MXPA00005524A - Derivados de (benzodioxano,, benzofurano o benzopirano) que tienen propiedades de relajacion fundica - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (1) una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N-óxido o una sal de adición deácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Alk1 es alcanodillo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de C1-4, o alquilcarboniloxi de C1-4;-Z1-Z2- es un radical bivalente;R1, R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo de Cl-6, halo, hidroxi y similares;o cuando R1 y R2 están enátomos de carbono adyacentes, R1 y R2 tomados juntos pueden formar un radical bivalente;R4 es hidrógeno o alquilo de Cl-6;A es un radical bivalente de fórmula -NR6-Alk2-(b-1), o -Npiperidinil-(CH2)m, (b-2) en donde m es 0ó1;R5 es un radical de fórmula en donde n es 1ó2;p1 es 0, y P2 es 1ó2;o p1 es 1ó2, y P2 es 0;X es oxigeno, azufre, o=NIR9;Y es oxigeno o azufre;R7 es hidrógeno, alquilo de C 1-6, cicloalquilo de C 3-6 fenilo o fenilmetilo;R8 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo o fenilmetilo;R9 es ciano, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, alquiloxicarbonilo de C1-6 0 aminocarbonilo;R10 es hidrógeno o alquilo de C1-6;y Q es un radical bivalente;se describe un proceso para la preparación de dichos productos, formulaciones que comprenden dichos productos, y su uso como un medicamento, en particular para el tratamiento de condiciones que están relacionadas con una relajación fúndica dañada.

Description

DERIVADOS DE (BENZODIOXANO, BENZOFURANO O BENZOPIRANO) QUE TIENEN PROPIEDADES DE RELAJACIÓN FUNDICA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente ¡nvención se relaciona con nuevos compuestos de aminometilcromano que tienen propiedades de relajación fúndica. La invención además se relaciona con métodos para preparar dichos compuestos, así como también con el uso de dichos compuestos como una medicina. Se describen derivados de aminometilcromano estructuralmente relacionados en la Patente Norteamericana 5,541 ,199, como agonistas autoreceptores selectivos útiles como agentes antipsicóticos. Otros derivados de aminometilcromano estructuralmente relacionados que tienen afinidad para receptores cerebrales de 5-hidroxitriptamina del tipo 5-HT1 ; y por lo tanto adecuados para el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central se describen en la Patente Norteamericana 5,137,901. La EP-0,546,388, publicada el 16 de junio de 1993, describe derivados de aminometilcromano estructuralmente relacionados que tienen afinidad para receptores cerebrales de 5-hidroxitriptamina del tipo 5-HT? y para receptores de dopamina del tipo D2. La EP-0,628,310, publicada el 14 de diciembre de 1994, abarca el uso de los mismos derivados de aminometilcromano para la inhibición de la proteasa de HIV.

La DE-2,400,094, publicada el 18 de julio de 1974, describe 1-[1-[2-(1 ,4-benzod¡oxan-2-¡l)-2-hidrox¡etil]-4-p¡peridil-2-benc¡m¡dazol¡nonas que poseen actividad de disminución de la presión sanguínea. La WO-93/17017 (correspondiente a la solicitud de patente Argentina No.324,400), publicada el 2 de septiembre de 1993, describe guanidina [(benzodioxano, benzofurano o benzopirano) alquilaminojalquil-sustituida como vasoconstrictores selectivos útiles para el tratamiento de condiciones relacionadas con la vasodilatación, tales como por ejemplo, migraña, cefalea de racimo y cefalea asociada con desórdenes vasculares. La WO-95/05383, publicada el 23 de febrero de 1995, abarca derivados de dihidrobenzopiran-pirimidina que también tienen actividad vasoconstrictiva. Otros derivados de aminometilcromano estructuralmente relacionados se describen en la WO-97/28157, publicada el 7 de agosto de 1997, como antagonistas de receptor adrenérgico a2 útiles en el tratamiento de condiciones neurológicas degenerativas. Los compuestos de la presente invención defieren de los compuestos conocidos en la técnica citados, estructuralmente, por la naturaleza del sustituyente R5, y farmacológicamente, por el hecho de que, inesperadamente, estos compuestos poseen propiedades de relajación fúndica. Además, los compuestos de la presente invención poseen propiedades farmacológicas beneficiosas adicionales, en cuando a que tienen poca o nada de actividad vasoconstrictora.

Durante el consumo de una comida, el fundus, es decir, la parte próxima del estómago, se relaja y proporciona una función de "reservorio". Los pacientes que tienen una relajación de acomodación dañada del fundus con la ingestión de alimentos han demostrado ser hipersensibles a la distensión gástrica y exhiben síntomas dispépticos. Por lo tanto, se cree que los compuestos que son capaces de normalizar una relajación fúndica dañada son útiles para aliviar a pacientes que sufren de dichos síntomas dispépticos. La presente ¡nvención se relaciona con compuestos de fórmula una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N-óxido de los mismos o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Alk1 es alquilcarbonilo de C- , alquilcarbonilo de C^-alquilo de C , carbonilo, carbonilalquilo de C , O alcanodiilo de C?_6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de CM. alquilcarboniloxi de CM> alquilcarboniloxi de CM-alquiloxicarboniloxi de CM, o cicloalquilcarboniloxi de C3-6-alquiloxicarbonilox¡ de CM; -Z1-Z2-es un radical bivalente de fórmula •CH2" (e-1 ), -CH= (e-6), -O-CH2- (E-2) -CH2-CH= (e-7), S-CH2" (e-3), -Crl2-CH -CH= (E-8), Cp2-CH2- (e-4), -CH=CH- (E-9); •CH2-CH2-CH2- (e-5), R\ n R2z y R3 son cada uno independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo de C-?-6, alquenilo de C-?-6, alquiloxi de C?-6, trihalometilo, trihalometoxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilcarbonilamino de C1-6, alquiloxicarbonilo de C?-6, alquilcarboniloxi de C , aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C?-6)aminocarbonilo, aminoalquilo de C-i. 6, mono- o di(alquilo de d-ßjaminoalquilo de C?-6, alquilcarboniloxi de CM alquiloxicarboniloxi de CM, O cicloalquilcarboniloxi de C3-ß alquiloxicarboniloxi de C?-4; o cuando R1 y R2 están en átomos de carbono adyacentes, R1 y R2 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2 (a-1), -O-CH2-CH2 (a-6); -CH2-CH2-CH2-CH2 (a-2), -O-CH2CH2-O- (a-7), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 (a-3), -O-CH2-CH2-CH2 (a-8), -CH=CH-CH=CH- (a-4); -O-CH2-CH2CH2-CH2 (a-9), -O-CH2-O- (a-5), en donde opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferente átomo de carbono pueden ser reemplazados por hidroxi, alquilo de CM O CH2OH; R4 es hidrógeno, alquilo de C-?-6, o un enlace directo cuando el radical bivalente -Z1k- Z2- es de fórmula (e-6), (e-7) o (e-8); A es un radical bivalente de fórmula (b-1 ) (b-2) en donde el átomo de nitrógeno está conectado a Alk1, y m es 0 ó 1 ; Alk2 es alcanodiilo de C?_6, R6 es hidrógeno, alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de CM, alquiloxicarbonilo de CM; fenilmetilo, alquilaminocarbonilo de CM, alquilcarboniloxi de CM-alquilcarbonilo de CM, O cicloalquilcarboniloxi de C3-6-alquiloxicarboniloxi de CM; R5 es un radical de fórmula (c-5) en donde n es 1 ó 2; p1 es 0, y p2 es 1 ó 2; o p1 es 1 ó 2,y p2 es 0; X es oxígeno, azufre, NR9 o CHNO2; Y es oxígeno o azufre; R7 es hidrógeno, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo o fenilmetilo; R8 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo o fenilmetilo; R9 es ciano, alquilo de C-?-6, cicloalquilo de C3-6, alquiloxicarbonilo de C?-6 o aminocarbonilo; R10 es hidrógeno o alquilo de C-i-ß; y Q es un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2- (d-1), -CH=CH- (d-4), -CH2-CH2-CH2- (d-2), -CH2-CO- (d-5), -CH2-CH2--CH2-CH2 (d-3), -CO-CH2- (d-6), en donde opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferente átomo de carbono puede ser reemplazado por alquilo CM, hidroxi o fenilo, o Q es un radical bivalente de fórmula (d-7) (d-8) Como se usa en las definiciones precedentes, halo es genérico de flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo de CM define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que tienen desde 1 a 4 átomos de carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metil-etilo, 2-metilpropilo y similares; alquilo de C?_6 tiene el propósito de incluir alquilo de CM y los homólogos superiores del mismo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono, como por ejemplo, 2-metil-butilo, pentilo, hexilo y similares; cicloalquilo de C3-6 es genérico de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y cicíohexilo; alquenilo de C3-e define radicales hidrocarburo insaturados de cadena recta y ramificada que tienen desde 3 a 6 átomos de carbono, como propenilo, butenilo, pentenilo, o hexenilo; alcanodiilo de C-?-2 define metileno o 1 ,2-etanodiiIo; alcanodiilo C2-4 define radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada bivalentes que contienen desde 2 a 4 átomos de carbono, como por ejemplo, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodülo, 1 ,4-butanodiilo y los isómeros ramificados de los mismos; alcanodiilo de C?-5 define radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada bivalentes que contienen desde 1 a 5 átomos de carbono, como por ejemplo metileno, 1 ,2-etanodülo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,5-pentanodiilo, y los isómeros ramificados de los mismos; alcanodiilo de C-i-ß incluye alcanodiilo C-?-5 y los homólogos superiores del mismo que tienen 6 átomos de carbono, como por ejemplo, 1 ,6-hexanodiilo y similares. El térmico "CO" se refiere aun grupo carbonilo. Algunos ejemplos de la porción R5 son: El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se utiliza anteriormente define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o indique de otra forma, la designación química de compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, dichas mezclas contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener ya sea la configuración cis o trans. Los compuestos que abarcan enlaces dobles pueden tener una estereoqímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) tienen obviamente el propósito de ser abarcados dentro del alcance de esta invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente tienen la intención de comprender las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas no tóxicas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halhídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos, como por ejemplo acético, propanoico, hidroxiacético, láctivo, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. Inversamente, dichas formas salinas se pueden convertir por tratamiento con una base apropiada, en la forma de base libre.

