HU227398B1

HU227398B1 - Vegyületek meggyengült fundus relaxáció kezelésére, eljárás az elõállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HU227398B1
Application number: HU0301185A
Authority: HU
Inventors: Emelen Kristof Van; Bruyn Marcel Frans Leopold De; Manuel Jesus Alcazar-Vaca; Jose Ignacio Andres-Gil; Francisco Javier Fernandez-Gadea; Maria Encarnacion Matesanz-Ballesteros; Jose Manuel Bartolome-Nebreda
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2000-06-22
Filing date: 2001-06-13
Publication date: 2011-05-30
Also published as: JO2352B1; DE60115647T2; MXPA02012844A; HUP0301185A3; HRP20020988A2; CA2410233A1; UA74576C2; AU8386401A; PL201656B1; KR100821107B1; NO328547B1; AU783292B2; JP4911860B2; EG24462A; BR0111859A; SK287730B6; US7081453B2; IL153559A0; IS6591A; BR0111859B1

Description

A jelen találmány fundus reluxáié tulajdonságokkal rendelkező, új (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás az Ilyen vegyületek előállítására, az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a vegyületek alkalmazása gyógyszerként a megzavart fundus alkalmazkodás visszaállítására.

Az 1974. július 18~án publikált 2,400,094 sz. német szabadalmi leírásben vérnyomáscsökkentő hatású 1^1-(2-(1,4ΐ3βηζοόίοχόη~2-ίΙ)~2-1·ηόΓοχΙ~β1Π|~4~ρΙρ8πόΗ~2~00ηζίΓηί€ΐ82θ1ίηοnokat Írnak le.

Az 1980. június 26~án közzétett 2,852,945 sz, német szabadalmi leírásban vérnyomáscsökkentő hatású benzodíoxanilhidroxl-etll-pi perid ll-ímidazolidinonokat írnak le.

Az 1979. október 3-án közzétett 0,004,358 sz. európai szabadalmi leírásban M-oxa-eíkloalkii-alkíl-pipendlnek szerepelnek, mint antidepresszánsok és pszlchostimulánsok.

Az 1982, március 24~án közzétett EP-0,048,218 sz. szabadalmi leírásban antídepresszáns hatású N-oxa-cikloalkí 1-alkilpiperldinek M-oxídjalt említik.

Az 1993.. szeptember 2-án publikált WÖ-93/17017 sz. nemzetközi közzétételi Iratban [(benzodloxán, benzoíurán vagy benzopiránj-aikíl-amlnöj-elkii-szubsztituált guanldin szerepek mint szelektív érösszahúző hatású vegyület, amelyet értágítással kapcsolatos állapotok kezelésére lehet használni, Ilyen állapotok lehetnek pl, a migrén, oluster fejfájás vagy érrendellenességgel kapcsolatos fejfájás.

Aktaszám: 97840-3689 KY/hzs

Φά *<

* « » Λ ψ V » X X ♦ < Φ * ** « X * *

X « « > « « « V « X # Φ * «Φ >» XX· * X

Az 1995. február 23-án publikált WO-95/053837 zetközi szabadalmi bejelentésben érösszehűzó dibidrobenzopirán-pírímidín-származékokat írnak la,

AZ 1997. augusztus 7-én publikált WÖ-97/28157 sz. nemhatású sz, nemzetközi közzétételi iratban amino-mehí-kromán-származékok szerepelnek, mint a2~adrenerg receptor antagonisfák, amelyeket degeneratív neurológiai állapotok kezelésére lehet használni.

A találmány szerinti vegyületek az Idézett vegyületektol szerkezetileg, az ~-a*“3²~a³“8⁴~ kétértékű csoport természetében, az szubsztituens tekintetében különböznek, farmakolé·· giallag pedig azzal a körülménnyel, hogy váratlanul ezek a vegyületek fundus relaxáló tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezenkívül e találmány szerinti vegyületeknek még az a további előnyős farmakológia! tulajdonsága, hogy kevés vagy egyáltalán semmilyen érösszehúzö hatást nem mutatnak.

A jelen találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, sztereokémiái izomer formájuk, N-oxidjuk, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójuk vagy kvaterner ammóniumsőjuk, ahol -a^a²-a³~a⁴~ jelentése kétértékű csoport:

	(a-1),
~CH~N-CH~CH~	(a-2),
-CH-CH-H-CH-	(a-3),
-CH~CH~CH~N~	(a-4),
~N~N-CH~CH-	(a-5),
	(a-6),
-N~CH~CH~N-	(a-7).
-CH~N~N-CH~	(a-8),
-CH-N-CH-N-	(e-9),

~3

Φ Φ X

Φ φ Φ X φφφ φ φ φ X ΦΦΦ φ φ * φ φ· * ΦΦ X X

-CH~CH-N~N- (a-10};

-Ζ'-ζ² jelentése kétértékű csoport:

-Y'-CH(R⁴)-CH₂~ (b-1),

-Y'-CH(R⁴)-O~ (b-2),

-Y'~CH(R⁴)-CR₂~O- (b-3),

-Y'-CH(R⁴)~CH₂~S- (b-4)_?

-Y¹-CH(R⁴)-CH₂-NH- (b-5),

-Y'-CH(R⁴bCH₂~C-H₂~ (b-S),

-YFcH(R⁴)~C H₂-CH2-CH₂- (b-7), -Y'feC(R⁴)~CH~ (b-8), ~YfeC(R⁴>CH~CH₂- (b-9),

- Y h C H (R ⁴) - C H ~ C H~ (b -10} _f

Afe-C(R⁴)~CH~CH₂-CH?.~ (b-11), vagy -Y*~CH₂~CH{fV)~ jb-i2), ahol, ha lehetséges, adott esetben egy vagy két hidrogénatom azonos vagy különböző szénatomon vagy nitrogénatomon helyettesítve lehet hidroxilcsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-(í-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil· karbonil- vagy adott esetben halogénaíommai, hidroxil· csoporttal; 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy tenilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoporttal;

Y¹ jelentése oxigén- vagy kénatom;

Alk' jelentése 1-4 szénatomos alkil-karbonii-, karbonil-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos aíkU~karbönil)-{1~4 szénatomos alkil}-, karbonil- vagy 1-8 szénatomos alkéndili-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxilcsoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, hidroxl-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-,

Φ Φ X φ φ φ X Λ < Φ φ φ φ φ Α * φ

ΦΦ Φ φ φ ΦΧΧ φ φ φ φ Φ φ XX Φ X φ X X φ φ Φ*Φ φ Φ hidroxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxí-kafbonil-, aminokarbonif-, mono- vagy di{1-4 szénatomos aikll)-aminokarbonil-, (1-4 szénatomos aikoxi}-(1-4 szénatomos alkil}-, (1-4 szénatomos alkilj-karbonil-oxl·, (1-4 szénatomos alkil)karboníl-oxi~(1~4 szénatomos alkoxí}“karbonil-oxi~_? 1-4 szénatomos alkoxi-imlno-, ίοηΐΙ-(1-4 szánatomos alkil}amino-, (1-4 szénatomos alkoxi}~karbonil~(2~6 szénatomos alkenil)-, ciano-(2-8 szénatomos alkenil)- vagy (3-6 szénatomos clkloatkn}”karbonil-oxi-(1 -4 szénatomos alkoxi)karbonil-oxi-esoporttai;

R-, R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-karbonil-, tnhalogén-metil·, trihalogénmetoxi-osoport, halogénatom, hidroxil·, ciano-, nitro-, amino-, (1-6 szénatomos alkil)-kafbonil-amino-, (1-6 szénatomos alkoxí)~karboníl·, (1-4 szénatomos alkilj-karboníl· oxi-, amino-karbonil-, mono- vagy dl(1-6 szénatomos alkii}amino-karbonil-, amino-(1-6 szénatomos alkil)-, mono- vagy di(1~6 szénatomos alkii}-amino~(1-6 szénatomos alkil)-, (14 szénatomos a!kil}-karbonit~oxi~(1-4 szénatomos alkoxl}karhonil-oxl- vagy (3-6 szénatomos oikloalkll)-karbonil-oxi(1-4 szénatomos alkcxO-karbonil-oxi-csoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom, hidroxi-karbonil-, fenil-, aminokarbonil-, mono- vagy dl(1-4 szénatomos alkil)-aminokarbonil-, (1-4 szánatomos alkoxl)-(1~4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxl)-karbonil·, N-pkrolidiníl-karbonil·, H-piperidínil-karbonil-, N-homopiperidinii-karbonii-, (1-4 alkil}-karbonil~oxl~( 1 -4 szénatomos alkoxi)-karhonil~, (1-4 * 44 *

-5«' szénatömos alkoxi)-karbonil~(1-4 szánatomos alkil)-, (3-6 szénatomos cíkloalkiO-karbonil-oxHI szénatomos alkcxO-karbonil-oxl· vagy adott esetben hidroxil·, ciano-, amino-, fenil·, mono- vagy dl(1-4 szénatomos alkll}-amlno~ vagy mono- vagy dí(1-4 szénatomos alkilj-amlno-karbonilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;

-A- jelentése (c~1), (c-2), (c-3), (c-4), (c~5), (c-β) vagy (c-7) általános képletű kétértékű csoport, ahol m értéka Ö vagy 1;

Alk²jelentése kétértékű csoport, amely lehet (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-(1 -4 szénatomos alkil}-, fenil·, (3-6 szénatomos eikloalkil)-karbonü~oxi-(1~4 szánatomos alkoxi}karbonil-oxi-csoport, 3-8 szénatomos oikloalkán-diilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommai, hidroxil·, hidroxi-karbonil-, ΚΙάίοχΙ-(1-4 szénatomos alkil}-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi-(Í-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkozi-karbonil-, (1-4 szénatomos alkilj-karhonil-oxi-íl -4 szénefomos alkoxi)karbonli-oxi-, (3-6 szénatomos cikioelkh}-karbond-oxi-(1-4 szénatomos alkovO-karbonU-exi- vagy fenilcsoporttal szubsztituált, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal, halogénatommal, amino-, hidroxi-karbonil-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil}-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi}-(14 szénatomos alkil}-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil·, (1-4 szénatomos alkil)-karhonil-oxi-(1-4 szénatomos alkoxi}karbonil-oxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil·, amino-karbonil·, mono- vagy di(1~4 szénatomos alkilj-amino-karbonil- vagy φ »φ

XX X φ φ *

ΦΦ X

X Φ Φ Φ

Φ Φ φΧφ

1-8 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, ahol az 1-8 szénatomos alkilcsoport. a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, 3-8 szénatomos cíkloalkilcsoportot képezhet;

R^s jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil·, hldroxil-, hidroxi-(1 -4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino--(1-4 szénatomos alkil)- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil·, (1-4 szénatomos alkil}karbonil-oxi-CI^ szénatomos alkoxi}-karbonil-_t amino-, hidroxi-karhonil-, amino-karbonil-, mono- vagy dl(1-4 szénatomos aikil)-amino~karbönll· vagy (3-8 szénatomos olkloalkiO-karbonil-oxí-CI-4 szénatomos alkoxi)~karboniioxi-osoport;

R”' jelentése (d~1), (d-2), (d-3), (d-4) vagy (d-5) képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2;

p’ értéke 0, és p² értéke 1 vagy 2; vagy p’ értéke 1 vagy 2, és p² értéke 0;

X jelentése oxigén- vagy kénatom, NR³ vagy CHNCh;

Y² jelentése oxigén- vagy kénatom;

R' jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil· vagy fenil-metii-csoport;

R^s jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szén-atomos cikloalkil-, fenil- vagy fenil-metU-osoport;

R^s jelentése ciano-, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil·, (1-8 szénatomos alkoxij-karbonil- vagy aminokarbonil-csoport;

R'° jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;

φ φ φ φ Φφ φφ * Φ Φ X V φφ φ φφφ φ φ « χ Φ χ* Φ» »·* vagy R^y és R'° a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, pirrolidlni I-, piperí d in il·, homopípefidíníl·, piperazlnll- vagy morfolinilosoportot képezhet, amely adott esetben 1-4 szénatomom alkil· vagy 1-4 szénatomos alkoxiosoporttal szubsztituált; és

Q jelentése

-ch₂-ch₂-	(e-1),	~cö-ch₂-	(e-6),
-ch₂-ch₂-ch₂-	(e~2}>	-<CH₂)₂-CÖ-
-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-	(e-3),	-CO-(CH₂}₂~	(e-8),
~CM~CH~	(e-4),	-co-ch₂-co-	(e-9),
-ch₂-co~	(e-5),	-CH₂-CO-CH₂~	(e-10)

kétértékű csoport, ahol adott esetben egy vagy két hidrogénatom ugyanazon vagy különböző szénatomokon 1-4 szénatomos alkil·, hidroxii- vagy fenilcsoporttal lehet heiyettesítve, vagy Q jelentése (e-11) vagy (e-12) képletű kétértékű csoport.

A fenti definíciókban haló jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Az 1-4 szénatomos alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogén-csoport, amely 1-4 szénatomos, pl, metil-, etil-, propil·, buti!-, 1-metil-etíl·, 2-metíl· propít-csoport stb. Az 1-6 szénatomos alkil előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 5 vagy 6 szénatomom magasabb homológja, pl. ^-metil-butil-, pentll-, hexíicsoport stb. A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport lehet ciklopropil·, cíkíobuiil·, ciklopentll· vagy ciklohexilcsoport A 3-6 szénatomos alkenllosoport lehat egyenes vagy elágazó láncú, telítetlen, 3-6 szénatomom szénhidrogén-csoport, pl. propenil-, hűteni!-, pentenil· vagy hexenllcmopcrt. Az 1-2 szénatomom alkán-diil8 χ * >Φ «φ ** « * χ Λ Φ * Φ Φ

Φ Φ χ XX χ *·**

Φ * * Φ χ- χ «φ Φ -Φ

ΧΦΦ * ΦΦ «φ. *Φ csoport metilén- vagy 1 .S-etán-dnl-csoportot jelent. Az 1-3 szénatomos aikán-öiihesoport jelentése kétértékű, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén, amely 1-3 szénatomos, pl. metilén-, 1,2-etán-díil·, 1 .S-propán-dííl-csoporf vagy elágazó izomerjel· Az 1-5 szénatomos alkán-dnl-csoport kétértékű, egyenes vagy elágazó láncú, 1~5 szénatomos szénbidrogéncsoport, pl. metilén-, 1,2-efán-dül·, 1,3-propán-dül·, 1,4-butándül·, 1,5~pentán-dnt-csoport vagy ezek elágazó izomerjei, Az 16 szénatomos atkán-dili-csoport magában foglalja az 7~5 szénatomos alkán-dííl-csoportot és δ szénatomos homológjait, pl.

1,6~hexán~diíl~csöpört. A „CO” jeleníese karbonilcsoport. például a kővetkező csoportok valamelyike lehet:

A szfereokémiailag izomer forma valamennyi lehetséges, (I) általános képletű vegyületből kapott izomer formát magában foglalja. Ellenkező megjegyzés hiányéban a vegyületek kémiai ábrázolása magában foglalja az összes lehetséges sztereokémiái Izomer formának az elegyét, ezek az elegyek az alap molekuíaszerkezel összes diasztereomerjét és enantiornerjét farfel9Φ ♦ « $

φ<ί φ

Φ* Χφ X ♦

Φ Φ φ Φ Φ

Φφ * φ»*

X* Φ Φ Φ * « φ Φν φτ . ΦΦ mázzák. Közelebbről, a sztereogén konflgurációjúak lehetnek, a kétértékű csoportokon levő szubsztituensek centrumok K- vagy Sciklusos, részben telheti cisz- vagy transzkonfigurációjéak. A kettős kötéseket tartalmazó vegyületek a kettős kötésen E- vagy Z-sziereokémiájűak lehetnek. Az (I) általános képleté vegyületek sztereokémiailag izomer formái is a találmányhoz tartoznak.

