MXPA98000977A - Proceso para la preparacion de compuestos de hidroxidifenilo o halogenado - Google Patents
Proceso para la preparacion de compuestos de hidroxidifenilo o halogenadoInfo
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Abstract
La presente invención se refier a un proceso para la preparación de compuestos de halohidroxidifenilo de la fórmula (Ver Fórmula) por medio de la acilación de un compuesto de benceno halogenado (primer etapa), la eterificación del compuesto acilado con un compuesto de fenol halogenado (segunda etapa), oxidación del compuesto eterificado (tercer etapa) y la hidrólisis del compuesto oxidado en la cuarta etapa, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción.
Description
PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE HIDROXIDIFENILO HALOGENADO La presente invención se refiere a la preparación de compuestos de hidroxidifenilo halogenados de la fórmula
en la que RÍ y R2 independientemente entre sí son F, Cl o Br; R3 y R4 independientemente entre sí son hidrógeno; o alquilo C?-C4; m es entre 1 y 3 ; y n es 1 o 2; y el uso de estos compuestos como desinfectantes para proteger los materiales orgánicos de los microorganismos. La preparación de compuestos de hidroxidifenilo halogenados, en particular de 2-hidroxi-2',4,4'-tpflorodifenil éter (Triclosan; compuesto de la fórmula (3)) generalmente se lleva a cabo por diazotización y subsiguiente hidrólisis de 2-amino-2',4,4'-tpclorodifenil éter (TADE; compuesto de la fórmula (2)).
Sin embargo, el rendimiento en este método de preparación no es satisfactorios, ya que tienen lugar varias reacciones químicas competitivas. La presente invención por lo tanto está basada en el objetivo de encontrar un proceso económico para la preparación de compuestos de haiohidroxidifenilo, en los que se supriman las reacciones colaterales no deseadas. El objetivo se logra de acuerdo con la invención por medio de una reacción de cuatro etapas, en la que en la primer etapa se acila un compuesto de benceno halogenado, en la segunda etapa el compuesto acilado se eterifica usando un compuesto de fenol halogenado, en una tercer etapa el compuesto eterificado se oxida y en una cuarta etapa el compuesto oxidizado se hidroliza, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción.
En el esquema anterior, R^ R2, R3, R4 y m son como se indicó en la fórmula d). En el primer paso de reacción (reacción de acilación), se preparan los compuestos de la fórmula (5). Usualmente, esta reacción se lleva a cabo ante la presencia de un ácido Lewis , por ejemplo, haluro de aluminio, en particular cloruro de aluminio. EL ácido Lewis es en este caso utilizado en una cantidad molar de 1 a 3, preferentemente de 1 ,25 a 2, basada en el compuesto halogenado de la fórmula (5). Un reactivo acilante posible para esta reacción es un haluro de acilo, en particular un cloruro de acetilo. El alquil o de Ci - C4 preferentemente es un radical de alquilo de cadena no ramificada o ramificada, por ejemplo, metilo .etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o tere-butilo. EL ácido Lewis y el reactivo acilante preferentemente se utilizan en cantidades equimolares. La reacción se lleva a cabo en los solventes normales para las reacciones de Friedel - Crafts, por ejemplo, cloruro de metileno o cloruro de etileno. El tiempo de reacción para esta etapa de reacción juega un parte menor y puede variar dentro de un rango amplio, de entre por ejemplo, 1 a 18 horas. En la segunda etapa de la reacción, se preparan los compuestos de la fórmula (7). La eterificación del grupo OH libre del compuesto de fenol halogenado de la fórmula (6) generalmente se lleva a cabo en un medio alcalino usando una base orgánica fuerte o preferentemente inorgánica, por ejemplo, NaOH o KOH, y ante la presencia de un catalizador de cobre y un solvente orgánico inerte, por ejemplo, una mezcla de isómero de xileno o tolueno. Los tiempos de reacción para este paso de reacción usualmente son entre 1 a 24 horas, preferentemente entre 2 y 10 horas; los rangos de temperatura son entre 80 y 250 °C, preferentemente 100 hasta 170 °C. En la tercer etapa de reacción (oxidación), se preparan los compuestos de la fórmula (8). La oxidación del compuesto de acilo de la fórmula (7) con el compuesto de la fórmula (8) (oxidación Baeyer - Villinger) puede llevarse a cabo usando varios agentes oxidantes. Los agentes oxidantes adecuados son, por ejemplo, - una mezcla de ácido peracético y anhídrido acético diluidos ante la presencia de una cantidad catalítica de ácido perclórico; - ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) en agua; ácido diperoxidodecanodioico (DPDDA); - una mezcla de ácido peracético diluido y anhídrido acético y ácido sulfúrico; - ácido perbenzoico (PBA) - una mezcla de borato de sodio y ácido trifluoroacético; - una mezcla de ácido fórmico , peróxido de hidrógeno, anhídrido acético, pentóxido de fósforo y ácido acético; - una mezcla de ácido acético, peróxido de hidrógeno, anhídrido acético y pentóxido de fósforo; - una mezcla de K2S2Oß, ácido sufúrico y 1 : 1 agua / mezcla de metapol;
