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CN1268116A - 3－脒基苯胺衍生物,活化血凝固因子x抑制剂和制备这些物质的中间体 - Google Patents

3－脒基苯胺衍生物,活化血凝固因子x抑制剂和制备这些物质的中间体 Download PDF

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CN1268116A
CN1268116A CN98808582A CN98808582A CN1268116A CN 1268116 A CN1268116 A CN 1268116A CN 98808582 A CN98808582 A CN 98808582A CN 98808582 A CN98808582 A CN 98808582A CN 1268116 A CN1268116 A CN 1268116A
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CN
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low alkyl
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low
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CN98808582A
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赤羽敏
内田雅彦
伊泽英俊
菊地纪彦
小泽知永
小林広明
甲斐裕一郎
赤羽健司
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及由右上列通式代表的3－脒基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐，[其中R代表氢原子,低级烷基,低级链烯基等;R1代表氢原子,羟基,低级烷基等;Y代表单键或氧原子;R2代表低级烷基或由下式代表的基团，[其中n代表1或2;T代表氢原子或由式－C(=NH)－W代表的基团,(其中W代表低级烷基)],它具有有效和选择性的活化血液凝固因子X抑制活性,本发明也涉及制备所述产物的中间体。

Description

3-脒基苯胺衍生物，活化血凝固因子X抑制剂 和制备这些物质的中间体
技术领域
本发明涉及新颖的3-脒基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐，它们可用作药物。
背景技术
抗凝疗法被广泛地用于预防和治疗由加速血凝导致的血栓栓塞疾病，目前，诸如肝素和华法令钾的药物常用作抗凝剂。
但是，业已知道，肝素会导致出血倾向，因为它具有抗凝血酶活性和活化血液凝固因子X抑制活性。
华法令钾是一种抗凝剂，它能控制维生素K-依赖的凝血因子的生物合成，但由于它的作用机理，当该药物用来预防和治疗血栓栓塞疾病时，难以控制抗凝固能力。因此，该药物极难用于临床。
近年来，已经开发出了特异性的凝血酶抑制剂，并已用于临床。但是，由于凝血酶在血液凝固串联反应和血小板活化和聚集中的纤维蛋白原转化为纤维蛋白里起至关重要的作用，从诸如出血倾向的安全性来看，这些凝血酶抑制剂也有着与肝素相似的问题，业已报道，它们的效果也不足够。
另一方面，活化血液凝固因子X作为外在和内在的血液凝固系列反应的连接点，处于凝血酶的上游，结果比凝血酶抑制剂更易于发生凝固抑制反应，因此活化的血液凝固因子X抑制剂，因为这类药物可能有效地抑制凝血系统而引起了大众的注意。
此外，近年来由于人们的生活方式变得接近欧洲人和美洲人和老龄化人群增加，诸如心肌梗塞和动静脉阻塞的血栓栓塞疾病的发病率会逐渐增加，因此，对开发出更有效的抗凝剂的需求和它们治疗的社会重要性在逐渐地增加。
发明阐述
为了发现具有优秀活化血液凝固因子X抑制活性的新颖化合物，本发明者作了广泛的研究。结果出乎意料地发现，某些3-脒基苯胺衍生物具有有效的、选择性的活化血液凝固因子X抑制活性，因此形成了本发明的基础。
因此，本发明涉及下列通式的3-脒基苯胺衍生物，或其药学上可接受的盐：[其中R代表氢原子，低级烷基，低级链烯基，环烷基取代的低级烷基，羟基取代的低级烷基，可有芳基作为取代基的低级烷氧基取代的低级烷基，可有芳基作为取代基的低级烷氧基取代的低级链烯基，芳基取代的低级烷基，它可被1-3个取代基取代，所述的取代基选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基取代的低级烷氧基、芳基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级链烯基、低级烷氧基羰基取代的低级链烯基、氨基甲酰基取代的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基和卤原子，由下式代表的基团：
Figure A9880858200092
(其中A代表低级亚烷基；与苯环稠合的环Z代表6-元芳族杂环基，环中含1个或2个氮原子)或是由下式代表的基团：(其中A代表低级亚烷基；B代表氢原子，低级烷基，羧基取代的低级烷基，低级烷氧基羰基取代的低级烷基，氨基甲酰基取代的低级烷基或芳基取代的低级烷基，它可有羟基或低级烷基作为取代基；D代表氢原子或低级烷基)；R1代表氢原子，羟基，低级烷基，羟基取代的低级烷基，可有芳基取代基的低级烷氧基或卤原子；Y代表单键或氧原子；R2代表低级烷基或由下式代表的基团：
