MXPA03003899A - Proceso mejorado para la produccion de intermedio de gabapentina. - Google Patents
Proceso mejorado para la produccion de intermedio de gabapentina.Info
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Abstract
La presente invencion se relaciona con un proceso para producir a,a??, diciano -??,??-pentametilenglutarimida (formula I) mediante haciendo reaccionar ciclohexanona y etilcianoacetato en la presencia de hidroxido de amonio. El proceso de la presente invencion se puede completar sustancialmente en menos de 24 horas. La reaccion de la presente invencion tambien puede avanzar en un medio acuoso y puede incluir al menos un solvente. El solvente puede ser metanol, etanol o cualquier solvente similar que no tenga efectos adversos sobre la reaccion. Lo mas importante es que la reaccion de la presente invencion no necesita realizarse en un medio anhidro.
Description
PROCESO MEJORADO PARA LA PRODUCCIÓN DE INTERMEDIO DE GABAPENTINA
Campo de la Invención
La presente invención se relaciona con un compuesto que se usa como intermedio en la producción de gabapentina, y con un proceso para su producción. Más particularmente, la presente invención se relaciona con la a,a', diciano -ß,ß- pentametilenglutarimida, y con un proceso para fabricar la a,a', diciano -ß,ß-pentametilenglutarimida.
Antecedentes de la Invención
Gabapentina, ácido 1 - (aminometil) - 1 - ciclohexanoacético , tiene la estructura química de la fórmula II:
La gabapentina se usa para tratar enfermedades cerebrales tales como epilepsia, ataques de desmayo, hipocinesia, y traumas craneales. La Patente Estadounidense N° 4.024.175 de Satzinger et al, incorporada en 1 a presente como referencia, revela que la gabapentina de la fórmula (II) precedente muestra propiedades hipotérmicas y, en algunos casos, propiedades potenciadoras de la narcosis y sedantes asi como un efecto protector contra el calambre de cardiozol en lo B animales. La gabapentina es el ingrediente activo en Neurontin, comercializado por Warner Lambert, y aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos como una medicación antiepiléptica, contra los ataques, o anticonvulsiva . Como tal, ha existido una necesidad de producir gabapentina pura y estable.
En un proceso para la preparación de gabapentina, se produce un intermediario, a,a' , diclano -ß , ß-pentametilenglutarimida (fórmula I)
mediante la reacción de Guareschi de la siguiente manera. Se hace reaccionar ciclohexanona y etilcianoacetato en un medio anhidro en la presencia de amoniaco gaseoso disuelto en etanol. reacción se representa como
+ H2S04
La reacción de Guareschi es ineficiente ya que la reacción requiere al menos 48 horas para avanzar h asta completarse, y más generalmente entre 48 y 168 horas para completarse. Además, las normas ambientales vigentes actualmente la hacen impráctica para producir NH3 gaseoso en etanol a gran escala.
Extracto de la Invención
La presente invención se relac iona con un proceso para producir a,a', diciano -ß, ß-pentametilenglutarimida (fórmula I) mediante haciendo reaccionar ciclohexanona y etilcianoacetato en la presencia de hidróxido de amonio. El proceso de la presente invención se puede completar sustancialm ente en menos de 24 horas. La reacción de la presente invención también puede avanzar en un medio acuoso y puede incluir al menos un solvente. El solvente puede ser metanol, etanol o cualquier solvente similar que no tenga efectos adversos sobre la reacció n. Lo más importante es que la reacción de la presente invención no necesita realizarse en un medio anhidro.
Descripción Detallada
Hemos descubierto que contrariamente a la práctica previa del arte, la reacción de Guareschi se puede realizar en la presen cia de agua. En consecuencia, el NH 3 gaseoso se puede reemplazar en la reacción de a, ', diciano -ß,ß- pentametilenglutarimida por, por ejemplo, una solución acuosa de hidróxido de amonio. Tales soluciones acuosas son significativamente más fáciles de manipular ya que evitarían muchos de los problemas ambientales que surgirían de manipular NH3 gaseoso en etanol.
Por consiguiente, en una realización de la invención una cetona se condensa con etilcianoacetato en la presencia de hidróxido de amonio. En otra re alización de la invención, la cetona es ciclohexanon .
Una reacción de acuerdo con la presente invención se completa sustancialmente en menos de 36 a 48 horas. En una realización de la invención, el proceso de la reacción se completa sustancialmente en 24 a 36 horas. En una realización preferida, una reacción de acuerdo con la presente invención se completa sustancialmente en menos de 24 horas.
En una realización de la presente invención, una razón molar de etilcianoacetato : cetona está en la gama de 1:0 ,5 a 4:2. En una realización preferida de la presente invención, una razón molar de etilcianoacetato : ciclohexanona es de 2:1.
El solvente orgánico usado en la reacción de Guareschi puede ser un alcohol u otro solvente polar. En una realización preferida los solventes son metanol y etanol. Además, se pueden usar ásteres del ácido de cianoacetato , tales como por ejemplo, metilcianoacetato para reemplazar al eticianoacetato usado en la reacción de Guareschi.