A fent említett, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók magukban foglalják a gyógyászatilag hatékony, nem toxikus, savaddíciós sőformékat, amelyeket az (I) általános képleté vegyületekből képezhetünk. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat előnyösen úgy kapjuk, hogy a bázisformát megfelelő savval kezeljük. Megfelelő savak lehetnek pl. szervetlen savak, pl. hldrogén-halogerúdek, pl, sósav vagy hidrogén-bromíd, kénsav, salétromsav, foszforsav stb.; szerves savak, pl. ecetsav. propánsav, hídroxí-ecetsav, tejsav, pirosxölösav, oxálsav (azaz etán-disav), malonsav, borostyánkősav (azaz butén-dísav), maieinsav, fumársav, almasav, borkősav, chromsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, para-toluolszuífonsav, oiklamlnsav, szalicilsav, para-amino-szehoilsav, pamoesav stb.

A sóformákat megfelelő bázissal a szabad bázisformává alakíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek kvaterner ammoniumsól úgy jönnek létre, hogy az (I) általános képletű vegyületeket (1) általános képleté vegyület bázikus nitrogénetomján reagáltatjuk megfelelő kvaternerizáló szerrel, pl. adott esetben szubsztituált alkíl-halogeniddel, aríl-halogeniddei vagy ári l-alkil-haloge10 niddoi, pl. metil-jodiddal vagy benzll-joddídah Egyéb, kilépőcsoportokkal rendelkező reagensek is alkalmazhatók, pl. alkiltrifíuor-metánszulfonátok, aikíl-m©tánszulfonétok vagy alkilpara-toluoíszulfonátok, A kvaterner ammóníumsó pozitív töltésű nitrogénnel rendelkezik. A gyógyászatilag elfogadható elleníonok közé tartozik a klór-, bróm-, jódatom, frífluor-acatát és acetát. Az ellenien! Ioncserélő gyantaoszloppal is előállíthatják,

A fent használt addíciós só kifejezés magában foglalja azokat a szolvátokat, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek és sóik képeznek. Ilyen szolvátok pl. a hidrátok, alkoholátok stb.

Az irodalomból ismert módon előállítható (I) általános képletű vegyületek N-oxid formái olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a nítrogénatom N-oxiddá oxidált formában fordul elő,

Néhány (I) általános képletű vegyület abszolút sztereokémiái konfigurációját és az ezek előállításához használt intermediereket kísérletileg nem határoztuk meg, Ilyen esetekben az először Izolált sztereokémiái izomer formát „A^-nak, és a másodszor Izoláltat „8*-nek nevezzük, az aktuális sztereokémiái konfigurációra való utalás nélkül. Azonban az „A” és „8” izomer formát egyértelműen jellemezhetjük pl. optikai forgatóképességükkel, ha az ,A^S és _s8’ enantiomer kapcsolatban van. A szakember meg tudja határozni az ilyen vegyületek abszolút konfigurációját irodalomból ismert módszerek, pl. röntgensugár diffrakciós módszer alkalmazásával,

Az a ~Z'~Záltalános képletű vegyületek első csoportja az, ahol kétértékű csoport jelentése (b-1 >, (b-2), (b-3), (b-4), (0 (b-5), (b-6), (b~7), (b-8), (b-9), (b-10) vagy (b-11) képletű port.

Érdekesek azok az (I) általános képletű vegyületek, α* _% Φ-Χφ.

Α· ’ «. V

CSOahol egy vagy több alábbi korlátozás érvényes:

a) a ~Z¹~Z²- kétértékű csoport (b~1) vagy (b-2) képletű: vagy

b) a ~Z¹~Z^Z- kétértékű csoport (b-2), (b-3), (b-4) vagy (b-5) képletű; különösen a -Z^!~Z²- kétértékű csoport (b-2) vagy (b~3) képletű: vagy

c) a -Z⁵-Z²~ kétértékű csoport (b-3) képletű;

d) az a⁵~a²~a³~a⁴~ kétértékű csoport (a-1), (a~2) vagy (a-4) képletű; különösen ~a⁵~a²~a³~a⁴- (a-1) képletű csoport;

e) az -A- kétértékű csoport (c~1) vagy (c-2) képletű;

f) R⁵, R² és R³ egymástól függetlenül lehet hidrogénatom,

1-6 szénatomos alkil·, hidroxílcsoport vagy halogénatom;

g) R* jelentése hidrogénatom;

h) Alk⁵ jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-2 szénatomos alkán-diil-csoport, különösen Alk⁵jelentése ~CH₂~;

I) Alk² jelentése hidroxilcsoporttal adott esetben szubsztituált 1-3 szénatomos alkán-diil-csoport, különösen Alk²jelentése --(CH₂)₃- vagy -CHj-CHOH-CH₂-; és/vagy

j) R^s jelentése hidrogénatom vagy fenil-metll-cscport.

Különösen előnyösek azok az (!) általános képletű vegyületek, ahol -Z⁵-Z²- kétértékű csoport -O-GH^-CHa-O- képletű, és a kétértékű -a'~n/'~a³~a⁴~ csoport (a-1) képletű.

Φ X <· φ

X Φ Φ * * φ * Φ Φ

X ΧΦΦΦΦ ΦΦ * Φ ««* Φ *Α ΦΦ Χφ

További előnyős (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a kétértékű -~Ζ⁵-Ζ^Ζ- csoport -O-CH₂-Ö» képletű, és az -a¹~a²-a'^í-a⁴~ kétértékű csoport (a-1) képletű.

Előnyős (I) általános képletű vegyületek továbbá azok, ahol R⁵ jelentése (d~1) képletű csoport, ahol X oxigénatom, R⁷ hidrogénatom és Q (e~2) képletű csoport.

Még előnyösebbek azok ez (1) általános képletű vegyületek, ahol a kétértékű -a⁴~a²-a³-a⁴- (a~1), (a~2) vagy (a-4) képletű csoport; a kétértékű -ZZ-Z/- (b~1), (b-2) vagy (b-4) képletű csoport, ahol R⁴ hidrogénatom: Alk¹ -CH₂-; az -A- kétértékű csoport (o-l)vagy (c-2) képletű; és R^s (d-1) képletű csoport, ahol X oxigénatom, R⁷ hidrogénatom és G jelentése {e~1}, (e-2), (e-5) vagy (e~7) képletű csoport.

További előnyős (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a kétértékű a¹«a²-a³~a⁴- csoport (a-1), (a-2) vagy (a~4) képletű csoport; a kétértékű -Z⁵-Z^:- (b-1), (b-2) vagy (b~4) képletű csőport, ahol hidrogénatom; Alk¹ jelentése ~OH_£-; a kétértékű

-A- csoport (c-2) képletű, ahol R⁰ hidroxi-metil-csoport; és R⁵jelentése (d-1) képletű csoport, ahol X oxigénatom, R⁷ hidrogénatom és Q (e~1), (e~2), (e-5) vagy (e-7) képletű csoport.

További előnyös (!) általános képletű vegyületek azok, ahol az ~a⁴-a²-a³-a⁴- (a-1}, (a-2) vagy (a-4) képletű csoport; a kétértékű -~Z’~Z^z~ (b-1), (h-2) vagy (b-4) képletű csoport, ahol R⁴ hidrogénatom; Alk^! jelentése ~-CH₂-; a kétértékű -A- csoport -CH₂-GROH-CR₂-; és R^s jelentése (d-1) képletű csoport, ahol X oxigénatom, R⁷ hidrogénatom és Q jelentése (e-í), (e-2), (e-5) vagy (e-7) képletű csoport.

♦ * in

X ♦ « *4 ♦ * >

4· 4 X *4 X < 4 * * 4 X 4 4 *4 4 4

4 X * 4 > ** 4 X ah ο

Legelőnyösebbek szók az (I) általános képletű vegyületek, a kétértékű ~a¹«a²-a^á~a⁴- (a-1) képleté csoport; a kétértékű -z'-z² (b-3) képletű csoport, ahol V¹ jelentése ö, és R⁴ hid

Foganatom; a kétértékű Alk\jelentése ~-CH_a~; a kétértékű A csoport jelentése (c-2) képletű csoport, ahol m értéke ö; és R° (d-1) képletű csoport, ahol a kétértékű Q (e~1) vagy (e-2) képletű csoport.

További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a kétértékű a¹~e²-a³~a⁴~ (a-1) képletű csoport; a kétértékű

-Z^-Z²- (b-3) képletű csoport, ahol Y⁵ oxigénatom és hídrogénatom; a kétértékű Alk’ jelentése

-; a kétértékű A jelentése (c-i) képletű csoport, ahol Alk² jelentése -(CR?)^-; és R^&jelentése (d-1) képletű csoport, ahol a kétértékű Q (e~5> vagy (e~?) képletű csoport.

Előnyős vegyületek a következők:

~[1 -((2_;3~d!bldro(1 _!4jdiox!no(2_!3-b]piridin-3-ii}-metilj-4-pi periéin! íj-2-imidazolidinon;

-(1-((2,3-dihidro[1, 4jdioxl no[2,3-bJpí ri d in-3-ll )-meti lj-4~pi peridini Ij-tet rahidro-2(1 H)~pirimid!non;

-(3-(((2,3-dihidro(1,4jd!oxino(2,3-b]piridin-3-il)-metin~ -amino]~propíl]~dihidro-2,4(1 H,3H)-pínmidín-díon; és

-(3-(((2,3-dihidro(1, 4jdloxi no(2,3-bjpiridin~3-i l}~meíil]~ -amino]-propi!j-2_s4-imidazo!idln-dion_; és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója, sztereokémiái izomer formája, N~ oxidja. A fenti 4 vegyületnek különösen az (Sj-szfereoizomerjei előnyösek.

A találmány szerinti vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (Ili) képletű intermediert (I!) képletű Intermedierrel

-14alkilezünk, ahol W kUépőcsoport, pl. halogénatom. pl. fluor-, klór-, bróm-, jődatom, vagy bizonyos esetekben W lehat szulfonil-oxi-csoport, pl. metánszulfonil-oxi-, benzolszulfonííoxi, trlfluor~metánszulfonil~oxí~cscport vagy hasonló, reakcióképes kliépőcsoport is, A reakciót végezhetjük Inért oldószerben, pl, acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban, adott esetben megfelelő bázis, pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát, kalcium-oxid vagy triefil-amin jelenlétében. A reakció sebességét keveréssel fokozhatjuk, A reakciót előnyösen szobahőmérséklettől a reakcióelegy reflux hőmérsékletéig végezhetjük, kívánt esetben autoklávban megnövelt nyomáson -- 1. reakcióvázlat.

Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy (IV) képletű intermediert reduktív aikilezönk, ahol Alk¹’ jelentése vegyértékvonal vagy 1-5 szénatomos alkán-dülcsoport. Irodalomból ismert reduktív alkllezési módszerrel, (III) általános képleté intermedier alkalmazásával -- 2. reakcióvázlat.

A reduktív alkiiezést végezhetjük Inért oldószerben, pl. diklór-metánban, etanolban, toluolban vagy ezek elegyében, redukáló szar, pl. bőrhidrld, pl, nátríum-bórhidríd, nátríum-cianobórhldrid vagy triaoefoxí-hőrhidrid jelenlétében. Redukáló szerként használhatunk hidrogént megfelelő katalizátorral, pl. palládium-csontszénnel, ródium-csontszénnel vagy platinacsontszénnel kombinálva. Ha redukáló szerként hidrogént használunk, akkor előnyös lehat, ha a reakcióelegyhez dehidráló szert, pl. aluminium-terc-butoxldot adagolunk. Bizonyos funkciós csoportok további nem kívánatos hidrogénezésének megelőzésére a reagensekben és a reakciótermékekbon, előnyös lehet megfelelő katalizátor méreg reakcióelegyhez történő adagolása, pl· tiofént vagy kinoíín-ként adagolhatunk, A reakció sebességének fokozására a hőmérsékletet szobahőmérséklettől a reflux hőmérsékletéig emelhetjük, és adott esetben a hidrogéngáz nyomását is növelhetjük.

Az (I) általános képletű vegyületek elöálh'fhaték ügy is, hogy egy (V) képletű savkloridot, ahol Alk‘^! jelentése 1-5 szénatomos alkán-dlil-csoport vagy vegyértékvonal, megfelelő reakciókőrölmények között (I általános képletű intermedierrel reagáltatunk - 3. reakcióvázlat.

Ezt a reakciót hidrogénezési gázzal megfelelő katalizátor, pl.

körülmények között hidrogénpelládlum-csontszén, ródiumcsontszén vagy platina-csoníszén jelenlétében, megfelelő oldószerben, pl. etil-acetátban, és magnézium-ovid jelenlétében hajthatjuk végre. Ahhoz, hogy a reagensekben és a reakcióiéimékekben levő bizonyos funkciós csoportok további nem kívánatos hidrogénezését megelőzzük, az elegyhez megfelelő katalizátor mérget, pl. tiofént vagy kmolin-kénf adagolhatunk. A reakció sebességének fokozására a hőmérsékletet megnövelhetjük szobahőmérséklettől a reakcióelegy reflux hőmérsékletéig, adott esetben a hidrogéngáz nyomását Is növelhetjük.

Az olyan (!) általános képletű vegyületeket, amelyek megfelelnek az (l-a) képletnek, ás ahol a kétértékű -A- csoport jelentése -NR^§-CH₂-CH(OH)-CH₂~, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) képletű intermediert (VH) képletű intermedierrel reagáltatunk inért oldószerben, pl. metanolban, és adott esetben szervetlen bázis, pl, nátrium-karbonát jelenlétében, a 4. reakcióvázlat szerint.

φ φ » > * φ >

A < β Φ * Φ φ * « Φ*Φ

Αζ Π) általános képletű vegyületek továbbá előállíthatok úgy Is, hogy az (I) általános képletű vegyületeket irodalomból Ismert módon más (I) általános képletű vegyüleíekké alakítjuk át. így például az R⁸ helyén fenh-metíl-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R^ö helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyüleíekké alakíthatjuk irodalomból Ismert debenzilezési eljárással. A szóban forgó debenzilezést Irodalomból ismart módszer alapján végezhetjük, pl. megfelelő katalizátorok, pl. piatina-csontszén, palládium-csontszén jelenlétében végzett katalitikus hídrogénezéssel megfelelő oldószerben, pl. metanolban, etanolban, 2propanolban, dietil-éterben, találmány szerinti vegyüleíekké alakíthatjuk Irodalomból ismert debenzilezési eljárással. A szóban forgó debenzilezést irodalomból Ismert módszer alapján végezhetjük, pl. megfelelő katalizátorok, pi. piatina-csontszén, palládium-csontszén jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel megfelelő oldószerben, pl, metanolban, etanolban, 2propanolhan, dietil-éterben, tetrahidrofuránban stb. Továbbá az R⁸ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket Irodalomból ismert módon alkilezhetjük, pl. megfelelő aldehiddel vagy ketonnal végzett reduktív N-alkilezéssei,

Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő N~oxid formává is átalakíthatjuk az Irodalomból ismert módon, háromértékű nitrogén N-oxid formává alakítására ismert eljárással. Az N-oxidációs reakciót általában úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű kiindulási anyagot megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk. Megfelelő szervetlen peroxid lehet pl. a hídrogén-peroxid, alkálifém- vagy alkáliföidfém-peroxid, pl.