Figure A9880858200101
(其中n代表1或2；T代表氢原子或由下式代表的基团：
                       -C(＝NH)-W(其中W代表低级烷基)]。
本发明涉及一种药物组合物，它包含由上式(I)代表的3-脒基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明涉及一种活化的血液凝固因子X抑制剂，它包含由上式(I)代表的3-脒基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性组分。
本发明涉及预防或治疗血栓栓塞疾病的方法，它包括给予由式(I)代表的3-脒基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明涉及上式(I)3-脒基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗血栓栓塞疾病的药物组合物里的应用。
本发明涉及制备用于预防或治疗血栓栓塞疾病的药物组合物的方法，其特征在于，使用上式(I)代表的3-脒基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐作为所述药物组合物的必不可少的组分。
本发明涉及下式的3-氰基苯胺衍生物或其盐：
Figure A9880858200102
[其中R3代表氢原子，低级烷基，低级链烯基，环烷基取代的低级烷基，羟基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷基，它可有芳基作为取代基，低级烷氧基取代的低级链烯基，它可有芳基作为取代基，芳基取代的低级烷基，它可有1-3个取代基，所述的取代基选自可有保护基团的羟基，低级烷基，低级烷氧基，羟基取代的低级烷氧基，芳基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，低级烷氧基羰基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级链烯基，低级烷氧基羰基取代的低级链烯基，羧基，低级烷氧基羰基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基和卤原子，下式代表的基团：
Figure A9880858200111
(其中A代表低级亚烷基；与苯环稠合的Z环代表环中含1个或2个氮原子的6-元芳族杂环基团)或是由下式代表的基团：
Figure A9880858200112
(其中A代表低级亚烷基；B1代表氢原子，氨基保护基团，低级烷基，羧基取代的低级烷基，低级烷基羰基取代的低级烷基或芳基取代的低级烷基，它可有羟基或低级烷基作为取代基；D代表氢原子或低级烷基)；R4代表氢原子，低级烷基，保护的羟基取代的低级烷基，可被芳基取代的低级烷氧基或卤原子；Y代表单键或氧原子；R5代表低级烷基或由下式代表的基团：
Figure A9880858200113
(其中n代表1或2；P代表氢原子或氨基保护基团)]。
在本发明上式代表的化合物(I)中，术语“低级烷基”表示有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、己基等(条件是，当取代基R是羟基取代的低级烷基时，所述的羟基不在α-位)，术语“低级链烯基”表示有2-6个碳原子的直链或支链链烯基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、3-甲基-2-丁烯基等(条件是取代基R在1-位上没有双键)。
术语“低级烷氧基”表示有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊基氧基、叔戊基氧基、己氧基等，术语“低级烷氧基取代的低级烷基”表示在非α-位有上述的低级烷氧基的上述烷基，术语“低级烷氧基羰基”表示有2-7个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等。
术语“芳基”表示芳族烃基，如苯基，萘基等，术语“环烷基”表示3-7元环烷基。
术语“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，术语“低级烷基磺酰基”表示有1-6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基等。
术语“低级亚烷基”表示有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基等。
术语“与苯稠合，环中含1个或2个氮原子的6-元芳杂环基”表示双环芳杂环基，如5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、5-(2，3-二氮杂萘)基、6-(2，3-二氮杂萘)基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基等。
可这样制备本发明通式(I)化合物：如使下式3-氰基苯胺衍生物
Figure A9880858200121
