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MXPA02010261A - Derivados de pirrolidina y piperidina y su uso para el tratamiento de transtornos neurodegenerativos. - Google Patents

Derivados de pirrolidina y piperidina y su uso para el tratamiento de transtornos neurodegenerativos.

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Publication number
MXPA02010261A
MXPA02010261A MXPA02010261A MXPA02010261A MXPA02010261A MX PA02010261 A MXPA02010261 A MX PA02010261A MX PA02010261 A MXPA02010261 A MX PA02010261A MX PA02010261 A MXPA02010261 A MX PA02010261A MX PA02010261 A MXPA02010261 A MX PA02010261A
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MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
pyrrolidin
phenol
formula
butyl
Prior art date
Application number
MXPA02010261A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Buettelmann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula (Ver formula I) en donde Ar1 es piridilo o fenilo, sustituido por hidroxi, alquilo inferior, halogeno, amino, nitro, benciloxi o alcoxi inferior-alcoxi inferior, o es el grupo (Ver formula a) en donde Z1 es un anillo heterociclico de cinco miembros, que contiene 1 o 2 heteroatomos, seleccionados de N u 0; R1 es hidrogeno, hidroxi o un grupo oxo; Ar2 es piridilo o fenilo, sustituido opcionalmente por hidroxi, alquilo inferior, halogeno, amino, nitro, benciloxi o alcoxi inferior-alcoxi inferior, o es el grupo (Ver formula b) en donde Z2 es un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroatomos, seleccionados de N u 0; y Q es -S-, -S (0)- o -S(0)2-; X es un enlace, -CH(OH)- o -(CH2)n-; A es un enlace o -(CHR)m-; R es hidrogeno, halogeno o hidroxi, independientemente uno del otro si m es 2 o 3; Y es -(CR2)m, -O-, -C=C-, -C=C-, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o C4-C6-cicloalquilo, cuyos anillos estan sustituidos opcionalmente por hidroxi; B es un enlace, -O- o -(CHR)m es 1 o 2; y es 1, 2 o 3; y las sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables de los mismos, con la excepcion de los compuestos en donde A y B son simultaneamente un enlace e Y es -CHR-. Los compuestos se pueden usar en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Description

DERIVADOS DE PIRROLIDINA Y PIPERIDINA Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS Descripción de la Invención. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general en donde Ar1 es piridilo o fenilo, sustituido por hidroxi, alquilo inferior, halógeno, amino, nitro, benciloxi o alcoxi inferior-alcoxi inferior, o es el grupo en donde Z1 es un anillo heterocíclico de cinco miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados de N u 0; R1 es hidrógeno, hidroxi o un grupo oxo; Ar2 es piridilo o fenilo, sustituido opcionalmente por hidroxi, alquilo inferior, halógeno, amino, nitro, benciloxi o alcoxi inferior-alcoxi inferior, o es el grupo REF.: 142209 en donde Z2 es un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, seleccionados de N u 0; y Q es -S-, -S (O)- o -S (0)2-; X es un enlace, -CH(OH)- o -(CH2)n-; A es un enlace o -(CHR)m-; R es hidrógeno, halógeno o hidroxi, independientemente uno del otro si m es 2 ó 3 ; Y es -(CR2)m, -0-, -C=C-, -C=C-, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o C-C6-cicloalquilo, cuyos anillos están sustituidos opcionalmente por hidroxi; B es un enlace, -O- o -(CHR)m; n es 1 ó 2 ; y m es 1 , 2 ó 3 ; y las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables derivadas de los mismos. Se excluyen del alcance de la fórmula I aquellos compuestos, en donde A y B son simultáneamente un enlace e Y es -CHR-. Estos compuestos se han descrito en EP 160436, útiles como agentes antiarrítmicos. La presente invención abarca mezclas racémicas y sus correspondientes enantiómeros. Los compuestos de la fórmula I y sus sales son distinguidos por sus apreciadas propiedades farmacéuticas. Los compuestos de la presente invención son bloqueadores selectivos del subtipo de receptores de NMDA (N-metil-D-aspartato) , que tienen una función clave en la modulación de la actividad neuronal y plasticidad, lo cual los convierte en unos compuestos clave en la mediación de los procesos subyacentes en el desarrollo del SNC, así como en la formación de la memoria y aprendizaje. Bajo condiciones patológicas de formas agudas y crónicas de neurodegeneración, la sobreactivación de los receptores de NMDA es un suceso clave para el desencadenamiento de la muerte de células neuronales. Los receptores de NMDA están compuestos por miembros de dos subunidades familiares, llamadas NR-1 (8 variantes de unión diferentes) y NR-2 (de A hasta D) provenientes de genes diferentes. Los miembros de las dos subunidades familiares muestran una distribución distinta en diferentes áreas del cerebro. Las combinaciones heteroméricas de miembros NR-1 con diferentes subunidades NR-2 resultan en receptores de NMDA que tienen diferentes propiedades farmacéuticas. Las indicaciones terapéuticas posibles para los bloqueadores específicos del subtipo de receptores de NMDA incluyen formas agudas de neurodegeneración causadas, por ejemplo, por apoplejía y trauma cerebral, y formas crónicas de neurodegeneración como enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, ELA (esclerosis lateral amiotrófica) y neurodegeneraciones asociadas con infecciones de virus o bacterias, y, además, dolor agudo y crónico. Los objetos de la invención son los compuestos de la fórmula I y las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables derivadas de los mismos, la preparación de los compuestos de fórmula I y las sales de los mismos, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable derivada de los mismos, la producción de tales medicamentos y el uso de los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos del tipo mencionado anteriormente, y, respectivamente, para la producción de los correspondientes medicamentos. Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción, se aplican indistintamente de que los términos en cuestión aparezcan solos o en combinación. Tal como se usa aquí, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares. Los grupos preferidos son los de 1 a 4 átomos de carbono. El término "halógeno" significa cloro, yodo, flúor y bromo. El término "alcoxi inferior" significa un grupo en donde el residuo alquilo es como el que se ha definido antes. Un "anillo heterocíclico de cinco miembros, que contiene uno o dos heteroátomos, seleccionados de N u 0" significa, por ejemplo; oxazolilo, isoxazolilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolidinilo o pirazolinilo. Un "anillo de 5- ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados de N u 0" significa, por ejemplo; ciclopentilo, ciciohexilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperidilo, piperazinilo o morfolinilo. El término "sales de adición acida farmacéu icamente aceptables" incluye a las sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Los compuestos preferidos de fórmula I en el alcance de la presente invención son aquellos, en donde Ar1 es fenilo, sustituido por hidroxi, Q es -S-, Ar2 es fenilo y X es -CH2. Estos son los siguientes compuestos : (S) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol, (RS) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol, (R) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol, (2R,3S) ó (2S,3S) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin- 3-il-sulfanil] -fenol, (2S,3S) ó (2R,3S) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol, (RS) -4- [1- (3-fenil-propil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol, (3RS,3RS) y (3RS, 3SR) -4- [1- (3-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol, (2S,3R) ó (2R,3R) -4- [1- (2-hidroxi,-4 -fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol, (2RS,3S) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol o (2RS,3R) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol. Otros compuestos de la presente invención, en los cuales Ar1 es fenilo, sustituido por hidroxi, Q es -S(O)-, Ar2 es fenilo y X es -CH2- son adicionalmente preferidos, por ejemplo los siguientes compuestos: (3RS, S-óxido RS) y (3RS, S-óxido SR) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol , (2R,3R, S-óxido R) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol, (2S,3S, S-óxido R) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol, (2R,3S, S-óxido R) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol o (3S, S-óxido S) ó (3S, S-óxido R) -4- [1- (2 , 2-difluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol. Otros compuestos preferidos son aquellos, en los cuales Ar1 es fenilo, sustituido por hidroxi, Q es -S(0)2-, Ar2 es indanilo o fenilo, sustituido opcionalmente por metilo y X es -CH2- o -CH(OH)-, por ejemplo los siguientes compuestos: (S) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3 -sulfonil] -fenol, (RS) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol, (2R,3S) y (2S,3S) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol, (3RS,cis) y (3RS, trans) -4- [1- (3-bencil-ciclobutil) -pirrolídin-3-sulfonil] -fenol, (3RS, cis) -4- [1- (4-fenil-ciciohexil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol, (3RS,4RS) -4- (4 -hidroxi-bencensulfonil) -1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ol, (RS) -4- [1- (4-m-tolil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol, (RS) -4- [1- (3-fenil-propil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol, (R) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol, (RS) -4- [1- (l-fenil-piperidin-4-il) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol o (2R,3S) ó (2S,3S) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol. Los compuestos de la fórmula I mencionados anteriormente se pueden producir de acuerdo con la invención por a) la reacción de una amina secundaria de fórmula con un aldehido o cetona de fórmula dando un compuesto de fórmula en donde Ar1, Ar2, Q, X, Y, R y B tienen los significados dados anteriormente, o b) oxidación de un compuesto de fórmula a un compuesto de fórmula y/o a un compuesto de fórmula en donde Ar1, Ar2, X, A, Y, y B tienen el significado dado anteriormente, o c)la reacción de una amina secundaria de fórmula con un compuesto de fórmula .B, ?v para dar un compuesto de fórmula en donde L es un grupo saliente, tal como Cl, Br o p-toluensulfonato y Ar1, Ar2, Q, X, A, Y, y B tienen el significado dado anteriormente, o d) la reacción de una amina secundaria de fórmula con un compuesto de fórmula O. ^Y'B-Ar2 ? para dar un compuesto de fórmula en donde Ar1, Ar2, Q, X, Y, y B tienen el significado dado anteriormente, o e)la reacción de una amina secundaria de fórmula con un aldehido de fórmula y con un alquino de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde Ar1, Ar2, Q, X, R y B tienen el significado dado anteriormente, o f)la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula Ar2hal para dar un compuesto de fórmula en donde Ar1 Ar2, Q, X y A tienen el significado dado anteriormente, o g)la escisión del grupo protector O de compuestos de fórmula para obtener un compuesto de fórmula en donde Ar1, Ar2, Q, X, A, Y, y B tienen el significado dado anteriormente y P es un grupo protector 0, por ejemplo un grupo bencilo o metoximetilo, o h) la reducción de un compuesto de fórmula a un compuesto de fórmula en donde Ar1, Ar2, Q, X, y B tienen el significado dado anteriormente; o i) la reacción de un compuesto de fórmula XIV-1 con un compuesto de fórmula HO B-Ar2 HQ/ XV para obtener un compuesto de fórmula en donde Ar1, Ar2, Q, X, A, Y, y B tienen el significado dado anteriormente y si se desea, modificar uno o más substituyentes con las definiciones dadas anteriormente, o si se desea, convertir el compuesto de fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable. En la siguiente, la preparación de compuestos de fórmula I se describe en más detalle: Esquema de Reacción 1 1-1 en donde Ar1, Ar2, Q, Y, R y B tienen el significado dados anteriormente . Los compuestos de la fórmula I (A es -CHR-) se pueden preparar al hacer reaccionar una amina secundaria de la fórmula II con un aldehido o cetona de la fórmula III en presencia de un agente reductor tal como NaHB (OAc) 3 por un método convencional .
Esquema de Reacción 2 en donde Ar 1, Ar 1, X, A, Y, R y B tiene'"n4 el significado dado anteriormente . El compuesto de fórmula 1-4 (Q es -S02-) se puede preparar por oxidación de compuestos de fórmula 1-3 (Q es - S0-) , el cual se puede preparar por oxidación de compuestos de fórmula 1-2 (Q es -S-) , usando Oxone® como agente oxidante . Esquema de Reacción 3 Ar « I I Los compuestos de fórmula I se pueden preparar haciendo reaccionar una amina de fórmula II con un compuesto electrófilo de fórmula IV, en donde L es un grupo saliente como Cl, Br o p-toluensulfonato y los substituyentes restantes son los descritos con anterioridad. Esquema de Reacción 4 V • 1-5 II en donde Ar1, Ar2, Q, X, Y, y B tienen el significado dado anteriormente . Los compuestos de la fórmula 1-5, en donde A es -CH2-CH(OH)- se pueden preparar haciendo reaccionar una amina de fórmula II con un epóxido de fórmula V por un método convencional. Esquema de Reacción 5 VI Vil '"6 en donde Ar1, Ar2, Q, X, R y B tienen el significado dado anteriormente . Los compuestos de la fórmula 1-6, en donde A es -CHR- e Y es -C=C- se pueden preparar bajo condiciones de Mannich al hacer reaccionar una amina del compuesto de la fórmula II con un aldehido de fórmula VI y un alquino de la fórmula VII .
Esquema de Reacción 6 DMF VIII '"7 en donde Ar1, Ar2, Q, X, y A tienen el significado dado anteriormente . Los compuestos de la fórmula 1-7, en donde Y es -CH2 y B es -CH2- se pueden preparar bajo condiciones de Suzuki al hacer reaccionar un alqueno de fórmula VIII con Ar2hal, en donde hal es un halógeno como Br o I . Esquema de Reacción 7 VIII DMF 1-8 en donde Ar1, Ar2 , Q, X, y A tienen el signif icado dado anteriormente . Alternativamente, los compuestos de fórmula 1-7, en donde Y es -CH2- y -B- es -CH2- se pueden preparar en dos etapas bajo condiciones de Heck. Los compuestos alqueno de fórmula VIII pueden reaccionar con Ar2hal, en donde hal es un halógeno como Br o I para proporcionar un derivado de alqueno de fórmula 1-8 que puede ser hidrogenado posteriormente para obtener compuestos de fórmula 1-7.
