MXPA02010291A

MXPA02010291A - Procedimiento para la preparacion de compuestos de hidroxidifenilo halogenados.

Info

Publication number: MXPA02010291A
Application number: MXPA02010291A
Authority: MX
Inventors: Dieter Reinehr
Original assignee: Ciba Sc Holding Ag
Priority date: 2000-05-04
Filing date: 2001-04-26
Publication date: 2003-04-25
Also published as: EP1320516A1; SK16912002A3; ZA200209631B; WO2001083418A1; US6706930B2; KR100801456B1; AR028400A1; CN1285555C; DE60113862D1; RU2002131892A; AU2001260254A1; CZ20023947A3; TWI274748B; CN1427811A; ATE305913T1; EP1320516B1; US20030163005A1; JP2003531880A; DE60113862T2; KR20020092464A

Abstract

Se describe un procedimiento para la preparacion de compuestos hidroxidifenilo halogenados de la formula (Ver formula) benceno halogenado (primera etapa), eterificacion del compuesto acilado con un compuesto de fenol halogenado, que no se substituye mas en la posicion orto (segunda etapa), oxidacion del compuesto eterificado (tercera etapa) e hidrolisis del compuesto oxidado en una cuarta etapa, en donde la reaccion de la segunda etapa se lleva a cabo en la presencia de K2CO3, y cualquier catalizador de cobre deseado, en donde K2CO3 se emplea en una concentracion desde 0.5 a 3 0 moles, con base en el compuesto fenol empleado de la formula (6), de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion: (Ver esquema de reaccion) en donde R1 y R2 independientemente entre si son F, Cl o Br; R3 y R4 independientemente entre si son hidrogeno; o alquilo con 1 a 4 atomos de carbono; m es 1 a 3; y n es 1 o 2. Los compuestos de la formula (1) se emplean para proteccion de materiales organicos y articulos, contra microorganismos.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE HIDROXIDIFENILO HALOGENADOS La presente invención se refiere a la preparación de compuestos de hidroxidifenilo halogenados, de la fórmula en donde Rx y R2 independientemente entre sí son F, Cl o Br; R3 y R4 independientemente entre sí son hidrógeno; o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; m es 1 a 3 ; y n es 1 o 2 ; y al uso de estos compuestos como desinfectantes para proteger materiales orgánicos contra microorganismos. En WO 99/10310 se describe un proceso de cuatro etapas para la preparación de 2, 4 , 4 ' -tricloro-2 ' -hidroxidifenil éter (triclosan) por acilación de un compuesto halobenzeno (primera etapa) , eterificación del compuesto acilado utilizando un compuesto de fenol halogenado en una reacción análoga a Ullmann (segunda etapa) , oxidación de Baeyer-Villiger del compuesto eterificado (tercera etapa) y subsecuente hidrólisis.

Sin embargo, los rendimientos en este proceso son moderados, en particular rendimientos < 50% se logran en la 2a etapa de reacción (condensación de Ullmann) . Sorprendentemente, se ha encontrado que pueden lograrse rendimientos significativamente superiores para la segunda etapa de reacción, si compuestos de fenol halogenado que no se substituyen más en la posición orto, se utilizan como compuestos de partida para la condensación de Ullmann. La presente invención por lo tanto se refiere a un proceso de cuatro etapas para la preparación de compuestos de hidroxidifenilo halogenados que no se substituyen más en la posición 2'- y 6'- de la fórmula (1), en donde en la primera etapa se acila un compuesto de benceno halogenado, en la segunda etapa el compuesto acilado se eterifica utilizando un compuesto de fenol halogenado que no se substituye más en la posición orto, en una tercera etapa, el compuesto eterificado se oxida y en la cuarta etapa el compuesto oxidado se hidroliza, en donde la reacción de la segunda etapa se lleva a cabo en la presencia de K2C03 y cualquier catalizador de cobre deseado, en donde K2C03 se utiliza en una concentración desde 0.5 a 3 moles, con base en el compuesto fenol empleado de la fórmula (6) , de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: (8) (D En el esquema anterior, Rlf R2, R3, R4, m y n son como se indica en la fórmula (1) . En la primer etapa de reacción (reacción de acilación) , se prepararon compuestos de la fórmula (5) . Usualmente, esta reacción se lleva a cabo en la presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo haluro de aluminio, en particular cloruro de aluminio. El ácido de Lewis en este caso se emplea en una cantidad molar de 1 a 3 , de preferencia 1.25 a 2, con base en el compuesto halogenado de la fórmula (5) . Un reactivo de acilación posible para esta reacción es un haluro de acilo, en particular cloruro de acetilo. Alquilo con 1 a 4 átomos de carbono de preferencia es un radical alquilo de cadena recta o ramificada, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o ter-butilo. El ácido de Lewis y el reactivo de acilación de preferencia se emplean en cantidades equimolares. La reacción se lleva a cabo en los solventes usuales para reacciones de Friedel-Crafts, por ejemplo nitrobenzeno, diclorobenzeno, cloruro de metileno, o cloruro de etileno. El tiempo de reacción para esta etapa de reacción juega una parte menor que puede variar dentro de amplio límites, por ejemplo 1 a 18 horas. En la segunda etapa de reacción, los compuestos de la fórmula (7) se preparan. La eterificación del grupo OH libre del compuesto de fenol halogenado de la fórmula (6) se lleva a cabo en medio alcalino utilizando K2C03, y en la presencia de cualquier catalizador de cobre, por ejemplo cobre metálico, óxidos de cobre (I) y cobre (II) , haluros de cobre y acetatos de cobre o CuC03 x Cu(OH)2 y un solvente orgánico inerte, por ejemplo tolueno o una mezcla de isómeros de xileno. La reacción también puede llevarse a cabo sin embargo en la presencia de solventes polares, por ejemplo DMF o DMSO.

