MXPA02012844A

MXPA02012844A - Compuestos para tratar relajamiento fundido deteriorado.

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Publication number: MXPA02012844A
Application number: MXPA02012844A
Authority: MX
Inventors: Bruyn Marcel Frans Leopold De
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2000-06-22
Filing date: 2001-06-13
Publication date: 2003-05-15
Also published as: HU227398B1; CA2410233A1; CN1437602A; AR032158A1; EA200300049A1; PL201656B1; US7423048B2; HRP20020988A2; JO2352B1; HK1057896A1; HUP0301185A3; EP1296987A1; US20060142318A1; AU8386401A; EA005760B1; KR100821107B1; BR0111859A; HUP0301185A2; CN100516066C; ATE312104T1

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) (ver formula I) una forma estereoquimicamente isomerica de la misma, un N-oxido de la misma, una sal de adicion farmaceuticamente aceptable de la misma o una sal de amonio cuaternario de la misma, en la cual -a1=a2 -a3 -a4 -es un radical bivalente en el cual uno o dos de a1 a a4 son nitrogeno y el restante de a1 a a4 son -CH=; -Z1 -Z2 -es un radical bivalente; -A- es un radical bivalente de formula -N(R6)-Alk2- o un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros que contiene uno o dos atomos de nitrogeno; R1, R2 y R3 se seleccionan en forma independiente de hidrogeno, alquilo de C1-6, hidroxi, halogeno y similares; Alk1 y Alk2 son alcanodiilos de C1-6 que se substituyen en forma opcional; R5 es un radical de formula (ver formula II) en las cuales n es 1 o 2; p1 es 0; y p2 es 1 o 2; o p1 es 1 o 2 y p2 es 0; X es oxigeno, azufre, o =NR9; Y2 es oxigeno o azufre; R7 es hidrogeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo o fenilmetilo; R8 es alquilo de C1-6 cicloalquilo de C3-6 fenilo o fenilmetilo; R9 es ciano, alquilo de C1-6 cicloalquilo de C3-6, alquiloxicarbonilo de C1-6 o aminocarbonilo; R10 es hidrogeno o alquilo de C1-6; y Q es un radical bivalente; se describen procedimientos para preparar dichos productos, formulaciones que comprenden dichos productos y su uso como medicamento, en particular para tratar condiciones que se relacionan con el acomodo fundico alterado.

Description

COMPUESTOS PARA TRATAR RELAJAMIENTO FUNDICO DETERIORADO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se ocupa de compuestos novedosos de fórmula (I) que poseen propiedades de relajamiento fúndico. La invención se refiere además a métodos para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como así también al uso como medicamento de dichos compuestos para restaurar el acomodamiento fúndico alterado. La Patente DE-2.400.094, publicada el 18 de julio de 1974, describe 1-[1-[2-(1 ,4-benzodioxan-2-il)-2-h¡droxietil]-piperidil-2-benzo-imidazolinonas que poseen actividad depresora de la presión sanguínea. La Patente DE-2.852.945, publicada el 26 de junio de 1980, describe benzodioxanilhidroxietilpiperidilbenzoimidazolinonas que poseen actividad antihipertensiva. La Patente EP-0.004.358, publicada el 3 de octubre de 1979, describe N-oxacicloalquilalquilpiperidinas útiles como antidepresivos y psicoestimulantes. La Patente EP-0.048.218, publicada el 24 de marzo de 1982, describe N-óxidos de N-oxacicloalquilalquilpiperidinas que poseen actividad antidepresiva.

La Patente WO-93/17017, publicada el 2 de septiembre de 1993 (correspondiente a la Patente Argentina No. 253.527), describe guanidinas [(benzodioxan, benzofuran o benzopiran)alquilam¡no]alquil-sustituidas como vasoconstrictores selectivos útiles para tratar condiciones relacionadas con la vasodilatación tales como, por ej, migraña, cefalea acuminada y cefalea asociada a trastornos vasculares. La Patente WO-95/053837, publicada el 23 de febrero de 1995, incluye a derivados de la dihidrobenzopiranpirimidina que también poseen actividad vasoconstrictora. La Patente WO-97/28157, publicada el 7 de agosto de 1997, describe a derivados de aminometilcromano como antagonistas del receptor a2-adrenérgico útiles en el tratamiento de condiciones neurológicas degenerativas. Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos citados en el arte por la naturaleza del radical bivalente -a1=a2-a3=a4-, por el sustituyente R5, y farmacológicamente por el hecho de que, inesperadamente, estos compuestos poseen propiedades de relajamiento fúndico. Además, los compuestos de la presente invención poseen propiedades farmacológicas beneficiosas adicionales en el sentido que poseen poca o ninguna actividad vasoconstrictora. La presente invención se ocupa de compuestos de fórmula (I) una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, un N-óxido de la misma, una sal de adición farmacéuticamente aceptable de la misma o una sal de amonio cuaternario de la misma, en la cual -a -a2-a3=a4- es un radical bivalente de fórmula -N=CH-CH=CH- (a-1), -CH=N-CH=CH- (a-2), -CH=CH-N=CH- (a-3), -CH=CH-CH=N- (a-4), -N=N-CH=CH- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6), - -N=CH-CH=N- (a-7), -CH=N-N=CH- (a-8), -CH=N-CH=N- (a-9), -CH-CH-N=N- (a-10); -Z1-Z2- es un radical bivalente de fórmula -Y1-CH(R4)-CH2 (b-1), -Y1-CH(R4)-O (b-2), -Y1-CFI(R4)-CH2-O (b-3), -Y1-CH(R4)-CH2S (b-4), -Y1-CH(R4)-CH2-NH (b-5), -Y1-CH(R4)-CH2-CH2 (b-6), -Y1 -CH(R4)-CH2-C H2-CH2 (b-7), -Y1-CH(R4)=CH- (b-8), -Y1-CH(R4)=CH-CH2 (b-9), -Y1-CH(R4)-CH=CH (b-10), -Y1-CH(R4)=CH-CH2-CH2- (b-11 ), ó -Y1-CH2-CH(R4)- (b-12), en el cual, cuando sea posible, opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno del mismo o diferente átomo de carbono o nitrógeno pueden ser reemplazados por hidroxilo, C^alquiloxiCi^alquilo, alquilcarbonilo de C1-4 o alquilo de C-us sustituidos opcionalmente con halógeno, hidroxilo, cicloalquilo de C3-6, o fenilo; Y1 es oxígeno o azufre; Alk1 es alquilcarbonilo de C1-4, carbonilC- alquilo, C1-4 alquilcarbonilo C?-4alquilo, carbonilo o alcanodiilo de C1-6 sustituido opcionalmente con hidroxilo, halógeno, amino, hidroxi alquiloxi de C1-4, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1-4 aminocarbonilo, mono- o di(C?. 4alquil)aminocarbonilo, Ci^alquiloxiCi^alquilo, C?-4alquilcarboniloxi, C-?_ 4alquilcarboniloxi C?-4alquiloxícarboniioxi, C?-4alquiloxiimino, fenil d. 4alquilamino, C?-4alquiloxicarbonil C?-6alquenilo, cianoC-i-ßalquenilo o C1. 6cicloalquil-carboniloxi C?-4alquiloxicarbon¡loxi; R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C3.6, alquiloxi de C1-6, hidroxicarbonilo, trihalometilo, trihalometoxi, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, C-i. 6alquilcarbonilamino, C?-6alquiloxícarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(C?-6alquil)aminocarbonilo, aminoalquilo de C1-6 mono- o di(C?-6alqu¡l)aminoC?-6alqu¡lo, Ci. 4alquiloxicarboniloxi, o C3-6Cicloalquilcarboniloxi C?-4alquiloxicarbonilox¡; R4 es hidrógeno, hidroxicarbonilo, fenilo, aminocarbonilo, mono-o di(C?-4alquil)aminocarbonilo, C^alquiloxi C?-4alqu¡lo, C -4alqu¡loxicarbonilo, N-pirrolidincarbonilo, N-piperidinilcarbonilo, N-homopiperidinilcarbonilo, Ci. 4alquilcarboniloxiC?-4alquiloxicarboniloxi, o C^alquiloxicarbonil C^alquilo, C3. ßcicloalquilcarboniloxi C-Malquiloxicarboniloxi o C?-6alquilo opcionalmente sustituidos con hidroxilo, ciano, amino, fenilo, mono-o di(C?-4alquü)amino o mono- o di(C?-4alquil)aminocarbonilo; -A- es un radical bivalente de fórmulas -N~Alk2 — i6 (c-1) (c-2) (c-3) (c-4) — N F-iCO?s- — « .N-(CH2) mí (c-5) (c-6) (c-7) en las cuales m es 0 ó 1 ; Alk2 es un radical bivalente seleccionado independientemente entre fenilo; C3-6Cicloalquilcarboniloxi Ci- 4alquiloxicarboniloxi; C3-8cicloalcanodiilo sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, hidroxilo, hidroxicarbonilo, hidroxi C-i^alquilo, alquiloxi de C- , C1.4alqui.oxi Ci^alquilo, C?-4alqu¡lox¡carbonilo, C^alquilcarboniloxi d. 4alquiloxicarboniloxi, C3-ßCicloalquílcarboniloxi C?-4alquiloxicarboniloxi, fenilo; o alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más hidroxilos, halógeno, amino, hidroxicarbonilo, hidroxi d^alquilo, alquiloxi de C1.4, d-4alquiloxiC?- alquilo, C^alquiloxicarbonilo, C^alquilcarboniloxiC^alquiloxicarboniloxi, cicloalquilo de C3-6, aminocarbonilo, mono-o di(C?-4alquil)aminocarbonilo o alquilo de C1-6 en el cual el alquilo de C1-6 conjuntamente con el átomo de carbono al cual está unido puede formar un cicloalquilo de C3-6, R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4 halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo de C1-4, alquiloxi de C1-4, aminoalquilo de C1-4, alquiloxicarbonilo de C1-4, alquiloxicarboniloxiC?-4-alquiloxicarbonilo C1-4, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(C?-4alquil)aminocarbonilo o C3. 6cicloalquilcarboniloxi C?-4alquiloxicarboniloxi; R5 es un radical de fórmulas en las cuales n es 1 ó 2; p1 es 0, y p2 es 1 ó 2; ó p es 1 ó 2 y p2 es 0; X es oxígeno, azufre, NR9 ó CHNO2; Y2 es oxígeno o azufre; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo o fenilmetilo; R8 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo o fenilmetilo; R9 es ciano, alquilo de C1-6. cicloalquilo de C3-6, alquiloxicarbonilo de C1.9 o aminocarbonilo; R10 es hidrógeno o alquilo de d-ß; ó R9 y R10 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo de C1-4 o alquiloxi de C1-4; y Q es un radical bivalente de fórmulas -CH-CH2- (e-1), -CO-CH2- (e-6), -CH-CH2-CH2- (e-2), -(CH2)-CO- (e-7), -CH2-CH2-CH2-CH- (e-3), -CO-(CH2)2- (e-8), -CH=CH- (e-4), -CO-CH2-CO- (e-9), -CH2-CO- (e-5), -CH2-CO-CH- (e-10), en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno del mismo o diferente átomo de carbono pueden ser reemplazados por alquilo de C-1-4 hidroxilo o fenilo, o Q es un radical bivalente de fórmula (e-11) (e-12) Según se emplean en las definiciones que anteceden, halógeno representa genéricamente a flúor, cloro bromo y yodo; alquilo de C-1-4 define a radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta o ramificada que poseen entre 1 y 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propio, butilo, 1-metil- etilo, 2-metilpropilo y similares; alquilo de d-s pretende incluir a alquilo de C1-4 y a los homólogos superiores del mismo que tengan 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares; cicloalquilo de C3-6, se refiere genéricamente a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; alquenilo de C3-6 define a radicales hidrocarbonados no saturados de cadena lineal y ramificada que posean entre 3 y 6 átomos de carbono tales como propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo; alcanodiilo de C1-2 define al metileno o al 1 ,2-etandülo; alcanodiilo de C1-3 define a radicales bivalentes hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contengan entre 1 y 3 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1 ,2-etandiilo, 1 ,3-propandiilo y los isómeros ramificados del mismo; alcanodiilo de C1.5 define a radicales bivalentes hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contengan entre 1 y 5 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1 2-etandiilo, 1 ,3-propandiilo, 1 ,4-butandiilo, 1 ,5-pentandiilo y los isómeros ramificados de los mismos; alcanodiilo de C1-6, incluye a alcanodiilo de C1.5 y a los homólogos superiores del mismo que posean 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1 ,6-hexandiilo y similares. El término"CO" se refiere a un grupo carbonilo. Algunos ejemplos del grupo R5 son.