Las realizaciones de la presente invención se de scriben adicionalmente en el siguiente ejemplo.
Ejemplo 1
En un matraz redondo de tres cuellos equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador se agregan 264,4 g de etilcianoacetato y 312 g de metanol. La solución se enfria a 8°C mientras se agita. Se agregan dos gramos de acetato de amonio y 76,4 g o 1 equivalente contra 3 equivalentes de etilcianoacetato a 8°C. Se agrega una solución al 25% de 60 g de hidróxido de amonio durante 1 hora. Durante el agregado del hidróxido de amonio, la temperatura de la mezcla de la reacción se mantiene entre 8°C y 11°C. La solución se mantiene durante media hora a 8°C-11°C. Se detiene el enfriamiento y se deja aumentar la temperatura de la mezcla de la reacción durante 45 minutos a 25°C. La suspensión se mantiene durante 20 horas a 25°C. Después de 20 horas, la suspensión se calienta ligeramente y se agrega 50% de ácido sulfúrico hasta que le pH es 2. Durante la acidificación la temperatura se mantiene en la gama de 50°C-55°C. La masa de la reacción se enfría a 12°C. A 12°C la suspensión se mezcla durante media hora y luego se filtra. La torta del filtro se lava con una mezcla de metanol : agua (1:1 en peso) . La mezcla luego se lava con agua.
Después de secar, se obtienen 163 g de a, ', diciano -ß,ß-pentametilenglutarimida (fórmula I) con un ensayo del 94% y con una pureza del 99,9%. Esto representa un rendimiento del 85%.
Claims (29)
- REIVINDICACIONES ün proceso para producir un compuesto de la fórmul caracterizado porque comprende hacer reaccionar una cetona con etilcianoacetato en la presencia de hidróxido de amonio.
- El proceso de la reivindicación 1, caracteri zado porque cetona es ciclohexanona .
- 3. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción tiene lugar en un medio acuoso.
- 4. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque ademá comprende un solvente .
- 5. El proceso de la r eivindicación 4, caracterizado porque el solvente es metanol . 2
- 6. El proceso de la reivindicación 4, caracterizado porque el solvente es etanol .
- 7. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se completa sustancialmente dentro de las 24 horas.
- 8. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende agregar agua .
- 9. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque la relación del etilcianoacetato a la ciclohexanona está en la gama de 1:0,5 a 4:2.
- 10. Un producto caracterizado porque es fabricado de acuerdo con el proceso de la reivindicación 1.
- 11. Un proceso para producir un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque comprende hacer reaccionar ciclohexanona con etilcianoacetato en la presencia de hidróxido de amonio.
- 12. Un producto caracterizado porque es fabricado de acuerdo con el proceso de la reivindicación 11. 3
- 13. Un proceso para producir a,a', diciano -ß/ß-pentametilenglutarimida, caracterizado porque comprende hacer reaccionar ciclohexanon a y etilcianoacetato en la presencia de hidróxido de amonio.
- 14. Un producto caracterizado porque es fabricado de acuerdo con el proceso de la reivindicación 13.
- 15. Un método caracterizado porque es para formar pentametilen glutarimidas llevando a cabo la reacción de Guareschi en la presencia de agua.
- 16. Un producto caracterizado porque es fabricado de acuerdo con el proceso de la reivindicación 15.
- 17. Un método caracterizado porque es para formar pentametilen glutarimidas llevando a cabo la reacción de Guareschi en la presencia de hidróxido de amonio.
- 18. Un producto caracterizado porque es fabricado de acuerdo con el proceso de la reivindicación 17.
- 19. Un método caracterizado porque es para formar glutarimidas llevando a cabo la reacción de Guareschi en la presencia de agua.
- 20. Un producto caracterizado porque es fabricado de acuerdo con el proceso de la reivindicación 19.
- 21. Un método caracterizado porque es para formar glutarimidas llevando a cabo la reacción de Guareschi en la presencia de hidróxido de amonio.
- 22. Un producto caracterizado porque es fabricado de acuerdo con el proceso de la reivindicación 21.
- 23. Un proceso caracterizado porque es para producir un compuesto de la fórmula I, el proceso comprende hacer reaccionar una cetona con por lo menos un éster del ácido de cíanoacetato.
- 24. El proceso de la reivindicación 23, caracterizado porque por lo menos un éster de cíanoacetato es metilcianoacetato .
- 25. Un compuesto de Gabapentina caracterizado porque es producido desde el producto de la reivindicación 10. 5
- 26. Un compuesto de Gabapentina caracterizado porque es producido desde el producto de la reivindicación 12.
- 27. Un compuesto de Gabapentina caracterizado porque es producido desde el producto de la reivindicación 14.
- 28. Un compuesto de Gabapentina caracterizado porque es producido usando el producto de la reivindicación 16.
- 29. Un compuesto de Gabapentina caracterizado porque es producido usando el producto de la reivindicación 23.
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