Esquema de Reacción 8 X H2. Pd/C HCl '"9 si P: bencilo si P : -CH2OCH3 1-10 en donde Ar1, Ar2, Q, X, A, Y, y B tienen el significado dado anteriormente y P es un grupo protector 0, que puede ser, por ejemplo bencilo o metoximetilo. Los compuestos de la fórmula 1-9 o de fórmula I-10 se pueden preparar por escisión de un grupo protector 0 de compuestos de las fórmulas X o XI . Se ha usado H2-Pd/C para escindir un benciléter y se han usado condiciones acidas para escindir un éter metoximetílico.
Esquema de Reacción 9 XII 1-11 en donde Ar1, Ar2, Q, y B tienen el significado dado anteriormente Los compuestos de fórmula I-11, en donde A es -CH2- e Y es -CH2CH(OH)- se pueden preparar por reducción de una cetona i, de fórmula XII, que se puede preparar haciendo reaccionar una amina de fórmula II con un aceptor de Michael de fórmula XIII.
Esquema de Reacción 10 n=1 XIV-1 xv n=2 XIV-2 n=1 1-12 n=2 1-13 en donde Ar1, Ar2, Q, X, A y B tienen el significado dado anteriormente . Los compuestos de fórmula 1-12 e 1-13 se pueden preparar or reacción de un compuesto amina de fórmula XIV-1 o XIV-2 con ácido bórico de la fórmula XV.
Esquema de Reacción 11 CH2CI2 XVI-2 XIV-2 Un compuesto de la fórmula XIV-1 o de XIV-2 se puede preparar tratando el compuesto amina boc-protegido de fórmula XVI-1 o XVI-2 con un ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético, Esquema de Reacción 12 Un compuesto de fórmula II se puede preparar por hidrogenólisis de la amina bencilada de fórmula XVII, o por hidrólisis acida de cada compuesto amina boc-protegido de la fórmula XVIII o el compuesto amina tosil-protegido de la fórmula XIX.
Esquema de Reacción 13 ¡y-" XX: P: bencilo XXI: P': boc XXII: P': tosilo L'r -O-tosyl, -O- mesilo XIX: P: losyi XIX: P': tosilo XIX: P: tosilo Q:-S- Q:-S0- Q:-S02- Los compuestos de las fórmulas XVII, XVIII y XIX, en donde Q es -S02-, se pueden preparar por oxidación de los compuestos XVII, XVIII y XIX respectivamente, en donde Q es -SO-, que se pueden preparar a su vez por oxidación de los compuestos XVII, XVIII y XIX respectivamente, en donde Q es -S-, usando un agente oxidante como oxona o m-CPBA.
Los compuestos de las fórmulas XVII, XVIII y XIX, en donde Q es -S- se pueden preparar por reacción de un tiol de fórmula XXIII con los electrófilos de las fórmulas XX, XXI y XXII respectivamente, en donde L' es un grupo saliente, tal como p-toluensulfonato o mesilato.
Esquema de Reacción 14 XXIV cat. dppf XVIII: P': boc Q.-S- Alternativamente, los compuestos de fórmula XVIII, en donde Q es -S- se pueden preparar por reacción de un tiol de fórmula XXIV con Ar1-hal en presencia de una cantidad catalítica de Pd2(dba)3 y DPPF. Pd2(dba)3 es tris (dibencilidenacetona) dipaladio y dppf es 1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno.
Esquema de Reacción 15 Síntesis de sulfóxido de monofluoro KOH elanol BHj THF X— ' 1-14 Los sulfóxidos de monofluoruro se obtienen por oxidación de los correspondientes sulfuros con Oxone. Los sulfuros se preparan por reducción de las amidas con el complejo dimetilsulfuro de borano. Las amidas son accesibles por acoplamiento del monofluoroácido racémico con pirrolidinas con configuración R o S en presencia de un agente activador como carbonildimidazol . El ácido racémico se prepara por saponificación del correspondiente éster metílico racémico. Éste éster metílico, así como las pirrolidinas con configuración R o S, se han descrito más detalladamente en los ejemplos de trabajo.
Esquema de Reacción 16 Síntesis de sulfóxidos de difluoro: 1-17 Los sulfóxidos de difluoro se obtienen por oxidación de los correspondientes sulfuros con Oxone. Los sulfuros se preparan a partir del difluoro alcohol quiral, después una oxidación de Swern y una aminación reductora en presencia de una pirrolidina de configuración R o S y triacetoxiborhidruro de sodio como agente reductor. El alcohol se obtiene a partir de 2-oxo 4-fenilbutirato de etilo disponible comercialmente, después un tratamiento con DAST ( (dietilamino) sulfurotrifluoruro) y reducción con borohidruro sódico. Los materiales de partida de las fórmulas III, IV, V, VI, VII, XIII, XV, XX, XXI, XXII, XXIII, XXVI y XXIX son productos comerciales o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos de por sí . Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos de por si y que son familiares a cualquier experto en el tema. Las sales de adición acida de los compuestos de la fórmula I son especialmente adecuados para el uso farmacéutico. En los Esquemas de Reacción 1-10 y 15 y 16 se describen procesos para la preparación de compuestos de fórmula I, partiendo de compuestos conocidos, de productos comerciales o de compuestos, que se pueden preparar por métodos convencionales. En los Esquemas de Reacción 11-14 se describen procesos para la preparación de intermediarios. La preparación de compuestos de fórmula I se describe en más detalle en los ejemplos de trabajo 1-69. Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición acida útiles farmacéuticamente presentan propiedades farmacodinámicas muy apreciadas. Éstos son bloqueadores selectivos del subtipo de receptores de NMDA, que tienen una función clave en la actividad neuronal moduladora y plasticidad, lo cual los convierte en compuestos clave en la mediación de los procesos subyacentes en el desarrollo del SNC así como en el aprendizaje y la formación de la memoria. Los compuestos se analizaron siguiendo los ensayos mostrados a continuación. Método de ensayo de unión 3H-Ro 25-6981 (Ro 25-6981 es [R- (R*,S*) ] -a- (4-hidroxi-fenil) -b-metil-4- (fenil-metil) -1-piperidina propanol) Para este ensayo se usaron ratas albinas Füllinsdorf macho con un peso entre 150-200 g. Las membranas se prepararon por homogeneización del cerebro íntegro excepto el cerebelo y el bulbo raquídeo con un Polytron (10.000 rpm, 30 segundos) , en 25 volúmenes de solución amortiguadora fría Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1. Este homogeneizado se centrifugó a 48.000 g durante 10 minutos a 4°C. El sedimento se resuspendió usando el Polytron en el mismo volumen de solución amortiguadora y el homogeneizado se incubó a 37°C durante 10 minutos. Después de la centrifugación, el peletizado se homogeneizó en la misma solución amortiguadora y se congeló a -80°C durante al menos 16 horas pero no más de 10 días. Para el ensayo de unión el homogeneizado se calentó a 37°C, se centrifugó y el peletizado se lavó tres veces como se procede anteriormente en la solución amortiguadora fría Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. El peletizado final se resuspendió en la misma solución amortiguadora y se usó en una concentración final de 200 mg de proteína/ml. Los experimentos de unión 3H-Ro 25-6981 se llevaron a cabo usando una solución amortiguadora Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Para los experimentos de desplazamiento se usaron 5nM de 3H-Ro 25-6981 y se midió la unión no específica usando 10 mM de tetrahidroisoquinolina y normalmente representaba un 10% del total. El tiempo de incubación fue de 2 horas a 4°C y el ensayo se paró por filtración en filtros de fibra de vidrio Whatmann GF/B (Unifiltro-96, Packard, Zurich, Suiza) . Los filtros se lavaron 5 veces con solución amortiguadora fría. La radioactividad del filtro se contó en un contador de centelleo de microplacas Packard Top-count después de adicionar 40 mL de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Suiza) . Los efectos de los compuestos se midieron usando un mínimo de 8 concentraciones y se repitió al menos una vez. Los valores de asociación normalizados se analizaron usando un programa de cálculo de regresión no lineal que proporcionó la IC50 con sus relativos limites de confianza del 95% inferiores y superiores (RSl, BBN, USA) . Las IC5o (µM) de los compuestos preferidos ensayados según los métodos mencionados anteriormente, están en el rango de alrededor 0,009-0,100. Ejemplos de algunos valores de IC50 de los compuestos preferidos se muestran en la tabla a continuación.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales, tal como se describen aquí, se pueden incorporar en formas de dosificación farmacéutica estándar, por ejemplo, para aplicación oral o parenteral con los materiales adyuvantes farmacéuticos usuales, por ejemplo, materiales transportadores inertes orgánicos o inorgánicos, tal como, agua, gelatina, lactosa, almidón, estareato magnésico, talco, aceites vegetales, gomas, polialquilen-glicoles y similares.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden utilizar en forma sólida, por ejemplo, como tabletas, supositorios, cápsulas, o en forma líquida, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones. Se pueden añadir materiales adyuvantes farmacéuticos que incluyen estabilizadores conservantes, agentes humectantes o emulsionantes, sales para cambiar la presión osmótica o para actuar como amortiguadores. Las preparaciones f rmacéuticas también pueden contener otras sustancias activas terapéuticamente. Las dosis pueden variar entre amplios limites y serán, por supuesto, ajustadas a los requerimientos individuales de cada caso particular. En el caso de administración oral, las dosis se encuentran en el rango alrededor de 0,1 mg por dosis hasta alrededor de 1.000 mg por día de un compuesto de fórmula general I, .aunque el límite superior puede también ser excedido cuando se muestre que sea lo adecuado. Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención más detalladamente. No obstante, éstos no intentan limitar el alcance de ésta de ningún modo. Todas las temperaturas dadas se indican en grados Celsius. Ejemplo 1 Clorohidrato de (RS) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol La sal del ácido (RS) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético (0,22 g, 0,65 mmol), 4-fenil-butiraldehido (0,096 g, 0,65 mmol), trietilamina (0,090 ml, 0,65 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0,2 g, 0,97 mmol), se suspendieron en 1,2-dicloroetano (4 ml) . Después de 3 horas agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con NaHC03 saturado (10 ml) . La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 veces) . Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04/ se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2-MeOH, 19:1) para proporcionar un sólido blanco que se suspendió en MeOH.
Se añadió HCl-Et20 para obtener clorohidrato de (RS) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol (0,180 g, 70%) en forma de sólido blanco, p.f. 121-124°C y EM:m/e= 360,3 (M+H+) . El 4-fenil-butiraldehido es un compuesto conocido y se ha preparado como se describe en la siguiente referencia: S.