El término sal de adición como se usa anteriormente además comprende los solvatos que los compuestos de fórmula (I), así como también sus sales, son capaces de formar. Dichos solvatos son por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. Las formas de ?/-óxido de los compuestos de fórmula (I), que se pueden preparar de maneras conocidas en la técnica, tienen el propósito de comprender aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el radical bivalente de fórmula A representa un radical de fórmula (b-1 ), en donde R6 es distinto de hidrógeno, o el radical bivalente de fórmula A representa un radical de fórmula (b-2), en donde el átomo de nitrógeno está oxidado al ?/-óxido. Son compuestos interesantes aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: a) el radical bivalente -Z1-Z2- es un radical de fórmula (e-4); b) R1, R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo de C1-6) hidroxi o halo; c) R4 es hidrógeno; y/o d) Alk1 es alcanodiilo de C?_2 opcionalmente sustituido con hidroxi, en particular Alk1 es CH2. Un primer grupo de compuestos particulares consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el radical bivalente A es de fórmula (b-1). Un segundo grupo de compuestos particulares consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) en donde el radical bivalente A es de fórmula (b-2). Son compuestos preferidos aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R5 es un radical de fórmula (c-1 ) en donde X es oxígeno, y Q es un radical de fórmula (d-1) o (d-2) en donde opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferente de átomo de carbono pueden ser reemplazados por alquilo CM- Los compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno; A es un radical de fórmula (b-1 ) en donde R6 es hidrógeno o alquilo de C?-6, y Alk2 es alcanodiilo de C2-4; y R5 es un radical de fórmula (c-1 ) en donde X es oxígeno, R7 es hidrógeno y Q es (d- 2). Otros compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno, A es un radical de fórmula (b-2) y R5 es un radical de fórmula (c-1) en donde X es un oxígeno, R7 es hidrógeno y Q es (d-2). Los compuestos más preferidos son 1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]amino]-propil]-tetrahidro-2(1 - )-pirimidinona; una forma estereoisomérica del mismo o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; (R)-1 -[3-[[(3,4-dihidro-2 7-1 -benzopiran-2-il)metil]amino]-propil]-tetrahidro-2(1 -/)-pirimidinona; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo; y (R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]amino]-propil]- tetrah¡dro-2(1/- )-pirimid¡nona [R-(R ,R )]-2,3-dihiddrox¡butanod¡oato. Los compuestos de la presente ¡nvención en general se pueden preparar por alquilación de un intermediario de fórmula (III) con un intermediario de fórmula (II), en donde W es un grupo de salida apropiado, como por ejemplo, halo, por ejemplo flúor, cloro, bromo, yodo, o en algunos casos W también puede ser un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, y grupos de salida reactivos similares. La reacción se puede efectuar en un solvente inerte a la reacción, como por ejemplo acetonitrilo o tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base adecuada como por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, óxido de calcio o trietilamina. La agitación puede mejorar el índice de la reacción. La reacción convenientemente se puede llevar a cabo a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y si se desea, la reacción se puede llevar a cabo en un autoclave a una presión incrementada.

(II) (IN) Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar por alquilación reductiva de un intermediario de fórmula (IV), en donde Alk1 representa un enlace directo, o alcanodiilo de C?-5, siguiendo procedimientos de alquilación reductiva conocidos en la técnica, con un intermediario de fórmula (III).

(IV) (III) Dicha alquilación reductiva se puede efectuar en un solvente inerte a la reacción, como por ejemplo diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor, como por ejemplo un borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, o triacetoxi borohidruro. Además puede ser conveniente usar hidrógeno como un agente reductor en combinación con un catalizador adecuado, como por ejemplo, paladio sobre carbón, rodio sobre carbón o platino sobre carbón. En el caso de que se use hidrógeno como agente reductor, puede ser conveniente agregar un agente deshidratante a la mezcla de reacción, como por ejemplo, aluminio fer-butóxido. Para evitar la hidrogenación adicional indeseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y los productos de reacción, también puede ser conveniente agregar un catalizador-veneno apropiado a la mezcla de reacción, por ejemplo, tiofeno o quinolina-azufre. Para mejorar el índice de la reacción, la temperatura puede elevarse en un rango entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y opcionalmente la presión del gas hidrógeno puede elevarse. Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar haciendo reaccionar un cloruro ácido de fórmula (V), en donde Alk1 representa alcanodiilo de C-?-5 o un enlace directo, con un intermediario de fórmula (III) bajo condiciones de reacción adecuadas.

