MXPA02006335A

MXPA02006335A - Forma de dosificacion de farmaco en capas impulsada por hidrogel.

Info

Publication number: MXPA02006335A
Application number: MXPA02006335A
Authority: MX
Inventors: William John Curatolo
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-13
Publication date: 2002-12-13
Also published as: JP2003518487A; WO2001047498A2; US20010044474A1; WO2001047498A3; EP1239839A2; TNSN00251A1; CO5271728A1; PE20010983A1; GT200000220A; US6899896B2; CA2395231A1; AR027066A1; CA2395231C; UY26493A1; PA8508901A1; BR0016707A; AU1724301A

Abstract

Una forma de dosificacion de liberacion controlada para sertralina tiene un nucleo que comprende una composicion que contiene sertralina y una composicion hinchable en agua, en donde la composicion hinchable en agua esta situada en una region separada dentro del nucleo. Un revestimiento en torno al nucleo es permeable al agua, insoluble en agua, y tiene al menos una abertura de suministro a traves del mismo. En una realizacion, la forma de dosificacion libera sertralina hacia el entorno de uso con una velocidad media de 6 a 10% en peso por hora desde la segunda hasta la decima hora despues de la introduccion en un entorno de uso, y menos de aproximadamente 25% en peso durante las dos primeras horas y al menos 70% en peso al cabo de la decima hora, en donde los porcentajes corresponden a la masa de farmaco liberado desde el comprimido dividida por la masa total de farmaco originalmente presente en el comprimido. En otra realizacion, la forma de dosificacion libera menos de aproximadamente 25% en peso de sertralina hacia el entorno de uso al cabo de la segunda hora despues de la introduccion de la forma de dosificacion ene 1 entorno de uso, y suministra al menos 25% en peso desde la octava hora hasta la vigesimocuarta.

Description

FORMA DE DOSIFICACION DE FARMACO EN CAPAS IMPULSADA POR HIDROGEL ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una forma de dosificación que proporciona una liberación controlada de sertralina hacia un entorno de uso. La sertralina es un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, que es útil como agente antidepresivo y anorético, entre otros usos, y en el tratamiento de trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos disfórico premenstrual, trastorno de tensión post-traumática, dependencias de productos químicos, trastornos relacionados con la ansiedad, pánico y eyaculación prematura. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. números 4.536.518, 5.130.38, 4.971.998, 5.061.728, 4.940.731 y 4.962.128. El nombre IUPAC para la sertralina es (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)- ,2,3,4- tetrahidro-N-metil-1-naftalenamina, su fórmula empírica es C12H7NCI2, y su fórmula estructural es La sertralina es recetada muy comúnmente para la terapia de la enfermedad depresiva, en el intervalo de dosis general de 50-200 mgA/día, en donde "mgA" se refiere a sertralina activa como base libre, o forma neutra. La sertralina tiene una vida media de eliminación de 23 horas, y es dosificada convencionalmente una vez al día con comprimidos de liberación inmediata. Generalmente, se inicia a los pacientes con sertralina a una dosis de 50 mgA/día o inferior. A los pacientes que no responden a la dosis de 50 mgA se les administran dosis mayores. Generalmente se evita la iniciación con dosis superiores a 50 mgA, cuando es posible, ya que se cree en general que los efectos secundarios tales como mareos, temblores, sudoración, y molestias gastrointestinales, son más graves a dosis más elevadas. Si son necesarias para conseguir la eficacia, se puede llegar a dosis superiores mediante un incremento gradual de la dosificación. Serían ventajosas formas de dosificación mejoradas de la sertralina que presentasen una menor incidencia y/o gravedad de efectos secundarios, ya que mejoraría el confort del paciente, y por lo tanto la aceptación del tratamiento por parte del mismo paciente, y la dosificación podría ser iniciada a dosis superiores a 50 mgA sin necesidad de incrementos graduales. A su vez, la iniciación con dosis de partida más altas sería útil al producir potencial mente el comienzo de la acción antidepresiva en un plazo más corto. Así, tal forma de dosificación de sertralina mejorada, que permitiese la dosificación por vía oral de dosis elevadas de sertralina (por ejemplo 60 mgA y superiores) con efectos secundarios relativamente reducidos, permitiría una aplicación terapéutica más amplia de la terapia con sertralina y, de acuerdo con ello, proporcionaría una mejora significativa en la aceptación y conveniencia de la dosificación. De modo similar, también tendría un valor significativo una forma de dosificación que redujese la incidencia y/o gravedad de los efectos secundarios a dosis más bajas. Aunque es deseable dicha forma de dosificación "de una vez al día", con incidencia o gravedad reducidas de los efectos secundarios para una dosis dada, existen dificultades prácticas respecto al desarrollo de la forma de dosificación mencionada. Existe un limite superior para el tamaño que puede alcanzar una forma de dosificación. Se desea que una forma de dosificación tenga una masa inferior a 1 g, preferentemente inferior a aproximadamente 800 mg, y más preferentemente no superior a aproximadamente 600 mg. En algunos casos, en particular cuando se trata a niños o pacientes de edad avanzada, son deseables comprimidos con masa aún menor. Si no fuese así, las formas de dosificación llegarían a ser tan grandes que resultarían difíciles de tragar. La dosis de sertralina en una forma de dosificación individual debe situarse en torno a 20 hasta 200 mgA, y preferentemente en torno a 40 mgA hasta 150 mgA. Esta cantidad de sertralina activa requiere que se incluya en el núcleo una cantidad de sal de sertralina (por ejemplo el hidrocloruro, lactato, acetato, aspartato), de manera tal que sea suministrada la cantidad deseada de agente activo. Suponiendo una liberación completa del fármaco, esto significa que para que sean suministrados 150 mgA, el núcleo debe contener 168 mg de hidrocloruro de sertralina, 194 mg de lactato de sertralina, 215 mg de aspartato de sertralina, o 179 mg de acetato de sertralina. Puesto que la sertralina ocupa una porción tan grande del núcleo, los restantes excipientes deben ser capaces de proporcionar el perfil de liberación deseado empleando una cantidad mínima de material. Aunque esto es cierto mayormente con niveles de dosificación elevados, a menudo es deseable disponer de una gama de formas de dosificación que varíen de dosis con el tamaño, pero tengan una composición común. Por tanto, la composición del comprimido puede quedar limitada por la magnitud del comprimido puede quedar limitada por la magnitud del comprimido con la dosis más alta. La sertralina tiene también una escasa solubilidad en agua, en particular a valores de pH por encima de 6 a 7. Esto puede dar como resultado una baja biodisponibilidad, siendo la biodisponibilidad la fracción del fármaco administrado por vía oral que es absorbida hacia el torrente sanguíneo. La biodisponibilidad de formulaciones de sertralina con liberación controlada puede ser significativamente menor de 100%, en particular con elevadas dosis de fármaco y cuando una porción significativa del fármaco es suministrada en el tracto gastrointestinal inferior, en donde el pH es relativamente alto y la solubilidad del fármaco es relativamente baja. Aunque la solubilidad de la sertralina es relativamente alta a pH bajo, por ejemplo 6 mgA/ml a pH 2.0, la solubilidad es mucho más reducida a pH superior. Así, a un pH de 6.5 (que corresponde generalmente al pH del duodeno), la solubilidad es sólo aproximadamente 1 mgA/ml, mientras que a un pH de aproximadamente 7.0 (que corresponde generalmente al pH del intestino delgado), la solubilidad de la sertralina es sólo aproximadamente 0.2 mgA/ml, y a un pH de aproximadamente 7.5 (que corresponde generalmente al pH en el colon), la solubilidad es aproximadamente 0.05 mgA/ml. Aunque el pH bajo del estómago es ideal para solubilizar la sertralina, se ha hallado que evitando la liberación de excesiva sertralina dentro del estómago se puede minimizar la incidencia o gravedad de efectos secundarios tales como las náuseas. Así, aunque la solubilidad de la sertralina en el estómago es elevada, se desea limitar a un nivel aceptable la cantidad de sertralina liberada en el estómago. Sin embargo, la solubilidad continuamente decreciente de la sertralina a medida que progresa a través del tracto gastrointestinal (a medida que aumenta el pH), puede dar como resultado una baja biodisponibilidad si la liberación se retrasa demasiado. Como consecuencia, para conseguir los objetivos combinados de (1 ) incidencia o gravedad reducidas de efectos secundarios (por ejemplo náuseas), (2) elevada biodisponibilidad, y (3) niveles sanguíneos terapéuticos durante un período de tiempo lo más prolongado posible, se desea un intervalo estrecho de perfiles de liberación de fármaco, lo cual no sólo limita a un nivel aceptable la cantidad de sertralina liberada en el estómago, sino que proporciona también una buen absorción de sertralina, o bien (1) asegurando que la mayor parte de la sertralina sea suministrada antes de llegar al colon, o bien (2) suministrando sertralina al clon de una manera tal que ésta sea sustancialmente absorbida. Además, puesto que la dosis de sertralina puede ser elevada (por ejemplo 100 mgA a 200 mgA), y resulta ideal suministrar un único comprimido al día, se desea que la forma de dosificación suministre una cantidad sustancial del fármaco, dejando una cantidad relativamente reducida de fármaco residual, y que la cantidad de fármaco sea una fracción considerable del peso global de la forma de dosificación. En ciertas condiciones, y en presencia de ciertos excipientes empleados para la formulación de formas de dosificación de liberación controlada convencionales, la sertralina puede experimentar reacciones adversas que pueden modificar su biodisponibilidad o conducir a impurezas indeseables en un plazo relativamente corto de tiempo, dando lugar a un corto período de validez. Las formas de dosificación de liberación controlada, comercialmente aceptables, deben proporcionar a los pacientes todos los atributos deseados antes mencionados, proporcionando al mismo tiempo a los pacientes una provisión de sertralina que pueda ser conservada durante períodos de tiempo relativamente largos, y dentro de un intervalo razonablemente amplio de condiciones de temperatura y humedad, permaneciendo todavía estable. Es sabido que los dispositivos de suministro osmóticos y de hidrogel con diseño bi-capa, que tienen una composición que contiene fármaco y una composición hinchable en agua, pueden ser empleados para proporcionar la liberación controlada de fármacos a través de un revestimiento circundante que tiene una o más aberturas de suministro en el revestimiento.

Sin embargo, un problema habitual que se da con tales formas de dosificación osmóticas y de hidrogel consiste en que pueda fármaco residual dentro del revestimiento cuando la forma de dosificación sale de la porción del tracto gastrointestinal en la cual tiene lugar la absorción del fármaco. Este fármaco residual no está disponible para la absorción y, en consecuencia, estas formas de dosificación requieren cantidades de fármaco incrementadas, a fin de compensar la incapacidad de la forma de dosificación para suministrar todo el fármaco hacia el entorno de uso. Además, la cantidad de dicho fármaco residual puede ser variable, y puede conducir a variabilidad de los niveles sanguíneos de sertralina de un paciente a otro y de un día a otro. Estos dispositivos bi-capa osmóticos y de hidrogel contienen, por definición, materiales hinchables en agua que ocupan un espacio significativo dentro del núcleo, espacio que estaría de otro modo disponible para la sertralina. Los materiales hinchables en agua que procuren el suministro del fármaco deben ser capaces de procurar un suministro sumamente eficaz de sertralina, ya que puede que sólo esté disponible para el material hinchable en agua una porción muy pequeña de la masa de la forma de dosificación. Además, para maximizar la biodisponibilidad del fármaco es deseable a menudo que la forma de dosificación comience la liberación de sertralina nada más entrar en un entorno de uso acuoso. Sin embargo, muchos sistemas de suministro bi-capa presentan un desfase de tiempo antes del inicio del suministro de fármaco. Se han propuesto diversas técnicas para superar este desfase de tiempo, pero cada una tiene su propio inconveniente.

Una técnica ha consistido en proporcionar delgados revestimientos en torno a la forma de dosificación. Aunque esta técnica origina una absorción más rápida de fluido acuoso, el revestimiento delgado a menudo proporciona una protección insuficiente a la forma de dosificación, la cual resulta susceptible de ser dañada durante la manipulación. Además, estos revestimientos delgados son también inherentemente débiles, y al ser ingeridos pueden romperse, provocando la liberación incontrolada del fármaco. Otra técnica para suprimir el desfase de tiempo de suministro ha implicado el proveer orificios o canales que permitan la comunicación de la composición hinchable en agua con el fluido exterior, pero esto conduce con frecuencia a cantidades inaceptables de fármaco residual. Otra técnica implica revestir el núcleo con una formulación del fármaco con liberación inmediata, pero ello requiere pasos de elaboración adicionales, y resulta problemático porque a menudo el fármaco no es estable en tales revestimientos. Otro problema encontrado con sistemas de suministro de fármaco bi-capa, impulsados osmóticamente e impulsados por hidrogel, convencionales, consiste en que, de manera convencional, estas formas de dosificación requieren la presencia de "osmoagentes". Estos osmoagentes son a menudo necesarios para aumentar la velocidad de liberación del fármaco, en particular cuando se emplean revestimientos con baja permeabilidad al agua, pero tienen el inconveniente de aumentar el peso de la forma de dosificación, limitando así aún más la cantidad de sertralina que puede estar contenida en la forma de dosificación. Otro inconveniente de la inclusión de un osmoagente reside en que éste puede interaccionar potencialmente de manera adversa con la sertralina, acelerando de este modo su degradación (en el caso de algunos azúcares) o reduciendo su disolución (en el caso de sales tales como cloruros). Además, la presencia de tales osmoagentes incrementa los costes de fabricación a causa de la necesidad de asegurar concentraciones uniformes de estos ingredientes en el conjunto de la composición. Se han descrito formas de dosificación de liberación sostenida y retardada, así como una variedad de composiciones de sertralina, en las soluciones de patente de EE.UU., cedidas comúnmente, de números de serie 09/380.885, 09/380.825 y 09/380.900. Sin embargo, ninguna de éstas describe una forma de dosificación en la cual el fármaco esté en forma de una dispersión amorfa, o bien una forma de dosificación osmótica bi-capa que permita una elevada carga de fármaco, presente estabilidad y perfiles óptimos de liberación de fármaco, y elevada biodisponibilidad, todo lo cual es posible con la presente invención. Además, para muchos fármacos diferentes han sido descritos diversos dispositivos bi-capa, osmóticos e impulsados por hidrogel. Véase, por ejemplo, Wong y otros, patente de EE.UU. número 5.082.668; Exkenhoff, patente de EE.UU. número 4.865.598; Courtese y otros, patente de EE.UU. número 4.327.725; y Ayer y otros, patente de EE.UU. número 5.126.142. En cualquier caso, las formas de dosificación bi-capa de la técnica anterior no describen los medios por los cuales la sertralina, un fármaco escasamente soluble, hidrófobo, y reactivo, pueda ser suministrado de manera óptima a un entorno de uso, en un modo de liberación controlada. De acuerdo con esto, existe aúnen la técnica la necesidad de una forma de dosificación de sertralina con liberación controlada que dé como resultado un suministro sumamente eficaz de sertralina hacia un entorno de uso, con muy poco fármaco residual, que permita elevadas cargas de fármaco con el fin de disminuir el tamaño de la forma de dosificación, que comience a suministrar fármaco prontamente tras haber entrado en un entorno de uso deseado, que limite el número de otros componentes en la forma de dosificación, que reduzca los efectos secundarios negativos limitando hasta un nivel aceptable la liberación de sertralina en el estómago, y que al mismo tiempo consiga una elevada biodisponibilidad. Obtener dicha elevada biodisponibilidad puede requerir que, o bien se controla cuidadosamente el perfil de liberación de sertralina, de manera tal que se consiga una liberación sustancialmente completa antes de entrar en el colon, o bien, cuando el suministro continúa en el colon, modificando el material liberado de manera tal que la absorción de sertralina en el colon se vea intensificada. Estas necesidades y otras que se harán evidentes a una persona especializada en la técnica, son satisfechas por la presente invención, que es sumarizada y descrita con detalle a continuación.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención supera los inconvenientes de la técnica anterior proporcionando una forma de dosificación para la liberación controlada de sertralina. La forma de dosificación básica común a todos los aspectos de la presente invención tiene un núcleo que comprende una composición que contiene sertralina, y una composición hinchable en agua, en donde la composición hinchable en agua está situada en una región separada dentro del núcleo. Un revestimiento en torno al núcleo es permeable al agua, insoluble en agua, y tiene al menos una abertura de suministro a través del mismo. Cuando se hace referencia al porcentaje del núcleo, o composición que comprende la sertralina, los porcentajes que se dan en % en peso se refieren a la masa de forma de sertralina presente dividida por la masa total del núcleo o composición, y multiplicado por 100. Las velocidades de liberación, expresada en % en peso, se refieren a la masa de sertralina liberada, dividida entre la masa total de sertralina, y multiplicada por 100. Tal como se emplea en esta memoria y en las reivindicaciones, se define la velocidad media de liberación de sertralina por hora, para un período de tiempo determinado, como el % en peso de sertralina liberada durante el período de tiempo, dividido por la duración (en horas) del período de tiempo. Por ejemplo, una forma de dosificación que suministre 10% en peso de sertralina a las 2 horas y 90% en peso a las 12 horas después de la introducción de la misma en un entorno de uso, tendría una velocidad media de liberación de sertralina de 8% en peso por hora desde la segunda hasta la duodécima horas. Debe señalarse que esta misma forma de dosificación puede liberar gran parte de la sertralina antes de la duodécima hora (por ejemplo, 80% en peso de la sertralina al cabo de cuatro horas), y por tanto puede tener una velocidad de liberación durante el período de tiempo que va desde la hora 2 hasta la hora 4 que es muy superior a la velocidad de liberación media de 8% en peso por hora, que es el promedio para el período que va de la hora 2 a la hora 12. En un primer aspecto de la invención, la composición que contiene sertralina, contiene sertralina y un polímero arrastrador. La forma de dosificación tiene una elevada carga de fármaco, estando presente sertralina en una cantidad de al menos 20 mgA, y constituyendo al menos aproximadamente 20% en peso, preferentemente 30% en peso, y más preferentemente 40% en peso o más, de la composición que contiene sertralina. La sertralina está presente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y después de la introducción de la forma de dosificación en un entorno de uso, la forma de dosificación libera sertralina hacia el entorno de uso a una velocidad media de aproximadamente 4.5 a 10% en peso por hora desde la segunda hasta la duodécima hora, y menos de aproximadamente 25% durante las dos primeras horas, y al menos 70% al cabo de la duodécima hora.

En un segundo aspecto de la invención, la composición que contiene sertralina comprende también poli(óxido de etileno) (PEO) con un peso molecular de al menos 500.000, y un agente fluidificante. La forma de dosificación tiene el mismo perfil de liberación de sertralina que el primer aspecto de la invención. En un tercer aspecto de la invención, la composición hinchable en agua no contiene sustancialmente ningún agente osmóticamente activo. La composición que contiene sertralina comprende sertralina y un agente arrastrador polímero. La forma de dosificación tiene el mismo perfil de liberación de sertralina que el primer aspecto de la invención. En cuanto aspecto de la invención, la composición que contiene sertralina comprende sertralina y un agente arrastrador polímero. El revestimiento es un revestimiento polímero celulósico hidrófilo, que es poroso. La forma de dosificación tiene el mismo perfil de liberación de sertralina que el primer aspecto de la invención. En un quinto aspecto de la invención, la forma de dosificación tiene un perfil de liberación extendida de sertralina. La forma de dosificación es similar a la del primer aspecto de la invención, antes mencionada, salvo que la forma de dosificación entrega menos de aproximadamente 25% en peso de sertralina al entorno de uso al cabo de la segunda hora después de la introducción de la forma de dosificación en el entorno de uso, entrega al menos aproximadamente 40% en peso al cabo de la octava hora, y entrega al menos aproximadamente 25% en peso desde la octava hora hasta la vigesimocuarta hora. Así, la forma de dosificación libera sertralina al entorno de uso a una velocidad media de aproximadamente 3% hasta aproximadamente 13% en peso por hora, desde la segunda hasta la octava hora. Al menos una porción de la sertralina es suministrada de manera tal que se observa absorción mejorada el tracto gastrointestinal inferior. En un sexto aspecto de la invención, la sertralina esta presente en forma de una dispersión amorfa. En un séptimo aspecto de la invención, la composición que contiene sertralina, contiene sertralina, PEO y un aglutinante. La composición que contiene sertralina es granulada en húmedo empleando una mezcla de un alcohol inferior y agua. En un octavo aspecto de la invención, la composición que contiene sertralina, comprende sertralina, un polímero arrastrador, y un polímero intensificador de la concentración. La forma de dosificación proporciona una concentración máxima de sertralina en un entorno de uso que es el menos 1.25 veces superior a la concentración de equilibrio de sertralina en el entorno de uso proporcionada por una forma de dosificación testigo, y una concentración de sertralina en el entorno de uso, que supera la concentración de equilibrio durante un período de tiempo mayor que aquél durante el cual la concentración proporcionada por la forma de dosificación testigo supera dicha concentración de equilibrio, cuando la forma de dosificación testigo está exenta del polímero intensificador de la concentración, y comprende una cantidad equivalente de sertralina. La forma de dosificación proporciona una elevada concentración de sertralina, por encima de la concentración de equilibrio referida a la forma de dosificación testigo, durante al menos 15 minutos, y más preferentemente durante más de 30 minutos. Un noveno aspecto de la invención comprende un método para tratar un trastorno en un paciente que sea susceptible al tratamiento mediante la administración de una cantidad terapéutica de sertralina, que comprende introducir una forma de dosificación que contiene sertralina, de la invención, en un entorno de uso dentro del paciente. Los distintos aspectos de la presente invención tienen una o más de las siguientes ventajas. Las formas de dosificación de la presente invención liberan sertralina a determinadas velocidades y en determinadas cantidades, con el fin de reducir la incidencia o gravedad de los efectos secundarios que se originan por el suministro de excesiva sertralina en el estómago. Además, las formas de dosificación, o bien suministran una gran fracción de la dosis total de sertralina antes de que la forma de dosificación entre en el colon, o bien intensifican la absorción de sertralina por parte del intestino grueso o colon, aumentando la concentración de sertralina disuelta. Las formas de dosificación son capaces también de suministrar dosis relativamente elevadas de sertralina, al tiempo que minimizan las cantidades de otros materiales requeridos para la liberación controlada, minimizando así el tamaño y peso del comprimido. Las formas de dosificación son capaces también de suministrar mayores cantidades de fármaco al entorno de uso deseado, dando como resultado menor cantidad residual de fármaco que en el caso de las formas de dosificación convencionales. Además, las formas de dosificación admiten cargas de fármaco superiores en comparación con composiciones convencionales de fármacos hidrófobos escasamente solubles. La presente invención permite también el control del desfase de tiempo en el suministro de sertralina. Así, cuando se desea que la sertralina sea liberada casi por completo antes de entrar en el colon, las formas de dosificación pueden comenzar a liberar sertralina hacia el entorno de uso en un breve tiempo después de ser introducidas en dicho entorno de uso. Esto permite conseguir una elevada biodisponibilidad mientras que aún mantiene la cantidad de sertralina liberada en el estómago a un nivel lo suficientemente bajo como para evitar en general efectos secundarios gastrointestinales adversos. De manera alternativa, cuando se mejora la concentración de sertralina disuelta, a pH elevado, las formas de dosificación son capaces de retrasar la liberación de sertralina de manera que se minimiza la cantidad de sertralina liberada en el estómago y se prolonga también el tiempo de absorción, con el fin de conseguir niveles sanguíneos de sertralina más constantes. Además, la presente invención previene o retarda la descomposición de la sertralina durante el almacenamiento de la forma de dosificación de sertralina con liberación controlada.

Los objetivos precedentes y otros objetivos, características y ventajas de la invención serán comprendidos más fácilmente al considerar la descripción detallada de la invención que viene a continuación, tomada conjuntamente con los dibujos anexos.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una sección transversal esquemática de una forma de dosificación ilustrativa de la presente invención. La Figura 2 es una sección transversal esquemática de una forma de dosificación ilustrativa que representa el fenómeno denominado formación de "corona".