M. Moosavi; R. S. Beddoes; . C. I. F. Watt; J. Chem. Soc.
Perkin. Trans. 2, 8, 1997, 1585-1596. Siguiendo el método general del ejemplo 1, se prepararon los compuestos del ejemplo 2 al ejemplo 17. Ejemplo 2 (S) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 328,3 (M+H+) y [a]D20=- 6.26° (c= 0,61, cloroformo) se preparó a partir de bromohidrato de (S) -4- (pirrolidin-3-il-sulfanil) -fenol y 4-fenil-butiraldehido . Ejemplo 3 (R) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 328,3 (M+H+) y [a]D20=+10, 15° (c= 0,56, cloroformo) se preparó a partir de la sal del ácido (R) -4- (pirrolidin-3-il-sulfanil) -fenol trifluoroacético y 4-fenil-butiraldehido. Ejemplo 4 (3RS,cis) y_ (3RS, trans) -4- [1- (3-bencil-ciclobutil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 372,3 (M+H+) se preparó a partir de la sal del ácido (RS) -4- (pirrolidin-3 -sulfonil) -fenol trifluoroacético y 3-bencil-ciclobutanona. Ejemplo 5 Clorohidrato de (RS) -4- [1- (3-fenil-propil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 314,3 (M+H"*) se preparó a partir de bromohidrato de (RS) -4- (pirrolidin-3-il-sulfanil) -fenol y 3-fenilpropionaldehido. Ejemplo 6 (3RS, cis) -4- [1- (4-fenil-ciclohexil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 386,3 (M+H+) se preparó a partir de ácido (RS) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético y 4-fenilciclohexanona. Ejemplo 7 (3RS, trans) -4- [1- (4-fenil-ciclohexil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 386,3 (M+H+) se preparó a partir de ácido (RS) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético y 4-fenilciclohexanona. Ejemplo 8 (RS) -4- [1- (3-fenil-propil) -piperidin-3-il-sulfanil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 328,3 (M+H+) se preparó a partir de bromohidrato de (RS) -4- (piperidin-3-il-sulfanil) -fenol y 3-fenilpropionaldehido. Ejemplo 9 (RS) -5- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -lH-indazol El compuesto del título, EM:m/e= 384,2 (M+H+) se preparó a partir de ácido (RS) -5- (pirrolidin-3-sulfonil) -1H-indazol trifluoroacético y 4-fenil-butiraldehido. Ejemplo 10 (RS) -4- [1- (2-benciloxi-etil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 362,2 (M+H+) se preparó a partir de la sal del ácido (RS) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético y benciloxiacetaldehido. Ejemplo 11 Clorohidrato de 4- [1- (4-fenil-butil) -azetidina-3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 346,3 (M+H+) se preparó a partir de 4- (azetidin-3-sulfonil) -fenol y 4-fenil-butiraldehido . Ejemplo 12 (RS) -3- [1- (3-fenil-propil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 314,3 (M+H+) se preparó a partir de clorohidrato de (RS) -3- (pirrolidin-3-il-sulfanil) -fenol y 3-fenilpropionaldehido. Ejemplo 13 (RS) -6- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -3H-benzo-oxazol-2-ona El compuesto del título, EM:m/e= 401,4 (M+H+) se preparó a partir de ácido (RS) -6- (pirrolidin-3-sulfonil) -3H-benzooxazol-2-ona trifluoroacético y 4-fenil-butiraldehido. Ejemplo 14 (RS) -5- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -1, 3-dihidro-indol-2-ona El compuesto del título, EM:m/e= 399,4 (M+H+) se preparó a partir de ácido (RS) -5- (pirrolidin-3 -sulfonil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona trifluoroacético y 4-fenil-butiraldehido. Ejemplo 15 (RS) -4- [1- (4-fenil-butil) -piperidin-3-il-sulfanil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 342,3 (M+H+) se preparó a partir de bromohidrato de (RS) -4- (piperidin-3-il-sulfanil) -fenol y 4-fenil-butiraldehido. Ejemplo 16 (3RS,4RS) -4- (4-hidroxi-bencensulfonil) -1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3 -ol El compuesto del título, EM:m/e= 376,3 (M+H+) se preparó a partir de (3RS, 4RS) -4- (4 -hidroxi-bencensulfonil) - pirrolidin-3-ol y 4-fenil-butiraldehido. Ejemplo 17 Clorohidrato de (RS) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 328,2 (M+H+) se preparó a partir de bromohidrato de (RS) -4- (pirrolidin-3-il-sulfanil) -fenol y 4-fenil-butiraldehido. Ejemplo 18 Clorohidrato de (3RS, S-óxido RS) y (3RS, S-óxido SR)-4-[l-(4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol El (RS) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol (0,15 g, 0,46 mmol) se disolvió en MeOH (4 ml) , se enfrió hasta 0°C y se trató con Oxone (0,28 g, 0,46 mmol).
Después de agitar durante 1 hora a 0°C, la mezcla de reacción se trató con NaHC03 saturado (15 ml) . La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 veces) . El conjunto de las fases orgánicas se secó con Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo, después acetato de etilo-MeOH, 95:5 después 9:1) para proporcionar un aceite que se resuspendió en MeOH. Se añadió HCl-Et20 para proporcionar clorohidrato de (3RS, S-óxido RS) y (3RS, S-óxido SR) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol (0,04 g, 23%) en forma de espuma, EM:m/e= 344,2 (M+H+) . Siguiendo el método general del Ejemplo 18 se prepararon los compuestos del Ejemplo 19 al Ejemplo 30. Ejemplo 19 (S) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 360,3 (M+H+) y [a]D20=+2, 62° (c= 0,534, cloroformo) se preparó a partir de (S) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol. Ejemplo 20 Clorohidrato de (R) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 360,3 (M+H+) se preparó a partir de .-(R) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol. Ejemplo 21 Clorohidrato de (RS) -4- [1- (3-fenil-propil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 346,4 (M+H+) se preparó a partir de (RS) -4- [1- (3-fenil-propil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol . Ejemplo 22 (2R,3S) ó (2S,3S) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin- 3 -sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 376,4 (M+H+) se preparó a partir de (2R, 3S) ó (2S, 3S) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol . Ejemplo 23 (2S,3S) ó (2R,3S) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin- 3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 376,4 (M+H+) se preparó a partir de (2S, 3S) ó (2R, 3S) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol . Ejemplo 24 (2R,3R) ó (2S, 3R) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin- 3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 376,3 (M+H+) se preparó a partir de (2R, 3R) ó (2S, 3R) -4- [1- (2 -hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol . Ejemplo 25 (2S,3R) ó (2R,3R) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin- 3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 376,4 (M+H+) se preparó a partir de (2S, 3R) ó (2R, 3R) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol . Ejemplo 26 Clorohidrato de (3RS, S-óxido RS) y (3RS, S-óxido SR) -4- [1- (3-fenil-propil) -piperidin-3-sulfinil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 344,4 (M+H+) se preparó a partir de (RS) -4- [1- (3-fenil-propil) -piperidin-3-il-sulfanil] -fenol. Ejemplo 27 Clorohidrato de (RS) -4- [1- (3-fenil-propil) -piperidin-3- sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 360,3 (M+H+) se preparó a partir de (RS) -4- [1- (3-fenil-propil) -piperidin-3-il-sulfanil] -fenol. Ejemplo 28 Clorohidrato de (RS) -4- [1- (4-fenil-butil) -piperidin-3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 374,4 (M+H+) se preparó a partir de (RS) -4- [1- (4-fenil-butil) -piperidin-3-il-sulfanil] -fenol . Ejemplo 29 Clorohidrato de (3RS, S-óxido RS) y (3RS, S-óxido SR)-4-[l- (3-fenil-propil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 330,4 (M+H+) se preparó a partir de (RS) -4- [1- (3-fenil-propil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol . Ejemplo 30 (3RS,3RS) _ (3RS,3SR) -4- [1- (3-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 376,4 (M+H+) se preparó a partir de (3RS, 3RS) y (3RS, 3SR) -4- [1- (3-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol . Ejemplo 31 La sal del ácido (RS) -4- [1- (3-fenoxi-propil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol (RS) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético (0,2 g, 0,585 mmol), 3-fenoxipropilbromuro (0,137 g, 0,64 mmol), y NaHC03 (0,1 g, 1,23 mmol) se suspendieron en acetonitrilo (1,5 ml) . Tras agitación durante 24 horas a 55°C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 veces) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, se secaron con Na2S04 y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2-Me0H, 19:1) para proporcionar (RS)-4-[l- (3-fenoxi-propil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol (0,16 g, 75%) en forma de espuma blanca, EM:m/e= 362,2 (M+H+) Siguiendo el método general del Ejemplo 31 se prepararon los compuestos del Ejemplo 32 al Ejemplo 38. Ejemplo 32 (RS) -4- [1- (2-indan-2-il-etil) -pirrolidin-3 -sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 372,3 (M+H+) se preparó a partir de la sal del ácido (RS) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético y el éster 2-indan-2-il-etílico del ácido toluen-4-sulfónico. El éster 2-indan-2-il-etílico del ácido toluen-4-sulfónico es un compuesto conocido y se ha preparado como se describe en la patente US 3,984,407. Ejemplo 33 Clorohidrato de (RS) -2- (2- [3- (4-hidroxi-bencensulfonil) -pirrolidin-1-il] -etil} -indan-2-ol El compuesto del título, EM:m/e= 388,2 (M+H+) se preparó a partir de la sal del ácido (RS) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético y el éster 2- (2-hidroxi-indan-2-il) -etílico del ácido toluen-4-sulfónico. Ejemplo 34 (RS) -4- [1- (5-fenil-pentil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 374,4 (M+H+) se preparó a partir de la sal del ácido (RS) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético y (5-bromo-pentil) -benceno. El (5-bromo-pentil) -benceno es un compuesto conocido y se ha preparado como se describe en la siguiente referencia: J. Thomas; W. Marlow; J. Med. Chem.; 6; 1963; 107-111. Ejemplo 35 (2R,3S) y (2S,3S) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 378,3 (M+H+) se preparó a partir de la sal del ácido (S) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético y el éster 2-fluoro-4-fenil-butílico del ácido (RS) -toluen-4-sulfónico. Ejemplo 36 (2RS,3RS) y (2RS,3SR) -2-{2- [3- (4-hidroxi-bencensulfonil) -pirrolidin-1-il] -etil} -1,2, 3 ,4-tetrahidro-naftalen-2-ol El compuesto del título, EM:m/e= 402,4 (M+H+) se preparó a partir de la sal del ácido (RS) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético y (RS) -2- (2-bromo-etil) -1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-naftalen-2 -ol . Ejemplo 37 (RS) -4- [1- (4-fenil-but-3-inil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 355,1 (M+) se preparó a partir de la sal del ácido (RS) -4- (pirrolidin-3 -sulfonil) -fenol trifluoroacético y el éster 4-fenil-but-3-inílico del ácido toluen-4 -sulfónico. Ejemplo 38 Clorohidrato de (RS) -4- (l- [2- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -pirrolidin-3 -sulfonil} -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 373,3 (M+H+) se preparó a partir de la sal del ácido (RS) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético y 2- (2-cloro-etil) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol . El 2- (2-cloro-etil) -2, 3 -dihidro-ÍH-isoindol es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: G. Shoeb; J. Pharm. Sci.; 51; 1962; 469-471. Ejemplo 39 (2R,3S) ó (2S,3S) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol Ver el Ejemplo 40. Ejemplo 40 Bromohidrato de (23, 3S) ó (2R, 3S) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol (S) -4- (pirrolidin-3-il-sulfanil) -fenol (1 g, 3,6 mmol), (RS)-2-fenetil-oxirano (0,8 g, 5,4 mmol) y trietilamina (0,76 ml, 5,4 mmol) se suspendieron en MeOH (20 ml) . Después de estar en reflujo 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 1:1 después 1:4) para proporcionar (2R, 3S) ó (2S, 3S) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol (0,1 g, primera fracción, 8%) en forma de un aceite incoloro (Ejemplo 39) EM:m/e= 344,4 (M+H+) y (2S, 3S) ó (2R, 3S) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol (0 , 13 g, segunda fracción, 10%) en forma de aceite incoloro (Ejemplo 40) EM:m/e= 344,3 (M+H+) . El (RS) -2-fenetil-oxirano es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: S. Levy; Bull. Soc. Chim. Fr.; 49; 1931; 1823-1826. Siguiendo el método general de los Ejemplos 39 y 40, se prepararon los compuestos del Ejemplo 41 al Ejemplo 46. Ejemplo 41 (2S,3R) ó (2R,3R) -4- [1- (2-hidroxi-4 -fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 344,4 (M+H+) se preparó a partir de ácido (R) -4- (pirrolidin-3-il-sulfanil) -fenol trifluoroacético y (RS) -2 -fenetil-oxirano.
Ejemplo 42 (2R,3R) ó (2S,3R) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin- 3-il-sulfanil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 344,4 (M+H+) se preparó a partir de ácido (R) -4- (pirrolidin-3-il-sulfanil) -fenol trifluoroacético y (RS) -2-fenetil-oxirano. Ejemplo 43 (2R,3S) £ (2S, 3S) -4- [1- (2-hidroxi-2-indan-2-il-etil) -pirrolidin-3 -sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 388,3 (M+H+) se preparó a partir de ácido (S) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético y (RS) -2-indan-2-il-oxirano. Ejemplo 44 (2RS,3RS) (2RS,3SR) -4- [1- (2-hidroxi-4 -fenil-butil) -piperidin-3-il-sulfanil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 358,2 (M+H+) se preparó a partir de bromohidrato de (RS) -4- (piperidin-3-il-sulfanil) -fenol y (RS) -2 -fenetil-oxirano. Ejemplo 45 (3S,cis) ó (3S, trans) -4- [1- (l-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil) -pirrolidin-3 -sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 388,3 (M+H+) se preparó a partir de ácido (S) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético y cis o trans-5-fenil-l-oxa-espiro [2.3] -hexano.
