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MXPA02003805A - N-guanidinoalquilamidas, su preparacion, su uso, y preparaciones farmaceuticas que las comprenden. - Google Patents

N-guanidinoalquilamidas, su preparacion, su uso, y preparaciones farmaceuticas que las comprenden.

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MXPA02003805A
MXPA02003805A MXPA02003805A MXPA02003805A MXPA02003805A MX PA02003805 A MXPA02003805 A MX PA02003805A MX PA02003805 A MXPA02003805 A MX PA02003805A MX PA02003805 A MXPA02003805 A MX PA02003805A MX PA02003805 A MXPA02003805 A MX PA02003805A
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MX
Mexico
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formula
group
alkyl
different
Prior art date
Application number
MXPA02003805A
Other languages
English (en)
Inventor
Ostrem James
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) en la cual A, L, Y, y k tienen los significados indicados en las reivindicaciones. Los compuestos de la formula (I) son compuestos farmacologicamente activos valioso. Presentan un fuerte efecto antitrombotico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares como enfermedades tromboembolicas o restenosis. Son inhibidores irreversibles de las enzimas de coagulacion de la sangre, el factor Xa y/o el factor VIIa y pueden en general aplicarse en condiciones en las cuales esta presente una actividad no deseada del factor Xa y/o del factor VIIa o para la cura o prevencion de la cual se intenta una inhibicion del factor Xa y/o factor VIIa. La invencion se refiere ademas a los procesos para la preparacion de compuestos de la formula (I), su uso, en particular como ingredientes activos en farmaceuticos, y preparaciones farmaceuticas que los comprenden.

Description

N-GUANIDINOALQUILAMIDAS , SU PREPARACION, SU USO, Y PREPARACIONES FARMACEUTICAS QUE LAS COMPRENDEN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la cual A, L, Y y k tienen los significados indicados posteriormente. Los compuestos de la fórmula I son compuestos valiosos farmacológicamente activos . Presentan un fuerte efecto antitrombótico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de los trastornos cardiovasculares como enfermedades tromboembólicas o restenosis. Son inhibidores reversibles de las enzimas que coagulan la sangre el factor Xa(Fxa) y/o el factor Vlla (FVIIa) , y pueden aplicarse en general en condiciones en las cuales está presente una actividad indeseada del factor Xa y/o o factor Vlla o para la- cura o prevención de la cual se intenta una inhibición del factor Xa y/o Vlla. La invención se refiere adicionalmente a los procesos para la . preparación de compuestos de la fórmula I", se usó, como ingredientes activos en fármacos, y preparaciones farmacéuticas que los comprenden . La capacidad para formar coágulos de sangre es vital para sobrevivir. La formación de un coágulo de sangre o un trombo es normalmente el resultado de la herida de tejidos que inicia la cascada de coagulación y tiene el efecto de disminuir o prevenir el flujo de sangre en la curación de herida. Otros factores que no se relacionan directamente a la herida del tejido como aterosclerosis e inflamación también pueden iniciar la cascada de coagulación. En general, existe una relación entre la inflamación y la cascada de coagulación. Los mediadores de inflamación regulan la cascada de coagulación y los componentes de coagulación influencian la producción y actividad de los mediadores de inflamación. Sin embargo, en algunos estados afectivos la formación de coágulos de sangre dentro del sistema circulatorio alcanza un grado no deseado y es asi mismo la fuente de morbidez que conduce potencialmente a consecuencias patológicas. No obstante no es deseable en tales estados afectivos inhibir completamente el sistema de coagulación de la sangre debido a que sobrevendría una hemorragia que amenaza la vida. En el tratamiento de tales estados se requiere una intervención bien equilibrada dentro del sistema de coagulación de la sangre, y existe aún una necesidad de sustancias que presenten un perfil de actividad farmacológico adecuado para lograr tal resultado.
La coagulación de la sangre es un proceso complejo que involucra una serie progresivamente amplificada de reacciones de activación enzimática en las cuales los plasmas zimogenos se activan secuencialmente por proteolisis limitada. La cascada de coagulación de la sangre se ha dividido mecánicamente en rutas intrínsecas o extrínsecas, que convergen en la activación del factor X. La generación subsecuente de la trombina procede a través de una ruta común sencilla (véase Esquema 1) . La evidencia actual siguiere que la ruta intrínseca juega un papel importante en el mantenimiento y crecimiento de la formación de fibrina, mientras que la ruta extrínseca es crítica en la fase de iniciación de la coagulación de la sangre. Se acepta generalmente que la coagulación de la sangre se inicia físicamente durante la formación de un complejo de factor Vlla/factor de tejido (TF) . Una vez formado, este complejo inicia rápidamente la coagulación activando los factores IX y X. El factor X activado recientemente generado, es decir, factor Xa, forma después un complejo uno a uno con el factor Va y fosfolípidos para formar un complejo de protrombinasa, que es responsable de convertir el fibrinógeno soluble en fibrina insoluble por medio de la activación de la trombina a partir de su precursor protrombina.
Intrínseca Extrínseca XII ? Xlla VII + TF I XI ?Xla I IX ? IXa 4 -?Xa Agregación de plaquetas Protrombina -?Trombina Fibrínogeno Fibrina Esquema 1: Cascada de coagulación de la sangre Conforme avanza el tiempo, la actividad del complejo de factor Vlla/factor de tejido (ruta extrínseca) se suprime por una proteína inhibidora de proteasa tipo Kunitz, TFPI, la cual, cuando forma complejo con el factor Xa, puede inhibir directamente la actividad proteolítica del factor VIIa/factor de tejido. . Para mantener el proceso de coagulación en la presencia de un sistema inhibidor extrínseco, el factor Xa adicional se produce por medio de la actividad mediada por trombina de la ruta intrínseca. Así, la trombina juega un papel autocatalítico dual, mediando su propia producción y la conversión de fibrinógeno en fibrina. La naturaleza autocatalítica de la generación de trombina es una salvaguarda importante en contra del sangrado no controlado y asegura que, una vez que está presente un nivel de umbral dado de protrombinasa, la coagulación de la sangre procederá hasta término. Así, es muy deseable desarrollar agentes que inhiban la coagulación sin inhibir directamente la trombina pero inhibiendo otros pasos en la cascada de coagulación como la actividad del factor Xa y/o factor Vlla. En muchas aplicaciones clínicas existe una gran necesidad para la prevención de coágulos de sangre intravasculares o de algún tratamiento anticoagulante. Por ejemplo, casi 50% de los pacientes que han sufrido una reposición de cadera total desarrollan trombosis de vena profunda (DVT) . Los fármacos actualmente disponibles como la heparina y los derivados de la misma no son satisfactorios en muchas aplicaciones clínicas específicas. Las terapias actualmente aprobadas incluyen dosis fija de heparina de peso molecular bajo (LMWH) y dosis variable de heparina. Aún con estos regímenes de fármacos 10% a 20% de los pacientes desarrollan DVT, y 5% a 10% desarrollan complicaciones de sangrado. Otra situación clínica para la cual se necesitan mejores anticoagulantes se refiere a sujetos que sufren angioplastía coronaria transluminal y sujetos en riesgo de infarto al miocardio o que sufren de angina crescendo. La presente terapia convencionalmente aceptada que consiste de administrar heparina y aspirina, está asociada con un 6% a 8% de proporción de cierre de vaso abrupto dentro de 24 horas del procedimiento. La proporción de complicaciones de sangrado que requiere terapia de transfusión debido al uso de heparina también es aproximadamente 7%. Además, aún cuando los cierres retrasados son significativos, la administración de heparina después de la terminación de los procedimientos es de poco valor y puede ser perjudicial. Los inhibidores de coagulación de la sangre usados ampliamente como la heparina y los polisacáridos sulfatados relacionados como LMWH y el sulfato de heparina ejercen sus efectos anticoagulantes promoviendo el enlace de un regulador natural del proceso de coagulación, antitrombina III, a la trombina y al factor Xa. La actividad inhibitoria de la heparina se dirige principalmente hacia la trombina, que es inactiva aproximadamente 100 veces más rápido que el factor Xa. Hirudin y hirulog son dos anticoagulantes específicos de trombina adicionales. Sin embargo, estos anticoagulantes que inhiben la trombina también están asociados con complicaciones de sangrado. Estudios preclínicos en babuinos y perros han mostrado que seleccionar las enzimas involucradas en las etapas tempranas de la cascada de coagulación, tales como el factor Xa o el factor Vlla, previene la formación de coágulos sin producir los efectos secundarios de sangrado observados con la inhibición de trombina directa. Se han reportado diversos inhibidores específicos del factor Xa. Se han identificado inhibidores sintéticos y de proteína del factor Xa, estos incluyen, por ejemplo, antiestasina ("ATS") y péptido anticoagulante de garrapata ("TAP") . La ATS, que se aisla a partir de las sangui uelas, Haementerin officinalis, contiene 119 aminoácidos y tiene una Ki para el factor Xa de 0.05 nM. La TAP que se aisla a partir de la sanguijuela, Omithodoros moubata, contiene 60 aminoácidos y tiene una Ki para el factor Xa de aproximadamente 0.5 nM. Se ha investigado la efectividad de la ATS y TAP recombinante producidas en un número de sistemas de modelo animal. Ambos inhibidores disminuyen el tiempo de sangrado en comparación con otros anticoagulantes, y previenen la coagulación en un modelo de trombosis de vena profunda de vena yugular ligada inducido por tromboplastina . Los resultados logrados en este modelo se correlacionan con los resultados obtenidos usando el fármaco de selección actual, heparina. También se ha encontrado que el ATS subcutáneo es un tratamiento efectivo en un modelo de coagulación intravascular diseminada inducida por tromboplastina (DIC) . El TAP previene efectivamente la trombosis arterial de "fuerza de arrastre alta" y "flujo reducido" causado por la colocación quirúrgica de un injerto de poliéster ("DACRON") a niveles que producen una prolongación clínicamente aceptable del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) , es decir, menos de aproximadamente dos veces la prolongación. En comparación, la heparina estándar, aún en dosis que causan un aumento de cinco veces en el aPTT, no previnieron la trombosis y redujeron el flujo dentro del injerto. El aPTT es una prueba clínica de coagulación que es particularmente sensible a inhibidores de trombina . Los ATS y TAP no se han desarrollado clínicamente.
Una desventaja principal de estos dos inhibidores es que la administración de las dosis repetidas requeridas causa la generación de anticuerpos neutralizantes, limitando así su uso clínico potencial. Además, los tamaños de TAP y ATS vuelven la administración oral imposible, restringiendo adicionalmente el número de pacientes capaces de beneficiarse de estos agentes. Un inhibidor del factor Xa con un perfil de propiedades deseables tendría valor práctico sustancial en la práctica de la medicina. En particular, un inhibidor del factor Xa sería efectivo bajo las circunstancias en donde los fármacos de selección actuales, como la heparina y los polisacáridos sulfatados relacionados, son inefectivos o solamente marginalmente efectivos. Los inhibidores de coagulación de la sangre específicos del factor Xa de bajo peso molecular que son efectivos pero no causan efectos secundarios indeseados . se han descrito, por ejemplo, en la O-A-95/29189. Los derivados de indol como inhibidores de la coagulación de la sangre específicos del factor Xa de bajo peso molecular se han descrito en la WO-A-99/33800. Sin embargo, además de ser un inhibidor de coagulación de la sangre especifico del factor Xa efectivo, es deseable que tales inhibidores tengan también adicionalmente propiedades ventajosas, por ejemplo alta estabilidad en el plasma e hígado, alta selectividad versus otras proteasas de serina cuya inhibición no se intenta, tales como trombina, o actividad inhibitoria en contra de proteasas de serina cuya inhibición se desea tal como el factor Vlla. Existe una necesidad en curso de inhibidores de coagulación de la sangre específicos del factor Xa de bajo peso molecular adicionales que sean efectivos y tengan las ventajas anteriores también. La inhibición específica del complejo catalítico del factor VIIa/factor de tejido usando anticuerpos monoclonales (WO-A-92/06711) o una proteína tal como el factor Vlla inactivada con clorometilcetona (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651) es un medio extremadamente efectivo para controlar la formación de trombo causado por la herida arterial aguda o las complicaciones trombóticas relacionadas con septicemia bacteriana. También existe evidencia experimental que sugiera que la inhibición de la actividad del factor VIIa/factor de tejido inhibe la restenosis después de angioplastía con globo. De han conducido estudios de sangrado en babuinos e indican que la inhibición del complejo de factor VIIa/factor de tejido tiene la ventana de seguridad más amplia con respecto a la efectividad terapéutica y el riesgo de sangrado de cualquier enfoque anticoagulante probado incluyendo trombina, plaqueta e inhibición del factor Xa. Algunos inhibidores del factor Vlla ya se han descrito. Por ejemplo, WO-A-00/15658 (que corresponde a EP-A-987274 (solicitud no. 98117506.0))' describe compuestos que contienen una unidad tripeptídica que inhibe el factor Vlla. Sin embargo, el perfil de propiedades de estos compuestos no es aún ideal, y existe una necesidad en curso de inhibidores de coagulación de la sangre inhibitorios del factor Vlla de bajo peso molecular adicionales. La presente invención satisface las necesidades anteriores proporcionando nuevos compuestos de la fórmula I que presentan actividad inhibitoria del factor Xa y/o el factor Vlla y son agentes favorables para inhibir la coagulación de la sangre no deseada y la formación de trombo. Asi, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en la cual uno o dos de los grupos Y son átomos de carbono que transportan un grupo de la fórmula II, R°-(CH2)n-0- II y cero, uno, dos o tres de los grupos Y son átomos de nitrógeno, y los grupos Y restantes son átomos de carbono que transportan un grupo R1, en donde los grupos Y son independientes uno de otro y pueden ser idénticos o diferentes; L se selecciona a partir de hidrógeno, alquilcarbonilo de (Ci-Ce) , arilo de (Cg-Cn) -alquilcarbonilo de (C1-C4) , arilcarbonilo de (C6-C14) , alquiloxicarbonilo de (Ci-Ca) , arilo de (C6-C14) -alquiloxicarbonilo de (C1-C4) y ariloxicarbonilo de (C6-C1 ) , en donde los grupos arilo presentes en L son no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes, y en donde los grupos L son independientes uno de otro y pueden ser idénticos o diferentes; A se selecciona a partir de R30- y R4R5N-; n es 0,1,2,3 ó 4; R° se selecciona a partir de fenilo y heteroarilo de seis miembros monociclicos que contienen uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, en donde el grupo R° es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R2 idénticos o diferentes; R1 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxi, alquiloxi de (Ci-Ce) , arilo de (C6-C14) , alquilo de (Ci-Ce) , hidroxicarbonil alquilureido de (Ci-Ce) , alquiloxicarbonilo de (Ci-C8) -alquilureido de (Ci-Cg) , alquilsulfonilo de (Ci-C8) y R11R12N- en donde los grupos R1-son independientes uno de otro y pueden ser idénticos o diferentes, y en donde los grupos alquilo y arilo presentes en R1 son no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes, o dos grupos R1 enlazados a átomos de carbono en el anillo adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo aromático condensado en el anillo representado en