-17nátrium-peroxid, káiíum-peroxíd; megfelelő szerves peroxid lehet a peroxisav, pl·, benzol-karbo-peroxosev vagy halogénszubsztituált benzol-karbo-peroxosav, pl, 3-klőr-benzol-karboperoxosav, peroxo-alkánsav, pl· peroxo-ecetsav, alkilhídroperoxidok, pk tero-butll-peroxld. Oldószerként használhatunk pl, vizet, rövid szénláncü alkanolt, pl. etanolt, szénhidrogént, pl. toluolt, ketont, pl. 2-butanont, halogénezett szénhidrogént, pl. diklór-metánt, és ezen oldószerek elegyét.

A kiindulási anyagok és néhány intermedier Is Ismert vegyület, és kereskedelemben hozzáférhető vagy Ismert módon előállítható. Így például a (III) képletű intermediereket előállíthatjuk a WÖ-99/29687 sz, közzétételi irat A,4 és A.5 példája szerint.

Az (I) általános képletű vegyületek ás néhány Intermedier tartalmazhat egy vagy több sztereogén centrumot szerkezetében, amely R- vagy S-konfigurácíójú lehet, pl. ez R⁴szubsztifuenst hordozó szénatom, és az -Alk^-A-R* csoporthoz kapcsolódó szénatom.

Az Itt leírt módon előállított (I) általános képletű vegyületek szintetizálhatok enantiomerek racém elegye! formájában, amelyeket egymástól irodalomból Ismert rezolválásí módszerrel választhatunk külön. Az (I) általános képletű racém vegyületeket átalakíthatjuk a megfelelő diasztereoizomer sóformává, ha megfelelő királis savval reagáltatjuk. A diasztereomer sóformákat ezt követően pl. szelektív vagy frakcionált kristályosítással szétválaszthatjuk, és az enantiomereket lúggal felszabadíthatjuk belőlük. Az (í) általános képletű vegyületek enantiomer formájának elválasztására alkalmas másik módszer a királis * *

Φ λ ί» x * »Φ

Λ V φ φ φ φ φ Φ Φ Φ

Φ Φ X Φ ΦΦ φ>* > X stacsonáris fázis alkalmazásával végzett folyadékkromatográfia. A tiszta sztereokémiái' izomer formákat előállíthatjuk a megfelelő kiindulási anyagok tiszta, sztereokémiái izomer formáiból is, feltéve, hogy a reakció sztereospecífikusan megy végbe. Előnyösen, ha egy speciális sztereoízomerre van szükség, akkor e vegyületet sztereospecífikus módszerrel állíthatjuk elő. Ezekben a módszerekben előnyösen enantiomertíszta kiindulási anyagokat alkalmazunk.

Az (!) általános képletű vegyületek, N-oxid formájuk és gyógyászatilag elfogadható sóik és szfereoizomer formáik kedvező fundus relexáló tulajdonságokkal rendelkeznek, ahogy ez a C-1. farmakológia! példából, az „eszméleten levő kutyákon végzett, elektronikus beroszfáttal mért gyomortónus” kísérletből kitűnik.

Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek még további kedvező farmakológia! tulajdonságokkal rendelkeznek, amennyiben kevés vagy egyáltalán semmilyen érösszehúzó hatásuk nincsen, ahogy ezt a 0.2 farmakológia! példával kimutathatjuk: „Agyalapi artériára gyakorolt érösszehúzó hatás”. Az érösszehézö hatás nem kívánatos mellékhatásokat idézhet elő, ilyen pl. a koszorúér hatás, amely mellkasi fájdalmat idézhet elő. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek további kedvező íarmakokinetiksi tulajdonsága, hogy gyorsan beáll a rövid ideig tartó hatás, CYP<5sí)2ÖS vagy 3A4 által közvetített metaholizmus hiányában.

Az étel fogyasztása folyamán a fundus, azaz a gyomornak a test középpontjához közelebb eső része elernyed és „rezervoár” funkciót tölt be, Azok a páciensek, akiknek a fundus alkalmazkodó elernyedése zavart vagy meggyengült, az élelmiszer

Α Φ emésztése során túlérzékenynek mutatkoznak a gyomorfeszülésre, és emésztési zavar tüneteket mutatnak. Ezért feltételezik, hogy az olyan vegyületek, amelyek ezt a zavart fundus alkalmazkodást képesek normalizální vagy visszaállítani, hasznosak az ilyen emésztési zavar tünetekben szenvedő páciensek gyógy hás éhen.

Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek a fundust relaxálni, ezek a vegyületek alkalmasak a fundus zavart, gátolt vagy meggyengült alkalmazkodásával kapcsolatos állapotok vagy rendellenességek, pl. emésztési zavar, korai jóllakottság, felput'fadás és étvágytalanság kezelésére.

Az emésztési zavart motilhásl rendellenességnek Írják le. A tüneteket előidézheti a késleltetett gyomorürülés vagy a fundúsnak a táplálék megemésztése során fellépő meggyengült relaxációja. Az emésztési zavar tüneteitől szenvedő melegvérű állatok, ideértve ez embert, azaz a páciensek a késleltetett gyomorürülés következtében gyakran normális fundus relaxáléssal rendelkeznek, ás az emésztési zavar tünetei megszüntethetek proklnetikus szer, pl. cisxaprid adagolásával. Ezeknek a pácienseknek az emésztési zavar tüneteit nem kíséri megzavart gyomorürítés. Ezek az emésztési zavar tünetek hiperősszehúzódott fundus eredményeképpen lépnek fel, vagy pedig olyan túlérzékenység miatt, ami az alkalmazkodó fundus elernyedés abnormalítását és csökkent teljesítését eredményezi. Egy hiperősszehúzódott fundus csökkent gyomorteljeshményi eredményez. A gyomor teljesítményét úgy fejezhetjük ki, hogy az a gyomor térfogatának a gyomorfalra gyakorolt nyomáshoz viszonyított aránya. A gyomor teljesítménye a gyomor ~ 20 ·

Φ ν Φ *·>

tónusára vonatkozik, ami a test középpontjához közelebb eső gyomor izomrostjainak tónusos összehúzódásának eredménye. Ez a gyomorrész, azáltal, hogy szabályosan, tónusosán összehúzódik (gyomortónus), a gyomor rezervoár funkcióját teljesíti.

A korai jóllakottságtól szenvedő páciensek normális étkezésüket nem tudják befejezni, mert már teltnek érzik magokat, mielőtt képesek a normális étkezést befejezni. Rendszerint, ha valaki elkezd enni, akkor a gyomor alkalmazkodó reiaxáoiőt mutat, azaz a gyomor elernyed, hogy befogadja a megemésztendő táplálékot. Ez az alkalmazkodó elernyedés nem lehetséges, ha gátolt a gyomor teljesítése, ami a fundus relaxácíő megromlását eredményezi.

Az (1) általános képletű vegyületek hasznossága következtében a jelen találmány szerint melegvérű állatok, emberek, általában páciensek kezelhetők, akik zavart, gátolt vagy megromlott fundus alkalmazkodásnak az élelmiszer megemésztése sorén Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületekkel olyan páciensek kezelhetők, akik olyan állapotokban szenvednek, mint pl. az emésztési zavar, korai jóllakottság, felpuffadás és étvágytalanság.

Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerként alkal· mázhatjuk, különösen olyan gyógyszerek előállítására, amelyekkel zavart, gátolt vagy megromlott fundus alkalmazkodás kezelhető az élelmiszer megemésztése során. A vegyületek mind megelőzőleg, mind gyógyászatilag alkalmazhatók,

A megromlott fundus relaxácíő tünetei olyan kémiai anyagok fogyasztásának is lehetnek következményei, mint a szelek* » φ tív szerotonln újrafeívétel inhibitorok (SSRÍ-k), pl. fluoxetin, paroxetín, fiuvoxamin, citaíoprám és szertralin.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállításához a vegyület bázis- vagy savaddíciós formájának hatékony mennyiségét, mint hatóanyagot alaposan összekeverjük gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, ezek a hordozók lehetnek a kívánt adagolási formától függőek. A gyógyszerkészítményeket kívánatosén egységdózis formában állítjuk elő, amelyek előnyösen orális, rektális vagy parenterális injekció adagolására alkalmasak. Az orális dózisforma készítmény előállításához bármilyen szokásos gyógyászati segédanyagot felhasználhatunk, pl. orális készítmények, pl. szuszpenzió, szirup, elixir és oldat esetében szóba jöhet a víz, glikol, olaj, alkohol stb.; szilárd hordozót használhatunk, pl, keményítőt, cukrot, kaolint, csúszást elősegítő szert, kötőanyagot, szétesést eiősegítö szart pl. porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetében. A könnyű adagolhatóság miatt a legelőnyösebb orális dózisegység forma a tabletta és kapszula, ez esetben nyilvánvalóan szilárd, gyógyászatilag elfogadható hordozót használunk. A parenterális készítményekhez. a hordozó rendszerint steril vizet tartalmaz legalább nagy részben, bár egyéb komponensek is szóba jöhetnek, pi, oldást elősegítő szerek. Az Injektálható oldatokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hordozó lehet fiziológiás sóoídat, glükózaidat vagy fiziológiás só- és glükózaidat elegye. Az injektálható szuszpenziót Is előállíthatunk, ez esetben megfelelő folyékony hordozót, szuszpendálő szert stb. használhatunk. A perkután adagolásra alkalmas készítményben a hordozó adott esetben behatolást fokozó szert és/vagy megfelelő nedvesítő

ΦΦ φ φ * φ X *« ♦

Φ Φ X X * Φ Φ ψ Α Φ* 5ΦΦ

ΦΦ szert és adott esetben bármilyen természetű, megfelelő adalékot tartalmazhat kisebb arányban, ezek az adalékok a bőrre lényeges kárt nem okozhatnak. Ezek az adalékok megkönnyíthetik a bőrre való adagolást, és/vagy elősegíthetik a kívánt készítmény előállításét A készítmények adagolása különbözőképpen történhet, pl. bőrön keresztüli tapasz formájában, spot-on vagy kenőcs formájában. Az (!) általános képletű savaddíciós sók megnövelt vízoidékonyságuk miatt a megfelelő bázistormával összevetve nyilvánvalóan előnyösebbek a vizes készítmények előállításához.

Különösen előnyős a fenti gyógyszerkészítmény előállítása dőzlsegység formában a könnyebb adagolhatóság és az adag homogenitása szempontjából. A dőzlsegység formát a leírásban és az igénypontban fizikailag különálló egységekre használjuk, amelyek alkalmasak egységdózísként, és minden egységdőzis előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet úgy számítunk ki, hogy a kívánt gyógyhatást megkapjuk a kívánt gyógyászati hordozóval együtt. Ilyen dőzlsegység formák a tabletták, beleértve az osztott vagy bevont tablettákat, kapszula, pirula, porcsomag, ostya, injektálható oldat vagy szuszpenzió, teáskanálnyi vagy leveseskanálnyi, és ezek különálló többszörösei.

Orális adagolásra a gyógyszerkészítmény lehet szilárd dózisforma, pl. csak nyelhető vagy rágható formájú tabletta, kapszula vagy gélkapszula, melyek előállítása ismert módon történik gyógyászatilag elfogadható segédanyagok alkalmazásával, ilyenek pl. a kötőanyagok, pl, elógélesített kukorioakeményítő, pollvinll-pirrolidon vagy hídroxi-pröpíl-motfí-ceíiulóz; töltőanyag,

-23Φ φ χ * * * * * φ * φ ** * *** $ * φφφ φ φ * * φ φφφ « «·Χ ΦΦ φ* pl. laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-foszfát; csúszást elősegítő szer, pl. magnézium-sztearát, (alkum vagy szilicium-dioxid; szétesést elősegítő szer, pl. burgonyakeményítő vagy nátnum-kernényito-gUkollát; vagy nedvesítőszer, pl. nátríum-lauríl-szulfát, A tablettákat az Irodalomból ismert módon bevonhatjuk.

Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítmény lehet pl. oldat, szirup vagy szuszpenzió, vagy előállítható száraz termék formájában, melyet felhasználás előtt vízzel vagy megfelelő oldószerrel kell hígítani. Az ilyen folyékony készítményt ismert módon állíthatjuk elő adott esetben gyógyászatilag elfogadható adalékkal, pl, szuszpendáló szerrel., pi. szerbit sziruppal, metilcellulózzal, hidfoxi-propiS-metil-cellulózzal vagy hidrogénezett ehető zsírral; emulgeáló szerrel, pl. leeítinnsl vagy gumiarábikummal; nem vizes közeggel, pl. mandulaolajjal, olajos észterrel vagy etanollal; és konzerváló szerrel, pl. metil- vagy propílpsra-hidroxi-benzoáttal vagy szorblnsavval összekeverve.

A gyógyászatilag elfogadható édesítőszer előnyösen legalább egy intenzív édesítőt, pl, szacharint, nátrium- vagy kalcium-szacharint, aszparfámot, aceszulfám-káliumot, nátriumciklamátot, alitámot, dihidro-kalkon édesítőt, monellínf, szteviozidot vagy szukraiőzt (4,r‘,ő^!~triklőr-4,r,6’-tridezoxl~ gaiakto-szacharőzf), előnyösen szacharint, nátrium- vagy kalcium-szacharint, és adott esetben ömlesztett édesítőt, pl, szorbitot, mannífot, fruktózt, szacharózt, maltózt, izomaltot, glukózt, hidrogénezett giükózszirupot, xilítof, kerameilt vagy mézet tartalmazhat.

Az intenzív édesítőszereket előnyösen alacsony koncentrációban alkalmazzuk. így például nátrium-szacharin esetében a koncentráció 0,04 ···· 0/1 tömeg/térfogat% tehet, pl. karamellcsokoládé ízesítésként, mentaízként, fantázia ízként stb., és hasonló, gyógyászatilag elfogadható erős ízek formájában.. Az egyes Izek a végső készítményben 0,05 - 1 tömeg/térfogat% koncentrációban lehetnek jelen. Az erős ízek kombinációit használhatjuk előnyösen. Előnyösen olyan ízt használunk, amely nem változik meg vagy nem veszti el az ízét vagy a színét a készítmény savas feltételei között,

A találmány szerinti vegyületeket depót készítmény formájában is kiszerelhetjük. Ilyen hosszan ható készítmények adagolhatok implantációval, pl. szubkután vagy intramuszkulárisan vagy intramuszkuláris injekcióval. így például a vegyületek kiszerelhetek megfelelő polimer vagy hidrofób anyagokkal,, pl, elfogadható olajjal készített emulzió formájában, vagy ioncserélő gyanta segítségével, vagy enyhén oldódó származékok, pl. enyhén oldódó sók segítségével.