Ejemplo 46 (3S, trans) ó (3S, cis) -4- [1- (l-hidroxi-3-fenil-ciclobutil-metil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 388,2 (M+H+) se preparó a partir de ácido (S) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético y trans o cis-5-fenil-l-oxa-espiro [2.3] -hexano . Ejemplo 47 (RS) -4- [l-fenil-but-2-inil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol El ácido (RS) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético (0,2 g, 0,59 mmol) y NaHC03 (74 mg, 0,88 mmol) se suspendieron en MeOH (2 ml) . Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se recogió en CHC13. El sólido resultante se filtró y el filtrado se concentró. La espuma obtenida de este modo se disolvió en dioxano (2 ml) y se trató sucesivamente con paraformaldehido (17,6 mg, 0,586 mmol), 3-fenil-1-propino (68 mg, 0,586 mmol) y CuCl (6,2 mg, 0,062 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 0,75 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se trató con NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 veces) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2-MeOH 19:1) para proporcionar (RS) -4- [1- (4-fenil-but-2-inil) -pirrolidin-3- sulfonil] -fenol (0,14 g, 69%) en forma de espuma naranja, EM:m/e= 356,3 (M+H+) . Ejemplo 48 (RS) -4- [1- (4-m-tolil-butil) -pirrolidin-3 -sulfonil] -fenol A una solución a 0°C de (RS) -4- (l-but-3-enil-pirrolidin-3-sulfonil) -fenol (0,106 g, 0,378 mmol) en THF (0,5 ml) , se añadió gota a gota 9-BBN (1,66 ml , 0,74 ml, una solución 0,5 M en THF) . La mezcla de reacción se dejó entibiar lentamente a temperatura ambiente. Después de estar 4 horas agitando, la mezcla de reacción se trató sucesivamente con DMF (1,5 ml) , 3-bromotolueno (0,046 ml, 0,377 mmol), complejo PdCl2 (dppf)2-diclorometano (9,3 mg, 0,01 mmol), y K2C03 (95 mg, 0,69 mmol). Después de estar agitando 5 horas a 60°C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2-MeOH, 98:2) para proporcionar (RS) -4- [1- (4-m-tolil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol (66 mg, 47%) en forma de espuma amarillo claro, EM:m/e= 374,4 (M+H+) . Siguiendo el método general del Ejemplo 48, se prepararon los compuestos del Ejemplo 49 al Ejemplo 50. Ejemplo 49 (RS) -4-{l- [4- (2-metoximetoxi-fenil) -butil] -pirrolidin-3- sulfonil} -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 420,3 (M+H+) se preparó a partir de (RS) -4- (l-but-3-enil-pirrolidin-3-sulfonil) -fenol y l-yodo-2-metoximetoxi-benceno. El l-yodo-2-metoximetoxi-benceno es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: J. R. Labrosse; C. Poncet; P. Lhoste; D. Sinou; Tetrahedron: Asymmetry; 10; 6; 1999; 1069-1078. Ejemplo 50 (RS) -4-{l- [4- (3-benciloxi-fenil) -butil] -pirrolidin-3-sulfonil} -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 464,3 (M-H+) se preparó a partir de (RS) -4- (l-but-3-enil-pirrolidin-3-sulfonil) -fenol y bencil- (3-yodo-fenil) -éter. El bencil- (3-yodo-fenil) -éter es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: W. Kipping; J. Chem. Soc . ; 1957; 3246-3250. Ejemplo 51 (RS) -4-{l- [4- (3-hidroxi-fenil) -butil] -pirrolidin-3-sulfonil} -fenol (RS) -4-{l- [4- (3-benciloxi-fenil) -butil] -pirrolidin-3-sulfonil} -fenol (88,4 mg, 0,2 mmol) y Pd/C (40 mg, 10% Pd en carbón mineral) en MeOH (5 ml) se sometieron a reflujo durante 2 horas bajo una presión atmosférica de hidrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el catalizador se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2-MeOH, 19:1) para proporcionar (RS) -4- {l- [4- (3 -hidroxi-fenil) -butil] -pirrolidin-3 -sulfonil} -fenol (53 mg, 69%) en forma de sólido beige claro, EM:m/e= 376,3 (M+H+) . Siguiendo el método general del Ejemplo 51, se prepararon los compuestos del Ejemplo 52 al Ejemplo 54. Ejemplo 52 (RS) -4-{l- [4- (4-hidroxi-fenil) -butil] -pirrolidin-3-sulfonil} -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 376,4 (M+H+) se preparó a partir de (RS) -4-{l- [4- (4-benciloxi-fenil) -butil] -pirrolidin-3 -sulfonil} -fenol . Ejemplo 53 (RS) - [ (4-piridin-3-il-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 361,2 (M+H+) se preparó a partir de (RS) -4- [1- (4-piridin-3-il-but-3-enil) -pirrolidin- 3-sulfonil] -fenol . Ejemplo 54 (3RS,4SR) -4- (4 -hidroxi-bencensulfonil) -1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3 -ol El compuesto del título, EM:m/e= 376,4 (M+H+) se preparó a partir de (3RS, 4SR) -4- (4-benciloxi-bencensulfonil) -1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ol .
Ejemplo 55 (RS) -4-{l- [4- (2-hidroxi-fenil) -butil] -pirrolidin-3-sulfonil}-fenol (RS) -4- {l- [4- (2-metoximetoxi-fenil) -butil] -pirrolidin-3-sulfonil} -fenol (34 mg, 0,08 mmol) en iPrOH (1 ml) se trató con HCl/Et20 (1 ml) . Después de estar agitando 45 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2-Me0H, 19:1) para proporcionar (RS) -4-{l- [4- (2-hidroxi-fenil) -butil] -pirrolidin-3 -sulfonil} -fenol (17 mg, 56%) en forma de espuma beige, EM:m/e= 376, 4 (M+H+) . Ejemplo 56 (3RS,3RS) y_ (3RS,3SR) -4- [1- (3-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol La (RS) -4- [3- (4-hidroxi-fenilsulfanil) -pirrolidin-1-il] -l-fenil-butan-2-ona (200 mg, 0,6 mmol) en MeOH (3 ml) se trató con NaBH (33,2 mg, 0,9 mmol). Después de estar 15 minutos agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó hasta pH 3 con HCl ÍN y entonces se alcalinizó hasta pH 8 con NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S0 , se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar (3RS, 3RS) y (3RS, 3SR) -4- [1- (3-hidroxi- -fenil -butil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol (187 mg, 93%) en forma de espuma blanca, EM:m/e= 344,3 (M+H+) . Ejemplo 57 (RS) -4- [1- (l-fenil-piperidin-4-il) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol El ácido (RS) -4- (l-piperidin-4-il-pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético (53,8 mg, 0,1 mmol), Et3N (50,5 mg, 0,5 mmol), ácido fenilborónico (36,6 mg, 0,3 mmol) y acetato de cobre (II) (36 mg, 0,2 mmol) se suspendieron en CH2Cl2 (2 ml) . Tras agitación durante 3,5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2-Me0H 98:2 después 95:5) para proporcionar (RS) -4- [1- (1-fenil-piperidin-4-il) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol (10 mg, 26%) en forma de espuma blanca, EM:m/e= 387,3 (M+H+) . Ejemplo 58 (2R,3R, S-óxido R) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol El (2RS, 3R) -4- [1- (2 -fluoro-4 -fenil -butil ) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol (0,56 g, 1,62 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml) , se enfrió a 0°C y se trató con Oxone (0,5 g, 0,81 mmol) . Tras agitación durante 4 horas a 0°C, la mezcla de reacción se trató con NaHC03 saturado (65 ml) . La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (6 veces) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S0 y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía por CLAR en gel de sílice (CH2C12- MeOH, 99:1 después 98:2) después se sometió a CLAR preparativa (EtOH-heptano, 08:92, detección a 254 nm) para proporcionar (2R,3R, S-óxido R) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil- butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol (30 mg, primera fracción, 5%), EM:m/e= 362,2 (M+H+) . Ejemplo 59 (2S,3R, S-óxido R) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin- 3-sulfinil] -fenol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 58 para proporcionar (2S,3R, S-óxido R) -4- [1- (2- fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol (27 mg, # segunda fracción, 4,7%), EM:m/e= 362,2 (M+H+) . Ejemplo 60 Clorohidrato de (2RS,3R, S-óxido S) -4- [1- (2 -fluoro-4-fenil- butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 58 para proporcionar clorohidrato de (2RS, 3R, S-óxido S) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol (100 mg, tercera fracción, 17%), EM:m/e= 362,2 (M+H+) . Siguiendo el método general de los Ejemplos 58-60, se prepararon los compuestos del Ejemplo 61 al 63.
Ejemplo 61 Clorohidrato de (2RS, 3S, S-óxido S) -4 [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 362,2 (M+H+) se preparó a partir de (2RS, 3S) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol . Ejemplo 62 (2S,3S, S-óxido R) -4 [1- (2-fluoro-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 362,2 (M+H+) se preparó a partir de (2RS, 3S) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol. Ejemplo 63 (2R,3S, S-óxido R) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 362,2 (M+H+) se preparó a partir de (2RS, 3S) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol . Ejemplo 64 (3S, S-óxido R) ó (3S, S-óxido S) -4- [1- (2 , 2-difluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol El (3S) -4- [1- (2,2-difluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol (0,25 g, 0,688 mmol) se disolvió en MeOH (20 ml) , se enfrió a 0°C y se trató con Oxone (0,21 g, 0,34 mmol) . Tras agitación durante 4 horas a 0°C, la mezcla de reacción se trató con NaHC03 saturado (65 m) . La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 veces) . Las fases orgánicas se secaron con Na2S0 y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía por CLAR en gel de sílice (hexano-acetato de etilo, 98:2 a 50:50) para proporcionar (3S, S-óxido R) ó (3S, S-óxido S) -4- [1- (2 , 2-difluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol (140 mg, primera fracción, 54%), EM:m/e= 380,4 (M+H+) . Ejemplo 65 (3S, S-óxido S) ó (3S, S-óxido R) -4- [1- (2 , 2-difluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 64 para proporcionar (3S, S-óxido S) ó (3S, S-óxido R) -4- [1- (2,2-difluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol (72 mg, segunda fracción, 28%), EM:m/e= 380,4 (M+H+) . Siguiendo el método general de los Ejemplos 64 y 65, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 66 y 67. Ejemplo 66 (3R, S-óxido R) ó (3R, S-óxido S) -4- [1- (2 , 2-difluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 380,3 (M+H+) se preparó a partir de (3R) -4- [1- (2 , 2-difluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol. Ejemplo 67 (3R, S-óxido S) ó (3R, S-óxido R) -4- [1- (2 , 2-difluoro-4-fenil- butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 380,3 (M+H+) se preparó a partir de (3R) -4- [1- (2, 2-difluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol . Ejemplo 68 (2RS, 3S) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol La (2RS,3S) -2-fluoro-l- [3- (4-hidroxi-fenilsulfanil) -pirrolidin-1-il] -4-fenil-butan-l-ona (200 mg, 0,56 mmol) se disolvió en THF, (4 ml) . Se añadió el complejo borano-dimetilsulfuro (170 µl , 1,67 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 7 horas y después se enfrió a 0°C. Se añadió MeOH (0,7 ml) gota a gota y el solvente se eliminó al vacío.
El residuo se disolvió con THF (3,5 ml) y HCl 5N (1,1 ml) y se agitó a 60 °C durante 12 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió sobre NaHC03 saturado (3 ml) .
La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 veces) . Las fases orgánicas se secaron con Na2S0 , se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2-Me0H, 99:1) para proporcionar (2RS, 3S) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol (134 mg, 70%) en forma de aceite incoloro, EM:m/e= 346,3 (M+H+) . Siguiendo el método general del Ejemplo 68 se preparó el Ejemplo 69.
Ejemplo 69 (2RS,3R) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 346,3 (M+H+) se preparó a partir de (2RS, 3R) -2-fluoro-1- [3- (4-hidroxi-fenilsulfanil) -pirrolidin-1-il] -4-fenil-butan-l-ona. Síntesis de intermediarios Ejemplo 70 (RS) -4- [3- (4-hidroxi-fenilsulfanil) -pirrolidin-1-il] -1-fenil-butan-2 -ona El bromohidrato de (RS) -4- (pirrolidin-3-ilsulfanil) -fenol (470 mg, 1,7 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol) y 1-fenil-3-buten-2-ona (0,25 g, 1,7 mmol) se suspendió en CH2Cl2 (10 ml) . Después que se agitó durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 1:1, después acetato de etilo) para proporcionar (RS) -4- [3- (4-hidroxi-fenilsulfanil) -pirrolidin-1-il] -1-fenil-butan-2-ona (90 mg, 16%) en forma de aceite café, EM:m/e= 342,2 (M+H+) . La l-fenil-3-buten-2-ona es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: E. Negishi; V. Bagheri; S. Chatterjee; M. Fen-Tair; J. A. Miller; T. A. Stoll; Tetrahedron Lett.; 24; 47; 1983; 5181-5184.
Ejemplo 71 (RS) -4- (l-but-3-enil-pirrolidin-3-sulfonil) -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 282,1 (M+H+) , se ha preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 31 a partir de la sal del ácido (RS) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético y 4-bromo-buteño. Ejemplo 72 (3RS, 4SR) -4- (4-benciloxi-bencensulfonil) -1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ol El compuesto del título, EM:m/e= 466,3 (M+H+) , se ha preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, a partir de ácido (3RS, 4SR) -4- (4-benciloxi-bencensulfonil) -pirrolidin-3-ol trifluoroacético y 4-fenil-butiraldehido. Ejemplo 73 (RS) -4- [1- (4-piridin-3-il-but-3-enil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol El (RS) -4- (l-but-3-enil-pirrolidin-3-sulfonil) -fenol (100 mg, 0,355 mmol), 3-bromopiridina (62 mg, 0,39 mmol), el complejo PdCl2 (dppf) -diclorometano (9,3 mg, 0,01 mmol), y K2C03 (95 mg, 0,69 mmol) se resuspendieron en DMF (1,5 ml) .