La frase "formas estereoquímicamente isoméricas" según se empleó aquí anteriormente define a todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de fórmula (I) puedan tener. A no ser que se mencione o indique de otro modo, la designación química de los compuestos alude a la mezcla de todas las posibles formas estereoquimicamente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diasteroisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más particularmente, los centros estereogénicos pueden tener configuración R- ó S-; los sustituyentes de los radicales cíclicos bivalentes (parcialmente) saturados pueden tener ya sea la configuración cis-o la trans-. Los compuestos que contengan dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E ó Z en dicho doble enlace. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) obviamente se suponen incluidas en el alcance de esta invención. Las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente se supone abarcan las sales de adición con ácidos no tóxicas y terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) pueden formar. Las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, a ácidos inorgánicos tales como los hidrácidos, por ej. ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, butanodioico), maleico, fumárico, mélico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalisílico, pamoico y otros ácidos similares. Recíprocamente, dichas formas salinas pueden convertirse en sus formas de base libre por tratamiento con una base apropiada. Las sales de amonio cuaternario de los compuestos de fórmula (I) utilizadas aquí definen a aquellas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I) por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado tal como, por ejemplo, un halogenuro de alquilo, arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido, por ej. el yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Pueden usarse también otros reactivos con buenos grupos salientes tales como los trifluorometansulfonatos de alquilo, los metansulfonatos de alquilo y los p-toluensulfonatos de alquilo. Una sal de amonio cuaternario posee un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen al cloruro, bromuro, yoduro, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección puede obtenerse empleando columnas de resinas intercambiadoras de iones. La frase sal de adición empleada aquí anteriormente también abarca a los solvatos que puedan formar tanto los compuestos de fórmula (I) como las sales de los mismos. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. Los N-óxidos de los compuestos de fórmula (l), que pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica, se supone abarcan a aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales un átomo de nitrógeno se oxida al N-óxido. No se determinó experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta de algunos compuestos de fórmula (I) y de los intermediarios utilizados en su preparación. En esos casos la forma estereoquimicamente isomérica que se aisló primero se designa como "A" y la segunda como "B", sin ulterior referencia a la verdadera configuración estereoquímica absoluta. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden caracterizarse de manera no ambigua, por ejemplo, por medio de su rotación óptica en caso que "A" y "B" tengan una relación de enantiomorfismo. Una persona con experiencia en el arte puede determinar la configuración absoluta de tales compuestos usando métodos conocidos en el arte, por ej. la difracción de rayos X. Un primer grupo de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales el radical bivalente -Z1-Z2- responde a la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8), (b-9), (b-10) ó (b-11). Son compuestos interesantes aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplican una o más de las siguientes restricciones: a) el radical bivalente Z1-Z2 responde a la fórmula (b-1) ó (b-2); o b) el radical bivalente -Z1-Z2- responde a la fórmula (b-2), (b-3), (b-4), ó (b-5); en particular, el radical bivalente Z1-Z2 responde a la fórmula (b-2) o (b-3); o c) el radical bivalente Z1-Z2 responde a la fórmula (b-3); d) el radical bivalente -a1=a2-a3=a4 responde a la fórmula (a-1); e) el radical bivalente -A- responde a la fórmula (a-2) ó (a-4), en particular, -a1-a2-a3-a4- responde a la fórmula (a-1); e) el radical bivalente -A- responde a la fórmula (c-1) ó (c-2); f) R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo de C?-6, hidroxilo o halógeno; g) R4 es hidrógeno; h) Alk1 es alcanodiilo de C?-2 sustituido opcionalmente con hidroxilo, en particular Alk1 es -CH2-; i) Alk2 es alcanodiilo de d-3 sustituido opcionalmente con hidroxilo, en particular Alk2 es -(CH2)- o -CH-CHOH-CH2-; y/o j) Rd es hidrógeno o fenilmetilo. Compuestos particulares de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales el radical bivalente -Z1-Z2- responde a la fórmula -O-CH2-CH2-O- y el radical bivalente a1=a2-a3=a4- responde a la fórmula (a-1). Otros compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales el radical bivalente -Z1-Z2- responde a la fórmula -O-CH2-O- y el radical bivalente -a1=a2-a3=a4- responde a la fórmula (a-1). Son compuestos preferidos aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales R5 es un radical de fórmula (d-1) en el cual X es oxígeno, R7 es hidrógeno y Q es (e-2). Son compuestos más preferidos aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales el radical bivalente -a1=a2-a3=a4- responde a la fórmula (a-1), (a-2) ó (a-4); el radical bivalente -Z1-Z2- responde a la fórmula (b-1 ), (b-2) ó (b-4), en la cual R4 es hidrógeno; Alk1 es -CH2-; el radical bivalente -A- responde a la fórmula (c-1) ó (c-2); y R5 es un radical de fórmula (d-1) en el cual X es oxígeno, R7 es hidrógeno y Q es (e-1), (e-2), (e-5) ó (e-7). Otros compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales el radical bivalente -a1=a2-a3=a4- responde a la fórmula (a-1), (a-2) ó (a-4); el radical bivalente Z1-Z2 responde a la fórmula (b- 1), (b-2) ó (b-4), en la cual R4 es hidrógeno; Alk1 es -CH2-; el radical bivalente -A- responde a la fórmula (c-2), en la cual R8 es hidroximetilo; y R5 es un radical de fórmula (d-1 ) en el cual X es oxígeno, R7 es hidrógeno y Q es (e-1), (e-2), (e-5) ó (e-7). Aun otros compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales el radical bivalente -a1=a2-a3=a4- responde a la fórmula (a-1), (a-2) ó (a-4); el radical bivalente -Z1-Z2 responde a la fórmula (b-1), (b-2) ó (b-4), en la cual R4 es hidrógeno; Alk1 es -CH2-; el radical bivalente -A- responde a la fórmula -CH -CHOH-CH2-; y R5 es un radical de fórmula (d-1) en el cual X es oxígeno, R7 es hidrógeno y Q es (e-1), (e-2), (e-5) ó (e-7). Los compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales el radical bivalente -a1=a2-a3=a4- responde a la fórmula (a-1); el radical bivalente -Z1-Z2- responde a la fórmula (b-3), en la cual Y1 es O y R4 es hidrógeno; el radical bivalente Alk1 es -CH2-; el radical bivalente -A- responde a la fórmula (c-2), en la cual m es el número entero 0; y el radical R5 responde a la fórmula (d-1 ), en la cual el radical bivalente Q responde a la fórmula (e-1 ) ó (e-2). Otros compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales el radical bivalente -a1=a2-a3=a4- responde a la fórmula (a-1); el radical bivalente -Z1-Z2- responde a la fórmula (b-3), en la cual Y1 es O y R4 es hidrógeno; el radical bivalente Alk1 es -CH2-; el radical bivalente -A- responde a la fórmula (c-1), en la cual Alk2 es -(CH2)3-; y el radical R5 responde a la fórmula (d-1), en la cual el radical bivalente Q responde a la fórmula (e-5) ó (e-7). Los compuestos preferidos son: 1-[1-[(2,3-d¡h¡dro[1 ,4]c¡ox¡no[2,3-b]p¡ridin-3-il)metil]-4-piperidinil]-2-imidazolidinona; 1 -[1 -[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]pir¡din-3-il)metil]-4-piperidinil]tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona; 1 -[3-[[(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]amino]propil]-dihidro-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona; y 1 -[3-1 (2,3-dihidro[1 ,4jdioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]amino]-propil]-2,4-imidazolidinadiona, una sal de adición con ácido farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica, o un N-óxido de los mismos. En particular, se prefieren los estereoisómeros (S) de los cuatro compuestos mencionados. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en general por alquilación de un intermediario de fórmula (lll) con un intermediario de fórmula (II), en el cual W es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, halógeno, por ej. flúor, cloro, bromo, yodo, o en algunas instancias W puede ser también un grupo sulfoniloxi, por ej. metansulfoniloxi, bencensulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi y otros grupos reactivos salientes similares. La reacción puede realizarse en un solvente inerte tal como, por ejemplo, acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base apropiada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, óxido de calcio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura que oscile entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y, si se desea, la reacción puede realizarse en un autoclave a presión elevada.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse por alquilación reductiva de un intermediario de fórmula (IV), en el cual Alk1 representa un enlace directo o un alcanodiilo de C1-5, siguiendo procedimientos de alquilación reductiva conocidos en el arte con un intermediario de fórmula (lll).

Dicha alquilación reductiva puede llevarse a cabo en un solvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de éstos, y en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un borohidruro, por ej. borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi borohidruro. También puede resultar conveniente emplear hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, rodio sobre carbón o platino sobre carbón. En caso de que se emplee hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso agregar un agente deshidratante a la mezcla de reacción tal como, por ejemplo, terbutóxido de aluminio. Con el fin de evitar la hidrogenación adicional no deseada de ciertos grupos funcionales presentes en los reactivos y en los productos de reacción, puede resultar también ventajoso agregar un veneno catalítico apropiado a la mezcla de reacción, por ej. tiofeno o quinolina-azufre. Para aumentar la velocidad de reacción, la temperatura puede elevarse en el rango que va desde la temperatura ambiente hasta fa temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y puede aumentarse opcionalmente la presión del hidrógeno gaseoso. Alternativamente, también pueden prepararse compuestos de fórmula (I) haciendo reaccionar un cloruro de ácido de fórmula (V), en el cual Alk1 representa a un alcanodiilo de C1.5 o un enlace directo, con un intermediario de fórmula (lll) en condiciones de reacción adecuadas.