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona una forma de dosificación de liberación controlada que está diseñada específicamente para proporcionar liberación controlada, mediante un mecanismo que no depende principalmente de la velocidad de difusión del fármaco. Haciendo ahora referencia a los dibujos, en los cuales los números que son iguales se refieren a los mismos elementos, la Figura 1 muestra una forma de dosificación 10 que tiene un núcleo 12 compuesto por una composición 14 que contiene sertralina y una composición hinchable en agua 16. La composición que contiene fármaco y la composición hinchable en agua ocupan regiones separadas en el núcleo 12. Con la expresión "regiones separadas" se quiere significar que las dos composiciones ocupan volúmenes separados, de manera que las dos no están sustancialmente mezcladas juntas. Naturalmente, puede producirse una pequeña cantidad de entremezclad u ra de las composiciones cuando dichas composiciones entran en contacto entre sí, por ejemplo en la interfase entre las dos capas. Un revestimiento 18 rodea el núcleo 12, y es permeable al agua, insoluble en agua, y tiene una o más aberturas 20 de suministro a través del mismo. Durante el uso, el núcleo 12 absorbe agua a través del revestimiento 18, desde el entorno de uso, por ejemplo el tracto gastrointestinal. El agua absorbida provoca que se hinche la composición hinchable en agua 16, aumentando de este modo la presión dentro del núcleo 12. El agua absorbida provoca también que la composición que contiene sertralina aumente su fluidez. La diferencia de presión entre el núcleo 12 y el entorno de uso impulsa el suministro de la composición 14 que contiene sertralina, fluidizada. Puesto que el revestimiento 18 permanece intacto, la composición que contiene sertralina es extruida fuera del núcleo 12 a través de la abertura o aberturas de suministro 20, hacia el entorno de uso. Puesto que la composición hinchable en agua 16 no contiene sertralina, casi toda la sertralina es extruida a través de la abertura o aberturas de suministro 20 a medida que la composición hinchable en agua se hincha, dejando muy poco fármaco residual.

La forma de dosificación de la presente invención suministra la sertralina hacia un entorno de uso principalmente por "extrusión", en lugar de principalmente por difusión del fármaco fuera de la forma de dosificación. Se pretende que el término "extrusión", tal como se emplea en la presente memoria, transmita la idea de una expulsión o desalojo por fuerzas hidrostáticas de todo o parte del fármaco, a través del revestimiento, distinguiéndose del suministro a través de un mecanismo de difusión o por erosión de la masa del dispositivo. La sertralina puede ser suministrada por extrusión, bien sea en forma de una suspensión de sólidos en solución acuosa, o bien la sertralina misma puede estar en solución, hasta el grado en que hay tenido lugar la disolución en el núcleo 12. La sertralina es liberada hacia el entorno de uso como resultado del flujo de agua hacia el interior del núcleo y la extrusión resultante de sertralina arrastrada dentro de un polímero arrastrador, a través de una o más aberturas de suministro o poros presentes en el revestimiento. La referencia al término "liberación" de sertralina, tal como se emplea en la presente memoria significa (1 ) el transporte de sertralina desde el interior de la forma de dosificación hacia el exterior de la misma, de manera tal que, tras la ingestión, entra en contacto con el fluido presente en el interior del tracto gastrointestinal (Gl) de un mamífero, o bien (2) el transporte de sertralina desde el interior de la forma de dosificación hacia el exterior de la misma, de manera tal que entra en contacto con medio de ensayo in vitro para la evaluación de la forma de dosificación mediante un ensayo in vitro tal como se describe más adelante. Por tanto, la referencia a un "entorno de uso" puede indicar, o bien fluidos gastrointestinales in vivo, o bien medio de ensayo in vitro. La "introducción" en un entorno de uso incluye la ingestión o deglución, cuando el entorno de uso es in vivo, o bien el ser colocado en un medio de ensayo cuando el entorno de uso es in vitro.

Características de liberación La clave de la presente invención es la liberación de sertralina hacia un entorno de uso en cantidades y tiempos específicos, para minimizar los efectos secundarios y maximizar la absorción hacia el interior del cuerpo. Las formas de dosificación proporcionan perfiles de liberación de sertralina que satisfacen los siguientes criterios. En primer lugar, las formas de dosificación reducen los efectos secundarios causados por la sertralina liberada en el estómago haciendo que se liberen cantidades relativamente pequeñas de sertralina dentro del estómago. Al mismo tiempo, para maximizar la biodisponibilidad y mantener los niveles sanguíneos de sertralina dentro del intervalo deseado, a menudo es deseable liberar dentro del estómago una porción de la sertralina. En segundo lugar, las formas de dosificación liberan sertralina de manera tal que pueda absorberse una cantidad suficiente. Puesto que la solubilidad de la sertralina disminuye continuamente a medida que recorre el tracto gastrointestinal hacia el colon, a causa del incremento gradual del pH, desde un valor de cercano a 6 hasta 6.5 en el duodeno, hasta un valor de 7.5 o más en el colon, cuando la sertralina es liberada como cristales relativamente grandes de la sal de hidrocloruro de la misma, que tiene una solubilidad relativamente baja, la liberación es sustancialmente completa para cuando la forma de dosificación llega a la porción inferior del colon; esto ocurre de manera típica 6 a 12 horas después de la ingestión. De manera alternativa, al menos una porción de la sertralina es suministrada de manera tal que se observa absorción mejorada en el tracto gastrointestinal, gracias al incremento de la concentración de sertralina disuelta en el colon. Esta concentración incrementada de sertralina disuelta se consigue (1) aumentando la solubilidad local de la sertralina mediante el suministro simultáneo de solubilizadores, tales como un ácido orgánico, (2) aumentando la velocidad de disolución, por ejemplo mediante el suministro de sales de sertralina con un tamaño de partícula reducido, (3) mediante el empleo de una forma salina de elevada solubilidad, (4) mediante el suministro de la sertralina como una dispersión amorfa sólida, (5) mediante el suministro simultáneo de un polímero intensificador de la concentración, o bien (6) mediante combinaciones de lo anterior. En tercer lugar, la sertralina es liberada a una velocidad sustancialmente constante. Finalmente, la forma de dosificación suministra una cantidad sustancial de la sertralina incorporada en dicha forma de dosificación, dejando tras 24 horas una cantidad residual de fármaco relativamente pequeña dentro del núcleo.

Las formas de dosificación de la presente invención proporcionan uno de los dos siguientes perfiles de liberación. En un primer perfil, se libera sertralina hacia un entorno de uso con una velocidad media de 4.5 a 10% en peso por hora desde ja segunda hasta la duodécima hora, se libera menos de aproximadamente 25% en peso de la sertralina durante las primeras 2 horas, y se ha liberado al menos 70% en peso, preferentemente 80% en peso, más preferentemente 90% en peso, y muy preferentemente 95% en peso, al cabo de la duodécima hora. Así, la mayor parte de la sertralina es liberada antes de alcanzar el colon, aunque sólo una porción relativamente pequeña es liberada dentro del estómago. Para minimizar los efectos secundarios en el caso de dosis elevadas de sertralina, puede ser preferible en algunos casos que la forma de dosificación libere menos de 15% en peso de sertralina durante las primeras 2 horas después de su introducción en el entorno de uso. En una realización, una forma de dosificación que tiene el primer perfil de liberación libera sertralina de una manera relativamente rápida hacia el entorno de uso, de manera que la forma de dosificación presenta un escaso desfase en el tiempo, o bien ninguno en absoluto. Preferentemente, la forma de dosificación libera al menos 5% en peso, preferentemente 10% en peso, y más preferentemente 15% en peso de sertralina en el espacio de las dos primeras horas transcurridas desde la introducción de la forma de dosificación en el entorno de uso. Cuando el entorno de uso es el tracto gastrointestinal humano, al comenzar rápidamente la liberación de sertralina, la forma de dosificación incrementa la cantidad total de tiempo durante el cual está presente la sertralina en la porción del tracto gastrointestinal en la cual es más rápida la absorción de sertralina, con el resultado de una absorción incrementada y una biodisponibilidad superior. Esto se puede conseguir, por ejemplo, disponiendo sobre el revestimiento permeable al agua e insoluble en agua, un revestimiento de liberación inmediata que contenga sertralina. En una segunda realización, la forma de dosificación que tiene el primer perfil de liberación libera la mayor parte de la sertralina de una manera relativamente rápida. Preferentemente, estas formas de dosificación liberan menos de 20% en peso de la sertralina durante las primeras dos horas, pero más de 70% en peso de la sertralina al cabo de la sexta hora. Se cree que estas formas de dosificación proporcionan una combinación deseable de efectos secundarios adversos reducidos y elevada biodisponibilidad. En un segundo perfil de liberación, denominado "perfil de liberación extendida", se mantiene el suministro de sertralina a lo largo de un prolongado período de tiempo, a fin de mantener los niveles sanguíneos de sertralina en el nivel deseado durante un período de tiempo más largo. En este perfil de liberación extendida, la forma de dosificación libera menos de aproximadamente 25% en peso durante las primeras 2 horas después de la introducción de la forma de dosificación en el entorno de uso, y al menos 40% en peso al cabo de la octava hora y al menos aproximadamente 25% desde la octava hasta la vigesimocuarta hora. Sin embargo, puesto que una fracción significativa de la sertralina es liberada dentro del colon, donde la solubilidad de la sertralina, y por tanto la velocidad de absorción de la misma, es relativamente baja, la concentración de sertralina disuelta puede ser mejorada temporalmente lo suficiente para mejorar la absorción mediante uno o más de los métodos siguientes: (1) suministrar solubilizadores tales como ácidos orgánicos, (2) incrementar la velocidad de disolución utilizando sales de sertralina que tienen un tamaño de partícula reducido, (3) emplear formas salinas de sertralina muy solubles, (4) suministrar sertralina en forma de una dispersión amorfa que contenga sertralina, (5) suministrar simultáneamente un polímero intensificador de la concentración, o (6) combinaciones de los mismos. En algunos casos puede ser preferible que dichas formas de dosificación con perfil de liberación extendida liberen menos de 15% en peso de sertralina durante las primeras 2 horas después de la introducción de las mismas en el entorno de uso. Para ambos perfiles de liberación, es importante que la forma de dosificación libere hacia el entorno de uso una porción sustancial de la sertralina presente originalmente en el núcleo del comprimido, quedando en la forma de dosificación una cantidad de fármaco residual mínima al cabo de 24 horas. Las formas de dosificación de la presente invención que siguen el primer perfil de liberación liberan hacia el entorno de uso al menos 80% en peso de sertralina, preferentemente al menos 90% en peso, y más preferiblemente al menos 95% en peso de sertralina en el transcurso de 12 horas desde la introducción de la forma de dosificación en el entorno de uso. Las formas de dosificación de la presente invención que siguen el perfil de liberación extendida liberan hacia el entorno de uso al menos 80% en peso de sertralina, preferentemente al menos 90% en peso, y más preferiblemente al menos 95% en peso de sertralina en el transcurso de 24 horas desde la introducción de la forma de dosificación en el entorno de uso. Puede utilizarse un ensayo in vitro para determinar si una forma de dosificación proporciona un perfil de liberación dentro del alcance de la presente invención, pueden emplearse dos tipos de ensayo in vitro, un ensayo residual y un ensayo directo, aunque también pueden emplearse otros ensayos convencionales conocidos en la técnica, empleados para medir la liberación de fármacos. En el ensayo residual se dispone primeramente la forma de dosificación en un matraz de disolución "dissoette" de acuerdo con USP, tipo 2, y agitado, que contiene 900 mi de una solución tampón que simula fluido gástrico (HCl 10 mM, NaCI 100 mM, pH 2.0, 61 mOsm/kg) durante 2 horas, y después se extrae, se enjuaga con agua desionizada, y se transfiere a un matraz agitado que contiene 900 mi de una solución tampón que simula el contenido del intestino delgado (KH2P04 6 mM, KCI 64 mM, NaCI 35 mM, pH 7.2, 210 mOsm/kg). En ambos matraces, se coloca la forma de dosificación en un soporte de alambre para mantener el comprimido separado del fondo del matraz, de manera tal que todas las superficies están expuestas a la solución, y las soluciones son agitadas empleando palas que rotan a 50 revoluciones por minuto (r.p.m.). Después de cada intervalo de tiempo, se retira de la solución un único comprimido, se dispone en 100 mi de una solución de recuperación (etanol/agua 50/50 peso/peso, pH 3), y se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante una noche en un matraz, agitando para disolver el fármaco que queda en el comprimido. Se filtran muestras de la solución de recuperación que contiene el fármaco disuelto, empleando un filtro de nailon Gelman Acrodisc® 13, de tamaño de poro 0.45 µ?t?, se trasvasan a un vial de HPLC y se tapan. Se analiza el fármaco residual mediante HPLC empleando una columna Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20. La fase móvil se compone de 35% en volumen de tampón de acetato de TEA (3.48 mi de trietanolamina y 2.86 mi de ácido acético glacial en 1 litro de H2O de calidad HPLC) en acetonitrilo. Se calcula la concentración del fármaco comparando la absorbencia UV a 230 nm con la absorbancia de patrones de sertralina. Para calcular la cantidad liberada en cada intervalo de tiempo se resta la cantidad que queda en los comprimidos del total de fármaco presente originalmente en el comprimido. En el ensayo directo se disponen muestras de la forma de dosificación en un matraz de disolución "disoette" de acuerdo con USP, tipo 2, y agitado, que contiene 900 mi de una solución de receptor. La solución de receptor es, o bien tampón de acetato de sodio USP (ácido acético 27 mM y acetato de sodio 36 mM, pH 4.5), o bien NaCI 88 mM. Se toman muestras a intervalos periódicos empleando una "dissoette" automuestreadora VanKel VK 8000, con reposición automática de solución de receptor. Se disponen los comprimidos en un soporte de alambre como antes, se ajusta la altura de la pala, y se agitan los matraces "dissoette" a 50 r.p.m. y 37°C. Periódicamente, el muestreador automático extrae una muestra de la solución de receptor, y se analiza directamente mediante HPLC la concentración de sertralina en la solución de receptor, empleando el procedimiento antes bosquejado. Puesto que el fármaco es extruido usualmente de la forma de dosificación en forma de una suspensión en un polímero arrastrado, a menudo existe un desfase de tiempo entre el momento en que es liberado el fármaco, y el momento en que se disuelve en los medios de ensayo, y por tanto, es medido en el ensayo directo. Este desfase de tiempo depende de la solubilidad del fármaco, los medios de ensayo, y los ingredientes de la composición que contiene fármaco, pero típicamente se sitúa en el orden de 30 a 90 minutos. De acuerdo con ello, los resultados del ensayo directo tienden a subestimar la cantidad de sertralina realmente liberada. De manera alternativa, se puede emplear un ensayo in vivo para determinar si una forma de dosificación proporciona un perfil de liberación dentro del alcance de la presente invención. Se administran formas de dosificación a un grupo de personas, perros u otros mamíferos apropiados, y se controla la liberación desde la forma de dosificación y la absorción del fármaco, bien sea (1) extrayendo sangre periódicamente y midiendo la concentración del fármaco en el suero o en el plasma, o bien (2)midiendo la cantidad de fármaco que queda en la forma de dosificación (fármaco residual) después de su salida por el ano, o bien (3) tanto (1) como (2). En el segundo método se mide el fármaco residual recuperando el comprimido cuando sale del ano del sujeto del ensayo, y midiendo la cantidad de sertralina que queda en al forma de dosificación, empleando el mismo procedimiento antes descrito para el ensayo residual in vitro. La diferencia entre la cantidad de sertralina presente en la forma de dosificación original y la cantidad de sertralina residual es una medida de la cantidad de sertralina liberada durante el tiempo de tránsito desde la boca al ano. Este ensayo tiene una utilidad limitada, ya que sólo proporciona un único punto temporal de liberación de sertralina, pero es útil para demostrar la correlación entre la liberación in vivo e in vitro. Es un método in vivo, se representa gráficamente la concentración de fármaco en el suero o plasma a lo largo del eje de ordenada (eje y) frente al tiempo de la muestra de sangre a lo largo de la abscisa (eje x). Después se pueden analizar los datos para determinar las velocidades de liberación de sertralina empleando cualquier análisis convencional, por ejemplo el análisis de Wagner-Nelson o el de Loo-Riegelman. Véase también Welling, "Pharmacokinetics: Processes and Mathematics", ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc (1986). Debe señalarse que un procedimiento semejante tiende a subestimar la cantidad de sertralina liberada, particularmente en los puntos temporales tardíos, ya que mucha de la sertralina liberada desde la forma de dosificación puede quedar sin disolver en el tracto gastrointestinal inferior, en donde el pH es elevado y la solubilidad de la sertralina es baja. Por tanto, los ensayos in vitro antes descritos son preferidos para determinar si el perfil de liberación de una forma de dosificación cae dentro del alcance de la presente invención.

Sin embargo, en el caso de formas de dosificación con un perfil de liberación de sertralina extendido, un ensayo in vivo es deseable para demostrar que al menos una porción de la sertralina es suministrada de manera tal que se observa absorción mejorada en el tracto gastrointestinal inferior. Puede utilizarse un ensayo in vivo, tal como un estudio cruzado, para determinar si una forma de dosificación proporciona absorción mejorada en el tracto gastrointestinal inferior. En un estudio cruzado in vivo se administra a la mitad de un grupo de 12 o más personas una "forma de dosificación de prueba" que presenta en un ensayo in vitro un perfil de liberación extendida y, después de un período de limpieza apropiado (por ejemplo una semana) se administra a los mismos sujetos una "forma de dosificación testigo" que presenta un perfil de liberación de sertralina in vitro similar al de la "forma de dosificación de prueba". La composición que contiene sertralina en la forma de dosificación testigo está compuesta por hidrocloruro de sertralina cristalino, con un tamaño medio o de partícula estándar de ??µ??, sin que esté presente en la forma de dosificación testigo sustancialmente ningún solubilizador, tal como un ácido orgánico. A la otra mitad del grupo se le administra en primer lugar la forma de dosificación testigo, y después la forma de dosificación de prueba. Se mide la biodisponibilidad como el área bajo la curva (AUC) determinada para cada grupo. Puede realizarse determinaciones in vivo del AUC representando gráficamente la concentración de fármaco en el suero o plasma a lo largo del eje de ordenada (eje y) frente al tiempo a lo largo de la abscisa (eje x). Midiendo el AUC para una población a la cual se ha administrado la composición de prueba, y comparándola con la AUC para la misma población a la cual se ha administrado el testigo, puede evaluarse la composición de prueba. Preferentemente, se determina la relación de AUC ensayo/testigo para cada no de los sujetos, y después se promedian las relaciones para el conjunto de los sujetos del estudio. La determinación de AUCs es un procedimiento bien conocido, y está descrito, por ejemplo, en la misma monografía ACS Monograph de Welling antes mencionada. Se considera que una forma de dosificación de prueba proporciona absorción mejorada en el tracto gastrointestinal si la AUC media para el período de tiempo desde aproximadamente la quinta hora hasta aproximadamente la vigesimocuarta hora tras la ingestión de la forma de dosificación, es al menos 1 ,2 veces el valor de AUC para la forma de dosificación testigo.

COMPOSICION QUE CONTIENE SERTRALINA Con referencia a la Figura 1 , la composición 14 que contiene sertralina de la forma de dosificación 10 del fármaco incluye al menos sertralina, e incluye al menos un polímero arrastrador hinchable en agua, y preferentemente excipientes adicionales. En un aspecto de la presente invención, se emplea la sertralina en forma de sus sales cristalinas farmacéuticamente aceptables, y puede encontrarse en forma anhidra o hidratada. Por conveniencia y consistencia, la referencia que se haga en la presente memoria a "sertralina" tanto en términos de cantidades terapéuticas como de velocidades de liberación, se hace a sertralina activa, abreviada como "mgA", es decir, la base libre no hidrata, y tampoco en forma de sal, que tiene un peso molecular de 306.2 g/ml. Las cantidades en mgA pueden ser convertidas convenientemente a pesos equivalentes para cualquier forma salina que se desee, tal como se ha descrito antes. Preferentemente, la forma de dosificación contiene al menos 20 mgA de sertralina. Dado que la dosis deseada puede ser mayor, la composición que contiene sertralina puede contener tanto como 200 mgA de sertralina. En general la sertralina constituirá al menos 20% en peso, preferentemente 30% en peso, y más preferentemente 40% en peso, de la composición que contiene sertralina. En una realización preferida, la sertralina está presente como una sal cristalina del fármaco. Se ha hallado que la forma neutra o de base libre de la sertralina es más reactiva, presentando una tendencia particular a oxidarse, si se compara con su forma de sal protonada. Para mantener el fármaco de manera tan completa como sea posible en su forma protonada, se ha hallado que es preferible, cuando se emplea una forma de fármaco pura, mantenerla en su estado cristalino en lugar de en su estado no cristalino o amorfo. Se ha hallado también que de las diversas sales farmacéuticamente aceptables de sertralina, la sal de hidrocloruro es la más estable. Sin embargo, pueden emplearse otras formas salinas siempre que se tenga cuidado al elegir los demás excipientes y ai elegir las condiciones de elaboración. Algunas formas salinas de sertralina son capaces de formar más de una estructura cristalina, que son conocidas como polimorfos. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. número 5.28.699, cuyas descripciones pertinentes quedan incorporadas en la presente memoria por referencias. Se ha hallado que polimorfos diferentes pueden tener diferentes solubilidades acuosas, y por tanto, pueden proporcionar grados diferentes de biodisponibilidad. Polimorfos diferentes pueden tener también diferentes condiciones óptimas de humedad y de almacenamiento. Para mantener una dosificación consistente, se prefiere que la forma de dosificación comprenda un único polimorfo, de manera que la biodisponibilidad permanezca esencialmente constante de una forma de dosificación a otra. No obstante, aunque se desea un polimorfo único, en la práctica a menudo están presentes otros polimorfos en pequeñas cantidades. De acuerdo con esto, se prefiere que al menos 95% de la sertralina esté presente como un polimorfo único. Para obtener la máxima estabilidad química, se ha hallado que se prefiere la sal de hidrocloruro cristalina de sertralina. No obstante, en algunos casos, para mejorar la disolución y absorción de sertralina, con el fin de obtener una elevada biodisponibilidad, particularmente en el colon, pueden preferirse otras formas salinas cristalinas de elevada solubilidad. Las formas salinas alternativas aceptables incluyen lactato de sertralina, acetato de sertralina y aspartato de sertralina.

En una realización alternativa, está presente sertraiina en forma de una dispersión sólida amorfa, lo que significa que la sertraiina está dispersada en un polímero de manera tal que una porción principal de la sertraiina se encuentra en un estado sustancialmente amorfo o no cristalino, y su naturaleza no cristalina es demostrable mediante difracción de rayos X o mediante calorimetría diferencial de barrido. La dispersión puede contener aproximadamente 5 a 90% en peso de sertraiina, preferentemente 20 a 70% en peso, muy preferentemente 25 a 55% en peso. El polímero es soluble en agua e inerte, y preferentemente es intensificador de la concentración. Polímeros adecuados y métodos para preparar dispersiones amorfas sólidas están descritos, respectivamente, en las solicitudes de patente de EE.UU., cedidas comúnmente, 09/495.059 y 09/495.061 , presentadas ambas el 31 de enero de 2000, cuyas descripciones pertinentes quedan incorporadas en la presente memoria por referencia. El polímero intensificador de la concentración empleado para formar la dispersión puede estar seleccionado del grupo compuesto por polímeros y copolímeros celulósicos ionizables y no ionizables, y polímeros y copolímeros vinílicos, que tienen sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo, alquil-aciloxi, y amido cíclico. Dada la necesidad de mantener la sertraiina en su forma protonada para mantener una buena estabilidad, los polímeros preferidos son aquellos que tienen naturaleza ácida. En particular, se prefieren polímeros que tengan funcionalidad de ácido carboxílico, en sus formas protonadas. Son polímeros preferidos específicos acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato-ftalato de celulosa (CAP) y acetato-trimelitato de celulosa (CAT). Además, para mantener sumamente ácido el entorno de la sertralina, puede ser deseable incluir un excipiente ácido tal como ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido fosfórico o ácido clorhídrico en la dispersión sólida amorfa de sertralina. Cuando está presente en forma cristalina, la sertralina puede estar presente en tamaños medios de partícula de hasta aproximadamente 50 µ?t?. Preferentemente, la sertralina es micronizada empleando un molino de chorro u otro dispositivo conocido en la técnica, para tener tamaños medios de partícula menores, del orden de al menos aproximadamente 5 µ??. Además, durante el proceso de molienda pueden añadirse tensioactivos, polímeros u otras sustancias conocidas en la técnica, para ayudar a reducir el tamaño de partícula de la sertralina y, en particular, evitar la agregación de las partículas de sértralina. Se cree que tales tamaños medios de partícula pequeños pueden incrementar la biodisponibilidad de la sertralina al mejorar su velocidad de disolución. Esto es particularmente útil para intensificar al absorción del fármaco en el colon, cuando se emplea un perfil de liberación en el cual se libera una cantidad sustancial de fármaco (típicamente de 20 a 50% en peso) 5 horas o más después de la ingestión. Estos cristales de sertralina pequeños pueden formar parte de gránulos mayores, de manera que, al disolverse los gránulos, son liberados los cristales pequeños.