la fórmula I, en donde el anillo formado por los dos grupos R1 está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes; R2 se selecciona a partir de halógeno, nitro, alquilo de (Ci-Ce) , ciano, hidroxi, amino y alquiloxi de (Ci-Ce) , en donde los grupos alquilo presentes en R2 son no sustituidos o sustituidos por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes; R3, R4 y R5 se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo de (C1-C12) arilo de (C6-Ci4) -alquilo de (C1-C4) , arilo de (C6-C14) , Het- y Het-alquilo de (C1-C4) , en donde y R5 son independientes uno de otro y pueden ser idénticos o diferentes, y en donde los grupos alquilo, arilo y Het presentes en R3, R4 y R5 son no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterociclico, monocíclico de 3 miembros a 8 miembros saturado el cual además del átomo de nitrógeno que transporta R4 y R5 puede contener uno o dos heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes seleccionados a partir del oxígeno, azufre y nitrógeno; R11 y R12 que son independientes uno de otro pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo de (Ci-Ce) , arilo de (C6-C14) -alquilo de (C1-C4), Het-alquilo de (C1-C4) , hidroxicarbonil-alquilo de (Ci-Ce) , alquiloxicarbonilo de (Ci-Ce) -alquilo de (Ci-Ce) , hidroxicarbonil-alquilcarbonilo de (Ci-Ce) , alquiloxicarbonilo de (Ci-Ca) -alquilcarbonilo de (Ci-Ce) , y alquilcarbonilo de (CI-CB) , en donde los grupos alquilo y arilo presentes en R11 y R12 son no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes, o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterociclico o monociclico de 5 miembros a 8 miembros saturado o insaturado el cual además del átomo de nitrógeno que transporta R11 y R12 puede contener uno o dos heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes seleccionados a partir de oxigeno, azufre y nitrógeno, y en el cual uno o dos de los átomos de carbono en el anillo pueden sustituirse por oxo para formar el o los grupos C=0; R13 se selecciona a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de (Ci-Ce) , alquiloxi de (Ci-Ce) , • trifluoro etilo y amino; Het es un residuo de un sistema de anillos heterocíclicos de 3 miembros a 10 miembros monociclico o biciclico, aromático o parcialmente insaturado, saturado que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno y azufre; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables. En general, el significado de cualquier grupo o residuo, heteroátomo, número etc., que puede ocurrir más de una vez en los compuestos de la fórmula I, es independiente del significado de este grupo, residuo, heteroátomo, número, etc., en cualquier otro acontecimiento. Todos los grupos, residuos, heteroátomos, números, etc., que pueden ocurrir más de una vez en los compuestos de la fórmula I pueden ser idénticos o diferentes. Por ejemplo, en el caso de que un compuesto de la fórmula I contenga dos grupos de la fórmula II pueden ser idénticos o diferentes con respecto al número n y/o el grupo R°. Como se usa en la presente, el término alquilo debe entenderse en el sentido más amplio para significar residuos de hidrocarburo que pueden ser lineales, es decir de cadena lineal, o ramificados y que pueden ser residuos aciclicos o cíclicos o comprende cualquier combinación de subunidades acíclicas y cíclicas. Adicionalmente, el término alquilo como se usa en la presente incluye expresamente grupos saturados así como grupos insaturados cuyos grupos posteriores contienen uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres dobles enlaces y/o triples enlaces, con la condición de que los dobles enlaces no este ubicados dentro de un grupo alquilo cíclico en tal forma que resulte un sistema aromático. Todas estas afirmaciones se aplican si un grupo alquilo ocurre como un sus ituyente sobre otro residuo, por ejemplo en un residuo de alquiloxi, un residuo de alquiloxi carbonilo o un residuo de arilalquilo. Ejemplos de residuos de alquilo que contienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de carbono son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los n-isómeros de todos estos residuos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2, 2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, sec-butilo, ter-butilo, ter-pentilo, 2, 3, -trimetilhexilo o isodecilo. Los residuos de alquilo insaturados son, por ejemplo, residuos de alquenilo tales como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (=alilo) , 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilo-2-butenilo, 3-metilo-2-butenilo, 5-hexenilo o 1,3-pentadienilo, o residuos de alquinilo tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (=propargilo) o 2-butinilo. Los residuos de alquilo también pueden ser insaturados cuando están sustituidos. Ejemplos de residuos de alquilo cíclico son residuos de cicloalquilo que contiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono en el anillo como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo que también pueden ser sustituidos y/o insaturados . Los grupos alquilo cíclicos insaturados y los grupos cicloalquilo insaturados como, por ejemplo, ciclopentenilo o ciclohexenilo pueden enlazarse por medio de cualquier átomo de carbono. El término alquilo como se usa en la presente también comprende grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, 1-ciclopropiletilo-, 1-ciclobutiletilo-, 1-ciclopentiletilo-, 1-ciclohexiletilo-, 2-ciclopropiletilo-, 2-ciclobutiletilo-, 2-ciclopentiletilo-, 2-ciclohexiletilo-, 3-ciclopropilpropilo-, 3-ciclobutilpropilo-, 3-ciclopentilpropilo, etc., en cuyos grupos el subgrupo cicloalquilo así como el subgrupo aciclico pueden ser insaturados y/o sustituidos. Desde luego, un grupo alquilo cíclico debe contener al menos tres átomos de carbono y un grupo alquilo no saturado debe contener al menos dos átomos de carbono. Así, un grupo como alquilo de (Ci-Ce) debe entenderse que comprende, entre otros, grupos alquilo de (Ci-Ce) acíclicos saturados, cicloalquilo de (C3-C8) , alquilo-cicloalquilo como cicloalquilo de ( C3-C7) -alquilo de (Ci-C5) - en donde el número total de átomos de carbono puede variar de 4 a 8, y el alquilo de (C2-Cs) no saturado como alquenilo de (C2-C8) o alquinilo de (C2-Ce) . Igualmente, un grupo como alquilo de (C1-C4) debe entenderse que comprende, entre otros, alquilo de (C1-C4) aciclico saturado, cicloalquilo de (C3-C4) , ciclopropilo-metilo- y alquilo de (C2-C4) no saturado como alquenilo de {C2-C4) o alquinilo de (C2-C4) . A menos que se indique lo contrario, el término alquilo comprende preferiblemente residuos de hidrocarburo saturado acíclicos que pueden ser lineales o ramificados y que tienen más preferiblemente de uno a seis átomos de carbono. Un grupo particular de residuos de alquilo acíclicos saturados se forma por residuos de alquilo de (C1-C4) como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo. A menos que se indique lo contrario, y sin consideración de ningún sustituyente específico enlazado a los grupos alquilo que se indican en la definición de los compuestos de la fórmula I, los grupos alquilo pueden en general ser no sustituidos o sustituidos por uno o más, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes idénticos o diferentes. Cualquier tipo de sustituyentes presentes en los residuos de alquilo sustituidos pueden estar presentes en cualquier posición deseada con la condición de que la sustitución no conduzca a una molécula inestable. Ejemplos de residuos de alquilo sustituidos son los residuos de alquilo en los cuales uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de hidrógeno son reemplazados con átomos de halógeno, en particular átomos de flúor. El término arilo se refiere a un residuo de hidrocarburo monocíclico o policíclico en el cual al menos un anillo carbocíclico está presente que tiene un sistema pi de electrones y conjugados. En un residuo de arilo de (C6-C1 ) están presentes de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo.
Ejemplos de residuos de arilo de (C6-Ci4) son fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo o antracenilo. Ejemplos de residuos de arilo de (Cg-Cio) son fenilo o naftilo. A menos que se indique lo contrario, y sin consideración de ningún sustituyente especifico enlazado en los grupos arilo que se indican en la definición de los compuestos de la fórmula I, los residuos de arilo, por ejemplo fenilo, naftilo, o fluorenilo pueden en general ser no sustituidos o sustituidos por uno o más, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos o diferentes. Los residuos de arilo pueden enlazarse por medio de cualquier posición deseada, y en residuos de arilo sustituidos los sustituyentes pueden ubicarse en cualquier posición deseada. A menos que se indique lo contrario, y sin consideración de ningún sustituyente especifico enlazado en los grupos arilo que se indican en la definición de los compuestos de la fórmula I, los sustituyentes que pueden estar presentes en los grupos arilo sustituidos son, por ejemplo, alquilo de (Ci-Ce) , en particular alquilo de (C1-C4) , tal como metilo, etilo, o ter-butilo, hidroxi, alquiloxi de (Ci-C8) , en particular alquiloxi de (C1-C4) , tal como metoxi, etoxi, o ter-butoxi, metilendioxi, etilendioxi, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroximetilo, formilo, acetilo, amino, mono- o di-alquilamino de (C1-C4) , carbonilamino de (alquilo de (C1-C4) ) como acetilamino, hidroxicarbonilo, carbonilo de (alquiloxi de (C1-C4)), carbamoilo, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, fenoxi opcionalmente sustituido o benciloxi opcionalmente sustituido en el grupo fenilo. Un grupo arilo sustituido que puede estar presente en una posición especifica de los compuestos de la fórmula I puede independientemente de otros grupos arilo ser sustituidos por sustituyentes seleccionados a partir de cualquier subgrupo deseado de los sustituyentes enlistados antes y/o en la definición especifica de ese grupo. Por ejemplo, un grupo arilo sustituido puede estar sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados a partir de alquilo de (C1-C4) , hidroxi, alquiloxi de {C1-C4) , F, Cl, Br, I, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, fenilo, bencilo, fenoxi y benciloxi. En general, preferiblemente no más de dos grupos nitro están presentes en los compuestos de la fórmula I. En los residuos de fenilo monosustituidos el sustituyente puede ubicarse en la posición-2, la posición-3 o la posición-4, prefiriéndose la posición-3 y la posición-4. Si un grupo fenilo transporta dos sustituyentes, que pueden ubicarse en la' posición-2, 3, posición-2 , , posición-2, 5, posición-2, 6, posición-3, 4 o posición-3, 5. En los residuos de fenilo que transportan tres sustituyentes, los sustituyentes pueden ubicarse en la posición-2, 3, , posición-2, 3, 5, posición-2, 3, 6, posición-2 , , 5, posición-2 , 4 , 6, o posición-3,4,5. Los residuos de naftilo pueden ser 1-naftilo y 2-naftilo. Los residuos de naftilo sustituido los sustituyentes pueden ubicarse en cualquier posición, por ejemplo en residuos de 1-naftilo monosustituido en la posición 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8- y en residuos de 2-naftilo monosustituido en la posición 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-. Los residuos de bifenililo pueden ser 2-bifenililo, 3-bifenililo y -bifenililo. Los residuos de fluorenilo pueden ser 1-, 2-, 3-, 4- o 9-fluorenilo . En los residuos de fluorenilo monosustituido enlazados por medio de la posición-9 el sustituyente está preferiblemente presente en la posición 1-, 2-, 3- o 4-. Las afirmaciones anteriores que se refieren a los grupos arilo se aplican correspondientemente al subgrupo de arilo en los grupos arilalquilo. Ejemplos de grupos arilalquilo que también pueden ser no sustituidos o sustituidos en el subgrupo arilo asi como en el grupo alquilo, son bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, l-metil-3-fenil-propilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 1- ( 1-naftil ) etilo, l-(2-naftil) etilo, 2- (1-naftil) etilo, 2- (2-naftil ) etilo, o 9-fluorenilmetilo . El grupo Het comprende grupos que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos en el anillo en el sistema de anillos heterociclicos, monociclicos o biciclicos parientes. En los grupos monociclicos de Het el anillo heterocíclico es preferiblemente un anillo de 3 miembros, 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, de preferencia particularmente un anillo de 5 miembros o 6 miembros. En Het de grupos bicíclicos están presentes preferiblemente dos anillos fusionados uno de los cuales es un anillo de 5 miembros o un anillo heterocíclico de 6 miembros y el otro de los cuales es un anillo carboqíclico o heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros, es decir un Het en el anillo bicíclico contiene preferiblemente 8, 9 ó 10 átomos en el anillo, de preferencia particularmente 9 ó 10 átomos en el anillo. Het comprende sistemas de anillo heterocíclicos saturados que no contienen ningún doble enlace con los anillos, así como sistemas de anillo heterocíclicos mono-insaturados y poli-insaturados que contienen uno o más, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco dobles enlaces dentro de los anillos con la condición de que el sistema resultante sea estable. Los anillos insaturados pueden ser no aromáticos o aromáticos, es decir dobles enlaces dentro de los anillos en el grupo Het pueden disponerse en forma tal que resulte un sistema de electrones pi y conjugados. Los anillo aromáticos en un grupo Het pueden ser anillos de 5 miembros o 6 miembros, es decir los grupos aromáticos en un grupo Het contienen 5 a 10 átomos en el anillo. Los anillos aromáticos en un grupo Het comprenden así heterociclos biciclicos y heterociclos monocíclicos de 5 miembros y 6 miembros compuestos de dos anillos de 5 miembros, un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros, o dos anillos de 6-miembros. En los grupos aromáticos biciclicos en un grupo Het uno o ambos anillos pueden contener heteroátomos . Los grupos aromáticos Het también pueden referirse por el término acostumbrado heteroarilo por el cual todas las definiciones y explicaciones anteriores y posteriores que se refieren a Het se aplican correspondientemente. A menos que se indique lo contrario, en los grupos Het y cualquier otro grupo heterociclico están presentes preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre. De preferencia particularmente en estos grupos están presentes uno o dos heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heteroátomos en el anillo pueden estar presentes en cualquier número deseado y en cualquier posición con respecto uno del otro con la condición de que el sistema heterociclico resultante sea conocido en la técnica y sea estable y adecuado como un subgrupo en una sustancia de fármaco. Ejemplos de estructuras parientes de heterociclos a partir de las cuales puede derivarse el grupo Het son aziridino, oxirano, azetidino, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, -triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1 , 2 , 3-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1, 3, 5-triazina, azepina, 1 , 2-diazepina, 1 , 3-diazepina, 1, 4-diazepina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, 1, 3-benzodioxol, indazol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, cromano, isocromano, cinnolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, piridoimidazoles , piridopiridinas , piridopirimidinas, purina, pteridina, etc. Asi como sistemas de anillos que resultan de los heterociclos enlistados por fusión (o condensación) de un anillo carbociclico, por ejemplo benzo-fusionados, ciclopenta-fusionados, ciclohexa-fusionados o ciclohepta-fusionados de estos heterociclos. El hecho de que muchos de los nombres anteriormente enlistados de heterociclicos sean los nombres químicos de sistemas de anillos insaturados o aromáticos no implica que los grupos Het pudieran solamente derivarse del sistema de anillo no saturado respectivo. Los nombres aquí sirven solamente para describir el sistema de anillos con respecto al tamaño del anillo y el número de los heteroátomos y sus posiciones relativas. Como se explicó anteriormente, el