(V) (III) Dicha reacción se puede efectuar bajo condiciones de hidrogenación con gas hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, como por ejemplo, paladio sobre carbón, rodio sobre carbón o platino sobre carbón, en un solvente adecuado, como por ejemplo, acetato de etilo, y en presencia de óxido de magnesio. Para evitar la hidrogenación adicional indeseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y los productos de reacción, también puede ser conveniente agregar un catalizador-veneno apropiado a la mezcla de reacción, por ejemplo, tiofeno o quinolina-azufre. Para mejorar el índice de la reacción, la temperatura puede elevarse en un rango entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y opcionalmente la presión del gas hidrógeno puede elevarse. Los compuestos de fórmula (I-a), definidos como compuestos de fórmula (I) en donde R5 es un radical de fórmula (c-1) en donde R7 es hidrógeno, X1 representa oxígeno o azufre, y Q es un radical bivalente de fórmula (d-2), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (VI) con un intermediario de fórmula (Vil) en un solvente inerte a la reacción, como por ejemplo, tetrahidrofurano y similares.

(VI) (Vil) (I-a) Los compuestos de fórmula (I) además se pueden preparar por conversión de los compuestos de fórmula (I) entre sí, de acuerdo con reacciones de transformación de grupo conocidas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en donde R6 es fenilmetilo se pueden convertir en los compuestos correspondientes de fórmula (!) en donde R6 es hidrógeno, mediante procedimientos de debencilación conocidos en la técnica. Dicha debencilación se puede efectuar siguiendo procedimientos conocidos en la técnica, como hidrogenación catalítica usando catalizadores apropiados, por ejemplo, platino sobre carbón, paladio sobre carbón, en solventes apropiados como metanol, etanol, 2-propanol, éter dietílico, tetrahidrofurano y similares. Además, los compuestos de fórmula (I) en donde R6 es hidrógeno pueden ser alquilados usando procedimientos conocidos en la técnica, como por ejemplo, ?/-alquilación reductiva con una cetona o aldehido adecuado, o los compuestos de fórmula (I) en donde R6 es hidrógeno se pueden reaccionar con un haluro de acilo o un anhídrido ácido. Los compuestos de fórmula (I) además se pueden convertir a las correspondientes formas de A/-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para la conversión de un nitrógeno trivalente en su forma ?/-óxido. Dicha reacción de ?/-oxidación generalmente se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el material inicial de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos metálicos alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos, como por ejemplo ácido bencenocarbo-peroxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo, ácido 3-clorobenceno-carboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquihidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de ter-butilo. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de dichos solventes. Los materiales iniciales y algunos de los intermediarios son compuestos conocidos, y se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, un número de intermediarios de fórmula (II), (VI) ó (V) se puede preparar de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica, que se describen en la WO-93/17017 y en la WO-95/053837. Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermediarios pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura, presentes en una configuración R o S, como por ejemplo, el átomo de carbono que tiene el sustituyente R4, y el átomo de carbono ligado a la porción -AIk1-A-R5. Los compuestos de fórmula (I) como se preparan en los procesos que se describen anteriormente se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas salinas diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas salinas diastereoméricas son posteriormente separadas, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccional, y los enantiómeros son liberados de allí por álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) involucra la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales iniciales apropiados, siempre que la reacción se produzca en forma estereoespecífica. De preferencia, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereospecíficos de preparación. Estos métodos emplearán convenientemente materiales iniciales enantioméricamente puros. Los compuestos de fórmula (I), las formas de ?-óxido, las sales farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisoméricas de los mismos poseen propiedades de relajación fúndica favorables, como queda evidenciado en el ejemplo farmacológico C-1 , el test de "Tono gástrico medido por un barostato electrónico en perros conscientes". Además, como se demuestra en el ejemplo C-2 farmacológico "Actividad vasoconstrictora en arteria basal", los compuestos de la presente ¡nvención poseen propiedades farmacológicas adicionales en cuanto a que poseen poca o nada de actividad vascoconstrictora. La cantidad vasoconstrictora puede causar efectos colaterales indeseados, como espasmos coronarios que pueden inducir dolor de pecho. En vista de la capacidad de los compuestos de la presente ¡nvención para relajar el fundus, los compuestos sujeto son útiles para tratar condiciones relacionadas con una relajación del fundus dañada u obstaculizada, como por ejemplo, dispepsia, saciedad temprana, distensión y anorexia. La dispepsia se describe como un desorden de la motilidad. Los síntomas pueden ser causados por una evacuación gástrica demorada o por una relajación dañada del fundus con la ingestión de alimentos. Los animales de sangre caliente, incluyendo humanos (generalmente denominados paciente en la presente), que sufren de síntomas dispépticos como resultado de una evacuación gástrica demorada, habitualmente tienen una relajación fúndica normal, y pueden aliviar sus síntomas dispépticos mediante la administración de un agente procinético, como por ejemplo, cisaprida. Los pacientes pueden tener síntomas dispépticos sin tener una evacuación gástrica alterada. Sus síntomas dispépticos pueden ser el resultado de un fundus hipercontraído, o de una hipersensibilidad que produce una disminuida docilidad y anormalidades en la relajación fundida de adaptación. Un fundus hipercontraído puede producir una docilidad disminuida del estómago. La "docilidad del estómago" se puede expresar como la relación del volumen del estómago sobre la presión ejercida por la pared estomacal. La docilidad del estómago se relaciona con el tono gástrico, que es el resultado de la contracción tónica de fibras musculares del estómago próximo. Esta parte próxima del estómago, ejerciendo una contracción tónica regulada (tono gástrico), efectúa la función de reservorio del estómago. Los pacientes que sufren de saciedad temprana no pueden finalizar una comida normal, ya que se sienten saturados antes de que puedan terminar dicha comida normal. Normalmente, cuando un sujeto comienza a comer, el estómago exhibirá una relajación adaptiva, es decir, el estómago se relajará para aceptar el alimento que se ingiere. Esta relajación adaptiva no es posible cuando la docilidad del estómago es obstaculizada, lo que produce una relajación dañada del fundus. En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se deduce que la presente invención además proporciona un método de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo humanos (generalmente denominados pacientes en la presente), que sufren de relajación dañada del fundus con la ingestión de alimentos. En consecuencia, se proporciona un método de tratamiento para aliviar a los pacientes que sufren de condiciones como por ejemplo, dispepsia, saciedad temprana, distensión y anorexia. Por lo tanto, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como medicina, y en particular el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones que involucran una relajación dañada del fundus con la ingestión de alimentos. Se contemplan tanto un tratamiento profiláctico como terapéutico. Los síntomas de la relajación dañada del fundus también pueden surgir debido a la ingesta de sustancias químicas, por ejemplo, Inhbidores de la Recaptación de Serotonina Selectivos (SSRI), como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y sertralina. Otro desorden gastrointestinal funcional es el síndrome de intestino irritable, por el cual se cree que una de sus características está relacionada con la hipersensibilidad del intestino a la distensión. En consecuencia, se cree por lo tanto que la modulación de dicha hipersensibilidad por los compuestos de la presente ¡nvención que tienen propiedades de relajación fúndica, puede producir una relación de los síntomas en sujetos que sufren de IBS. Por lo tanto, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de IBS (síndrome de intestino irritable).