En una realización preferida, la sertralina está presente en una forma salina sumamente soluble. Tal como se emplea en la presente memoria, una "forma salina sumamente soluble" de sertralina muestra una solubilidad acuosa mejorada en relación con hidrocloruro de sertralina. Puesto que estas formas salinas proporcionan una mayor solubilidad acuosa de sertralina en comparación con la forma de sal de hidrocloruro, tales formas salinas pueden mostrar una disolución in vitro mejorada, y también se espera que muestren una disolución in vivo mejorada. Aunque el pH elevado y el alto contenido de cloruros de los fluidos gastrointestinales pueden dar como resultado que tales sales de sertralina se conviertan in vivo en las formas de base libre o de sal de HCI de sertralina, se espera que el empleo de sales con elevada solubilidad mantenga, al menos temporalmente, una concentración media de fármaco algo mayor, y por tanto debe mostrarse una biodisponibilidad mejorada en relación con la sertralina HCI. Formas salinas altamente solubles de sertralina incluyen sales de acetato, lactato y fármaco en el colon, cuando se emplea un perfil de liberación en el cual se libera una cantidad sustancial de fármaco (típicamente de 20 a 50% en peso) 5 horas o más después de la ingestión. Estos cristales de sertralina pequeños pueden formar parte gránulos mayores, de manera que, al disolverse los gránulos, son liberados los cristales pequeños. En una realización preferida, la sertralina está presente en una forma salina sumamente soluble. Tal como se emplea en la presente memoria, una "forma salina sumamente soluble" de sertralina muestra una solubilidad acuosa mejorada en relación con hidrocloruro de sertralina. Puesto que estas formas salinas proporcionan una mayor solubilidad acuosa de sertralina en comparación con la forma de sal de hidrocloruro, tales formas salinas pueden mostrar una disolución in vitro mejorada, y también se espera que muestren una disolución in vivo mejorada. Aunque el pH elevado y el alto contenido de cloruros de los fluidos gastrointestinales pueden dar como resultado que tales sales de sertralina se conviertan in vivo en las formas de base libre o de sal de HCI de sertralina, se espera que el empleo de sales con elevada solubilidad mantenga, al menos temporalmente, una concentración media de fármaco algo mayor, y por tanto debe mostrarse una biodisponibilidad mejorada en relación con la sertralina HCI. Formas salinas altamente solubles de sertralina incluyen sales de acetato, lactato y aspartato. La composición que contiene sertralina debe contener otros varios excipientes, que son requeridos para obtener una forma de dosificación que satisfaga todos los requisitos expuestos en la presente memoria. En particular, debido a la escasa solubilidad, elevada hidrofobia, y elevada reactividad de la sertralina en relación con la mayoría de los fármacos, el tipo y cantidad de tales excipientes deben ser elegidos cuidadosamente. La composición que contiene sertralina debe incluir un agente arrastrador en forma de un polímero hinchable en agua. Tales polímeros hinchables en agua son denominados frecuentemente en las técnicas farmacéuticas "osmopolímeros" o "hidrogeles". El agente arrastrador suspende o arrastra el fármaco con el fin de ayudar al suministro de dicho fármaco hacia el entorno de uso a través de la o las aberturas 20 de suministro. Aunque no se desea quedar atado por ninguna teoría particular, se cree que cuando el agua es absorbida dentro de la forma de dosificación, el agente arrastrador tiene una viscosidad suficiente para permitirle suspender o arrastrar el fármaco, y permanecer al mismo tiempo suficientemente fluido como para permitir que el propio agente arrastrador pase a través de la o las aberturas 20 de suministro, junto con el fármaco. La cantidad de agente arrastrador presente en la composición que contiene sertralina puede variar de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 80% en peso de la composición que contiene sertralina. El agente arrastrador puede ser un único material o bien una mezcla de materiales. Puede emplearse como agente arrastrador PEO no reticulado. Otros agentes arrastradores adecuados incluyen hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HMPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilcelulosa (HEC) y polivinilpirrolidona (PVP), así como mezclas de estos polímeros con PEO. La elección del peso molecular para el PEO depende en parte de si el PEO constituye el grueso de la porción que no es sertralina de la composición que contiene sertralina, o bien están incluidas cantidades significativas de otros excipientes solubles en agua, de bajo peso molecular; es decir, la elección del peso molecular del PEO depende de la fracción de la composición que contiene sertralina que sea PEO. Esto resulta crítico para que la composición que contiene sertralina, tras el suministro al entorno de uso, absorba rápidamente agua y se haga lo suficientemente fluida para que pueda ser suministrada al entorno de uso. Si la composición que contiene sertralina no se hiciese fluida rápidamente, la forma de dosificación podría hincharse y romper el revestimiento que envuelve al núcleo, provocando potencialmente el fallo de la forma de dosificación. Esto constituye un problema, en particular con la sertralina, ya que se desean revestimientos de alta permeabilidad, que a menudo son delgados y débiles en comparación con revestimientos de baja permeabilidad. Puesto que la sertralina es escasamente soluble en agua, y es hidrófoba, tiende a permanecer en la forma cristalina mientras es absorbida agua dentro de la forma de dosificación. De acuerdo con esto, los restantes materiales en la composición que contiene sertralina deben hacerse lo suficientemente fluidos para permitir que la sertralina salga por la abertura 20 antes de que reviente el revestimiento 18. Cuando los excipientes de la composición que contiene sertralina son principalmente PEO (por ejemplo PEO constituye aproximadamente 60% en peso o más de los componentes distintos de sertralina de la composición que contiene sertralina), se prefiere generalmente que el PEO tenga un peso molecular medio de aproximadamente 100.000 a 300.000 dalton (tal como se emplea en la presente memoria y en las reivindicaciones, las referencias a los pesos moleculares de polímeros deben tomarse con el significado de pesos medios numéricos). Por regla general, cuando el tamaño de partícula de los gránulos que constituyen la capa que contiene sertralina es pequeño, de manera típica inferior aproximadamente 300 µ??, un peso molecular de PEO de aproximadamente 200.000 dalton proporciona excelentes resultados. Sin embargo, cuando una fracción significativa de los gránulos supera un diámetro de aproximadamente 425 µ??, se ha encontrado que es preferible el empleo de un peso molecular superior, preferentemente 300.000; este PEO de mayor peso molecular es suficientemente fluido para permitir que la composición que contiene sertralina salga por la abertura 20 y libere la misma en el entorno de uso, pero tiene aún una viscosidad suficientemente elevada para arrastrar la sertralina. De manera alternativa, otra realización de la presente invención emplea un PEO de peso molecular superior de aproximadamente 500.000 a 800.000 dalton como una fracción inferior de los excipientes distintos de sertralina, siendo reemplazada una porción del PEO por un agente fluidificante. De ordinario, cuando el PEO constituye aproximadamente 605 en peso o más de los componentes distintos de sertralina, de la composición que contiene sertralina, el PEO que tiene un peso molecular de 500.000 dalton o más hace que la capa que contiene sertralina sea demasiado viscosa, y puede dar como resultado la rotura del revestimiento o al menos un retraso en la liberación de sertralina. No obstante, se ha hallado que este PEO de peso molecular superior es preferido cuando los componentes distintos de sertralina, de la composición que contiene sertralina, comprenden menos de aproximadamente 60% en peso de PEO y contienen también una gente fluidificante. Cuando se emplea un PEO de peso molecular superior, la cantidad de agente fluidificante presente en la composición que contiene sertralina, puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 50% en peso, preferentemente 10 a 30% en peso de la composición que contiene sertralina. Los agentes fluidificantes preferidos son solutos solubles en agua, de bajo peso molecular, tales como azúcares no reductores y ácidos orgánicos con solubilidades en agua de 30 mg/ml o superiores. Cuando el agente fluidificante es un azúcar, el azúcar debe ser no reductor a causa de la elevada reactividad de la sertralina, de la cual se ha hallado que se degrada reaccionando con azúcares reductores, tales como fructosa o glucosa. Así, deben seleccionarse azúcares no reductores para evitar tal degradación. Los azúcares no reductores adecuados incluyen xilitol, manitol, sorbitol y maltitol. Las sales ilustrativas útiles como agentes fluidificantes incluyen cloruro sódico, lactato sódico y acetato sódico; no obstante, se prefieren sales distintas de los cloruros. Los ácidos orgánicos ilustrativos útiles como agentes fluidificantes incluyen ácido adípico, ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico y ácido tartárico. La presencia del agente fluidificante, junto con un nivel relativamente bajo de PEO de peso molecular superior (por ejemplo, de aproximadamente 500.000 a aproximadamente 800.000 dalton) permite que la composición que contiene sertralina alcance rápidamente una baja viscosidad cuando penetra el agua del entorno de uso. Sorprendentemente, esta combinación de PEO de peso molecular superior y un agente fluidificante tiene numerosas ventajas: (1) el suministro de sertralina comienza rápidamente, es decir, el desfase temporal es corto, (2) se reduce la acumulación de presión en el comprimido, permitiendo el empleo fiable de revestimientos más delgados y más permeables, y (3) la inclusión de un azúcar no reductor y PEO proporciona una capa que contiene sertralina con propiedades de compresión y de flujo mejoradas. En particular, tales composiciones tienen a disminuir la formación de "corona", un problema que se discutirá más adelante. Además, se ha hallado que tal realización es capaz de suministrar cantidades relativamente altas de sertralina hacia un entorno de uso. Por ejemplo, se ha demostrado que para tales formas de dosificación, las sales de sertralina pueden constituir aproximadamente 28% en peso del núcleo del comprimido y aún suministrar más de aproximadamente 88% en peso de la sertralina en el espacio de 12 horas. El PEO puede ser tamizado para proporcionar un intervalo más uniforme de tamaños de partícula. Generalmente, una distribución más estrecha de tamaño de partícula conducirá a mejores características de fluencia para el material. Esto es importante cuando se fabrican cantidades industriales de comprimidos, ya que mejores características de fluencia permitirán mayores velocidades de producción y un rendimiento de fabricación superior. La composición que contiene sertralina puede contener también otros polímeros hinchables en agua. Por ejemplo, la composición que contiene sertralina puede contener cantidades relativamente pequeñas de polímeros hinchables en agua, que se expandan considerablemente en presencia de agua, tales polímeros hinchables en agua incluyen almidón-glicolato de sodio, comercializado bajo el nombre comercial EXPLOTAB, y croscarmelosa sódica, comercializada bajo el nombre comercial AC-DI-SOL. Estos polímeros pueden estar presentes en cantidades que varían de 0% en peso a 10% en peso de la composición que contiene sertralina. La composición que contiene sertralina puede incluir opcionalmente solutos osmóticamente activos, denominados a menudo "osmógenos" u "osmoagentes". La cantidad de osmoagente presente en la composición que contiene el fármaco puede variar de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 50% en peso, preferentemente 10% en peso a 30% en peso, de la composición que contiene sertralina. Las clases típicas de osmoagentes adecuados son sales solubles en agua, azúcares, ácidos orgánicos, y otros compuestos orgánicos de bajo peso molecular que son capaces de absorber agua para crear de este modo un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del revestimiento circundante. Las sales útiles típicas incluyen sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, y sulfato de sodio. Convencionalmente se emplean como osmoagentes sales de cloruro tales como cloruro de sodio. Sin embargo, es preferible evitar el empleo de sales de cloruro, ya que el cloruro disminuye al solubilidad de la sertralina. Tal como se ha discutido antes, la elección de azúcares adecuados está restringida a causa de la reactividad de la sertralina. La composición 14 que contiene sertralina puede incluir además agentes intensificadores de la solubilidad, o solubilizadores, que favorezcan la solubilidad del fármaco en agua, presentes en una cantidad que varía desde aproximadamente 0 a aproximadamente 30% en peso de la composición que contiene sertralina. Los solubilizadores útiles con la sertralina incluyen ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos, glicéridos parciales, es decir, derivados no completamente esterificados de la glicerina, que incluyen glicéridos, monoglicéridos, diglicéridos, derivados de glicéridos, poli(ésteres de etilenglicol), poli(ésteres de propilenglicol), poli(ésteres de alcoholes polihidroxílicos), poli(éteres de oxietileno), ésteres de sorbitán, ésteres de polioxietilen-sorbitán, y sales de carbonato. Estos solubilizadores están descritos con mayor detalle en la solicitud de patente de EE.UU. pendiente, cedida comúnmente, número 09/380.897, cuya descripción queda incorporada en la presente memoria por referencia. Los ácidos orgánicos constituyen una clase preferida de solubilizadores. Puesto que la sertralina es una base que es solubilizada por protonación, y puesto que su solubilidad en un entorno acuoso de pH 5 o superior es reducida, y alcanza un valor extremadamente bajo a pH 7.5 (como en el colon), se cree que la adición de un ácido orgánico a la forma de dosificación para suministro al entorno de uso, junto con la sertralina, ayuda a la solubilización de la sertralina, y por tanto a la absorción de la misma. Incluso una pequeña disminución del pH de la solución acuosa a pH elevado da como resultado incrementos dramáticos en al solubilidad de la sertralina. Además de simplemente bajar el pH, la presencia de ácidos orgánicos y sus bases conjugadas también aumenta la solubilidad a un pH dado si la sal de sertralina con la base conjugada tiene una solubilidad mayor que el hidrocloruro de sertralina. Los ácidos orgánicos pueden favorecer también la estabilidad durante el almacenamiento antes de la introducción en un entorno de uso, gracias a su tendencia a mantener la sertralina en un estado protonado. Existe una diversidad de factores a considerar cuando se elige un ácido orgánico apropiado para ser empleado como solubilizador junto con sertralina en una forma de dosificación bi-capa. El ácido no debe interaccionar de manera adversa con sertralina, debe tener una elevada solubilidad en agua, debe proporcionar buenas propiedades de fabricación para ayudar a la preparación de comprimidos, y debe formar una sal de sertralina que tenga una elevada solubilidad en comparación con el hidrocloruro de sertralina. Además, para reducir el pH del entorno de uso, se desea que el ácido posea un elevado número de equivalentes de ácido por gramo. Esto es especialmente importante en las formas de dosificación de la presente invención, en las cuales la masa de cada excipiente debe ser mantenida en un mínimo. De acuerdo con esto, se ha hallado que un subconjunto preferido de ácidos orgánicos que satisfacen tales criterios está compuesto por ácido cítrico, succínico, fumárico, adípico, málico y tartárico. El cuadro que figura a continuación refleja las propiedades de estos ácidos orgánicos. De ellos son especialmente preferidos el ácido fumárico y el ácido succínico, cuando se desea una elevada proporción de equivalentes de ácido por gramo. Además, los ácidos cítrico, mélico y tartárico tienen la ventaja de una solubilidad en agua extremadamente elevada, y una elevada presión osmótica. El ácido succínico ofrece una combinación de solubilidad moderada y un valor elevado de equivalentes de ácido por gramo. Así, el empleo de un ácido orgánico sumamente soluble como solubilizador sirve a múltiples fines: mejora la solubilidad de la sertralina, en particular cuando el entorno de uso se encuentra a un pH por encima de aproximadamente 5 a 6; proporciona un diferencial de presión osmótica; hace más hidrófila a la composición que contiene sertralina, de manera que se moja fácilmente; y actúa como un agente fluidificante, disminuyendo rápidamente viscosidad de la composición que contiene sertralina. Puesto que se pueden conseguir múltiples funciones con este único componente, queda disponible espacio adicional para sertralina dentro de la composición que contiene sertralina. Propiedades de agentes solubilizadores de ácido orgánico En una realización preferida, cuando la sertralina está presente como una forma salina muy soluble, o bien cuando está incluido un solubilizador en la composición que contiene sertralina, la composición que contiene sertralina incluye también un polímero intensificador de la concentración. Los inventores han hallado que, mediante el empleo de un polímero intensificador de la concentración, la concentración inicialmente intensificada de sertralina en la solución, proporcionada por la forma salina muy soluble, o por el empleo de un solubilizador, puede ser mantenida retardando al precipitación o la conversión de la sertralina en una forma con menor solubilidad. Este efecto puede obtenerse simplemente mezclando el polímero intensificador de la concentración con el fármaco. El polímero intensificador de la concentración puede estar presente en la composición que contiene sertralina en una cantidad tal que la máxima concentración de sertralina en un entorno de uso sea al menos 1.25 veces superior a la concentración de equilibrio de sertralina en un entorno de uso proporcionada por una forma de dosificación testigo que esté exenta de polímero intensificador de la concentración y contenga una cantidad equivalente de sertralina. Así, por ejemplo, cuando el testigo proporciona una concentración de equilibrio de 1 mg/ml, la forma de dosificación que incluye un polímero intensificador de la concentración proporciona una concentración máxima de al menos 1.25 mg/ml. Además, el polímero intensificador de la concentración mantiene la concentración de sertralina en el entorno de uso por encima de la concentración de equilibrio durante un período de tiempo más largo que una forma de dosificación testigo que comprenda una cantidad equivalente de sertralina pero esté exenta de polímero intensificador de la concentración. En la mayoría de los casos, se prefiere que la relación en peso entre sertralina y polímero intensificador de la concentración sea mayor que 0.05 y menor que 2.5. para maximizar el suministro y disolución de sertralina en esta realización, es deseable que tanto la sal de sertralina sumamente soluble como el polímero intensificador de la concentración tengan tamaños de partícula pequeños, preferentemente con un tamaño inferior a 20 µ?t? y más preferentemente inferior a 5 µ?t?. El polímero intensificador de la concentración debe ser inerte en el sentido de que no reaccione químicamente con sertralina de una manera adversa, y debe tener al menos cierta solubilidad en solución acuosa a pHs fisiológicamente relevantes de 1 a 8. Es adecuado casi cualquier polímero neutro o ionizable que tenga una solubilidad acuosa de al menos 0.1 mg/ml a lo largo de al menos una porción del intervalo de pH 1-8. Los polímeros intensificadores de la concentración adecuados incluyen polímeros celulósicos ¡onizables y no ionizables, tales como ésteres de celulosa, éteres de celulosa, y ésteres/éteres de celulosa; y polímeros y copolímeros vinílicos con sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por hidroxilo, alquilaciloxi, y amido cíclico, tales como polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), copolímeros de polivinilpirrolidona y poli(acetato de vinilo). Los polímeros particularmente preferidos incluyen HPMCAS, HPMC, HPMCP, CAP, CAT, y PVP. Se discuten polímeros intensificadores de la concentración en la solicitud de patente provisional de EE.UU. pendiente, cedida comúnmente, número 60.171.84, titulada "Pharmaceutical Compositions Providing Enhaced Drug Concentrations" (Composiciones farmacéuticas que proporcionan concentraciones intensificadas de fármaco), presentada el 23 de diciembre de 1999, cuyas partes relevantes quedan incorporadas en la presente por referencia. La composición que contiene sertralina puede incluir también un antioxidante en una cantidad que abarca de 0 a 1% en peso de la composición que contiene sertralina. Sorprendentemente, se ha hallado que en presencia de PEO, la sertralina reacciona y se descompone con el tiempo. Se ha determinado que el mecanismo implica la oxidación del PEO. A medida que el PEO se oxida se forman peróxidos que reaccionan con la sertralina. De hecho, muchos productos de PEO, tales como los fabricados por Union Carbide, contienen antioxidantes para mejorar la estabilidad. Sin embargo, a menudo los antioxidantes incluidos en estos productos son volátiles, y son eliminados o desactivados durante la fabricación de la forma de dosificación, de manera tal que lo peróxidos aún se acumulan hasta un nivel inaceptable. De acuerdo con esto, preferentemente se incluye dentro de la composición que contiene sertralina un antioxidante además de cualquiera que esté presente en el PEO, a fin de prevenir la oxidación de PEO, lo cual previene a su vez la degradación química de la sertralina minimizando las reacciones de los peróxidos con la misma. Los antioxidantes adecuados incluyen hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), vitamina E y palmitato de ascorbilo. Obsérvese que en algunas formulaciones, los antioxidantes tales como el BHT pueden conducir a un coloramiento de la forma de dosificación. En estos casos debe minimizarse la cantidad de antioxidante empleada, para evitar el coloramiento. Finalmente, la composición que contiene sertralina puede incluir también otros excipientes convencionales de los que se sabe son útiles en las técnicas farmacéuticas, tales como los que favorecen la estabilidad, la aptitud para la compresión, o la elaboración de la forma de dosificación. Estos excipientes incluyen cargas, aglutinantes, coadyuvantes de compresión, y lubricantes. Los aglutinantes ilustrativos incluyen HPC, HPMC, MC, HEC y PVP. Los coadyuvantes de compresión ilustrativos incluyen celulosa microcristalina. Los lubricantes ilustrativos incluyen sales metálicas de ácidos, tales como estearato de aluminio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de sodio, y estearato de zinc. ~ Las cantidades de los distintos excipientes son seleccionadas en función de lo requerido para permitir una liberación satisfactoria de sertralina desde la forma de dosificación. La sertralina puede constituir de aproximadamente 20 a aproximadamente 80% en peso de la composición que contiene sertralina, pero preferentemente constituye entre aproximadamente 30 y aproximadamente 70% en peso, y muy preferentemente constituye de aproximadamente 40 a aproximadamente 60% en peso. Puesto que se desea una forma de dosificación pequeña, en particular cuando la dosis de sertralina es elevada, se prefieren cantidades mayores de sertralina. Sin embargo, por encima de aproximadamente 55% de sertralina se puede ver comprometido el perfil de liberación de fármaco de la forma de dosificación. El polímero o los polímeros hinchables en agua pueden constituir prácticamente el resto de la composición que contiene sertralina, y pueden constituir de aproximadamente 25 a aproximadamente 99% del material distinto de sertralina presente en la capa que contiene sertralina. No obstante, cuando están presentes otros componentes solubles en agua tales como agentes fluidificantes, solubilizadores, y/o polímeros intensificadores de la concentración, el polímero o los polímeros hinchables en agua pueden constituir sólo aproximadamente 25 a aproximadamente 60% en peso de los componentes distintos de sertralina presentes en la capa que contiene sertralina. Las cantidades de los distintos excipientes han sido discutidas en lo que antecede. La sertralina, el polímero o polímeros hinchables en agua, y otros excipientes, son mezclados juntos para formar una mezcla homogénea. Se ha hallado que la mezcladura directa de los ingredientes, es decir, sin previa granulación, proporciona una mezcla con baja fluencia y escasa uniformidad. Estas propiedades hacen difícil la producción masiva de comprimidos. Así, se prefiere granular al menos una parte de los materiales de la capa de fármaco. Además, se ha determinado que la granulación en seco por medio de la compactación mediante rodillos seguida de molienda proporciona un producto que tiene propiedades de fluencia y de compresión insatisfactorias. De acuerdo con esto, se prefiere la granulación en húmedo para preparar al menos un aparte de la composición que contiene sertralina, antes de la compresión. Estos procesos de granulación incorporan preferentemente un aglutinante tal como HPC, HPMC, MC, HEC o PVP. El disolvente usado en relación con la granulación en húmedo debe ser elegido con cuidado. Puesto que la sertralina neutra (por ejemplo, la forma de base libre de sertralina) o la sertralina amorfa son muy reactivas, se desea mantener la sertralina en la forma de sal cristalina. De acuerdo con esto, debe elegirse un disolvente que minimice la disolución de sertralina, para evitar que se disuelva y precipite después como formas reactivas de sertralina. Otra razón par mantener la forma cristalina de la sertralina durante la granulación es prevenir la formación de polimorfos múltiples. En todo caso, el disolvente debe ser capaz de disolver, o al menos hinchar, al menos una parte de los demás recipientes, particularmente el aglutinante, por ejemplo HPC o HPMC. Se ha hallado que la elección de disolvente preferida para la granulación en húmedo es agua o una mezcla de alcoholes y agua, el alcohol inferior puede ser cualquier alcohol Ci a C4, tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol en sus diversos isómeros. Preferentemente, el disolvente es una mezcla de isopropanol y agua, se obtienen resultados particularmente buenos empleando una mezcla de 85% en peso de isopropanol y 15% en peso de agua. La granulación en húmedo va seguida preferentemente por la molienda en húmedo para eliminar grumos o gránulos agregados. Después, las partículas granuladas son preferentemente secadas en estufa (por ejemplo en una estufa de bandejas), y molidas en seco. De manera alternativa, las partículas procedentes de la granulación son secadas empleando secaderos de lecho fluidizado o secadero por microondas. Generalmente, los materiales granulados son molidos de manera tal que más de 98% del material pase por un tamiz de tamaño 850 µ?t?. Tal como se ha discutido antes, el tamaño de los gránulos obtenidos determina el peso molecular preferido del PEO utilizado en la composición que contiene sertralina. En general, los gránulos más pequeños son arrastrados más fácilmente, de manera que el PEO de peso molecular 200.000 se comporta satisfactoriamente. Estos requisitos acerca del tamaño de gránulo vienen originados por la escasa solubilidad y la hidrofobia de la sertralina, así como por al escasa fluencia y compresibilidad de la sertralina. Los gránulos pequeños también conducen a una uniformidad de contenido mejorada y a una composición que no se segrega. En algunos casos, en particular cuando se añade PEO a la sertralina después de la granulación y cuando después de la molienda una fracción significativa de gránulos que contienen sertralina supera 425 µ?t?, se ha hallado que es deseable emplear PEO con un peso molecular de aproximadamente 300.000 dalton o superior. Para proporcionar una aptitud satisfactoria para la compresión, la composición que contiene sertralina debe ser molida, a fin de conseguir una buena compresión y fluencia. Generalmente, la fluencia mejora al aumentar el tamaño de los gránulos, y la dureza del comprimido mejora en general al disminuir el tamaño del gránulo. Se ha hallado que para la sertralina combinada con los excipientes antes descritos, un tamaño de gránulo entre 105 y 450 µ?? proporciona el mejor compromiso en estas propiedades.