grupo Het puede ser saturado o parcialmente no saturado o aromático, y puede así derivarse no solamente a partir de los heterociclos enlistados anteriormente en si mismos sino también a partir de todos sus análogos parcialmente o completamente hidrogenados y también a partir de sus análogos más altamente insaturados si es aplicable. Como ejemplos de análogos completamente o parcialmente hidrogenados de los heterociclicos enlistados anteriormente a partir de los cuales los grupos Het pueden derivarse pueden mencionarse los siguientes: pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1, 3-dioxolano, 2-imidazolina, imidazolidina, 4,5-dihidro-1 , 3-oxazol , 1, 3-oxazolidina, 4 , 5-dihidro-l, 3-tiazol, 1.3-tiazolidina, perhidro-1, 4-dioxano, piperazina, perhidro- 1. -oxazina (=morfolina) , perhidro-1, 4-tiazina (= tiomorfoli-na) , perhidroazepina, indolina, isoindolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, etc. El residuo Het pueden enlazarse por medio de cualquier átomo de carbono en el anillo, y en el caso de heterociclos de nitrógeno por medio de cualquier átomo de nitrógeno en el anillo adecuado. Asi, por ejemplo, un residuo de pirrolilo puede ser 1-pirrolilo, 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, un residuo de pirrolidinilo puede ser pirrolidin-1-il (= pirrolidino) , pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo, un residuo de piridinilo puede ser piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, un residuo de piperidinilo puede ser piperidin-l-ilo (=piperidino) , piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo. Furilo puede ser 2-furilo o 3-furilo, tienilo puede ser 2-tienilo o 3-tienilo, imidazolilo puede ser imidazol-l-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo, 1, 3-oxazolilo puede ser 1, 3-oxazol-2-ilo, 1, 3-oxazol-4-ilo, o 1 , 3-oxazol-5-ilo, 1 , 3-tiazolilo puede ser 1, 3-tiazol-2-ilo, 1 , 3-tiazol-4-ilo o 1, 3-tiazol-5-ilo, pirimidinilo puede ser pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo (=6-pirimidinil) o 5-pirimidinilo, piperazinilo puede ser piperazin-l-ilo (=piperazin-4-ilo=piperazino) o piperazin-2-ilo. Indolilo puede ser indol-l-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo o indol-7-ilo. Igualmente, los residuos de benzimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazol pueden enlazarse por medio de la posición-2 y por medio de cualquiera de las posiciones 4, 5, 6 y 7. Quinolinilo puede ser quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo o quinolin-8-ilo, isoquinolinilo puede ser isoquinol-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, o isoquinolin-8-ilo . Además, de ser enlazado por medio de cualquiera de las posiciones indicadas para quinolinilo e isoquinolinilo, también pueden enlazarse 1, 2, 3, -tetrahidroquinolinilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo por medio de los átomos de nitrógeno en la posición-1 y posición-2 respectivamente. A menos que se indique los contrario, y sin consideración de ningún sustituyente especifico enlazado a los grupos Het o cualquier otro grupo heterociclico que sea indicado en la definición de los compuestos de la fórmula I, el grupo Het puede ser no sustituido o sustituido sobre los átomos de carbono en el anillo con uno o más, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes idénticos o diferentes, como alquilo de (Ci-Cs) , en particular alquilo de (C1-C4) , alquiloxi de (Ci-Cs) , en particular alquiloxi de (C1-C4), alquiltio de (C1-C4) , halógeno, nitro, animo, carbonilamino de (alquilo de (C1-C4) ) como acetilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, oxo, hidroxialquilo de' (C1-C4) , tal como, por ejemplo, hidroximetilo o 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, metilsulfonilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de (C1-C4) , fenilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, benciloxi opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, etc. Los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición deseada con la condición de que resulte una molécula estable. Desde luego, un grupo oxo no puede estar presente en un anillo aromático. Cada átomo de nitrógeno en el anillo adecuado en un grupo Het puede independientemente uno de otro ser no sustituido, es decir transportar un átomo de hidrógeno, o puede ser sustituido, es decir transportar un sustituyente como alquilo de (Ci-Cg) , por ejemplo alquilo de (C1-C4) tal como metilo o etilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo de (C1-C4) , por ejemplo bencilo, opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, hidroalquilo de (C2-C4) tal como, por ejemplo, 2-hidroxietilo, acetilo u otro grupo acilo, metilsulfonilo u otro grupo sulfonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de (C1-C4) , etc. En general, en los compuestos de la fórmula I los heterociclos de nitrógeno también pueden estar presentes como óxidos de N o como sales cuaternarias. Los átomos de azufre en el anillo pueden oxidarse al sulfóxido o a la sulfona. Asi, por ejemplo, un residuo de tetrahidrotienilo puede estar presente como residuo de S, S-dioxotetrahidrotienilo, o un residuo de tiomorfolinilo como tiomorfolin-4-ilo puede estar presente como 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo. Un grupo Het sustituido que puede estar presente en una posición especifica de los compuestos de la fórmula I puede independientemente de otros grupos Het ser sustituido por sustituyentes seleccionados a partir de cualquier subgrupo deseado de los sustituyentes enlistados antes y/o en la definición de ese grupo. Las afirmaciones anteriores que se refieren al residuo Het también se aplican correspondientemente al subgrupo de Het en los grupos Het-alquilo- . Ejemplos de tales grupos Het-alquilo- que pueden también ser no sustituidos o sustituidos en el subgrupo Het asi como en el subgrupo de alquilo, son (piridin-2-ilo) -metilo, (piridin-3-ilo) -metilo, (piridin-4-ilo) -metilo, 2- (piridin-2-ilo) -etilo, 2- (piridin-3-ilo) -etilo o 2- (piridin-4-ilo) -etilo . Hasta donde se aplica, las afirmaciones anteriores que se refieren al residuo Het también se aplican al grupo heteroarilo que puede representar el grupo R°, y a un anillo heterociclico que se forma por dos grupos junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados. El halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo, de preferencia particularmente cloro o bromo. Los átomos de carbono ópticamente activos presentes en los compuestos de la fórmula I pueden tener independientemente uno de otro la configuración R o la configuración S. Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes en la forma de enantiomeros puros o sustancialmente puros o distereómeros puros o sustancialmente puros, o en la forma de mezclas de enantiomeros y/o diastereómeros, por ejemplo en la forma de racemato. La presente invención se refiere a enantiomeros puros y mezclas de enatiómeros así como diastereómeros puros y mezclas de diastereómeros. La invención comprende mezclas de dos o de ,n\ás ¦ de dos estereoisómeros de la fórmula I, y comprende todas las proporciones de los estereoisómeros en las mezclas. En el caso de que los compuestos de la fórmula I puedan estar presentes como isómeros E o isómeros Z (o cis isómeros o trans isómeros) la invención se refiere a isómeros E puros e isómeros Z puros y a mezclas de E/Z en todas las proporciones. La invención también comprende todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I . Los diastereómeros, incluyendo los isómeros de E/Z, pueden separarse en los isómeros individuales por cromatografía, por ejemplo. Los racematos pueden separarse en los dos enantiómeros por métodos acostumbrados, por ejemplo por cromatografía sobre fases quirales o por resolución, por ejemplo por la cristalización de las sales diastereoméricas obtenidas con ácidos o bases ópticamente activos. Los compuestos estereoquímicamente uniformes de la fórmula I también pueden obtenerse empleando materiales de inicio estereoquímicamente uniformes o usando reacciones estereoselectivas . La selección para incorporar dentro de un compuesto de la fórmula I un bloque de construcción con la configuración o la configuración S, o en el caso de una unidad de aminoácido presente en un compuesto de la fórmula I para incorporar un bloque de construcción designado como D-aminoácido o L-aminoácido, puede depender, por ejemplo, de las características deseadas del compuesto de la fórmula I. Por ejemplo, la incorporación de un bloque de construcción de D-aminoácido puede conferir estabilidad aumentada in vitro o in vivo. La incorporación de un bloque de construcción de D-aminoácido también puede lograr un aumento o disminución deseado en la actividad farmacológica del compuesto. En algunos casos puede ser deseable permitir que el compuesto permanezca activo durante solamente un periodo corto de tiempo. En tales casos, la incorporación de un bloqué de construcción de L-aminoácido en el compuesto puede permitir a las peptidasas endógenas en un individuo digerir el compuesto in vivo, limitando con eso la exposición del individuo al compuesto activo. Un efecto similar puede observarse también en los compuestos de la invención cambiando la configuración en otro bloque de construcción de la configuración S en la configuración R o viceversa. Tomando en consideración las necesidades médicas una persona experta en la técnica puede determinar las características deseables, por ejemplo una estereoquímica favorable, del compuesto requerido de la invención. Las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I son sales no tóxicas que son fisiológicamente aceptables, en particular sales farmacéuticamente utilizables. En tales sales de los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácido, por ejemplo un grupo carboxi COOH, son por ejemplo sales de metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio, y sales de calcio, y también sales con iones de amonio cuaternarios fisiológicamente tolerables tales como tetrametilamonio o tetraetilamonio, y sales de adición ácida, con amoniaco y aminas orgánicas fisiológicamente tolerables, tales como metilamino, dimetilamino, trimetilamino, etilamino, trietilamino, etanolamino o tris- (2-hidroxietil) amina. Los grupos básicos contenidos en los compuestos de la fórmula I, por ejemplo los grupos amino o grupos guanidina, forman sales de adición ácida, por ejemplo, con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, o ácido fosfórico o con ácidos carboxílicos orgánicos y ácido sulfónicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico. Los compuestos de la fórmula I que contienen simultáneamente un grupo básico y un grupo ácido, por ejemplo un grupo guanidino y un grupo carboxi, también pueden estar presentes como zwitteriones (betainas) que se incluyen igualmente en la presente invención . Las sales de los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos acostumbrados conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo combinando un compuesto de la fórmula I con un ácido inorgánico u orgánico o base en un solvente o dispersante, o a partir de otras sales por intercambio de cationes o intercambio de aniones. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la fórmula I que, debido a la baja tolerabilidad fiosiológica, no son directamente adecuados para uso en farmacéuticos pero son adecuados, por ejemplo como intermediarios para llevar a cabo modificaciones químicas adicionales de los compuestos de la fórmula I o como materiales iniciales para la preparación de sales fisiológicamente tolerables. La presente invención incluye adicionalmente todos los solvatos de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes. La invención también . incluye los derivados y modificaciones de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo profármacos, formas protegidas y otros derivados fisiológicamente tolerables que incluyes ésteres de amidas, así como metabolitos activos de los compuestos de la fórmula I. Tales ésteres y amidas son, por ejemplo, ésteres de alquilo de (Ci-C ) , amidas no sustituidas o alquilamidas de (Ci-Cs) . La invención se refiere en particular a profármacos y formas protegidas de los compuestos de la fórmula I que pueden convertirse en compuestos de la fórmula I bajo condiciones fisiológicas. Los profármacos adecuados para los compuestos de la fórmula I, es decir derivados químicamente modificados de los compuestos de la fórmula I que tienen propiedades que se mejoran en una forma deseada, por ejemplo con respecto a la solubilidad, biodisponibilidad o duración de acción, son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Información más detallada que se refiere a los profármacos se encuentra en la literatura estándar similar, por ejemplo, Desing of Prodrugs, H. Bundgaárd (ed.), Elsevier, 1985; D. Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996) 115-130; o H. Bundgaárd, Drugs of the Future 16(1991) 443 que se incorporan todos en la presente para referencia. Los profármacos adecuados para los compuestos de la fórmula I son especialmente profármacos de éster y profármacos de amida de grupos ácido carboxílico, y también profármacos de acilo y profámacos de carbamato de grupos que contienen nitrógeno acilable tales como grupos amino y el grupo guanidino. En los profármacos de acilo y los profármacos de carbamato uno o más, por ejemplo uno o dos átomos de hidrógeno sobre átomos de nitrógeno en tales grupos se reemplazan con un grupo acilo o un grupo carbamato. Los grupos acilo y los grupos carbamato adecuados para los profármacos de acilo y los profármacos de carbamato son, por ejemplo, los grupos Rpl-CO- y RpZ0-CO- en los cuales Rpl es hidrógeno, alquilo de (Ci-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) , cicloalquilo de (C3-C8) -alquilo de (C1-C4)-, arilo de (C6-Ci4), Het-, arilo de (C6-Ci4) -alquilo de (C1-C4) o Het-alquilo de (C1-C4) y en los cuales Rp2 tienen los significados indicados para Rpl con la excepción de hidrógeno. Un subgrupo especifico de compuestos de la presente invención se forma por compuestos en los cuales A es R4R5N-, y otro subgrupo especifico de compuestos de la presente invención se forma por compuestos en los cuales A es R30-. Independientemente de los mismos, un subgrupo especifico de compuestos de la presente invención se forma por los compuestos en los cuales L es hidrógeno, y otro subgrupo especifico se forma por compuestos en los cuales uno o más de los grupos L son grupos acilo, por ejemplo grupos acilo seleccionados a partir de los grupos acilos enlistados en la definición anterior de L o seleccionados a partir de cualquier combinación de los grupos acilo enlistados. Si un grupo arilo presente en un grupo L se sustituye, se sustituye preferiblemente por uno, dos, tres o cuatro, más preferiblemente por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes. Si los grupos L en los compuestos de la fórmula I son diferentes de hidrógeno, preferiblemente solo uno o dos de grupos L son diferentes de hidrógeno. El número k es preferiblemente 2, 3 ó 4, más preferiblemente 3. El átomo de carbono ópticamente activo representado en la fórmula I que transporta los grupos -C(=0)-A y -(CH2)ic-N(L)-C(=N-L)-NLH está presente preferiblemente en una configuración uniforme o una configuración sustancialmente uniforme, en particular en la configuración S o sustancialmente en la configuración S. En el sistema de anillos aromático representado en la fórmula I que se forma por los cinco grupos Y y el átomo de carbono en el anillo que transporta el grupo amida, los uno o dos átomos de carbono en el anillo que transportan los grupos de la fórmula II y cualquier átomo de nitrógeno en el anillo pueden estar presentes en cualquier combinación y en cualquier posición con la condición de que el sistema resultante sea estable y adecuado como un subgrupo en una sustancia de fármacos. Preferiblemente en el sistema de anillo aromático cero, uno o dos de los grupos Y son átomos de nitrógeno. Ejemplos de estructuras parientes a partir de los cuales el sistema de anillos aromáticos pueden derivarse son benceno, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, 1, 2, 3-triazina, 1 , 2 , 4-triazina y 1, 3, 5-triazina .