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, en forma de base o sal de adición de ácido, como el ingredientes activo, es combinada en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, cuyo portador puede adoptar una amplia variedad de formas de acuerdo con la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas convenientemente son en forma de dosificación unitaria adecuada, de preferencia, para administración en forma oral, rectal, o por inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o portadores sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más conveniente, en cuyo caso se emplean obviamente los portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador habitualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, si bien pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar por ejemplo soluciones inyectable, en las cuales el portador comprende solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador opcionalmente comprende un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no causen un significante efecto nocivo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel, y/o pueden ser útiles en la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una mácula, como un ungüento. Las sales de adición de ácido de (I), debido a su incrementada solubilidad en agua sobre la correspondencia forma de base, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas. Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones de la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, asociada con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas unitarias de dosificación son tabletas (incluyendo tabletas divididas o revestidas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, suspensiones o soluciones inyectables, cucharaditas, cucharadas, y similares, y múltiplos segregados de los mismos. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de formas de dosificación sólidas, por ejemplo, tabletas (tanto sólo para tragar como las formas masticables), cápsulas o cápsulas de gel, preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); rellenos (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalia o fosfato de calcio); lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo almidón de papa o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo sulfato de laurilo sódico). Las tabletas pueden ser revestidas por medio de métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral puede adoptar la forma de por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales, opcionalmente con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcululosa, hidroxipropil metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, esteres oleosos o alcohol etílico); y preservadores (por ejemplo metil o propil p- hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Los endulzantes farmacéuticamente aceptables comprenden de preferencia por lo menos un endulzante intenso, como sacarina, sacarina sódica o calcica, aspartamo, acesulfalme, potasio, sodio ciclamato, alitame, un endulzante de dihidrocalcona, monelin, steviosida o sucralosa (4,1 ',6'-triclorocálcica y opcionalmente un endulzante de magnitud como sorbitol, mannitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenada, xilitol, caramelo o miel. Se emplean convenientemente los endulzantes intensos en concentraciones bajas. Por ejemplo, en el caso de sacarina sódica, la concentración puede variar desde 0.04% a 0.1% (p/v) con base en el volumen total de la formulación final, y con preferencia es aproximadamente 0.06% en las formulaciones de baja dosificación, y aproximadamente 0.08% en las de alta dosificación. El endulzante de magnitud se puede usar efectivamente en cantidades mayores que varían desde aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, de preferencia desde aproximadamente 10% a 15% (p/v). Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar a los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de baja dosificación de preferencia son sabores frutales, como sabor cereza, frambuesa, casis o frutilla. Una combinación de dos sabores puede producir muy buenos resultados. En las formulaciones de alta dosificación, pueden requerirse sabores más fuertes, como sabor Caramelo Chocolate, sabor Menta Fresca, sabor Fantasía, y sabores fuertes farmacéuticamente aceptables similares. Cada sabor puede estar presente en la composición final en una concentración que varia desde 0.05% a 1% (p/v). Se usan convenientemente las combinaciones de dichos sabores fuertes. De preferencia, se usa un sabor que no sufra ningún cambio o pérdida de sabor y color bajo las condiciones acídicas de la formulación. Los compuestos de la invención también se pueden formular como preparaciones depot. Dichas formulaciones de larga actuación se pueden administrar por implantación (por ejemplo en forma subcutánea o instramuscular), o por inyección intramuscular. En consecuencia, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en una aceite aceptable), o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo como una sal escasamente soluble. Los compuestos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo por inyección de bolo o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en contenedores de múltiples dosis, con un preservador agregado. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes isotonizantes, de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno estéril, antes del uso. Los compuestos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal, los compuestos de la invención se pueden usar, por ejemplo, como una aspersión líquida, como un polvo o en forma de gotas. Las formulaciones de la presente ¡nvención opcionalmente pueden incluir un antiflatulento, como simeticona, alfa-D-galactosidasa y similares. En general, se contempla que una cantidad terapéuticamente efectiva sería desde de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, de preferencia desde aproximadamente 0.02 mg/kg a aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento también puede incluir la administración del ingrediente activo en un régimen de entre dos o cuatro ingestas por día.

Parte Experimental En los procedimientos que se describen a continuación se usaron las siguientes abreviaturas: "ACN" representa acetonitrilo; "THF", que representa tetrahidrofurano; "DCM" representa diclorometano; "DIPE" representa diisopropiléter; y "DMF" significa ?/,?/-dimetilformamida. Para algunos químicos, se usó la fórmula química, por ejemplo H2 para gas hidrógeno, N2 para gas nitrógeno, CH2CI2 para diclorometano, CH3OH para metanol, NH3 para amoníaco, HCl para ácido clorhídrico, y NaOH para hidróxido de sodio. En esos casos la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló primero se designa como "A", y la segunda como "B", sin otra referencia a la configuración estereoquímica real.

A. Preparación de intermediarios EJEMPLO A.1 a) Una solución de (+)-(R)-a-metilbencilamina (0.37 mol) en etanol (100 ml) se agregó a una solución de ácido 3,4-dihidro-2 - -1-benzopiran-2-carboxílico (0.36 mol) en etanol (200 ml). La mezcla se dejó separar por cristalización. El precipitado se separó por filtración y se secó. El residuo se cristalizó 4 veces a partir de etanol. El precipitado se separó por filtración y se secó. El residuo se tomó en agua, se trató con HCl 10% y se extrajo con éter dietílico. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y el solvente se evaporó, produciendo 8.6 g de ácido (-)-(R)-3,4-dihidro-2/- -1-benzopiran-2-carboxílico (p.f. 85.5°C, [a]20D=6.7° (c=100 mg/10 ml en metanol)) (interm. 1). b) El intermediario (1) (2.14 mol) se agitó en tolueno (1280 ml) bajo una atmósfera inerte. Se agregaron etanol (640 ml) y ácido sulfúrico (21 ml, 96%) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 3.5 horas bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de NaHCO3 (68 g) en agua (1900 ml) se agregó lentamente, y esta mezcla se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el filtrado se concentró a 600 ml de volumen. El concentrado, éster de etil (-)-(R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-carboxílico, se usó como tal en el próximo paso de reacción (interm. 2). c) Una mezcla de tolueno (1000 mi) y etanol (absoluto, 520 ml) se agitó. Se agregó borohidruro de sodio (2.13 moles) a temperatura ambiente, bajo una atmósfera inerte. La mezcla se calentó hasta 50°C. Se agrego el intermediario (2) (2.14 mol) por goteo a 50°C en un período de 90 minutos (elevación de temperatura exotérmica de 15°C; enfriamiento requerido). La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a 50°C. Se agregó agua (1500 ml) mientras se agitaba. Luego, se agregó 2-propanona (100 ml) por goteo bajo leve enfriamiento. La mezcla se descompuso con HCl (180 ml). La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó, produciendo 295 g de (-)-(R)-3,4-dihidro-2 -/-1-benzopiran-2-metanol (interm. 3). d) Una mezcla de intermediario (3) (0.18 mol) en tolueno (110 ml) y ?/,?-dietiletanamina (29 ml) se agitó y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó por goteo cloruro de metilsulfonilo (0.20 mol), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó (vacío), produciendo 31.4 g (72.0%) de (R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol metanosulfonato (éster) (interm. 4).