COMPOSICION HINCHABLE EN AGUA Haciendo referencia nuevamente a la Figura 1 , la forma de dosificación comprende adicionalmente una composición 16 hinchable en agua. La composición 16 hinchable en agua comprende un polímero hinchable en agua que se expande como respuesta a la admisión de agua en el núcleo 12, de manera que provoca la extrusión de la composición que contiene sertralina a través de la abertura o aberturas 20. Un polímero hinchable en agua adecuado es PEO que tenga un peso molecular de 3.000.000 a 8.000.000 dalton. Pueden emplearse otros polímeros hinchables en agua, tales como almidón-glicolato de sodio y croscarmelosa sódica, y mezclas de cada uno de estos con PEO. Debido al deseo de maximizar la cantidad de sertralina en relación con los demás excipientes incluidos en la forma de dosificación, se debe disminuir la cantidad de composición hinchable en agua respecto a la cantidad de composición que contiene sertralina. Para ello, el polímero hinchable en agua de la composición hinchable en agua debe ser capaz de proporcionar una expansión suficiente incluso cuando esté presente en sólo pequeñas cantidades. De acuerdo con esto, un subconjunto preferido de polímeros hinchables en agua incluye almidón-glicolato de sodio comercializado bajo la marca comercial EXPLOTAB, y croscarmelosa sódica comercializada bajo la marca comercial AC-DI-SOL Estos polímeros hinchables en agua pueden ser empleados solos o como mezclas con PEO. Una ventaja es que pueden presentar un alto grado de hinchamiento incluso en ausencia de un osmoagente, y permiten la reducción de la masa de la composición hinchable en agua. Cuando el polímero hinchable en agua es sólo PEO, la composición hinchable en agua puede comprender también un osmoagente. El osmoagente puede estar presente en una cantidad de 0 a 40% en peso de la composición hinchable en agua. Las clases típicas de osmoagentes adecuados están constituidas por sales solubles en agua, azúcares, ácidos orgánicos, y otros compuestos orgánicos de bajo peso molecular que son capaces de absorber agua a fin de provocar de este modo un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del revestimiento circundante. Las sales útiles típicas incluyen sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, y sulfato de sodio. Convencionalmente se emplean como osmoagentes sales de cloruro tales como el cloruro de sodio. Sin embargo, se prefiere evitar el empleo de tales sales de cloruro, ya que el cloruro disminuye la solubilidad de la sertralina. Tal como se ha discutido antes en relación con la composición que contiene sertralina, la elección de azúcares adecuados está restringida a causa de la reactividad de la sertralina.

En una realización preferida, la composición hinchable en agua está sustancialmente exenta de agentes osmóticamente activos, lo que quiere decir que, o bien está presente una cantidad insuficiente de osmoagente, o bien que cualquier osmoagente presente tiene una solubilidad insuficiente, de manera tal que la presión osmótica de la capa hinchable en agua no supera a la del entorno de uso, una condición necesaria para el mecanismo de suministro impulsado osmóticamente. Se entiende por presión osmótica la presión calculada a partir de los principios termodinámicos, empleando la ecuación de van't Hoff. Para que la forma de dosificación proporcione una liberación satisfactoria de sertralina en ausencia de un osmoagente en la composición hinchable en agua, y cuando el polímero hinchable en agua es sólo PEO, la forma de dosificación debe tener un revestimiento con elevada permeabilidad para el agua, que se describe más adelante. En particular, cuando la composición hinchable en agua está sustancialmente exenta de agentes osmóticamente activos, la composición hinchable en agua debe contener preferentemente una cantidad sustancial, típicamente al menos 10% en peso, y preferentemente al menos 50% en peso, de un polímero sumamente hinchable tal como almidón-dlicolato de sodio o croscarmelosa sódica. La capacidad para liberar sertralina de una manera relativamente rápida, empleando una forma de dosificación bi-capa sin la inclusión de un osmoagente en la composición hinchable en agua constituye un resultado sorprendente, ya que la sabiduría convencional en la técnica ha sostenido que debían incluirse osmoagentes en la capa de hinchamiento para conseguir buenas prestaciones. Este hecho proporciona varias ventajas. Una ventaja es que el espacio y peso de otro modo ocupados por el osmoagente puede ser dedicados a sertralina, aumentando así la cantidad de sertralina dentro de la forma de dosificación. De manera alternativa, se puede reducir el tamaño global de la forma de dosificación. Además, el hecho de eliminar el osmoagente permite una forma de dosificación de fabricación más simple, ya que en la composición hinchable en agua se puede omitir el paso de incluir un osmoagente. La composición hinchable en agua puede incluir también, de manera opcional, solubilizadores tales como los discutidos antes en relación con la capa que contiene sertralina. Los solubilizadores pueden estar presentes en una cantidad de 0 a 40% en peso de la composición hinchable en agua. En una realización preferida, el solubilizador es un ácido orgánico con una elevada solubilidad en agua. Los ejemplos incluyen el ácido cítrico, málico, succínico y tartárico. En una realización más preferida, la forma de dosificación suministra al menos una parte del ácido orgánico al cabo de 5 horas desde la ingestión de la forma de dosificación, tiempo que iguala aproximadamente a la llegada a la porción inferior del tracto gastrointestinal. Preferentemente, la forma de dosificación suministra hacia el entorno de uso al menos 5% en peso de solubilizador, preferentemente al menos 20% en peso, y más preferentemente al menos 30% en peso, desde la octava a la vigesimocuarta horas tras la introducción de la forma de dosificación en el entorno de uso. La inclusión del ácido orgánico en al composición hinchable en agua, en lugar de en la composición que contiene sertralina, retrasa el suministro del ácido orgánico hacia el entorno de uso. También se puede incluir el ácido orgánico en las dos capas. Este suministro retardado del ácido orgánico tiende a intensificar la concentración de dicho ácido orgánico en el fluido gastrointestinal situado en la vecindad del comprimido, lo cual puede conducir a su vez a concentraciones de sertralina intensificadas. Esto resulta particularmente importante cuando se ha de suministrar al colon una cantidad sustancial de sertralina. Otra restricción acerca del tipo y cantidad de ácido empleado en la forma de dosificación está constituida por la necesidad de evitar el daño o irritación del tracto gastrointestinal inducido por ácidos. Un ensayo in vitro para determinar si la forma de dosificación pueda posiblemente provocar irritación gastrointestinal implica medir el pH de la pluma de fármaco arrastrado y ácido, extruida desde la abertura de suministro cuando se pone al forma de dosificación en una solución salina no amortiguada. Este pH puede medirse empleando papel de pH o bien un pHmetro. Se mide el pH varias veces durante el curso del suministro de fármaco. El valor de pH que no produce irritación depende de la velocidad a la cual es suministrado el ácido, y de la solubilidad del mismo ácido. Para asegurar que esta forma de dosificación no produzca irritación gastrointestinal, el pH de la pluma debe situarse siempre por encima de aproximadamente 3.0, y es particularmente preferido (en especial para dosis elevadas) que se sitúe por encima de un pH de aproximadamente 3.5-4.0. La composición hinchable en agua puede contener también, de manera opcional, un colorante. La finalidad del colorante es permitir la identificación del lado de la cara del núcleo que contiene fármaco, con la finalidad de proporcionar la abertura de suministro 20, por ejemplo perforando a través del revestimiento. Sin embargo, puesto que la sertralina es una base, el colorante debe ser seleccionado de manera que no favorezca la oxidación de la misma. De acuerdo con esto deben evitarse colorantes que contengan hierro(lll), tales como el óxido férrico. Los colorantes aceptables incluyen, pero sin estar limitados a los mismos, Red Lake número 40, FD&C Blue 2 y FD&C Yellow 6. Los colorantes preferidos son FD&C Blue 2 y FD&C Yellow 6. Para aquellas composiciones que contienen PEO como polímero hinchable en agua dentro de la composición hinchable en agua, la composición hinchable en agua puede contener también un antioxidante similar al discutido antes en relación con la discusión de la composición que contiene sertralina, tal como BTH, vitamina E, BHA, o palmitato de ascorbilo. El antioxidante puede estar presente en una cantidad que abarca de 0 a 1% en peso de la composición hinchable en agua. La composición 16 hinchable en agua puede incluir también otros excipientes convencionales, farmacéuticamente útiles, tales como un aglutinante, que incluye HPC, HPMC, HEC, MC y PVP, un coadyuvante de compresión, tal como celulosa microcristalina, un lubricante tal como estearato de magnesio. Sin embargo, se prefiere que tales excipientes adicionales constituyan una parte menor de la composición hinchable en agua, y es muy preferido que la composición hinchable en agua contenga tan pocos excipientes como sea posible, y éstos en la menor cantidad posible. La composición hinchable en agua se prepara mezclando el polímero hinchable en agua y los otros excipientes para formar una mezcla homogénea. Para obtener una mezcla homogénea es deseable, o bien granular en húmedo, o bien granular en seco ingredientes que tengan tamaños de partícula similares, empleando los mismos tipos de procedimientos antes enumerados para la composición que contiene sertralina. Por ejemplo, la mezcladura de cloruro sódico pulverizado, con PEO, proporciona una mezcla más homogénea que el empleo de cloruro sódico granular. Cuando el polímero hinchable en agua es PEO, es deseable emplear un procedimiento de granulación en húmedo, en el cual el disolvente es urr alcohol con 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente etanol. Cuando se emplean otros polímeros hinchables en agua, se puede emplear la granulación en seco o bien la granulación en húmedo, en la cual se ha hallado que el agua constituye un disolvente adecuado. Después de la granulación, típicamente se seca el material empleando procedimientos conocidos en la técnica, ejemplos de los cuales son secaderos de bandejas, secaderos de lecho fluidizado, y secaderos por microondas. Después del secado, los gránulos son típicamente molidos hasta un tamaño de aproximadamente 150 a aproximadamente 425 µ??.

COMPRESION Se prepara el núcleo 12 disponiendo primeramente una mezcla de composición 14 que contiene sertralina en una prensa comprimidora, y nivelando después la mezcla mediante una ligera compresión. Después se dispone la composición 16 hinchable en agua encima de la composición 14 que contiene sertralina, y se comprime para completar la formación del núcleo 12. De manera alternativa, se puede disponer primeramente en la prensa comprimidora la composición hinchable en agua, seguida por la composición que contiene sertralina. Las cantidades respectivas de composición 14 que contiene sertralina y composición 16 hinchable en agua están seleccionadas para proporcionar una liberación de sertralina satisfactoria. Cuando se desea proporcionar una gran dosis de sertralina en un tamaño de dosificación relativamente pequeño, es decir, menor de 1 g, y preferentemente menor de 800 mg; y más preferentemente incluso más pequeño, se desea maximizar la cantidad de composición que contiene sertralina y minimizar la cantidad de composición hinchable en agua, mientras aún se obtenga un buen comportamiento de liberación. Sorprendentemente, las formas de dosificación de la presente invención permiten cantidades extremadamente grandes de composición que contiene sertralina en comparación con la composición hinchable en agua, de manera convencional, en el caso de los fármacos hidrófobos de baja solubilidad, tales como la sertralina, se ha pensado que para conseguir velocidades de liberación aceptables y baja cantidad residual se requiere grandes cantidades de polímero hinchable en agua y altos niveles de osmoagente en la composición hinchable en agua, en las formas de dosificación de la presente invención, cuando el polímero hinchable en agua de la composición hinchable en agua es exclusivamente PEO, la composición que contiene sertralina puede constituir de aproximadamente 50 a aproximadamente 85% en peso del núcleo, y preferentemente de aproximadamente 60 a aproximadamente 70% en peso del núcleo. Estos valores corresponden a una relación en peso de composición que contiene sertralina a composición hinchable en agua de aproximadamente 1 a aproximadamente 5.7, y preferentemente de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.3. cuando todo o parte del polímero hinchable en agua de la composición hinchable en agua comprende almidón-glicolato de sodio o croscarmelosa sódica, la composición que contiene sertralina puede constituir de aproximadamente 50 a 90% en peso del núcleo, y preferentemente de aproximadamente 75 a aproximadamente 85% en peso. Estos valores corresponden a una relación en peso de composición que contiene sertralina a composición hinchable en agua de 1 a 9, y preferentemente de 3 a 5.7. Preferentemente, el tamaño de partícula de los materiales empleados en la composición hinchable en agua es relativamente pequeño, a fin de facilitar la compresión del núcleo. Se ha hallado que el núcleo 12 debe ser comprimido bajo un intervalo relativamente estrecho de presiones y tiempos de compresión, para evitar la formación de "corona". La formación de corona sucede durante la compresión de la composición que contiene sertralina y la composición hinchable en agua, cuando fluye material de la composición hinchable en agua entre las holguras de las distintas superficies del troquel. El resultado, tal como está ilustrado en la figura 2, es un núcleo que posee crestas circunferenciales 22 en torno a las caras 24. Las crestas 22 tienden a crear tensiones en el revestimiento 18 (no mostrado en la Figura 2), e incluso pueden hacer que el revestimiento falle cuando aumenta la presión dentro del núcleo a medida que el núcleo absorbe agua a través del revestimiento. La cantidad de presión que puede ser utilizada para comprimir adecuadamente el núcleo, al tiempo que se evita la formación de corona, dependerá del diámetro y peso del núcleo, así como del tipo de prensa empleada para formar el núcleo. Se ha hallado que para una herramienta de 5.55 mm y un peso de núcleo de aproximadamente 100 a aproximadamente 150 mg, debe utilizarse una comprensión que dé como resultado una dureza de comprimido de 1 a 7 kilopondios (kp), más preferentemente se deben emplear de 3 a 5 kp para evitar la formación de corona. De manera similar, para una herramienta de 8.73 mm y un peso de núcleo de aproximadamente 350 a aproximadamente 450 mg, debe utilizarse una compresión que dé como resultado una dureza de comprimido de 3 a 10 kp, más preferentemente 5 a 7 kp, mientras que para una herramienta de 11.1 mm y un peso núcleo de aproximadamente 650 a aproximadamente 750 mg, debe utilizarse una compresión que dé como resultado una dureza de comprimido de 6 a 12 kp, más preferentemente 8 a 10 kp. Así, en general, la presión empleada para comprimir adecuadamente el núcleo y al mismo tiempo evitar la formación de corona debe ser seleccionada de manera tal que la dureza (H, medida en kp) del núcleo se sitúe dentro del intervalo descrito por la siguiente expresión: 35D2-1<H<35D2+6, en donde D es el diámetro en pulgadas (1 pulgada = 25.4 mm) de la herramienta empleada para formar el núcleo. Debe señalarse que cuando las caras del comprimido no son circulares, el parámetro D de esta expresión puede ser reemplazado por el área de la sección transversal máxima de la cara del comprimido en pulgadas cuadradas (1 pulgada cuadrada = 6.45 cm2) multiplicada por (4/n). Al ser esta dureza relativamente baja, se prefieren tamaños de partícula pequeños para los diversos ingredientes de la composición hinchable en agua, a fin de facilitar una compresión apropiada. De otro modo, dados los valores de dureza relativamente bajos, el núcleo 12 puede desintegrarse antes de o durante el revestimiento. Así, cuando se incluye NaCI como osmoagente, este NaCI puede estar micronizado, por ejemplo en un molino de chorro o mediante secado por atomización, a fin de reducir el tamaño de partícula. Preferentemente, cuando se emplea NaCI como osmoagente, éste tiene una distribución de tamaños tal que menos de 10% en peso del NaCI tiene un tamaño de partícula mayor que aproximadamente 425 µ??. De manera similar, el PEO de la composición hinchable en agua puede ser tamizado de manera tal que la distribución de tamaños de partícula sea tal que menos de 10% en peso tenga un tamaño de partícula mayor que aproximadamente 425 µ??. El valor absoluto del diámetro y altura de los comprimidos de la presente invención pueden variar dentro de un amplio intervalo. Sin embargo, la relación de aspecto, definida como el diámetro del comprimido dividido por la altura del comprimido, debe ser controlada con precisión. Específicamente, la relación de aspecto no debe superar un valor de aproximadamente 1.5, y preferentemente no debe superar 1.4. Relaciones de aspecto superiores conducen a una liberación incompleta de sertralina desde el comprimido durante el tiempo en que dicho comprimido se encuentra en el entorno de uso.

EL REVESTIMIENTO Después de la formación del núcleo 12, se aplica el revestimiento 18. El revestimiento debe tener alta permeabilidad para el agua y una elevada resistencia, y al mismo tiempo debe ser de fácil elaboración y aplicación. Se requiere una alta permeabilidad para el agua con el fin de permitir que el agua entre dentro del núcleo en un volumen suficiente. En el caso de la sertralina, cuando es deseable suministrar una dosis elevada, la baja solubilidad de la sertralina hace necesario emplear un revestimiento de lata permeabilidad para conseguir el perfil de liberación de sertralina deseado, manteniendo al mismo tiempo un tamaño relativamente pequeño de comprimido. Se requiere una elevada resistencia para asegurar que no reviente el revestimiento cuando el núcleo se hincha a medida que absorbe agua, lo que conduciría a un suministro incontrolado del contenido del núcleo hacia el entorno de uso. Por último, el revestimiento debe presentar una elevada reproducibilidad y rendimiento. Es esencial que el revestimiento 18 tenga al menos una abertura de suministro 20 en comunicación con el interior y el exterior de dicho revestimiento, para suministrar la composición que contiene sertralina. Además, el revestimiento no debe disolverse ni debe erosionarse durante la liberación de la composición que contiene sertralina, lo que significa en general que debe ser insoluble en agua, de manera tal que la sertralina sea sustancialmente suministrada por completo a través de la abertura o aberturas de suministro 20, en contraste con el suministro por permeación a través del revestimiento. Tal como se ha mencionado, el revestimiento 18 es sumamente permeable al agua, a fin de permitir la rápida absorción de agua hacia el interior del núcleo 12, para provocar la rápida liberación de la composición 14 que contiene sertralina. Con la expresión "liberación rápida" se quiere significar que tanto el tiempo previo al inicio de la liberación, como el tiempo necesario para la liberación de la mayoría de la sertralina son relativamente cortos. Llevando a cabo el siguiente experimento se puede efectuar una medida de la permeabilidad del revestimiento para el agua, se disponen en un recipiente abierto comprimidos terminados, estando este recipiente dispuesto a su vez en una cámara ambiental mantenida a una temperatura constante de 40°C y una humedad relativa constante de 75%. El ritmo inicial de ganancia de peso de los comprimidos secos, determinado representando gráficamente el peso de los comprimidos frente al tiempo, dividido por la superficie de los mismos comprimidos, proporciona un valor denominado "flujo de agua (40/75)". Se ha hallado que el valor de "flujo de agua (40/75)" para un comprimido es una medida relativa útil de las permeabilidades al agua de los revestimientos de los comprimidos. Los inventores han hallado que para los comprimidos de sertralina de la presente invención, el revestimiento 18 debe tener preferentemente un valor de "flujo de agua (40/75)" de al menos 1.0 x 10"3 g/hora cm2, y preferentemente al menos 1.1 x 10"3 g/hora cm2, más preferentemente al menos 1.3 x 10"3 g/hora cm2. Los inventores han hallado además que se pueden obtener revestimientos con estas características empleando polímeros hidrófilos tales como ésteres de celulosa, éteres de celulosa, y ésteres-éteres de celulosa, plastificados y sin plastificar. Los polímeros particularmente adecuados incluyen acetato de celulosa (CA), acetato-butirato de celulosa (CAB), y etilcelulosa (EC). Un conjunto preferido de polímeros son los acetatos de celulosa que tienen contenidos de acetilo de 25 a 42%. Un polímero particularmente preferido es CA que tiene un contenido de acetilo de 39.8%, y específicamente CA 398-10 (Eastman Fine Chemmicals, Kingsport, Tennessee). Se ha publicado que CA 398-10 tiene un peso molecular medio de aproximadamente 40.000 dalton. Otro CA preferido que tiene un contenido de acetilo de 39.8% es CA de alto peso molecular que tiene un peso molecular medio superior a aproximadamente 45.000, y específicamente CA 398-30 (Eastman Fine Chemicals), del cual se ha publicado que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 50.000 dalton. El CA de alto peso molecular proporciona una resistencia superior del revestimiento, lo que permite el empleo de revestimientos más delgados y por tanto con una mayor permeabilidad. La aplicación del revestimiento se lleva a cabo de manera convencional formando en primer lugar una solución de revestimiento, y aplicándola después mediante inmersión, revestimiento en lecho fluidizado o, preferentemente, revestimiento en bombo. Para llevarlo a cabo se forma una solución de revestimiento que comprende el polímero y un disolvente. Los disolventes típicos útiles con los polímeros celulósicos antes mencionados incluyen acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, metilpropilcetona, etilenglicol-monoetiléter, etilenglicol-monoacetato de etilo, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglime, y mezclas de los mismos. Un disolvente particularmente preferido es la acetona. La solución para revestimiento contiene típicamente de 3 a 15% en peso del polímero, preferentemente 5 a 10% en peso, muy preferentemente 7 a 10% en peso.