[其中R3代表氢原子，低级烷基，低级链烯基，环烷基取代的低级烷基，羟基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷基，它可有芳基作为取代基，低级烷氧基取代的低级链烯基，它可有芳基作为取代基，芳基取代的低级烷基，它可有1-3个取代基，所述的取代基选自可有保护基团的羟基，低级烷基，低级烷氧基，羟基取代的低级烷氧基，芳基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，低级烷氧基羰基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级链烯基，低级烷氧基羰基取代的低级链烯基，羧基，低级烷氧基羰基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基和卤原子，下式代表的基团：
Figure A9880858200131
(其中A和与苯环稠合的Z环的定义同上)或是由下式代表的基团：(其中B1代表氢原予，氨基保护基团，低级烷基，羧基取代的低级烷基，低级烷基羰基取代的低级烷基或芳基取代的低级烷基，它可有羟基或低级烷基作为取代基；A和D的定义同上)；R4代表氢原子，低级烷基，保护的羟基取代的低级烷基，被芳基取代的低级烷氧基或卤原子；R5代表低级烷基或由下式代表的基团：
Figure A9880858200133
(其中P和n的定义同上)；Y的定义同上]，转化为由下式代表的3-脒基苯胺衍生物：
Figure A9880858200134
[其中R6代表氢原子，低级烷基，低级链烯基，环烷基取代的低级烷基，羟基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷基，它可有芳基作为取代基，低级烷氧基取代的低级链烯基，它可有芳基作为取代基，芳基取代的低级烷基，它可有1-3个取代基，所述的取代基选自羟基，低级烷基，低级烷氧基，羟基取代的低级烷氧基，芳基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，低级烷氧基羰基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级链烯基，低级烷氧基羰基取代的低级链烯基，氨基甲酰基取代的低级烷氧基，羧基，低级烷氧基羰基，低级烷基磺酰基，氨磺酰基和卤原子，下式代表的基团：
Figure A9880858200141
(其中A和与苯环稠合的Z环的定义同上)或是由下式代表的基团：
Figure A9880858200142
(其中A、B和D的定义同上)；R7代表氢原子，低级烷基，羟基取代的低级烷基，可被芳基取代的低级烷氧基或卤原子；R5和Y的定义同上]，需要时，除去氨基保护基团，按需使所得的化合物与下式烷基亚氨基醚化合物反应：
Figure A9880858200143
(其中U代表低级烷氧基；W的定义同上)，以制备下式代表的化合物：
Figure A9880858200144
(其中R2、R6、R7和Y的定义同上)，需要时，按一般方法使所得的化合物通过氢解去苄基、双键还原、酯基团水解，酯化等。
有诸如羟基、氨基、羧基等官能团的化合物按需在引入合适的保护基团后可进行反应。作为保护基团，可使用一般用于所述官能团保护的基团而没有特别的限制，例如可以列举氨基甲酸酯类基团(如叔丁氧基羰基和苄基氧基羰基)，烷基(如苄基、甲基和叔丁基)，甲硅烷基类基团(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)，缩醛基团(如甲氧基甲基和四氢吡喃基)，酰基基团(如乙酰基、苯甲酰基和三氟乙酰基)。
下列流程式显示了从上述通式(II)代表的3-氰基苯胺衍生物在前述方法中产生通式(Ia)代表的脒基衍生物的反应。
Figure A9880858200151
(其中R3、R4、R5、R6、R7和Y的定义同上)。
方法1
让上式(II)代表的3-氰基苯胺衍生物与诸如甲醇或乙醇的醇在诸如氯化氢或溴化氢的卤化氢存在下、通常在-20℃到室温下进行反应，然后使所得的亚氨酸酯与氨或诸如碳酸铵、氯化铵或乙酸铵的铵盐反应，以得到上式(Ia)的3-脒基苯胺衍生物。这里使用的溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷等。
方法2
让上式(II)代表的3-氰基苯胺衍生物与硫化氢在诸如三乙胺或吡啶的有机碱存在下，于-20℃到室温下进行反应，所得的硫代酰胺化合物与诸如碘甲烷或碘乙烷的低级烷基卤反应，制备硫代亚氨酸酯，然后让所得的化合物与氨或诸如碳酸铵、氯化铵或乙酸铵的铵盐反应得到上式(Ia)代表的3-脒基苯胺衍生物。使用的溶剂可为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷等。
在上述反应期间不消除氨基保护基团时，保护基团可用普通方法容易地除去。
当上式(II)代表的3-氰基苯胺衍生物转化为上式(Ia)代表的3-脒基苯胺衍生物时，羧基可被所用的醇酯化，低级烷氧基羰基则可与所用的醇发生酯交换。
用氨处理亚氨酸酯化合物或硫代亚氨酸酯化合物时，低级烷氧基羰基除了转化为脒基外，还可转化为氨基甲酰基。
下列流程显示了使通式(Ia’)代表的环胺化合物与上式(III)代表的烷基亚氨基醚化合物按上述方法的反应。
Figure A9880858200161