EJEMPLO A.2 a) Una mezcla de (±)-3,4-dih¡dro-2 -/-benzopiran-2-carbonicloruro (0.5 mol) en ?/,?/-dimetilacetamida (150 ml) y DIPE (350 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbón activado (10%, 5.0 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno en metanol (4%, 4 ml). Después de la absorción de H2 (1 equivalente), el catalizador se separó por filtración. Se agregó acetato de potasio (5 g) al filtrado. Se agregó metanol (100 ml), para dar una mezcla (A). Una mezcla de ácido [1-(fenilmet¡l)-4-p¡peridinil]-carbámico, 1 ,1-dimetiletil éster (0.45 mol) en metanol (500 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbón activado (10%, 5 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1 eq.), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó, para dar residuo (B). Una mezcla de residuo (B) en mezcla (A) y metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbón activado (5 g) como un catalizador en presencia de una solución de tiofeno en metanol (4%, 3 ml). Después de la absorción de hidrógeno (1 eq.), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo fue tomado en agua y extraído con éter dietílico. La capa orgánica separada se secó, se filtró y el filtrado se trató con carbón activado, luego se filtró sobre dicalita, y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de DIPE, se separó por filtración y se secó, produciendo 64.4 g (41.8%) de producto (fracción 1). Parte (6.3 g) de esta fracción se recristalizó a partir de DIPE, se separó por filtración y se secó, produciendo 4.53 g de producto. El filtrado se concentró, se agitó y el precipitado resultante se separó por filtración y se secó, produciendo 35 g (22.4 %) de (±)-1 ,1-dimetiletil [1 -[(3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-2-il)met¡l]-4-piperidinil]carbamato (fracción 2)(¡nterm. 5). b) Una mezcla de intermediario (5) (fracciones 1+2) en metanol (1300 ml) y una solución de ácido clorhídrico en 2-propanol (400 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 72.4 g de producto. Parte de esta fracción se disolvió en agua, se alcalizó, y se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica separada se secó, se filtró y el solvente se evaporó, produciendo 36.9 g de (±)-1 -[(3,4-dihidro-2 -/-1 -benzopiran-2-¡l)metil]-4-piperid¡nam¡na (interm. 6). c) Una mezcla de intermediario (6) (0.047 mol) y acrilonitrilo (0.047 mol) en etanol (250 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche.

El solvente se evaporó. El residuo se purificó sobre geí de sílice en un filtro de vidrio (eluente: CH2CI2/CH3OH desde 95/5 a 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. Se agregó tolueno y se azeotropeó en el evaporador giratorio, produciendo 11.5 g (81.9 %) de (±)-3-[[1-[(3,4-dihidro-2 - -1-benzopiran-2-il)metil]-4-p¡peridin¡l]amino]propanonitrilo (¡nterm.7). d) Una mezcla de intermediario (7) (0.013 mol) en una solución de amoníaco en metanol (200 ml) se hidrogenó con níquel Raney (3.0 g) como un catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (2 eq.), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó, produciendo 3.6 g de (±)-?/-[1 -[(3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-2-il)metil]-4-piperid¡nil]-1 ,3-propanodiamina (interm. 8).

EJEMPLO A.3 a) Una mezcla de 1-[2-hidroxi-3-metil-4-(fenilmetoxi)fen¡l]-etanona (0.098 mol) y ácido etonodioico, éster dietílico (0.11 mol) en tolueno (100 ml) se agregó por goteo a una mezcla de metóxido de sodio (0.22 mol) en tolueno (150 ml). La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó. El residuo se agregó a una mezcla de ácido acético (150 ml) y ácido clorhídrico (50 mi). La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla se volcó sobre hielo. El precipitado resultante se separó por filtración y se secó (vacío; 70°C), produciendo 29 g (95.4%) de ácido 8-metil-4-oxo-7-(fenilmetoxi)-4H-1-benzopiran-2-carboxíIico (interm. 9): b) Una mezcla de intermediario (9) (0.093 mol) y ácido metanosulfónico (11 g) en metanol (500 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbón activado (3 g) como un catalizador. Después de la absorción de H2 (4 eq), el catalizador se separó por filtración. El filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y la solución orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y el solvente se evaporó, produciendo 19.2 g de (±)-metil-3,4-dihidro-7-hidroxi-8-metil-2/-/-1-benzopiran-2-carboxilato (interm. 10). c) Reacción bajo flujo de N2. Una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (25%) se agregó por goteo a una mezcla de intermediario (10) (0.077 mol) en tolueno (250 ml) y THF (20 ml), agitada a -70°C. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a -70°C, luego se descompuso con metanol (35 ml). La mezcla de reacción se volcó en agua y esta mezcla se acidificó con ácido clorhídrico. La capa orgánica se separó y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y el solvente se evaporó, produciendo 13 g (87.8%) de (±)-3,4-dihidro-7-hidrox¡-8-metil-2H-1-benzopiran-2-carboxaldehído (interm. 11 ).

EJEMPLO A.4 a) Una mezcla de ?/-[1-(fen¡lmet¡l)-4-piper¡d¡n¡l]-1 ,3-propanodiamina (0.035 mol) y 2,2-dióxido 1 ,3,2-benzodioxatiol (0.035 mol) en 1 ,4-dioxano (250 ml) se agitó y s sometió a reflujo durante la noche, luego se agitó durante 2 días a 20°C. El solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de ACN/H2O. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 7.65 g de tetrahidro-2-[1-(fenilmet¡l)-4-piperidinil]-2/-/-1 ,3,6-tiadiazina, 1 ,1 -dióxido (interm. 12). b) Una mezcla de intermediario (12) (0.021 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbón activado (2.0 g) como un catalizador. Después de la absorción de H2 (1 eq.), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 2.3 g (50.3%) de producto. El filtrado se evaporó. Se agregó tolueno y se azetropeó en el evaporador giratorio, produciendo 1.4 g (30.6%) de tetrahidro-2-(4-piperid¡n¡l)-2 -/~1 ,2,6-tiadiazina, 1 ,1 -dióxido (interm. 13).

EJEMPLO A.5 a) Una mezcla de 1-(fenilmetil)-4-piperid¡nametanamina (0.076 mol) y acrilonitrilo (0.076 mol) en etanol (250 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó, produciendo 20.0 g (102.4%, residuo crudo, utilizando en el próximo paso de reacción, sin otra purificación) de 3-[[[1-(fenilmetil-4-p¡peridinil]metil]-am¡no]-propanonitrilo (interm. 14). b) Una mezcla de intermediario (14) (0.078 mol) en una solución de amoníaco en metanol (400 ml) se hidrogenó con níquel Raney (3 g) como un catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (2 eq.), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó, produciendo 20.2 g (99.4%), utilizado en el próximo paso de reacción, sin otra purificación), de ?/-[[1 -(fenil- metil)-4-p¡perid¡nil]metil]-1 ,3-propanodiamina (interm. 15). c) Una mezcla de intermediario (15) (0.027 mol) y 1 ,1'-carbonilbis- ' - -imidazol (0.027 mol) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3)93/7). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 2.9 g de producto. Parte de esta fracción (0.5 g) se recristalizó a partir de ACN, se separó por filtración y se secó, produciendo 0.14 g de tetrahidro-1-[[1-(fenilmet¡l)-4-piperid¡n¡l]-met¡l]-2(7HJ-p¡r¡midinona (interm. 16). d) Una mezcla de intermediario (16) (0.0084 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbón activado (1 g) como un catalizador. Después de la absorción de H2 (1 eq.), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó, produciendo 1.25 g (75.9%) de tetrahidro-1-(4-piperidinilmetil)-2(7/- )-p¡rimidinona (interm. 17).

B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B.1 Una mezcla de intermediario (4) (0.011 mol), 1-(3-aminopropil)-tetrahidro-2-(í -/)pirimid¡nona (0.11 mol) y óxido de calcio (1 g) en THF (50 ml) se agitó durante la noche a 100°C (autoclave). La mezcla de reacción se filtró sobre dicalita y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2CI2 / (CH3OH / NH3) 95/5). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en etanol y se convirtió en la sal de ácido etanodioico (1 :1 ). El precipitado se separó por filtración y se secó (vacío), produciendo 2.2 g (50.8%) de (R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2 -/-1-benzopiran-2-il)metil]amino]propil]-tetrahidro-2(' -/)-pirimidinona etanodioato (1 :1); [a] = 54.56° (c = 0.1 % en DMF) (comp. 3).