Después de estar 5 horas agitando a 80°C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 97:3 entonces 19/1) para proporcionar (RS) -4- [1- (4-piridin-3-il-but-3-enil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol (100 mg, 78%) en forma de espuma naranja pálido, EM:m/e= 359,2 (M+H+) . Ejemplo 74 Bromohidrato de (RS) -4- (pirrolidin-3 -ilsulfanil) -fenol El (RS) -4- [1- (tolueno-4-sulfonil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol (1,9 g, 5,44 mmol) en fenol (5,1 g, 54,4 mmol) se trató con HBr (25 ml, 48%) . Después de estar 4 horas agitando a 100°C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua y CH2C12. La fase acuosa se lavó con CH2C12 y se concentró para proporcionar bromohidrato de (RS) -4- (pirrolidin-3-ilsulfanil) -fenol (1,13 g, 75%) en forma de aceite marrón, EM: m/e = 196,2 (M+H+) . Siguiendo el método general del Ejemplo 74, se prepararon los compuestos del Ejemplo 75 al Ejemplo 77. Ejemplo 75 Bromohidrato de (S) -4- (pirrolidin-3-ilsulfanil) -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 196,2 (M+H+) y [a]D20=- 20,41° (c= 1,02, MeOH) se preparó a partir de (S)-4-[l- (tolueno-4-sulfonil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol . Ejemplo 76 Bromohidrato de (RS) -4- (piperidin-3-ilsulfanil) -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 210,3 (M+H+) se preparó a partir de (RS) -4- [1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidin-3-ilsulfanil] -fenol .
Ejemplo 77 Clorohidrato de (RS) -3- (pirrolidin-3-ilsulfanil) -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 196,2 (M+H+) se preparó a partir de (RS) -3- (3-metoxi-fenilsulfanil) -1- (tolueno-4-sulfonil) -pirrolidina. Ejemplo 78 Ácido (R) -4- (pirrolidin-3-ilsulfanil) -fenol trifluoroacético El éster tert-butílico del ácido (R) -3- (4-hidroxi-fenilsulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico (3,0 g, 10,2 mmol) en CH2C12 (36 ml) se trató con ácido trifluoroacético (7,8 ml , 0,1 mol) . Después de estar 1 hora agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar ácido (R) -4- (pirrolidin-3-il-sulfanil) -fenol trifluoroacético (3,46 g) en forma de aceite naranja, EM:m/e= 196,2 (M+H+) y [a] D20=+25, 06° (c= 1,2, MeOH). Siguiendo el método general del Ejemplo 78 se prepararon los compuestos del Ejemplo 79 al Ejemplo 86. Ejemplo 79 Ácido (RS) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético El compuesto del título, EM:m/e= 228,1 (M+H+) se preparó a partir de éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (4-hidroxi-bencensulfonil) -pirrolidin-1-carboxílico. Ejemplo 80 Ácido (S) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético El compuesto del título, EM:m/e= 228,1 (M+H+) y [a]D20=-3,45° (c= 0,99, MeOH) se preparó a partir del éster tert-butílico del ácido (S) -3- (4-hidroxi-bencensulfonil) -pirrolidin-1-carboxílico. Ejemplo 81 (3RS,4RS) -4- (4-hidroxi-bencensulfonil) -pirrolidin-3-ol El compuesto del título, EM:m/e= 244,2 (M+H+) se preparó a partir de éster tert-butílico del ácido 3-hidroxi-4- (4-hidroxi-bencensulfonil) -pirrolidin-1-carboxílico. Ejemplo 82 Ácido (3RS,4SR) -4- (4-benciloxi-bencensulfonil) -pirrolidin-3-ol trifluoroacético El compuesto del título, EM:m/e= 334,2 (M+H+) se preparó a partir de éster tert-butílico del ácido (3RS, 4SR) -3- (4-benciloxi-bencensulfonil) -4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico. Ejemplo 83 Ácido (RS) -5- (pirrolidin-3-sulfonil) -lH-indazol trifluoroacético El compuesto del título, EM:m/e= 252,2 (M+H+) se preparó a partir del éster tert-butílico del ácido (RS) -5- (1-tert-butoxicarbonil-pirrolidin-3-sulfonil) -indazol-1-carboxílico. Ejemplo 84 Ácido (RS) -5- (Pirrolidin-3-sulfonil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona trifluoroacético El compuesto del título, EM:m/e= 267,0 (M+H+) se preparó a partir del éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-5-sulfonil) -pirrolidin-1-carboxílico. Ejemplo 85 Ácido (RS) -6- (Pirrolidin-3-sulfonil) -3H-benzooxazol-2-ona trifluoroacético El compuesto del título, EM:m/e= 269,2 (M+H+) se preparó a partir del éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (2-oxo-3-tritil-2 , 3-dihidro-benzooxazolo-6-sulfonil) -pirrolidin-1-carboxílico. Ejemplo 86 Ácido (RS) -4- (l-piperidin-4-il-pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético El compuesto del título, EM:m/e= 311,3 (M+H+) se preparó a partir del éster tert-butílico del ácido (RS) -4- [3- (4-hidroxi-bencensulfonil) -pirrolidin-1-il] -piperidin-1-carboxílico. Ejemplo 87 4- (Azetidin-3-sulfonil) -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 214,2 (M+H+) se preparó a partir de 4- (l-benzhidril-azetidina-3-sulfonil) -fenol siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 51. Ejemplo 88 Éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (4 -hidroxi-bencensulfonil) -pirrolidin-1-carboxílico El éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (4-hidroxi- fenilsulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico (1,95 g, 6,6 mmol) se disolvió en MeOH (30 ml) y se trató con Oxone® (6,10 g, 9,9 mmol). Después de estar 3,5 horas agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se neutralizó con NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 veces) . Las fases orgánicas se secaron con Na2S04, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 4:1 después 1:1) para proporcionar el éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (4-hidroxi-bencensulfonil) -pirrolidin-1-carboxílico (1,27 g, 58,8%) en forma de espuma blanca, EM:m/e= 328,2 (M+H+) . Siguiendo el método general del Ejemplo 88 se prepararon los compuestos del Ejemplo 89 al Ejemplo 91. Ejemplo 89 Éster tert-butílico del ácido (S) -3- (4-hidroxi-bencensulfonil) -pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título, EM:m/e= 326,3 (M-H+) y [a]D20=-25,72° (c= 1,07, cloroformo) se preparó a partir del éster tert-butílico del ácido (S) -3- (4-hidroxi-fenilsulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico. Ejemplo 90 Éster tert-butílico del ácido (3RS, 4RS) -3-hidroxi-4- (4-hidroxi-bencensulfonil) -pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título, EM:m/e= 344,4 (M-H+) se preparó a partir del éster tert-butílico del ácido (3RS,4RS)-3-hidroxi-4- (4-hidroxi-fenilsulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico. Ejemplo 91 4- (l-benzhidril-azetidin-3-sulfonil) -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 380,3 (M+H+) se preparó a partir de 4- (l-benzhidril-azetidin-3-ilsulfanil) -fenol . Ejemplo 92 Éster tert-butílico del ácido (RS) -5- (1-tert-butoxicarbonil-pirrolidin-3 -sulfonil) -indazol-1-carboxílico El éster tert-butílico del ácido (RS) -5- (1-tert-butoxicarbonil-pirrolidin-3-ilsulfanil) -indazol-1-carboxílico (0,175 g, 0,41 mmol) se disolvió en CH2C12 (10 ml) , se enfrió a 0°C y se trató con m-CPBA (0,26 g, 1,04 mmol, 70% de perácido) . Después de estar 1 hora agitando a 0°C, la mezcla de reacción se trató con NaHC03 saturado. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado, se secó con Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 9:1 después 4:1 después 2:1) para proporcionar el éster tert-butílico del ácido (RS) -5- (l-tert-butoxicarbonil-pirrolidin-3-sulfonil) -indazol-1-carboxílico (0,127 g, 67,4%) en forma de espuma blanca, EM:m/e= 452,3 (M+H+) . Siguiendo el método general del Ejemplo 92 se prepararon los compuestos del Ejemplo 93 al Ejemplo 94.
Ejemplo 93 Éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (2-oxo-3-tritil-2, 3-dihidro-benzooxazolo-6-sulfonil) -pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título, EM:m/e= 628,1 (M+NH4+) se preparó a partir del éster tert-butílico del ácido (RS)-3-(2-oxo-3-tritil-2 , 3-dihidro-benzooxazol-6-il-sulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico . Ejemplo 94 Éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-sulfonil) -pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título, EM:m/e= 384,2 (M+NH4+) se preparó a partir del éster tert-butílico del ácido (RS)-3-(2-oxo-2 , 3-dihidro-ÍH-indol-5-il-sulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico Ejemplo 95 Éster tert-butílico del ácido (3RS,4SR) -3- (4-benciloxi-bencensulfonil) -4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico El éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (4-benciloxi-bencensulfonil) -4-oxo-pirrolidin-l-carboxílico (13,4 mg, 0,031 mmol) se disolvió en MeOH (0,5 ml) , se enfrió a 0°C y se trató con NaBH4 (1,64 mg, 0,043 mmol). Después de estar 0,5 horas agitando a 0°C, la mezcla de reacción se acidificó hasta pH 1 con HCl ÍN. La fase acuosa se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con Na2S0, se filtraron y el solvente se evaporó para proporcionar el éster tert-butílico del ácido (3RS, 4SR) -3- (4-benciloxi-bencensulfonil) -4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (12,3 mg, 92%) en forma de un sólido blanco, EM:m/e= 434,4 (M+H+) . Ejemplo 96 Éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (4-benciloxi-bencensulfonil) -4-oxo-pirrolidin-1-carboxílico El éster tert-butílico del ácido (3RS, 4RS) -3- (4-benciloxi-bencensulfonil) -4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (50 mg, 0,1 mmol) se disolvió en CH2C12 (2 ml) y se trató sucesivamente con tamices de poro de 4 Amstrongs (56 mg, polvo) y dicromato de piridinio (56,4 mg, 0,15 mmol). Después de estar 3 horas agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se sometió directamente a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 4:1 entonces 1:1) para proporcionar el éster tert-butílico del ácido (RS)-3-(4-benciloxi-bencenosulfonil) -4-oxo-pirrolidin-l-carboxílico (27 mg, 48%) en forma de aceite, EM:m/e= 374,2 (M-tbutil). Ejemplo 97 Éster tert-butílico del ácido (3RS, 4RS) -3- (4-benciloxi-bencensulfonil) -4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título, EM:m/e= 434,3 (M+H+) se preparó a partir del éster tert-butílico del ácido (3RS, 4RS) -3- (4-benciloxi-fenilsulfanil) -4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 88.
Ejemplo 98 Éster tert-butílico del ácido (3RS,4RS) -3- (4-benciloxi-fenilsulfanil) -4 -hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico El éster tert-butílico del ácido (3RS, 4RS) -3-hidroxi-4- (4-hidroxi-fenilsulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico (0,2 g, 0,6 mmol) se disolvió en acetona (5 ml) , y se trató con K2C03 (0,1 g, 0,7 mmol). Después de estar 1 hora a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió bencilbromuro (0,084 ml, 0,7 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas adicionales y después se enfrió a temperatura ambiente y se trató con H20. La fase acuosa se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas se secaron con Na2S04, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 2:1) para proporcionar el éster tert-butílico del ácido (3RS,4RS) -3- (4-benciloxi-fenilsulfanil) -4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (0,208 g, 81%) en forma de aceite amarillo, EM:m/e= 402,4 (M+H+) . Ejemplo 99 Ester tert-butílico del ácido (RS) -4- [3- (4-hidroxi-bencensulfonil) -pirrolidin-1-il] -piperidin-1-carboxílico El compuesto del título, EM:m/e= 411,3 (M+H+) se preparó a partir del ácido (RS) -4- (pirrolidin-3-sulfonil) -fenol trifluoroacético y del éster tert-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1. Ejemplo 100 Éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (4-hidroxifenilsulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico El éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (tolueno-4-sulfoniloxi) -pirrolidin-1-carboxílico (0,8 g, 2,34 mmol), 4-mercaptofenol (0,49 g, 3,88 mmol, 90%) y Na2C03 (0,37 g, 3,51 mmol) se resuspendió en acetonitrilo (10 ml) . Después de estar 20 horas a reflujo, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se recogió en H20 (15 ml) y se extrajo con CH2C12 (3 veces) . Las fases orgánicas se secaron con Na2S04, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 4:1 después 2:1) para proporcionar el éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (4-hidroxi-fenilsulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico (0,56 g, 81%) en forma de sólido amarillo pálido, EM:m/e= 296,4 (M+H+) . El éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (tolueno-4-sulfoniloxi) -pirrolidin-1-carboxílico es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en WO 9734895. Siguiendo el método general del Ejemplo 100, se prepararon los compuestos del Ejemplo 101 al Ejemplo 108. Ejemplo 101 Éster tert-butílico del ácido (R) -3- (4-hidroxi-fenilsulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título, EM:m/e= 295,1 (M+) y [a]D20=+20, 09° (c= 0,61, cloroformo) se preparó a partir del éster tert-butílico del ácido (S) -3- (tolueno-4-sulfoniloxi) -pirrolidin-1-carboxílico. Ejemplo 102 Éster tert-butílico del ácido (S) -3- (4-hidroxi-fenilsulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título, EM:m/e= 294,3 (M-H+) y [a] 2°=-18,43° (c= 0,52, cloroformo) se preparó a partir del éster tert-butílico del ácido (R) -3- (toluen-4-sulfoniloxi) -pirrolidin-1-carboxílico. El éster tert-butílico del ácido (R) -3- (toluen-4-sulfoniloxi) -pirrolidin-1-carboxílico es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: U. Nagel; H. G. Nedden; Chem. Ber., Recl.; 130; 3; 1997; 385-398. Ejemplo 103 Éster tert-butílico del ácido (3RS, 4RS) -3-hidroxi-4- (4-hidroxi-fenilsulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título, EM:m/e= 312,2 (M+H+) se preparó a partir del éster tert-butílico del ácido 6-oxa-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano-3-carboxílico. El éster tert-butílico del ácido 6-oxa-3 -aza-biciclo [3.1.0] hexano-3 -carboxílico es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: C. Y. Hong; Y. K. Kim; Y. H. Lee; J. H. Kwak; Bioorg. Med. Chem. Lett.; 8; 3; 1998; 221-226 Ejemplo 104 4- (l-benzhidril-azetidin-3-ilsulfanil) -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 348,4 (M+H+) se preparó a partir del éster l-benzhidril-azetidin-3 -ílico del ácido metansulfónico usando DMF como solvente en lugar de acetonitrilo. El éster l-benzhidril-azetidin-3-ílico del ácido metansulfónico es un compuesto conocido y se ha preparado tal y como se describe en la siguiente referencia: N. I.