Dicha reacción puede llevarse a cabo en condiciones de hidrogenación con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, rodio sobre carbón o platino sobre carbón, en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, acetato de etilo, y en presencia de óxido de magnesio. Con el fin de evitar la hidrogenación adicional no deseada de ciertos grupos funcionales presentes en los reactivos y en los productos de reacción, puede resultar también ventajoso agregar un veneno catalítico apropiado a la mezcla de reacción, por ej. tiofeno o quinolina-azufre. Para aumentar la velocidad de reacción, la temperatura puede elevarse en el rango que va desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y puede aumentarse opcionalmente la presión del hidrógeno gaseoso. Los compuestos de fórmula (l-a), definidos como compuestos de fórmula (I) en los cuales el radical bivalente -A- representa a -NR6-CH2-CH(OH)-CH2-, pueden prepararse haciendo reaccionar los intermediarios de fórmula (VI) con intermediarios de fórmula (Vil) en un solvente inerte tal como metanol, y opcionalmente en presencia de una base inorgánica tal como el carbonato de sodio.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse asimismo por conversión mutua de compuestos de fórmula (I) de acuerdo a reacciones de transformación de grupos conocidas en el arte. Por ejemplo, pueden convertirse compuestos de fórmula (I) en los cuales R6 es fenilmetilo en los correspondientes compuestos de fórmula (I) en los cuales R5 es hidrógeno por medio de procedimientos de desbencilación conocidos en el arte. Dicha desbencilación puede efectuarse siguiendo procedimientos conocidos en el arte tales como la hidrogenación catalítica utilizando catalizadores apropiados, por ej. platino sobre carbón o paladio sobre carbón, en solventes adecuados tales como, por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol, dietil éter; tetrahidrofurano y similares. Además, los compuestos de fórmula (I) en los cuales R6 es hidrógeno pueden alquilarse utilizando procedimientos conocidos en el arte tales como, por ej., la N-alquílación reductiva con un aldehido o cetona adecuados. Los compuestos de fórmula (I) también pueden convertirse a los correspondientes N-óxidos siguiendo los procedimientos conocidos en el arte para convertir un nitrógeno trivalente en su N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede realizarse por lo general haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, al peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o alcalino-térreos, por ej. peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender a peroxiácidos tales como, por ejemplo, el ácido perbenzoico o el ácido perbenzoico sustituido con halógenos, por ej. el ácido 3-cloro perbenzoico, ácidos peroxoalcanoicos, como por ej. el ácido peroxiacético, alquilhidroperóxidos, como por ej. el hidroperóxido de terbutilo. Solventes adecuados son, por ejemplo, el agua, alcanoles inferiores, como por ej. etanol y similares, hidrocarburos, como por ej. tolueno, cetonas, como por ej. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, como por ej. diclorometano, y mezclas de dichos solventes.

Los materiales de partida y algunos de los intermediarios son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo a procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en el arte. Por ejemplo, algunos intermediarios de fórmula (lll) pueden prepararse según se describe en los Ejemplos A.4 y A.5 de la Patente WO-99/29687. Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermediarios pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura, presentes en configuración R ó S, tales como, por ej., el átomo de carbono que lleva el sustituyente R4 y el átomo de carbono unido al grupo -Alk1 -A-R5. Los compuestos de fórmula (I) preparados por los procedimientos arriba descriptos pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) pueden convertirse a sus formas salinas diastereómeras por reacción con un ácido quiral apropiado. Dichas sales diastereómeras se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas por agregado de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica el uso de cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas puras estereoquímicamente isómeras también pueden derivar de las formas puras estereoquímicamente isómeras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra en forma estereoespecífica. Preferentemente, si se busca un estereolsómero especifico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materias primas enantioméricamente puras. Los compuestos de fórmula (I), los N-óxidos, las sales farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisoméricas de los mismos, poseen propiedades de relajamiento fúndico favorables según se pone de manifiesto en el ejemplo farmacológico C-1 , el ensayo del "Tono gástrico medido por medio de un baróstato electrónico en perros conscientes": Además, los compuestos de la presente invención poseen propiedades farmacológicas adicionales beneficiosas en el sentido de que poseen escasa o ninguna actividad vasoconstrictora según puede demostrarse en el ejemplo farmacológico C.2 "Actividad vasoconstrictora sobre la arteria basilar". La actividad vasoconstrictora puede causar efectos colaterales no deseados tales como efectos coronarios que pueden inducir dolor en el pecho. Además, los compuestos de la presente invención tienen otras propiedades farmacocinéticas favorables en el sentido de que poseen un rápido inicio y un corto lapso de acción, en ausencia de cualquier metabolismo mediado por CYP450 2D6 ó 3A4. Durante el consumo de alimentos el fondo, es decir la parte proximal del estómago, se relaja y proporciona una función de "reservorio". Los pacientes que poseen la relajación adaptativa fúndica alterada o deteriorada al ingerir alimentos han demostrado ser hipersensibles a la distensión gástrica y exhiben síntomas de dispepsia. Por ende, se cree que los compuestos que sean capaces de normalizar o restaurar un acomodamiento fúndico alterado son útiles para aliviar a pacientes que sufran de dichos síntomas de dispepsia. En vista de la capacidad de los compuestos de la presente invención para relajar el fondo, los presentes compuestos son útiles para tratar trastornos o condiciones relacionadas con el acomodamiento alterado, impedido o deteriorado del fondo, tales como, por ej., dispepsia, saciedad prematura, inflamación y anorexia. La dispepsia se describe como un trastorno de la motilidad Los síntomas pueden ser causados por un vaciado gástrico tardío o por la relajación deteriorada del fondo al ingerirse alimento. Los animales de sangre caliente, incluidos los humanos (generalmente denominados aquí pacientes), que sufren síntomas de dispepsia como consecuencia del vaciado gástrico tardío habitualmente tienen un relajamiento fúndico normal y pueden aliviarse de sus síntomas de dispepsia por administración de un agente procinético tal como, por ej., el cisapride. Los pacientes pueden tener síntomas de dispepsia sin tener un vaciado gástrico alterado. Sus síntomas de dispepsia pueden provenir de un fondo hipercontraído o de hipersensibilidad que ocasione una elasticidad disminuida y anormalidades en el relajamiento fúndico adaptativo. Un fondo hipercontraído trae aparejada elasticidad disminuida del estómago. La "elasticidad del estómago" puede expresarse como la relación entre el volumen del estómago y la presión ejercida por la pared estomacal. La elasticidad del estómago se relaciona con el tono gástrico, que es el resultado de la contracción tónica de fibras musculares del estómago proximal. Esta parte proximal del estómago, al ejercer una contracción tónica regulada (tono gástrico), realiza la función de reservorio del estómago. Los pacientes que padecen de saciedad prematura no pueden terminar una comida normal ya que se sienten satisfechos antes de poder finalizar dicha comida normal. Normalmente cuando un sujeto comienza a comer, el estómago exhibe un relajamiento adaptativo, es decir que el estómago se relaja para aceptar el alimento que se ingiere. Esta relajamiento adaptativo no es posible cuando la elasticidad del estómago está impedida, lo cual trae como consecuencia un relajamiento fúndico deteriorado. En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se desprende que la presente invención también proporciona un método para tratar a animales de sangre caliente, incluidos los humanos (generalmente denominados aquí pacientes), que sufren el acomodamiento alterado, impedido o deteriorado fúndico al ingerir alimentos. En consecuencia, se provee un método de tratamiento para aliviar a pacientes que sufren condiciones tales como, por ejemplo, dispepsia, saciedad prematura, inflamación y anorexia. De allí que se provee el uso de un compuesto de fórmula (I) como medicamento, y en particular el uso de un compuesto de fórmula (I) para la elaboración de un medicamento para tratar condiciones que involucren el acomodamiento alterado, impedido o deteriorado del fondo al ingerir alimentos. Se contemplan los tratamientos tanto profiláctico como terapéutico. Los síntomas de relajamiento fúndico deteriorado también pueden surgir debido al consumo de sustancias químicas, por ej. Inhibidores de la Re-absorción Selectiva de Serotonina (SSRI's, siglas en inglés), tales como la fluoxetina, paroxetina, fiuvoxamina, citalopram y sertralina. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad efectiva del compuesto particular, en forma de sal de adición con ácido o base, como ingrediente activo, por mezclado íntimo con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede adoptar una amplia gama de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Será deseable que estas composiciones farmacéuticas se encuentren en formas de dosificación unitaria adecuadas, preferentemente, para su administración por vía oral, rectal o de inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones orales liquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, ligantes, agentes de desintegración y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas de dosificación unitaria oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para mejorar la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el vehículo comprenda solución fisiológica, solución de glucosa o una mezcla de solución fisiológica y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente que mejora la penetración y/o un agente humectante, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier tipo en proporciones menores, aditivos que no ocasionen un efecto deletéreo significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden resultar útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ej. como parche transdérmico, como mancha sobre la piel o como ungüento. Las sales de adición con ácidos de (1), debido a su solubilidad en agua aumentada respecto de la correspondiente forma básica, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosificación unitaria para tener facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria utilizada en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en combinación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son las tabletas (incluidas las tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de té, cucharadas de mesa y similares, y múltiplos segregados de los mismos. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar las formas de dosificación sólidas, como por ejemplo tabletas (tanto formas que se tragan solamente como masticables), cápsulas o cápsulas de gelatina, preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes ligantes (por ej. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); rellenos (por ej. lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes, como por ej. estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ej. almidón de papa o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (por ej. lauril sulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en el arte. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales, opcionalmente con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ej. jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ej. lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ej. aceite de almendras, esteres aceitosos o alcohol etílico); y presen/adores (por ej. p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferentemente al menos un edulcorante intenso tal como la sacarina, la sacarina sódica o calcica, el aspartame, el acesulfame potásico, el ciclamato de sodio, alitame, un edulcorante dihidrocalcónico, monelín, stevioside o sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1 ,6'-tridesoxigalactosacarosa), preferentemente sacarina, sacarina sódica o calcica, y opcionalmente un edulcorante a granel tal como el sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, ¡somaltosa, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel. Los edulcorantes intensos se emplean convenientemente a bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de la sacarina sódica, la concentración puede oscilar entre 0.04% y 0.1% (m/v) basándose en el volumen total de la formulación final, y es preferentemente de aproximadamente 0.06% en las formulaciones de baja dosificación y aproximadamente 0.08% en las de alta dosificación. El edulcorante a granel puede utilizarse efectivamente en cantidades mayores que oscilan entre aproximadamente 10% y aproximadamente 35%, preferentemente entre aproximadamente 10% y 15% (m/v). Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo de las formulaciones de baja dosificación son preferentemente sabores frutales tales como sabor a cereza, frambuesa, grosella o frutilla. Una combinación de dos sabores puede dar lugar a muy buenos resultados. En las formulaciones de alta dosificación pueden requerirse sabores más fuertes tales como el sabor a Caramelo de Chocolate, sabor a Menta Fresca, sabor Fantasía y similares sabores fuertes farmacéuticamente aceptables. Cada sabor puede estar presente en la composición final en una concentración que oscile entre 0.05% y 1 % (m/v). Se usan ventajosamente combinaciones de dichos sabores fuertes Preferentemente se emplea un sabor que no sufra ningún cambio o pérdida de sabor y color en las condiciones acidas de la formulación. Los compuestos de la invención también pueden formularse como preparados de depósito. Tales formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implante (por ejemplo en forma subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, como por ejemplo una sal poco soluble.

Los compuestos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección, convenientemente inyección endovenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo por inyección de bolo o infusión endovenosa continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ej. en ampolletas o en recipientes multidosis, con un preservativo agregado. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes isotónicos, de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituir con un vehículo apropiado, por ej. agua estéril libre de pirógenos, antes de usarse. Los compuestos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, conteniendo por ejemplo bases de supositorio convencionales tales como manteca de coco u otros glicéridos. Para administración intranasal, los compuestos de la invención pueden emplearse por ejemplo, como rocío líquido, como polvo o en forma de gotas. Las formulaciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente un anti-flatu lento tal como simeticona, alfa-D-galactosidasa y similares.