A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk parenterálisan injekció formájában, előnyösen intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában, pl. bőlusz injekcióval vagy folyamatos Intravénás infúzióval. Az injekciós készítmények egységdózis formában állíthatók aló, ilyenek pl. az ampullák vagy föbbdözlsú konténerek, amelyekhez konzerváló szert Is adunk. A készítmény lehet szuszpenzió, oldat vagy emulzió olajos vagy vizes közegben, és tartalmazhat formálási segédanyagokat, pl. és/vagy diszpergálő izotonizáló szert, szuszpendálő, stabilizáló szert. A hatóanyag lehet por formájában is,

AS pl, steril, oldószerrel amelyet felhasználás előtt megfelelő plrogénmantes vízzel kell hígítani.

A találmány szerinti vegyületek kiszerelhetek rektális készítmények formájában is, pl. kúp vagy refenciős beöntés formájában, pl, a szokásos kűpaiapanyagof, pl. kakaóvajat vagy egyéb glicerldeket tartalmazzák.

Intranazális adagolásra a találmány szerinti vegyület alkalmazható pl folyadék spray, por vagy cseppek formájában.

A találmány szerinti készítmények adott esetben tartalmazhatnak fúvódásgállő szert. pl. szimetikont, aífa-D-galakíozídázt stb,

Általában a gyógyászatilag hatékony mennyiség kb. 0,001 mg/kg-tói kb. 2 mg/testsúíy kg-íg, előnyösen kb. 0,02 mg/kg-téí kb. 0,5 mg/testsúly kg-ig változhat. A kezelés történhet úgy is, hogy naponta 2-4 alkalommal kell a gyógyszert bevenni.

Kísérleti rész

Az alábbi rövidítéseket használjuk: ACN ~ acetonitril, DCM ~ diklór-metán.

Néhány vegyszernél képletet használunk, pi. CH₂Cb ™ diklór-metán, CH₃0H ~ metanol, NH₃ - ammónia, HCI » sósav, NaöH - nátrium-hidroxid.

Azokban az esetekben, amikor a sztereokémiái Izomer formát izoláljuk elsőnek, „A, másodiknak, „B'^!, harmadiknak, ,,C*, és a negyedikként izolált a ,,D”, a további sztereokémiái konfiguráció megjelölése nélkül.

A. infermedierek előállítása

A.1 példa η*

0,012 mól metán-szulfonil-klorid 6 ml DCM-es elegyét csepegtetjük jégfürdőn hűtött 0,008 mól 2,3-dlhídro-l ,4-dioxino(2,3bjpindin-3-metanoí és 0,016 mól trietil-amin 28 ml DCM-as elegyéhez, és az elegyet 6 °C-on 1 órát keverjük. Leszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk és extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel, 2,17 g ('±)-2,3-dibldro~1,4-dioxlnop,3-b1píridín-S-metanol-metánszulfonát-észtert kapunk (1-es intermedier).

a) 0,0638 mól 2,3-dihidrox-3~((fenil~metoxí)-metll}~1,4díoxino(2,3-b]pírídin 250 ml metanolos elegyét 2 g, 10 %-os palládium-osontszénneí hidrogénezzük katalizátorként, 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet lepároljuk. A frakciót HPLC-vel tisztítjuk, eluáló szerként etanol és metanol 60:40 arányú elegyét használjuk, oszlopként Chlralpak AD 20 pm-es oszlopot használunk. Két frakciót izolálunk, az oldószert lepároljuk, 4,08 g (S)-2,3-díhldro-1,4dloxino(2,3-bjpírídin~3~metanolt kapunk (2-a intermedier) ([rxl^aoo ~ -34,33°; c ~ 25,34 mg/5 ml metanolban), és 3,81 g (R)-2,3dlhídro-1,4~díoxíno{2,3~bjpíndin~3~metanolt kapunk (2-b intermedier) (|a]²⁰o - +32,74°; c -- 22,80 mg/5 ml metanolban).

b) 0,023 mól 2-a Intermedier és 0,046 mól trietil-amin 40 ml DCM-es elegyét 0 °C~on keverjük. Hozzácsepegtetünk 0,035 mól metán-szulíonii-kloíídot 10 ml BCM-ben oldva. Az elegyet jeges fürdőn 2 órát keverjük, majd víz és nátrium-klorid elegyével mossuk, A szerves fázist szárítjuk, leszűrjük, az oldószert lepároljuk, Az olajos maradékot DIPE-ben szilárdítjuk meg. A csapa97 dákot leszűrjük, szárítjuk, 5 g (S)-2,3~dihidro-1,4-díoxino[2_s3-bl~ piridin~3~metanol-metánszuífonát-észlerf kapunk (3~as Intermedier) {[aj^2öo - -27,89; c ~ 25,10 mg/5 ml metanolban; op. 136 ^riC).

a) Nitrogénatmoszférában végzett reakció, 0,4725 mól, 80 %-os nátrium-hidridet 225 ml DMF-ben keverünk. Részletekben hozzáadunk 0,225 möl 2,3-plrldín-díoh, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, hozzáadunk cseppenként 1,125 möl 1,1 ~diklór-2~meioxí-2-oxoetiit. A kapott reakcióelegyet 5 óra hosszat OS ~C-on keverjük, majd egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. A lehűtött nyers reakcióelegyet vízzel kezeljük, celiien keresztül leszűrjük, etilacetáttal extraháijuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, leszűrjük, és az oldószert hepároljuk. A maradékot rövid nyitott szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként DCM-et használunk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 4,13 g (±)-metil-1 _!3-dioxolo[4,5«bjpiridin~2~ karboxliátot kapunk (4-es Intermedier),

b) Nitrogénetmoszférában végzett reakció. 0,042 mól 4-es intermedier 48 ml THF-es oldatát 1 perc alatt lítium-alumínlumhldrid 0,0466 mól THF-es oldatához csepegtetjük, és jeges fürdőn lehűtjük. A kapott reakcióelegyet 1 órát keverjük szobahőmérsékleten. Óvatosan 10 %-os ammónium-klorid oldattal kezeljük, és vízzel és etil-acetáttal hígítjuk. A reakcióelegyet oelíten keresztül leszűrjük, a szürieief extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, leszűrjük és az oldószert bepereljük. A maradékot DCM-mei mossuk, leszűrjük és szárítjuk, φ φ * φ

2,78 g (±)-1,3~díöxotö[4,5~b]pifidin~2~metanott kapunk (S-ös intermedier).

c) 0,018 mól δ-ős intermedier és 0_;030 mól trietil-amin 80 ml DCM-es oldatát keverjük, és jeges fürdőn hütjük. Hozzácsepegtetünk Ö.Ö27 mól mefán-szulfoníi-kíörídöt, és a kapott reakcióelegyet hűtés közben jeges fürdőn 1 órát keverjük. A nyers reakcióelegyet vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, majd extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk. 4,2 g (±)~1.3-díöXölö[4,5~fojpindin~2~ mefanol-metánszulíönót-észtert kapunk (8-os intermedier).

a) Nitrogénatmoszférában 0,002 mól 2-propén~1~olt csepegtetünk 0,002 mól, 80 %-os nátrium-hidrid 5 ml DME-val képezett kevert elegyéhez. Az elegye! szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd hozzácsepegtetünk 0,0017 mól 3-(mstoxímeioxl}-4-klőr~piridinf $ mi DME-ben oldva. A kapott reakcióelegyet egész mossuk és éjjel visszaíoiyafö hűtő alatt keverjük, majd vízzel etil-acetáttal extraháijuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot nyílt oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként hexán és etil-acetát 3:2, diklór-metán és 2-propanon 90:10 és diklór-metán és metanol 96:4 arányú elegyét használjuk. A termék frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, 0,18 g 3~(meíoxi~meloxi}~4~ (2~propeníl-oxi)-piridint kapunk (7-es intermedier).

b) 0,00092 mól brómot csepegtetünk 0,00092 mól 7-es Intermedier 2 mi DCM-es oldatához. A reakciöelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Telített karbonát oldatba öntjük néhány csepp 10 «Kínáid um-hi drogé nos nátrí um-szulfát φ φ < φ φ * φ

- 29 oldattal együtt. Az elegyet extraháljuk, a szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük, szárazra pároljuk. 0,32 g (±)-4(2,3-d íbróm-propoxi )-3-( maföxl~meloxi)-pífí dint kapunk (8-as intermedier).

c) 0,0248 möl 8-as Intermedier, 35,42 ml sósav és 40 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A koncentrátumot jeges vizes fürdőn hűtjük. Az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot nyitott oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklórmetánt, diklór-metán és metanol 38:2, 36:4 és 90:10 arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert iepároljuk, 4,27 g (±)-4-(2,3~dibrém-propoxi)-3-píridfnolt kapunk (9-es intermedier).

d) 0,0097 mól 9~es intermedier 50 ml etanollal készített oldatát egész éjjel keverjük, és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Hozzáadunk 0,0097 mól nátrium-hidrogén-karbonátot, és a kapott reakcióelegyet egész éjjel keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert Iepároljuk, a maradókot vízzel mossuk és DCM-mel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot nyitott oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálő szerként hexán és etil-acetát 3:2arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert Iepároljuk, 1,51 g {i)~3~{hróm~metil)-2,3~dihidro~ 1,4~dioxlno[2,3-c]píridint kapunk (1ö-es Intermedier).

A.S példa φ V φ φ Φ X φ Φ > χ«

a) 0,22 mól 2,2-dímehl~1,3-pfopán-díamin és 0,22 mól 2propén-nítrii 250 ml etanolos elegyét szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Az oldószert Iepároijuk, 0.28 mól 2,2dlmetil-1,3-propán-diamin és 0,28 mól 2-propén-nltrh 250 ml etanolos elegyét 1 éra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd ez oldószert lepároljuk, A maradékokat egyesítjük, Ezt a frakciót desztiilálással tisztítjuk, és így 27,2 g 3~[(3-amíno~2,.2ΡίΓηβΙέΙ-ρΓορΙΟ-^ί'ηΙηοΡρΓορόη-ηΗΓίΗ kapunk (11-es intermedier).

b) 0,18 mól 11-es Intermedier és 0,18 mól 1,1'-karboniíbisz~1 R-imidazoi 500 ml THF-es elegyét egész éjjel keverjük és visszafolyató hütő alatt forraljuk, A csapadékot leszűrjük, szárítjuk, 26,7 g he.xahldro~5,5-dlmefll~2~OXO-1 -pírírnidin-propánnitrilf kapunk (12-es Intermedier), amely 190 C-on olvad.

c) 0,12 mól 12~es intermedier 408 ml metencl/ammőnia elegyével készített elegyét 3,0 g Raney nikkellel, mint katalizátorral hidrogénezzük. 2 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. 21,2 g 1-(3~amínoρ^ρΙΙ}-ίοί?Έΐ'ηε^ο-5,5-0ΙηΊθίΙΙ~2(1Η)-ρΙπη·η0ίηοη1 kapunk (13~as intermedier).

a) 0,0182 mól 4-amino-l “(femí-meth}~4-pípendín~mefanol és 0,0304 2-pföpén-nitnl 80 ml etanolos elegyét 2 napig melegítjük keverés közben visszafoiyató hűtő alatt, Hozzáadunk 2 ml

2-propén-nitrilt. Az elegyet 5 órát keverjük és melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Újra 2 ml 2-propén-nltrllt adunk hozzá, és az elegyet egész éjjel visszafoiyató hűtő alatt keverve forraljuk Az oldószert iepároijuk. A maradékot szilikagélen keresztül üvegszűrőn tisztítjuk. Eiuáló szerként diklór-metán és φ φ * * φ metanol/ammónia 95;5 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, és így 3-[[4(hí droxi-mell 1)--1 -(fenil-met H)-4~pípendinH]-amino}~pröpán~nhnH kapónk (14-es intermedier),

b) 0,0159 mól 14-es intermedier 150 ml ammóniával telített metanolos elegyét 14 *C~on fél kanálnyi Raney nikkel katalizátorral hidrogénezzük. 2 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szürletet bepároljuk, 3,8 g 4-[(3~amlnopropil)-amino]-1 -(fenil~metíl)--4-piperldin-metanolt kapunk (15-ös intermedier).

c) 0,0149 mól 1, r~karbonil~bisz-1 H~lmidazoít hozzáadunk

0,0137 mól 15-ös intermedier 40 mi THF-es elegyéhez. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. A csapadékot leszűrjük, ACN-ből kristályosítjuk, leszűrjük, ACN-nel és DIPE-vei mossuk, szárítjuk, 2,05 g tetrahldro-1-[4-(hídroxí-metil)-1-(fenilmetíl)-4-píperidinílj-2(1 H)-pirimidinont kapunk (18-os intermedier), amely 210 °C-on olvad.

d) 0,0059 mól 18-os intermedier 100 ml metanolos elegyét 1 g palládium-Gsontszén katalizátoron hidrogénezzük, 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szürletet lepároljuk, ACN-ből kristályosítjuk. 0,8 g tetrahldro-1 -(4(hldroxi-metil)~4~piperidínil)-2(1 H)-plrimidinonf kapunk (17-es intermedier), amely 182 ^:7C~on olvad.

0,038 mól 1~(2~propení!)-2,4“lmidazölidín-dion és 0,043 mól.. 70,75 %-os 3-klőr-benzol-karbo-peroxosav 25 ml DCM-es oldatát szobahőmérsékleten 2 órát keverjük. Hozzáadunk vizes biszulfit oldatot, és az elegyet 10 percig keverjük. Nátrium32 karbonát hozzáadása után az elegyet DCM-mel extraháíjuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároijuk. 5 g (ij-l-foxíranil-metílj-^^-imídazolidín-diont kapunk (18-as intermedier).

AxS példa

a) A reakciót nitrogénáramban végezzük. 1,760 mól 2-klőr3~pirldinoi-hidroklorid (1:1) 1000 ml ÖMF-feí képezett elegyét hozzácsepegtetjűk 30 perc alatt 1,934 mól, 60 %-os nátriumhidrid 1200 ml DMF~es elegyéhez 27 °C alatti hőmérsékleten, A reakcióelegyet 30 percig keverjük. 30 perc alatt hozzácsepegtétünk 1200 ml DMF-ben oldott 3.53 mól (klór-metil)-oxiránt, A reakcióelegyet 9 órát 80 °C-on keverjük, majd lehűtjük. Jeges fürdőn vizet csepegtetünk hozzá, és az elegyet DCM-mel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk. A maradékhoz petrolétert adunk, majd háromszor dekantéljuk. Ezt a frakciót analóg előállított frakciókkal egyesítjük. majd HPLC-vel szilikagélen tisztítjuk. Eluéló szerként hexán és etil-acetát 80:30 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, ez oldószert lepároljuk, 635 g 2-klér-3(oxiranH-metoxi)-pírídint kapunk (19-es Intermedier).

b) 915 ml THE, 2,96 mól benzol-metanol és 2,36 mól nátrium-hidroxid elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ahhoz, hogy a hőmérsékletet 25 °C alatt tartsuk, hűtésre van szükség. Hozzáadunk 1,37 mól 19-es intermediert. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. Hűtés mellett vizet csepegtetünk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot analóg előállított frakcióval egyesítjük, majd na

ΦΦ szilikagélen HPLC-vel tisztítjuk. Eluáló szerként hexán és etilacetát 60:40 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert bepároljuk, és 38 % 1-[(2~klór-3pírídinil)-oxí]-3-[(3Z)~3,5-hexadienil-oxi|-2-propanoit kapunk (20-as intermedier).

c) 0,034 mól 20-as Intermedier és 0,051 mól Lawesson-féle reagens 750 ml toluollal képezett elegyét visszafolyató hűtő alatt keverés közben 16 órát forraljuk. Az oldószert leporoljuk, a maradékot rövid, nyitott oszlopon szilikagélen keresztül kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és 2propánon 100:0, illetve 90:10 arányú elegyét használjuk, A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként hexán és 2-propanon 95:6 és 9Ö:1Ö arányú elegyét használjuk, A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 2,3 g 2,3-díhidro-3-[(fenil~metoxi)-metilj-[1,4joxatiino[3,2hjplrídínf kapunk (21-es intermedier).

d) 0,00732 mól 21-es Intermedier és 2,37 g vas-triklorid 100 ml DCM-es ©legyét szobahőmérsékleten 16 órát keverjük.