La solución para revestimiento puede incluir también formadores de poros o no-solventes en cualquier cantidad, siempre que el polímero siga siendo soluble en las condiciones empleadas para formar el revestimiento, y siempre que el revestimiento siga siendo permeable al agua y tenga resistencia suficiente. En las patentes de EE.UU. números 5.698.220 y 5.612.059, cuyas descripciones pertinentes quedan incorporadas en la presente por referencia, se describen formadores de poros y su empleo en la fabricación de revestimientos. La expresión "fomnador de poros", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un material añadido a la solución para revestimiento, que tiene una volatilidad escasa o nula comparada con la del disolvente, de manera tal que queda como parte del revestimiento después del proceso de revestimiento, pero que es suficientemente hinchable en agua o soluble en agua, de manera tal que en el entorno de uso acuoso proporciona un canal o "poro" lleno de agua o hinchado por el agua, que permite el paso de agua, intensificando de este modo la permeabilidad del revestimiento para el agua, los formadores de poros adecuados incluyen polietilenglicol ("PEG"), PVP, y PEO. Los formadores de poros particularmente preferidos son PEG que tiene un peso molecular de 1.000 a 8.000 dalton, y agua. Un PEG particularmente preferido es PEG que tiene un peso molecular de 3.350 dalton. Los inventores han hallado que, cuando se emplea PEG como formador de poros, para obtener una combinación de alta permeabilidad para el agua y elevada resistencia, la relación en peso de CA:PEG debe valer de aproximadamente 6.5:3.5 a aproximadamente 9:1.

La adición de un no-solvente tal como agua a la solución para revestimiento da como resultado un comportamiento excepcional. Se entiende por "no-solvente" cualquier material añadido a la solución para revestimiento que se disuelve sustancialmente en la solución para revestimiento y reduce la solubilidad del polímero o polímeros de revestimiento en el disolvente. En general, la función del no-solvente es comunicar porosidad al revestimiento resultante. Tal como se describe más adelante, los revestimientos porosos tienen mayor permeabilidad para el agua que un peso equivalente de un revestimiento con la misma composición, que no sea poroso, y cuando los poros están llenos de gas, como ocurre típicamente cuando el no-solvente es volátil, esta porosidad viene indicada por una disminución de la densidad del revestimiento (masa/volumen). Aunque no se desea quedar atado por ningún mecanismo particular de formación de poros, se cree generalmente que la adición de un no-solvente comunica porosidad al revestimiento durante la evaporación del disolvente, haciendo que la solución de revestimiento experimente una separación de fases líquido-líquido antes de la solidificación. La idoneidad y cantidad de un material candidato particular puede ser evaluada para su uso como no-solvente añadiendo progresivamente el no-solvente candidato a la solución para revestimiento hasta que ésta se enturbia. Si esto no ocurre a ningún nivel de adición hasta aproximadamente 50% en peso de la solución para revestimiento, generalmente no es apropiado para el empleo como no-solvente. Cuando se observa turbidez, lo que se denomina "punto de enturbiamiento", un nivel de no-solvente apropiado para conseguir la máxima porosidad es la cantidad justo por debajo del punto de enturbiamiento. Para soluciones en acetona que comprenden 7% en peso de CA y 3% en peso de PEG, el punto de enturbiamiento se encuentra en aproximadamente 23% en peso de agua, cuando se desean bajas porosidades, puede reducirse la cantidad de no-solvente hasta un nivel tan bajo como se desee. Son no-solventes adecuados cualesquiera materiales que tengan una solubilidad apreciable en el disolvente y que reduzcan la solubilidad del polímero de revestimiento en dicho disolvente. El no-solvente preferido depende del disolvente y del polímero de revestimiento elegidos. En caso de utilizar un disolvente de revestimiento polar volátil, tal como la acetona, los no-solventes apropiados incluyen agua, glicerol, y alcoholes Ci a C4 tales como metanol o etanol. Cuando se emplea CA 398-10, son relaciones en peso CA:PEG 3350:agua, ilustrativas para la solución de revestimiento, 7:3:5, 8.2:5, y 9:1 :5, comprendiendo el resto de la solución un disolvente tal como acetona. Así, por ejemplo, en una solución que tiene una relación en peso CA:PEG 3350:agua de 7:3:5, al CA constituye 7% en peso de la solución, el PEG 3350 constituye 3% en peso de la solución, el agua constituye 5% en peso de la solución, y la acetona constituye el 85% en peso restante. Los revestimientos formados a partir de estas soluciones para revestimiento preferidas son generalmente porosos. Se entiende por "poroso" que el revestimiento, en estado seco, tiene una densidad inferior a la densidad del mismo material en una forma no porosa. Mediante la expresión "forma no porosa" se quiere significar un material de revestimiento formado empleando una solución para revestimiento que no contiene no-solvente, o bien contiene la cantidad mínima de no-solvente requerida para producir una solución para revestimiento homogénea. Preferentemente, el revestimiento tiene una densidad en estado seco que es inferior a 0.9 veces, y más preferentemente inferior a 0.75 veces, la densidad del mismo material en una forma no porosa. La densidad en estado seco del revestimiento puede ser calculada dividiendo el peso del revestimiento (determinado a partir de la ganancia en peso de los comprimidos antes y después de la aplicación del revestimiento) por el volumen del revestimiento (calculado multiplicando el grosor del revestimiento, determinado mediante microscopía óptica o electrónica de barrido, por la superficie del comprimido). La porosidad del revestimiento es uno de los factores que conduce a la combinación de alta permeabilidad para el agua y elevada resistencia del revestimiento. El peso de revestimiento en torno al núcleo depende de la composición y porosidad del revestimiento, pero generalmente debe estar presente en una cantidad que varía de 3 a 30% en peso, preferentemente 8 a 25% en peso, basado en el peso del núcleo sin revestir. Sin embargo, para conseguir una resistencia suficiente para un comportamiento fiable se prefiere un peso de revestimiento de al menos aproximadamente 8% en peso, y preferentemente al menos 12% en peso.

Aunque los revestimientos porosos basados en CA, PEG y agua descritos en lo que antecede proporcionan resultados excelentes, podrían utilizarse en el revestimiento otros materiales farmacéuticamente aceptables siempre que el revestimiento posea la combinación requerida de alta permeabilidad para el agua, elevada resistencia, y facilidad de fabricación y aplicación. Además, estos revestimientos pueden ser densos, porosos, o "asimétricos", con una o más capas densas y una o más capas porosas, por ejemplo como los descritos en las patentes de EE.UU. números 5.612.059 y 5.698.220, cuyas descripciones pertinentes quedan incorporadas en la presente por referencia. El revestimiento 18 debe contener también al menos una abertura 20 de suministro en comunicación con el interior y exterior de dicho revestimiento, para suministrar la composición que contiene fármaco hacia el exterior de la forma de dosificación. Las aberturas de suministro pueden variar en tamaño desde aproximadamente el tamaño de las partículas de fármaco, y así podrían ser tan pequeñas como 1 a 100 micrómetros de diámetro y podrían denominarse poros, hasta aproximadamente 5.000 micrómetros de diámetro. La forma de la abertura puede ser sustanciaimente circular, tener forma de ranura, o bien otra forma conveniente para facilitar la fabricación y la elaboración. La abertura o aberturas pueden ser formadas mediante medios mecánicos o térmicos, o bien con un haz de luz (por ejemplo un láser), un haz de partículas, u otra fuente de alta energía, o bien pueden ser formadas in situ por ruptura puede ser controlada incorporando intencionadamente en el revestimiento una porción débil relativamente pequeña. Las aberturas de suministro pueden ser formadas también in situ por erosión de un tapón de material soluble en agua, o por ruptura de una porción más delgada del revestimiento sobre una indentación del núcleo. Pueden formarse aberturas de suministro revistiendo el núcleo de manera tal que una o más pequeñas regiones queden sin revestir. Además, la abertura de suministro puede estar constituida por un gran número de orificios o poros que pueden haberse formado durante el revestimiento, como en el caso de revestimientos de membrana asimétricos del tipo descrito en las patentes de EE.UU. números 5.612.059 y 5.698.220, cuyas descripciones quedan incorporadas en la presente memoria por referencia. Cuando las rutas de suministro son poros, puede existir una multitud de dichos poros, que abarcan en tamaño desde 1 µ?? a más de 100 µ??. Durante la operación, uno o más de tales poros pueden agrandarse bajo la influencia de la presión hidrostática generada durante la operación. El número de aberturas 20 de suministro puede variar de 1 a 10 o más. En el lado del revestimiento que está adyacente a la composición que contiene fármaco debe formarse al menos una abertura de suministro, de manera tal que la composición que contiene fármaco sea extruida a través de la abertura de suministro por la acción de hinchamiento de la composición hinchable en agua, se reconoce que algunos procedimientos para formar aberturas de suministro pueden formar también orificios o poros en el revestimiento adyacente a la composición hinchable en agua. En conjunto, la superficie total de núcleo expuesta por aberturas de suministro es inferior a 5%, y más típicamente inferior a 1%. El revestimiento puede incluir opcionalmente una abertura 30 en comunicación con la composición 16 hinchable en agua. Una abertura de suministro semejante no altera las características de liberación de sertralina de la forma de dosificación, pero puede proporcionar ventajas para la fabricación. Se cree que las composiciones hinchables en agua, por ejemplo las que contienen PEO con un peso molecular entre 3.000.000 y 8.000.000 dalton, son demasiado viscosas para salir apreciablemente por la abertura 30. En formas de dosificación en las cuales las aberturas de suministro han sido perforadas, o bien mecánicamente o bien mediante láser, el comprimido debe ser orientado de manera tal que se forme al menos una abertura de suministro en el revestimiento adyacente a la composición 14 que contiene sertralina. Se utiliza un colorante dentro de la composición hinchable en agua, a fin de orientar el núcleo de la forma de dosificación durante el peso de perforado dentro de la fabricación. Proporcionando una abertura 20 de suministro en ambas caras de la forma de dosificación, tal como está ilustrado en la Figura 7, puede eliminarse la necesidad de orientar la forma de dosificación, y puede omitirse el colorante de la composición 16 hinchable en agua, esto reduce el tamaño global de la forma de dosificación, y elimina un catalizador potencial (el colorante) de la degradación de la sertralina. En una realización alternativa, la forma de dosificación 10 puede contener sertralina dentro o en torno al revestimiento 18. Una manera de formar un revestimiento que contenga sertralina consiste en formar una suspensión o solución de sertralina y polímero, y revestir los comprimidos mediante rociadura con esta suspensión. Dicha forma de dosificación proporcionaría una liberación inmediata de sertralina en el entorno de uso. Puede desearse esta liberación inmediata cuando el núcleo que contiene sertralina no suministra sertralina de una manera suficientemente rápida. Para disminuir los efectos secundarios de la liberación inmediata tras la introducción en el entorno de uso, dichas formas de dosificación con revestimiento que contiene sertralina no deben suministrar más de 25% en peso de la cantidad total de sertralina durante las primeras 2 horas. Así, la sertralina dentro o alrededor del revestimiento 18 está presente en bajas cantidades, de manera tal que se obtienen los perfiles de liberación de las formas de dosificación de la presente invención. Se ha hallado que una vez que la forma de dosificación ha sido revestida, debe ser mantenida en una atmósfera seca. La exposición a altos niveles de humedad conduce a la entremezcladura de la composición que contiene sertralina y la composición hinchable en agua, lo cual puede alterar la velocidad de liberación y el perfil de liberación de la forma de dosificación. Otras características y realizaciones de la invención se harán evidentes a partir de los siguientes ejemplos, que se ofrecen para ilustrar la invención, y no para limitar su alcance pretendido. Debido a la importancia de la liberación de sertralina entre las horas 2 a 12 después de la ingestión, a menos que se especifique otra cosa, todas las referencias en los ejemplos a velocidades de liberación de fármaco se dan en % en peso de sertralina promediada a lo largo del período que comienza al término de la segunda hora y finaliza el término de la duodécima hora. Así, por ejemplo, si se ha liberado 20% en peso de sertralina al término de la hora 2, y se ha liberado 90% en peso al término de la hora 12, entonces la "velocidad de liberación" es (90-20)+10, es decir 7.0% en peso por hora.

EJEMPLO 1 Las formas de dosificación ilustrativas de la presente invención fueron fabricadas con una geometría de núcleo bi-capa del tipo representado en la Figura 1 , que consiste en una capa de una composición que contiene sertralina y una capa de una composición hinchable en agua. La composición que contiene sertralina comprendía los siguientes materiales: 22.8% en peso de sertralina HCI, 71.7% en peso de PEO con un peso molecular medio de 200.000 dalton (Poliox WSR N80), 5.0% en peso de HPMC (METHOCEL K3 LV Prem., un aglutinante para comprimidos), y 0.5% en peso de lubricante estearato de magnesio. Para formar la composición que contiene sertralina se mezclaron durante 20 minutos los ingredientes (sin el estearato de magnesio) en una mezcladora Turbula. Se tamizó esta mezcla a través de un tamiz de tamaño 1.65 mm, y se mezcló de nuevo durante 20 minutos. A continuación se añadió el estearato de magnesio y se mezclaron nuevamente los materiales durante 4 minutos.

La composición hinchable en agua comprendía los siguientes materiales: 65.0% en peso de PEO con un peso molecular medio de 5.000.000 dalton (Polyox WSR Coagulant), 29.3% en peso de cloruro sódico, 5.1% en peso de HPMC (METHOCEL K3 LV Prem.), y 0.6% en peso de estearato de magnesio. Para formar la composición hinchable en agua, se mezclaron durante 20 minutos los ingredientes (sin el estearato de magnesio) en una mezcladora Turbula, y después se mezclaron de nuevo durante 4 minutos con el estearato de magnesio. La composición que contenía sertralina y la composición hinchable en agua fueron conformadas en un núcleo bi-capa empleando compresión directa. Se dispuso una parte de la composición que contenía sertralina (490 mg) en una prensa f con un troquel cóncavo redondo estándar de 1 .9 mm, y después fue nivelada suavemente con el punzón superior. Sobre la parte superior de la composición que contenía sertralina se dispuso una porción de la composición hinchable en agua (245 mg), y se comprimieron. La distancia de compresión entre los punzones superior e inferior de la prensa f fue ajustada hasta que la dureza del núcleo resultante adquirió un valor de 15 kp. El núcleo bi-capa resultante pesaba 735 mg y contenía un total de 15.2% en peso de sertralina HCI, 47.8% en peso de PEO 200.000, 5.0% en peso de HPMC, 0.5% en peso de estearato de magnesio, 21.7% en peso de PEO 5.000.000, y 9.8% en peso de cloruro sódico. Los análisis de estos comprimidos confirmaron 112 mg de sertralina HCI, es decir, 100 mgA de sertralina activa.

A continuación se revistieron los núcleos con un revestimiento de alta permeabilidad al agua en una revestidora de bombo Vector LDCS-20. La solución para revestimiento contenía CA 398-10, PEG 3350, agua y acetona, en una relación ponderal de 7/3/5/85. Se ajustó aire de secado caliente a 8.9 litros 7 segundo, a fin de mantener en 25°C la temperatura de salida de la revestidora de bombo. Se empleó nitrógeno a 1.4 bar para atomizar la solución de revestimiento desde la boquilla de rociadura, con una distancia de 5.1 cm desde la boquilla al lecho. El bombo giraba a 30 r.p.m. El peso de revestimiento seco final ascendió a 12.9% en peso del peso del núcleo. Se taladró a mano una abertura de suministro de 900 µ?t? en la cara que contenía fármaco del comprimido. El peso total del comprimido revestido fue 830 mg. Se realizó un ensayo residual in vitro. Se dispusieron comprimidos en un matraz de disolución "dissoette" de acuerdo con USP, tipo 2, y agitado, que contenía 900 mi de una solución de tampón gástrico simula do (HCI 10 mM, NaCI 100 mM, pH 2.0, 261 mOsm/kg) durante 2 horas, y después se transfirieron a un matraz "dissoette" de acuerdo con USP, tipo 2, y agitado, que contenía 900 mi de una solución de tampón intestinal simultado (KH2P0 6 mM, KCI 64 mM, NaCI 35 mM, pH 7.2, 210 mOsm/kg). En ambos matraces, la forma de dosificación fue colocada en un soporte de alambre para mantener el comprimido separado del fondo del matraz, de manera tal que todas las superficies estuviesen expuestas a la solución, y se agitaron las soluciones empleando palas que rotaban a 50 r.p.m. A ciertos intervalos de tiempo, se retiró un único comprimido, y se introdujo en una solución de recuperación (etanol/agua 50/50 peso/peso, pH 3), en un matraz agitado, a temperatura ambiente, para disolver la sertralina que quedas en el comprimido. Se añadió la sertralina residual mediante HPLC empleando una columna Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20. La fase móvil se componía de 35% en volumen de tampón de acetato de TEA (3.48 mi de trietanolamina y 2.86 mi de ácido acético glacial en 1 litro de H20 de calidad HPLC) en acetonitrilo. Se calculó la concentración de sertralina comparando la absorbancia UV a 230 nm con la absorbancia de patrones de sertralina conocidos. Para calcular la cantidad liberada en cada intervalo de tiempo se restó la cantidad que quedaba en los comprimidos de la cantidad inicial de sertralina presente en los comprimidos (100 mgA). En el Cuadro 1 se muestran los resultados, que están resumidos en el cuadro D.

CUADRO 1 Los datos muestran que en el espacio de 2 horas se había liberado 19% en peso de la sertralina, y 98% en peso en el espacio de 8 horas. Esto indica que los comprimidos de la presente invención dan como resultado una rápida liberación de sertralina hacia un entorno de uso, pero manteniendo la cantidad suministrada durante las primeras dos horas en un valor razonablemente bajo. Además, al cabo de 24 horas había sido liberada virtualmente toda la sertralina. La observación de los comprimidos durante el ensayo de liberación indicó que el revestimiento fue capaz de soportar el hinchamiento del núcleo basado en PEO, y se mantuvo intacto durante la duración del ensayo.

EJEMPLOS 2A - 2D Estos ejemplos demuestran el suministro de sertralina de la invención a partir de un comprimido de la presente invención, variando el porcentaje de sertralina en la composición que contiene sertralina desde 20% en peso hasta 50% en peso. Se prepararon comprimidos del mismo modo que en ele Ejemplo 1 , con las excepciones señaladas en los cuadros A, B y C, y discutidos como sigue: los comprimidos para el Ejemplo 2A fueron revestidos con una relación en peso de CA/PEG en la solución para revestimiento de 8/2 (en lugar de 7/3), y se granuló en húmedo la composición hinchable en agua; los comprimidos para el Ejemplo 2B tenían una abertura de suministro de 900 µ?t? (el mismo tamaño utilizado para el Ejemplo 1), mientras que los de los Ejemplos 2A, 2C y 2D tenían aberturas de suministro de 700 µ??. En cada uno de estos Ejemplos se combinaron la composición que contenía sertralina y la composición hinchabie en agua, en una proporción de composición que contiene sertralinarcomposición hinchabie en agua 2:1 , al igual que en el Ejemplo 1. Los comprimidos para los Ejemplos 2A y 2D fueron evaluados empleando un ensayo directo. Se dispusieron comprimidos en un matraz de disolución "dissoette" de acuerdo con USP, tipo 2, y agitado, que contenía 900 mi de una solución de receptor. La solución de receptor era tampón de acetato sódico USP (ácido acético 27 mM y acetato sódico 36 mM, pH 4.5). Se tomaron muestras a distintos intervalos de tiempo empleando una "dissoette" automuestreadora VanKel VK8000, con reposición automática de solución de receptor. Se dispusieron los comprimidos en un soporte de alambre como antes, se ajustó la altura de la pala, y se agitaron los matraces "dissoette" a 50 r.p.m. y 37°C. Periódicamente, el muestreador automático extrajo una muestra de la solución de receptor, y se analizó directamente mediante HPLC la concentración de sertralina en la solución de receptor. Los comprimidos para el Ejemplo 2C fueron evaluados también empleando el ensayo directo empleando una solución de receptor de NaCI 88 mM. Los comprimidos para el Ejemplo 2B fueron evaluados utilizando el ensayo residual descrito en el Ejemplo 1. En el Cuadro 2 se muestran los resultado, que están resumidos en el cuadro D.

CUADRO 2 5 10 15 20 Los datos muestran que a medida que se incrementó el porcentaje de sertralina en la composición que contenía sertralina, el ritmo de liberación de sertralina permaneció elevado. Además, los Ejemplos 2A, 2C y 2D mostraron desfases temporales inferiores a 2 horas, mientras que el Ejemplo 2B mostró un desfase temporal inferior a 1 hora. La cantidad de fármaco que quedaba en los comprimidos al cabo de 24 horas era extraordinaria en los Ejemplos 2A, 2B y 2C, con 5% en peso o menos, y era de 23% en peso en el Ejemplo 2D, un nivel que puede ser aceptable en algunos casos. Estos ejemplos demuestran que se obtuvo un suministro satisfactorio de sertralina a partir de las formas de dosificación de esta invención, incluso para el suministro de elevados porcentajes de la composición global que contiene fármaco.

EJEMPLOS 3A - 3C Para este conjunto de ejemplos, se prepararon comprimidos que contenían PEO de diversos pesos moleculares. Se prepararon los comprimidos del mismo modo que en el Ejemplo 1 , con las excepciones señaladas en los Cuadros A, B, y C. Las diferencias clave eran la siguientes. La composición que contenía sertralina para los comprimidos del Ejemplo 3A contenía PEO de dos pesos moleculares: 30% en peso de PEO 200.000 y 30% en peso de PEO 300.000. Los comprimidos del ejemplo 3B contenían 29% en peso de PEO 600.000, así como 30% en peso del agente fluidizante xilitol (XYLITAB 200) y 5% en peso almidón-glicolato de sodio (EXPLOTAB) en la composición que contenía sertralina. Los comprimidos del Ejemplo 3C contenían 54% en peso de PEO 300.000. Para los comprimidos empleados en el ejemplo 3C, la composición que contenía sertralina fue formada combinando fármaco y aglutinante, granulando en húmedo con agua, y añadiendo después PEO 300.000. Los comprimidos para un Testigo 3D comparativo fueron preparados del mismo modo que los del Ejemplo 3C, reemplazando el PEO 300.000 por PEO 200.000. Los comprimidos de los Ejemplos 3A y 3B fueron evaluados utilizando el ensayo residual descrito en el Ejemplo 1 ; y los comprimidos de los Ejemplos 3C y el Testigo 3D fueron ensayados en tampón de acetato sódico USP utilizando el ensayo directo descrito en el Ejemplo 2. En el Cuadro 3 se muestran los resultados, que están resumidos en el cuadro D.

CUADRO 3 Los datos demuestran que se obtuvo un suministro satisfactorio de sertralina con cada una de las formas de dosificación de los Ejemplos 3A, 3B y 3C, que contenían pesos molecuares de PEO ampliamente diferentes. Nótese en particular, en el Ejemplo 3B, quese puede reemplazar PEO de bajo peso molecular (200.000 o 300.000) por una mezcla de PEO de alto peso molecular (600.000) y un azúcar no reductor, xilitol, sin merma en el comportamiento de suministro de fármaco. Se observó que el comprimido del Ejemplo 3B tenía unas propiedades de elaboración superiores en al molienda y en la comprensiíon, comparado con los ejemplos que tenían altos niveles de PEO pero no xilitol. La comparación entre el Ejemplo 3C y el Testigo 3D muestra que en algunos casos el peso molecular del PEO puede ser muy significativo. Para los comprimidos (Testigo 3D) preparados empleando la granulaciíon en húmedo de la composición que contenía sertralina antes de la adición de PEO, el PEO de peso molecular inferior (200.000) no mantuvo una viscosidad suficientemente alta para arrastrar las partículas de sertralina granulada de mayor tamaño para el suminsitro a través de la abertura. En el Ejemplo 3C, el empleo de un PEO de peso mlecuiar superior (300.000) dio como resultado un porcentaje muy superior de sertralina suministrada, en comparación con el testigo 3D. Estos resultados serán más ampliamente discutidos como parte de la discusión de la granulación en los Ejemplos 4A-4D.