Preferiblemente el sistema de anillos aromáticos se deriva a partir de benceno, piridina o pirimidina, de preferencia particularmente de benceno. Si los átomos de nitrógeno en el anillo cero están presentes en el anillo aromático representado en la fórmula I, en lugar de la porción CY5-C (=0) -NH- los compuestos de la fórmula I contienen específicamente una porción de benzamida de la fórmula Illa cual uno o dos de los grupos R son grupos idénticos o diferentes de la fórmula II y el restante de los grupos R son grupos R1 idénticos o diferentes. un átomo de nitrógeno en el anillo está presente en el sistema de anillos aromáticos representado en la fórmula I puede estar presente en una posición-2 o una posición-3 o en la posición-4 con respecto al átomo de carbono en el anillo que transporta el grupo amida C(=0)-NH representado en la fórmula I. Es decir, si un átomo de nitrógeno en el anillo esta presente, en lugar de la porción CY5-C (=0) -NH- los compuestos de la fórmula I contienen específicamente una porción de piridina-2-carboxamida de la fórmula Illb, una porción piridina-3-carboxamida de la fórmula lile o una porción piridina-4-carboxamida de la fórmula Illd, Illb lile Illd en todas las cuales uno o dos de los grupos R son grupos idénticos o diferentes de la fórmula II y el restante de los grupos R son grupos R1 idénticos o diferentes. En el caso que esté presente un átomo de nitrógeno en el anillo, la porción CY5-C (=0) -NH- es preferiblemente una porción piridina-2-carboxamida de la fórmula Illb o una porción piridina-4-carboxamida de la fórmula Illd. Si dos átomos de nitrógeno en el anillo están presentes en el sistema de anillos aromáticos representado en la fórmula I pueden estar presentes en las posiciones 2 y 3, o en las posiciones 2 y 4, o en las posiciones 2 y 5, o en las posiciones 2 y 6, o en las posiciones 3 y 4, o en las posiciones 3 y 5 con respecto al átomo de carbono en el anillo que transporta el grupo amida C(=0)-NH representado en la fórmula I. Es decir, si dos átomos de nitrógeno en el anillo están presentes, en lugar de la porción CY5-C (=0) -NH-los compuestos de la fórmula I contienen específicamente una porción de piridazina-3-carboxamida de la fórmula Ule, una porción de piridazina-4-carboxamida de la fórmula Illf, una porción de pirimidina-2-carbozamida de la fórmula Illg, una porción de pirimidina-4-carboxamida de la fórmula Illh, una porción de pirimidina-5-carboxamida de la fórmula lili o una porción de pirazina-2-carboxamida de la fórmula IIIj, lllh III ? Hlj en todas las cuales uno o dos de los grupos R son grupos idénticos o diferentes de la fórmula II y el restante de los grupos R son grupos R1 idénticos o diferentes. En el caso que estén presentes dos átomos de nitrógeno en el anillo, la porción CY5-C (=0) -NH- es preferiblemente una porción de pirimidina carboxamida de las fórmulas Illg, Illh, o lili, en particular una porción de pirimidina-4-carboxamida de la fórmula Illh. Las explicaciones precedentes se aplican correspondientemente a sistemas de anillos aromáticos en los cuales están presentes tres átomos de nitrógeno en el anillo. En general, cualquiera de uno o dos de los grupos Y en el anillo aromático representado en la fórmula I que no son átomos de nitrógeno pueden ser átomos de carbono que transportan un grupo de la fórmula II. Asi, si un grupo Y es un átomo de carbono que transporta un grupo de la fórmula II, el grupo de la fórmula II puede estar presente en una posición-2 o en una posición-3 o en la posición-4 con respecto al átomo de carbono en el anillo que transporta el grupo amida C(=0)-NH representado en la fórmula I. Preferiblemente, si solamente un grupo Y es un átomo de carbono que transporta un grupo de la fórmula II, el grupo de la fórmula II está presente en la posición-3 o en la posición-4 con respecto al átomo de carbono que transporta el grupo amida C(=0)-NH representado en la fórmula I, de preferencia particularmente en la posición-3 con respecto al átomo de carbono. Si dos grupos Y son átomos de carbono que transportan un grupo de la fórmula II, los grupos de la fórmula II pueden estar presentes en las posiciones 2 y 3, las posiciones 2 y 4, las posiciones 2 y 5, las posiciones 2 y 6, las posiciones 3 y 4, o las posiciones 3 y 5 con respecto al átomo de carbono en el anillo que transporta el grupo amida C(=0)-NH representado en la fórmula I. Preferiblemente, si dos grupos Y son átomos de carbono que transportan un grupo de la fórmula II, uno o ambos de los grupos de la fórmula II están presentes en las posiciones 3, 4 y 5 con respecto al átomo de carbono que transporta el grupo amida C(=0)-NH representado en la fórmula I, y de preferencia particularmente los dos grupos de la fórmula II están presentes en las posiciones 3 y 4 o las posiciones 3 y 5 con respecto al átomo de carbono. Por ejemplo, si el compuesto de la fórmula I contiene una porción de benzamida de la fórmula Illa y solamente un grupo Y es un átomo de carbono que transporta un grupo de la fórmula II, el compuesto de la fórmula I puede contener una porción de benzamida de la fórmula Illa-l o una porción de benzamida de la fórmula IIIa-2 o una porción de benzamida de la fórmula IIIa-3, anteriormente, y de las cuales las porciones de benzamida de las fórmulas IIIa-2 y IIIa-3 se prefieren y aquella de la fórmula IIIa-2 se prefiere particularmente. En consecuencia, si el compuesto de la fórmula I contiene una porción de piridincarboxamida y solamente un grupo Y es un átomo de carbono que transporta un grupo de la fórmula II, en caso de una porción de piridina-2-carboxamida de la fórmula Illb el grupo de la fórmula II puede estar presente en la posición-3 o la posición-4, o la posición-5, o la posición-6 con respecto al átomo de nitrógeno en el anillo prefiriéndose la posición-1, la posición-4, la posición-5 y posición-6 y siendo particularmente preferidas la posición-4 y la posición-6. En el caso de una porción de piridina-3-carboxamida de la fórmula lile el grupo de la fórmula II puede estar presente en la posición-2, o la posición-4, o la posición-5, o la posición-6 con respecto al átomo de nitrógeno en el anillo prefiriéndose la posición-1, la posición-5 y la posición-6 y siendo particularmente preferida la posición-5. En el caso de una porción de piridina-4-carboxamida de la fórmula Illd el grupo de la fórmula II puede estar presente en una posición-2 o una posición-3 con respecto al átomo de nitrógeno en el anillo prefiriéndose en la posición-1, la posición-2. Ni más ni menos en todos los compuestos de la fórmula I que contienen una porción de diaza-arencarboxamida de las fórmulas lile y Hj y que contienen solamente un grupo Y que es un átomo de carbono que transporta un grupo de la fórmula II, el grupo de la fórmula II puede estar presente en cualquier posición. Por ejemplo, en un compuesto de la fórmula I que contiene una porción de pirimidina- -carboxamida de la fórmula Illh, el grupo de la fórmula II puede estar presente en la posición-2 (fórmula IIIh-1) o la posición-5 (fórmula IIIh-2) o la posición-6 (fórmula IIIh-3) con respecto a los átomos de nitrógeno en el anillo en las posiciones 1 y 3 el grupo carboxamida en la posición 4, prefiriéndose la posición 2 y la posición 6 y prefiriéndose particularmente la posición-6. Como en las fórmulas IIIh-1 a IIIh-3, en las porciones de piridincarboxamida y las porciones de diaza-arencarboxamida mencionadas anteriormente todas las posiciones en el anillo que no están ocupadas por el grupo de la fórmula II o no son átomos de nitrógeno, transportan grupos R1 idénticos o diferentes . |||h-1 Hlh-2 lll -3 De preferencia solamente uno de los grupos Y en el sistema de anillos aromático CY5 representado en la fórmula I es un átomo de carbono que transporta un grupo de la fórmula II, y el otro de los grupos Y son átomos de nitrógeno o átomos de carbono que transportan un grupo R1 como se delineó anteriormente . El número n es preferiblemente 1, 2, 3 ó 4, de mayor preferencia 1, 2 ó 3, de preferencia particularmente 2. El grupo R° presente en los grupos de la fórmula II puede ser, por ejemplo, fenilo, piridinilo que incluyen piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo, piridazinilo que incluyen piridazin-3-ilo y piridazin-4-ilo, pirimidinilo que incluyen pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo y pirimidin-5-ilo o pirazinilo que incluyen pirazin-2-ilo . Preferiblemente R° es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, más preferiblemente fenilo o piridinilo, de preferencia particularmente fenilo. Un grupo piridinilo que representa R° es preferiblemente piridin-2-ilo o piridin-4-ilo, un grupo pirimidinilo que representan R° es preferiblemente pirimidin-4-ilo . Los grupos R° pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes idénticos o diferentes. Preferiblemente están no sustituidos o sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes, de preferencia particularmente están no sustituidos o sustituidos por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes. Como se delineó anteriormente con respecto a los grupos arilo y los grupos heteroarilo en general, los sustituyentes en un grupo R° pueden estar presentes en cualquier posición. Asi, por ejemplo, un grupo fenilo mono sustituido que representa R° pueden ser 2-sustituido, 3-sustituido, o 4-sustituido . Preferiblemente un grupo fenilo mono-sustituido que representa R° es 2-sustituido o 4-sustituido. Un grupo fenilo di-sustituido que representa R° puede ser 2 , 3-sustituido, 2 , -sustituido, 2 , 5-sustituido, 2, 6-sustituido, 3, 4-sustituido, o 3, 5-sustituido por ¦ sustituyentes idénticos o diferentes. Preferiblemente un grupo fenilo di-sustituido que representa R° es 2,4- sustituido. Así, en una modalidad preferida de la presente invención R° es fenilo que está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes R2 idénticos o diferentes, en donde de preferencia particularmente los sustituyentes están presentes en las posiciones 2 y/o 4.
Los grupos R1 se seleccionan preferiblemente a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, R11R12N- y alquiloxi de (Ci-Ce) , en donde un grupo alquiloxi de (Ci-Cg) que representa R1 es preferiblemente alquiloxi de (Ci-C4) y de preferencia particularmente es metoxi, y en donde un grupo R11R12N- preferido que representa R1 es preferiblemente el grupo amino NH2. Si un grupo alquilo o grupo arilo presente en un grupo R1 está sustituido por uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes se sustituye preferiblemente por uno, dos, tres, cuatro o cinco, en particular uno, dos o tres sustituyentes R13 idénticos o diferentes. Ejemplos de grupos R1 en los cuales un grupo alquilo o grupo arilo está sustituido por R13 son aminometilo, hidroximetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropro- poxi, 2-metoxietoxi o 3, -dimetoxifenilo . El número de los grupos R1 que pueden estar presentes en el sistema de anillos aromáticos CY5 depende del número de los grupos de la fórmula II y el número átomos de nitrógeno en el anillo que están presentes, y pueden ser cero, uno, dos, tres o cuatro. Preferiblemente, uno, dos o tres de los grupos R1 que están presentes tiene cualquiera de los significados de R1 dados anteriormente que incluyen hidrógeno y un cuarto grupo R1 que puede estar presente es hidrógeno. Más preferiblemente, uno o dos de los grupos R1 que están presentes tienen cualquiera de los significados de R1 dados anteriormente incluyendo hidrógeno, y un tercer y cuarto grupo R1 que pueden estar presentes son hidrógeno. Por ejemplo, en los compuestos de la fórmula I que contienen una porción de benzamida de la fórmula Illa y solamente un grupo de la fórmula II, preferiblemente uno, dos o tres de los cuatro grupos R1 que están presentes denotan hidrógeno o un grupo diferente de hidrógeno, y el cuarto grupo R1 denota hidrógeno. Más preferiblemente los compuestos de la fórmula I que contienen una porción de benzamida de la fórmula Illa y solamente un grupo de la fórmula II, uno o dos de los cuatro grupos R1 que están presentes denotan hidrógeno o un grupo diferente de hidrógeno, y el tercero y el cuarto grupo R1 denotan hidrógeno. Además, en el caso de compuestos de la fórmula I que contienen una porción de benzamida de la fórmula Illa y solamente un grupo de la fórmula II, en una modalidad preferida de la presente invención uno o dos grupos de R1 son diferentes de hidrógeno y tres o dos grupos R1 son hidrógeno. En el caso de compuestos de la fórmula I que contienen una porción de piridincarboxamida o una diaza-arenocarboxamida de las fórmulas Illb a Illj y solamente un grupo de la fórmula II en una modalidad preferida de la presente invención todos los grupos R1 son hidrógeno o un grupo R1 es diferente de hidrógeno y los grupos R1 restantes son hidrógeno. Cualquiera de los grupos R1 que sea diferente de hidrógeno puede estar presente en cualquier posición deseada del sistema de anillos aromáticos CY5 con la condición de que resulte una molécula suficientemente estable que sea adecuada para el propósito deseado. Por ejemplo, si un compuesto de la fórmula I contiene una porción de benzamida de la fórmula Illa y solamente un grupo de la fórmula II y uno o dos grupos R1 que son diferentes de hidrógeno, aquellos grupos R1 pueden estar presentes en cualquiera de las posiciones 2, 3, 4, 5 y 6 (con respecto al agrupo amida C(=0)-NH en la posición-1) , hasta donde las posiciones respectivas no estén ocupadas por el grupo de la fórmula II. Si en el caso de un compuesto de la fórmula I que contiene una porción de benzamida de la fórmula Illa y . un grupo sencillo de la fórmula II en la posición-3 (con respecto al grupo amida C(=0)-NH en la posición-1) un grupo R1 sencillo que es diferente de hidrógeno está presente, ese grupo R1 está presente preferiblemente en la posición-4 o en la posición-5, de preferencia particularmente en la posición-4. Si en el caso de un compuesto de la fórmula I que contiene una porción de benzamida de la fórmula Illa y un grupo sencillo de la fórmula II en la posición-3 (con respecto al grupo amida C(=0)-NH en la posición-1) dos grupos 1 que son diferentes de hidrógeno están presentes, aquellos grupos están de preferencia presentes en las posiciones 4 y 5. Además de tener las denotaciones preferidas mencionadas anteriormente, en modalidades adicionalmente preferidas de la presente invención el sistema de anillos CY5 y los sustituyentes R1 juntos forman un sistema de anillos aromático policíclico. Si dos grupos R1 enlazados con los átomos de carbono en el anillo adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo aromático condensado en el anillo CY5 representado en la fórmula I, el sistema de anillos aromático biciclicos resultante comprende preferiblemente dos anillos de seis mie.mbros condensados. Uno de los dos anillo de 6 miembros condensados, es decir, el anillo CY5 que se representa en la fórmula I y que transporta los grupos de la fórmula II, contiene cero, uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y el segundo anillo, es decir, el anillo adicional formado por los dos grupos R1, es preferiblemente un anillo de benceno que comprende solamente átomos de carbono como átomos en el anillo. Asi, en esta última modalidad de la invención los dos residuos R1 que se enlazan a los átomos de carbono adyacentes y que junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo de benceno condensado, puede considerarse como que forman un residuo divalente de la fórmula C(R15)=C(R15)-C(R15)=C(R15)- el átomo de carbono terminal del cual se enlaza a dos átomos de carbono adyacentes en el sistema de anillos CY5, y en el cual los grupos R15 que son idénticos o diferentes, se seleccionan a partir de hidrógeno y R13. Ejemplos de estructuras parientes a partir de las cuales tal sistema de anillos aromáticos condensado puede derivarse son naftaleno, quinolina, isoquinolina, cinnolina, quinazolina, quinoxalina y ftalazina. El grupo amida C(=0)- NH- y los grupos de la fórmula II pueden ubicarse en cualquier posición en el anillo que corresponde al anillo CY5 representado en la fórmula I. Asi, los compuestos de la ¦ fórmula I pueden inter alia contener, por ejemplo, una porción de naftalen-l-carboxamida de la fórmula Illk, una porción naftalen-2-carboxamida de la