EJEMPLO B.2 Una mezcla de 3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-carboxaldehído (0.015 mol) y 1-(3-aminopropil)tetrahidro-2(í/- )-pirimidinationa (0.01 mol) en metanol (150 ml) se hidrógeno durante dos días a temperatura ambiente (presión atmosférica) con paladio sobre carbón activado (2 g) como un catalizador. Después de la absorción de H2 (1 eq.), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2CI2 / (CH3OH / NH3) 95/5). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo (0.3 g) se disolvió en etanol (30 ml) y se convirtió en la sal de ácido etanodioico (1 :1) con ácido etanodioico (0.3 g; 0.0124 mol). El precipitado se separó por filtración y se secó (vacío), produciendo 0.3 g (7%) de (±)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzop¡ran-2-il)metil]amino]propil]tetrahidro-2(í -/)-p¡rimid¡nationa etanodioato (1 :1); p. f. 217.6°C (comp. 14) EJEMPLO B.3 Una mezcla de (-)-(R)-3,4-dihidro-2/-/-1-benzopiran-2-carbonil cloruro (0.2 ml) y óxido de magnesio (40 g) en acetato de etilo (350 ml) se hidrogeno a 25°C con paladio sobre carbón activado (10%) (5 ml). Después de la absorción de H2 (1 eq.), el catalizador se separó por filtración, y el filtrado se recogió en una mezcla de acetato de potasio (7 g) en metanol (200 ml). Se agregó una mezcla de 1-(3-aminopropil)tetrahidro-2(í - )pirimidinona (0.02 mol) en metanol (200 ml), y la mezcla se hidrogenó (16 horas a 25°C; 16 horas a 50°C) con rodio sobre carbón activado (5%, 3 g) como un catalizador en presencia de una solución (4 %) de tiofeno en metanol (3 ml). Después de la absorción de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se agito en agua, se trató con NaOH 50%, y se extrajo con DMC. La capa orgánica separada se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo reposó durante la noche en 2-propanona (500 ml). El sobrenadante se separó por decantación y el residuo se purificó con cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2CI2 / (CH3OH / NH3) 95/5). Las fracciones deseadas se recogieron y su solvente se evaporó, produciendo (R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2/- -1-benzopiran-2-¡l)metil]amino]propil]tetrah¡dro-2(7H)-p¡rim¡dinona (comp. 2) EJEMPLO B.4 Se agregó 1 ,1'-carbonilbis-7 -/-imidazol (0.02 mol) a una solución de (±)-/V-(3-am¡noprop¡l)-?/-[(3,4-d¡h¡dro-2/-/-1-benzopiran-2-¡l)metil]-?/- (fenilmetil)-1 ,3-propanodiamina (0.02 mol) en THF (100 ml). La solución de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. Se agregó agua al residuo y la mezcla se extrajo con tolueno. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo (50 ml). El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 3.3 g (42%) de (+)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-¡l)met¡l](fenilmetil)amino]propil]tetrah¡dro-2(' - )-p¡rimid¡nona (comp. 13); p. f. 94.7°C.

EJEMPLO B.5 Se agrego éster difenílico de ácido cianocarbonimídico (0.01 mol) a una solución de (±)-/V-(3-aminopropil)-?/-[(3,4-dihidro-2/- -1-benzopiran-2-il)metil]-1 ,3-propanodiamina (0.01 mol) en DMC (100 ml), agitada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente:CH2CI2/(CH3OH/NH3)95/25). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en etanol (50 ml) y se convirtió en la sal de ácido etanodoico (1 :1) con ácido etanodioico (1.27 g; 0.01 mol). El precipitado se separó por filtración y se secó (vacío), produciendo 2.5 g (59.9%) de (±)-[1-[3-[[(3,4-dih¡dro-2H-1-benzop¡ran-2- ¡l)metil]amino]propil]hexahidro-2-pirimidinilideno]cianamida etanodiotano (1 :1) (comp. 21); p. f. 177.5°C.

EJEMPLO B.6 Una solución de compuesto (13) (0.009 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó a 50°C con paladio sobre carbón activado (2 g) como un catalizador. Después de la absorción de H2 (1 eq.), el catalizador fue separado por filtración y el filtrado fue evaporado. El residuo se disolvió en etanol (100 ml) y se convirtió en la sal de ácido etanodioico (1 :1 ) con ácido etanodioico (1.16 g; 0.009 mol). El precipitado se separó por filtración y se secó al vacío, produciendo 2.8 g (79.1 %) de (±)-1-[3-[[(3,4-dih¡dro-2H-1-benzopiran-2-il)met¡l]am¡no]propil]tetrahidro-2(ÍAV)-pirim¡dinona etanodioato (1 :1) (comp. 1 ); p. f. 226.3°C.

EJEMPLO B.7 Una mezcla de compuesto (2) (0.0125 mol) y 2-propanona (0.017 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó a 50°C con paladio sobre carbón activado (2 g) como un catalizador en presencia de una solución (4%) de tiofeno en metanol (2 ml). Después de la absorción de H2 (1 eq.), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó con cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 94/5/1). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se secó, produciendo 2.226 g de (R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2 - ~1-benzop¡ran-2-¡l)met¡l](1-metiletil)amino]propil]tetrah¡dro-2(í -/)-pirimidinona etanodioato (comp. 12).

EJEMPLO B.8 Una solución de (RR,SS)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2 -/-1-benzop¡rano (2.5 g) y 1-(4-piperidinil)-2-imidazolidinona (2.4 g) en etanol (70 ml) se agitó durante 16 horas a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad, produciendo 3.7 g de (RR,SS)-1-[1-[2-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-¡l)-2-hidiOxietil]-4-piperidinil]-2-imidazolidinona (compuesto 20).

EJEMPLO B.9 Una mezcla de N"-ciano-N-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2- ¡l)metil]-4-piper¡d¡n¡l]-N?2,2-d¡metoxiet¡l)guanidina (0.0153 mol) y HCl (0.5 N, 46 ml) en THF (160 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 100 minutos. Se agregó agua de hielo. Se agregó Na CO3 en forma de porciones, para obtener una separación clara. La capa orgánica se separó, se agregó DCM, todo se lavó con agua, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se separó y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (separación primer compuesto: eluente: CH2CI2/(CH3OH 95/5; separación segundo compuesto: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 90/10. Los dos grupos de fracciones puras se recogieron y su solvente se evaporó. Cada residuo se cristalizó a partir de ACN. Cada precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 1.75 g [1-[1-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-4-piperidinil]-1H -imidazol-2-il]cianamida (compuesto 59), y 0.48 g de (±)-[1-[1-[(3,4-dihidro-2H~1-benzop¡ran-2-il)met¡l]-4-p¡peridin¡l]-í/-/ -imidazoI-2-il]urea (compuesto 66).

EJEMPLO B.10 El compuesto (139) (0.0039 mol), BBr3 (0.03 mol, 1 M en DCM, 30 mi) y DCM (50 ml) se mezclaron y enfriaron en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 20°C. La mezcla se descompuso con H2O/NH4OH (50/50; 100 ml), mientras que se enfriaba en un baño de hielo. La mezcla se agitó, se secó, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de etanol. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0.60 g de (±)-(R*,S*)-1-[1-[2-(3,4-dihidro-8-hidroxi-2H-1-benzopiran-2-il)-2-hidroxietil]-4-piperidinil]-3,4,5,6-tetrahidro-2(í/-/) pirimidinona (compuesto 141 ).

EJEMPLO B.11 Una mezcla de compuesto (150) (0.0028 mol) en metanol (100 mi) se hidrogenó con Pd/C (10%, 1.0 g) como un catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en metanol/DIPE y se convirtió en la sal de ácido etanodioico (1 :1 ). El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0.56 g (46.7%) de [R(R*,R*)]-1-[3-[[2-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)-2-hidroxietil]amino]propil]-3,4,5,6-tetrahidro-2( H)-pirimidinona etanodiato (1:1) (compuesto 145).