Los tiempos de reacción para esta etapa de reacción usualmente son de 1 a 24 horas, de preferencia 2 a 10 horas; los rangos de temperatura de 80 a 250°C, de preferencia 100 a 170°C. La base (K2C03) se emplea en concentraciones de preferencia desde 0.8 a 2 moles por mol y más particularmente 0.9 a 1.1 moles por mol, con base en el compuesto de fenol empleado. El compuesto de fenol de la fórmula (6) , de preferencia se emplea en un exceso definido. En la tercer etapa de reacción (oxidación) , se preparan compuestos de la fórmula (8) . La oxidación del compuesto acilo de la fórmula (7) al compuesto de la fórmula (8) (oxidación de Baeyer-Villiger) puede llevarse a cabo utilizando diversos agentes de oxidación. Agentes de oxidación convenientes son por ejemplo: una mezcla de ácido peracético diluido y anhídrido acético en la presencia de una cantidad catalítica de ácido perclórico; ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) en agua; ácido diperoxidodecandioico (DPDDA) ; una mezcla de ácido peracético diluido y anhídrido acético y ácido sulfúrico; - ácido perbenzoico (PBA) una mezcla de borato de sodio y ácido trifluoroacético; una mezcla de ácido fórmico, peróxido de hidrógeno, anhídrido acético, pentóxido de fósforo y ácido acético; una mezcla de ácido acético, peróxido de hidrógeno, anhídrido acético y pentóxido de fósforo; una mezcla de peróxido de hidrógeno/ácido sulfúrico /ácido acético; - una mezcla de K2S208, ácido sulfúrico y una mezcla de agua/metanol 1:1; una mezcla de ácido acético y la sal potasio de ácido monoperoximaleico; una mezcla de triclorometileno, la sal de potasio de ácido monoperoximaleico e hidrógeno sulfato de sodio; una mezcla de anhídrido maleico, anhídrido acético, peróxido de hidrógeno y triclorómetaño,- una mezcla de anhídrido maleico, un complejo peróxido de hidrógeno-urea y ácido acético; - monoperftalato de magnesio; una mezcla de anhídrido acético, ácido sulfúrico y H202 ; una mezcla de ácido dicloroacético y H202. Ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) o una mezcla de peróxido de hidrógeno /ácido sulfúrico /ácido acético, de preferencia se emplea para la oxidación. Si se desea, un agente humectante comercialmente disponible puede agregarse adicionalmente al agente oxidante. Los tiempos de reacción se encuentran en un amplio rango y están en el rango desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 horas, de preferencia 1 a 8 horas. La temperatura de reacción está en el rango desde -20 a aproximadamente 100°C, de preferencia 0 a aproximadamente 85°C. La hidrólisis subsecuente para dar el halohidroxidifenil éter deseado de la fórmula (1) procede cuantitativamente en el medio acídico o alcalino.