fórmula Illm, una porción quinolina-2-carboxamida de la fórmula Illn, una porción quinolina-3-carboxamida de la fórmula IIIo, una porción de quinolina-4-carboxamida de la fórmula IIIp, una porción isoquinolina-l-carboxamida de la fórmula Illq, una porción isoquinolina-3-carboxamida de la fórmula Illr o una porción de quinazolina-2-carboxamida de la fórmula IIIs, 50 en todas las cuales uno o dos de los grupos R son grupos idénticos o diferentes de la fórmula II y el restante de los grupos R son grupos R1 idénticos o diferentes, y los grupos R15 son grupos idénticos o diferentes seleccionados a partir de hidrógeno y R13. Como en los casos en donde el sistema de anillos CY5 es un anillo monociclico, los grupos R que representan los grupos de la fórmula II pueden estar presentes en cualquier posición. Por ejemplo, si un compuestos de la fórmula I contiene una porción naftalen-1-carboxamida de la fórmula Illk y solamente un grupo de la fórmula II está presente, puede estar presente en las posiciones 2, 3 y 4 del sistema de naftaleno del cual se prefiere la posición-3. Si un compuesto de la fórmula I contiene una porción de naftalen-2-carboxamida de la fórmula Illm y solamente un grupo de la fórmula II está presente, puede estar presente en las posiciones 1, 3 y 4 del sistema de naftaleno del cual se prefiere la posición-4. Si un compuesto de la fórmula 1 contiene una porción de quinolina-2-carboxamida de la fórmula Illn y solamente un grupo de la fórmula II está presente, puede estar presente en las posiciones 3 y 4 del sistema quinolina del cual se prefiere la posición-4. Los grupos R2 que pueden estar presentes en el grupo R° se seleccionan preferiblemente a partir de halógeno y alquilo de (C1-C4) , en donde los grupos alquilo que representan R2 están no sustituidos o sustituidos por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes. De preferencia particularmente los sustituyentes R2 son átomos de halógeno idénticos o diferentes, en particular átomos de halógeno seleccionados a partir de flúor, cloro, y bromo. Si un grupo alquilo presente en un grupo R2 está sustituido por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes se sustituye preferiblemente por uno, dos, tres, cuatro o cinco en particular uno, dos o tres átomos de halógeno idénticos o diferentes. Ejemplos de los grupos R2 en los cuales un grupo alquilo se sustituye por átomos de halógeno son trifluorometilo, trifluorometoxi o 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi . Si los grupos alquilo, arilo y Het presentes en R3, R4 y R5 están sustituidos por uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes, se sustituyen preferiblemente por uno, dos, tres, cuatro o cinco en particular uno, dos o tres sustituyentes R13 idénticos o diferentes cuyos sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición, con la condición de que resulte una molécula estable que sea adecuada para el propósito deseado. R3 es preferiblemente hidrógeno o alquilo de (Ci-Cg) , en donde el grupo alquilo que representa R3 está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes. Preferiblemente, uno de los grupos R4 y R5 es hidrógeno o alquilo de (C1-C4) , en particular hidrógeno, y los otros grupos R4 y R5 se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo de (C1-C12) , arilo de (C6-Ci4) -alquilo de (C1-C4) , arilo de (C6-Cn) , Het- y Het-alquilo de (C1-C4), en donde los grupos alquilo, arilo y Het presentes en R4 y R5 están no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes, o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterociclico de 3 miembros a 8 miembros saturados el cual además del átomo de nitrógeno que transporta R4 y R5 puede contener uno, o dos heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes seleccionados a partir de oxigeno, azufre y nitrógeno. Un anillo heterociclico formado por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados no contiene preferiblemente heteroátomo en el anillo adicional o un heteroátomo en el anillo adicional seleccionado a partir de nitrógeno, oxigeno y azufre. Ejemplos de tales anillos heterociclicos son aziridina, azetidina, pirrolidina, 1, 2-oxazolidina, 1, 3-oxazolidina, 1, 2-tiazolidina, 1, 3-tiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, perhidroazepina o perhidroazocina todos las cuales son enlazados por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo y pueden sustituirse como se delineó anteriormente. Los anillos heterociclicos preferidos formados por R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados son aziridina, azetidina, pirrolidina y piperidina. Si los grupos alquilo y arilo presentes en R11 y R12 están sustituidos por uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes, se sustituyen preferiblemente por uno, dos, tres, cuatro o cinco, en particular uno, dos o tres, sustituyentes R13 idénticos o diferentes cuyo sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición, con la condición de que resulte una molécula estable que sea adecuada para el propósito deseado. Un anillo heterociclico formado por R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados no contienen preferiblemente un heteroátomo en el anillo adicional o contiene un heteroátomo en el anillo adicional seleccionado a partir de nitrógeno, oxigeno y azufre además del átomo de nitrógeno que transporta R11 y R12. Los heteroátomos en el anillo pueden estar presentes en cualquier posición deseada. Preferiblemente, el anillo heterociclico se satura. Si está no saturado contiene preferiblemente uno o dos dobles enlaces en el anillo. Preferiblemente el anillo heterociclico es un anillo de 5 miembros o 6 miembros. Ejemplos de tales anillos heterociclicos son aziridina, azetidina, pirrolidina, pirrolina, 1 , 2-oxazolidina, 1,3-oxazolidina, 2, 3-dihidro-l, 3-oxazol, 1, 2-tiazolidina, 1,3-tiazolidina, 2, 3-dihidro-l, 3-tiazol, piperidina, 1,2-dihidropiridina, 1 , 4-dihidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidropiridina, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, perhidroazepina o perhidroazocina todos los cuales se enlazan por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo. Un anillo heterociclico formado por R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados pueden estar no sustituidos o sustituidos como se delineó anteriormente con respecto a los grupos heterociclicos en general. En particular, en un anillo heterociclico formado por R11 y R12 y junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados uno o dos átomos de carbono en el anillo pueden estar sustituidos por un grupo oxo, es decir, pueden transportar un átomo de oxigeno doblemente enlazado, resultando en uno o dos grupos carbonilo, >C=0 como miembros en el anillo. Los átomos de carbono sustituidos por oxo pueden estar presentes en cualquier posición, que incluye las posiciones adyacentes a los heteroátomos en el anillo y en particular las posiciones adyacentes al átomo de nitrógeno que transporta los grupos R11 y R12. Ejemplos de tal anillo heterociclico oxo sustituido son pirrolidina-2 , 5-diona, imidazolidina-2, -diona, oxazolidina-2, 4-diona, pirrolidina-2-ona, imidazolidin-2-ona, pirazolidina-3, 5-diona, piperidina-2-ona, piperazina-2-ona, morfolina-3-ona, piperidina-2, 6-diona, etc. Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos compuestos en los cuales uno o más de los grupos o residuos o números tienen denotaciones preferidas o tienen una o más denotaciones especificas de las denotaciones enlistadas en sus definiciones respectivas y las explicaciones generales que se refieren a los grupos y residuos respectivos. Todas las combinaciones de tales denotaciones preferidas y las denotaciones especificas son un objeto de la presente invención. Conforme a los compuestos de la fórmula I en general, ni más ni menos todos los compuestos preferidos de la fórmula I son un objeto de la presente invención en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y en la forma de sus sales fisiológicamente tolerables. Adicionalmente, también todos los compuestos preferidos de la fórmula I son un objeto de la presente invención en la forma de sus profármacos y otros derivados como se explicó anteriormente, por ejemplo en la forma de sus ásteres o amidas tales como amidas no sustituidas, amidas de alquilo de (Ci-Ce) y otras amidas, o sus profármacos de acilo o profármacos de carbamato. Por ejemplo, los compuestos preferidos de la fórmula I son compuestos en los cuales uno de los grupos Y es un átomo de carbono que transporta un grupo de la fórmula II, R0-(CH2)n-O- II y cero, uno o dos de los grupos Y son átomos de nitrógeno, y los grupos restantes Y són átomos de carbono que transportan un grupo R1, en donde los grupos Y son independientes uno de otro y pueden ser idénticos o diferentes; A es RR5N-; k es 3; n es 2 ; R° es fenilo que está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables. La presente invención también se refiere a los procesos de preparación por los cuales se obtienen los compuestos de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse generalmente por enlace de dos o más fragmentos (o bloques de construcción) que pueden derivarse retrosintéticamente de la fórmula I . En la preparación de lo compuestos de la fórmula I puede ser generalmente ventajoso o necesario en el curso de la síntesis introducir grupos funcionales que pudieran conducir a reacciones no deseadas o reacciones secundarias en un paso de síntesis en la forma de precursores que se convierten posteriormente en los grupos funcionales deseados, o a grupos funcionales de bloque temporalmente por una estrategia de grupo protector adecuada al problema de síntésis. Tales estrategias son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991) . Como ejemplos de grupos precursores pueden mencionarse los grupos nitro que pueden convertirse después por reducción, por ejemplo por hidrogenación catalítica, en grupos amino. Los grupos protectores (o grupos de bloqueo) que pueden estar presentes en los grupos funcionales incluyen alilo, ter-butilo, bencilo, ter-butiloxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Z) y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) como grupos protectores para grupos hidroxi, ácido carboxílico, amino y guanidino. En particular, en la preparación de los compuestos de la fórmula I los bloques de construcción pueden conectarse realizando una o más reacciones de condensación tales como acoplamientos de amida o formaciones de éster, es decir, formando enlaces amida o enlaces éster entre un grupo de ácido carboxílico de un bloque de construcción y un grupo amino o grupo hidroxi de otro bloque de construcción, o estableciendo un enlace éter entre un grupo hidroxi o un átomo de halógeno de un bloque de construcción y un grupo hidroxi de otro bloque de construcción. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse enlazando los bloques de construcción de las fórmulas IV, V, VI y VII V VI por medio de formar en una forma conocida per se un enlace amida entre el grupo derivado de ácido carboxílico C0-Z1 representado en la fórmula V y el grupo NH2 representado en la fórmula VI formando en una forma conocida per se uno o dos enlaces éter entre los bloques de construcción de las fórmulas IV y V en las cuales grupos E y/o grupos G son grupos hidroxi, y formando opcionalmente en una forma conocida per se un enlace amida o un enlace éster entre el grupo derivado de ácido carboxílico CO-Z2 y el grupo amino u oxi al cual el átomo de hidrógeno representado en la fórmula VII se enlaza. En los compuestos de las fórmulas IV, V, VI y VII los grupos A, L, y ° y n y k se definen como anteriormente, pero los grupos funcionales en estos compuestos también pueden estar presentes en la forma de grupos precursores que se convierten después en los grupos presentes en los compuestos de la fórmula I o grupos funcionales pueden estar presentes en forma protegida. Uno o dos de los grupos Y en los compuestos de la fórmula V son átomos de carbono a los cuales se enlazan los grupos G, cero, uno, dos o tres de los grupos Y son átomos de nitrógeno, y los grupos Y restantes son átomos de carbono que transportan un grupo R1, en donde R1 se define como anteriormente pero en donde los grupos funcionales de R1 también pueden estar presentes en la forma de grupos precursores que se convierten después en los grupos presentes en los compuestos de la fórmula I, o los grupos funcionales pueden estar presentes en forma protegida. Si deben prepararse compuestos de la fórmula I en los cuales un grupo de la fórmula II esté presente, el número g de los grupos G que están presentes en los compuestos de la fórmula V es uno. Si deben prepararse compuestos de la fórmula I en los cuales dos grupos de la fórmula II estén presentes el número g es dos. Los grupos G que pueden ser idénticos o diferentes, son grupos hidroxi o grupos salientes nucleofilicamente sustituibles, por ejemplo halógeno como flúor, cloro, bromo o yodo. El grupo E en los compuestos de la fórmula IV es ni más ni menos un grupo hidroxi o un grupo saliente nucleofilicamente sustituible, por ejemplo halógeno como cloro, bromo, yodo, o un grupo sulfoniloxi como tosiloxi, metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi . Al menos uno de los dos grupos E y G que se hacen reaccionar para establecer un enlace éter por medio del cual el grupo R0-(CH2)n se une, debe ser un grupo hidroxi. Los grupos Z1 y Z2 que pueden ser idénticos o diferentes, son grupos salientes nucleofílicamente sustituibles o hidroxi, es decir los grupos COZ1 y COZ2 en los compuestos de las fórmulas V y VI son grupos de ácido carboxilico COOH o derivados activados de ácidos carboxílicos como cloruros de ácido, esteres como ésteres de alquilo de (C1-C4) o ásteres activados, o anhídridos mezclados. Los compuestos iniciales de las fórmulas IV, V, VI y VII y otros compuestos que se emplean en la síntesis de los compuestos de la fórmula I para introducir algunas unidades estructurales, están comercialemente disponibles o pueden prepararse fácilmente a partir de compuestos comercialmente disponibles o análogamente a los procedimientos descritos posteriormente o en la literatura que está fácilmente disponible para aquellos expertos en la técnica. Para la preparación de los compuestos de la fórmula I pueden enlazarse primero los compuestos de las fórmulas V y VI y el producto intermediario resultante condensarse después con un compuesto de la fórmula VI para dar un producto intermediario que se condensa finalmente como un compuesto de la fórmula VII para dar un compuesto de la fórmula I. Ni más ni menos, pueden condensarse primero los compuestos de las fórmulas VI y VII y el producto intermediario resultante condensarse después con un compuesto de la fórmula V para dar un producto intermediario que se enlaza finalmente con un compuesto de la fórmula IV para dar un compuesto de la fórmula I . El intermediario obtenido a partir de los compuestos de las fórmulas VI y VII también pueden condensarse con un intermediario obtenido al condensar los compuestos de las fórmulas IV y V. Existen varias otras posibilidades de cómo los compuestos de las fórmulas IV, V, VI y VII pueden acoplarse para dar compuestos de la fórmula I . Después de cualquier paso de reacción tal en el curso de tal síntesis, puede llevarse a cabo pasos de protección y desprotección y conversiones de grupos percusores en los grupos finales deseados y hacerse modificaciones adicionales. Por ejemplo, un grupo como R1 que es diferente de hidrógeno puede estar ya presente en el compuesto de la fórmula V que se emplea en la reacción de acoplamiento con el compuesto de la fórmula VI o con el intermediario obtenido a partir de los compuestos de las fórmulas VI y VII, pero tal grupo R1 también puede introducirse solamente después de realizar una reacción de acoplamiento o ambas reacciones de acoplamiento. La estrategia sintética para la preparación de un compuesto de la fórmula I puede variarse así ampliamente, y depende del caso individual de que procedimientos sintéticos se prefieren . Diversos métodos generales para la formación de un enlace amida que pueden emplearse en la síntesis de los compuestos de la fórmula I son conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, de la química peptídica.