EJEMPLO B.12 Una mezcla de compuesto (34) (0.0066 mol), Pd(OAc)2 (0.050 g), 1 ,3-propanodiil-bis[difenilfosfina] (DPPP) (0.200 g) y NH3 (20 g; gas) en THF (100 ml) se agitó durante la noche a 150°C bajo monóxido de carbono a una presión de 0.51 106 Pa (5 atm). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó y purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 95/5). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo (±)-2-[[[(3-hexahidro-2-oxo-1-pirim¡dinil)propil] (fenilmetil)amino]metil]-3,4-dihidro-2H-1-benzop¡ran-6-carboxamida (compuesto 51).

EJEMPLO B.13 Se agregó trietilamina (0.01 mol) a compuesto (3) (0.0066 mol) en DCM (50 ml). Se agregó cloruro de acetilo (0.0066 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua, luego se secó, se filtró y el solvente se evaporó, produciendo 1.91 g de etil (R)-[3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-2-il)metil][3-hexahidro-2-oxo-1 -pirim¡d¡n¡l)propil]carbamato (compuesto 56). La porción en (os compuestos de fórmula (I) se numera de la siguiente manera: El cuadro F-1 a F-8 enumera los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores. En los cuadros se usaron las siguientes abreviaturas: .C4H6O5 representa la sal de ácido 2-hidroxibutanodioico (sal de ácido mélico), .C2H2O4 representa la sal etanodionato, C4H6O6 representa la sal de ácido [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxi-butanodioido (sal de ácido L-tartárico), .(E)- C4H4O4 representa sal de ácido (E)-2-butanodioico (sal de ácido fumárico), .(Z)- C4H4O4 representa sal de ácido (Z)-2-butanodioico (sal de ácido maleico), .C2HeO significa etanolato, .C3H8O 2-propanolato, y c.CdHn representa ciclohexilo. CUADRO F-1 ADRO F-2 CUADRO F-3 CUADRO F-4 CUADRO F-5 CUADRO F-6 (*): punto de unión al nitrógeno que tiene el grupo R CUADRÓ F-7 CUADRO F-8 C. Ejemplos farmacológicos C.1. Tono gástrico medido por un barostato electrónico en perros conscientes El tono gástrico no puede medirse por métodos manométricos. Por lo tanto, se usó un barostato electrónico. Esto permite el estudio del patrón fisiológico y de la regulación del tono gástrico en perros conscientes y la influencia de los compuestos de evaluación sobre ese tono. El barostato consiste de un sistema de proyección de aire que está conectado por un tubo de polivinilo 14-French de doble lumen a una bolsa de polietileno flaccida ultradelgada (volumen máximo: ± 700 ml). Se midieron las variaciones de tono gástrico registrando los cambios en el volumen de aire dentro de una bolsa intragástrica, mantenida a una presión constante, o a niveles de presión variados. El barostato mantiene una presión constante (preseleccionada) dentro de una bolsa llena de aire flaccida introducida en el estómago, cambiando el volumen de aire dentro de la bolsa por un medio de un sistema de retroalimentación eléctrico. Así, el barostato mide la actividad motora gástrica (contracción o relajación) como cambios en el volumen intragástrico (resp. disminución o incremento) a una presión intragástrica constante. El barostato consiste de un marcador de esfuerzo conectado por un revelador electrónico a un sistema de aspiración-inyección de aire. Tanto el marcador de esfuerzo como el sistema de inyección están conectados por medio de un tubo de polivinilo de doble lumen a una bolsa de polietileno ultradelgada. Un dial en el barostato permite la selección del nivel de presión para ser mantenida dentro de la bolsa intragástrica. Se entrenaron perros sabueso hembra que pesaban 7-17 kg, para mantenerse quietos en marcos de Pavlov. Se les implantó una cánula gástrica bajo anestesia general y precauciones asépticas. Después de una laparotomía mediana, se hizo una incisión a través de la pared gástrica en dirección longitudinal entre la curva mayor y la menor, 2 cm por encima de los nervios de Latarjet. La cánula se aseguró a la pared gástrica por medio de una sutura de anillo de bolsa doble y se lanzó por medio de una herida de roce en el cuadrante izquierdo del hipocondrio. Se les permitió a los perros un período de recuperación de dos semanas. Al comienzo del experimento, la cánula se abrió para remover cualquier jugo gástrico o restos de alimentos. Si era necesario, el estomago se limpió con 40 a 50 ml de agua tibia. La bolsa ultradelgada del barostato se colocó en el fundus del estómago a través de la cánula gástrica. Para asegurar el fácil despliegue de la bolsa intragástrica durante el experimento, un volumen de 150-200 ml se inyectó en la bolsa elevando la presión a máximo 14 mm Hg (aproximadamente 1.87 kPa) muy brevemente. Este procedimiento se repitió dos veces. Se dejó un período de estabilización de 1 hora. Después de un período de estabilización de 30 minutos a una presión intragástrica de 2 mm Hg (aproximadamente 0.27 kPa), se construyeron curvas de presión intragástrica con pasos de 2 mm Hg (0.27 kPa) (máximamente 14 mm Hg (aproximadamente 1.87 kPa)) (11 minutos a 2 mm Hg(0.27 kPa) y 3 minutos a cada paso de presión). Estos cambios de presión se pudieron establecer ya sea en forma manual, o se pudieron instalar por medio de un programa de computadora (LabVIEW). Se tuvieron que observar por lo menos 2 curvas estables antes de la administración de la droga. Entonces, se administró el compuesto de evaluación en forma subcutánea entre los primeros 3-5 minutos a 2 mm Hg (0.27 kPa). Los compuestos de evaluación se rastrearon a 0.63 mg/kg s.c. Se evaluaron otras dosis y rutas si un compuesto de evaluación demostraba ser activo durante el procedimiento de rastreo. Luego se construyeron cuatro nuevas curvas de presión-volumen, para evaluar el efecto inducido por el compuesto. El cuadro C-1 resume el efecto porcentual sobre la relajación del fundus, 1 hora después de la administración del compuesto de evaluación.