EJEMPLOS 4A - 4D Estos ejemplos demuestran los efectos de las variables de elaboración de la composición que contiene sertralina, sobre el comportamiento de los comprimidos. El testigo 3D y los Ejemplos 4A y 4B muestran el efecto de la granulación de la composición que contiene sertralina con cantidades variables de PEO incluido en la granulación. El Ejemplo 4C muestra el efecto del tamaño de partícula en la granulación de la sertralina. Los Ejemplos 4B y 4D comparan la granulación acuosa de la composición que contiene sertralina, con bajo esfuerzo de cizalladura, y la granulación con elevado esfuerzo de cizalladura, utilizando una relación en peso 85/15 de alcohol isopropílico (IPA)/agua. Los Cuadros A, B, y C resumen las formulaciones empleadas en estos Ejemplos.

Tal como se ha discutido antes, en el Testigo 3D, se prepararon los comprimidos mediante granulación en húmedo (con agua y con bajo esfuerzo de cizalladura) de la composición que contenía sertralina, sin que estuviese presente PEO 200.000 durante el paso de granulación. Después de la granulación del fármaco se añadió el PEO a la composición que contenía sertralina, y se prepararon comprimidos bi-capa del mismo modo que en el Ejemplo 1. En el Ejemplo 4A, se llevó a cabo la granulación en húmedo (con agua y con bajo esfuerzo de cizalladura), en la cual 10% en peso de la cantidad total de PEO 200.000 empleada en la composición que contenía sertralina (54% en peso total, véase el cuadro A) fue incluido durante el paso de granulación. El 90% en peso restante del PEO 200.000 fue añadido a la composición que contenía sertralina después del paso de granulación. En el Ejemplo 4B, todo el PEO 200.000 utilizado en la composición que contenía sertralina (54% en peso, véase el Cuadro A) fue incluido durante el paso de granulación. Los comprimidos del Ejemplo 4C fueron elaborados del mismo modo que los comprimidos del Testigo 3D (granulación en húmedo sin PEO 200.000), salvo que se molió el granulado para reducir el tamaño de partícula antes de mezclar el granulado molido, con el PEO 200.000 y estearato de magnesio, para formar la composición que contenía sertralina.

En el Ejemplo 4D se granularon en húmedo el fármaco, PEO 200.000 y aglutinante empleando una granuladora con elevado esfuerzo de cizalladura, utilizando una mezcla IPA/agua 85/15 (peso/peso). Tal como se indica en los Cuadros A, B y C, cada uno de los comprimidos de estos cuatro ejemplos (4A-4D) y el Testigo 3D contenía 40% en peso de fármaco en la composición que contenía sertralina, y se le había perforado una abertura de suministro de 700 µ?t? en la cara que contenía el fármaco. Durante la fabricación de estos comprimidos, se observó que la granulación con IPA/agua 85/15 (peso/peso) (Ejemplo 4D) era preferida porque la sertralina no mostraba signos de disolución durante la granulación, y los gránulos producidos eran molidos más homogéneamente (es decir, no eran tan duros) en comparación con la granulación con sólo agua (Ejemplo 4B). Se sometieron los comprimidos al ensayo de disolución en tampón de acetato sódico USP, empleando el método de ensayo directo. En el Cuadro 4 se muestran los resultados de los Ejemplos 4A-D.

CUADRO 4 Estos resultados demuestran que el carecer de PEO 200.00 en la granulación del fármaco (Testigo 3D) limita el arrastre del fármaco y su suministro, dando como resultado una baja velocidad de liberación (5.6% peso/hora) y sólo una liberación 42% en peso del fármaco en el transcurso de 8 horas. Sin embargo, la inclusión de 10% en peso del PEO 200.000 (Ejemplo 4A) o bien 100% en peso del PEO 200.000 (Ejemplo 4B) en la granulación dio como resultado velocidades elevadas de liberación (8.9 y 8.5% en peso/hora, respectivamente), y una liberación aceptable de fármaco en el transcurso de 8 horas (74% en peso y 94% en peso, respectivamente). Se postula que el hecho de granular en húmedo una parte del PEO 200.000 junto con el fármaco da como resultado una mejor desintegración de los gránulos y arrastre de las partículas de fármaco durante el suministro, dando como resultado una liberación más rápida y más completa. El Ejemplo 4C demuestra que se obtuvo un comportamiento aceptable moliendo un granulado preparado sin el PEO 200.000, de manera que el granulado tuviera un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 400 µ?t?. Esta forma de dosificación dio como resultado una elevada tasa de liberación (9.0% en peso/hora) y una aceptable liberación de fármaco en el espacio de 8 horas (70% en peso). El Ejemplo 4D demuestra que se obtuvo una excelente liberación de sertralina empleando un procedimiento de granulación en húmedo con elevado esfuerzo de cizalladura utilizando IPA/agua, cuando se granularon juntos todos los ingredientes de la composición que contenía sertralina, salvo el estearato de magnesio. Además, se observó que este método de granulación producía un material que se molía y se comprimía más fácilmente.

EJEMPLOS 5A - 5C Estos ejemplos demuestran la liberación de un ácido solubilizante junto con la sertralina. En los Ejemplo 5A, 5B y 5C, se prepararon formas de dosificación de la presente invención en las cuales la composición que contenía sertralina o bien la composición hinchable en agua incluían un ácido solubilizante seleccionado de ácido cítrico y ácido fumárico. Estos comprimidos fueron preparados del mismo modo que en el Ejemplo 1 , con las excepciones señaladas en los Cuadros A, B y C. En el Ejemplo 5A, la composición que contenía sertralina contenía 15% en peso de ácido cítrico. En el Ejemplo 5B, la composición que contenía sertralina contenía 7% en peso de ácido fumárico. En el Ejemplo 5C, tanto la composición que contenía sertralina como la composición hinchable en agua contenían 15% en peso de ácido cítrico. Se sometieron los comprimidos al ensayo de disolución en tampón de acetato sódico USP, empleando el método de ensayo directo. En los Cuadros 5.1 y 5.2 se muestran los resultados de los Ejemplos 5A-C, que se encuentran resumidos en el Cuadro D.

CUADRO 5.1.

CUADRO 5.2 Los resultados de los Ejemplos 5A-5C muestran que se obtuvieron elevadas velocidades de liberación de sertralina (8.8, 8.7 y 8.8% en peso/hora, respectivamente) cuando la forma de dosificación incluía un ácido solubilizador. La comparación con las formas de dosificación que no contenían dicho ácido solubilizador (por ejemplo el Ejemplo 2C) demuestra que al presencia de ácidos solubilizadores no modificó sustancialmente el perfil de liberación del fármaco. Los resultados del Ejemplo 5C demuestran que el ácido cítrico fue liberado aproximadamente al mismo ritmo que la sertralina (7.5% en peso/hora para el ácido cítrico, 8.8% en peso/hora para la sertralina). Además, se liberó ácido cítrico en todo momento en que se liberaba sertralina. Durante el ensayo de liberación con los Ejemplos 5A-C, la solución de receptor situada en la proximidad inmediata de los comprimidos tenía un pH de aproximadamente 3, lo que indica que el hecho de incluir ácidos orgánicos en la forma d dosificación conduce a un pH localmente más bajo. Puesto que un pH más bajo conduce generalmente a una mayor solubilidad de sertralina se anticipa que la inclusión de un ácido solubilizante conducirá a una mayor concentración de sertralina disuelta, y como resultado, a una biodisponibilidad incrementada.

EJEMPLO 6A El Ejemplo 6A demuestra el efecto del tamaño de partícula sobre el suministro de sertralina. Los comprimidos para este ejemplo fueron preparados del mismo modo que en el Ejemplo 2C, salvo que se molió mediante chorro la sertralina HCI, para reducir el tamaño de partícula, y se granuló con agua la composición que contenía sertralina (véanse los cuadros A, B, y C para encontrar las formulaciones exactas de los comprimidos). El Testigo 6B fue preparado empleando sertralina HCI molida por chorro, pero la composición que contenía sertralina no fue granulada con agua. Antes de la molienda por chorro, la sertralina HCI tenía un tamaño medio de partícula de aproximadamente 20 µ??. Después de la molienda por chorro, el tamaño medio de partícula era aproximadamente 5 µ??. Se sometieron los comprimidos de los Ejemplos 6A y el Testigo 6B al ensayo de disolución empleando el método de ensayo directo en tampón de acetato sódico y en soluciones de NaCI 88 mM, respectivamente. Todas las muestras fueron tomadas directamente de las soluciones de receptor y fueron analizadas mediante HPLC. En el Cuadro 6 se muestran los resultados del Ejemplo 6A y el Testigo 6B, que se encuentran resumidos en el Cuadro D.

CUADRO 6 Los datos muestran que la velocidad de liberación de sertralina para la forma de dosificación preparada con la sertralina molida por chorro (Ejemplo 6A) era excelente, con un valor de 9.0% en peso/hora y 99% en peso de liberación en el transcurso de 12 horas. Este comportamiento era similar a la misma forma de dosificación preparada empleando la sertralina sin moler por chorro, y con granulación en húmedo (Ejemplo 4B), y a la misma forma de dosificación preparada empleando la sertralina moler por chorro, y una composición que contiene sertralina mezclada en seco (Ejemplo 2C). Los datos muestran también que cuando, para formar la composición que contenía sertralina, se mezcló en seco la sertralina molida por chorro (Testigo 6B), la velocidad de liberación era baja (5.9% en peso/hora), y la cantidad liberada el cabo de 12 horas también era baja (60% en peso). Se observó que la sertralina HCI molida por chorro se aglomeraba más que la que no había sido molida por chorro. En el caso del Ejemplo 6A, mediante la granulación en húmedo se redujo el tamaño de estas partículas de sertralina aglomerada, mientras que las partículas de sertralina en el Testigo 6B siguieron siendo relativamente grandes. Aparentemente, estas partículas de sertralina de mayor tamaño no eran arrastradas suficientemente dentro de la composición que contenía sertralina por el PEO 200.000, y el suministro de sertralina era incompleto.

EJEMPLOS 7A - 7B - Estos ejemplos muestran el suministro de diferentes formas salinas farmacéuticamente aceptables de sertralina desde formas de dosificación de la presente invención. Distintas formas salinas de sertralina (tales como el acetato, lactato o aspartato) pueden ser más biodisponibles que la sertralina HCI gracias a su mayor solubilidad en agua y velocidad de disolución superior. Los comprimidos para el Ejemplo 7A fueron preparados del mismo modo que en el Ejemplo 2B, salvo que se empleó lactato de sertralina en lugar de sertralina HCI (véanse los cuadros A, B y C para lo que se refiera a detalles de la formulación de los comprimidos). Estos comprimidos fueron sometidos a un ensayo de disolución empleando el ensayo residual descrito en el Ejemplo 1. Los comprimidos del Ejemplo 7B fueron preparados del mismo modo que en el Ejemplo 2D, con las excepciones señaladas en los Cuadros A, B y C. La capa que contenía sertralina contenía 49.2% en peso de lactato de sertralina. Se sometieron a ensayo de disolución estos comprimidos empleando una solución de tampón de acetato sódico en el ensayo directo. En el Cuadro 7 se presentan tanto los resultados del Ejemplo 7A como los del 7B, y se resumen en el Cuadro D.

CUADRO 7 Estos datos revelan que se obtuvo una liberación de sertralina satisfactoria con lactato de sertralina. Esto demuestra que las formas de dosificación de la presente invención puede suministrar sertralina en forma de diversas formas salinas farmacéuticamente aceptables.

EJEMPLO 8 Este ejemplo describe el empleo de sal como agente fluidificante. El Ejemplo 3B mostró que el hecho de incluir el azúcar no reductor xilitol (que también actúa como un osmoagente) en la composición que contenía sertralina, dio como resultado un comportamiento aceptable. Los Ejemplos 5A, 5B y 5C mostraron también que la inclusión del solubilizador ácido cítrico (que también actúa como un osmoagente) en la formulación dio como resultado un comportamiento aceptable. Para demostrar adicionalmente el empleo de osmoagentes en la forma de dosificación, se prepararon comprimidos para el Ejemplo 8 del mismo modo que en el Ejemplo 2C, con la excepción de que se incluyó 7.5% en peso de cloruro sódico en la composición que contenía sertralina (véanse los cuadros A, B y C para lo que se refiera a detalles de la formulación de los comprimidos). Estos comprimidos fueron ensayado en tampón de acetato sódico USP en el ensayo directo descrito en el Ejemplo 2. En el Cuadro 8 siguiente se presentan los resultados, y se encuentran resumidos en el Cuadro D.

CUADRO 8 Estos datos muestran que la inclusión del osmoagente NaCI en la composición que contenía sertralina dio como resultado una elevada velocidad de liberación de sertralina (7.3% en peso/hora), y 83% en peso de sertralina liberada en el espacio de 12 horas. Estos datos eran similares al perfil de liberación obtenido sin incluir un osmoagente en la composición que contenía sertralina (Ejemplo 2C).

EJEMPLO 9 Este ejemplo describe el empleo de pequeños tamaños de partículas del excipiente puede afectar a la uniformidad de contenido de los comprimidos, a la velocidad de liberación de sertralina, y al contenido residual de sertralina. Los comprimidos para el Ejemplo 9 fueron preparados del mismo modo que en el Ejemplo 2C, salvo que en la composición hinchable en agua se empleó cloruro sódico pulverizado en lugar de cloruro sódico granular (véanse los cuadros A, B y C para lo que se refiere a detalles de la formulación de os comprimidos). En cuanto al cloruro sódico pulverizado, 25% de la masa tenía un tamaño de partícula mayor de 300 µ??, mientras que en el caso de cloruro sódico granular, 89.1% de la masa tenía un tamaño de partícula mayor de 300 µ??. Estos comprimidos fueron sometidos a ensayos de disolución en tampón de acetato sódico USP empleando el ensayo directo (siendo tomadas las muestras directamente de la solución de receptor y analizadas por HPLC tal como se ha descrito en el Ejemplo 2). En el cuadro 9 siguiente se presentan los resultados, y se encuentran resumidos en el Cuadro D.

CUADRO 9 Estos resultados muestran que la velocidad de liberación de sertralina era elevada (9.5% en peso/hora), siendo liberada virtualmente toda la sertralina en el transcurso de 12 horas (el valor real fue una liberación de 101% en peso). Estos resultados muestran que el empleo de NaCI pulverizado produjo una liberación de sertralina más rápida y más completa en comparación con la obtenida cuando se empleaba NaCI granulado (Ejemplo 2C), que había tenido una velocidad de liberación de 8.3% en peso/hora y 88% en peso de liberación en el transcurso de 12 horas. Esto puede ser debido a una humectación más rápida de la composición hinchable en agua, a causa de la elevada superficie específica y distribución uniforme del cloruro sódico. Además, el empleo de NaCI pulverizado mejoró el procedimiento de fabricación permitiendo que el PEO, el aglutinante (METHOCEL), y el NaCI de la composición hinchable en agua fueran mezclados más uniformemente y mantuviesen esta uniformidad, es decir, no se segregasen.

EJEMPLOS 10A - 10C Estos ejemplos muestran el efecto de variar la cantidad de cloruro sódico en la composición hinchable en agua, los comprimidos del Ejemplo 10A fueron preparados del mismo modo que en el Ejemplo 2B, con la excepción de que no se añadió cloruro sódico a la composición hinchable en agua (véanse los cuadros A, B y C para lo que se refiere a detalles de la formulación de los comprimidos). Los comprimidos del Ejemplo 10B fueron preparados del mismo modo que en el ejemplo 10A (sin cloruro sódico), con la excepción de que en la composición hinchable en agua se emplearon EXPLOTAB y el coadyuvante de compresión celulosa microcristalina (PROSOLV 90) en lugar de PEO 5.000.000. Los comprimidos del Ejemplo 10C fueron preparados del mismo modo que en el ejemplo 2C, con la excepción de que se añadió a la composición hinchable en agua sólo 20% en peso de cloruro sódico, en lugar de 30% en peso. Los comprimidos de los Ejemplos 10A y 10B fueron ensayados del mismo modo que en el Ejemplo 1 empleando el ensayo residual, y los comprimidos del Ejemplo 10C fueron ensayados en acetato sódico USP empleando el ensayo directo. Las muestras fueron analizadas por HPLC, y en el cuadro 10 se presentan los resultados, que se encuentra resumidos en el Cuadro D.

CUADRO 10 Estos resultados revelan que el hecho de eliminar el NaCI de la composición hinchable en agua (Ejemplo 10A) dio como resultado una velocidad de liberación de fármaco sólo ligeramente más lenta (6.0% en peso/hora) en comparación con una formulación similar que contenía 30% en peso de NaCI en la composición hinchable en agua (Ejemplo 2B), la cual tenía una velocidad de liberación de 7.3% en peso/hora. Además, sólo se había liberado 78% de fármaco en el transcurso de 12 horas, en comparación con el Ejemplo 2B, en el cual se había liberado 98% en peso del fármaco en el transcurso de 12 horas. Probablemente, esta pequeña reducción en la velocidad de liberación de sertralina era debida principalmente al revestimiento ligeramente más grueso de los comprimidos del ejemplo 10A (15.2% en peso) respecto al Ejemplo 2B (13.0% en peso), demostrando que, contrariamente a la práctica convencional, puede obtenerse una liberación aceptable de sertralina sin incluir un osmoagente, siempre que se emplee un revestimiento de alta permeabilidad. El hecho de reemplazar el PEO por EXPLOTAB y PROSOLV en la composición hinchable en agua (Ejemplo 10B) dio como resultado un comportamiento excelente, a pesar de la ausencia de un osmoagente en la capa hinchable en agua, mostrando una velocidad de liberación de 6.7% en peso/hora y 84% en peso de fármaco liberando en el transcurso de 12 horas. La velocidad de liberación observada para el Ejemplo 10C (9.4% en peso/hora) era ligeramente superior a la del Ejemplo 2C (8.3% en peso/hora), demostrando que se puede disminuir la cantidad de cloruro sódico en la composición hinchable en agua desde 30% en peso hasta 20% en peso, sin efecto adverso sobre la velocidad de liberación de sertralina.

EJEMPLOS 11A- 11B Estos ejemplos demuestran el efecto de la relación entre masa de la composición que contiene sertralina y la masa de la composición hinchable en agua, sobre el comportamiento de formas de dosificación de la presente invención. Es deseable que esta relación sea lo más alta posible, a fin de minimizar el tamaño del comprimido y/o maximizar la cantidad de sertralina que puede ser suministrada en un único comprimido. Los comprimidos para el Ejemplo 11A fueron preparados del mismo modo que en el Ejemplo 2C (véase los cuadros A, B y C para lo que se refiera a detalles de la formulación de los comprimidos), con la excepción de que la relación entre composición que contenía sertralina y composición hinchable en agua era 4.6 en lugar de la reacción 2 utilizada en el Ejemplo 2C.

En el Ejemplo 11 B, la relación entre composición que contenía sertralina y composición hinchable en agua era 4. Además, en el Ejemplo 1B la composición hinchable en agua incluía EXPLOTAB y PROSOLV en lugar de PEO y NaCI, y se habían perforado cinco aberturas de suministro de 900 µ?t? en la cara que contenía el fármaco. En los Cuadros A, B y C se indican otras diferencias entre los comprimidos. Los comprimidos del Ejemplo 11A fueron sometidos a ensayos de disolución en tampón de acetato sódico USP empleando el ensayo directo, y comprimidos del Ejemplo 1 B fueron sometidos a ensayos de disolución empleando el ensayo residual tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. Las muestras fueron analizadas por HPLC, y en el Cuadro 11 se presentan los resultados, que se encuentran resumidos en el Cuadro D.

CUADRO 11 Los datos del Cuadro 11 muestran que las formas de dosificación que tienen una relación bastante elevada entre composición que contiene sertralina y composición hinchable en agua, consiguen todavía buenos perfiles de liberación. Los comprimidos del Ejemplo 11 A, con una relación de 4.6 entre composición que contiene sertralina y composición hinchable en agua, presentaron una aceptable velocidad de liberación con un valor de 7.4% en peso/hora. Se puede comparar este dato con los comprimidos preparados con una relación de 2 entre composición que contiene sertralina y composición hinchable en agua (Ejemplo 2C), que tuvieron una velocidad de liberación de 8.3% en peso/hora. Los comprimidos del Ejemplo 11 B mostraron un comportamiento particularmente bueno, sin que hubiera esencialmente desfase de tiempo (22% en peso de sertralina liberada durante las 2 primeras horas) y carga de fármaco muy elevada, constituyendo la composición que contenía sertralina 80% en peso del núcleo del comprimido, y constituyendo la sertralina misma aproximadamente 32% en peso del núcleo total del fármaco.

EJEMPLOS 12A - 12B Estos ejemplos muestran los efectos del tamaño de partícula del granulado de los excipientes de la composición que contiene sertralina, y el efecto de la fuerza de compresión utilizada para formar el núcleo, sobre la dureza del núcleo. Se conformó en comprimidos una composición que contenía sertralina, con una formulación similar a la del Ejemplo 2C (véase el Cuadro A), sin composición hinchable en agua. Para el Ejemplo 12A se combinaron primeramente los ingredientes, sin el estearato de magnesio ni el PEO 200.000, en una mezcladora en V Twinshell, y se mezclaron durante 5 minutos. A continuación se granuló la composición que contenía sertralina en una mezcladora planetaria, empleando agua como disolvente de granulación. Se secó en bandejas la composición que contenía sertralina, en una estufa de convección, a 40°C. A continuación se molió la composición que contenía sertralina en un molino Fitzpatrick L1A, a 2.500 r.p.m., con las cuchillas hacia delante, que tenía instalado un tamiz de abertura 0.84 mm. A continuación se añadió el PEO 200.000 y se mezcló durante 10 minutos. Después se añadió el estearato de magnesio y se mezcló durante 4 minutos la composición que contenía sertralina. Para el Ejemplo 12B, se granularon los ingredientes de la composición que contenía sertralina, con alcohol isopropílico como disolvente, en una granuladora con elevado esfuerzo de cizalladura. Se tamizaron las composiciones de los Ejemplos 12A y 12B, para el análisis del tamaño de partícula. En el Cuadro 12.1 se muestran los resultados. Se prepararon comprimidos a partir de las composiciones de los Ejemplos 12A y 12B en una máquina Kilian T 00 provista de instrumentos, con herramienta cóncava redonda estándar de 11.1 mm. Se prepararon comprimidos con diversas fuerzas de compresión y se ensayó la dureza de los comprimidos. En el Cuadro 12.2 se muestran los resultados.

CUADR0 12.1 Puede apreciarse en estos ejemplos que a medida que se redujo la fracción en peso de tamaños de partícula grandes y se incrementó la fracción en peso de tamaños de partícula pequeños (Ejemplos 12A), se consiguió una mayor dureza del comprimido para una fuerza de compresión dada, en comparación con la formulación con el tamaño de partícula mayor (Ejemplo 12B).

EJEMPLOS 13A - 13B Los comprimidos de estos ejemplos muestran el suministro de sertralina a partir de formas de dosificación de la presente invención con diferentes relaciones de aspecto. La relación de aspecto se define como el diámetro del comprimido dividido por la altura del mismo. Los comprimidos para el Ejemplo 13A fueron preparados del mismo modo que en el Ejemplo 2C, con las excepciones señaladas en los Cuadros A, B y C. En el Ejemplo 13A, el peso total del núcleo era 110 mg, y para conformar el comprimido se empleó una herramienta de 5.55 mm. Para el Testigo 13B, se prepararon comprimidos del mismo modo que en el Ejemplo 13A, salvo que se cambió la herramienta de la prensa de comprimir de e5.55 mm (Ejemplo 13A) a 6.35 mm (Testigo 13B), para obtener comprimidos con diferentes relaciones de aspecto. La capa de fármaco para los comprimidos del Testigo 13B fue mezclada en seco. Los comprimidos del Ejemplo 13A y del testigo 13B contenían 25 mgA de sertralina. Las relaciones de aspecto se exponen a continuación.