En general se considera que una cantidad terapéuticamente efectiva sería de entre aproximadamente 0.001 mg/kg y aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0.02 mg/kg y aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento también puede incluir la administración del ingrediente activo en un régimen de entre dos y cuatro tomas diarias.

Parte experimental En los procedimientos descriptos a partir de aquí se emplearon las siguientes abreviaturas. "ACN" representa al acetonitrilo y "DCM" representa al diclorometano. Para algunos productos químicos se empleó la fórmula química, por ej. CH CI2 para diclorometano, CH3OH para metanol, NH3 para amoniaco, HCl para ácido clorhídrico y NaOH para hidróxido de sodio. En los casos correspondientes la forma estereoquimicamente isomérica que se aisló primero se designa como "A", la segunda como "B", la tercera como "C" y la cuarta como "D", sin posterior referencia a la verdadera configuración estereoquímica.

A. PREPARACIÓN DE LOS INTERMEDIARIOS EJEMPLO A.1 Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.012 moles) en DCM (6 ml) gota a gota a una mecía, enfriada en baño de hielo, de 2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3-b]piridin-3-metanol (0.008 moles) y trietilamina (0.016 moles) en DCM (26 ml) y la mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora. La mezcla se filtró, el filtrado se lavó con agua y se extrajo. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto se usó sin posterior purificación, obteniéndose 2.17 g de metansulfonato de (±)-2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3-bjpiridin-3-metanol (éster) (intermediario 1).

EJEMPLO A.2 a) Una mezcla de 2,3-dihidro-3-[(fenilmetoxi)metil]-1 ,4-dioxino[2,3-b]piridina (0.0638 moles) en CH3OH (250 ml) se hidrógeno con paladio sobre carbón (10%, 2g) como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (1 equivalente), se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado. Esta fracción se purificó por HPLC (eluyente; etanol/metanol 60/40; columna; Chirapak AD 20 µm). Se recolectaron dos fracciones y se evaporó el solvente, obteniéndose 4,06 g de (S)-2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3-b]piridin-3-metanol (intermediario 2-a) y 3.81 g de (R)-2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3-b]p¡rid¡n-3-metanol (intermediario 2-b) ([a]20D=+32.74°C = 22.60 mg/5 ml en metanol). b) Una mezcla del intermediario (2-a) (0.023 moles) y trietilamina (0.046 moles) en DCM (40 ml) se agitó a 0°C. se agregó gota as gota una mezcla de cloruro de metansulfonilo (0.035 moles) en DCM (10 ml). La mezcla se agitó en baño de hielo por 2 horas y luego se lavó con H2O/NaCI. Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (aceite) se solidificó en DI PE. El precipitado se filtró y se secó, obteniéndose 5 g de metansulfonato de (S)-2,3-d¡hidro-1 ,4-dioxino[2,3-b]piridin-3-metanol (éster) (intermediario 3) ([a]20D= 27.89°C = 25.10 mg/5 ml en metanol; T.f. 136°C).

EJEMPLO A.3 a) Reacción en atmósfera de nitrógeno. Se agitó NaH 60% (0.4725 moles) en DMF (225 ml). Se agregó de a porciones 2,3-piridinadiol (0.225 moles) y la mezcla se agitó 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió en baño de hielo-agua y se agregó gota a gota 1 ,1-dicloro-2-metoxi-2-oxo-etilo (1.125 moles). La mezcla de reacción resultante se agitó por 5 horas a 95°C, luego se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta enfriada se trató con agua, se filtró por Celite y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta de gel de sílice (eluyente. DCM).

Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 4.13 g de (±)-metil-1 ,3-dioxolo(4,5-b]piridin-2-carboxilato de metilo (intermediario 4). b) Reacción en atmósfera de nitrógeno. Se agregó una solución del intermediario (4) (0.042 moles) en THF (48 ml) gota a gota a LiAIH (1 M en THF) (0.0466 moles) y se enfrió en baño de agua-hielo. La mezcla de reacción resultante se agitó por una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató cuidadosamente con una solución 10% de NH4CI y se diluyó con agua y acetato de etilo. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el filtrado se extrajo. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se lavó con DCM, se filtró y se secó, obteniéndose 2.78 g de (±)-1 ,3-dioxolo[4,5-b]piridin-2-metanol (intermediario 5). c) Una solución del intermediario (5) (0.018 moles) y trietilamina (0,036 moles) en DCM (80 ml) se agitó y enfrió con un baño de hielo-agua. Se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.027 moles) y la mezcla de reacción resultante se agitó por una hora mientras se enfriaba en baño de hielo. La mezcla de reacción bruta se lavó con agua y salmuera, luego se extrajo. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente, obteniéndose 4.2 g de metansulfonato de (±)-1 ,3-dioxolo[4,5-b]piridin-2-metanol (éster) (intermediario 6).

EJEMPLO A.4 a) Bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó gota a gota 2-propen-1-ol (0.002 moles) a una mezcla agitada de NaH 60% (0.002 moles) en DME (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Se agregó gota a gota una solución de 3-(metoximetoxi)-4-cloropiridina (0.0017 moles) en DME (5 ml). La mezcia de reacción resultante se agitó a reflujo toda la noche. La mezcla se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 312; CH2CI2/2-propanona 90/10; CH2CI2/MeOH 96/4). Las fracciones de producto se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 0.18 g de 3-(metoximetoxi)-4-(2-propeniloxi)piridina (intermediario 7). b) Se agregó gota a gota bromo (0.00092 moles) a una solución del intermediario (7) (0.00092 moles) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. La mezcla se vertió en una solución saturada de NaHC03 con unas gotas de solución 10% de Na2S?4. La mezcla se extrajo. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó hasta sequedad, obteniéndose 0.32 g de (±)-4-(2,3-dibromopropoxi)-3-(metoximetoxi)piridina (intermediario 8). c) Una mezcla del intermediario (8) (0.0248 moles), HCl (35.42 ml) y etanol (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche.

La mezcla de reacción se concentró al vacío. El concentrado se enfrió sobre un baño de hielo-agua. La mezcla se neutralizó con una solución saturada de NaHC?3 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta (eluyente:CH2CI2; CH2CI2/MeOH (98/2, 96/4 y 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 4.27 g de (+)-4-(2,3-dibromopropoxi)-3-piridinol (intermediario 9). d) Una solución del intermediario (9) (0.0097 moles) en etanol (50 ml) se agitó y calentó a reflujo durante toda la noche. Se agregó NaHC?3 (0.0097 moles) y 1 mezcla de reacción resultante se agitó y calentó a reflujo toda la noche. Se evaporó el solvente. El residuo se lavó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta (eluyente: hexano/acetato de etilo (3/2)). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 1.51 g de (±)-3-(bromometil)- 2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2, 3-c]piridina (intermediario 10).

EJEMPLO A.5 a) Una mezcla de 2,2-dimetil-1 ,3-propandiamina (0.22 moles) y 2-propenonitrilo (0.22 moles) en etanol (250 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente. Una mezcla de 2,2-dimetil-1 ,3-propandiamina (0.28 moles) y 2-propenonitrilo (0.28 moles) en etanol (250 ml) se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente. Los residuos se combinaron. Esta fracción se purificó por destilación, obteniéndose 27.2 g de 3-[(3-amino-2,2-dimetilpropil)amino]-propanonitrilo (intermediario 11 ). b) Una mezcla del intermediario (11) (0.16 moles) y 1 ,1'-carbonilbis-1 H-imidazol (0.16 moles) en THF (500 ml) se agitó y calentó a reflujo durante toda la noche. El precipitado se filtró y se secó, obteniéndose 26.7 g de hexahidro-5,5-dimetil-2-oxo-1-piridin-propanonitrilo (intermediario 12, T.f. 190°C). c) Una mezcla del intermediario (12) (0.12 moles) en CH3OH/NH3 (400 ml) se hidrógeno con Níquel Raney (3.0 g) como catalizador. Después de la captación del hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó, obteniéndose 21.2 g de 1-(3-aminopropil)tetrahidro-5,5-dimetil-2-(1 H)-pirimidinona (intermediario 13).

EJEMPLO A.6 a) Una mezcla de 4-amino-1-(fenilmetil)-4-piperidinmetanol (0.0182 moles) y 2-propenonitrilo (0.0304 moles) en etanol (80 ml) se agitó y se calentó a reflujo por dos días. Se agregó 2-propenonitrilo (2 ml). La mezcla se agitó y calentó a reflujo por 5 horas. Se agregó 2-propenonitrilo (2 ml) otra vez. La mezcla se agitó y calentó a reflujo toda la noche. Se evaporó el solvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente. CH2CI2/(MeOH/NH3) (95/5). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 3-[[4-(hidroximetil)-1-(fenilmetil)-4 piperidinil]amino]-propanonitrilo (intermediario 14). b) Una mezcla del intermediario (14) (0.0159 moles) en metanol saturado con NH3 (150 ml) se hidrogenó a 14°C con Níquel Raney (1/2 cucharada) como catalizador. Después de la captación del hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se filtró y se evaporó el filtrado, obteniéndose 3.8 g de 4-[(3-aminopropil)amino]-1-(fenilmetil)-4-piperidinmetanol (intermediario 15). c) Se agregó 1 ,1'-carbonilbis-1 H-imidazol (0.0149 moles) a una mezcla del intermediario (15) (0.0137 moles) en THF (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El precipitado se filtró, se cristalizó de ACN, se filtró, se lavó con ACN y DIPE y luego se secó, obteniéndose 2.05 g de tetrahidro-1-[4-(hidroximetil)-1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2(1 H)-pirimidinona (intermediario 16, T.f. 210°C). d) Una mezcla del intermediario (16) (0.0059 moles) en metanol (100 ml) se hidrógeno con paladio sobre carbón (1 g) como catalizador. Después de la captación del hidrógeno (1 equivalente), se filtró el catalizador, se evaporó el filtrado y se cristalizó de ACN, obteniéndose 0.6 g de tetrahidro-1-[4-(hidroximetil)- 4-piperidinil]-2(1 H)-pirimidinona (intermediario 17, T.f. 1 62°C).

EJEMPLO A.7 Una solución de reacción de 1-(2-propenil)-2,4-imidazolidinadiona (0.036 moles) y ácido 3-clorobencencarboperoxoico (0.043 mol, 70.75%) en DCM (25 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa de bisulfito y la mezcla se agitó por 10 minutos. Se agregó Na2C?3 y esta mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente, obteniéndose 5 g de (+)-1-(oxiranilmetil)-2,4-imidazolidinadiona (intermediario 18).