Carruthers; S. Wong; T. Chan; J. Chem. Res. Synop. ; 9; 1996; 430-431. Ejemplo 105 (S) -4- [1- (tolueno-4-sulfonil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 349,1 (M+) y [a]D20=- 41,41° (c= 1,10, cloroformo) se preparó a partir del éster 1- (toluen-4-sulfonil) -pirrolidin-3-ílico del ácido (R) -toluen-4-sulfónico usando DMF como solvente en lugar de acetonitrilo. El éster 1- (toluen-4-sulfonil) -pirrolidin-3-ílico del ácido (R) -toluen-4-sulfónico es un compuesto conocido y se ha preparado tal y como se describe en la siguiente referencia: A. Corruble; J. Y. Valnot; J. Maddaluno; P. Duhamel; J. Org.
Chem.; Vol. 63; 23; 8274. Ejemplo 106 (RS) -4- [1- (toluen-4-sulfonil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 349,1 (M+) se preparó a partir del éster 1- (toluen-4-sulfonil) -pirrolidin-3 -ílico del ácido (RS) -toluen-4-sulfónico usando DMF como solvente en lugar de acetonitrilo. El éster 1- (toluen-4-sulfonil) -pirrolidin-3-ílico del ácido (RS) -toluen-4-sulfónico es un compuesto conocido y se ha preparado tal y como se describe en la siguiente referencia: J. R. Shankiin; C. P. Johnson; A. G. Proakis; R.
J. Barrett; J. Med. Chem.; 1991; 34; 10; 3011-3022 Ejemplo 107 (RS) -4- [1- (toluen-4-sulfonil) -piperidin-3-ilsulfanil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e= 363,0 (M+) se preparó a partir del éster 1- (toluen-4-sulfonil) -piperidin-3-ílico del ácido (RS) -toluen-4-sulfónico usando DMF como solvente en lugar de acetonitrilo. El éster 1- (toluen-4-sulfonil) -piperidin-3-ílico del ácido (RS) -toluen-4-sulfónico es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: J. R. Shankiin; C. P. Johnson; A. G. Proakis ,- R. J. Barrett; J. Med. Chem.; 1991; 34; 10; 3011-3022 Ejemplo 108 (RS) -3- (3 -metoxi-fenilsulfanil) -1- (toluen-4-sulfonil) - pirrolidina El compuesto del título, EM:m/e= 363,1 (M+) se preparó a partir del éster 1- (toluen-4-sulfonil) -pirrolidin-3-ílico del ácido (RS) -toluen-4-sulfónico y 3-metoxitiofenol usando DMF como solvente en lugar de acetonitrilo. Ejemplo 109 Éster tert-butílico del ácido (S) -3- (toluen-4-sulfoniloxi) -pirrolidin-1-carboxílico A una solución a 0°C de éster tert-butílico del ácido (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-carboxílico (8,5 g, 45,4 mmol), trietilamina (9,47 ml, 68,1 mmol) y dimetilaminopiridina (0,55 g, 4,5 mmol) en CH2C12 (150 ml) , se le añadió en pequeñas porciones cloruro de toluensulfonilo (9,52 g, 49,9 mmol) . Después de estar 48 horas agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó hasta pH 1 con HCl ÍN y la fase acuosa se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas se lavaron con HCl ÍN y H20, se secaron con Na2S0 y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 9:1 después 8:2 después 1:1) para proporcionar el éster tert-butílico del ácido (S) -3- (toluen-4 -sulfoniloxi) -pirrolidin-1-carboxílico (13,1 g, 87%) en forma de aceite amarillo pálido, EM:m/e=268,l (M-OtBu) y [a]D20=+17,55° (c= 3,33, éter dietílico). El éster tert-butílico del ácido (S) -3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: U.
Nagel; H. G. Nedden; Chem. Ber.; Recl.; 130; 3; 1997; 385- 398. Siguiendo el método general del Ejemplo 109, se prepararon los compuestos del Ejemplo 110 al Ejemplo 111. Ejemplo 110 Éster 2-fluoro-4-fenil-butílico del ácido (RS) -toluen-4-sulfónico El compuesto del título, EM:m/e=322,l (M+) se preparó a partir de (RS) -2-fluoro-4-fenil-buta'n-1-ol . Ejemplo 111 Éster 2- (2-hidroxi-indan-2-il) -etílico del ácido toluen-4-sulfónico El compuesto del título, EM:m/e=355,2 (M+Na+) se preparó a partir de 2- (2-hidroxi-etil) -indan-2-ol . Ejemplo 112 (RS) -2- (2-bromo-etil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-2-ol A una solución a 0°C de trifenilfosfina (1,03 g, 3,93 mmol) , en CH2C12 (15 ml) se añadió lentamente una solución de bromo (0,192 ml , 3,74 mmol) en CH2C12. Después de estar 1 hora agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató lentamente con una solución de (RS) - 2- (2-hidroxi-etil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-naftalen-2-ol (0,72 g, 3,74 mmol) en CH2Cl (15 ml) . Después de estar 1,5 horas agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C, y se trató lentamente con trietilamina (0,52 ml, 3,74 mmol), se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó con Na2S0, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 9:1) para proporcionar (RS) -2- (2-bromo-etil) -1,2, 3,4-tetrahidro-naftalen-2-ol (0,58 g, 61%) en forma de aceite incoloro, EM:m/e=255,l (M+) . Ejemplo 113 (RS) -2-fluoro-4-fenil-butan-l-ol A una suspensión a 0°C de LiAlH4 (0,4 g, 10,6 mmol) en THF seco (5 ml) , se añadió gota a gota una solución de éster metílico del ácido (RS) -2-fluoro-4-fenil-butírico (1 g, 5,3 mmol) en THF seco (10 ml) . Después de estar 1 hora agitando a 0°C, la mezcla de reacción se trató sucesivamente con H20 (0,4 ml) , NaOH 5N (0,4 ml) y otra vez H20 (1,2 ml) . El sólido resultante se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar (RS) -2-fluoro-4-fenil-butan-l-ol (0,89 g, 99%) en forma de aceite incoloro, EM:m/e= 168,1 (M+) . Siguiendo el método general del Ejemplo 113, se prepararon los compuestos del Ejemplo 114 al Ejemplo 115. Ejemplo 114 2- (2-hidroxi-etil) -indan-2-ol El compuesto del título, EM:m/e= 178,1 (M+) se preparó a partir del éster metílico del ácido (2-hidroxi-indan-2-il) -acético.
El éster metílico del ácido (2-hidroxi-indan-2-il) -acético es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: H. R. Veen; H. Cerfontain; Can. J. Chem.; 62; 1984; 2202-2205. Ejemplo 115 (RS) -2- (2-hidroxi-etil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-2-ol El compuesto del título, EM:m/e= 192,3 (M+) se preparó a partir del éster metílico del ácido (RS) - (2-hidroxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -acético. El éster metílico del ácido (RS) - (2-hidroxi-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -acético es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: H. R. Veen; H. Cerfontain; Can. J. Chem.; 62; 1984; 2202-2205. Ejemplo 116 Éster tert-butílico del ácido (RS) -5- (1-tert-butoxicarbonil-pirrolidin-3-il-sulfanil) -indazolo-1-carboxílico A una solución a temperatura ambiente de éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (lH-indazol-5-ilsulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico (0,2 g, 0,61 mmol), y dimetilaminopiridina (7,4 mg, 0,06 mmol) en CH2C12 (3 ml) , se añadió lentamente una solución de di-tert-butil dicarbonato (0,13 g, 0,61 mmol) en CH2C12. Después de estar 30 minutos agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con HO, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 9:1 entonces 8:2) para proporcionar el éster tert-butílico del ácido (RS) -5- (1-tert-butoxicarbonil-pirrolidin-3-ilsulfanil) -indazol-1-carboxílico (0,19 g, 74%) en forma de aceite amarillo, EM:m/e= 420,4 (M+H+) . Ejemplo 117 Éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (2-oxo-3-tritil-2, 3-dihidro-benzooxazol-6-il-sulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico El complejo tris (dibencilidenacetona) dipaladio cloroformo (14 mg, 13,5 µmol) y 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (30 mg, 54,1 µmol) en tolueno seco desgasificado (2 ml) , se mezcló a temperatura ambiente hasta que la solución se volvió naranja (15 minutos) . Después se añadieron sucesivamente 6-bromo-3-tritil-3H-benzooxazol-2-ona (0,2 g, 0,44 mmol), Cs2C03 (0,22 g, 0,68 mmol) y éster tert-butílico del ácido (RS) -3-mercapto-pirrolidin-l-carboxílico (0,1 g, 0,49 mmol) en tolueno (0,5 ml) . Después de estar 4 horas agitando a 100°C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 9:1 después 1:1) para proporcionar éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (2-oxo-3-tritil-2 , 3-dihidro-benzooxazol-6-il-sulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico (0,19 g, 77%) en forma de espuma blanca, EM:m/e=596,l (M+NH4+) .