CUADRO 13.1 Los comprimidos del Ejemplo 13A y del Testigo comparativo 13B fueron ensayados empleando solución de receptor de acetato sódico USP, empleando el método de ensayo directo. Las muestras fueron tomadas directamente de la solución de receptor, y se analizaron por HPLC tal como se ha descrito en el Ejemplo 1. En el Cuadro 13.2 a continuación se muestran los resultados.

CUADRO 13.2 El comprimido con una elevada relación de aspecto (Testigo 13B) tenía una baja velocidad de liberación de fármaco (5.1% en peso/hora), mientras que los comprimidos de la presente invención (Ejemplo 13A) tenían una aceptable velocidad de liberación de 7.0% en peso/hora. Además, al cabo de 24 horas, los comprimidos con la relación de aspecto más alta, 1.55 (Testigo 13B), habían liberado sólo 67% en peso de fármaco, mientras que los comprimidos de la presente invención con la relación de aspecto más baja, 1.21 (Ejemplo 13A) liberaron 96% en peso del fármaco. Así, una relación de aspecto del comprimido demasiado alta puede conducir a una deficiente liberación de sertralina.

EJEMPLOS 1 A Estos ejemplos demuestran los efectos de las variables de revestimiento sobre la liberación de sertralina desde formas de dosificación de esta invención. Los comprimidos para los Ejemplos 14A y 14B fueron preparados del mismo modo que en el Ejemplo 2C (véanse los cuadros A, B y C para lo que se refiere a detalles de la composición de los comprimidos), con la excepción de que se hizo variar la relación CA/PEG en la solución de revestimiento y el grosor del revestimiento. Se ensayaron estos comprimidos en tampón de acetato sódico empleando el ensayo directo, y los resultados se muestran en el Cuadro 14. Para los Ejemplos 14A y 14B se midió para cada peso del revestimiento el tiempo requerido para suministrar 80% en peso del fármaco.

CUADRO 14,1 Estos datos muestran que el aumento del peso del revestimiento incrementó el tiempo requerido para liberar 80% en peso del fármaco desde el comprimido. Se postula que esto sucede así porque, a medida que aumenta la cantidad de revestimiento, dicho revestimiento se hizo más grueso y se redujo la permeabilidad al agua del mismo revestimiento. En consecuencia, el agua entró en el comprimido más lentamente, lo que condujo a una velocidad reducida de hinchamiento del componente hinchable del comprimido, y a una velocidad correspondientemente reducida de liberación de sertraiina. Los datos demuestran también que el hecho de incrementar la relación de PEG respecto a CA en el revestimiento disminuyó el tiempo requerido para liberar 80% en peso de la sertraiina desde el comprimido, par aun peso de revestimiento dado. Se postula que esto sucede así porque la permeabilidad para el agua del material de revestimiento aumenta a medida que se eleva la proporción de PEG en el mismo revestimiento. Estos datos demuestran que ajustando el grosor del revestimiento y la composición del mismo se puede obtener el perfil de liberación de sertraiina deseado.

EJEMPLOS 15A - 15E Estos ejemplos muestran el efecto que variar el tamaño y número de aberturas de suministro sobre la liberación de sertraiina desde formas de dosificación de esta invención.

Los comprimidos para el Ejemplo 15A fueron preparados del mismo modo que en el Ejemplo 2C (véanse los cuadros A, B y C para lo que se refiere a detalles de la formulación de los comprimidos), con una abertura de suministro de 700 µp? perforada en la cara del comprimido correspondiente a la composición que contenía sertralina. Los comprimidos del Ejemplo 15B fueron preparados del mismo modo que en el ejemplo 2C, con una abertura de suministro de 700 µ?? perforada en cada una de las dos caras del comprimido. Los comprimidos de los Ejemplos 15C, 15D y 15E fueron preparados del mismo modo que en el Ejemplo 2C, con una abertura de suministro cada uno, de 700 µ??, 900 µ?? y 2.000 µ?? respectivamente, perforada en la cara del comprimido correspondiente a la composición que contenía sertralina. Se ensayó la disolución de estos comprimidos en acetato sódico USP empleando el ensayo directo, y se analizaron por HPLC tal como se ha descrito en el Ejemplo 2. En los Cuadros 15.1 y 15.2 se presentan los resultados, que se encuentran resumidos en el Cuadro D.

CUADRO 15.1 5 10 15 20 CUADRO 15.2 * % en peso entre las horas 2-4. La composición de los Ejemplos 15A y 15B muestra que la adición de una segunda abertura de suministro en la segunda cara del comprimido tuvo escaso efecto sobre le comportamiento del comprimido. El hecho de situar aberturas de suministro en ambas caras del comprimido puede simplificar la fabricación y la fiabilidad del comprimido asegurando que esté presente una abertura de suministro en la cara del revestimiento en contacto con la capa que contiene sertralina, sin necesidad de identificar cuál de las caras es ésta. La comparación entre los Ejemplos 15C, 15D y 15E muestra que el tamaño del orificio tuvo efecto sobre la velocidad inicial de liberación desde el comprimido. Cuanto mayor es la abertura de suministro, más rápida es la liberación inicial del fármaco. Estos datos indican que para obtener el perfil de liberación deseado se pueden ajusfar el número y tamaño de las aberturas de suministro del comprimido.

EJEMPLO 16 Este ejemplo demuestra el suministro de sertralina en forma de una dispersión, desde una forma de dosificación de la invención. Se prepararon dispersiones sólidas amorfas de sertralina en polímeros, de acuerdo con los procedimientos descritos en las solicitudes de patente de EE.UU., comúnmente cedidas, de números de serie 09/495.059 y 09/495.061 , presentadas ambas el 31 de enero de 2000, cuyas porciones relevantes quedan incorporadas en la presente por referencia. Estas dispersiones de sertralina/polímero pueden ser incorporadas en la composición que contiene sertralina de las formas de dosificación bi-capa de la presente invención, empleando las técnicas de elaboración que se han descrito en los ejemplos anteriores. Para los comprimidos empleados en el Ejemplo 16, la dispersión de sertralina fue formada mediante secado por atomización de una solución que contenía 0.65% en peso de sertralina base libre, 0.65% en peso de HPMCP 55, 49.35% en peso de metanol, y 49.35% en peso de acetona. Se disolvió el fármaco en el metanol, y se disolvió el polímero en la acetona, antes de combinar ambas soluciones. Se secó por atomización la solución empleando una boquilla atomizadora para dos fluidos, de mezcla externa, a 1.8 bares y una velocidad de alimentación de 187 a 211 g/minuto, en el interior de la cámara de acero inoxidable de un secador por atomización Niro, mantenida a una temperatura de 230°C a la entrada y 72°C a la salida.

Para formar la composición que contenía sertralina se mezclaron los siguientes materiales: 41.15% en peso de la anterior dispersión de sertralina (1 :1 sertralina base libre:HPMCP), 26.75% en peso de PEO 600.000, 26.75% en peso de XYLITAB 200, 4.33% en peso de EXPLOTAB, y 1.02% en peso de estearato de magnesio. En este procedimiento se combinaron los ingredientes de la composición que contenía sertralina y se pre-comprimieron, después se molieron en un molino desmenuzador a 1.100 r.p.m. con un tamiz de abertura 1.90 mm. Para formar la composición hinchable en agua se mezclaron los siguientes materiales: 74.66% en peso de EXPLOTAB, 24.73% en peso de PROSOLV 90, 0.47% en peso de estearato de magnesio, y 0.14% en peso de Red Lake n° 40. Los ingredientes de la composición hinchable en agua fueron combinados sin el estearato de magnesio, mezclados durante 20 minutos en una mezcladora Turbula, y después mezclados nuevamente durante 4 minutos con estearato de magnesio. Los análisis de estos comprimidos confirmaron 112 mgA de sertralina. El revestimiento y la perforación de una abertura de suministro fueron realizados del mismo modo que en el Ejemplo 1. Se midió la liberación de dispersión de sertralina desde los comprimidos del Ejemplo 16 hacia tampón intestinal simulado, empleando el ensayo residual, y se analizaron las muestras mediante HPLC, ambos de la manera descrita en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en el Cuadro 16.

CUADRO 16 Los datos demuestran el suministro satisfactorio de una dispersión de sertralina desde formas de dosificación de esta invención. Se espera que el suministro de sertralina en forma de una dispersión intensifique la concentración de sertralina disuelta en el tracto gastrointestinal, y la biodisponibilidad de sertralina en comparación con el suministro de hidrocloruro de sertralina cristalino con el mismo perfil de liberación.

EJEMPLOS 17A-C Estos ejemplos muestran los efectos de la formulación del material de revestimiento sobre la permeabilidad al agua del mismo revestimiento. Este ejemplo midió el valor de flujo de agua (40/75) discutido anteriormente. Se prepararon núcleos de comprimido del mismo modo que en el Ejemplo 2A, con las excepciones señaladas en los Cuadros A, B y C, empleando la herramienta cóncava redonda estándar de 11.9 mm, con una compresión de 13.4 kp. Así, cada núcleo de comprimido tenía una superficie aproximada de 4.35 cm2. Se aplicaron revestimientos sobre estos núcleos del mismo modo que en el Ejemplo 1. El cuadro 17.1 proporciona la composición de las soluciones para revestimiento empleadas. En todos los casos se utilizó acetona como disolvente.

CUADRO 17.1 Para determinar el valor de flujo de agua (40/75) se dispusieron cinco comprimidos de cada ejemplo en una navecilla de pesada, y se colocaron dentro de una cámara ambiental fijada a una temperatura constante de 40°C y una humedad relativa constante de 75%. Periódicamente se extrajeron los comprimidos y se pesaron. El Cuadro 17.2 reproduce los datos de este experimento.

CUADRO 17.2 Se determinaron los valores de flujo de agua (40/75) de los revestimientos dividiendo la pendiente inicial obtenida representando gráficamente el peso frente al tiempo, por la superficie del comprimido (para 5 comprimidos). El Cuadro 17.3 muestra los resultados de estos cálculos, empleando un ajuste de regresión lineal de los tres primeros puntos para determinar la pendiente inicial. Los datos muestran que los valores de flujo de agua (40/75) aumentaron a medida que se elevó la cantidad de PEG en relación con la cantidad de CA en la solución de revestimiento.

CUADRO 17.3 EJEMPLO 18 Este ejemplo muestra la utilidad de incluir un polímero intensificador de la concentración y un solubilizador en la composición que contiene sertralina. La composición que contenía sertralina estaba compuesta por los siguientes materiales: 20% en peso de sertralina HCI, 15% en peso de ácido tartárico (un solubilizador), 20% en peso de HPMCAS-LG (un polímero intensificador de la concentración), 29% en peso de PEO con un peso molecular medio de 600.000 dalton (Polyox WSR-205) (un agente arrastrador polímero), 15% en peso de xilitol (XYLITAB 200) (un agente fluidificante), y 1 % en peso del lubricante estearato de magnesio. Para formar la composición que contenía sertralina se mezclaron los ingredientes (sin el estearato de magnesio) durante 10 minutos en una mezcladora Turbula. Esta mezcla fue granulada en húmedo empleando un mortero, con una mezcla de alcohol isopropílico y agua en una relación de 85:15 en volumen. El material granulado en húmedo fue secado durante una noche en una estufa a 40°C. El granulado seco fue hecho pasar a través de un molino de martillos Fitzpatrick, modelo L1A, a 3.000 r.p.m., y fue tamizado a través de un tamiz de 1.65 mm. Se mezcló de nuevo este material en la mezcladora Turbula durante 10 minutos. Después se añadió el estearato de magnesio y se mezclaron los materiales durante 4 minutos adicionales. La composición hinchable en agua comprendía los siguientes materiales: 64.4% en peso de PEO con un peso molecular medio de 5.000.000 (Polyox WSR Coagulant), 30% en peso de cloruro sódico, 5% en peso de HPMC (METHOCEL E5 LV Prem., un aglutinante para comprimidos), 0.1% en peso de un colorante (Red Lake n° 40), y 0.5% en peso de estearato de magnesio. Para formar la composición hinchable en agua se mezclaron los ingredientes (sin el colorante ni el estearato de magnesio) durante 20 minutos en una mezcladora Twinshell, después se molieron empleando un molino de martillos, y se hicieron pasar a través de un tamiz de 2.5 mm. Se mezcló de nuevo este material durante 20 minutos en la mezcladora Twinshell. Se mezclaron el colorante y el estearato de magnesio durante 1 minuto, y después se añadieron a la mezcla. Se mezclaron los ingredientes durante 4 minutos adicionales. Se comprimieron juntas la composición que contenía sertralina y la composición hinchable en agua, empleando compresión directa, para formar el núcleo. Se dispuso una parte de la composición que contenía sertralina (441.5 mg) en una prensa f con un troquel cóncavo redondo estándar de 1 .1 mm, y después fue nivelada suavemente con el punzón superior. Sobre la parte superior de la composición que contenía sertralina se dispuso una porción de la composición hinchable en agua (227.5 mg), y se comprimieron. La distancia de compresión entre los punzones superior e inferior de la prensa f fue ajustada hasta que la dureza del núcleo resultante adquirió un valor de 11.4 kp. El núcleo bi-capa resultante pesaba 669 mg y contenía un total de 13.2% en peso de sertralina HCI, 9.9% en peso de ácido tartárico, 13.2% en peso de HPMCAS-LG, 19.1% en peso de PEO 600.000, 9.9% en peso de xilitol, 0.9% en peso de estearato de magnesio, 21.9% en peso de PEO 5.000.000, 10.2% en peso de cloruro sódico, 1.7% en peso de HPMC, y 0.3% en peso de colorante. Los análisis de estos núcleos revelaron 82 mg de sertralina HCI, es decir, 73 mgA. Se revistieron los núcleos de comprimidos con un revestimiento de alta permeabilidad para el agua en una revestidora de bombo Vector LDCS-20. La solución para revestimiento contenía CA 398-10, polietilenglicol (PEG 3350), agua y acetona, en una relación ponderal de 7/3/5/85 (véase el Cuadro C). Se ajustó aire de secado caliente a 18.9 litros/segundo, a fin de mantener en 25°C la temperatura de salida de la revestidora de bombo. Se empleó nitrógeno a 1.4 bares para atomizar la solución de revestimiento desde la boquilla de rociadura, con una distancia de 5.1 cm desde la boquilla al lecho. El bombo giraba a 20 r.p.m. el peso de revestimiento seco final ascendió a 20.4% en peso del peso del núcleo del comprimido. Se perforó mediante láser una abertura de suministro de 2 mm en la cara que contenía fármaco del comprimido. El peso total del comprimido revestido fue 805 mg. Se realizó un ensayo residual de liberación de sertralina ¡n vitro. Se dispusieron comprimidos en un matraz de disolución "dissoette" de acuerdo con USP, tipo 2, y agitado, que contenía un solución de tampón gástrico simulado (HCI 10 mM, NaCI 100 mM, pH 2.0, 261 mOsm/kg) durante 2 horas, y después se transfirieron a una solución de tampón intestinal simulado (KH2PO4 6mM, KCI 64 mM, NaCI 35 mM, pH 7.2, 210 mOsm/kg). En ambos matraces, la forma de dosificación fue colocada en un soporte de alambre para mantener el comprimido separado del fondo del matraz, de manera tal que todas las superficies estuviesen expuestas a la solución, y se agitaron las soluciones empleando palas que rotaban a 50 r.p.m. A intervalos de tiempo preestablecidos, se retiró un único comprimido, y se introdujo en una solución de recuperación (etanol/agua 50/50 peso/peso, pH 3), para disolver la sertralina que quedase en el comprimido. Se analizó la sertralina residual mediante HPLC empleando una columna Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20. La fase móvil estaba compuesta por 35% en volumen de tampón de acetato de TEA (3:48ml de trietanolamina y 2.86 mi de ácido acético glacial en 1 litro de H2O de calidad HPLC) en acetonitrilo. Se calculó la concentración de sertralina comparando la absorbancia UV a 230 nm con la absorbancia de patrones de sertralina conocidos. Para calcular la cantidad liberada en cada intervalo de tiempo se restó la cantidad que quedaba en los comprimidos de la cantidad inicial de sertralina presente en los comprimidos (75 mgA). En el Cuadro 18 se muestran los resultados, que están resumidos en el Cuadro D.

CUADRO 18 Los datos muestran que se había liberado 4% en peso de la sertralina en el transcurso de 2 horas, y que 74 % en peso de la sertralina había sido liberada en el transcurso de 8 horas. Después de 20 horas se había liberado 89% de la sertralina contenida en el comprimido. Las observaciones de los comprimidos durante el ensayo de liberación indicaron que el revestimiento había permanecido intacto durante la duración del ensayo.

EJEMPLO 19 Este ejemplo demuestra un procedimiento que se podría emplear para formar una forma de dosificación de la presente invención. Para formar la composición que contiene sertralina, dispónganse 800 g de sertralina HCI, 1.080 g de Polyox N80 (Union Carbide, PEO con un peso molecular de 200.000 dalton, calidad NF) y 100 g de Klucel EF (Union Carbide, hidroxipropilcelulosa, calidad NF) en la cuba de 10 litros de una granuladora con elevado esfuerzo de cizalladura Niro SP1. Mézclese durante 5 minutos utilizando una velocidad de hélice de 300 r.p.m. y una velocidad de desmenuzador de 1.000 r.p.m. Continúese la mezcladura durante 6 minutos a la misma velocidad mientras se añaden mediante bombeo 310 g de una mezcla 85/15 (peso/peso) de alcohol isopropílico y agua, a un ritmo de 80 g/minuto, de manera tal que el total de 310 g de la mezcla IPA/agua se añadido en el espacio de 4 minutos. Después de 6 minutos fíjese la velocidad de la hélice en 500 r.p.m., manteniendo la velocidad del desmenuzador en 1.000 r.p.m., y mézclese durante 30 segundos. Descárguese el granulado húmedo de la cuba. A continuación, hágase pasar el granulado húmedo por un molino Fitzpatrick M5A equipado con una placa de 2.36 mm, con las cuchillas hacia delante, y girando a una velocidad de 300 r.p.m. dispóngase el granulado molino húmedo sobre una bandeja de estufa forrada de polietileno, con una profundidad inferior a 2.5 cm, y séquese en una estufa de convección a 40°C durante aproximadamente 16 horas. A continuación hágase pasar el granulado seco por un molino Fitzpatrick M5A equipado con una placa raspante Conidor de 0.76 m, con las cuchillas hacia delante, y girando a una velocidad de 300 r.p.m. Basándose en el peso real del material obtenido de la molienda, añádase 1.0% en peso del material obtenido de la molienda, añádase 1.0% en peso de estearato de magnesio (20 g para 1.980 g de granulado molido) al granulado molido, y mézclese en una mezcladora en V de 15 litros durante 5 minutos. Para formar la composición hinchable en agua dispóngase 2.578 g de Polyox WSR calidad coagulante (Union Carbide, PEO con un peso molecular de 5.000.000 dalton, calidad NF), 1.200 g de NaCI y 200 g de ETHOCEL E5 Premium LV (Union Carbide, hidroxipropilcelulosa, calidad NF), en una mezcladora PK de 15 litros. Mézclese durante 10 minutos. Hágase pasar esta mezcla por un molino Fitzpatrick M5A equipado con un tamiz de 2.0 mm, girando a una velocidad de 300 r.p.m., para eliminar grumos. Mézclese durante 5 minutos en una botella 200 g de esta mezcla con 2.0 g de Red Lake n° 40 que ha sido hecho pasar a través de un tamiz de malla 40. Añádase esto a una mezcladora en V junto con el resto de la mezcla anterior, y mézclese durante 10 minutos. Basándose en el peso real del material obtenido de la molienda, añádase 0.5% en peso de estearato de magnesio a la mezcladora en V, y mézclese durante 5 minutos para conseguir la mezcla final. Para formar el núcleo, dispóngase una persona para comprimidos bi-capa con el tamaño de comprimido adecuado para el tamaño deseado de la forma de dosificación. Por ejemplo, para una dosis de 150 mgA se debe emplear la herramienta cóncava redonda estándar (SRC) de 11.1 mm; para una dosis de 75 mgA debe emplearse la herramienta SRC de 8.73 mm, y para una dosis de 25 mgA debe emplearse la herramienta SRC de 5.55 mm. Después de medir la riqueza de la composición que contiene sertraiina, determínese la cantidad de composición que contiene sertraiina que debe ser empleada para la dosis deseada. A continuación calcúlese la cantidad de composición hinchable en agua requerida, suponiendo los siguientes pesos totales de núcleo: 617 mg para la dosis de 150 mgA, 333 mg para la dosis de 75 mgA y 111 mg para la dosis de 25 mgA. Confórmense los núcleos en la prensa comprimidora añadiendo en primer lugar la cantidad deseada de composición que contiene sertraiina, seguida por la cantidad deseada de composición hinchable en agua. Ajústese el tiempo de permanencia y la fuerza de compresión de manera que los núcleos tengan una dureza de 8 a 10 kp para la dosificación de 150 mgA, 5 a 7 kp para la dosificación de 75 mgA, y 3 a 5 kp para la dosificación de 25 mgA.

Para formar el revestimiento, prepárense en primer lugar aproximadamente 3.000 g de la solución para revestimiento deseada, disolviendo PEG 3350 (75 g para la dosificación de 150 mgA, 60 g para la dosificación de 75 mgA, o 30 g para la dosificación de 25 mgA) en 150 mg de agua purificada, dispuesta en un matraz Erlenmeyer de 4 litros. Añádanse a esta solución 2.550 g de acetona. Colóquese el matraz en un recipiente con agua caliente y comiéncese una mezcladura vigorosa empleando un agitador de entrada superior. Durante la mezcladura, añádase lentamente acetato de celulosa tipo 398-10 (225 g para la dosificación de 150 mgA, 240 g para la dosificación de 75 mgA, 270 g para la dosificación de 25 mgA), y mézclese durante 1 a 2 horas, o bien hasta que la solución sea transparente. Podrían emplearse otras composiciones para la solución de revestimiento si se requiriese una permeabilidad al agua superior (mayor contenido de PEG) o inferior (menor contenido de PEG), a fin de obtener el perfil de liberación deseado. A continuación dispóngase una revestidora de bombo, tal como el modelo Hi-Coater HCT30-EP. Para esta revestidora, empléese un cuerpo de boquilla de acero inoxidable JAC de 3.18 mm, con el tapón para fluido 2850. Añádase el tapón para aire 104228-45 sobre el tapón para fluido. Caliéntese la revestidora a aproximadamente 30°C, fijando la temperatura de entrada en 42°C. Fíjese el aire de atomización a 1.03 bares y la bomba para suministrar aproximadamente 20 g de solución de revestimiento por minuto. Cárguese en el bombo revestidor HCT30-EP con aproximadamente 1 kg de núcleos de comprimido del tamaño apropiado. Los parámetros de proceso, que incluyen el caudal de atomización, la temperatura de entrada, la temperatura de salida, el caudal de aire, y la velocidad de bombeo, deben ser ajustados para optimizar la integridad del producto, al tiempo que se mantiene una temperatura de salida de 28-30°C durante la operación de revestimiento. Continúese el proceso de revestimiento hasta que se hay obtenido el peso de revestimiento deseado, haciendo la corrección de la humedad (17% en peso para 150 mgA, liberación en 10 horas; 17% en peso para 75 mgA, liberación en 10 horas; 10% en peso para 75 mgA, liberación en 6 horas; 18% en peso para 25 mgA, liberación en 10 horas). Séquense los comprimidos durante 16 horas en una estufa de convección ajustada a 40°C. Usese una máquina perforadora láser para perforar una abertura de suministro de 700 µ?? en el lado del comprimido correspondiente a la composición que contiene sertralina. El número de pulsos láser debe ser ajustado para asegurar la penetración a través del revestimiento, con una perforación mínima a través del núcleo.