El proceso de acuerdo con la invención de preferencia se relaciona a la preparación de compuestos halohidroxidifenilo de la fórmula (1) , en donde Rx y R2 son Cl . Compuestos muy particularmente preferidos de la fórmula (1) tienen la fórmula ' Y en particular la fórmula ( 10 ] Los compuestos de hidroxidifenilo halogenados preparados de acuerdo con la invención, son insolubles en agua, pero son solubles e hidróxido de sodio diluido y solución de hidróxido de potasio y virtualmente en todos los solventes orgánicos. Debido a estos requerimientos de solubilidad, su aplicabilidad para el control de microorganismos, en particular de bacterias, y como desinfectantes para proteger materiales orgánicos y artículos contra ataque por microorganismos, es muy versátil. De esta manera, pueden aplicarse a estos en forma diluida o sin diluir, por ejemplo junto con agentes humectantes o dispersantes, por ejemplo como un jabón o soluciones de detergentes sintéticos (syndet) para la desinfección y limpieza de la piel de humanos, de artículos duros y en las composiciones de higiene dental . Los siguiente ejemplos lustran la invención sin restringirla a los mismos. Ejemplos de preparación Ejemplo 1: Preparación de 2 , 5-dicloroacetofenona (primer etapa de reacción) Esquema de reacción: 147 g (1.0 mol) de p-diclorobenzeno se funden completamente a 60°C en un aparato que tiene un embudo de adición agregado, agitador y condensador de reflujo. 120 g (0.9 mol) de A1C13 anhidro se agregan a la fusión. 39.3 g (0.5 mol) de cloruro de acetilo luego se agregan por gotas a la suspensión fácilmente agitable a 60°C en el curso de aproximadamente 1 hora, resultando lentamente una solución clara. Después de calentar a 110°C, la mezcla se agita a esta temperatura por 7 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la masa de reacción café se hidroliza por cuidadosa decantación sobre una mezcla de 200 ml de agua y 200 g de hielo. La temperatura de la mezcla se mantiene entre 30 y 40°C durante la hidrólisis por enfriamiento externo. Después de separación de las fases, la fase orgánica inferior se lava con 400 ml de agua y, después de separación de fase fresca, se somete a destilación fraccional. Las fases acuosas se descartan. Rendimiento: 66 g de 2 , 5-dicloroacetofenona (70% de teoría, con base en cloruro de acetilo) E emplo 2j Preparación de 1- (5-cloro-2- (2,4-diclorofenoxi) feniletanona (sequnda etapa de reacción) Esquema de reacción: Cl (101 ) (102) 164.4 g de K2C03 (1.03 moles), 0.86 g de óxido de cobre (II) y 600 g de mezcla de isómeros de xileno se introducen inicialmente y 132.5 g de 4-clorofenol y 189.1 g de 2, 5-dicloro-acetofenona se introducen con agitación. La suspensión gris se calienta al reflujo a 144°C y 8 g de agua se separan por destilación en un separador de agua. Después de un tiempo de residencia de 2.5 h a 145°C, la masa de reacción se enfría a 80°C, 500 g de agua se agregan y la mezcla se agita por 15 minutos. Luego se espera separación de fase en un embudo de separación. La fase acuosa inferior se separa (670 g) . La conversión en la fase orgánica restante (masa de reacción desalada; 921 g) se determina mediante HPLC. Rendimiento: 257.0 g del compuesto de la fórmula (102) (91.3% de teoría) . E emplo 3j Preparación de 1- (5 -cloro-2- (2,4-diclorofenoxi) fenil) etanona (2o etapa de reacción) utilizando carbonato de cobre básico como catalizador El procedimiento es como se describe en el Ejemplo 2, con la diferencia de que en lugar de óxido de cobre(II), carbonato de cobre básico (CuC03 x Cu(OH)2) se emplea . El rendimiento es 260.7 g del compuesto de la fórmula (102); (92.6% de teoría). Ejemplo 4: Preparación de 5-cloro-2- (4-clorofenoxi) fenol (tercera y cuarta etapas de reacción) Esquema de reacción: 14 g del compuesto de acetilo de la fórmula (102) se suspenden en 100 ml de agua desionizada a 20 °C utilizando agente humectante. 29 g de ácido 3-cloroperbenzoico a 70% (MCPBA) se dispersan y la mezcla se calienta con agitación. Una fase de resina/agua se forma a partir de 52°C; la mezcla se calienta a aproximadamente 80°C y mantiene a esta temperatura por 7 horas. Se trata con 0.5 g de hidrógeno sulfito de sodio para destruir el exceso de peróxido. Dos fases claras se obtienen por adición de 50 ml de mezcla de isómeros de xileno y 9 g de NaOH ION. La fase de agua que tiene un pH de aproximadamente 12, se separa; la fase de solvente que comprende el compuesto de la fórmula (103) se lava con agua hasta neutralidad.