2,37 g vas-trlklorldot adunk hozzá, és az elegyet még 16 órát keverjük. A reakcióelegyet telített ammónium-hídroxiddal meglügositjuk, cellfen keresztül leszűrjük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot rövid őszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk. Eluáló szerként diklór-metán és 2-propanon 95:5 arányú elegyét használjuk. Á kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, és 0,93 g 2,3-dihídro-M ,4joxatiino(3,2~bjplrídín-3-metanolt kapunk (22es intermedier).

φ X *

φφ •φφ

a) 0,0076 mól metán-szulíonil-kloridot lassan hozzáadunk 0,0051 mól 22-es Intermedier és 0,0102 mól trietil-amin 50 ml DCM~es elegyéhez 0 °C-on. Az elegyet 0 °C-on 2 órát keverjük. Vizet adunk hozzá, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és ez oldószert lepároljuk. 1,16 g 2,.3-dihidro~[1,4]oxatüno[3,2-h}píridin~

3-mefanol-metánszulfonat-észtert kapunk (23-as intermedier).

a) 0,051 mól 60 %-os nátrium-hidrid 20 ml THF-es elegyét 0 *C~on keverjük. 0 ^eC-on hozzácsepegtetjük 0,034 mól 3-hidroxi2-piridin~karboxaidehid 75 ml THF-es oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. 0 °C-on részletekben hozzáadjuk 0,041 mól 2-(dietoxi-foszfínil)-2-propénsavetilészter 75 ml THF-es oldatát. Az elegyet 24 órát szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 órát szobahőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt keverjük, és még 24 őrét keverjük szobahőmérsékleten. 10 %-os vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá, az elegyet DCM-mel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot rövid, nyitott szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 0,56 g 2H-pireno(3,2~bjplrlőin-3-karbonsav-etilésztert kapunk (24-es intermedier).

b) 0,0032 mól 24-es intermedier 2 ml vízmentes metenolos és 16 ml vízmentes THF-es oldatát 0 °C-on keverjük. Hozzáadunk részletekben 0 °C-on 0,0126 mól náirlem-bórhldndet. A reakcióelegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 10 %-os ammónium-klorid oldatot adunk hozzá, és az elegyet DCMmel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük.

3:

az oldószert lepároljuk, 0,45 g 2R~pírano[3,2-b]pindin-3metanolt kapunk (25~ös Intermedier).

c) 0,0027 mól 25-ös Intermedier 20 ml metanolos elegyét 24 óra hosszat hidrogénezzük szobahőmérsékleten 0,04 g palládium-csontszén katalizátorral. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szürletet bepároljuk, 0,35 g 3,4~ díhídro-2H-pirano(3,2-hjplridín-3-metanolt kapunk (26-os Intermedier).

d) 0,002 mól 26-os intermedier 10 ml DCM~es oldatát 0 '’Con keverjük. 0 C-on hozzáadunk 0,0024 mól trietil-amint és 0,0024 mól metán-szulfoníi-kforidoí, és a kapott reakcióelegyet 3 órát szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, leszűrjük, az oldószert íepároijuk. 0,49 g 3,4dihidro~2H-pirano(3_!2-bJplr.ldin-3-m@tano!-matánszulfonáfésztart kapunk (27-es intermedier).

Á.10 példa

a) 0,0465 mól 2-kíőr-3-piridin~amín 45 ml THF-es oldatához -78 °C-on nitrogénáramban 0,0513 mól, 2 mólos IHlumdllzopropíí-amlnf csepegtetünk. Az elegyet hagyjuk felmelegedni 0 *C~ra, 1 órát keverjük, majd lehűtjük -78 °C~ra. Hozzáadunk 0,0582 mól jód-mefánt, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 18 órát keverjük. Hozzáadunk telített ammónium-klorid oldatot, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen rövid oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként hexán ás etil-acetát 80:20 arányú elegyét használjuk. A termék frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lapátoljuk, 5,91 g 2-kíör-Nmetií-3“pirldln~ amint kapunk (28-as Intermedier).

b) 0,031 mól 28-as intermedier 50 ml THF-es oldatához nitrogénáramban -78 ^öC~on lassan hozzáadunk 0,062 mól, 2 moláros iítium-diizopropil-amint. A reakcióelegyet hagyjuk 0 *Cra melegedni, és 1 órát keverjük. Újra lehűtjük -78 °C-ra, hozzáadunk 0,034 mól ((fenii-metoxi)-metilj-oxlránt 40 ml THF-ben oldva, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 18 érát keverjük. Hozzáadunk telített ammónium-klorid oldatot, ás etil-acetáttal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen, rövid nyitott oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként hexán és etil-acetát 50:50 arányú elegyét használjuk, A termék frakciókat összegyűjtjük, ez oldószert lepároljuk, 7,18 g 1 -j(2-klör~3~piridinll)-metíl“amino]~3-(ferűi-metöxi}-2~prüpanölt kapunk (29-as intermedier).

c) 0,081 mól, 80 %-os nátrium-hidrid 250 ml DME-vel képezett szuszpenzlöjához 0,023 mól 29~es intermedier 2SÖ ml DSMEvel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet keverjük, visszafolyató hűtő alatt 18 órát forraljuk. Ezután lehűtjük, felvesszük víz és etil-acetát elegyében. Az. elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot rövid, nyitott szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként hexán és etil-acetát 95:5 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert leporoljuk. 5,82 g 3-0οηζΙΙ~οχΙ~ίηβ11ί-1~ίηοΰΙ~2,3-όΙΜό^~'1 H-plrido[2,3b](1,4]oxazint kapunk (30-as intermedier).

*#

Λ « >

Φ φφφ

Φ * ·>·$

d) 0,018 mól 30~as intermdier és 0,038 mól vaskíorid 500 ml DCM-es elegyét szobahőmérsékleten 18 órát keverjük, Ezután hozzáadunk 0,018 mól vasklorldot, és az elegyet még 8 órét keverjük. További 0,018 mól vasklorldot adunk hozzá Ismét, és az elegyet 16 órát keverjük. A reakcióelegyet telített ammonl·um-klorld oldattal meglúgositjuk, és a keletkezett csapadékot díkaliton keresztül leszűrjük. Az elválasztott szerves fázist telített ammónium-klorid oldattal extraháljuk, szárítjuk, leszűrjük, az oldószert iepároljuk. A maradékot rövid, nyitott szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálő szerként diklórmetán és metanol/ammónla 95:5 arányú elegyét használjuk. A termék frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen rövid, nyitott oszlopon kromatográfiásan újra tisztítjuk, eluálő szerként etil-acetát és metanol/ammónla 93:2, illetve 95:5 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, ez oldószert Iepároljuk, 2,1 g 2,3-d!hidro~1-metil·· 1 H-pindo[2,3~bH1,4joxazin-3-metanolt kapunk (31 -es intermedier).

e) 0,0111 mól 31-as intermedier és 0,0222 mól trietil-amin 200 ml DCM-as, 0 °C~os oldatához 0,0166 mél metán-szulíonil·· kloridot csepegtetünk. Az elegyet 0 °C-on 1 órát keverjük, majd vizet adunk hozzá. Az elválasztott szerves fázist telített kony extraháljuk, szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepág 2,3-díhidro-1-metil~1 H-plrido[2,3-b]|1,4]oxazln-3ánszulfonát-észtert kapunk (32-es intermedier).

Ida hasőoídattal roljuk. 2,85 mefanol-met A.11 pá

a) 0,08? mól 3-klőr-benzol-karbo-peroxosav 125 ml írikiórmetános oldatát hozzácsepegtetjük 0.021? mól 2,3-dlhidro-1,4-38 dioxino(2,3-bjpírídih~3-metanolmetánszuifonáf“észter 125 ml triklór-metánoe oldatához, és szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Hozzáadunk 50 ml metanolt és 12,47 g káliumkarbonátot, és az elegyet 30 percig keverjük. Ezután leszűrjük, a szilárd anyagot DCM és metanol 90:10 arányú elegyévei mossuk. A sziklatét szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen nyitott oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol/ammónía 98:4, 9δ:δ és 90:10 arányú elegyét használjuk. A termék frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároijuk, 3,62 g 2,3-dihidro[1,4Jdioxino(2,3-bjpiridín-3metanoi-meténszulfonát-észtert kapunk (33-as intermedier).

b) 0,8138 mól 33-as intermedier és 0,080 mól foszforoxíklorld elegyét 3 órát 100 °C-on keverjük. A nyers elegye! szárazra pároljuk, A lehűtött maradékot óvatosan vízzel kezeljük, majd nátrium-karbonáttal semlegesítjük. Az elegyet DCM-mel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk. 3,17 g 8~kíór-2,3-díhidro~(1,4]dioxíno[2,3-bj pírldin-S-metanoí-mefánszuífonáf-észtert kapunk (34-es Intermedier).

A. 12 példa

a) 0,009 mól brémai hozzácsepegtetünk 0,009 mól 2,3díhidro-1,4-díoxínoj2,3-b]piridín-3-metanol 100 ml DCM-mel és 50 ml telített nátrium-karbonát oldattal készített oldatához, és szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. További 0,009 mól brómot adunk hozzá, és még 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Néhány csepp nátríum-szulfitot adunk hozzá, és az elegyet 16 percig keverjük. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az olX

US

Λ4 * «φ dószerf lepároljuk. A maradékot rövid, nyitott szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 100:0 és 98:2 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 0,9 g 7-brőm-2,3dihidro~[t ,4]dioxíno[2,3-bjpiridln-3-metanolt kapunk (3S-ős Intermedier).

b) 0,0054 mól metán-szulfoníl-kloridot csepegtetünk 0,0038 mól 35-ös intermedier és 0,0072 mól trietil-amin 50 ml DCM-as elegyéhez, és 0 ^uC-on keverjük. Ezután még 30 percig keverjük 0 ^öC-on, majd vízzel extraháljuk, A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk. 1,07 g 7-bróm-2_t3~ díhídro-[1,4jdíaxínöj2,3h]piridln~3~metanöl~metánszuífonáfésztert kapunk (36-os intermedier).

a) 0,020 mól kiőr-(1,1 -dlmetll-efilj-dímetil-szílánt hozzácsepegtetünk 0,010 mól 38-as intermedier és 0,020 mól 1Himidazol 100 ml DMF-es oldatához, és a reakcióelegyet 16 éra hosszat kavarjuk szobahőmérsékleten, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát elegyében felvesszük. A szervas fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, az oldószert iepároljuk. A maradékot szilikagélen rövid, nyitott oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szarként hexán és etil-acetát 90:100 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 2,4 g 7-brom-3-j[[(1,1-dimetileti!)-di metií-szili l)~oxí)~metUj-2,3-d ihidro-(1,4|diexino[2,3-bjpiridint kapunk (37~es intermedier).

b) Nifíogénatmoszférában végzett reakció, 0,00194 mól 37es intermedier THF-es oldatát -78 °C~ra hütjük. Hozzácsepeg40 φ* φ φ φ φφ

Φ X φφ φ tétünk 0,00214 mól, 2,5 moláros budi-lítiumot, és az elegyet 75 percig keverjük -78 ^cC-on. Ezután hozzáadunk 0,00214 mól jódmetánt és a reakcióelegyet 45 percig keverjük. Telített vizes ammómum-klorld hozzáadása után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepárcijuk. A maradékot gyorskromafográfíásan szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluálő szerként hexán és etil-acetát 80;2Ö arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 0,24 g 3-((((1,1 -dímetil-etíl)-dlmefil~szililj-oxij~metil]~

2,3-dihidro-7-metil-[1,4jdiox?no(2,3-bjpiridínt kapunk (38-as intermedier).

c) Rítrogénstmoszíéráhan végzett reakció. 0,00122 mól TBAF, 1 mól THF elegyét hozzáadjuk 0,00081 mól 38-as intermedier 5 ml vízmentes THF-es oldatához, szobahőmérsékleten keverjük, majd 16 órát keverjük és vizet adunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk, 0,147 g 2,3-dihidro7-meiil~(1,4jdioxino[2,3-hjpíridín-3-metano!t kapunk (39-es intermedier),

d) 0,00103 mól metán-szulfonií-kloridot hozzáadunk 0,00081 mél 39-es intermedier és 0,0019 mól tríetil-amín DCMes elegyéhez, és 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 ^ftC~on. Vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. 0,208 g 2,3~díhidrö-7-mefil~[1,4]dioxino[2,3~b)pírídín-3-metanoí-metánszuífonát-észtert kapunk (40-es intermedier).

A. 14 példa * .* * X φ* X X xd

a) 0,03 mól (2-a) Intermedier 50 ml DCM-mel és 50 mi telített nátrium-karbonáttal készített oldatához 0,09 mól brómot csepegtetünk, ás az elegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük, Ezután hozzáadunk 10 %-os nátrium-szulflt oldatot, és az elegyet S percig szobahőmérsékleten keverjük, majd telített nátrium-karbonát oldattal semlegesítjük. A vizes fázist DCM-mel extraháíjuk, az elválasztott szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen rövid, nyitott oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklórmetán és ammóniával telített metanol 05:5 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepárol· juk. A maradékot nagy teljesítményű folyadékkromatográfiásán szilikagélen tisztítjuk, eluálő szerként diklór-metán és ammóniával telített metanol 97:3 arányú elegyét használjuk. A termék frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk. 2,7 g (S)-7brőm-2,3~dlhídro-(1 ,4jdloxlno(2,3-bjpiridin-3-metanolt (41 ~es Intermedier) és 0,26 g 8-bróm-2,3-dlhidro-(1,4jdiexíno(2,3-bjpirídin-3-metanoH (42-es intermedier) kapunk.

b) 0,0014 möl 42-es Intermedier és 0,0028 mól trietil-amin 5 ml DCM-mel képezett elegyéhez lassan szobahőmérsékleten 0,0021 mól metán-szulfoníl-kioridot adagolunk. A reakcióelegyet 16 órát keverjük, majd vízzel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk. 0,42 g (S)8-brám-2,3~öihídfG-[1,4jdioxinö[2,3~b]pirídin-3-metanöi-metánszuífonáf-észtert kapunk (43-as intermedier).

a) 0,1572 mól diazén-dikarbcnsav-díetííészter 163 ml THFes oldatát hozzácsepegtetjűk 0,1429 mól 4-klór~3~pírídinol,

-4:

φ?