- una mezcla de ácido acético y sal de potasio de ácido monoperoximaleico;
- una mezcla de triclorometano, sal de potasio y ácido monoperoximaleico y hidrógenosulfato de sodio;
- una mezcla de anhídrido maleico, anhídrido acético, peróxido de hidrógeno y triclorometano; - una mezcla de anhídrido maleico, un complejo de urea - peróxido de hidrógeno y ácido acético; - una mezcla de anhídrido acético, ácido sulfúrico y H2O2; - una mezcla de ácido dicloroacético y H2O2. El ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), una mezcla de borato de sodio y ácido trifluoroacético o una mezcla de anhídrido acético y H2O2 preferentemente se usa para la oxidación. Si se desea, un agente humectante comercialmente disponible puede adicionalmente agregarse al agente oxidante. Los tiempos de reacción están en un rango amplio y un rango entre alrededor de 0,5 hasta alrededor de 15 horas, preferentemente 1 a 8 horas. Los rangos de temperatura de reacción son entre -20 hasta alrededor de 100 °C, preferentemente entre 0 hasta alrededor de 85 6C. La hidrólisis subsiguiente que da el éter de halohidroxidifenil deseado de la fórmula (1 ) prosigue cuantitativamente en el medio ácido o alcalino. El proceso de acuerdo con la invención preferentemente se refiere a la preparación de compuesto de haiohidroxidifenilo de la fórmula (1 ), en el que Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (1 ) son aquellos en los que m es 2 y n es 1 o m y son 1. Los compuestos más preferidos de la fórmula (1 ) tienen la fórmula
en la que RT y R2 son Cl; y m es 2 y n es 1; y en particular el compuesto de la fórmula
Los compuestos de acilo formados en la segunda etapa de la reacción (condensación Ullmann)en algunos casos son compuestos nuevos. Estos son los compuestos de la fórmula
en la que R?\ R2', y R3' independientemente entre sí son F, Cl o Br; y R y R5' independientemente entre sí son hidrógeno; o alquilo de C1 - C5.
En particular, los compuestos nuevos de la fórmula
son los preferidos en los que R?', R2', y R3' independientemente entre sí son F, Cl o Br. Los compuestos de hidroxidifenilo halogenados preparados de acuerdo con la invención son insolubles en agua, pero solubles en hidróxido de sodio diluido y una solución de hidróxido de potasio y en virtualmente todos los solventes orgánicos. Debido a estos requerimientos de solubilidad, es muy versátil su aplicabilidad para el control de microorganismos, en particular de bacterias , y como desinfectantes para proteger a los materiales orgánicos y artículos del ataque de los microorganismos. De esta manera, pueden ser aplicados sobre ellos de la forma diluida o no diluida, por ejemplo, junto con agentes humectantes o dispersantes, por ejemplo, como soluciones de jabón o detergente sintético para la desinfección y limpieza de la piel y manos humanas, en composición para la higiene dental y artículos duros. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin restringirla a ellos. Ejemplos de preparación Ejemplo 1 : Preparación de 2.5-dicloroacetofenona (primer paso de la reacción) Esquema de la reacción:
Se funden completamente 147 g (1 ,0 mol) de p-diclorobenceno a 60 °C en un aparato que tiene un embudo de goteo anexando, un agitador y un condensador de reflujo. 120 g (0,9 mol) de AICI3 anhidro se agregaron a la fusión. 39,3 g (0,5 mol) de cloruro de acetilo y luego se agregó en forma de gotas a la suspensión ya agitada a 60 °C durante el transcurso de hora, resultando lentamente en una solución clara. Luego de calentar hasta los 110 °C, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 7 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la masa de reacción marrón se hidrolizó por medio de la decantación cuidadosa en una mezcla de 200 ml de agua y 200 g de hielo. La temperatura de la mezcla se mantuvo entre los 30 y 40 °C durante la hidrólisis por enfriamiento externo. Luego de la separación de las fases, la fase inferior, orgánica se lavó con 400 ml de agua y, luego de una separación de fase fresca, se sometió a una destilación fraccional. Se descartaron las fases acuosas. Rendimiento: 66 g de 2,5-dicloroacetofenona (70 % de teoría, basada en el cloruro de acetilo).
