajosa de aproximadamente 10 mmol/1 hasta 120 mmol/1.
- 18. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el potasio como electrolito está contenido en una concentración ventajosa de aproximadamente 5 mmol/1 hasta 25 mmol/1.
- 19. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el magnesio está contenido en una concentración ventajosa de aproximadamente 3 mmol/1 hasta 27 mmo 1 / 1.
- 20. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el calcio está contenido en una concentración ventajosa de aproximadamente 0.0001 mmol/1 hasta 1.5 mmo 1 / 1.
- 21. La solución de acuerdo con una de las reivindic ciones anteriores, caracte izada porque como catión contiene lisina y/o sus derivados preferentemente en forma de un dipeptido que contenga lisina, ventajosamente en una concentración de hasta 140 mmol/1.
- 22. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por un contenido de aspartato en una concentración de hasta 140 mmol/1 en la solución.
- 23. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene cloruro.
- 24. La solución de acuerdo con las reivindicaciones 22 y 23, caracterizada porque contiene aspartato en exceso con respecto al cloruro.
- 25. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene -cetoglutarato en una concentración de aproximadamente 1 mmol/1 hasta aproximadamente 9 mmol / 1.
- 26. La solución de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene un osmolito en una concentración de hasta aproximadamente 140 mmol/1.
- 27. Un procedimiento para preparar una solución de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracte izado porque en un exceso de agua correspondiente a aproximadamente un 90% más de la cantidad de agua requerida, se disuelven los electrolitos con agitación, el amortiguador y finalmente el ácido hidroxámico y/o sus derivados, de tal forma que se ajusta el valor pH, se agrega el o los osmolitos y la solución se diluye con agua hasta el valor nominal .
- 28. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizado porque para obtener el ácido hidroxámico y/o sus derivados pueden utilizarse alcoholes inferiores y/o DMF y/o THF como solventes.
- 29. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizado porque la reacción se realiza con un éster de ácido carboxilico catalizado con bases.
- 30. El uso de los derivados de ácido hidroxámico en soluciones de acuerdo con las reivindicaciones 1-26 para la protección de los daños por isquemia y reperfusión, por ejemplo después de infartos, así como por reacciones inflamatorias .
- 31. Una solución de acuerdo con la reivindicación 5 para usarse contra los daños por reperfusión después del infarto cardiaco, ataque de apoplejía, intervenciones quirúrgicas después de accidentes o reperfusión en las extremidades.
- 32. Una solución de acuerdo con la reivindicación 5 para la terapia de enfermedades que tienen su origen en la hiperf erremia (por ejemplo Alzheimer) .
- 33. Una solución de acuerdo con la reivindicación 5 para la terapia de enfermedades que tienen su origen en un daño celular por medio de radicales, radicales de oxígeno o H202.
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