EJEMPLO A.8 a) La reacción se llevó a cabo bajo corriente de nitrógeno. Una mezcla de clorhidrato de 2- cloro-3-piridinol (1 :1) (1.760 moles) en DMF (1000 ml) se agregó gota a gota en 30 minutos a una mezcla de NaH 60% (1.934 moles) en DMF (1200 ml) (temperatura por debajo de 27°C). la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos. Se agregó gota a gota (clorometil)-oxirano (3.530 moles) en DMF (1200 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó por 9 horas a 60°C. la mezcla se enfrió. Se agregó agua gota a gota sobre un baño de hielo. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó el solvente. Se agregó éter de petróleo al residuo, luego se decantó (3 veces). Esta fracción se combinó con fracciones obtenidas análogamente, luego se purificó por HPLC sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo (50/50)). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 635 g de 2-cloro-3-(ox¡ranilmetoxi)-piridina (intermediario 19). b) Una mezcla de THF (915 ml), bencenmetanol (2.96 moles) y NaOH (2.36 moles) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos (se requirió enfriamiento para mantener la temperatura por debajo de 25°C). Se agregó el intermediario (19) (1.97 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 días. Se agregó agua gota a gota (se necesitó enfriamiento) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se combinó con una fracción obtenida análogamente, luego se purificó por HPLC sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo (60/40)). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 38% de 1 -[(2-cloro-3-piridinil)oxi]-3-[(3Z)-3,5-hexadieniloxi]-2-propanol (intermediario 20). c) Una mezcla del intermediario (20) (0.034 moles) y del Reactivo de Lawesson (0.051 moles) en tolueno (750 ml) se agitó y calentó a reflujo por 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH2C.2/2-propanona (100/0; 90/10)). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (eluyente; hexano/2-propanona (95/5; 90/10)). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 2.3 g de 2,3-dihidro-3-[(fenilmetoxi)metil]-[1 ,4]oxatiino[3,2-bjpiridina (intermediario 21). d) Una mezcla del intermediario (21) (0.00732 moles) y FeCI3 (2.37 g) en DCM (100 ml) se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregó FeCI3 (2.37 g) y la mezcla se agitó otras 16 horas. La mezcla de reacción se alcalinizó con NH4OH (saturado) y se filtró por Celite. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/2-propanona (95/5)). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 0.93 g de 2,3-dihidro-[1 ,4]oxatiino[3,2-b]piridin-3-metanol (intermediario 22). e) se agregó lentamente cloruro de metansulfonilo (0.0076 moles) a una mezcla del intermediario (22) (0.0051 moles) y trietilamina (0.0102 moles) en DCM (50 ml) a 0°C. la mezcla se agitó a 0°C por 2 horas. Se agregó agua. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó el solvente, obteniéndose 1.16 g de metansulfonato de 2,3-dihidro-[1 ,4]oxatiino[3,2-b]piridin-3-metanol (éster) (intermediario 23).

EJEMPLO A.9 a) Una mezcla de NaH 60% (0.051 moles) en THF (20 ml) se agitó a 0°C. se agregó gota a gota una solución de 3-hidroxi-2-piridincarboxaldehído (0.034 moles) en THF (75 ml) a 0°C la mezcla de reacción se agitó por una hora a temperatura ambiente. Se agregó de a porciones una solución del éster etílico del ácido 2-(dietoxifosfinil)-2-propenoico (0.041 moles) en THF (75 ml). La mezcla de reacción se agitó por 24 horas a temperatura ambiente, luego se agitó y calentó a reflujo por 4 horas, luego se agitó por 24 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa 10% de NH4CI y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta sobre gel de sílice. Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 0.56 g del éster etílico del ácido 2H-pirano[3,2-bjpiridin-3-carboxílico (intermediario 24). b) Una solución del intermediario (24) (0.0032 moles) en metanol (seco) (2 ml) y THF (seco) (16 ml) se agitó a 0°C. se agregó de a porciones NaBH4 (0.0128 moles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 5 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa 10% de NH4CI y esta mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente, obteniéndose 0.45 g de 2H-pirano[3,2-b]piridin-3-metanol (intermediario 25). c) Una mezcla del intermediario (25) (0.0027 moles) en metanol (20 ml) se hidrógeno por 24 horas a temperatura ambiente con paladio sobre carbón (0.04 g) como catalizador. Después de la captación del hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se filtró y se evaporó el filtrado, obteniéndose 0.35 g de 3,4-dihidro- 2H-pirano[3,2-b]piridin-3-metanol (intermediario 26). d) Se agitó una solución del intermediario (26) (0.002 moles) en DCM (10 ml) a 0°C. se agregaron trietilamina (0..0024 moles) y cloruro de metansulfonilo (0.0024 moles) a 0°C y la mezcla de reacción resultante se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHC?3. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente, obteniéndose 0.49 g de metansulfonato de 3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-b]piridin-3-metanol (éster) (intermediario 27).

EJEMPLO A.10 a) A una solución de 2-cloro-3-piridinamina (0.0465 moles) en THF (45 ml) a -78°C, bajo corriente de N2, se agregó gota a gota diisopropilamina de litio (0.0513 moles, 2M). La mezcla se dejó calentar hasta 0°C y se agitó por 1 hora y luego se enfrió a -78°C. luego se agregó yodometano (0.0582 moles) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. Se agregó solución saturada de NH4CI y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 80/20). Las fracciones del producto se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 5.91 g de 2-c!oro-N-metil-3-piridinamina (intermediario 28). b) A una solución del intermediario (28) (0.031 moles) en THF (50 ml) bajo corriente de nitrógeno a -78°C, se agregó lentamente diisopropilamina de litio (0.062 moles, 2M). La mezcla se dejó calentar hasta 0°C y se agitó por 1 hora. Luego de enfriar nuevamente a -78°C, se agregó una solución de [(fenilmetoxi)metil]oxirano (0.034 moles) en THF (40 ml) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. Se agregó solución saturada de NH4CI y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente:hexano/acetato de etilo 50/50). Las fracciones del producto se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 7.18 g de 1-[(2-cloro-3-piridinil)metilamino]-3-(fenilmetoxi)-2-propanol (intermediario 29). c) A una suspensión de NaH 60% (0.081 moles) en DME (250 ml), se agregó gota a gota una solución del intermediario (29) (0.023 moles) en DME (250 ml). La mezcla de reacción se agitó y calentó a reflujo por 16 horas. Después de enfriar, la mezcla se tomó en H2?/acetato de etilo. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: hexanolacetato de etilo 95/5). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 5.82 g de 1-[(2-cloro-3-piridinil)metilamino]-3-(fenilmetoxi)-2-propanol (intermediario 30). d) Una mezcla del intermediario (30) (0.018 moles) y FeCI3 (0.036 moles) en DCM (500 ml) se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregó FeCI3 (0.018 moles) y la mezcla se agitó otras 6 horas. Se agregó FeCI3 adicional (0.018 moles) nuevamente y la mezcla se agitó 16 horas La mezcla de reacción se alcalinizó con una solución saturada de NH4OH y el precipitado formado se filtró por dicalite. La fase orgánica separada se extrajo con una solución saturada de NH4CI, se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente:CH2CI2/(MeOH/NH3) 95/5). Las fracciones del producto se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó nuevamente mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/(MeOH/NH3) 98/2;95/5). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 2.1 g de 2,3-dihidro-1 -metil-1 H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-3-metanol (intermediario 31). e) A una solución del intermediario (31) (0.0111 moles) y trietilamina (0.0222 moles) en DCM (200 ml) a 0°C, se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.0166 moles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 hora. Luego se agregó agua. La fase orgánica separada se extrajo con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el solvente, obteniéndose 2.85 g de metansulfonato de 2,3-dihidro-1 -metil-1 H-pirido[2,3-b][1 ,4]oxazin-3-metanol, (éster) (intermediario 32).

EJEMPLO A.11 a) Una solución de ácido 3-Cloro-bencencarboperoxoico (0.087 moles) en triclorometano (125 ml) se agregó gota a gota a una solución de 2,3-dihidro-1 ,4-dioxino(2,3-b]p¡r¡din-3-metanol, éster metansulfónico (0.0217 moles) en triclorometano (125 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 50 ml de metanol y 12.47 g de K2CO3 y la mezcla se agitó por 30 minutos. Luego se filtró y el sólido se lavó con una mezcla de DCM en metanol (90/10). El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente:CH2CI2/(MeOH/NH3) 96/4, 95/5 y 90/10). Las fracciones del producto se recogieron y se evaporó el solventé, obteniéndose 3.62 g de metansulfonato de 2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-metanol, (éster) (intermediario 33). b) Una mezcla del intermediario (33) (0.0138 moles) y oxicloruro de fósforo (0.069 moles) se agitó por 3 horas a 100°C. La mezcla de reacción bruta se evaporó hasta sequedad. El residuo enfriado se trató cuidadosamente con agua y luego se neutralizó con Na2C03. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad, obteniéndose 3.17 g de metansulfonato de 6-cloro-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-metanol, (éster) (intermediario 34).

EJEMPLO A.12 a) Se agregó bromo (0.009 moles) gota a gota a una solución de 2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3-b]pir¡d¡n-3-metanol (0.009 moles) en DCM (400 ml) y solución saturada de Na2CÜ3 (50 ml), agitada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó más bromo (0.009 moles) y la mezcla de reacción se agitó por otros 3 días a temperatura ambiente. Se agregaron unas pocas gotas de Na2S?3 y la mezcla se agitó por 15 minutos. La tase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 100/0; 98/2). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 0,9 g de 7-bromo-2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-metanol (intermediario 35). b) Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.0054 moles) gota a gota a una mezcla del intermediario (35) (0.0036 moles) y trietilamina (0.0072 moles) en DCM (50 ml), agitada a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a 0°C, y luego se extrajo con agua. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente, obteniéndose 1.07 g de metansulfonato de 7-bromo-2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-metanol, (éster) (intermediario 36).

EJEMPLO A.13 a) Se agregó gota a gota cloro(1 ,1-dimetiletil)dimetil-silano (0.020 moles) a una solución del intermediario (36) (0.010 moles) y 1 H-¡midazol (0.020 moles) en DMF (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. El residuo se tomó en agua/acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 90/100). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 2.4 g de 7-bromo-3-[[[(1 ,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]metil]-2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina (intermediario 37). b) Reacción bajo atmósfera de nitrógeno. Se enfrió una solución del intermediario (37) (0.00194 moles) en THF a -78°C. Se agregó gota a gota BuLi (0.00214 moles, 2.5M) y la mezcla se agitó por 75 minutos a -78°C. Luego se agregó yodometano (0.00214 moles) y la mezcla de reacción se agitó por 45 minutos. Se agregó una solución acuosa saturada de NH4CI y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente:hexano/acetato de etilo 80/20). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 0.24 g de 3-[[[(1 ,1-dimetiletil)dimetils¡lil]oxi3metil]-2,3-dihidro-7-metil-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina (intermediario 38). c) Reacción bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó TBAF, 1 M/THF (0.00122 moles) a una solución del intermediario (41) (0.00081 moles) en THF anhidro (5 ml), agitada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 16 horas. Se agregó agua. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente, obteniéndose 0.147 g de 2,3-dihidro-7-metil-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-metanol (intermediario 39). d) Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.00103 moles) a una mezcla del intermediario (39) (0.00081 moles) y trietilamina (0.0019 moles) en DCM, agitada a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a 0°C. Se agregó agua. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente, obteniéndose 0.208 g de metansulfonato de 2,3-dihidro-7-metil-[1 ,4]diox¡no[2,3-b]piridin-3-metanol, (éster) (intermediario 40).

EJEMPLO A.14 a) A una solución del intermediario (2-a) (0.03 moles) en DCM (50 ml) y Na2C03 saturado (50 ml), se agregó bromo (0.09 moles) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Luego se agregó una solución de Na2SO3 (10%) y la mezcla se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente y luego se neutralizó con una solución saturada de Na2C03. La fase acuosa se extrajo con DOCM y las fases orgánicas obtenidas combinadas se secaron, filtraron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente:CH2CI2/(MeOH/NH3 saturado) 95/5). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(MeOH/NH3 saturado) 97/3). Las fracciones del producto se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 2.7 g de (S)-7-bromo-2,3-dihidro-(1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-metanol (intermediario 41) y 0.26 g de 8-bromo-2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-metanol (intermediario 42). b) A una mezcla del intermediario (42) (0.0014 moles) y trietilamina (0.0028 moles) en DCM (5 ml), se agregó lentamente cloruro de metansulfonilo (0.0021 moles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 16 horas y luego se extrajo con agua. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente, obteniéndose 0.42 g de metansulfonato de (S)-8-bromo-2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]p¡ridin-3-metanol, (éster) (intermediario 43).