φ φ

Φ ** *

ΦΦ

ΦφιΦΦ

ΦΧ φ

φφφ

ΦΦ

0,1572 mól 2-propén-1-ol és 0,1572 mól trlfenil-foszfin 276 ml THF-es oldatához, majd jeges vizes fürdőn nitrogénáramban lehűtjük. A keletkezett elegyet a jeges vizes fürdőn 16 percig keverjük, és szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot telített nátrium-karbonát oldattal mossuk. Az elegyet DCM-mel extraháljuk, az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert szárazra pároljuk. A maradékot DIPE-vel kezeljük, a keletkezett szilárd anyagot leszűrjük és eltávolítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot dietil-éterrel kezeljük, és e keletkezett szilárd anyagot újra leszűrjük és eltávolítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot nyitott szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként DCM/2-propanon 99:1 és 98:2 arányú elegyét használjuk. A termék frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 7,9 g 4~klőr-3-(2-propenii-öxi)-piridint kapunk (44-es Intermedier).

b) 0,11 mól 60 %-os nátrium-hidrid 170 ml DME-vel képezett elegyéhez nitrogénáramban 0,0698 möl benzol-metanolt csepegtetünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 0,046 mól 44-es intermedier 170 DME-vel készített oldatát csepegtetjük hozzá, és a kapott elegyet egész éjjel keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet vízzel mossuk, etil-acetáttal extraháljuk. Az. elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen nyitott oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként DCM, 2-propanon és metanol 109:0:0; 96:4:0; 96:0:4; 90:0:10 arányú elegyét használjuk. A termék frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lapároljuk. 8,2 g φ

<

φφ*

Λ *

Φ * **·»·'

Φ* * * * Φ * * ΦΦ

ΦΦ*

4~(fenH-metoxi)-3-(2-propeníl-oxl)~pirldint kapunk (45-ös intermedier),

c) 0,0256 mól 4δ-ős intermedier 64 mi DCM-mel készített oldatéhoz 0,0250 mól brómot csepegtetünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal és néhány csepp 10 %-os nátriumszulfit oldattal mossuk, extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert szárazra pároljuk. A maradékot nyitott oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként DCM és metanol 100:0, 99:1 és 98:2 arányú elegyét használjuk. A termék frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 6,68 g 3-(2,3~dlbrém-propoxi)-4-(fenil-mefoxi)-piridint kapunk (46-os Intermedier).

d) 0,0166 mól 46-os Intermedier 270 ml DCM-mel készített oldatához 0,033 mól vaskloridoi adunk részletekben, és az elegye! egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet telített ammónium-klorid oldattal és híg kálium-nátrium-tertarát oldattal kezeljük, majd cellten keresztül leszűrjük. Az oldószert szárazra pároljuk, a maradékot metanollal kezeljük, majd leszűrjük. A szériától szárazra pároljuk, és a maradékot 1 g 2,3dihidroxi-bután-disav-monokálium-mononátríum-sóval etanolban kezeljük, és 18 érát visszafolyató hűtő alatt melegítjük, A lehűtött reakcióelegyet cellten keresztül leszűrjük, és a szürietet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel mossuk, DCM-mel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként etil-acetát és métanol/ammőnia 96:4 arányú elegyét használjuk, A termék frakciókát összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 0,52 g 2-(brómmetil)-2.₍3~dihidro~(1 ,4jdioxino(2,3-cjpifldint kapunk (47»as intermedier).·

a) 0,063 mól δ-bróm-piridint lassan hozzáadunk 4,03 mól 2propén-1-ölhöz 0 °C”On, és ezt az elegyet 1 órát keverjük szobahőmérsékleten, Ezután 0,126 mól, 60 %-os nátrium-hidridet adunk hozzá, és az elegyet 46 órát keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk.. Vizet adunk hozzá, etil-acetáttal extraháijuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen rövid, nyitott oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként hexán és etil-acetát 50:50 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 2,3 g 5-82-propenil-oxí)pirímidíní kapunk (46-as intermedier).

b) 0,6169 mól 48-as intermedier 250 ml DCM-es oldatához lassan adagolunk 0,0186 mól brómot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órát keverjük. Az oldószert telített nátriumkarbonát oldattal és néhány csepp 10 %-os nátrium-szulfit oidattal extraháijuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen rövid, nyitott oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként hexán és etil-acetát 66:33 és 50:50 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 3,85 g 3-(2,S-dibróm-propoxí j-piridint kapunk (49-es intermedier).

o) 0,6123 mól 49-es intermedier és 0,0135 mól kénsav 5 ml vizes oldatához 6,0246 mól , 35 %-os ecetsavat csepegtetünk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Az

X » •45φ ***

Λ Φ * *

V* elegyet etd-aeetátlaí extraháljuk. Αχ elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen rövid, nyitott oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eíuáló szerként etil-acetát és metanol/ammonia 95:5 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 2,83 g 5-(2_;3~díbróm-propoxi)-4(3H)pirimldinont kapunk (50-es intermedier),

d) G,Ö091 mól 5G-as intermedier és 0,0113 mól nátriumhidrogén-karbonát 100 ml etanolos elegyét 15 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítve keverjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, az oldószert leporoljuk. A maradékot vízben és etil-acetátban felvesszük. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert leporoljuk. A maradékot nyitott, rövid szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eíuáló szerként hexán és etil-acetát 56:33 és 50:50 arányú elegyét használjuk, A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, és 1,1 g 7-(bróm~metíl)-6_t7-dihidro[1,4}dioxínoí2_t3-djpirimídínt kapunk (51~es intermedier).

a) Argonáramban végzett reakció. 0,195 mól 1-amino~3dibenzH-amíno-propán 225 ml etanolos elegyét szobahőmérsékleten keverjük. Az elegybe öntünk 0,2 mól etü-propenoátot, és a reakcióelegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eíuáló szerként diklór-metán, hexán és metanol 50:45:5 arányú elegyét használjuk, A kívánt frakciókat Összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 27 g fM-|3-íbísz(fenilmetH)~amino]-propil]-p-alanin-etilésztert kapunk (52-es intermedier),

b) 52-es intermediert 150 ml etanolban keverünk, majd az elegyet ± 80 ml sósav/2-propanollal 4- 2 mi vízzel megsavanyítjuk, Az elegyet 15 percig keverjük, majd 60 °C-on az oldószert

Iepároljuk. A maradékhoz etanolt adunk, az oldószert iepároljuk. Metanol vízzel készített, 70:30 arányú 200 ml elegyét hozzáadjuk a maradékhoz, és az elegyet keverjük, majd lassan, a teljes oldódásig melegítjük. A savas oldatot 30 perc alatt argonáramban hozzáesepegtefjük 0,100 mól KOCN metanol 70:30 arányú, 100 ml vizes elegyével képezett oldatához. Szobahőmérsékleten keverve a pH ± 8-ról ± δ-ra alakul. A reakcióelegyet 19 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk még 0,32 g KOCN-t, és a reakcióelegyet 90 percig keverjük szobahőmérsékleten. Még 0,9 g KOCN hozzáadása után a reakciöelegyet szobahőmérsékleten 75 percig, majd 95 '³€-on 6 napig keverjük. Az elegyet lehűtjük, hozzácsepegtetünk 20 ml koncentrált sósavat. 2 órát 95 °C-on keverjük, majd egész éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A csapadékot leszűrjük, a szörletet keverjük, 3 órát jeges fürdőn hütjük. A kapott csapadékot leszűrjük, szárítjuk, és 19,6 g 1-[3~[bisz(fenU-metil)-afníno)propilj-dihidro-2,4{1 H,3H)-pirimidin-diont kapunk (53-as intermedier),

c) 0,010 mól 53-as intermedier 150 ml metanollal képezett elegyét 50 °C-on 1 g, 10 %-os palládlum-csontszén katalizátoron hidrogénezzük, 2 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet iepároljuk. Hozzáadunk toluolt, és rotációs bepárlőn azeotrop desztilláljuk. A maradékot a hétvéφφφ

- 47 gén enyhe nifrogénáramban szárítjuk, Toluolt adunk hozzá, és rotációs bepárlón azeotrop desztilláljuk, A maradékot 50 ml OCM-ben keverjük. Hozzáadunk 0,504 g nátrium-metanoátot, és a reakcióelegyet 1 óra hosszat nitrogénáramban keverjük. További 25 ml metanolt adunk hozzá, és 30 percig keverjük. A csapadékot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és 1,54 g 1 -(3-amino~propil)-d!hidrO“2,4(1 H,3H)~pirimidln~dlont kapunk (54-es intermedier),

Bx1 példa

0,00815 mól 1~es Intermedier, 0,00815 mól 1~(3~amino~ propil)fetrahidro~2(1 H}~pírímídinon és 0,022 mól kalcium-cxid

26,5 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét 100 °C-on egész éjjel keverjük Parr-íéle készülékben. A kalclum-oxid feleslegét leszűrjük. A szürletet szárazra pároljuk, a maradékot nyitott szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 90:10 és másodikként diklór-metán és metanol/ammónia 96:4 arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen HPLC-vel újra tisztítjuk, eluáló szerként diklórmetán és metanol/ammónia 93:7 arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, A maradékot ÖíPE-bcl kristályosítjuk, a csapadékot leszűrjük, szárítjuk. 0,88 g (±)-1-[.3~[[(2,3~dihidro-1,4-díoxíno[2,3-bjpíndjn-3-ít)» met i I j-a m Inoj-propi I ]-tetrah ldro~2{ 1 H)-pÍri midi nőni kapunk (1 -es vegyület).

B,2 példa * φ

0,0092 mól 6-os intermedier és 0,0183 mól 13-as intermedier elegyét 2 őre hosszat keverjük 100 °C-on. A nyers reakcióelegye! nyitott szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyét használjuk, A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az. oldószert (spóroljuk. A maradékot DIPE-vel mossuk, szárítjuk, 1,48 g (±)-1-(3[(1,3-d ioxolo(4, δ-bj pír idín-S-H-met II )~ami no j-propiij-tetra hidro5,5-dim©W~2{1H}”P>nmidinönt kapunk (10-es vegyület).

B.,3 példa

0,007 mól 2~(bröm~metií}-3,4~dihidrö~2H-pírano[2,3~b]pindÍn és 0,014 mól 1 -(3-amino~propil)-fetrahidro-2( 1 H)-pírimidinon elegyét 2 érét 100 ^s€~on keverjük, majd a nyers reakcióelegyet DCM-mel kezeljük, és a kapott szilárd anyagot leszűrjük ás eltávolítjuk, Á szűrletet lapátoljuk, a maradékot nyitott szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklórmetán és metanol 84:16 arányú, és diklór-metán és metanol/ammónia 90:10 arányú elegyét használjuk. A legtisztább frakciókat összegyűjtjük, az oldószert bepároljuk. A maradékot feloldjuk etanolban, és etán-disav 1:1 arányú sójává alakítjuk, majd leszűrjük, etenolból áikristalyosífjuk, 0,45 g (±)-1-(3-(((3,4dihidro~2H-pirano(2,3~bjpírídín-2-il}-metilj-aminoj-propH'jtetrahidro-2(1 Hl-pinmidínon-etán-díoátöt kapunk (1:1) (9~es vegyület).

0,0059 mól 2,3-díhídro-N-(íenií~me!lí}-1,4-dioxino(2,3-bjpírldín-3-mefán~amin és 0,00497 mól 18~es Intermedier 30 ml metanolos elegyét egész éjjel keverjük, és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot rövid, φ φ * V Φ φ Φ φΧ Φ Φ φφ nyitott sziilkagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eiuáló szarként diklór-metán és 2-propanon 96:4, 90:10 és 80:20 arányú elegyét. majd diklór-metán és metanol 96:4 és 0£):10arányü elegyét használjuk. A termék frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 1,29 g (±)-1-(3-(((2,3~dihldro~1,4-dioxino[2,3b jpiridin~3~ii )~met II j~(íenil~meíi l-aminoj-2-h idroxi-propil j-2, 4imldazolidin-dlont kapunk (12-es vegyület).

0,0031 mól 12-es vegyület 40 ml metanolos oldatát 50 °€~ on Parr-féle készülékben hidrogénezzük 0,13 g 10 %~cs palládlum-csontszén katalizátorral. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepereljük. A maradékot HPLC-vel szilikagélen tisztítjuk, eiuáló szerként diklórmetán és metanol/ammőnia gradiens 90:10 - 92,5:7,6 arányú elegyét használjuk. A termék frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, és 0,3 g 1-[3-n(2₎3-dihidro-1..4-dioxlno(2,3-bj~ piridin-3-ll)~metilj~amlnoj2~hidroxi-propHj-2_:4“imidazohdln-diont kapunk (13-as vegyület).

6,0022 mól kálium-hidroxid etanolos elegyét hozzáadjuk 6,0012 mól 44~es vegyület etanolos elegyéhez. A reakcióelegyet 50 *C~on 4 órát, majd egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot HPLC-vel RR BDSen tisztítjuk (Hyperpep C18 (106 A, 3 pm; eiuáló szer: viz/acetonltrli (0 perc) 100/0, (24 perc) 83/37, (24,01-32 porc) 0/100]. A termék frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepárol· juk, és 0,050 g 80-es vegyületet kapunk.

$ litrogénatmoszférában végzett reakció. 0,0037 mól >2 vegyületet 120 ml THF-ben keverünk, és jeges fürdőn lehűtjük. 0,0074 mól. 3,7 ml 2 moláros THF-es lítium-bórhidrid oldatot adunk hozzá, és a reakolóelegye 1 órát keverjük szobahőmérsékleten.. Ezután 5 órát keverjük és vísszafoiyató hűtő alatt melegítjük, majd egész hétvégén szobahőmérsékleten keverjük, egész éjjel visszafolyató hütő alatt keverés közben melegítjük, végül szobahőmérsékletre lehűtjük. További 0,0074 mól hhum-bórhidridet adunk hozzá, és az elegyet egész éjjel keverjük visszafolyató hűtő alatt melegítve, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és vizet adunk hozzá. Az elegyet S0 %-os nátrium-hldroxlddal meglűgosífjuk, majd a szerves THF oldószert lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk, A maradékot kis mennyiségű ACH-ben felvesszük, teljes oldódásig melegítjük, majd jeges fürdőn lehűtjük, és a kapott csapadékot leszűrjük, mossuk, szárítjuk, 0,7 g 51-es vegyületet kapunk.

0,0027 mól mela-klőr-perbenzoesav 34 ml kloroformos oldatát hezzáosepegtefjük 0,0024 mól 14-es vegyület 8 mi kloroformos oldatához, melyet -50 °C~ra lehűtünk. Az elegyet -50 °C ~ 20 °C-on 1 órát keverjük, majd hozzáadunk metanolt és kálium-karbonátot. A keletkezett elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd leszűrjük. A szilárd anyagot diklór-metán és metanol 80:20 arányú elegyévei mossuk, a szőriétől szárazra pároljuk. Az elegyet oszlopon gyorskromatogréfiásan tisztítjuk, ο ,··.

·*·>

diklór-metán, metanol és metanol/ammónía 80:20:0, 85:0:15 és 80:0:20 elegyével eluáljuk. A termék frakciókat összegyűjtjük, DCM-mel mossuk. Az oldószert leszűrjük, bepároljuk, 0,44 g 40as vegyületet kapunk.