CUADRO C-1 C.2 Actividad vasoconstrictiva sobre arteria basal Segmentos de arterias básales tomadas de cerdos (anestesiados con pentobarbital sódico) se montaron para registro de tensión isómetrica en baños de órgano. Las preparaciones se bañaron en solución de Krebs-Henseleit. La solución se mantuvo a 37°C y se gaseó con una mezcla de 95% O2-5% CO2. Las preparaciones se estiraron hasta que se obtuvo una tensión basal estable de 2 gramos. Las preparaciones se estrecharon con serotonina (3x10"7 M). Se midió la respuesta al agregado de serotonina y posteriormente la serotonina se eliminó por lavado. Este procedimiento se repitió hasta que se obtuvieron respuestas estables. Posteriormente se administró el compuesto de evaluación al baño de órgano y se midió la construcción de la preparación. Esta respuesta constrictiva se expresó como un porcentaje de la respuesta a serotonina como se midió anteriormente. El valor ED5o (concentración molar) se define como la concentración a la cual un compuesto de evaluación causa 50% de la respuesta constrictiva obtenida con serotonina. Dichos valores ED50 se estiman a partir de experimentos sobre tres preparaciones diferentes. Se evaluó un número mayor de compuestos. Los siguientes compuestos tuvieron valores ED50 superiores a 1.00x10"6 M: 1 , 3, 6, 9, 11 , 13, 14, 17, 20, 23, 26, 38,41 ,43,45,47,48,50,52,53,54,55,59,60,61 ,64,65,66,67,72,73,75,76,79,80,83, 86,87,88,89,90,92,93,95,96,109,114,115,117,118,119,121 ,125,127,128,129,1 31 ,133, 137, 138, 141 , 143, 147, 148, 156, 164. El compuesto 10 tuvo un valor ED50 de 1.13x10"06 M, y el compuesto 21 tuvo un valor ED50 de 5.90x10"07 M.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I) una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma de N-óxido del mismo o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Alk1 es alquilcarbonilo de C , alquilcarbonil de C-M-alquilo de C- , carbonilo, carbonilalquilo de C-M, o alcanodilo de C?-6, opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de C- , alquilcarboniloxi de C-M, alquilcarboniloxi de C1-4-alquiloxicarbonilox¡ de C . O cicloalquilcarboniloxi de C3-6-alquiloxicarbonilox¡ de C?- ; -Z1-Z2- es un radical bivalente de fórmula -CH2- (e-1), -O-CH2- (e-2), -S-CH2- (e-3), -CH2-CH2- (e-4), -CH2-CH2-CH2- (e-5), -CH= (e-6), -CH2-CH= (e-7), -CH2-CH2-CH= (e-8), .CH=CH- (e-9); R1, R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C3-6. alquiloxi de C?-6, trihalometilo, trihalometoxi, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilcarbonilamino de C?-6, alquiloxicarbonilo de C?-6, alquilcarboniloxi de C-M, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo de C?_ 6)aminocarbonilo, aminoalquilo de C?-6, mono- o di(alquilo de d-ßjaminoalquilo de C?-6, alquilcarboniloxi de C-M-alquiloxicarboniloxi de C-M, O cicloalquilcarboniloxi de C3-6-alqu¡loxicarbon¡lox¡ de C-M, O cuando R1 y R2 están en átomos de carbono adyacentes, R1 y R2 tomados juntos pueden formar un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2-CH2- (a-1), -CH2-CH2CH2-CH2- (a-2), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3), -CH=CH-CH=CH- (a-4), -O-CH2-O-(a-5), -O-CH2-CH2- (a-6), -O-CH2-CH2-O- (a-7), -O-CH2-CH2-CH2- (a-8), -O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-9), en donde opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferente átomo de carbono pueden ser reemplazados por hidroxi, alquilo de C O CH2OH; R4 es hidrógeno, alquilo de C?-6, o un enlace directo cuando el radical bivalente -Z1-Z2- es de fórmula (e-6), (e-7) o (e-8); A es un radical bivalente de fórmula (b-1) (b-2) en donde el átomo de nitrógeno está conectado a Alk1, y m es 0 ó 1 ; Alk2 es alcanodiilo de Ci^; R6 es hidrógeno, alquilo de C-?-6, alquilcarbonilo de C - , alquiloxicarbonilo de CM, fenilmetilo, alqulaminocarbonilo de CM, alquilcarboniloxi de C1-4-alquiloxicarbonilo de C-M, O cicloalquilcarboniloxi de C3-6,-alquiloxicarboniloxi de CM; R5 es un radical de fórmula - N-R7 (c-1) (c-3) (o4) (c-5) en donde n es 1 ó 2; p es 0, y p2 es 1 o 2; o p1 es 1 ó 2, y p2 es 0; X es oxígeno, azufre, NR9 o CHNO2; Y es oxígeno o azufre; R7 es hidrógeno, alquilo de C-i-ß, cicloalquilo de C3-6, fenilo o fenilmetilo; R8 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, fenilo o fenilmetilo; R9 es ciano, alquilo de C-?-6, cicloalquilo de C3-6, alquiloxicarbonilo de C-?-6 o aminocarbonilo; R10 es hidrógeno o alquilo de C-?-6; y Q es un radical bivalente de fórmula -CH2-CH2- (d-1), -CH2-CH2-CH2- (d-2), -CH2-CH2-CH2-CH2 (d-3), -CH=CH- (d-4), -CH-CH2-CO- (d-5), -CO-CH2- (d-6), en donde opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferente átomo de carbono puede ser reemplazado por alquilo de C , hidroxi o fenilo, o Q es un radical bivalente de fórmula (d-7) (d-8)

2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el radical bivalente A es de fórmula (b-1 ).

3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el radical bivalente A es de fórmula (b-2).

4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R4 es hidrógeno; A es un radical de fórmula (b-1 ) en donde R6 es hidrógeno o alquilo de C?-6, y Alk2 es alcanodiilo de C2-4; o A es un radical de fórmula (b-2); y R5 es un radical de fórmula (c-1) en donde X es oxígeno, R7 es hidrógeno y Q es (d-1 ) o (d-2), en donde opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno en el mismo o diferente átomo de carbono puede ser reemplazado por alquilo de C-M.

5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto es 1-[3-[[3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]amino]-propil]-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona; una forma estereoisomérica o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde el compuesto es (R)-1-[3-[[(3,4-dihidro-2/-/-1-benzopiran-2-il)metil]amino]propil]tetrahidro-2(1H)-pirimidinona[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato.

7.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8.- Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla íntimamente con un portador farmacéuticamente aceptable.

9.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como un medicamento.

10.- Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde a) un intermediario de fórmula (II) es alquilado con un intermediario de fórmula (III) en un solvente inerte a la reacción, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, (II) (III) b) un intermediario de fórmula (IV), en donde Alk1 representa un enlace directo o alcanodiilo de C-?-5, es reductivamente alquilado con un intermediario de fórmula (lli); (IV) (III) c) un intermediario de fórmula (V), en donde Alk1 representa un enlace directo o alcanodiilo de C?-5, se hace reaccionar con un intermediario de fórmula (III); + H— A— R5- (I) (IV) (III) en donde en los esquemas de reacción anteriores, los radicales A, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1 , y W es un grupo de salida apropiado; d) o, los compuestos de fórmula (I) son convertidos entre sí siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea, un compuesto de fórmula (I) es convertido en una sal de adición de ácido, o inversamente, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) es convertida en una forma de base libre con álcali; y si se desea, la preparación de formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos. RESUMEN DE LA INVENCION La presente ¡nvención de compuestos de fórmula (I) una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma de N-óxido o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Alk1 es alcanodiilo Ci-ß opcionalmente sustituido con hidroxi, alquiloxi de CM, O alquilcarboniloxi de CM; -Z1-Z2- es un radical bivalente; R1, R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo de C-?-6, halo, hidroxi y similares; o cuando R1 y R2 están en átomos de carbono adyacentes, R y R2 tomados juntos pueden formar un radical bivalente; R4 es hidrógeno o alquilo de C?-6; A es un radical bivalente de fórmula -NR6-Alk2-(b-1 ), o -?/piper¡d¡nil-(CH2)m (b-2) en donde m es 0 ó 1 ; R5 es un radical de fórmula (c-1) (c-2) (c-3) (c-4) (c-5) en donde n es 1 ó 2; p1 es 0, y p2 es 1 ó 2; o p1 es 1 ó 2, y p2 es 0; X es oxígeno, azufre, o =NR9; Y es oxígeno o azufre; R7 es hidrógeno, alquilo de C-i-e, cicloalquilo de C3-6 fenilo o fenilmetilo; R8 es alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-6, fenilo o fenilmetilo; R9 es ciano, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, alquiloxicarbonilo de C-?_6 o aminocarbonilo; R10 es hidrógeno o alquilo de C-t-6; y Q es un radical bivalente; se describe un proceso para la preparación de dichos productos, formulaciones que comprenden dichos productos, y su uso como un medicamento, en particular para el tratamiento de condiciones que están relacionadas con una relajación fúndica dañada. JANSSEN/xal*aom*jtc*pbg*yac*lrb*osu*asg* P00/427F