Ejemplo 2: Preparación de 1-(5-cloro-2-(2.4-diclorofenoxi)feniletanona (segunda etapa de la reacción) Esquema de reacción:
Se introdujeron inicialmente 163 g de 2,4-diclorofenol junto con 22,0 g de 85 % KOH y 167 ml de una mezcla de isómero de xileno. Se calentó todo hasta reflujar y se removió el agua por medio de la destilación azeotrópica. La solución marrón rojiza clara luego se enfrió hasta los 100 °C , se trató con 189 g de 2,5-dicloroacetofenona (compuesto de la fórmula (101 ) y 0,8 g de carbonato de cobre básico, se calentó hasta los 140 °C y se agitó a esta temperatura durante 8 horas. En el transcurso de esta reacción, la solución de la reacción se vuelve marrón rojiza oscura y un precipitado blanco se deposita, precipitado que se filtra. Luego de destilar la mayor parte del xileno en un vacío por chorro de agua, se obtuvo una fracción de 208 g, que además de los productos de partida 2,4-diclorofeno y 2,5-dicloroacetofenona contiene adicionalmente algo de xileno (b.p. 30 - 85 °C / 0,5 - 1 mm Hg). Se agregaron 82 g de una segunda fracción levemente amarillenta (b.p. 165 - 175 X / 1 mm Hg) del compuesto de la fórmula (102), correspondiente a un rendimiento del 82 % de la teoría, basado en el KOH utilizado (p.f. = 91 °C).
Análisis para CHHn-CI--O? (PM = 315.58): C H CJ O Calculado f%1 53,28 2,87 33,7 10,14 Hallado f%l 53,31 2,85 33,37 10,3 Ejemplo: Preparación de 1-(5-cloro-2-(4-clorofenoxi)fenil)etanona (segunda etapa de la reacción) El procedimiento es igual al descripto en el Ejemplo 2, pero usando 128,6 g de 4-clorofenoI en lugar de 163 g de diclorofenol. Luego de un tiempo de reacción de 2 horas a 140 X y una subsiguiente preparación como describimos en el Ejemplo 2, se obtuvo una fracción principal de 91 g (b.p. 112 X - 173 X / 1 mm Hg), luego de una fracción preliminar de 223 g (b.p. 30 - 112 X / 1 mm Hg), que además del material de partida de 2,5-dicloroacetofenona contiene más del 80 % del producto de la reacción de la fórmula
que al enfriar se solidifica para dar un polvo blanco (p.f. = 64 X). Análisis para Ci.iHinCI-.O-. (PM = 281.14): £ H CJ O Calculado í%1 59,81 3,59 25,22 11 ,38 Hallado í%1 59,74 3,48 25,49 11 ,29 Ejemplo 4: Preparación de 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)fenol por oxidación Baever - Villiqer con ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) (tercer v cuarta etapa de la reacción) Esquema de la reacción:
(105)
6,3 g del compuesto de acetilo de la fórmula (102) se suspendieron en 40 ml de agua deionizada a 20 X. Se dispersaron 9,8 g de ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) y la mezcla se calentó con agitación. Una fase de resina / agua se formó a los 52 X; la mezcla se calentó hasta alrededor de los 80 X y esta temperatura se mantuvo durante 6 horas. La mezcla se trató con 0,5 g de hidrógenosulfito sódico para eliminar el peróxido excesivo. Dos fases claras fueron obtenidas por agregado de 50 ml de cloruro de etileno y 4 g de 10N NaOH. Se separó la fase de agua que tiene un pH de alrededor de 12 ; la fase del solvente se lavó con agua hasta hacerse neutra.