Siguiendo el método general del Ejemplo 117 se prepararon los compuestos del Ejemplo 118 al Ejemplo 119. Ejemplo 118 Éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (lH-indazol-5-il-sulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título, EM:m/e=319,l (M+) se preparó a partir de 5-yodo-ÍH-indazol . El 5-yodo-ÍH-indazol es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: L. Auwers; Chem. Ber.; 55; 1922; 1172. Ejemplo 119 Éster tert-butílico del ácido (RS) -3- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il-sulfanil) -pirrolidin-1-carboxílico El compuesto del título, EM:m/e=334,4 (M+) se preparó a partir de 5-yodo-l, 3-dihidro-indol-2-ona. Ejemplo 120 5-yodo-l, 3-dihidro-indol-2-ona Se agitó una solución de 2-indolinona (2,66 g, 20 mmol) en ácido acético (20 ml) a temperatura ambiente en presencia de N-yodosuccinimida (5,4 g, 24 mmol) durante 2 horas. Entonces se añadió H20 (150 ml) . El precipitado se filtró, se lavó con H20, y se secó. El sólido resultante se sometió a reflujo en acetato de etilo (50 ml) , se enfrió a 0°C, se filtró, se lavó con acetato de etilo y éter y se secó para proporcionar 5-yodo-l, 3-dihidro-indol-2-ona (3,62 g, 70%) en forma de sólido beige, p.f. 190-192°C y EM:m/e= 259 (M+) . Ejemplo 121 6-bromo-3-tritil-3H-benzooxazol-2-ona Se añadió 6-bromo-3H-benzooxazol-2-ona (0,165 g, 0,77 mmol) en porciones a una suspensión a 0°C de NaH (44,8 mg, 1 mmol, 55%) en DMF seco (4 ml) . Después de estar 1 hora agitando a temperatura ambiente, se añadió una solución de trifenilmetilcloruro (0,24 g, 0,85 mmol) en DMF (0,5 ml) . La mezcla de reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente, entonces se trató con H20 (15 ml) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron con Na2S04 y se concentraron para proporcionar 6-bromo-3-tritil-3H-benzooxazol-2-ona (0,27 g, 77%) en forma de sólido beige, EM:m/e=457,l (M+H+) . La 6-bromo-3H-benzooxazol-2-ona es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: H. Gershon; D. D. Clarke; M. Gershon; Monatsh. Chem.; 1993; 124; 4; 367-379. Ejemplo 122 Éster metílico del ácido (RS) -2-fluoro-4-fenil-butírico Se añadió nBuLi (13,8 ml , 22 mmol, 1,6 M en hexano) gota a gota a una solución a 0°C de diisopropilamina (3,39 ml, 24 mmol) en THF (34 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos, después se enfrió a -75°C y se trató lentamente con una solución de 4-fenilbutirato de metilo (3,56 g, 20 mmol) en THF (10 ml) . Después de estar 30 minutos agitando a -75°C, se añadió gota a gota trimetilclorosilano (5,06 ml, 40 mmol) y la mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se recogió en CH2C12 (100 ml) , el precipitado resultante se filtró, el filtrado se enfrió a 13 °C y se trató seguidamente con una solución de N-fluorodibencensulfonimida (6,3 g, 20 mmol) en CH2C12 (50 ml) . Después de estar 3 horas agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con H20 (2 veces) . La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se secaron con Na2S04 y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 99:1 después 98:2) para proporcionar el éster metílico del ácido (RS) -2-fluoro-4-fenil-butírico (2,47 g, 63%) en forma de aceite incoloro, EM:m/e=196,l (M+) . El 4-fenilbutirato de metilo es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: M. V. Bhatt; M. Ravindranathan; V. Somayaji; G. V. Rao; J. Org. Chem; 49; 17; 1984; 3170-3173. Ejemplo 123 Éster tert-butílico del ácido (RS) -3-mercapto-pirrolidin-l-carboxílico A una solución a 0°C del éster tert-butílico del ácido (RS) -3-acetilsulfanil-pirrolidin-l-carboxílico (1,4 g, 5,07 mmol) en MeOH (15 ml) , se añadió gota a gota una suspensión de metóxido de sodio (0,61 g, 11,3 mmol) en MeOH. Después de estar 6 horas agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl ÍN y el MeOH se evaporó parcialmente. Se añadieron H20 y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S0, se filtraron y se concentraron para proporcionar el éster tert-butílico del ácido (RS) -3-mercapto-pirrolidin-1-carboxílico (1,2 g, 100%) en forma de aceite incoloro, EM:m/e=130,l (M-OtBu) . Ejemplo 124 Éster tert-butílico del ácido (RS) -3-acetilsulfanil-pirrolidin-1-carboxílico A una solución a 0°C de trifenilfosfina (2,1 g, 8 mmol) en THF (14 ml) se añadió gota a gota (15 minutos) diisopropilazodicarboxilato (1,55 ml, 8 mmol). Después de estar 30 minutos agitando a 0°C, se añadió gota a gota una solución que contenía éster tert-butílico del ácido (RS)-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (1 g, 5,34 mmol) y ácido tioacético (0,57 ml, 8 mmol) en THF (7 ml) . La mezcla de reacción se agitó 30 minutos a 0°C, 45 minutos a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 9:1 después 8:2 después 1:1) para proporcionar el éster tert-butílico del ácido (RS) -3-acetilsulfanil-pirrolidin-l-carboxílico (1,4 g, 100%) en forma de aceite ligeramente amarillo, EM:m/e=246,3 (M+H+) . El éster tert-butílico del ácido (RS) -3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: M. Bouygues; M. Medou; G. Quelever; J. C. Chermann; M. Camplo; J. L. Kraus; Bioorg. Med. Chem. Lett.; 8; 3; 1998; 277-280. Ejemplo 125 (RS) -2-indan-2-il-oxirano A una mezcla que contiene NaH (9,8 mg, 0,2 mmol) y trimetilsulfoxonioyoduro (57,8 mg, 0,26 mmol) se añadió lentamente DMSO (0,44 ml) . Después de estar 30 minutos agitando a temperatura ambiente, se añadió una solución de indan-2-carbaldehido (32 mg, 0,22 mmol) en DMSO (0,1 ml) . La mezcla de reacción se agitó 18 horas a temperatura ambiente y entonces se trató con H20, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S0 , se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 98:2) para proporcionar (RS) -2 -indan-2-oxirano (9 mg, 26%) en forma de un aceite incoloro, EM:m/e=160,0 (M+) . El indan-2-carbaldehido es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: Kenner; J. Chem. Soc.; 105; 1914; 2694. Ejemplo 126 trans o cis-5-fenil-l-oxa-espiro [2.3] hexano Ver Ejemplo 127. Ejemplo 127 cis o trans-5-fenil-l-oxa-espiro [2.3] hexano A una solución de (3 -metileno-ciclobutil) -benceno (0,236 g, 1,64 mmol) en CH2C12 (3 ml) , se añadió sucesivamente metil-trioxorenio (4 mg, 0,016 mmol), piridina (15 µl, 0/2 mmol) y H202 (0,22 ml, 35% en H20) . La mezcla de reacción se agitó 7 horas a temperatura ambiente, se diluyó con CH2C12, se lavó con H20, se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 98:2) para proporcionar el compuesto del Ejemplo 126 trans o cis-5-fenil-1-oxa-espiro [2.3] hexano (90 mg, primera fracción, 35%) en forma de aceite incoloro, EM:m/e=159, 2 (M-H+) y el compuesto del Ejemplo 127 cis o trans-5-fenil-l-oxa-espiro [2.3] hexano (56 mg, segunda fracción, 21%) en forma de aceite incoloro, EM:m/e=159, 1 (M-H+) . Ejemplo 128 (3 -metileno-ciclobutil) -benceno A una suspensión a 2-3°C de bromuro de metiltrifenilfosfonio (0,36 g, 1 mmol) en THF (2,5 ml) , se añadió gota a gota n-BuLi (0,69 ml, 1,1 mmol, 1,6 M en hexano) . Después de estar 1 hora agitando a 0°C, se añadió gota a gota una solución de 3-fenil-ciclobutanona (0,146 g, l mmol) en THF (1,5 ml) . La mezcla de reacción se agitó 24 horas a temperatura ambiente y entonces se diluyó con hexano. El precipitado obtenido se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 9:1) para proporcionar (3-metileno-ciclobutil) -benceno (57 mg, 40%) en forma de un aceite ligeramente amarillo, EM:m/e= 144,1 (M+) . La 3-fenil-ciclobutanona es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: A. A. Frimer; J. Weiss; H. E. Gottlieb; J. L. Wolk; J. Org. Chem.; 59; 4; 1994; 780-792. Ejemplo 129 3 -bencil-ciclobutanona Una solución de (RS) -3-bencil-2, 2-diclorociclobutanona (0,3 g, 1,3 mmol) en ácido acético (3 ml) se sometió a reflujo durante 1 hora en presencia de zinc (0,86 g, 13,1 mmol, polvo) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre decalito. El filtrado se neutralizó con NaHC03 saturado. Las fases orgánicas se lavaron sucesivamente con H20 y salmuera, se secaron con Na2S04, y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 4:1) para proporcionar 3-bencil-ciclobutanona (0,16 g, 76%) en forma de aceite incoloro, EM:m/e= 160,2 (M+) . Ejemplo 130 (RS) -3-bencil-2 , 2-diclorociclobutanona A una mezcla a temperatura ambiente que contiene alilbenceno (1,84 g, 15,6 mmol), pareja zinc-cobre (5,1 g, 7.8 mmol) y dietiléter (60 ml) , se añadió gota a gota una solución de tricloroacetilcloruro (2,96 ml, 26,5 mmol) y oxicloruro de fósforo (2,46 ml, 26,5 mmol) en dietiléter (20 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró y el filtrado se concentró parcialmente. El residuo se neutralizó con NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con H20 y salmuera, se secaron con Na2S04, y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano) para proporcionar (RS) -3-bencil-2,2-diclorociclobutanona (0,71 g, 20%) en forma de aceite amarillo, EM:m/e= 228,1 (M-H+) . Ejemplo 131 Ester 4-fenil-but-3-inílico del ácido toluen-4-sulfónico Una mezcla que contiene 4-metilbencensulfonato de 3-butin-1-ol (0,45 g, 2 mmol), yodobenceno (0,45 g, 2,2 mmol), Cul (0,038 g, 0,2 mmol), trietilamina (1,01 g, 10 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0,12 g, 0,1 mmol) en tolueno (10 ml) , se agitó 30 minutos a temperatura ambiente, y 2 horas a 65°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 ml) , se lavó con H20 (10 ml) , se secó con Na2S0 , y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 9:1 después 4:1) para proporcionar el éster 4-fenil-but-3-inílico del ácido toluen-4-sulfónico (0,35 g, 58%) en forma de aceite marrón, EM:m/e=300 (M+) . El 4-metilbencensulfonato de 3-butin-l-ol es un compuesto conocido y se ha preparado tal como se describe en la siguiente referencia: E. Bonfand; W. B. Motherwell; A. M. K. Pennell; M. K. Uddin; F. Ujjainwalla; Heterocycles; 46; 1997; 523-534. Ejemplo 132 (2RS, 3R) -2-fluoro-1- [3- (4-hidroxi-fenilsulfanil) -pirrolidin-1-il] -4-fenil-butan-l-ona El ácido (RS) -2-fluoro-4-fenil-butírico (0,66 g, 3,63 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) , y se añadió a éste en porciones carbonildiimidazol (0,64 g, 3,8 mmol). Después de que cesara la liberación de C02, la mezcla de reacción se puso a 55°C durante 20 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después se añadió una mezcla de trietilamina (0,46 ml, 3,3 mmol) y ácido (3R) -4- (pirrolidin-3-ilsulfanil) -fenol trifluoroacético (1,02 g, 3,3 mmol) en DMF (5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en H20 (30 ml) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) . Las fases orgánicas se secaron con Na2S04, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2-MeOH, 99:1) para proporcionar (2RS, 3R) -2-fluoro-l- [3- (4-hidroxi-fenilsulfanil) -pirrolidin-1-il] -4-fenil-butan-l-ona (1, 12g, 95%) en forma de aceite amarillo pálido, EM:m/e= 359,1 (M+) .
La preparación del ácido (3R) -4- (pirrolidin-3-il-sulfanil) -fenol trifluoroacético se describe en el Ejemplo 90. Siguiendo el método general del ejemplo 132 se preparó el compuesto del Ejemplo 133. Ejemplo 133 (2RS, 3S) -2-fluoro-1- [3- (4-hidroxi-fenilsulfanil) -pirrolidin-1-il] -4-fenil-butan-l-ona El compuesto del título, EM:m/e=360,2 (M+H+) se preparó a partir de ácido (RS) -2-fluoro-4-fenil-butírico y bromohidrato de (3S) -4- (pirrolidin-3-il-sulfanil) -fenol . Ejemplo 134 (3S) -4- [1- (2,2-difluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol A una solución a -60°C de oxalilcloruro (0,21 ml, 2,42 mmol) en CH2C12 seco (4 ml) se añadió una solución de DMSO (0,34 ml, 4,84 mmol) en CH2C12 (2 ml) . Después de estar 5 minutos agitando, se añadió gota a gota una solución de 2,2- difluoro-4-fenil-butan-l-ol (0,41 g, 2,2 mmol) en CH2C12 a -60°C. Después de estar 15 minutos agitando, se añadió gota a gota trietilamina (1,54 ml, 11 mmol), la mezcla de reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente y se añadió H20 (10 ml) . La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 20 ml) . Las fases orgánicas se secaron con Na2S04, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo, se disolvió en 1,2-dicloroetano (15 ml) y se añadió a una suspensión de bromohidrato de (3S) -4- (pirrolidin-3-ilsulfanil) -fenol (0,68 g, 2,2 mmol), trietilamina (0,31 ml , 2,2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,74 g, 3,30 mmol) en 1,2-dicloroetano (45 ml) . La mezcla se agitó a 65°C durante 2 horas y durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió H20 (30 ml) . La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 20 ml) . Las fases orgánicas se secaron con Na2S04, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 99:1 a 90:10) para proporcionar (3S) -4- [1- (2,2-difluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -fenol (0,55g, 70%) en forma de aceite amarillo pálido, EM:m/e=364,2 (M+H+) . Siguiendo el método general del Ejemplo 134, se preparó el compuesto del Ejemplo 135. Ejemplo 135 (3R) -4- [1- (2,2-difluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3- ilsulfanil] -fenol El compuesto del título, EM:m/e=364,2 (M+H+) se preparó a partir de 2 , 2-difluoro-4-fenil-butan-l-ol y ácido (3R)-4-(pirrolidin-3 -ilsulfanil) -fenol trifluoroacético. Ejemplo 136 Ácido (RS) -2-fluoro-4-fenil-butírico Se añadió el éster metílico del ácido (RS) -2-fluoro-4-fenil-butírico (0,39 g, 2 mmol) a una solución de KOH (0,56 g, 10 mmol) en EtOH (5 ml) . Después de estar 1 hora agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con H20 (5 ml) , se acidificó a pH 1 con HCl 2N y se extrajo con CH2C12 (3 veces) . Las fases orgánicas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el ácido (RS) -2-fluoro-4-fenil-butírico (0,343 g, 92%) en forma de aceite incoloro EM:m/e= 182.1 (M+) . La preparación del éster metílico del ácido (RS)-2-fluoro-4-fenil-butírico está descrita en el Ejemplo 122. Ejemplo 137 2,2-difluoro-4-fenil-butan-l-ol El éster etílico del ácido 2, 2-difluoro-4-fenil-butírico (0,23 g, 1 mmol) se disolvió en EtOH (4 ml) y se trató con NaBH4 (39,4 mg, 1 mmol). Después de estar 30 minutos agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se acidificó a pH 1 con HCl ÍN (2 ml) , se diluyó con H20 (10 ml) . La fase acuosa se extrajo con éter (3 veces) . Las fases orgánicas se secaron con Na2S04, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 99:1) para proporcionar 2,2-difluoro-4-fenil-butan-l-ol (0,11 g, 58%) en forma de aceite amarillo pálido, EM:m/e=186,l (M+) . Ejemplo 138 Éster etílico del ácido 2, 2-difluoro-4-fenil-butírico El 2-oxo-4-fenilbutirato de etilo (1 g, 4,7 mmol) se trató con trifluoruro de (dietilamino) azufre (1,3 ml, 9,4 mmol) . Después de estar 2 horas agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en H20-hielo. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (2 veces) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20, se secaron con Na2S04, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se destiló para proporcionar el éster etílico del ácido 2, 2-difluoro-4-fenil-butírico (1,0 g, 94%) en forma de aceite amarillo, EM:m/e= 228,1 (M+) , p.e.: 90°C, 0,2 mbar. El 2 -oxo-4-fenilbutirato de etilo es un compuesto disponible comercialmente. Ejemplo A Formulación de tabletas (Granulación húmeda) N° Ingredientes mg/tableta 1 Compuesto de fórmula 1 5 25 100 500 2 Lactosa anhidro DTG 125 105 30 150 3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4 Celulosa microcristalina 30 30 30 150 5 Estearato magnésico 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimiento de elaboración 1. Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada. 2. Secar el granulado a 50°C. 3. Pasar el granulado por el equipamiento de molienda apropiado 4. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir con la prensa apropiada. Ejemplo B Formulación de cápsulas N° Ingredientes mg/cápsula 1 Compuesto de fórmula 1 5 25 100 50 2 Lactosa hidratada 159 123 148 -- 3 Almidón de maíz 25 35 40 70 4 Talco 10 15 10 25 5 Estearato magnésico 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimiento de elaboración 1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos. 2. Añadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos. 3. Introducir en las cápsulas apropiadas. 4. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante 3 minutos; comprimir en la prensa adecuada. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (2)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Compuestos fórmula caracterizados porque Ar1 es piridilo o fenilo, sustituido por hidroxi, alquilo inferior, halógeno, amino, nitro, benciloxi o alcoxi inferior-alcoxi inferior, o es el grupo en donde Z1 es un anillo heterocíclico de cinco miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados de N u 0; R1 es hidrógeno, hidroxi o un grupo oxo; Ar2 es piridilo o fenilo, sustituido opcionalmente por hidroxi, alquilo inferior, halógeno, amino, nitro, benciloxi o alcoxi inferior-alcoxi inferior, o es el grupo en donde Z2 es un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, seleccionados de N u 0; y Q es -S-, -S (0) - o -S (0)2-; X es un enlace, -CH(OH)- o -(CH2)n-; A es un enlace o -(CHR)m-; R es hidrógeno, halógeno o hidroxi, independientemente uno del otro si m es 2 ó 3; Y es -(CR2)m, -0-, -C=C-, -C=C-, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o C4-C6-cicloalquilo, cuyos anillos están sustituidos opcionalmente por hidroxi; B es un enlace, -0- o -(CHR)m; n es 1 ó 2 ; y m es 1 , 2 ó 3 ; y las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos con la excepción de los compuestos en donde A y B son simultáneamente un enlace e Y es -CHR- . 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ar1 es fenilo, sustituido por hidroxi, Q es -S-, Ar2 es fenilo y X es -CH2-. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación con la reivindicación 2, caracterizados porque son (S) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol, (RS) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol, (R) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol, (2R,3S) ó (2S,3S) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol, (2S,3S) ó (2R,3S) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol, (RS) -4- [1- (3-fenil-propil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol, (3RS,3RS) y (3RS,3SR) -4- [1- (3-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol, (2S,3R) ó (2R,3R) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol, (2RS,3S) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol o (2RS,3R) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-il-sulfanil] -fenol. . Los compuestos de conformidad con la reivindicación con la reivindicación 1, caracterizados porque Ar1 es fenilo, sustituido por hidroxi, Q es -S(O)-, Ar2 es fenilo y X es -CH2. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación con la reivindicación 4, caracterizado porque es (3RS, S-óxido RS) y (3RS, S-óxido SR) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol, (2R,3R, S-óxido R) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin- 3-sulfinil] -fenol, (2S,3S, S-óxido R) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol, (2R,3S, S-óxido R) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol o (3S, S-óxido S) ó (3S, S-óxido R) -4- [1- (2, 2-difluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfinil] -fenol . 6. Los compuestos de conformidad con la reivindicación con la reivindicación 1, caracterizados porque Ar1 es fenilo, sustituido por hidroxi, Q es -S(0)2-# Ar2 es indanilo o fenilo, sustituido opcionalmente por metilo y X es -CH2- o -CH(OH) -. 7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación con la reivindicación 6, caracterizados porque son (S) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol, (RS) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol, (2R,3S) y (2S,3S) -4- [1- (2-fluoro-4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol, (3RS,cis) y (3RS, trans) -4- [1- (3-bencil-ciclobutil) -pirrolidin-3 -sulfonil] -fenol, (3RS,cis) -4- [1- (4-fenil-ciclohexil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol, (3RS,4RS) -4- (4 -hidroxi-bencensulfonil ) -1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-ol , (RS) -4- [1- (4-m-tolil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol, (RS) -4- [1- (3-fenil-propil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol, (R) -4- [1- (4-fenil-butil) -pirrolidin-3-sulfonil] -fenol, (RS) -4- [1- (l-fenil-piperidin-4-il) -pirrolidin-3-sulfonil] - fenol o (2R,3S) ó (2S,3S) -4- [1- (2-hidroxi-4-fenil-butil) -pirrolidin- 3-sulfonil] -fenol . 8. Un medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un vehículo inerte para el tratamiento de enfermedades. 9. El medicamento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es para el tratamiento de enfermedades basadas en la indicaciones terapéuticas para los bloqueadores específicos del subtipo de receptor NMDA, que incluyen formas agudas de neurodegeneración causadas, por ejemplo, por trauma o apoplejía, y formas crónicas de neurodegeneración tales como la enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, enfermedad de Huntington, ELA (esclerosis lateral amiotrófica) y neurodegeneración asociada con esclerosis bacteriana) y neurodegeneración asociada con infecciones víricas o bacterianas. 10. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula 1, de conformidad con la reivindicación 1, cuyo proceso caracterizado porque comprende a) la reacción de una amina secundaria de fórmula con un aldehido o cetona de fórmula dando un compuesto de fórmula en donde Ar1, Ar2, Q, X, Y, R y B tienen los significados dados anteriormente, o b) oxidación de un compuesto de fórmula Ar a un compuesto de fórmula y/o a un compuesto de fórmula en donde Ar1, Ar2, X, A, Y, y B tienen el significado dado anteriormente, o c)la reacción de una amina secundaria de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde L es un grupo saliente, tal como Cl, Br o p-toluensulfonato y Ar1, Ar2, Q, X, A, Y, y B tienen el significado dado anteriormente, o d) la reacción de una amina secundaria de fórmula con un compuesto de fórmula O. ^V^Ar2 y para dar un compuesto de fórmula en donde Ar1, Ar2, Q, X, Y, y B tienen el significado dado anteriormente, o e)la reacción de una amina secundaria de fórmula con un aldehido de fórmula y con un alquino de fórmula ^ vi. para dar un compuesto de fórmula en donde Ar1, Ar2, Q, X, R y B tienen el significado dado anteriormente, o f)la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula Ar2hal para dar un compuesto de fórmula en donde Ar1 Ar2, Q, X y A tienen el significado dado anteriormente, g) la escisión del grupo protector O de compuestos de fórmula O para obtener un compuesto de fórmula en donde Ar1, Ar2, Q, X, A, Y, y B tienen el significado dado anteriormente y P es un grupo protector O, por ejemplo un grupo bencilo o metoximetilo, o h) la reducción de un compuesto de fórmula a un compuesto de fórmula en donde Ar1, Ar2, Q, X, y B tienen el significado dado anteriormente; o i) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para obtener un compuesto de fórmula
1-1
2 -13 en donde Ar1, Ar2, Q., X, A, Y, y B tienen el significado dado anteriormente y si se desea, modificar uno o más substituyentes con las definiciones dadas anteriormente, o si se desea, convertir el compuesto de fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7, siempre que se prepare por un proceso de conformidad con la reivindicación 10 o por un método equivalente. 12. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de enfermedades . 13. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación con las reivindicaciones 1-7 para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, basado en las indicaciones terapéuticas para los bloqueadores específicos del subtipo de receptores NMDA, que incluye formas agudas de neurodegeneración causadas por ejemplo por traumas y apoplejía, y formas crónicas de neurodegeneración tal como la enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, la enfermedad de Huntington, ELA (esclerosis lateral amiotrofica) y neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o víricas, y dolor agudo o crónico. p liooZ ololé Resumen de la Invención La invención se refiere a compuestos de fórmula en donde Ar1 es piridilo o fenilo, sustituido por hidroxi, alquilo inferior, halógeno, amino, nitro, benciloxi o alcoxi inferior-alcoxi inferior, o es el grupo en donde Z1 es un anillo heterocíclico de cinco miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados de N u 0; R1 es hidrógeno, hidroxi o un grupo oxo; Ar2 es piridilo o fenilo, sustituido opcionalmente por hidroxi, alquilo inferior, halógeno, amino, nitro, benciloxi o alcoxi inferior-alcoxi inferior, o es el grupo R1 en donde Z2 es un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, seleccionados de N u 0; y Q es -S-, -S (0) - o -S (0)2-; X es un enlace, -CH(OH)- o -(CH2)n-; A es un enlace o -(CHR)m-; R es hidrógeno, halógeno o hidroxi, independientemente uno del otro si m es 2 ó 3; Y es -(CR2)m, -0-, -C=C-, -C=C-, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o C4-C6-cicloalquilo, cuyos anillos están sustituidos opcionalmente por hidroxi; B es un enlace, -0- o -(CHR)m; n es 1 ó 2; y m es 1 , 2 ó 3 ; y las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la excepción de los compuestos en donde A y B son simultáneamente un enlace e Y es -CHR- . Los compuestos se pueden usar en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas .
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1422217A3 (en) * 1998-04-01 2004-06-16 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US6979685B1 (en) * 1999-02-12 2005-12-27 Cardiome Pharma Corp. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
US7057053B2 (en) * 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7524879B2 (en) * 2000-10-06 2009-04-28 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2002100833A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Rho KINASE INHIBITORS
US6885903B2 (en) * 2001-07-10 2005-04-26 General Electric Company Method and system for tracking repair of components
US7408067B2 (en) 2002-01-17 2008-08-05 Merck + Co., Inc. Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
AU2003274459A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-25 Fabio Pedrini Vehicle-mounted equipment carrier
US20090041841A1 (en) * 2003-05-02 2009-02-12 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
US7345086B2 (en) * 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
PL227937B1 (pl) * 2003-05-02 2018-01-31 Cardiome Pharma Corp Sposób wytwarzania związku typu eteru aminocykloheksylowego, związek typu eteru aminocykloheksylowego, jego kompozycja, sposób modulowania aktywności kanałów jonowych, oraz zastosowanie związku typu eteru aminocykloheksylowego do wytwarzania leku
US7674820B2 (en) * 2003-08-07 2010-03-09 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity I
US7345087B2 (en) * 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
MXPA06011419A (es) 2004-04-01 2007-04-20 Cardiome Pharma Corp Profarmacos de compuestos moduladores de canales ionicos y usos de los mismos.
WO2005097087A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Merged ion channel modulating compounds and uses thereof
EP1868598B1 (en) * 2004-11-08 2014-04-23 Cardiome Pharma Corp. A new dosing regimen for ion channel modulating compounds for treating acute atrial fibrillation in a human
NZ588698A (en) * 2008-03-27 2012-06-29 Evotec Neurosciences Gmbh Methods for treating disorders using nmda nr2b-subtype selective antagonist
KR101881596B1 (ko) 2008-12-02 2018-07-24 웨이브 라이프 사이언시스 재팬 인코포레이티드 인 원자 변형된 핵산의 합성 방법
BR112012000828A8 (pt) 2009-07-06 2017-10-10 Ontorii Inc Novas pró-drogas de ácido nucleico e métodos de uso das mesmas
WO2012039448A1 (ja) * 2010-09-24 2012-03-29 株式会社キラルジェン 不斉補助基
BR112014001244A2 (pt) 2011-07-19 2017-02-21 Wave Life Sciences Pte Ltd métodos para a síntese de ácidos nucléicos funcionalizados
BR112015000723A2 (pt) 2012-07-13 2017-06-27 Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd adjuvante de ácido nucléico quiral
RU2015104762A (ru) 2012-07-13 2018-08-31 Уэйв Лайф Сайенсес Лтд. Хиральный контроль
BR112015000784A8 (pt) 2012-07-13 2018-04-03 Wave Life Sciences Japan Grupo auxiliar assimétrico
WO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
WO2015108046A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 抗アレルギー作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗アレルギー剤
WO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
WO2015107425A2 (en) 2014-01-16 2015-07-23 Wave Life Sciences Pte. Ltd. Chiral design
MX395643B (es) * 2014-07-10 2025-03-25 SpecGx LLC Proceso para preparar fenilalcanos sustituidos.
WO2024099403A1 (zh) * 2022-11-10 2024-05-16 北京普祺医药科技股份有限公司 一种具有软药性质的硫醚类化合物、药物组合物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL74140A (en) * 1984-04-10 1988-05-31 Robins Co Inc A H Substituted n-((amino)alkyl)-1-pyrrolidine,-1-piperidine and-1-homopiperidine-carboxamides and pharmaceutical compositions containing them
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
US6015824A (en) * 1998-02-10 2000-01-18 Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine and piperidine derivatives and treatment of neurodegenerative disorders
TWI254043B (en) * 1999-06-08 2006-05-01 Hoffmann La Roche Ethanesulfonyl-piperidine derivatives having good affinity to N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor

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