0,0091 mól 60-as vegyületet nagy teljesítményű folyad kromatográfiásan tisztítunk és szétválasztunk Chíralpak AD-n, eluáló szerként etanol és acetonitril 84:36 arányú elegyét használjuk, A termék frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepárol· juk, az egyes maradékokat etanolban feloldjuk, és etán-dísavsővá alakítjuk (1:1), 0,7 g 27~es vegyületet kapunk: [aj²% ~ -42,50* (e ~ 25,06 mg/5 ml metanolban), op, 212 °C: és 0,9 g 26-as vegyületet kapunk: (a]'^s% ~ +42,77* (c ~ 26,72 mg/5 ml metanolban), op. 216 °C.

00,4 mól 3-as intermedier, 0,05 mól 1 -{4-piperídinií)~2imidazolídinon és 0,09 mól nátrium-hidrogén-karbonát 300 ml

1,4-dioxános elegyét 60 érát keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízzel és DCM-mel kirázzuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen osziopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot DIPE-ben megszilárdítjuk, leszűrjük és szárítjuk. 6,13 g, 48,3 % 19-es vegyületet kapunk, op. 132 °C, [al^á% ~ -41,70* (c ~ 24,34 mg/5 ml metanolban),

8x11 példa

6,058 mól 54-es intermedier 400 ml dioxános elegyét keverjük, 0,029 mól 3-as intermedier és 2,4 g kalclum-oxid elegyét adjuk hozzá, és 140 °C-on 16 óra hosszat keverjük. Az oldószert lepároljuk, DCM-et és vizet adunk a maradékhoz. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiásán szilikagélen tisztítjuk, eluálö szerként diklór-metán és métanoh'ammónia 90:10 arányú elegyét használjuk. A termék frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot etanolbán oldjuk, és etán-dísav-sóvá alakítjuk (1:1), A keletkezett csapadékot leszűrjük, szárítjuk, 1,5 g (S)-1 -|3~[[(2,3-dihidro[1,4}díoxínö[2,3~bjpiridln-3íí)mefílj-amínoj~propiíj~dihidro~

2,4(1 H,3H}pifÍmídin-diont kapunk (25-ös vegyület), amely 186 °C-on olvad. ~ -37,48°, (c = 28,56 mg/5 ml DMF).

a) 0,641 möl 3-as Intermedier, 0,041 mól benzil-amin és 0,11 mól nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml dioxános elegyét visszafolyató hűtő alatt 48 óra hosszat keverés közben melegítjük, Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízben és DCM-ben felvesszük. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, leszűrjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol 35:5 arányú elegyét használjuk, A kívánt frakciókat Összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, (3)--2,S-dibidro-N-Cfenii-mefíí}í 1,4jdloxíno[2,3-b]plrldín--3--mefán-aminf kapunk (55-ös intermedier).

b) 0,6195 mól 55~os Intermediert feloldunk 56 ml etanolban, Hozzáadunk 0,02 mól 2-propén-nítrilf, és az elegyet egész éjjel

0 V V * ψ 00 * χ 0 < Λ

X 00 0 0 < 00X * 000 Φ00Φ X

X X 0 0 X X 00 *> <

visszafolyató hűtő alatt keverés közben melegítjük. További 0,02 mól 2-pfopén-nitrilt adunk hozzá, és az elegyet 2 órát keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Még 0,02 mól 2propén-nitrilt adunk hozzá, és az elegyet 6 órát keverjük és melegítjük vísszafolyatő hűtő alatt. További 0,02 mól 2-propénnitrllt adunk hozzá, és egész éjjel vísszafolyatő hűtő alatt keverjük és melegítjük. Az oldószert Sepároljuk. A maradékot szilikagéi oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálő szerként diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyét használjuk, A termék frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 6,0 g (S}~ 3»[[í2,3~dihidro[1,4 jd íoxinoí2,3-b jplridin-3-ΙΙ)-meti Ij-(fen II-met IS }amínoj-propán-nltrilt kapunk (56-os intermedier).

c) 0,0105 mól 56-os Intermedier 4ÖÖ ml ammóniával telített metanollal készített elegyét 1 g Raney nikkel katalizátoron hidrogénezzük. 2 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szörletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszSopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálő szerként diklór-metán és metanol/ammónia 90:10 arányú elegyét használjuk, A termék frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, 2,7 g (S)-N¹[{2,3-dihidro[1 _;4jáiöxínöí2,3~bjpíndin~3-il)-meíiÍj-Np~(fenltmetil)-1,3-propán-diamlnt kapunk (57-es intermedier).

d) 0.0032 mól etíl-monobróm-ecotátot 30 ml THF-ben oldunk, Ezt az oldatot lassan hozzáosepegtetjük 0,0032 mól 57-es intermedier és 0,0048 mél trietil-amin SÖ ml THF-es elegyéhez. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Az oldószert leporoljuk, a maradékot vízzel és ÖCM-mei kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan fisz54 * ·4 * φφ Φ

Φ « φ Φ φφ ΦΦ

Útjuk, eluáló szerként diklór-metán és metanol/ammónía 99:1 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, és 0,8 g (8)-((3-(((2,3-díhidro(1,4jdioxino(2,3-bjpiridin-3-il)“metilj-(fenll-metíl)-aminoj-propiij--amino]eeelsav-etílésztert kapunk (58-as intermedier).

e) 0,802 mól 58-as Intermedier 7,3 ml dioxánnal és 2,4 m

THF-fel képezett elegyét szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,0023 mól frlmafll-szílíl-ízocianátot, és a reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt keverve forraljuk. Az oldószert íepároijuk, a maradékot 6,2 ml 6H sósavban feloldjuk, majd 1 óra hosszat keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük ammőnium-hidroxíd és jég ©legyébe öntjük, ÖCM-mel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert bepároljuk. 0,4 g (3)-1-(3(((2,3-díhldro(1 ₍4jdioxino(2,3“bjpiridin-3-ii)-metiij“(fenil-metil)amlnoj-propllj-2,4-imidazolÍd?n-dlonf kapunk (59~es intermedier).

f) 0,001 mól 59-es Intermedier 50 ml metanolos elegyét 0,2 g palládium-csontszén katalizátoron hidrogénezzük. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szürletet íepároijuk. A maradékot etanolban feloldjuk, és etán-disav-sóvá alakítjuk (1:1). 0,3 g 30-as vegyületet kapunk, amely 190 ^cC-on olvad, [a)^2öo ~ -35,99* (o ~ 24,87 mg/5 ml DMF-ben).

Az F-1 - F-7 táblázat a fenti példák valamelyike szerint előállított vegyületek listáját tartalmazza. Rövidítésként a következőket használjuk: 0₂Η₂0₄ ~ etán-dloát-só.

~ 65 -¼ χ.· <τ

Vagy.

sz.

Pl.sz.

-a'=a-3“=a - ⁵ i Β.

IChhh-..

(CH₂)₃Fizikai adatok __________Í£P.,2£L op. 77,5

1.1 í -N-CH-CM-CH (CH₂)<

.1 j ~N~CH-CH~CH- }-CH₂-C(CH₃)₂~CH₂

| (A); ,C₂H₂O« jíl:!); M²°d = 4-44,40° (c-24,66 mg/5 ml metanolban) (B); .C₂H₂0₄(1:1); op. 203; j í_Gj% sx -44,65°

I (c ~ 24,75 i mg/6 ml rnofa- ) j nolban) _ j

J.0₂H₂0₄(1:1); j op. 164,9 :1 I .::2.Η.ζ2.Η.^.Η.ςΗ“ LCH₂-C(CH₂)₂-0H₂.2 I M~CH~CH~CH~ I CHx-CO- I I ,2 I -N-CH-CH-CH- | -CH₂-CH₂-00.3 f-CH--N-CH-CH~ l d.2!:üh;

| .C₂H₂0₄(1;1) ί

CH~CH~CH~ | -CH₂~CH₂~CO~ |(S);-C₂H₂0₄ I j j (1:1); op. 186; | | {aj²⁰» --37,46° | (0-28,66 mg/5 I ml DMF) I

0.2 i -N~CH-Cbf-CH-(CH₂)₃CsH₂Ö4 (1:1) φ * φ * * * φ

-{CHahCHs-CO-

(CH₂)₃-

ί mg/5 ml meta* ^nol&Ö____ ; .C₂.H₂O«

1(1:1); op.218;

-4-42,77(c - 25,72 mg / 5 ml metanolban)_ .C₂H₂O₄(1:1) (S); .C_sH₂O₄(1.1); op. 190; Λ --35,99° | j (c - 24,87 mg/ ; 15 m

Vegy.

F-2 táblázat

''x.

Pl.sz. i ^-a^a^-a⁴Fizikai

Γ 9 1 B.2™T-N-CH-cH -CH

-^VnjJr (°PAP) .CAÖ4(1:1);

5?

φφ

’ΧΠ

V»

Ν ,ΝΗ

Ύί•A&s-'-A·^' ΝΗ ' | <Τ'

X [VegyJ PLsz. í -a’^-a^a • ^SZ' j !

....................................CH~ehA'chΆIk -A$ X 4* *»♦$ **

X ¢. 4 Λ 4 4 4

4 4' *4 9 ♦**

4444X4 * 4 4 *

Xj4« * »4 «4 4 4

CH-CH-CR~CH~CH~CH~

8.10 I -N-CR-CH-eRI“CHrk A— /

vyt

.....OH | CSWÍ >

^{s 2} V.../ _z

I ~~σρ~Ν >—

I B.10 I -N™CH-CH~CH~

-c%~h

I 8,1 ~N=CR-CH~CH22

5. 5U ^CR-CH-CH23......| 8.2 | ··

I 8.9 ~N~CR~CH~Ci i 8.9 ~N~CH~CR~CH

8.9 t________ ~Ö~

A'chI)?

Fizika! adatok _(op. °C) (A); op. 160 ”C;

ΙίαΓο- +30,11° | I (c ~ 23,75 mg/ 5 | ____[ml metanolban) r^:(CH_sb^: 1(0); ορΓίδδ *C;......

| H«íV~3ö,ir (c

I ~ 9,30 mg/5 ml | i__ metanolban) __ | ίΗ2)Γ”Γ(Α); op. 132¾ | *48,88* (o ~ 24,95 mg/ 5 I ml metanolban! ;

ÍCHO

2/2' (S): op. 132 ^ÖC; [afVbVöbc

24,34 mp/ 5 ml

I -(CH₂}₃~ op. 200*0 (CR^h1 (A); op. 195 *C; j (af% *38,51* (c ~ 25,97 mg/ 5 i ml metanolban) (CH₂)₃~ |(S); op. 195 *C;

H«f% —41,90” (ej I ~ 24,82 mg/ 5 ml j j metanolba?!)

I CR-_rCO-EbbÖ, (1 A).......

^xJ'^CHb f<A-transz}

I /A i ~~cw~« )—

fWCsKs | ~(CH?)3“

-H~CHCH“CRcíxx.^h3

RCRcb (B-fransz); bp. 1S0*C (A-olsz); op. 150 A8

59ν.-φ

ί Vegy. i PLsz. i -a'-a^-a^-a⁴- \| ~Aík?-A-		~ö~	i Fizikai adatok i
\| sz, \| \| i			............(op. *C)__________\|

/......\ >......

	1 1
: 42	] B.2 j	-N~CH~CH=CBr-
1 43 1	8.9 s \| }	-N~CH-CH~CH“
44	I 8.9 i	~N~CH-CH~CH-

~-αν* /—αν \—y

COOCjiHj | | (CH₂h- (3-(1(8),3^.,4^ •φ φ φ φφ φ * φ '4' « Φ φ Λ Φ X* * #*« $ «ΦΦΦ φ Φ Φ * Φ

Φ«Λ Φ *Φ Φ» φ·Φ

-Ö- , Fizikai adatok (A):

op. 206 °C

· > ΦΦφ-j·

-ásA-a—ν' y φ φ Φ ΦΦ

Φ Φ X φ Φ « X* * * ** $ «*♦« s φ φ Φ * φφΧ Φ «,« φ» Φ* 'Ζ*· $ I } » Ζ· / á⁸V··^ &%£. Λ'cr y'egy,~] PLsz. ( sz.

59	8.2 j
		p J
	i

fo-CHv-N / - V....Z *5 * > φφ

Φ * φ>

όΦ· #

Farmakológiai példák

C.1 Elektronikus barosztáttal mért gyomortónus éber kutyákon

A gyomortönust manometrlás módszerekkel nem lehet mérni. Ezért elektronikus barosztátot használunk. Ez lehetővé feszi, hegy a gyomortónus fiziológiai rendszerét és szabályzását éber kutyákon tanulmányozzuk, és hogy tanulmányozzuk a fesztvegyüietek ezen tónusra gyakorolt hatását.

A barosztát egy levegőbefecskendező rendszerből áll. amely egy kettős bélésű 14~franoia pollviníl csővel egy ulíravékony, lötyögős polietilén zsákhoz kapcsolódik (maximális térfogat: ± 700 ml). A gyomortónus variációit úgy mérjük, hogy feljegyezzük a gyomron belüli zsákban levő levegő térfogatának változásait állandó nyomáson. A barosztát. állandó nyomást tart fenn (előre kiválasztott) egy lőfyőgős, levegővel töltött, gyomorba vezetett zsákon belül, és a levegő térfogata a zsákon belül egy elektronikus feedhack rendszer révén változik.

Igy a barosztát méri a gyomor motoros aktivitását, azaz az összehúzódást vagy elernyedést a gyomron belüli térfogat változásaképpen (csökkenés vagy növekedés) állandó, gyomron belüli nyomás mellett,

A barosztát egy elektronikus relével egy levegő befacskondező-beszívó rendszerhez kapcsolt feszítő szondából áll. Mind a feszítő szonda, mind az injekciós rendszer kettős falú pollvinil csővel van összekapcsolva agy ultravékony polietilén barosztát beállításával ki lehet választani a gyomron belüli zacskón belül fenntartandó nyomásszintet.

«» *·>#'

7-17 kg súlyú, nőstény vadászkutyákat trenírozunk, hogy Pavlov kereteken belül csendesen maradjanak. Általános érzéstelenítés és aszeptikus körülmények között egy gyomorkanúít ültetünk a kutyákba. Közepes laparotómia után egy metszést végzünk hosszanti irányban a gyomortalon keresztül, a nagyobb és kisebb görbe között, 2 om-vel a Latarjet idegek felett. A kanüh a gyomorfalhoz egy kettős összehúzó, sebészeti varrattal rögzítjük, és a hipochondrlum, azaz a borda alatti tájék bai negyedénél egy tompa seben keresztül vezetjük ki, A kutyákat 2 hétig hagyjuk felgyógyulni.

A kísérlet elején a kanült kinyitjuk, hogy eitávolltsunk bérmilyen gyomorsavat vagy tápláléknwadványf, Szükség esetén 40-5Ö ml langyos vízzel tisztítjuk a gyomrot. A hérosztól ultravékony zsákját a gyomor fundusába helyezzük a gyomorkanülön keresztül. Ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a gyomron belüli zsák a kísérlet folyamán könnyen kinyíljon, kétszer 300-400 ml térfogatot fecskendezünk a zsákba.