Luego de la destilación del solvente, quedan remanentes 5,5 g del compuesto cristalizante de la fórmula (104) (intermediario del fenol éster). Para la hidrólisis, el fenol éster se disolvió en 50 ml de cloruro de etileno y 10 ml de 5N de una solución de hidróxido de sodio. La solución se calentó hasta los 70 - 73 X, esta temperatura se mantuvo durante 15 minutos, luego el pH se ajustó hasta alrededor de 4 usando el ácido acético y se separaron las fases. Luego de la remoción de los solventes, se obtuvieron 4,9 g del producto crudo coloreado de color beige de la fórmula (105). Luego de clarificar el filtrado y del a recristalización del éter de petróleo 80 /
110, se obtuvo el producto puro en cristales incoloros y con un punto de fusión de 56 hasta 57 X. Ejemplo 5: Preparación de 5-cloro-2-(2.4-diclorofenoxi)fenol por oxidación Baever - Villiqer con NaBO^ (tercer v cuarta etapa de la reacción). Se suspendieron 6,3 g del compuesto de acetilo de la fórmula (102) en 20 ml de ácido trifluoroacético y la suspensión se trató a 20 X con 9,3 g del tetrahidrato de perborato de sodio. Se calentó hasta los 40 X y esta temperatura se mantuvo durante 90 minutos con una buena agitación. Luego de la hidrólisis del fenol éster formado y la preparación análoga al del Ejemplo 4, se obtuvieron 5,4 g del producto crudo de los la fórmula (105). Ejemplo 6: Preparación de 5-cloro-2-(2.4-diclorofenoxi)fenol por medio de la oxidación Baever - Villiger con anhídrido acético / H7Q? Se mezclaron 18 ml de anhídrido acético a -5 X con 4,5 ml de ácido sulfúrico al 98 %. Se agregó en forma de gotas 4,2 ml de peróxido de hidrógeno al 30 % con una agitación muy vigorosa a -5 hasta -3 X en el transcurso de 25 minutos. La emulsión lechosa se trató a -5 X con 12,5 ml de cloruro de metileno, se formó una solución clara. Luego se agregó con una agitación muy vigorosa en el transcurso de 3 minutos a una mezcla de 7,9 g del compuesto de acetilo de la fórmula (102), 15 ml de cloruro de metileno, 18 ml de ácido acético al 100 %, y 13,5 ml de ácido sulfúrico al 98 %, a una temperatura entre 0 hasta -5 X. La mezcla de la reacción es de dos fases oscura. La reacción se mantuvo entre los 0 y los 5 X durante una hora, luego a 10 X durante 4 horas y a 15 X durante 1 hora. Finalmente se dejó reaccionar hasta completarse la reacción a 20
X durante 20 horas, el intermediario formó al fenol éster de la fórmula (104) también parcialmente hidrolizado hasta el derivado de fenol de la fórmula (105).
Luego de la destrucción del peróxido de hidrógeno excesivo, se destiló el cloruro de metileno. Para I hidrólisis completa, la temperatura se mantuvo a 100 X durante 4 horas. El producto se recuperó por medio de la extracción con cloruro de metileno. Luego de la destilación del solvente, queda remanente un residuo aceitoso de 7 g del producto crudo de la fórmula (105), que luego de la purificación normal da un producto con un punto de fusión de entre 56 y 57 X.