EJEMPLO A.15 a) Una solución del éster dietílico del ácido diazendicarboxílico (0.1572 moles) en THF (163 ml) se agregó gota a gota a una mezcla de 4-cloro-3-pirindinol (0.1429 moles), 2-propen-1 -ol (0.1572 moles) y trifenilfosfina (0.1572 moles) en THF (276 ml), que se enfrió con un baño de. hielo-agua y bajo corriente de nitrógeno. La mezcla formada se agitó sobre el baño de hielo-agua por 15 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se lavó con una solución saturada de Na2C03. La mezcla se extrajo con DCM y la fase orgánica separada se secó, filtró y se evaporó el solvente hasta sequedad. El residuo se trató con DIPE y el sólido formado se filtró y descartó. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se trató con dietil éter y el sólido formado se filtró y descartó nuevamente. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/2-propanona 99/1 ; 98/2). Las fracciones del producto se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 7.9 g de 4-cloro-3-(2-propeniloxi)-pir¡dina (intermediario 44). b) A una mezcla de NaH 60% (0.11 moles) en DME (170 ml), bajo corriente de nitrógeno, se agregó gota a gota bencenmetanol (0.0698 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Luego se agregó gota a gota una solución del intermediario (44) (0.046 moles) en DME (170 ml) y la mezcla resultante se agitó y calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: DCM/2-propanona/MeOH 100/0/0; 96/4/0; 96/0/4, 90/0/10). Las fracciones del producto se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 6.2 g de 4-(fenilmetoxi)-3-(2-propeniloxi)-piridina (intermediario 45). c) A una solución del intermediario (45) (0.0256 moles) en DCM (64 ml), se agregó bromo (0.0256 moles) gota a gotas y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de NaHC03 y unas pocas gotas de solución de Na2S03 10% y se extrajo. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente; DCM/MeOH 100/0.99/1 ; 98/2). Las fracciones del producto se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 6.68 g de 3-(2,3-dibromopropoxi)-4-(fenilmetoxi)-pir¡d¡na (intermediario 46). d) A una solución del intermediario (46) (0.0166 moles) en DCM (270 ml), se agregó de a porciones FeC (0.033 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de NH4CI y con una solución diluida de tartrato de sodio y potasio y luego se filtró por celite. El solvente se evaporó hasta sequedad y el residuo se trató con metanol y luego se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se trató con la sal monosódica monopotásica del ácido 2,3-dihidroxibutanodioico (1 g) en etanol y se calentó a reflujo por 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró sobre celite y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se lavó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente hasta sequedad.

El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/(MeOH/NH3) 96/4). Las fracciones del producto se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 0.52 g de 2-(bromometil)-2,3-dihidro-[1 ,4]d¡oxino-[2,3-c]-piridina (intermediario 47).

EJEMPLO A.16 a) Se agregó lentamente 5-bromo-pirimidina (0.063 moles) a 2-propen-1-ol (4.03 moles) a 0°C y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Luego se agregó NaH 6.0% (0.126 moles) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a reflujo por 48 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 50/50). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 2.3 g de 5-(2-propeniloxi)-pirimid¡na (intermediario 48). b) A una solución del intermediario (48) (0.0169 moles) en DCM (250 ml), se agregó lentamente bromo (0.0186 moles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se extrajo con una solución saturada de Na2C03 y unas pocas gotas de solución de Na2S03 (10%). La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 66133;50150). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 3.85 g de 3-(2,3-dibromopropoxi)-pirid¡na (intermediario 49). c) A una solución del intermediario (49) (0.0123 moles) y H2S?4 (0.0135 moles) en agua (5 ml), se agregó gota a gota CH3CO3H 35% (0.0246 moles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/(MeOH/NH3) 95/5). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 2.83 g de 5-(2,3-dibromopropoxi)-4-(3H)-pirimidinona (intermediario 50). d) Una mezcla del intermediario (50) (0.0091 moles) y NaHCOs (0.0113 moles) en etanol (100 ml) se agitó y calentó a reflujo por 16 horas. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se evaporó el solvente. El residuo se tomó con agua y acetato de etilo. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente:hexano/acetato de etilo 66/33; 50/50). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 1.1 g de 7-(bromometil)-6,7-dihidro- [1 ,4]dioxino[2,3-d]pirimidina (intermediario 51).

EJEMPLO A.17 a) Reacción bajo corriente de argón. Una mezcla de 1-amino-3-dibencilaminopropano (0.195 moles) en etanol (225 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se vertió propenoato de etilo (0.2 moles) en la mezcla y la mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/hexano/MeOH 50/45/5). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 27 g del éster etílico de la N-[3-[bis(fenilmetil)amino]propil]-ß-alanina (intermediario 52). b) El intermediario (52) se agitó en etanol (150 ml). La mezcla se acidificó con HCI/2-propanol (± 60 ml) + agua (2 ml). La mezcla se agitó por 15 minutos. El solvente se evaporó a 60°C. se agregó etanol al residuo. El solvente se evaporó. Se agregó una mezcla de metanol en agua (70:30; 200 ml) al residuo y la mezcla se agitó, luego se calentó levemente hasta completa disolución. La solución acidificada se agregó gota a gota (durante 30 minutos, bajo atmósfera de argón) a una solución de KOCN (0.100 moles) en una mezcla de metano en agua (70:30; 100 ml), se agitó a temperatura ambiente y el pH bajó desde 1 8 hasta 1 6). La mezcla de reacción se agitó por 19 horas a temperatura ambiente. Se agregó más KOCN (0.32 g) y la mezcla de reacción se agitó por 90 minutos a temperatura ambiente. Se agregó más KOCN (0.9 g) y la mezcla de reacción se agitó por 75 minutos a temperatura ambiente, luego por 6 días a 95°C. La mezcla de reacción se enfrió. Se agregó gota a gota HCl concentrado (20 ml). La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a 95°C, luego se dejó en reposo a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó, obteniéndose 19.6 g de 1-[3-[b¡s(fenilmetil)amino]propil]dihidro-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (intermediario 53). c) Una mezcla del intermediario (53) (0.010 moles) en metanol (150 ml) se hidrógeno a 50°C con paladio sobre carbón (10%, 1 g) como catalizador. Después de la captación del hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. Se agregó tolueno y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotativo. El residuo se agitó en DCM (50 ml). Se agregó NaOCH3 (0.504 g) y la mezcla de reacción se agitó por una hora bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó más metanol (25 ml) y la mezcla se agitó por 30 minutos. El precipitado se filtró y el filtrado se evaporó al vacío, obteniéndose 1.54 g de 1-(3-aminopropil)dihidro-2,4-(1 H,3H)-pirimidínadiona (intermediario 54).

B. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS FINALES EJEMPLO B.1 Una mezcla del intermediario (1 ) (0.00815 moles), de 1-(3-aminopropil)tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona (0.00815 moles) y CaO (0.022 moles) se agitó a 100°C durante la noche en un aparato de Parr. El exceso de moles) se agitó a 100°C durante la noche en un aparato de Parr. El exceso de CaO se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente 1 CH2CI2/(MeOH 90/10 y eluyente 2: CH2CI2/(MeOH/NH3) 96/4). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se purificó nuevamente mediante HPLC sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(MeOH/NH3) 93/7). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó de DIPE. El precipitado se filtró y se secó, obteniéndose 0.88 g de (±)-1-[3-[[(2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]pirid¡n-3-il)metil]amino]propil]tetrahidro-2(1 H)pirimidinona (compuesto 1 ).

EJEMPLO B.2 Una mezcla del intermediario (6) (0.0092 moles) y del intermediario (13) (0.0183 moles) se agitó por 2 horas a 100°C. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(MeOH 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se lavó con DIPE, luego se secó y se filtró, obteniéndose 1.48 g de (±)-1-[3-[(1,3-dioxolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)amino]-propil]tetrahidro-5,5-d¡metil-2(1 H)-pirimidinona (compuesto 10).

EJEMPLO B.3 Una mezcla de 2-(bromometil)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-bjpiridina (0.007 moles) y 1-(3-aminopropil)tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (0.014 moles) se agitó por 2 horas a 100°C. la mezcla de reacción bruta se trató con DCM y el sólido resultante se filtró y descartó. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 84/16, CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10). Las fracciones más puras se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se disolvió en etanol y se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1:1), luego se filtró y se recristalizó de etanol, obteniéndose 0.45 g de etanodioato de (±)-1-[3[[(3,4-d¡hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)metil]amino3propil]tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona (1 :1) (compuesto 9).

EJEMPLO B.4 Una mezcla de 2,3-dihidro-N-(fenilmetil)-1 ,4-dioxino[2,3-b]piridin-3-metanamina (0.0059 moles) y del intermediario (18) (0.00497 moles) en metanol (30 ml) se agitó y calentó a reflujo toda la noche. El solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/2-propanona 96/4, 90/10 y 80/20), luego CH2CI2/(CH3OH 96/4 y 90/10). Las fracciones del producto se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 1.29 g de (±)-1-[3[[(2,3- dihidro-1 ,4-d¡oxino-[2,3-b3piridin-3-il)metil](fenilmetil)amino]-2-hidroxipropil]-2,4-imidazolidina-diona (compuesto 12).

EJEMPLO B.5 Una solución del compuesto (12) (0.0031 moles) en metanol (40 ml) se hidrogenó en un aparato de Parr a 50°C con paladio sobre carbón (10%, 0.13 g) como catalizador. Después de la captación del hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de CH2Cl2/(CH3OH/NH3) entre 90/10 y 92.5/7.5). Las fracciones del producto se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 0.3 g de 1-[3-[[(2,3-dihidro-1 ,4-dioxino-[2,3-b]p¡rid¡n-3-¡l)met¡l](fenilmetil)amino]-2-hidroxipropil]-2,4-imidazolidinadiona (compuesto 13).

EJEMPLO B.6 Se agregó hidróxido de potasio (0.0022 moles) en etanol al compuesto (44) (0.0012 moles) en etanol. La mezcla de reacción se agitó por 4 horas a 50°C, luego durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC sobre RP BDS (Hyperprep C18 (100 ?, 8 µm, eluyente. H20/CH3CN (0 min) 100/0, (24 min) 63/37, (24.01-32 min) 0/100). Las fracciones del producto se recogieron y se evaporó el solvente, obteniéndose 0.050 g del compuesto (50).

EJEMPLO B.7 Reacción bajo atmósfera de nitrógeno. El compuesto (R268652) (0.0037 moles) se agitó en THF (120 ml) y se enfrió en baño de hielo-agua. Se agregó borohidruro de litio (0.0074 moles; 3.7 ml de una solución 2 M en THF) y la mezcla de reacción se agitó por una hora a temperatura ambiente. La mezcla se agitó y se calentó a reflujo por 5 horas, luego se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente, luego se agitó y calentó a reflujo durante una noche y finalmente se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó más borohidruro de litio (0.0074 moles) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a reflujo durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua. La mezcla se alcalinizó con NaOH 50% y luego se evaporó el solvente orgánico (THF). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se tomó con una pequeña cantidad de ACN, se calentó hasta completa disolución, luego se enfrió en un baño de hielo y el precipitado resultante se filtró, lavó y secó, obteniéndose 0.7 g del compuesto (51).