Un paso de acoplamiento amida o acoplamiento de éster puede llevarse a cabo favorablemente empleando un ácido carboxilico libre, es decir, un compuesto de las fórmulas V o VI o un producto de acoplamiento intermediario en el cual un grupo como COZ1 o COZ2 que reacciona en ese paso en un grupo de COOH, activando ese grupo de ácido carboxilico, preferiblemente in situ, por medio de un reactivo de acoplamiento acostumbrado tal como carbodiimida como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o diisopropil carbodiimida (DIC) , o un carbonildiazol como carbonildiimidazol , o una sal de uronio como tetrafluoroborato de 0-((ciano-(etoxicarbonil) metilen) amino) -1,1,3, 3-tetrametiluronio (TOTÜ) o hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (HATÜ) , un éster de ácido clorofórmico como cloroformiato de etilo, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de tosilo, o anhídrido de ácido propilfosfónico, u otros, y haciendo reaccionar después el derivado de ácido carboxilico activado con un compuesto amino o compuesto hidroxi de la fórmula VI o VII. También pueden formarse un enlace amida haciendo reaccionar un compuesto amino con un haluro de ácido carboxilico, en particular un cloruro de ácido carboxilico, que puede prepararse en un paso separado o in situ a partir de un ácido carboxilico y, por ejemplo, cloruro de tienilo, o un éster de ácido carboxilico o tioéster, por ejemplo un éster de metilo, éster de etilo, éster de fenilo, éster de nitrofenilo, éster de pentafluorofenilo, éster de meltitio, éster de feniltio o éster de piridin-2-iltio, es decir, con un compuesto de la fórmula V o VI o con un producto de acoplamiento intermediario en el cual un grupo como Z1 o Z2 es cloro, metoxi, etoxi, feniloxi opcionalmente sustituido, metiltio, feniltio o piridin-2-iltio. Las reacciones de activación y las reacciones de acoplamiento se realizan normalmente en la presencia de un solvente inerte (o diluyente) , por ejemplo en la presencia de un solvente aprótico como dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) , dimetilsulfóxido (DMSO) , hexametilo fosfórico triamida (HMPT) , 1, 2-dimetoxietano (DME) dioxano, u otros, o en una mezcla de tales solventes. Dependiendo del proceso especifico, la temperatura de reacción puede variarse sobre un amplio rango y ser, por ejemplo, de aproximadamente -20 °C hasta la temperatura de ebullición del solvente o diluyente. También, dependiendo del proceso especifico, puede ser necesario o ventajoso agregar en una cantidad adecuada uno o más agentes auxiliares, por ejemplo una base como una amina terciaria, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o un acpholato de metal alcalino, tal como metóxido de sodio o ter-butóxido de potasio, para ajustar el pH o neutralizar un ácido que se forma o para liberar la base libre de un compuesto amino que se emplea en la forma de adición ácida, o un N-hidroxiazol como 1-hidroxibenzotriazol , o un catalizador como 4-dimetilaminopiridina . Detalles de los métodos para la preparación de los derivados de ácido carboxilico activados y la formación de los enlaces amida y los enlaces éster asi como la literatura de fuente se dan en diversas referencias estándar como, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992; o Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Geor Thieme Verlag. La formación de enlace éter entre los bloques de construcción de las fórmulas IV y V por condensación de los grupos E y G puede realizarse por diversos métodos que son conocidos per ser y que son familiares para aquellos expertos en la técnica. Si en un compuesto de la fórmula IV en donde n es. diferente de cero, el grupo E es halógeno, sulfoniloxi u otro grupo- saliente nucleofilicamente sustituible, y el grupo G es hidroxi, la reacción es entre un haluro de alquilo sustituido etc., y un aromático, es decir fenólico, o un grupo hidroxi hetereoaromático, y corresponde a la reacción bien conocida de illiamson. Si E es hidroxi y G es halógeno u otro grupo saliente nucleofilicamente sustituible, la reacción es entre un alcohol o fenol y un haluro de arilo o heteroarilo etc., y es una sustitución nucleofilica aromática. La última reacción puede llevarse a cabo en el caso de que el anillo aromático en el compuesto de la fórmula V se active por sustituyentes que sacan electrones como nitro o por átomos de nitrógeno en el anillo. Los detalles para realizar estas reacciones, por ejemplo con respecto a los solventes o a la adición de bases, puede encontrarse en las referencias anteriormente mencionadas como J. March, loe. cit., and Houben- eyl, loe. cit. Un método versátil que puede usarse favorablemente para formar el enlace éter es la condensación de los compuestos de las fórmulas IV y V en donde E y G son hidroxi, bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu. En tal reacción un compuesto hidroxi se activa por la reacción con un éster de ácido azodicarboxilico como azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y un fosfano como trifenilfosfano o tributilfosfano, y se vuelve susceptible a la sustitución nucleofilica por, por ejemplo, un segundo compuesto hidroxi. La reacción puede llevarse a cabo normalmente bajo condiciones moderadas en un solvente aprótico como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente temperatura ambiente. Detalles sobre la reacción de Mitsunobu se dan, por ejemplo, en O. Mitsunobu, Synthesis (1981) 1-28, o en los ejemplos posteriores. Los grupos protectores que aún pueden estar presentes en los productos obtenidos en las reacciones anteriores se retiran después por procedimientos estándar. Por ejemplo, los grupos protectores ter-butilo, en particular un grupo éster de ter-butilo que es una forma protegida de un grupo COOH, puede desprotegerse, es decir convertirse en el grupo de ácido carboxilico en el caso de un éster de ter-butilo, por tratamiento con ácido trifluroacético . Los grupos bencilo pueden retirarse por hidrogenación . Los grupos fluorenilmetoxicarbonilo pueden retirarse por aminas secundarias como piperidina. Como se ya se explicó, después de la reacción de acoplamiento los grupos funcionales también pueden generarse a partir de grupos precursores adecuados o, si se desea, pueden llevarse a cabo reacciones adicionales sobre los productos de acoplamiento por procesos estándar, por ejemplo reacciones de acilación o reacciones de esterificación . Además, una conversión en una sal fisiológicamente tolerable o un profármaco de un compuesto de la fórmula I puede llevarse a cabo por procesos conocidos. Las reacciones descritas anteriormente y posteriormente que se llevan a cabo en la síntesis de los compuestos de la fórmula I pueden llevarse a cabo generalmente de acuerdo a los métodos de la química en fase de solución convencional así como de acuerdo a los métodos de la química en fase sólida que son bien conocidos, por ejemplo, a partir de síntesis peptídica. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo a los métodos de la química en fase sólida por un proceso que comprende a) acoplar un compuesto de la fórmula VI en donde Z2 es hidroxi y el grupo amino está protegido por el grupo Fmoc y el grupo guanidino L sustituido es un grupo guanidino protegido, con un enlazante sensible a ácido unido a una resina o- en general a un soporte sólido, y desdoblando el grupo protector Fmoc, b) acoplar un compuesto de la fórmula V en donde Z1 es hidroxi con el grupo amino libre, c) acoplar un compuesto de la fórmula IV con el intermediario unido a la resina haciendo reaccionar los grupos E y G para dar un enlace de éter, por ejemplo acoplar un compuesto de la fórmula IV en el cual E es hidroxi con el intermediario en el cual G es hidroxi bajo las condiciones de Mitsunobu en la presencia de · un azodicarboxilato y trifenilfosfano, y d) desdoblar el compuesto obtenido de acuerdo a los pasos a) hasta c) de la resina por medio del ácido trifluoroacético. La resina o el enlazante usado en este proceso puede ser de un tipo tal que el grupo carboxi en el compuesto de la fórmula VI que se acopla a la resina o el enlazante, respectivamente, se transforma en un grupo amida C(=0)-NH2, por ejemplo un Enlazante de Knorr o una resina amida de Rink.
En general, una mezcla de reacción que contiene un compuesto final de la fórmula I o un intermediario se elabora y, si se desea, el producto se purifica después por los procesos acostumbrados conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto sintetizado puede purificarse usando métodos bien conocidos tales como cristalización, cromatografía o cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa (RP-HPLC) u otros métodos de separación basados, por ejemplo, en el tamaño, carga o hidrofobicidad del compuesto. Igualmente, métodos bien conocidos tales como NMR, IR y espectrometría de masas (MS) pueden usarse para caracterizar un compuesto de la invención. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de proteasas serina que inhibe la actividad de las enzimas de coagulación de la sangre, el factor Xa y/o factor Vlla. En particular, son inhibidores altamente activos del factor Xa. Son inhibidores de proteasas serina específicos en cuanto a que no inhiben sustancialmente la activada de otras proteasasas involucradas en la coagulación de la sangre y/o la ruta de fibrinolisis cuya inhibición no se desea, tal como plasmina y trombina, en particular trombina (usando la misma concentración del inhibidor) . La actividad de los compuestos de la fórmula I puede determinarse, por ejemplo, en las pruebas descritas posteriormente, o en otras pruebas conocidas por aquellos expertos en la técnica. Con respecto a la inhibición del factor Xa, una modalidad preferida de la invención ' comprende compuestos que tiene una Ki < 1 µ?, de preferencia particularmente < 0.1 µ?, para inhibición del factor Xa como se determina en la prueba descrita posteriormente, con o sin la concomitante inhibición del factor Vlla, y que preferiblemente no inhibe sustancialmente la actividad de otras proteasas involucradas en la coagulación y fibrinolisis cuya inhibición no se desea (usando la misma concentración del inhibidor) . Los compuestos de la invención inhiben la actividad catalítica del factor Xa directamente, dentro del complejo de protombinasa o como una subunidad soluble, o indirectamente, inhibiendo el ensamble del factor Xa dentro del complejo de protrombinasa . Con respecto a la inhibición del factor Vlla, una modalidad' preferida de la invención comprende compuestos que tienen una Ki < 10 µ , para inhibición del factor Vlla como se determina en la prueba descrita posteriormente, con o sin la concomitante inhibición del factor Xa y que preferiblemente no inhibe sustancialmente la actividad de otras proteasas involucradas en la coagulación y fibrinolisis cuya inhibición no se desea (usando la misma concentración del inhibidor) . Debido a su actividad inhibitoria del factor Xa y/o factor Vlla los compuestos de la fórmula I son compuestos farmacológicamente activos útiles que son adecuados, por ejemplo, para influenciar la coagulación de la sangre (o coagulación sanguínea) y la fibrinolisis y para la terapia y profilaxis de, por ejemplo, trastornos cardiovasculares, trastornos tromboembólicos o restenosis. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos pueden administrarse a animales, preferiblemente a mamíferos, y en particular a humanos como farmacéuticos para terapia o profilaxis. Pueden administrarse por sí mismos, o en mezclas de uno con otro o en la forma de preparaciones farmacéuticas que permiten la administración enteral o parenteral y que contienen, como constituyente activo, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I y/o su sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos además de las sustancias portadoras farmacéuticamente aceptables y/o aditivos de costumbre. La presente invención por lo tanto también se refiere a los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para uso como farmacéuticos (o medicamentos) , para el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para la producción de farmacéuticos para la inhibición del factor Xa y/o factor Vlla o para influenciar la coagulación de la sangre o fibrinolisis o para la terapia o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente o posteriormente, por ejemplo para la producción de farmacéuticos para la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o restenosis. La invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para la inhibición del factor Xa y/o factor Vlla o para influenciar la coagulación de la sangre o fibrinolisis o para la terapia o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente o posteriormente, por ejemplo para uso en la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o restenosis, y a métodos de tratamiento dirigidos a tales propósitos que incluyen métodos para las terapias y profilaxis . La presente invención se refiere además a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos además de un portador farmacéuticamente aceptable acostumbrado, es decir, una o más sustancias portadoras farmacéuticamente aceptables o excipientes y/o sustancias auxiliares o aditivos. Los farmacéuticos pueden administrarse oralmente, por ejemplo, en la forma de pildoras, tabletas, tabletas laqueadas, tabletas recubiertas, gránulos, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas en aerosol. La administración, sin embargo, también puede llevarse a cabo rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutáneamente, en la forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, microcápsulas, implantes o barras, o percutánea o localmente, por ejemplo en la forma de ungüentos, soluciones o pinturas o en otras formas, por ejemplo en la forma de aerosoles o aspersiones nasales. Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan en una forma conocida per se y familiares a un experto en la técnica, usándose portadores inorgánicos y/u orgánicos inertes farmacéuticamente aceptables además del o de los compuestos de la fórmula I y/o su o sus sales fisiológicamente tolerables y/o su o sus profármacos. Para la producción de pildoras, tabletas, tabletas recubiertas y cápsulas de gelatina dura es posible usar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Las sustancias portadores para cápsulas de gelatina suave y supositorio son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles, semi-sólidos y líquidos, aceites hidrogenados o naturales, etc. Las sustancias portadoras adecuadas para la producción de soluciones, por ejemplo soluciones para inyección, o de emulsiones o jarabes son, por ejemplo, agua, solución salina, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, aceites vegetales, etc. Las sustancias portadoras adecuadas para microcápsulas, implantes o barras son, por ejemplo, copolimeros de ácido glicólico y ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas contienen normalmente aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 90% en peso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos. La cantidad del ingrediente activo de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos en las preparaciones farmacéuticas es normalmente de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1000 mg, de preferencia de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg. Además de los ingredientes activos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o profármacos y para sustancias portadoras, las preparaciones farmacéuticas pueden contener aditivos tales como, por ejemplo, rellenos, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizadores, emulsificadores, conservadores, edulcorantes, colorantes, saborizantes , aromatizadores , espesantes, diluyentes, sustancias reguladoras, solventes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto de depósito, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o anti-oxidantes . También pueden contener dos o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos. En el caso de que una preparación farmacéutica contenga dos o más compuestos de la fórmula I la selección de los compuestos individuales puede dirigirse a un perfil especifico farmacológico general de la preparación farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto altamente potente con una duración más corta de acción puede combinarse con un compuesto de larga duración de menor potencia. La flexibilidad permitida con respecto a la selección de sustituyentes en los compuestos dé la fórmula I permite una gran cantidad de control sobre las propiedades fisico-químicas y biológicas de los compuestos y permite así la selección de tales compuestos deseados. Adicionalmente, además de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos, las preparaciones farmacéuticas pueden también contener uno o más de otros ingredientes terapéuticamente o profilácticamente activos . Como inhibidores del factor Xa y/o el factor Vlla los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos son generalmente adecuados para la terapia y profilaxis de condiciones en las cuales la actividad de factor Xa y/o el factor Vlla juegan un papel o tiene un grado no deseado, o que puede influenciarse favorablemente al inhibir el factor Xa y/o el factor Vlla o disminuyendo sus actividades, o para la prevención, alivio o cura por lo cual se desea por el médico una inhibición del factor Xa y/o el factor Vlla o una disminución en su actividad. Puesto que la inhibición del factor Xa y/o el factor Vlla influencia la coagulación de la sangre y la fibrinolisis, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos son generalmente adecuados para reducir la coagulación sanguínea, o para la terapia y profilaxis de condiciones en las cuales la actividad del sistema de coagulación de la sangre juega un papel o tiene un grado no deseado, que puede influenciarse favorablemente reduciendo la coagulación sanguínea, o para la prevención, alivio o cura por lo cual se desea por el médico una actividad disminuida del sistema de coagulación de la sangre. Un objeto específico de la presente invención es así la reducción o inhibición de coagulación sanguínea no deseada, en particular en un individuo, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal fisiológicamente tolerable o un profármaco del mismo, así como preparaciones farmacéuticas para el mismo. Las condiciones en las cuales un compuesto de la fórmula I puede usarse favorablemente, incluyen, por ejemplo, trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o las complicaciones asociadas, por ejemplo, con infección o cirugía. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para reducir una respuesta inflamatoria. Ejemplos de trastornos específicos para el tratamiento o profilaxis de los cuales los compuestos de la fórmula I pueden usarse son enfermedad cardiaca coronaria, infarto al miocardio, angina pectoris, restenosis vascular, por ejemplo restenosis después de angioplastia como PTCA, síndrome de dificultad respiratoria de adulto, falla de órganos múltiples, ataque y trastorno de coagulación intravascular diseminado. Ejemplos de las complicaciones relacionadas asociadas con la cirugía son trombosis como trombosis de vena profunda y vena proximal que pueden ocurrir después de la cirugía. En vista de su actividad farmacológica los compuestos de la invención pueden reemplazar o suplementar otros agentes anticoagulantes tales como heparina. El uso de un compuesto de la invención puede resultar, por ejemplo, en un ahorro de costos en comparación con otros anticoagulantes. Cuando se usan los compuestos de la fórmula I, la dosis puede variar dentro de límites amplios, y, como es costumbre y es conocido al médico, debe adecuarse a las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, del compuesto específico empleado, de la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada, del modo y del programa de administración, o de si se trata una condición aguda o crónica o de si se lleva a cabo profilaxis. Una dosificación apropiada puede establecerse usando enfoques clínicos bien conocidos en la técnica médica. En general, la dosis diaria para lograr los resultados deseados en un adulto que pesa aproximadamente 75 kg es de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg, de preferencia desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50 mg/kg, en particular de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg/kg, (en cada caso en mg por kg de peso corporal) . La dosis diaria puede dividirse, en particular en el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, en varias, administraciones parciales por ejemplo 2, 3 ó 4. Como siempre, dependiendo del comportamiento individual puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada. Un compuesto de la fórmula I también puede usarse ventajosamente como un anticoagulante fuera de un individuo. Por ejemplo, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención puede ponerse en contacto con una muestra de sangre recientemente extraída para prevenir la coagulación de la muestra de sangre. Adicionalmente, un compuesto de la fórmula I y sus sales puede usarse para propósitos de diagnóstico, por ejemplo de diagnosis in vitro, y como un auxiliar en investigaciones bioquímicas. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I puede usarse una prueba para identificar la presencia del factor Xa y/o factor VIIa o para aislar el factor Xa y/o factor Vlla en una forma sustancialmente purificada. Un compuesto de la invención puede marcarse con, por ejemplo, un radioisótopo, y el compuesto marcado enlazado al factor Xa y/o factor Vlla se detecta después usando un método de rutina útil para detectar la marca particular. Asi, un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo puede usarse ventajosamente como una sonda para detectar la ubicación o cantidad de la actividad del facto Xa y/o factor Vlla in vivo, in vitro o ex vivo. Además, los compuestos de la fórmula I pueden usarse como intermediarios de síntesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otros ingredientes activos farmacéuticos, que son obtenibles a partir de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo por la introducción de sustituyentes o modificación de los grupos funcionales. Se entiende que las modificaciones que no afectan sustancialmente la actividad de las diversas modalidades de esta invención se incluyen dentro de la invención descrita en la presente. En consecuencia, los siguientes ejemplos intentan ilustrar pero no limitar la presente invención. Ejemplos Abreviaciones usadas: Arginina Arg ter-Butilo tBu Diclorometano DCM Azodicarboxilato de dietilo DEAD Azodicarboxilaro de diisopropilo DIAD ?,?' -Diisopropilcarbodiimida DIC ?,?' -Diisopropil-N-etilamina DIEA , -Dimetilformamida DMF Dimetilsulfóxido DMSO N-Etilmorfolina NEM 9-Fluorenilmetiloxicarbonil Fmoc N-Hidroxibenzotriazol HOBt Metanol MeOH 2,2,4,6, 7-Pentametildihidro-benzofuran-5-sulfonilo PBF Tetrahidrofurano THF Acido trifluroacético TFA Tetrafluoroborato de 0- ( (Cian (etoxicarbonil) metilen) amino) -1,1,3, 3-tetrametiluronio TOTU Cuando se usó en el paso final de la síntesis de un compuesto un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido acético, por ejemplo cuando se empleó ácido trifluoroacético para retirar un grupo ter-butilo o cuando un compuesto se purificó por cromatografía usando un eluyente que contenía tal ácido, en algunos casos, dependiendo del procedimiento de elaboración, por ejemplo los detalles de un proceso de liofilización, el compuesto se obtuvo parcial o completamente en la forma de una sal del ácido usado, por ejemplo en la forma de la sal del ácido acético o la sal del ácido trifluoroacético, o sal del ácido clorhídrico. Ejemplo 1: (S) -4-Nitro-N- (l-carbamoil-4-guanidinobutil) -3- [2- (2, 4-diclorofenil) etoxi] benzamida en una ampolleta de reacción se acoplaron 300 mg de resina Tentagel® funcionalizada con enlazante Rink (carga de 0.28 mmoles/g) con 600 mg de Fmoc-Arg (Boc) z en la presencia de 151 mg de HOBt y 172 mg de DIC en 3 mi de D F seco. El acoplamiento se continuó durante la noche a temperatura ambiente y se repitió durante 2 horas adicionales. La resina funcionalizada se desprotegió de Fmoc por reacción con 50% de piperidina en DMF durante 15 minutos. La resina no protegida se lavó y acopló con 183 mg de ácido 3-hidroxi-4-nitrobenzoico en la presencia de 152 mg de HOBt y 176 mg de DIC en 3 mi de DMF seco durante 3 horas a temperatura ambiente. La resina se lavó con DMF, MeOH y DCM y se secó al vacio durante 3 horas. La resina seca se lavó con THF anhidro y se mezcló con 267 mg de trifenilfosfano y 201 mg de 2- (2, 4-diclorofenil ) etanol en 2 mi de THF anhidro. La resina suspendida' se enfrió en un refrigerador durante 20 minutos y se mezcló con 180 µ? de DEAD disuelto en 1 mi de THF. La mezcla se acopló durante 15 horas a temperatura ambiente. La resina de lavó con THF, DMF, MeOH, DCM y se desdobló con TFA/agua (95/5) durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución del producto final se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El producto residual se liofilizó a partir de una mezcla de acetonitrilo y agua. El sólido liofilizado se purificó por HPLC y el producto final se caracterizó por espectrometría de masas de electro-aspersión (ES-MS) . MS: 511 (M+H)+ Ejemplo 2: (S) -4-Amino-N- (l-carbamoil-4-guanidinobutil) -3- [2- (2, -diclorofenil) etoxi] benzamida Este compuesto se preparó como se delineó en el Ejemplo 1. Antes de desdoblar el compuesto final de la resina, la resina se mezcló con 210 mg de cloruro de estaño y 300 µ? de ácido acético en 2.5 mi de DMF. La resina suspendida se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La resina se lavó, se secó y se dividió en tres partes. Una parte se desdobló y se procesó como se delineó en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título. La segunda y tercera parte se usaron en los Ejemplos 3 y 4. MS: 481 (M+H)+ Ejemplo 3: (S) -4-Acetilamino-N- (l-carbamoil-4-guanidinobutil) -3- [2- (2, 4-diclorofenil) etoxi] benzamida La segunda parte de la resina obtenida en el Ejemplo 2 (105 mg) se lavó con DCM que contiene 10% de DIEA y se acopló con una mezcla de DCM y anhídrido acético (1/1) a temperatura ambiente durante 15 horas. La resina se lavó, se secó, el producto final se desdobló y se procesó como en el Ejemplo 1. MS: 523 (M+H)+ Ejemplo 4: ácido (S) -N- { 4- (l-Carbamoil-4-guanidino-butilcarbamoil) -2- [2- (2, 4-diclorofenil) etoxi] fenil } succinami-co La tercera parte de la resina obtenida en el Ejemplo 2 (116 mg) se acopló con 160 mg de anhídrido succínico análogamente como se describió en el Ejemplo 3. La resina se lavó, se secó, y el producto final se desdobló y procesó como en el Ejemplo 1. 580.9 (M+H)+ Ejemplo 5: (S) -4-Bromo-N- (l-carbamoil-4- guanidinobutil) -3- [2- (2, 4-diclorofenil) etoxi] -5- La resina Rink (500 mg; carga de 0.3 mmoles/g) funcionalizada con Arg(Boc) 2 se acopló con 176 de mg de ácido 3, 5-dihidroxi-4-bromobenzoico en la presencia de DIC (110 mg) y HOBt (78 mg) en DMF. La resina se lavó después y se trató con una solución al 30% de hidróxido de benciltrimetilamonio en DMF durante 1 hora. La resina se lavó con DMF, 10% de ácido acético en DMF, DMF, y DCM y se secó al vacio durante 3 horas. La resina seca se lavó con THF anhidro y se mezcló con 0.2 mmoles de trifenilfosfano y 0.'2 mmoles de 2- (2, 4- diclorofenil) etanol en 2 mi de THF seco. La suspensión de la resina se enfrió en un refrigerador durante 16 minutos y se agregó 50 µ? (0.2 mmoles) de DIAD en 0.5 mi de THF seco. El acoplamiento se continuó durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lavó con THF seco y el acoplamiento de repitió durante 8 horas adicionales. La resina de lavó, secó y el producto final se desdobló y se procesó como se delineó en el Ejemplo 1. S: 561.8 (M+H)+ Ejemplo 6: (S) -N- (l-Carbamoil-4-guanidinobutil) (2, 4-diclorofenil) etoxi] -5-hidroxi-4-metilbenzamida La resina ink (239 mg; carga de 0.43 mmoles/g) funcionalizada con Arg(Boc)2 se acopló con 106 mg de ácido 3 , 5-dihidroxi-4-metilbenzoico en la presencia de DIC (85 mg) y HOBt (90 mg) en DMF (1.5 mi) . La resina se lavó después y se trató con una solución al 15% de hidróxido de beziltrimetilamonio en DMF durante 45 minutos. La resina se lavó con DMF, 10% de ácido acético en DMF, DMF, y DCM y se secó al vacio durante 4 horas. La resina seca se lavó con THF anhidro y se mezcló ¦ con 145 mg (0.5 mmoles) de trifenilfosfano y 25 µ? de bistrimetilsililacetamida en THF y se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora. En una ampolleta separada una mezcla de 100 mg (0.2 mmoles) de 2-(2, 4-diclorofenil) etanol y se preparó 100 µ? de DIAD en THF seco. La mezcla de reacción se agregó a la resina que había sido previamente enfriada en un refrigerador durante 10 minutos. El acoplamiento se continuó a temperatura ambiente durante la noche. La resina de lavó, se secó y el producto final se desdobló y se procesó como se delineó en el Ejemplo 1. MS: 496.1 (M+H)+ Ejemplo 7: (S) -2-Amino-N- ( l-carbamoil-4-guanidino-butil) -5- [2- (2, 4-diclorofenil) etoxi] benzamida La resina Rink (306 mg; carga de 0.43 mmoles/g) funcionalizada con Arg(Boc)2 se acopló con 146 de mg de ácido 5-hidroxi-2-nitrobenzoico en la presencia de DIC (136 mg) y HOBt (140 mg) en DMF (2 mi) durante 3 horas a temperatura ambiente. La resina se lavó después y se trató con una solución al 15% de hidróxido de benciltrimetilamonio en DMF durante 60 minutos. La resina se lavó con DMF, 10% de ácido acético en DMF, DMF y DCM y se secó al vacio durante 4 horas. La resina seca se lavó con THF anhidro y se mezcló con 534 mg (2 mmoles) de trifenilfosfano, 422 mg (2 ñutióles) de 2- (2, -diclorofenil) etanol y 400 µ? (2 mmoles) de DIAD en THF seco. La mezcla se mantuvo durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lavó y se trató con 415 mg de dicloruro de estaño monohidratado en 2 mi de DMF y 0.5 mi de trifluoroetanol . La reducción se continuó durante la noche a temperatura ambiente. La resina se lavó, se secó y el producto final se desdobló y se procesó como se delineó en el Ejemplo 1. MS: 481 (M+H)+ Análogamente a los ejemplos anteriores se prepararon los siguientes compuestos de ejemplo. Compuestos de ejemplo de la fórmula la: Ra MS (M+H)+ Ejemplo 8 H 432.2 Ejemplo 9 CH3 446 Ejemplo 10 CH30 462.3 Ejemplo 11 N02 477 Compuestos de ejemplo de la fórmula Ib: Ib Rb MS ( +H) * Ejemplo 12 H 399.2 Ejemplo 13 CH3 413.2 Ejemplo 14 CH30 429.2 Ejemplo 15 N02 444.3 Compuestos de ejemplo de la fórmula le: Rc MS (M+H)+ Ejemplo 16 H 412.2 Ejemplo 17 CH3 426.2 Ejemplo 18 CH30 442.3 Ejemplo 19 N02 457.3 Ejemplo 20 NH2 427.2 Compuestos de ejemplo de la fórmula Id: MS (M+H)+ Ejemplo 21 H 443.3 Ejemplo 22 CH3 457.3 Ejemplo 23 CH30 473.3 Ejemplo 24 N02 488.3 Ejemplo 25 NH2 458.3 Compuestos de ejemplo de la fórmula le: Re MS (M+H)+ Ejemplo 26 H 466.3 Ejemplo 27 CH3 480.3 Ejemplo 28 CH3O 496.3 Ejemplo 29 N02 511.3 Ejemplo 30 NH2 481.3 Compuestos de ejemplo de la fórmula If: If RE MS(M+H)+ Ejemplo 31 4-nitrofenilo 494.3 Ejemplo 32 2, 4, 6-trimetilfenilo 491.3 Ejemplo 33 4-cianofenilo 474.3 Ejemplo 34 2, 4-diclorofenilo 517.3 Compuestos de ejemplo de la fórmula Rg MS (M+H)+ Ejemplo 35 2, 4-diclorofenilo 468.3 Ejemplo 36 2, 4-dimetoxifenilo 474.3 Ejemplo 37 2, , 6-trimetilfenilo 442.3 Ejemplo 38: (S) -3- [2- (2 , 4-Diclorofenil) etoxi] -N- { 4-guanidino-1- [ (2-feniletil) carbamoil] butil } -4-metoxibenzamida I a) éster etilo del ácido 3- [2- (2,4-Diclorofenil ) etoxi] -4-metoxibenzoico A una solución de 10 g (38.3 mmoles) de trifenilfosfano en 100 mi de THF se agregaron 6.7 g (3.83 mmoles) de DEAD dentro de 5 minutos a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente se agregó 5 g (25.5 mmoles) de éster etilo del ácido 3-hidroxi-4-metoxibenzoico y 4.87 g (25.5 mmoles) de 2- (2, 4-diclorofenil) etanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se retiró y el residuo se separó por cromatografía para dar 3.6 g (38%) del compuesto del titulo. b) ácido 3- [2- (2, 4-Diclorofenil) etoxi] -4-metoxibenzoico Una solución de 3.6 g (9.8 mmoles) de éster etilo del ácido 3- [2- (2, 4-diclorofenil ) etoxi] -4-metoxibenzoico en 30 mi de etanol y 5.4 de mi de solución de hidróxido de sodio y 2N se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El precipitado se extrajo por filtración. El sólido obtenido se agitó con 5 mi de HC1 2N y se filtró para dar 2.44 g (73%) del compuesto del titulo. c) (S) -3-[2- (2, 4-Diclorofenil) etoxi] -N-{4-guanidino-1- [ (2-feniletil) carbamoil] butil } -4-metoxibenzamida Una solución de 78 mg (0.23 mmoles) de Arg-(2-feniletil) amida, 100 mg (0.23 mmoles) de ácido 3- [2- (2, 4-diclorofenil) etoxi] -4-metoxibenzoico, 99 mg (0.3 mmoles) de TOTU y 78 mg (0.6 mmoles) de DIEA en 1.5 mi de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó 10 mi de DFM a la solución la cual se lavó después con agua y se secó con sulfato de sodio. El solvente se retiró y el residuo se precipitó con éter dietilico y metanol para dar 32 mg (22%) del compuesto del titulo. MS: 600.3 (M+H)+ Ejemplo 39: (S) -4-Bromo-3- [2- (2, -diclorofenil) etoxi] -N-{ 4-guanidino-l- [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] butil} -5-hidroxi-benzamida a) éster etilo del ácido 4-Bromo-3- [2- (2, 4-diclorofenil ) etoxi] -5-hidroxibenzoico A una solución de 17.8g (67.9 mmoles) de trifenilfosfano, 8.8 mi (67.9 mmoles) de 2-(2,4-diclorofenil) etanol y 16 g (61.3 mmoles) de éster etilo del ácido 4-bromo-3, 5-dihidroxibenzoico en 25 mi de THF se agregó una solución de 10.6 mi (67.9 mmoles) de DEAD en 40 mi de THF dentro de 45 minutos entre 6o y 18°C. Después de 16 horas a temperatura ambiente el solvente se retiró y el residuo se agitó con ciclohexano/acetato de etilo (1/1) y se filtró. El residuo sólido se agitó con ciclohexano y se filtró. El sólido restante se separó por cromatografía (ciclohexano/acetato de etilo (1/1)) para dar 25.6 g (96%) del compuesto del título. MS: 433.1 (M+H)+ b) ácido 4-Bromo-3- [2- (2, 4-diclorofenil) etoxi] -5-hidroxibenzoico Una solución de 25.6 g (59 mmoles) de éster etilo del ácido 4-bromo-3- [2- (2, 4-diclorofenil) etoxi] -5-hidroxibenzoico en 300 mi de etanol y 2.36 g (65 mmoles) de hidróxido de sodio en 15 mi de agua se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se retiró y el residuo se distribuyó entre agua y acetato de etilo. La solución acuosa se acidificó con HC1 1N y el precipitado se filtró para dar 4.35 g (31%) del compuesto del título. MS: 407.2 (M+H)+ c) (S) -4-Bromo-3- [2- (2, 4-diclorofenil) etoxi] -N-{4-guanidino-1- [ (piridin-3-ilmetil ) -carbamoil]butil}5-hidroxibenzamida se agregó 25 mg (0.11 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida a una solución de 40 mg (0.1 mmol) de ácido 4-bromo-3- [2- (2, 4-diclorofenil) etoxi] -5-hidroxibenzoico, 74 mg (0.1 mmol) de Arg (PBF) - (piridin-3-ilmetil) amida, 14 mg (0.1 mmol) de HOBt y 25 µ? de NEM. Después de 12 horas a temperatura ambiente el solvente se retiró y el residuo se distribuyó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el solvente se retiró. 1 mi de TFA se agregó al residuo y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El producto se precipitó por la adición de agua y acetato de etilo y se extrajo por filtración para dar 43 mg (49%) del compuesto del título. MS: 653.3 (M+H)+ Análogamente a los ejemplos anteriores se prepararon los siguientes compuestos de ejemplo.