Ejemplo 7: Preparación de 5-cloro-2-(4-clorofenoxi)fenol (tercer y cuarta etapa de la reacción Esquema de la Reacción:
(107)
Se suspendieron 14 g del compuesto de acetilo de la fórmula (103) en 100 ml de agua deionizada a 20 X usando un agente de humectación. Se diseminaron 29 g de ácido 3-cloroperbenzoico al 70 % (MCPBA) y la mezcla se calentó con agitación. Se formó una fase resina / agua se formó a los 52 X; la mezcla se calentó hasta alrededor de los 80 X y se mantuvo a esta temperatura durante 7 horas. Se trató con 0,5 g de hidrógenosulfito sódico para eliminar el peróxido excesivo. Se obtuvieron dos fases claras por medio del agregado de 50 ml de una mezcla de isómero de xileno y 9 g de 10N NaOH. La fase de agua con un pH de alrededor de 12 se separó; la fase del solvente que comprende al compuesto de la fórmula (106) se lavó con agua hasta volverse neutra. Para hidrolizar al éster, la fase de xileno se trató con 24 g de NaOH al 10 % y se agitó hasta reflujar (alrededor de los 95 X) durante 5 horas. La fase de xileno luego se separó y la fase de agua marrón pálido se ajustó hasta un pH de alrededor de 3 usando 4 g de ácido hidroclórico al 34 % a 25 X. En el transcurso de este proceso, el producto se precipita en una forma de color beige, arenosa, y luego del filtrado puede lavarse cuidadosamente con agua sobre el filtro de succión. Luego del secado, se obtuvieron 5 g del producto crudo de la fórmula (107) con un punto de fusión de entre 73 hasta 74 X. Luego de la recristalización del éter de petróleo 80 / 110 , se obtuvo la sustancia pura en cristales incoloros que tienen un punto de fusión de entre 74 y 74,5 X. Ejemplos 8 hasta 14: Los siguientes compuestos se obtuvieron análogamente a la preparación del proceso descripto anteriormente:
Claims (17)
1. Proceso para la preparación de compuestos de hidroxidifenilo halogenado de la fórmula: por medio de la acilación de un compuesto de benceno halogenado (primer etapa), la eterificación del compuesto adiado con un compuesto de fenol halogenado (segunda etapa), oxidación del compuesto eterificado (tercer etapa) y la hidrólisis del compuesto oxidado en la cuarta etapa, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: donde Ri y R2 independientemente entre sí son F, Cl o Br; Ra y R4 independientemente entre sí son hidrogeno; o alquilo de C1-C4; m es entre 1 y 3; y n es entre 1 o 2.
2. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 1 , donde en la reacción de acilación (primer etapa) se formó el compuesto de la fórmula (5).
3. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 1o 2, donde la reacción de acilación (primer etapa) se llevó a cabo ante la presencia de un ácido Lewis.
4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, donde el haluro de acilo, preferentemente cloruro de acetilo, se usó para la reacción de acilación.
5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, donde la eterificación (segunda etapa) se formó el compuesto de la fórmula (7).
6. Un proceso de acuerdo de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, donde la eterificación del grupo OH libre del compuesto de fenol halogenado de la fórmula (6) se llevó a cabo en un medio alcalino usando una base fuerte, preferentemente NaOH o KOH.
7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, donde en la oxidación (tercer etapa) se forma el compuesto de la fórmula (8).
8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, donde la oxidación se llevó a cabo ante la presencia de ácido m-cloroperbenzoico.
9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, donde la oxidación se llevó a cabo ante la presencia de una mezcla de borato de sodio y ácido trifluoroacético.
10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, que se refiere a la preparación compuestos de la fórmula (1 ) en la que
11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, que se refiere a la preparación de los compuestos de la fórmula (1 ) en la que m es 2 y n es 1.
12. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a10, que se refiere a la preparación de los compuestos de la fórmula (1 ) en la que m y n son 1.
13. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 , que se refiere a la preparación de los compuestos de la fórmula en la que R<¡ y R2 son Cl; y m es 2 y n es 1.
14. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 o 13, que se refiere a la preparación del compuesto de la fórmula
15. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, que se refiere a la preparación del compuesto de la fórmula
16. Un compuesto de la fórmula en la que R , R2', y R3' independientemente entre sí son F, CL o Br; y R4', y Rs independientemente entre sí son hidrógeno; o alquilo de C1-C5.
17. El uso de los compuestos preparados por medio del proceso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15 como desinfectantes para proteger a los materiales orgánicos del ataque por parte de los microorganismos. RESUMEN Se describe un proceso para la preparación de compuestos de haiohidroxidifenilo de la fórmula por medio de la acilación de un compuesto de benceno halogenado (primer etapa), la eterificación del compuesto adiado con un compuesto de fenol halogenado (segunda etapa), oxidación del compuesto eterificado (tercer etapa) y la hidrólisis del compuesto oxidado en la cuarta etapa, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: donde Ri y R2 independientemente entre sí son F, Cl o Br; R3 y R- independientemente entre sí son hidrogeno; o alquilo de C?-C4; m es entre 1 y 3; y n es entre 1 o 2. Los compuestos de la fórmula (1 ) se usan para proteger de los microorganismos a los materiales orgánicos y artículos orgánicos.
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