EJEMPLO B.8 Una solución de ácido meta-cloroperbenzoico (0.0027 moles) en cloroformo (34 ml) se agregó gota a gota a una solución del compuesto (14) (0.0024 moles) en cloroformo (8 ml) que se enfrió a -50°C. La mezcla se agitó por 1 hora a una temperatura de entre -50°C y -20°C. Luego se agregaron metanol y K2CO3. La mezcla formada se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y luego se filtró. El sólido se lavó con CH2CI2/CH3OH (80/20) y el filtrado se evaporó hasta sequedad. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna flash con CH2CI2/CH3OH/(CH3OH/NH3) (80/20/0; 8510/15; 80/0/20). Las fracciones del producto se recogieron y se lavaron con DCM. El solvente se filtró y evaporó, obteniéndose 0.44 g del compuesto (40).

EJEMPLO B.9 El compuesto (60) (0.0091 moles) se purificó y separó mediante cromatografía líquida de alta resolución sobre Chirapak AD (eluyente; C2H5OH/CH3CN (64/36)). Las fracciones del producto se recogieron, el solvente se evaporó y cada residuo se disolvió en etanol y se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1 :1). Se obtuvieron 0:7 g del compuesto (27), [a]20o = -42:500 (c = 25.06 mg/ 5 ml en CH3OH), T.f. 212°C; y 0.9 g del compuesto (28), [[a]20D = +42.77°0 (c = 25.72 mg/5 ml en CH3OH), T.f. 216°C.

EJEMPLO B.10 Una mezcla del intermediario (3) (0.04 moles), 1-(4-piperidinil)-2-¡midazolidinona (0.05 moles) y NaHCO3 (0.09 moles) en 1 ,4-dioxano (300 ml) se agitó y calentó a reflujo durante 60 horas. El solvente se evaporó. El residuo se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Las fracciones buscadas se recogieron y se evaporó el solvente. El residuo se solidificó en DIPE, se filtró y se secó, obteniéndose 6.13 g (48.3%) del compuesto (19) (T.f. 132°C; [a]20D = -41.70° (c= 24.34 mg/5 ml en metanol)).

EJEMPLO B.11 Se agitó una mezcla del intermediario (54) (0.058 moles) en dioxano (400 ml). Se agregó una mezcla del intermediario (3) (0.029 moles) y CaO (2.4 g). La mezcla de reacción se agitó a 140°C por 16 horas. El solvente se evaporó. Se agregaron OCM y agua al residuo. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10). Las fracciones del producto se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en etanol y se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1 :1 ). El precipitado formado se filtró y se secó, obteniéndose 1.5 g de (S)-1-13-[[(2,3-dihidro[1 ,4]-dioxino-[2,3-b]piridin-3-il)met¡l]amino]-prop¡l]dihidro-2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona (compuesto 25), T.f. 186°C; [a]20D = -37.46° (c = 26.56 mg/5 ml DMF).

EJEMPLO B.12 a) Una mezcla del intermediario (3) (0.041 moles), bencilamina (0.041 moles) y NaHC03 (0.11 moles) en dioxano (100 ml) se agitó y calentó a reflujo por 48 horas. Se evaporó el solvente. El residuo se tomó en agua y DCM. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Las fracciones buscadas se recogieron, el solvente se evaporó, obteniéndose (S)-2,3-dihidro-N-(fenilmetil)-[1 ,4]dioxino (2, 3-b)piridin-3-metanamina (intermediario 55). b) El intermediario (55) (0.0195 moles) se disolvió en etanol (50 ml). Se agregó 2-propenonitrilo (0.02 moles) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a reflujo toda la noche. Se agregó 2-propenonitrilo adicional (0.02 moles) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a reflujo por 2 horas. Se agregó 2-propenonitrilo adicional (0.02 moles) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a reflujo por 6 horas. Se agregó 2-propenonitrilo adicional (0.02 moles) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a reflujo durante la noche. Se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 97/3). Las fracciones del producto se recogieron, y el solvente se evaporó, obteniéndose 6.0 g de (S)^-[[2,3 lih¡dro[1 ,4]dioxino[2>3-b]piridin^-il)metil](fenilmet? am¡no]-propanonitrilo (intermediario 56). c) Una mezcla del intermediario (56) (0.0195 moles) en metanol saturado con NH3 (400 ml) se hidrógeno con níquel Raney (1 g) como catalizador. Después de la captación del hidrógeno (2 equivalentes), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10). Las fracciones del producto se recogieron y el solvente se evaporó, obteniéndose 2.7 g de (S)-N1-(2,3-dihidro[1 ,4]diox¡no[2,3-b]piridin-3-il)metil]-N1-(fenilmetil)-1 ,3-propandiamina (intermediario 57). d) Se disolvió monobromoacetato de etilo (0.0032 moles) en THF (30 ml). Esta solución se agregó gota a gota y lentamente a una mezcla del intermediario (57) (0.0032 moles) y trietilamina (0.0048 moles) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente. El residuo se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1). Las fracciones buscadas se recogieron y el solvente se evaporó, obteniéndose 0.8 g del éster etílico del ácido (S)-[[3-(2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil](fenilmetil)-amino]propil]amino] acético (intermediario 58). e) Una mezcla del intermediario (59) (0..002 moles) en dioxano (7.3 ml) y THF (2.4 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó ¡socianato de trimetilsililo (0.0023 moles) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a reflujo por una hora. Se evaporó el solvente. El residuo se disolvió en HCl (6N; 6.2 ml), luego se agitó y calentó a reflujo por una hora. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en NH4?H/hielo y se extrajo con DCM. La fase orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente, obteniéndose 0.4 g de (S)-1-[3-[[(2t3-dih¡diO[1 l4]dioxino[2,3-b]pirid¡n-3-il)metil]-fenilmetil)amino]propil]-2,4-imidazolidinadiona (intermediario 60). f) Una mezcla del intermediario (61) (0.001 moles) en metanol (50 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbón (0.2 g) como catalizador. Después de la captación del hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en etanol y se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1 :1), obteniéndose 0.3 g del compuesto (30), T.f. 190°C; [a]20D = 35.99° (c = 24.87 mg/ 5 ml DMF). Los Cuadros F-1 a F-7 agrupan a los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los Ejemplos mencionados. Se utilizaron las siguientes abreviaturas: C2H2O4 representa la sal etanodioato.

CUADRO F-1 CUADRO F-2 CUADRO F-3 CUADRO F-4 CUADRO F-5 CUADRO F-ß CUADRO F-7 C. EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS C. 1. Tono gástrico medido a través de un baróstato electrónico en perros conscientes El tono gástrico no puede medirse mediante métodos manométricos. Por lo tanto se utilizó un baróstato electrónico. Esto permitió el estudio de la regulación y patrón fisiológico del tono gástrico en perros conscientes y la influencia de los compuestos experimentales en este tono. El baróstato consiste de un sistema de inyección de aire que se conecta a través de un tubo polivinílico de 14 French de lumen doble a una bolsa fiácida ultrafina de polietileno (volumen máximo: + 700 ml). Las variaciones en el tono gástrico se midieron mediante el registro de los cambios en el volumen de aire dentro de una bolsa intragástrica, que se mantuvo a presión constante. El baróstato mantiene una presión constante (seleccionada en forma previa) dentro de una bolsa fiácida llena de aire que se introduce en el estómago, cambiándose el volumen del aire dentro de la bolsa a través de un sistema electrónico con realimentación. De este modo, el baróstato mide la actividad motora gástrica (concentración o relajación) como cambios en el volumen intragástrico (disminución o aumento, respectivamente) a una presión intragástrica constante. El baróstato consiste de un tensímetro (medidor de esfuerzo) que se une a un sistema de aspiración-inyección de aire mediante un relee electrónico. Tanto el tensímetro como el sistema de inyección se encuentran conectados por medio de un tubo de polivinilo de doble lumen a una bolsa de polietileno ultrafina. Un selector en el baróstato permite seleccionar el nivel de presión que se mantendrá dentro de la bolsa intragástrica. Se entrenaron perras de la raza beagle, con peso de 7-17 kg, para que se mantuvieran quietas en los parámetros de Pavlov. Se les implantó una cánula gástrica bajo anestesia general y precauciones asépticas. Tras una laparotomía mediana, se realizó una incisión a través de la pared gástrica en la dirección longitudinal entre la curva mayor y menor, 2 cm por encima de los nervios de Latarjet. La cánula se fijó a la pared gástrica por medio de una sutura doble en bolsa de tabaco y se retiró a través de una herida remanente en el cuadrante izquierdo del hipocondrio. Se les otorgó a los perros un periodo de recuperación de dos semanas. En el inicio del experimento, se abrió la cánula para remover cualquier jugo gástrico o alimentos remanentes. Caso fuera necesario, el estómago se limpió con 40 a 50 ml de agua tibia. La bolsa ultrafina del baróstato se colocó en el fondo del estómago a través de la cánula gástrica. Para asegurar el desdoblamiento fácil de la bolsa intragástrica durante el experimento se inyectó dos veces en la bolsa un volumen de 300-400 ml. Durante el periodo de estabilización de un máximo de 90 minutos, el volumen gástrico es estable durante 15 minutos a una presión constante de 6 mmHg (aproximadamente 0.81 kPa), el compuesto del ensayo se administró por vía subcutánea (SC) o ¡ntraduodenal (ID). Se evaluaron los compuestos experimentales, es decir, se midieron los cambios en el volumen gástrico, en general a 0.63 mg/kg. Se probaron otras dosis y vías de administración si el compuesto experimental demostró estar activo en el procedimiento de evaluación. El Cuadro C-1 resume el cambio máximo medio en el volumen en el relajamiento fúndico, durante el periodo de observación de 1 hora, tras la administración SC o ID del compuesto experimental (0.63 mg/kg). CUADRO C-1 *cambio máximo en el voLumen determinado con una concentración de 0.04 mg/kg del compuesto experimental.