Compuestos de ejemplo de la fórmula A MS (M+H)+ Ejemplo 40 (piridin-4-ilmetil) amino 653 .3 Ej emplo 41 benzilamino 652 .2 E emplo 42 3-metoxibenzilamino 682 .2 Ejemplo 43 4-clorobenzilamino 686 .2 Ejemplo 44 4-metoxibenzilamino 682 .3 Ejemplo 45 dimetilamino 590.2 Ejemplo 46 hidroxi 563.2 Ejemplo 47 n-propiloxi 605.2 Compuestos de ejemplo de la fórmula A MS (M+H)+ Ejemplo 48 dimetilamino 524.3 Ejemplo 49 hidroxi 497.3 Ejemplo 50 n-propiloxi 539.3 Ensayo farmacológico La capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir el factor Xa o el factor Vlla u otras enzimas como trombina, plasmina o tripsina puede valorarse determinando la concentración del compuesto de la fórmula I que inhibe la actividad enzimática en 50%, es decir el valor de IC5o, que se relaciona a la constante de inhibición Ki . Se usaron enzimas purificadas en las pruebas cromogénicas . La concentración del inhibidor que causa una disminución de 50% en la velocidad de hidrólisis de sustratos se determina por regresión lineal después de graficar las velocidades relativas de hidrólisis (en comparación con el control no inhibido) versus el log de la concentración del compuesto de fórmula I . Para calcular la constante de inhibición Ki, el valor de IC50 se corrige para competencia con el sustrato usando la fórmula Ki = IC50/{1 + (concentración de sustrato/Km) } en donde Km es la constante de Michaelis-Menten (Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22(1973), 3099-3108; I.H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125; que se incorpora en la presente para referencia) . a) Prueba del Factor Xa En la prueba para determinar la inhibición de la actividad del factor Xa se usó un regulador de TBS-PEG (50 mM) de Tris-Cl, pH 7.8, 200 mM de NaCl, 0.05% (peso/volumen) PEG-8000, 0.02% (peso/volumen) an3) . El IC50 se determinó combinando en los pozos apropiados de una placa de microtitulo de mitad de área Costar 25 µ? de factor Xa humano (Enzyme Research Laboratorties, Inc.; South Bend, Indiana) en TBS-PEG; 40 µ? de DMSO al 10% (volumen/volumen) en TBS-PEG (control no inhibido) o diversas concentraciones del compuesto a ser probado diluidas en DMSO al 10% (volumen/volumen) en TBS-PEG; y sustrato S-2765(N(a)-benciloxicarbonil-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilida ; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) en TBS-PEG.
La prueba se realizó preincubando el compuesto de la fórmula I más la enzima durante 10 minutos. Después la prueba se inició agregando sustrato para obtener un volumen final de 100 µ?. La velocidad inicial de hidrólisis del sustrato cromogénico se midió por el cambio en absorbancia a 405 nm usando un lector de placa cinético de Bio-tek Instruments (Ceres UV900HDÍ) 25°C durante la porción lineal del curso del tiempo (normalmente 1.5 minutos después de la adición de sustrato). La concentración de enzima fue 0.5 nM y la concentración de sustrato fue 140 µ?. b) Prueba del Factor Vlla La actividad inhibitoria hacia la actividad del factor VIIa/factor del tejido se determinó usando una prueba cromogénica esencialmente como se describe en J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059, la cual se incorpora en la presente para referencia. Las pruebas cinéticas se condujeron a 25 °C en placas de microtitulo de mitad de área (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) usando un lector de placa cinético (Molecular Devices Spectramax 250) . Una prueba típica consistió de 25 µ? de factor Vlla humano y TF (5 nM y ????, respecto a la concentración final) combinados con 40 µ? de diluciones de inhibidor en regulador de DMSO/TBS-PEG al 10% (50 mM de Tris, 15 mM de NaCl, 5 mM de CaCl2, 0.05% de PEG 8000, pH 8.15). Después de un periodo de preincubacion de 15 minutos, la prueba se inició por la adición de 35 µ? del sustrato cromogénico S-2288 (D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilido, Pharmacia Hepar Inc., 500 µ? de concentración final). Se obtuvieron los siguientes resultados de la •prueba (constantes de inhibición Ki(FXa) para inhibición del factor Xa y Ki(FVIIa) para inhibición del factor Vlla) .
Compuesto de ejemplo Ki ( FXa) Ki (FVII, (µ?) (µ?) Ejemplo 1 0.048 188 Ejemplo 2 0.076 Ejemplo 3 0.67 Ejemplo 4 0.354 42 Ejemplo 5 0.018 58 Ejemplo 6 0.038 7.5 Ejemplo 8 1.1 Ejemplo 11 0.192 Ejemplo 16 6.15 Ejemplo 32 13 13 Ejemplo 34 0.75 9.8 Ejemplo 39 0.445 >200 Ejemplo 45 0.031 >200 Ejemplo 46 0.059 >200 Ejemplo 47 0.021 >200 Ejemplo 48 0.56 >200 Ejemplo 50 0.729 >200 Los siguientes pruebas pueden servir para investigar la inhibición de otras enzimas de coagulación seleccionadas y otras proteasasa de serina por los compuestos de fórmula I y determinar así su especificidad. c) Prueba de Trombina Se usó un regulador TBS-PEG para esta prueba. El IC50 se determina como anteriormente para la prueba del factor Xa excepto que el sustrato es S-2366 (L-Pyroglu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilida; Kabi) y la enzima es trombina humana (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana). La concentración de enzima es 175 µ . d) Prueba de Plasmina Se usó regulador TBS-PEG para esta prueba. El IC50 se determina como anteriormente para la prueba del factor Xa excepto que el sustrato es S-2251 (D-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilida ; Kabi) y la enzima es plasmina humana. La concentración de enzima es 5 nM y la concentración de sustrato es 300 µ?. e) Prueba de Tripsina Se usó regulador TBS-PEG que contiene 10 mM CaCl2 para esta prueba. El IC50 se determina como se describe anteriormente para la prueba del factor Xa excepto que el sustrato es BAPNA (benzoil-L-Arg-p-nitroanilida; Sigma Chemical Co.; St. Louis, Missouri) y la enzima es tripsina pancreática de bovino (Tipo XIII tratada con TPCK; Sigma) . La concentración de enzima es 50 nM y la concentración de sustrato es 300 µ?. Modelo de Desviación Arterovenosa en Rata de Trombosis . La eficiencia antitrombótica de los compuestos de la invención puede valorarse usando desviación arterovenosa extracorporea en rata (AV) . El circuito de desviación (AV) consiste de una tubería de polietileno (PE) 60 de 20 cm de longitud insertada dentro de la arteria carótida derecha, un tubería de PE 160 de 6 cm de longitud que contiene una longitud de 6.5 cm de hebra de algodón mercerizado (5 cm expuestos a flujo sanguíneos), y una segunda longitud de tubería de PE 60 (20 cm) que completa el circuito dentro de la vena yugular izquierda. El circuito completo se llena con solución salina normal antes de la inserción. El compuesto de prueba se administra por infusión continua dentro de la vena de la cola usando una jeringa bomba y catéter de mariposa. El compuesto se administra durante 30 minutos, después la desviación se abre y la sangre se deja fluir durante un periodo de 15 minutos (infusión total de 45 minutos) . Al final del periodo de 15 minutos, la desviación se sujeta y la hebra se retira cuidadosamente y se pesa sobre una balanza analítica. El por ciento de inhibición de la formación de trombo obtenido de las ratas control, la cuales están infundidas con solución salina.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula en la cual uno o dos de los grupos Y son átomos de carbono que transportan un grupo de la fórmula II, R°-(CH2)n-0- II y cero, uno, dos o tres de los grupos Y son átomos de nitrógeno, y los grupos Y restantes son átomos de carbono que transportan un grupo 1, en donde los grupos Y son independientes uno de otro y pueden ser idénticos o diferentes; L se selecciona a partir de hidrógeno, alquilcarbonilo de (Ci-Ce) , arilo de (C6-C1 ) -alquilcarbonilo de (C1-C4) , arilcarbonilo de (C6-C1 ) , alquiloxicarbonilo de (Ci-Ce) , arilo de (C6-Ci4) -alquiloxicarbonilo de (C1-C4) y ariloxicarbonilo de (C6-C14) , en donde los grupos arilo presentes en L son no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes, y en donde todos los grupos L son independientes uno de otro y pueden ser idénticos o diferentes; A se selecciona a partir de R30- y R4R5N-; k es 1,2,3 ó 4; n es 0,1,2,3 ó 4; R° se selecciona a partir de fenilo y heteroarilo de seis miembros monociclicos que contienen uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, en donde el grupo R° es no sustituido o sustituido por uno o más grupos R2 idénticos o diferentes; R1 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxi, alquiloxi de (Ci-Ce) , arilo de (C6-C1 ) , alquilo de (Ci-C8) , hidroxicarbonilalquilureido de (Ci-Ce) , alquiloxicarbonilo de (Ci-Ce) -alquilureido de (Ci-Cg) , alquilsulfonilo de (Ci-Ce) y RnR12N- en donde los grupos R1 son independientes uno de otro y pueden ser idénticos o diferentes, y en donde los grupos alquilo y arilo presentes en R1 son no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes, o dos grupos R1 enlazados a átomos de carbono en el anillo adyacentes junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un anillo aromático condensado con el anillo representado en la fórmula I, en donde el anillo formado por los dos grupos R1 está no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes; R2 se selecciona a partir de halógeno, nitro, alquilo de (Ci-Cg) , ciano, hidroxi, amino y alquiloxi de (Ci~ Ce)-, en donde los grupos alquilo presentes en R2 son no sustituidos o sustituidos por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferente; R3, R4 y R5 se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo de (C1-C12) , arilo de (C6-C14) -alquilo de (C1-C4) , arilo de (Ce-Cu)-, Het- y Het-alquilo de (C1-C4)-, en donde R4 y R5 son independientes uno de otro y pueden ser idénticos o diferentes, y en donde los grupos alquilo, arilo y Het presentes en R3, R4 y R5 son no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes, o R4 y Rs junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterociclico-monociclico de 3 miembros a 8 miembros saturado el cual además del átomo de nitrógeno que transporta R4 y R5 puede contener uno o dos heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados a partir de oxigeno, azufre y nitrógeno; R11 y R12 que son independientes uno de otro pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo de (Ci-Ce) , arilo de (C6-C14) -alquilo de (C1-C4)-, Het-alquilo de (C1-C4)-, hidroxicarbonil-alquilo de (Ci-Ce)-, alquiloxicarbonilo de (Ci-Ce) -alquilo de (Ci-C8)-, hidroxicarbonil-alquilcarbonilo de (Ci-Ce)-, alquiloxicarbo-nilo de (Ci-C8) -alquilcarbonilo de (Ci-C8)-, y alquilcarbonilo de (Ci-Ce)-, en donde los grupos alquilo y arilo presentes en R11 y R12 son no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes R13 idénticos o diferentes, o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo heterociclico-monociclico de 5 miembros a 8 miembros saturado o no saturado el cual además del átomo de nitrógeno que transporta R11 y R12 puede contener uno o dos heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes seleccionados a partir de oxigeno, azufre y nitrógeno, y en el cual uno o dos de los átomos de carbono en el anillo pueden sustituirse por oxo para formar el o los grupos C=0; R13 se selecciona a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de (Ci-C8) , alquiloxi de (Ci-Ce) trifluorometilo y amino; Het es un residuo de un sistema de anillos heterociclicos de 3 miembros a 10 miembros, monociclico o biciclico, aromático o parcialmente no saturado, saturado que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno y azufre; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de los mismos en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.
  2. 2. El compuesto de la fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1, en la cual uno de los grupos Y es un átomo de carbono que transporta un grupo de la fórmula II en todas sus formas esteroisoméricas de las mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables .
  3. 3. El compuesto de la fórmula I como se reivindica en las reivindicaciones 1 y/o 2, en el cual cero, uno o dos de los grupos Y son átomos de nitrógeno, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción y sus sales fisiológicamente tolerables.
  4. 4. El compuesto de la fórmula I como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual R1 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxi,. nitro, R^R^ - y alquiloxi de (Ci-Ce) en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables.
  5. 5. El compuesto de la fórmula I como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual A es R4R5N- en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables .
  6. 6. El compuesto de la fórmula I como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en el cual uno de los grupos Y es un átomo de carbono que transporta un grupo de la fórmula II, R°-(CH2)n-0- II y cero, uno o dos de los grupos Y son átomos de nitrógeno, y los grupos restantes Y son átomos de carbono que transportan un grupo R1, en donde los grupos Y son independientes uno de otro y pueden ser idénticos o diferentes; A es R4R5N-; k es 3; n es 2; R° es fenilo que está no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables. . El proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende compuestos de enlace de las fórmulas IV, V, VI y VII, V VI en la cuales R°, A, L, k y n se definen como las reivindicaciones 1 a 6, uno o dos de los grupos Y en los compuestos de la fórmula V son átomos de carbono a los cuales se enlazan los grupos G, cero, uno, dos o tres de los grupos Y son átomos de nitrógeno, y los grupos restantes Y son átomos de carbono que transportan un grupo R1 en donde R1 se define como en las reivindicaciones 1 a 6, pero en donde los grupos funcionales R°, R1, A y L también pueden estar presentes en forma protegida o en la forma de grupos precusores y en los cuales uno de los dos grupos E y G es hidroxi y el otro hidroxi o un grupo saliente nucleofilicamente sustituible, g es uno y dos y Z1 y Z2 son hidroxi o grupos salientes nucleofilicamente sustituibles . 8. La preparación farmacéutica, que comprende al menos un compuesto de la fórmula I, como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 6, y/o sus sales fisiológicamente tolerables y un portador farmacéuticamente aceptable . 9. El compuesto de la fórmula I como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 6, y/o sus sales fisiológicamente tolerables para uso como un inhibidor del factor Xa y/o factor Vlla. 10. El compuesto de la fórmula I como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 6, y/o sus sales fisiológicamente tolerables para inhibir o reducir la coagulación sanguínea o respuesta inflamatoria o para uso en la terapia o profilaxis de trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o restenosis.
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