Amikor a max. 90 perces stabihzácms periódus alatt a gyomor térfogata 15 percig stabil tesztvegyületet szubkután (S.C adagoljuk, A tesztvegyületeket térfogatváltozásait, rendszerint

0,81 kPa állandó nyomáson, a } vegy intraduodenálisan (LD.) szűrjük, azaz mérjük a gyomor 0,63 mg/kg-nál. Más dózisokat és alkalmazási módszereket teszteltünk, amikor a szkrinelésl folyamat során hatékonynak mutatkozik a tesztvegyület, A C~1 táblázat összegzi a fundus relaxáclója miatt bekövetkező átlagos maximális térfogatváltozást a tesztvegyület 0,63 mg/kg adagban történő S.C, vagy LD. adagolása után, 1 órás megfigyelési periódus alatt.

9» «f * ^v$!

C-1 táblázat

koncentrációnál határoztuk meg.

C,2 Agyalapi artériára gyakorolt érőeezehözó hatás

Hátnum-pentobarbítállal érzéstelenített sertés agyalapi artéria szegmenseket szervfürdőbe helyeztünk az izometriás tenzió regisztrálására. A készítményeket Krebs ~ Henseleh oldatba merhettük. Az oldatot 37 °C-cn tartottuk, és 95 % oxigén - 5 % széndioxid összetételű elegyet buborékoítattunk rajta keresztül. A készítményeket addig nyújtottuk, ameddig stabil, 2. gos alapnyomás el nem értünk.

A készítményeket 3x10-7 mól szerotoninnal húztuk össze. A szerotonin adagolására adott reakciót mértük, majd a szerotonint kimostuk. Ezt az eljárási addig ismételtük, amíg stabil reakciókat nem kaptunk. Ezt követően a szervfürdőbe adagoltuk a tesztvegyületet,. és mértük a készítmény összehúφ- φ

- 85 ~ y φ X Φ Φ X * ' * φ « φ X X Α * Φ * * y χ Φ X φ ΧΦ ΦΦ zödását Az összehúzódás! reakciót az előzőleg mért, szerotoninra adott reakció százalékában fejeztük ki.

Az EDso-értéket, azaz a mólkoncentrációt abban a koncentrációban definiáljuk, amelynél a tesztvegyölet a szerotonínnal előidézett 50 %-os összehúzódás! reakciót okozza. Az ED_SÖérlékeket három különböző készítménnyel végzett kísérletből állapítjuk meg.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyület, sztereokémiái izomer formája, N-oxidja, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója vagy kvaterner ammóniomsója - ahol

--a*~a²~a³”s⁴~ jelentése kétértékű csoport;

~N~CH~CH~CH~ (a-1), -CH-N-CH-CH- (a-2), ~CH~CH~N~€H~ (a~3), -CH-CH-CH-N- t a - 4). -N~N»CH~CH- (e~5), (a~8), ~N~CH~CH~N~ (a-7), „CH~N~N~CH™ (a~8}, ~CH“N~CH~N~ (a-9), vagy ~€H~CH~N~N~ (a~10); Z² jelentése kétértél kü csoport: V-CHCíVj-CHs- (b-1), ~Y^?~CH(R⁴}~0~ (h~2), ~Y-CHÍR⁴)-CH₂~Ö~ (b-3),

φ * φ * * * *<·* φ >φ φ φ φ φ » φ * φ φ « ΦΦ φ* **

CH(R⁴)-CH₂~S- (b-4), CH(R⁴}-CH₂-NH- (b-S), CH(R⁴)-CH₂~CM₂~ íb-8), CH(R⁴)-CH₂-CH₃-CH₂- (b-n, C(R⁴)~CH~ (h-8), C(R⁴)~CH-CH₂~ (b-9), CH(R⁴}-CH^CH- (h-10), C(R⁴)=CH-CH₂-CH₂- (b-11), vagy CH₂-CH(R⁴}- (b-12),

ahol ha lehetséges, adott esetben egy vagy két hidrogénatom azonos vagy különböző szénatomon vagy nitrogénatomon helyettesítve lehet hldroxllcsoporttal, (1-4 szénatomos aíkoxi}~(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkilkarbonil- vagy adott esetben haiogénatommak hidroxíl· csoporttal, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkílcsoporttal;

V¹ jelentése oxigén- vagy kénatom,’

Alk'jelentése 1-4 szénatomos alkU-karboni!-, karbonil-(1 -4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkll-kerbonll}-(1-4 szénatomos alkil)-, karbonil- vagy 1-6 szénatomos elkendili-csoport, amely adott esetben szubsztstuálva lehet hldroxllcsoporttal, halogénatommal, amínocsoporttal, hldroxl-(1-4 szénatomos alkil)··, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbontl·, aminokarbonil-, mono- vagy di(1~4 szénatomos aíkd)-amíno~ karbonil-, (1-4 szénatomos aikoxí}-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos elkllj-kerbonil-oxl·, (1-4 szénatomos aikd)karhoníí-oxí-M-4 szénatomos ΟΙΚοχΐ)~Κ3ΓΡοηϋ'·οχΙ-_> 1-4 b;

<·* szénatomos alkoxi-imlno-, Ι'οηΙΙ-(1~4 szénatomos alkil)amino-, (1-4 szénatomos alkoxl)~karboni!~(2~6 szénatomos alkenii)-, cíano~(2-8 szénatomos alkenii)- vagy (3-8 szénatomos oikloalkii)-karboníl-oxí-(1-4 szénatomos aikoxi)karbonil-öxí-csoporttai;

R\ R² és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenii-, 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-karbonil-. trihalogén-metil-, tríhalogénmetoxi-csoport, halogénatom, hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, (1-6 szénatomos alkíll-kerboníl-amíno-. (1-6 szénatomos alkoxij-karboníl-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil~ oxi-, amino-karbonil-, mono- vagy dl(1-6 szénatomos alkil)emino-karbonil-, amino-(1~8 szénatomos alkil)-, mono- vagy di(1~6 szénatomos a1kH)~amlno-(1-6 szénatomos alkil)-, (14 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-(1 -4 szénatomos alkoxi)karbonil-oxi- vagy (3-6 szénatomos cikloalkii)-karbonii-oxi(1-4 szénatomos a!koxi)-karbonii~oxi-csoport;

R* jelentése hidrogénatom, hidroxi-karbonil-, feni!-, aminokarbonil-, mono- vagy di(1-4 szénatomos alkíi)~amino~ karbon!!-, (1-4 szénatomos aikoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxij-karboni!-, N-pírrolídiníl-karbonil-, N-piperidinil-karboni!-. N-homopipendiníi-karboníl-, (1-4 alkíi)-karbonil~oxi~(1-4 szénatomos alkoxQ-karbonii-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(1-4 szénatomos sikít)-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-karboni!-oxí-( 1 -4 szénatomos a!koxí)-karboni!-oxi- vagy adott esetben hidroxil-, ciano-, amino-, feni!-, mono- vagy dl(1-4 szénatomos alkítj-amlnoVV *

X X * *

Λα Χ*Χ

XXX

X vagy mono- vagy difi-4 szénatomos síkil)-amino-karbonll· csopcrttai szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;

-A- jelentése (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5), (c-6) vagy (c-7) általános képletű kétértékű csoport, ahol m értéke 0 vagy 1;

Alk² jelentése kétértékű csoport, amely lehet (1-4 szénatomos alkH)-kafbonH~(1 -4 szénatomos alkil)-, feníl-, (3-6 szénaíomos οΙΚΙοβΙΗΠ)-Κ3Γ0οηΗ“θχΙ~(1-4 szénatomos alkoxi)karboníl-oxí-csoport, 3-8 szénatomos clkloalkán-dii csoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxil·, hidroxl-karboníl·, hídroxi-l·^ szénatomos alkil)··, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos aikoxi~(1~4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénaiomos alkoxí-karbonll·, (1-4 szénatomos aikll)-karbonil-oxí-(1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-oxi-, (3-6 szénatomos οΙΗΙοοί^ί)-Ηο^οηΙΙ~ϋχΙ~(1 -4 szénatomos alkoxi)-karbonll-oxí- vagy fenilcsoporttal szubsztituált, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal, halogénatommal, amino-, hldrcxi-karbonil-, hidroxi-{1 -4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxl)-(14 szénaiomos alkil)-, 1-4 szénafomos alkoxi-karbonil·, (1-4 szénatomos alklQ-karbonil-oxi-fl^ szénatomos alkoxi)karbonil-oxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil·, amino-karbonil·, mono- vagy dí(1-4 szénatomos aíkit)~amino-karbcnil· vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, ahol az 1-6 szénatomos alkilcsoport, a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, 3-6 szénatomos clkloalkilosoportot képezhet;

X Φ Φ

R^fc jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil·, hidroxil-, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-{1-4 szénatomos alkil)- vagy (1-4 szénatomos aikoxi)-karbonil·, (1-4 szánatomos alkil)karboníl-oxí-(1 -4 szénatomos alkoxíj-karboníl·, amino-, hídroxl-karbonil·, amino-karbonil·, mono- vagy 61(1-4 szénatomos alkíl)-amíno-karbonil· vagy (3-6 szénatomos cikloafkH)-kafbaníl-oxí~(1 -4 szánatomos alkoxij-kerboniloxl-csoport;

R^ö jelentése (d-1), (d-2), (d-3), (d-4) vagy (d-5) képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2;

p¹ értéke Ö, és p² értéke 1 vagy 2; vagy p¹ értéke 1 vagy 2, és p⁴ értéke 0;

X jelentése oxigén- vagy kénatom, NR^S vagy CHRCl·;

Y^s jelentése oxigén- vagy kénatom;

R^? jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, terül- vagy faníl-metíl-csoport;

R^s jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil·, terül· vagy fenü-metü-esoport;

R^s lelentése ciano-, 1-6 szénatomos alkii-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkoxí)-karbonil· vagy aminokarbonif-csoport;

R^K? jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R³ és R'³ a nítrogénatommai együtt, melyhez kapcsolódik, pírrolidinil·, piperídiniI-, bomopiperidiníl-, piperazínil- vagy morfolinilcsoportot képezhet, amely adott esetben 1-4 * φ szénatomos alkil· vagy 1-4 szénatomos alkoxícsoporttal szubsztituált; és

Q jelentése

-CH₂-CH₂~ -ch₂-ch₂-ch₂- (e-1), <e~2), -co-ch₂- -(CH₂)₂-CO- (e-8), (e-7), -CH₂-CH₂-CH₂-CH_r - (e-3), -CO-(CH₂)₂- (e-8), -CH-CH- (e~4), -Co-CH₂~CO~ (e-9), ~ch₂~cg- (e-5). -CH₂~CO-CH₂~ (e-10) kétértékű csoport, ahol adott esetben egy vagy két hidro- génatom ugyanazon vagy különböző szénatom ekon 1-4 szénatomos alkil-, hídroxii- vagy fenilosoporttal lehet he-

lyeltesitve, vagy

Q jelentése (e~11) vagy (e-12) képletű kétértékű csoport.

2, Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R* (d-1) képletű csoport, ahol X oxigénatom és Q jelentése (e~2) vagy (e-5) képletű csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a kétértékű ™a^a²-a'^>~a⁴“ (a-1), (a-2) vagy (a-4) képleté csoport; a kétértékű -Z'^:-Z²·· (b-1), (fo-2) vagy (b-4) képleté csoport, ahol R⁴ hidrogénatom; Aik' jelentése ~~CH₂-; a kétértékű -A-jelentése (c-1) vagy (c-2) képletű csoport; és R^s (d-1) képletű csoport, ahol X oxigénatom, R⁷ hidrogénatom és Q jelentése (e-1), (e-2), (e~5) vagy (e-7) képletű csoport.
4, Az 1. Igénypont szerinti vegyület, ahol a kétértékű -~a'“a⁵~a³~a*- jelentése (e-1), (a-2) vagy (a-4) képletű csoport; a ~Z*-Z⁴- jelentése (b-1), (b-2) vagy (b-4) képletű kétértékű csoport, ahol R⁴ hidrogénatom; Alk^: jelentése ~CH₂-; a kétértékű -A- jelentése (c-2) képletű csoport, ahol R* hldroxí-metíl·

X 5 Φ Φ Φ Φ Φ Φ X Φ ΦΦ Λ χ X «

Φ Φ φ φ φ Φ φ Φ V

Φ X * ΦΦ φ φ φφφφ

-71 csoport; és R^b jelentése (d-1) képletű csoport, ahol X oxigénatom, R⁷ hidrogénatom és O jelentése (e-1), (e-2), (e~5) vagy (e-7) képletű csoport.
5. Az 1, Igénypont szerinti vegyület, ahol a kétértékű -a'~a''^;-a³~a⁴~ jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-4) képletű csoport; a kétértékű -Z'-Z³- jelentése (b-1), (b-2) vagy (b-4) képletű csoport, ahol R⁴ hidrogénatom; Álk' jelentése -CH2-; a kétértékű -Alk^z~ jelentése ~-CH2-CHOH-CHg-: és R° jelentése (d-1) képletű csoport, ahol X oxigénatom, R^z hidrogénatom és Q jelentése (e-1), (e-2), (e-5) vagy (e-7) képletű csoport.

8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület a következő:

1 -[1 -((2,3-d Ibid ro[ 1,41dioxino[2,3-b]plndin-3-ll}~metilj-4-piperidiniij-2-imidazolidinon;

1 -[1-[(2.3-dihidro[1 ,4 jdioxlno(2_; 3-b j pirid in-3-il)-mell lj-4-piperld I nilj-tetra híd ro-2( 1 H)-p ifi midi non:

1-(3-(((2,3-dihidro(1 _!4]dioxlno(2_;3-b]piridln-3-il)~metilj~

-ami nőj-prop il]-dibidro~2,4(1 R,3H)-pirimíd in-díon; és

Í-[3-[((2_;3-dihidro[1 _;4jdioxino(2₎3-bjpiridin-3-il)-metli]~ -aminoj-propil]-2,4-imidazoiidin-dion, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója, sztereokémiái izomer formája vagy Noxldja.
7. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett egy 1-8, igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazza.
8. Eljárás a 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1-8. igénypontok φί •sX·

Φ * * *'

Φ φ X ΦΦ Φ

ΦΦ * * φ* bármelyike szerinti hatóanyagot alaposan összekeverünk gyó gyászatiiag elfogadható hordozóval.
9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyszerként.
10. Eljárás (!) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) képletű intermediert (Ili) képletű intermedierrel reagáltatunk inért oldószerben és adott esetben bázis jelenlétében;

b) egy (IV) képletű Intermediert, ahol Alk¹’ jelentése vegyértékvonal vagy 1-5 szénatomos alkán-dhi-esoporf, (III) általános képletű intermedierrel reduktív alkilezönk:

o) egy (V) általános képletű Intermediert, ahol Alk^5, jelentése vegyérfákvonaí vagy 1-5 szénatomos alkán-dhi-esoporf, (Ili) képletű intermedierrel reagáltatunk, ahol a reakcióvázíatokban -Z’-Z²-, R², R³, R⁴, R^s, R⁸, Alk' és Alk² az 1. igénypont szerinti, és W kilépőcsoport;

d) vagy egy (I) általános képletű vegyületet irodalomból Ismert átalakítási reakcióval egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk, vagy fordítva, egy (() általános képletű vegyület savaddíciós sóját szabad formává alakítunk lúg segítségével; és kívánt esetben előállítjuk a vegyület sztereokémia! izomer formáját.