C.2 Actividad vasoconstrictora en la arteria basiLar Se montaron segmentos de arterias basilares tomadas de cerdos (anestesiados con pentobarbital sódico) para registrar la tensión isométrica en baño de órganos. Las preparaciones se colocaron en un baño con solución de Krebs-Henseleit. La solución se mantuvo a 37°C y se gasificó con una mezcla de 02 al 95% y C02 al 5%. Las preparaciones se dilataron hasta que se obtuvo una tensión basal estable de 2 gramos. Las preparaciones se realizaron para contraerse con serotonina (3x10"7 M). La respuesta al agregado de serotonina se midió y posteriormente la serotonina se eliminó mediante lavado. Este procedimiento se repitió hasta que se obtuvieron respuestas estables. Posteriormente el compuesto experimental se administró al baño de órganos y se midió la constricción de la preparación. La respuesta constrictiva se expresó como porcentaje de la respuesta a la serotonina, como se midió previamente. El valor de ED50 (concentración molar) se definió como la concentración en la cual el compuesto experimental provoca el 50% de la respuesta constrictiva que se obtiene con al serotonina. Dichos valores de ED50 se estimaron a partir de los experimentos en tres preparaciones distintas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I): una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, un N-óxido de la misma, una sal de adición farmacéuticamente aceptable de la misma o una sal de amonio cuaternario de la misma, caracterizado porque -a1-a2-a3=a4- es un radical bivalente de fórmula -N=CH-CH=CH- (a-1), -CH=N-CH=CH- (a-2), -CH=CH-N=CH- (a-3), -CH=CH-CH=N- (a-4), -N=N-CH=CH- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6), -N=CH-CH=N- (a-7), -CH=N-N=CH- (a-8), -CH=N-CH=N- (a-9), -CH«CH-N=N- (a-10); -Z1-Z2- es un radical bivalente de fórmula -Y1-CH(R4)-CH2 (b-1), -Y1-CH(R4)-0 (b-2), -Y1-CFI(R4)-CH2-0 (b-3), -Y1-CH(R4)-CH2S (b-4), -Y1-CH(R4)-CH2-NH (b-5), -Y1-CH(R4)-CH2-CH2 (b-6), -Y1 -CH(R4)-CH2-C H2-CH2 (b-7), -Y1-CH(R4)=CH- (b-8), -Y1-CH(R4)=CH-CH2 (b-9), -Y1-CH(R4)-CH=CH (b-10), -Y1-CH(R4)=CH-CH2-CH2- (b-11 ), ó -Y1-CH2-CH(R4)- (b-12), en el cual, cuando sea posible, opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno del mismo o diferente átomo de carbono o nitrógeno pueden ser reemplazados por hidroxilo, alquilcarbonilo de C1-4 o alquilo de C-|.8 sustituidos opcionalmente con halógeno, hidroxilo, cicloalquilo de C3-6, o fenilo; Y1 es oxígeno o azufre; Alk1 es alquilcarbonilo de C1-4, carbonilC?-4alquilo, C- alquilcarbonilo C^alquilo, carbonilo o alcanodiilo de C1-6 sustituido opcionalmente con hidroxilo, halógeno, amino, hidroxi C1. alquilo, alquiloxi de C-1.4, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1-4 aminocarbonilo, mono- o di(C?-4alquil)aminocarbonilo, C?-4alquiloxiC?-4alqu¡lo, C?-4alquilcarboniloxi, C?-4alquilcarboniloxi C^alquiloxícarboniioxi, C1. 4alquiloxiimino, fenil C?-4alquilamino, C^alquiloxicarbonil Ci-ßquenilo, cianoCi. ßalquenilo o Ci-ßcicloalquil-carboniloxi R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo de C?.6, alquenilo de C3-6, alquiloxi de C1-6, hidroxicarbonilo, trihalometilo, trihalometoxi, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, C-i-ßalquilcarbonilamino, C-|.6alquiloxícarbonilo, C^alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, mono- o di(C-?. 6alquil)aminocarbonilo, aminoalquilo de C-?-6 mono- o di(C?-6alquil)aminoC?. ßalquilo, C^alquilcarboniloxi C?-4alquiloxicarboniloxi, o C3. 6cicloalquilcarboniloxi Ci^alquiloxicarboniloxi; R4 es hidrógeno, hidroxicarbonilo, fenilo, aminocarbonilo, mono- o di(C?^alquil)aminocarbonilo, Ci^alquiloxicarbonilo, N-pirrolidincarbonilo, N-piperidinilcarbonilo, N-homopiperidinilcarbonilo, C?-4alquilcarbon¡lox¡C?. 4alquiloxicarboniloxi, o C?-4alquiloxicarbonil Ci^alquilo, C3-ßcicloalquilcarboniloxi C?-4alquiloxicarbonilox¡ o d-ßalquilo opcionalmente sustituidos con hidroxilo, ciano, amino, fenilo, mono-o di(C?^alquil)amino o mono- o di(C?-4alquil)aminocarbonilo; -A- es un radical bivalente de fórmulas — N- AJk2- i6 (c-1) (c-5) (c-6) (c-7) en las cuales m es 0 ó 1 ; Alk es un radical bivalente seleccionado independientemente entre C?-4alquilcarbon¡IC?-4alquilo; fenílo; C3. ßcicloalquilcarboniloxi C1-4alquNox.carboni.oxi; C3.8cicloalcanodiilo sustituido opcionalmente con uno o más halógenos, hidroxilo, hidroxicarbonilo, hidroxi C?-4alquilo, alquiloxi de C1-4, C^alquiloxi C^alquilo, Ci^alquiloxicarbonilo, C1. 4alquilcarboniloxi C?-4alquiloxicarboniloxi, C3-6CÍcloalquílcarboniloxi C-j-4alquiloxicarboniloxi, fenilo; o alquilo de C?.6 sustituido opcionalmente con uno o más hidroxilos, halógeno, amino, hidroxicarbonilo, hidroxi C1-4a.qu.lo, alquiloxi de C1-4, C?-4aiqu¡loxiC?-4alqu¡lo, C|. 4alquilcarboniloxiC1-4alqunox.carboni.oxi, cicloalquilo de C3-6, aminocarbonilo, mono-o di(C?-4alquil)aminocarbonilo o alquilo de C?-6 en el cual el alquilo de C1-6 conjuntamente con el átomo de carbono al cual está unido puede formar un cicloalquilo de C3-6, R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4 halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo de C1-4, alquiloxi de C1-4, aminoalquilo de C1-4, alquiloxicarbonilo de C1-4, alquiloxicarboniloxiC -4-alquiloxicarbonilo C1-4, amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(C?-4alquil)aminocarbonilo o C3. 6cicloalquilcarboniloxi C^alquiloxicarboniloxi; R5 es un radical de fórmulas en las cuales n es 1 ó 2; p1 es 0, y p2 es 1 ó 2; ó p es 1 ó 2 y p2 es 0; X es oxígeno, azufre, NR9 ó CHN02; Y2 es oxígeno o azufre; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo o fenilmetilo; R8 es alquilo de C1.6, cicloalquilo de C3-6, fenilo o fenilmetilo; R9 es ciano, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3.6, alquiloxicarbonilo de C1.9 o aminocarbonilo; R10 es hidrógeno o alquilo de C?-ß; ó R9 y R10 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, sustituido opcionalmente con alquilo de C1-4 o alquiloxi de C1-4; y Q es un radical bivalente de fórmulas: -CH-CH2- (e-1), -CH-CH2-CH2- (e-2), -CH2-CH2-CH2-CH- (e-3), -CH=CH- (e-4), -CH2-CO- (e-5), -CO-CH2- (e-6), -(CH2)-CO- (e-7), -CO-(CH2)2- (e-8), -CO-CH2-CO- (e-9), -CH2-CO-CH- (e-10), en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno del mismo o diferente átomo de carbono pueden ser reemplazados por alquilo de C1-4 hidroxilo o fenilo, o Q es un radical bivalente de fórmula (e-H) (e-I2)

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R5 es un radical de fórmula (d-1), donde X es oxígeno, y Q es un radical de fórmula (e-2) ó (e-5).

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el radical bivalente -a1=a2-a3=a4- responde a la fórmula (a-1), (a-2) ó (a-4); el radical bivalente -Z1-Z2- responde a la fórmula (b-1), (b-2) ó (b-4), en la cual R4 es hidrógeno; Alk1 es -CH2-; el radical bivalente -A- responde a la fórmula (c-1) ó (c-2); y R5 es un radical de fórmula (d-1) en el cual X es oxígeno, R7 es hidrógeno y Q es (e-1 ), (e-2), (e-5) ó (e-7).

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el radical bivalente -a1=a2-a3=a4- responde a la fórmula (a-1), (a-2) ó (a-4); el radical bivalente -Z1-Z2- responde a la fórmula (b-1 ), (b-2) ó (b-4), en la cual R4 es hidrógeno; Alk1 es -CH2-; el radical bivalente -A- responde a la fórmula (c-2), en la cual R6 es hidroximetilo; y R5 es un radical de fórmula (d-1) en el cual X es oxígeno, R7 es hidrógeno y Q es (e-1), (e-2), (e-5) ó (e-7).

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el radical bivalente -a1=a2-a3-a4- responde a la fórmula (a-1), (a-2) ó (a-4); el radical bivalente -Z1-Z2- responde a la fórmula (b-1 ), (b-2) ó (b-4), en la cual R4 es hidrógeno; Alk1 es -CH2-; el radical bivalente -A- responde a la fórmula -CH2-CHOH-CH2-; y R5 es un radical de fórmula (d-1) en el cual X es oxígeno, R7 es hidrógeno y Q es (e-1 ), (e-2), (e-5) ó (e-7).

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es: 1-[1-[(2,3-dihidro[1 ^dioxinop.S-bjpiridin-S-ilJmetilj^-piperidinilj^-imidazolidinona; 1 -[1 -[(2,3-dihidro[1 ,4]d¡oxino[2,3-b]pirid¡n-3-¡l)met¡l]-4-p¡peridinil]tetrahidro-2(1H)-pirimidinona; 1 -[3-[[(2,3-dihidro[1 ,4]d.oxino[2,3-b]p¡ridin-3-¡l)metil]amino]prop¡l]-dih¡dro-2,4(1 H,3H)-pir¡m¡d¡nad¡ona; y 1-[3-[[(2,3-dihidro[1 ,4]d¡oxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]amino]propil]-2,4-imidazolidinadiona, una sal de adición con ácido farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica, o un N-óxido de los mismos.

7.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un vehículo aceptable para uso farmacéutico y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla en forma intima con un vehículo aceptable para uso farmacéutico.

9.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usar como medicamento.

10.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), caracterizado porque a) un intermediario de fórmula (II) se alquila con un intermediario de fórmula (lll) en un solvente inerte a la reacción y, en forma opcional, en presencia de una base adecuada, b) un intermediario de fórmula (IV), en el cual Alk1 representa un enlace directo o un alcanodiilo de C1-5 se somete a alquilación reductiva con un intermediario de fórmula (lll): c) un intermediario de fórmula (V), en el cual Alk1' representa a un alcanodiilo de C1-5 o un enlace directo, reacciona con un intermediario de fórmula (lll): en los esquemas de reacción anteriores, los radicales -Z1-Z2-, R1, R2, R3, R4, R5, Rd, Alk1 y Alk2 son como se definió en la reivindicación 1 , y W es un grupo saliente apropiado; d) o, compuestos de fórmula (I) se convierten entre si mediante reacciones de transformación conocidas en el arte; o si se desea; un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición con ácido, o inversamente, una sal de adición con ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una base libre con álcali; y, si se desea, se preparan formas estereoquimicamente isoméricas del mismo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, un N-óxido de la misma, una sal de adición farmacéuticamente aceptable de la misma o una sal de amonio cuaternario de la misma, en la cual -a1=a2-a3-a4- es un radical bivalente en el cual uno o dos de a1 a a4 son nitrógeno y el restante de a1 a a4 son -CH=; -Z1-Z2- es un radical bivalente; -A- es un radical bivalente de fórmula -N(R6)-Alk2- ó un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno; R1, R2 y R3 se seleccionan en forma independiente de hidrógeno, alquilo de C1-6, hidroxi, halógeno y similares; Alk1 y Alk2 son alcanodiilos de C1-6 que se substituyen en forma opcional; R5 es un radical de fórmula (d-1) (d-2) (d-5) en las cuales n es 1 ó 2; p1 es 0; y p2 es 1 ó 2; o p1 es 1 ó 2 y p2 es 0; X es oxígeno, azufre, o =NR9; Y2 es oxígeno o azufre; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo o fenilmetilo; R8 es alquilo de C?-6 cicloalquilo de C3.6, fenilo o fenilmetilo; R9 es ciano, alquilo de C1-6 cicloalquilo de C3-6, alquiloxicarbonilo de C -6 o aminocarbonilo; R10 es hidrógeno o alquilo de Ci-ß; y Q es un radical bivalente; se describen procedimientos para preparar dichos productos, formulaciones que comprenden dichos productos y su uso como medicamento, en particular para tratar condiciones que se relacionan con el acomodo fúndico alterado. P02/1700F