Para hidrolizar el éster, la fase de xileno se trata con 24 g de NaOH al 10% y agita bajo reflujo (aproximadamente 95°C) por 5 horas. La fase de xileno luego se separa y la fase de agua café pálido, se ajusta a un pH aproximado de 3 utilizando 4 g de ácido clorhídrico al 34% a 25°C. En el curso de esto, el producto precipita en forma de color beige, arenosa, después de filtración puede ser lavada completamente con agua en el filtro de succión. Después de secar, se obtienen 5 g de producto crudo de la fórmula (104) que tiene un punto de fusión de 73 a 74°C. Después de recristalización a partir de éter de petróleo 80/110, la substancia pura se obtiene en cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 74 a 74.5°C. Ejemplo 5: Preparación de 5-cloro-2- (4-clorofenoxi) fenol (tercera y cuarta etapas de reacción) a) Preparación de reacción Baeyer-Villiger (reactivo =BV) 300 g de ácido acético anhidro se introducen inicialmente, 102 g de ácido sulfúrico al 96% se dosifican (intervalo a temperatura < 30°C) . 106.2 g de solución de peróxido de hidrógeno al 50% se agregan por dosificado, la temperatura interna se mantiene < 20°C. La mezcla luego se agita por una hora más a 20 °C. b) Preparación de la mezcla inicial Baeyer-Villiger (mezcla inicial =BV) 450 g de ácido acético anhidro se introducen inicialmente con enfriamiento, 440 g de ácido sulfúrico al 96% se agregan por dosificación (temperatura interna < 30°C) , 281.1 g de 2-acetil-4 , 4 ' -diclorofenil éter cristalino se introducen a una temperatura interna de 20°C. c) Reacción Baeyer-Villiger Reactivo BV se dosifica en la mezcla inicial BV en el curso de 4 horas (temperatura interna 30°C) . La reacción luego se mantiene a una temperatura interna de 40°C por 2 horas y a una temperatura interna de 50 °C por 0.5 hora, d) Procesamiento El procesamiento se lleva a cabo de acuerdo con los métodos usuales . 623 g de 2-0H-4 , 4 ' -DCDPE se obtienen como una solución al 30% en 1,2-PG. Esto corresponde a 187 g de 100% de concentración de 2-OH-4 , 4 ' -DCDPE (73% de teoría).

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de compuestos hidroxidifenil halogenados, que no están substituidos en la posición 2'- y 6'- de la fórmula por acilación de un compuesto de benzeno halogenado (primera etapa) , eterificación del compuesto acilado con un compuesto de fenol halogenado que no se substituye más en la posición orto (segunda etapa) , oxidación del compuesto eterificado (tercera etapa) e hidrólisis del compuesto oxidado en una cuarta etapa, en donde la reacción de la segunda etapa se lleva a cabo en la presencia de K2C03 y cualquier catalizador de cobre deseado, en donde K2C03 se emplea en una concentración desde 0.5 a 3 moles, con base en el compuesto de fenol empleado de la fórmula (6) de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: en donde R y R2 independientemente entre sí son F, Cl o Br; R3 y R4 independientemente entre sí son hidrógeno; o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; m es 1 a 3 ; y n es 1 o 2.
2. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de acilación (primera etapa) se lleva a cabo en la presencia de un ácido de Lewis.
3. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque un haluro de acilo, de preferencia cloruro de acetilo se emplea para la reacción de acilación.
4. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la base (K2C03) se emplea en una concentración desde 0.8 a 2 moles, con base en el compuesto fenol empleado.
5. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la base se emplea en una concentración desde 0.9 a 1.1 moles, con base en el compuesto fenol empleado.
6. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de leas reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la oxidación (tercer etapa de reacción) se lleva a cabo en la presencia de ácidos percarboxílicos.
7. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la oxidación se lleva a cabo en la presencia de n MCPBA (ácido m-cloroperbenzoico) o ácido peracético.
8. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque al oxidación (tercer etapa de reacción) se lleva a cabo en la presencia de una mezcla peróxido de hidrógeno/ácido sulfúrico /ácido acético.
9. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 8, caracterizado porque se relaciona a la preparación de compuestos de la fórmula (1) en donde Rx y R2 son Cl .
10. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 9, caracterizado porque se relaciona a la preparación de compuestos de la fórmula
11. Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 9, caracterizado porque se relaciona a la preparación de los compuestos de la fórmula
12. El uso de los compuestos preparados por el procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como desinfectantes para proteger materiales orgánicos contra ataque por microorganismos. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describe un procedimiento para la preparación de compuestos hidroxidifenilo halogenados de la fórmula (1) Por acilación de un compuesto de benceno halogenado (primera etapa) , eterificación del compuesto acilado con un compuesto de fenol halogenado, que no se substituye más en la posición orto (segunda etapa) , oxidación del compuesto eterificado (tercera etapa) e hidrólisis del compuesto oxidado en una cuarta etapa, en donde la reacción de la segunda etapa se lleva a cabo en la presencia de K2C03 y cualquier catalizador de cobre deseado, en donde K2C03 se emplea en una concentración desde 0.5 a 30 moles, con base en el compuesto fenol empleado de la fórmula (6) , de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: (8) en donde R., y R2 independientemente entre sí son F, Cl o Br; R3 y R4 independientemente entre sí son hidrógeno; o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; m es 1 a 3 ; y n es 1 o 2. Los compuestos de la fórmula (1) se emplean para protección de materiales orgánicos y artículos, contra microorganismos.