EJEMPLO 20 Este ejemplo describe un método que se podría emplear para preparar una composición que contiene sertralina, empleando sertralina que ha sido molida por chorro para reducir el tamaño de los cristales de sertralina. En primer lugar, dispónganse 800 g de sertralina HCI molida por chorro, 1.080 g de Polyox N80 (Union Carbide, PEO con un peso molecular de 200.000 dalton, calidad NF) y 100 g de Klucel EF (Union Carbide, hidroxipropilcelulosa, calidad NF) en la cuba de 10 litros de una granuladora con elevado esfuerzo de cizalladura Niro SP1. Mézclese durante 5 minutos utilizando una velocidad de hélice de 300 r.p.m. y una velocidad de desmenuzador de 1.000 r.p.m. Continúese la mezcladura durante 6 minutos a la misma velocidad mientras se añaden mediante bombeo 335 g de una mezcla 85/15 (peso/peso) de alcohol isopropílico y agua, a un ritmo de aproximadamente 85 g/minuto, de manera tal que el total de 335 g de la mezcla IPA/agua sea añadido en el espacio de 4 minutos. Después de 6 minutos fíjese la velocidad de la hélice en 500 r.p.m. (manteniendo la velocidad del desmenuzador en 1.000 r.p.m.) y mézclese durante 30 segundos. Descárguese el granulado húmedo de la cuba. A continuación, hágase pasar el granulado húmedo por un molino Fitzpatrick M5A equipado con una placa de 2.36 mm, con las cuchillas hacia delante, y girando a una velocidad de 300 r.p.m. Dispóngase el granulado molido húmedo sobre una bandeja de estufa forrada de polietileno, con una profundidad inferior a 2.5 cm, y séquese en una estufa de convección a 40°C durante aproximadamente 16 horas. A continuación hágase pasar el granulado seco por un molino Fitzpatrick M5A equipado con una placa raspante Conidor de 0.76 mm, con las cuchillas hacia delante, y girando a una velocidad de 300 r.p.m. Basándose en el peso real del material obtenido de la molienda, añádase 1.0% en peso de estearato de magnesio (20 g para 1.980 g de granulado molido) al granulado molido, y mézclese en una mezcladora en V de 15 litros durante 5 minutos. La composición que contiene sertralina, así formada, podría ser utilizada después parar formar comprimidos tal como se ha descrito en el Ejemplo 19.

EJEMPLO 21 Este ejemplo describe un método que se podría emplear para preparar una composición que contiene sertralina, que contenga también ácido fumárico. En primer lugar, dispónganse 758 g de sertralina HCI, 142 g de ácido fumárico, 980 g de Polyox N80 (Union Carbide, PEO con un peso molecular de 200.000 dalton, calidad NF) y 100 g de Klucel EF (Union Carbide, hidroxipropilcelulosa, calidad NF) en la cuba de 10 litros de una granuladora con elevado esfuerzo de cizalladura Niro SP1. Mézclese durante 5 minutos utilizando una velocidad de hélice de 30 r.p.m. y una velocidad de desmenuzador de 1.000 r.p.m. Continúese la mezcladura durante 6 minutos a la misma velocidad mientras se añaden mediante bombeo 260 g de una mezcla 85/15 (peso/peso) de alcohol isopropílico y agua, a un ritmo de aproximadamente 65 g/minuto, de manera tal que el total de 260 g de la mezcla IPA/agua sea añadido en el espacio de 4 minutos. Después de 6 minutos fíjese la velocidad de la hélice en 500 r.p.m., manteniendo la velocidad del desmenuzador en 1.000 r.p.m., y mézclese durante 30 segundos. Descárguese el granulado húmedo de la cuba. A continuación, hágase pasar el granulado húmedo por un molino Fitzpatrick M5A equipado con una placa de 2.36 mm, con las cuchillas hacia delante, y girando a una velocidad de 300 r.p.m. Dispóngase el granulado molido húmedo sobre una bandeja de estufa forrada de polietileno, con una profundidad inferior a 2.5 cm, y séquese en una estufa de convección a 40°C durante aproximadamente 16 horas. A continuación hágase pasar el granulado seco por un molino Fitzpatrick M5A equipado con una placa raspante Conidor de 0.76 mm, con las cuchillas hacia adelante y girando a una velocidad de 300 r.p.m. Basándose en el peso real del material obtenido de la molienda, añádase 1.0% en peso de estearato de magnesio (20 g para 1.980 g de granulado molido) al granulado molido, y mézclese en una mezcladora en V de 15 litros durante 5 minutos. La composición que contiene sertralina, así formada, podría ser utilizada después para formar comprimidos tal como se ha descrito en el Ejemplo 19. Nótese que el ácido fumárico puede ser reemplazado por otros ácidos orgánicos, tales como el ácido tartárico, para obtener una composición similar.

EJEMPLO 22 Este ejemplo describe un método que se podría emplear para preparar una composición que contiene sertralina, empleando lactato de sertralina. En primer lugar, dispónganse 800 g de lactato de sertralina, 1.080 g de Polyox N80 (Union Carbide, PEO con un peso molecular de 200.000 dalton, calidad NF) y 100 g de Klucel EF (Union Carbide, hidroxipropilcelulosa, calidad NF) en la cuba de 10 litros de una granuladora con elevado esfuerzo de cizalladura Niro SP1. Mézclese durante 5 minutos utilizando una velocidad de hélice de 30 r.p.m. y una velocidad de desmenuzador de 1.000 r.p.m. Continúese la mezcladura durante 6 minutos a la misma velocidad mientras se añaden mediante bombeo 320 g de una mezcla 85/15 (peso/peso) de alcohol ¡sopropílico y agua, a un ritmo de aproximadamente 80 g/minuto, de manera tal que el total de 320 g de la mezcla IPA/agua sea añadido en el espacio de 4 minutos. Después de 6 minutos fíjese la velocidad de la hélice en 500 r.p.m., manteniendo la velocidad del desmenuzador en 1.000 r.p.m., y mézclese durante 30 segundos. Descárguese el granulado húmedo de la cuba. A continuación, hágase pasar el granulado húmedo por un molino Fitzpatrick M5A equipado con una placa de 2.36 mm, con las cuchillas hacia delante, y girando a una velocidad de 300 r.p.m. Dispóngase el granulado molido húmedo sobre una bandeja de estufa forrada de polietileno, con una profundidad inferior a 2.5 cm, y séquese en una estufa de convección a 40°C durante aproximadamente 16 horas. A continuación hágase pasar el granulado seco por un molino Fitzpatrick M5A equipado con una placa raspante Conidor de 0.76 mm, con las cuchillas hacia delante, y girando a una velocidad de 300 r.p.m. Basándose en el peso real del material obtenido de la molienda, añádase 1.0% en peso de estearato de magnesio (20 g para 1.980 g de granulado molido) al granulado molido, y mézclese en una mezcladora en V de 15 litros durante 5 minutos. La composición que contiene sertralina, así formada, podría ser utilizada después para formar comprimidos tal como se ha descrito en el Ejemplo 19.

EJEMPLO 23 Este ejemplo demuestra otro procedimiento que se podría emplear para preparar una forma de dosificación de la presente invención. Para formar la composición que contiene sertralina, dispónganse 800 g de sertralina HCI, 1.080 g de Polyox N80 (Union Carbide, PEO con un peso molecular de 200.000 dalton, calidad NF con bajo nivel de BHT) y 100 g de Klucel EF (Union Carbide , hidroxipropilcelulosa, calidad NF) en la cuba de 10 litros de una granuladora con elevado esfuerzo de cizalladura Niro SP1. Mézclese durante 5 minutos utilizando una velocidad de hélice de 300 r.p.m. y una velocidad de desmenuzador de 1.000 r.p.m. Continúese la mezcladura durante 10 minutos a la misma velocidad mientras se añaden mediante bombeo 310 g de una mezcla 85/15 (peso/peso) de alcohol isopropílico y agua, a un ritmo de 80 g/minuto, de manera tal que el total de 310 g de la mezcla IPA/agua sea añadido en el espacio de 4 minutos. Séquese mediante microondas el granulado, cuidando de evitar cualquier fusión de la mezcla (de manera alternativa, séquese en bandejas el granulado a 40°C durante más de 6 horas, empleando una estufa de convección). Una vez seco, muélase el granulado hasta el tamaño apropiado (por ejemplo con un tamiz de 0.76 mm). Basándose en el peso real del material obtenido de la molienda, añádase 1.0% en peso de estearato de magnesio (20 g para 1.980 g de granulado molido) al granulado molido, y mézclese en una mezcladora en V de 15 litros durante 5 minutos.

Para formar la composición hinchable en agua dispóngase 2.578 g de Polyox WSR calidad coagulante (Union Carbide, PEO con un peso molecular de 5.000.000 dalton, calidad NF), 1.200 g de NaCI (calidad pulverizada; Morton) y 200 g de Methocel E5 Premium LV (Union Carbide, hidroxipropilcelulosa, calidad NF), en una granuladora de elevado esfuerzo de cizalladura. Mézclese durante 5 minutos. Continúese la mezcladura durante 10 minutos a la misma velocidad, mientras se añade mediante bomba etanol suficiente para alcanzar el punto final de la granulación. Séquese el granulado húmedo empleando secado por microondas (de manera alternativa, puede emplearse el secado en bandejas utilizando una estufa de convección), y muélase después con un tamiz de 0.76 mm. Combínese este granulado molido con 0.5% en peso de estearato de magnesio en una mezcladora en V y mézclese durante 5 minutos para conseguir la mezcla final. Para formar los núcleos, dispóngase una prensa para comprimidos bi-capa con el tamaño de comprimido adecuado para el tamaño deseado de la forma de dosificación. Por ejemplo, para una dosis de 75 mgA debe emplearse la herramienta SRC de 8.73 mm. Después de medir la riqueza de la composición que contiene sertralina, determínese la cantidad de composición que contiene sertralina que debe ser empleada. A continuación calcúlese la cantidad de composición hinchable en agua requerida, suponiendo un peso total de núcleo de 333 mg para la dosis de 75 mgA. Confórmense los núcleos en la prensa comprimidora añadiendo en primer lugar la cantidad deseada de composición que contiene sertralina, seguida por la cantidad deseada de composición hinchable en agua. Ajústese el tiempo de permanencia y la fuerza de compresión de manera que los núcleos tengan una dureza de 5 a 7 kp. Para formar el revestimiento, prepárense en primer lugar aproximadamente 3.000 g de la solución para revestimiento deseada, tal como se ha descrito antes en el Ejemplo 19. Apliqúese el revestimiento a los núcleos utilizando una revestidora de bombo, empleando las condiciones de trabajo bosquejadas en el Ejemplo 19. Continúese el proceso de revestimiento hasta que se hay obtenido el peso de revestimiento deseado. Séquese los comprimidos durante más de 6 horas en una estufa de convección ajustada en 40°C. Usese una máquina perforadora láser para perforar una abertura de suministro de 700 µ?? en el lado del comprimido correspondiente a la composición que contiene sertralina.

CUADRO A Sumario de composiciones de la composición que contiene sertralina para todos los ejemplos CUADRO B Sumario de composiciones de la composición hinchable en agua para todos los Ejemplos ? CUADRO C Sumario de detalles de las formulaciones de comprimidos para todos los Ejemplos 4-. 00 CUADRO D Sumario de velocidades de liberación en % en peso para todos los Ejemplos Los términos y expresiones que han sido empleados en la memoria descriptiva precedente son utilizados en la presente memoria como términos de descripción y no de limitación, y no existe intención, en el empleo de tales términos y expresiones, de excluir equivalentes de las características mostradas y descritas, o porciones de las mismas, reconociéndose que el alcance de la invención está definido y limitado sólo por las reivindicaciones que siguen.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una forma de dosificación para la liberación controlada de sertralina, que comprende: (a) un núcleo que comprende una composición que contiene sertralina, y una composición hinchable en agua, en donde dicha composición hinchable en agua está situada en una región separada dentro de dicho núcleo; (b) comprendiendo dicha composición que contiene sertralina, sertralina y poli(óxido de etileno), en donde la sertralina constituye al menos aproximadamente 20% en peso de dicha composición que contiene sertralina; y (c) un revestimiento en torno a dicho núcleo que es permeable al agua, insoluble en agua, y tiene al menos una abertura de suministro a través del mismo; en donde la sertralina está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y, después de la introducción de dicha forma de dosificación en un entorno de uso, dicha forma de dosificación libera sertralina hacia dicho entorno de uso con una velocidad media de aproximadamente 6 a 10% en peso por hora desde la segunda hasta la duodécima hora, y libera menos de aproximadamente 25% en peso durante las dos primeras horas, y libera al menos 70% en peso al cabo de la duodécima hora. 2 - Una forma de dosificación para la liberación controlada de sertralina, que comprende: (a) un núcleo que comprende una composición que contiene sertralina, y una composición hinchable en agua, en donde dicha composición hinchable en agua está situada en una región separada dentro de dicho núcleo; (b) comprendiendo dicha composición que contiene sertralina, sertralina y poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular de al menos 500.000, y un agente fluidificante; y (c) un revestimiento en torno a dicho núcleo que es permeable al agua, ¡nsoluble en agua, y tiene al menos una abertura de suministro a través del mismo; en donde la sertralina está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y, después de la introducción de dicha forma de dosificación en un entorno de uso, dicha forma de dosificación libera sertralina hacia dicho entorno de uso con una velocidad media de aproximadamente 6 a 10% en peso por hora desde la segunda hasta la duodécima hora, y libera menos de aproximadamente 25% en peso durante las dos primeras horas, y libera al menos 70% en peso al cabo de la duodécima hora. 3.- Una forma de dosificación para la liberación controlada de sertralina, que comprende: (a) un núcleo que comprende una composición que contiene sertralina, y una composición hinchable en agua, en donde dicha composición hinchable en agua está situada en una región separada dentro de dicho núcleo; (b) comprendiendo dicha composición que contiene sertralina, sertralina y un agente arrastrador polímero en donde la sertralina constituye al menos aproximadamente 20% en peso de dicha composición que contiene sertralina y; (c) un revestimiento en torno a dicho núcleo que es permeable al agua, ¡nsoluble en agua, y tiene al menos una abertura de suministro a través del mismo; en donde la sertralina está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y, después de la introducción de dicha forma de dosificación en un entorno de uso, dicha forma de dosificación libera sertralina hacia dicho entorno de uso en una cantidad inferior a aproximadamente 25% en peso al cabo de la segunda hora y al menos aproximadamente 40% en peso al cabo de la octava hora, y libera al menos 25% en peso desde la octava hasta la vigesimocuarta hora. 4. - (a) un núcleo que comprende una composición que contiene sertralina, y una composición hinchable en agua, en donde dicha composición hinchable en agua está situada en una región separada dentro de dicho núcleo y sustancialmente no contiene agentes osmóticamente activos; (b) comprendiendo dicha composición que contiene sertralina, sertralina y un agente arrastrador polímero; y (c) un revestimiento en torno a dicho núcleo que es permeable para el agua, insoluble en agua, y tiene al menos una abertura de suministro a través del mismo; en donde la sertralina está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y, después de la introducción de dicha forma de dosificación en un entorno de uso, dicha forma de dosificación libera sertralina hacia dicho entorno de uso con una velocidad media de aproximadamente 6 a 10% en peso por hora desde la segunda hasta la duodécima hora, y libera menos de aproximadamente 25% en peso durante las dos primeras horas, y libera al menos 70% en peso al cabo de la duodécima hora. 5. - Una forma de dosificación para la liberación controlada de sertralina, que comprende: (a) un núcleo que comprende una composición que contiene sertralina, y una composición hinchable en agua, en donde dicha composición hinchable en agua está situada en una región separada dentro de dicho núcleo; (b) comprendiendo dicha composición que contiene sertralina, sertralina y un agente arrastrador polímero; y (c) un revestimiento polímero celulósico hidrófilo en tomo a dicho núcleo, que es poroso, insoiubie en agua y tiene al menos una abertura de suministro a través del mismo; en donde la sertralina está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y, después de la introducción de dicha forma de dosificación en un entorno de uso, dicha forma de dosificación libera sertralina hacia dicho entorno de uso con una velocidad media de aproximadamente 6 a 10% en peso por hora desde la segunda hasta la duodécima hora, y libera menos de aproximadamente 25% en peso durante las dos primeras horas, y libera al menos 70% en peso al cabo de la duodécima hora. 6. - Una forma de dosificación para la liberación controlada de sertralina, que comprende: (a) un núcleo que comprende una composición que contiene sertralina, y una composición hinchable en agua, en donde dicho núcleo; (b) comprendiendo dicha composición que contiene sertralina, sertralina y un agente arrastrador polímero; y (c) un revestimiento en torno a dicho núcleo que es permeable para el agua, insoiubie en agua, y tiene al menos una abertura de suministro a través del mismo; en donde la sertralina está en forma de una dispersión amorfa. 7. - Una forma de dosificación para la liberación controlada de sertralina, que comprende: (a) un núcleo que comprende una composición que contiene sertralina, y una composición hinchable en agua, en donde dicha composición hinchable en agua está situada en una región separada dentro de dicho núcleo; (b) comprendiendo dicha composición que contiene sertralina, sertralina, poli(óxido de etileno) y un aglutinante; y (c) un revestimiento en 5 torno a dicho núcleo que es permeable para el agua, insoluble en agua, y tiene al menos una abertura de suministro a través del mismo; en donde al menos una porción de dicha composición que contiene sertralina está granulada en húmedo empleando una mezcla de un alcohol inferior y agua. 8. - La forma de dosificación según la reivindicación 2, en la cual dicho 10 agente fluidificante está seleccionado del grupo compuesto por un azúcar no reductor y un ácido orgánico, y en donde dicho agente fluidificante tiene una :( solubilidad acuosa de al menos 30 mg/ml. 9. - La forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3-7, en la cual dicha composición que contiene sertralina 15 comprende además un agente fluidificante seleccionado del grupo compuesto por un azúcar no reductor y un ácido orgánico, y en donde dicho agente fluidificante tiene una solubilidad acuosa de al menos 30 mg/ml. 10. - La forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la cual la sertralina está presente en una cantidad de 20 al menos 40 mgA. 11. - La forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 7, en la cual dicha sal de sertralina farmacéuticamente aceptable tiene un tamaño medio de partícula en peso inferior a aproximadamente 10 µ??. 12.- La forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la cual dicho núcleo incluye un antioxidante. 13.- La forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones1-5 ó 7, en la cual dicha forma salina farmacéuticamente aceptable de sertralina es sumamente soluble. 14.- La forma de dosificación según la reivindicación 13, en la cual dicha forma salina sumamente soluble está seleccionada del grupo compuesto por lactato de sertralina, acetato de sertralina, aspartato de sertralina. 15.- La forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la cual dicho núcleo incluye un solubilizador. 16. - La forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la cual dicha composición que contiene sertralina incluye un solubilizador. 17. - La forma de dosificación según la reivindicación 16, en la cual dicho solubilizador es un ácido orgánico. 18. - La forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 ó 5-6, en la cual dicha composición hinchable en agua sustancialmente no contiene agentes osmóticamente activos. 19. - La forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la cual el polímero hinchable en agua de e la composición hinchabie en agua comprende almidón-glicolato de sodio o croscarmelosa sódica y ia masa de dicha composición hinchabie en agua vale al menos 3.0. 20. - La forma de dosificación según una cualquiera de las 5 reivindicaciones 1-7, en la cual dicha forma de dosificación es un comprimido con una dureza H en kp dada por la expresión: (35 D2) - 1 < H < (35 D2) + 6; en donde D es el diámetro en pulgadas (1 pulgada = 25.4 mm) de la herramienta empleada para comprimir dicho núcleo. 21. - La forma de dosificación según una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1-7, en la cual dicho revestimiento ha sido formado a partir de una solución que tiene una relación en peso de acetato de celulosa a i * polietilenglicol de 9:1 a 6.5:3.5. 22. - La forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la cual dicho revestimiento en estado seco es poroso, 15 con una densidad inferior a 0.9 veces la del material de revestimiento no poroso. 23. - La forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la cual dicho revestimiento tiene un flujo de agua (40/75) de al menos 1.0 x 10"3 g hora/cm2. 20 24.- La forma de dosificación según la reivindicación 4, en la cual dicha forma d dosificación suministra menos de 10% en peso de sertralina en el transcurso de 2 horas desde la introducción de dicha forma de dosificación en dicho entorno de uso. 25. - La forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la cual al menos una porción de dicha sertralina es liberada de manera tal que se observa absorción mejorada de sertralina por el tracto gastrointestinal en comparación con una forma de dosificación que libera cristales de hidrocloruro de sertralina de tamaño estándar con sustancialmente el mismo perfil de liberación. 26. - La forma de dosificación según la reivindicación 6, en la cual dicha dispersión amorfa es una dispersión sólida de sertralina en un polímero intensificador de la concentración. 27.- La forma de dosificación según la reivindicación 26, en la cual dicho polímero intensificador de la concentración está seleccionado del grupo compuesto por; (a) polímeros celulósicos ionizables; (b) polímeros celulósicos no ionizables, y (c) polímeros y copolímeros vinílicos que tienen sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por hidroxilo, alquilaciloxi y amido cíclico. 28.- La forma de dosificación según la reivindicación 27, en la cual dicho polímero intensificador de la concentración es un polímero celulósico seleccionado del grupo compuesto por ésteres celulósicos, éteres celulósicos y ésteres/éteres celulósicos. 29.- La forma de dosificación según la reivindicación 28, en la cual dicho polímero intensificador de la concentración está seleccionado del grupo compuesto por polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), copolímeros de polivinilpirrolidona y poli(acetato de vinilo), y polímeros celulósicos solubles en agua. 30. - Una forma de dosificación para la liberación controlada de sertralina, que comprende: (a) un núcleo que comprende una composición que contiene sertralina, y una composición hinchable en agua, en donde cada una está situada en una región separada dentro de dicho núcleo; (b) comprendiendo dicha composición que contiene sertralina, sertralina y un agente arrastrador y un polímero intensificador de la concentración; y (c) un revestimiento en torno a dicho núcleo que es permeable para el agua, insoluble en agua, y tiene al menos una abertura de suministro a través del mismo; en donde dicha forma de dosificación proporciona una concentración máxima de sertralina en un entorno de uso que es al menos 1.25 veces superior a la concentración de equilibrio de sertralina en dicho entorno de uso proporcionada por una forma de dosificación testigo, y una concentración de sertralina en dicho entorno de uso, que supera dicha concentración de equilibrio durante un período de tiempo mayor que aquél durante el cual la concentración proporcionada por dicha forma de dosificación testigo supera dicha concentración de equilibrio, en donde dicha forma de dosificación testigo está exenta de dicho polímero intensificador de la concentración, y comprende una cantidad equivalente de sertralina. 31. - La forma de dosificación según la reivindicación 30, en la cual dicha composición que contiene sertralina comprende adicionalmente un solubilizador. 32. - La forma de dosificación según la reivindicación 30, en la cual dicho polímero intensificador de la concentración está seleccionado del grupo compuesto por; (a) polímeros celulósicos ionizables; (b) polímeros celulósicos no ionizables; y (c) polímeros y copolímeros vinílicos que tienen sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por hidroxilo, alquilaciloxi y amido cíclico. 33. - La forma de dosificación según la reivindicación 30, en la cual el polímero hinchable en agua de la composición hinchable en agua comprende almidón-glicolato de sodio o croscarmelosa sódica y la masa de dicha composición que contiene sertralina dividida por la masa de dicha composición hinchable enagua vale al menso 3.0. 34. - La forma de dosificación según la reivindicación 30, en la cual dicha forma de dosificación es un comprimido con una dureza H en kp dada por la expresión: (35D2) - 1 < H < (35 D2) + 6; en donde D es el diámetro en pulgadas (1 pulgada = 25.4 mm) de la herramienta empleada para comprimir dicho núcleo.