(其中R6、R7、Y、W和n的定义同上)。
在诸如三乙胺或N-甲基吗啉的碱存在下，在-20℃到50℃的温度下，使上式(Ia’)代表的化合物与上式(III)代表的烷基亚氨基醚反应，得到上式(Ib’)代表的化合物。所用的溶剂是乙醇、甲醇、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等。
例如，氢解去苄基和双键还原可用诸如钯碳的钯催化剂，在诸如醇或水的质子传递溶剂里、诸如四氢呋喃或乙酸乙酯的非质子传递溶剂里或其混合物里，有时在诸如盐酸的酸催化剂存在下，通常在0℃到50℃、氢气氛和大气压下进行。
例如，通过在诸如盐酸、硫酸或对-甲苯磺酸的酸存在下，在含水溶剂里，通常在0℃到50℃下，通过处理相应的酯衍生物使酯基团水解，或用氢氧化钠等使没有烷亚氨酰基的相应酯衍生物进行碱水解使酯基团水解。通过使相应的羧酸衍生物或酯衍生物与所需的醇在诸如盐酸、硫酸或对-甲苯磺酸的酸存在下进行反应而进行酯化或酯交换。
通过下列步骤A-B，可制备在上述方法中用作起始物质的上式(II)腈化合物。
步骤A(其中R3、R4、R5和Y的定义同上)。
步骤A
用诸如二环己基碳化二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐或氰基磷酸二乙酯的缩合剂，如果需要在诸如1-羟基苯并三唑的制备活性酯的试剂的存在下，在诸如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺的非质子传递溶剂里，在0℃到室温下使上式(IV)代表的羧酸衍生物与上式(V)代表的苯胺衍生物缩合，需要时，除去保护基团，得到上式(II)代表的3-氰基苯胺化合物。步骤B(其中R8代表低级烷基，低级链烯基，环烷基取代的低级烷基，羟基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷基，它可有芳基作为取代基，低级烷氧基取代的低级链烯基，它可有芳基作为取代基，芳基取代的低级烷基，它可有1-3个取代基，所述的取代基选自可有保护基团的羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基取代的低级烷氧基、芳基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级链烯基、低级烷氧基羰基取代的低级链烯基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基和卤原子，由下式代表的基团：
Figure A9880858200172
(其中A和与苯环稠合的环Z具有与上述相同的定义)，或由下式代表的基团：(其中A、B1和D的定义同上)；X代表卤原子；R4和R5和Y的定义同上]。
步骤B
使上述步骤A得到的式(IIa)3-氰基苯胺衍生物与上式(VI)代表的卤代化合物在诸如N-乙基二异丙基胺或三乙胺的有机碱存在下，或在诸如碳酸钾的无机碱存在下，在诸如醇(如2-丁醇)、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜或其混合物的极性溶剂里，在0℃到100℃下进行反应，需要时，除去保护基团，以得到上式(IIb)代表的3-氰基苯胺化合物。
在制备通式(II)和(IIb)代表的3-氰基苯胺衍生物的前述方法里诸如包括通过氢解去苄基的去保护反应，双键还原、N，O或C-烷基化的反应可用适当地组合普通方法来进行。
通过下列步骤可制备前述步骤A里使用的通式(IV)代表的羧酸衍生物。
Figure A9880858200191
(其中R9代表氰基，或氨基甲酰基；R10代表低级烷基或苄基；R3、R4、R8和X的定义同上)。
步骤C
在诸如三乙胺或吡啶的有机碱存在下，在诸如二氯甲烷的惰性溶剂或它们的混合物里，或没有溶剂，在0℃到室温下，使上式(VIII)代表的苯胺衍生物与三氟乙酸酐反应。
步骤D
在诸如氢化钠或叔丁醇钾的碱存在下，在诸如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的极性溶剂里，或其混合物里，在室温到100℃下，使上式(IX)代表的酰胺衍生物与上式(X)代表的溴乙酸衍生物反应。
步骤E
在诸如碳酸钾的碱存在下，在诸如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜的溶剂里，或在其混合物里，在室温到100℃下，有时需要加入诸如碘化钠的活化剂后，使上式(VII)代表的苯胺衍生物与上式(X)代表的溴乙酸衍生物反应。
步骤F
在诸如氢氧化钾的碱存在下，在诸如丙酮的极性溶剂，或其混合物里，通常在室温到80℃下，使上式(IX)代表的酰胺衍生物与上式(VI)代表的卤代化合物反应。
步骤G
在诸如N-乙基二异丙基胺或三乙胺的有机碱存在下，在诸如醇(如乙醇、2-丁醇)或N，N-二甲基甲酰胺的极性溶剂里，或在其混合物里，在室温到100℃下，或者在诸如氢化钠的无机碱存在下，在诸如N，N-二甲基甲酰胺的非质子传递溶剂和极性溶剂里，在0℃到100℃下，使上式(XII)代表的甘氨酸酯衍生物与上式(VI)代表的卤代化合物反应。
步骤H
在诸如碳酸钾的碱存在下，在诸如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺的极性溶剂，或其混合物里，在室温到100℃下，使上式(XI)代表的化合物与上式(X)代表的溴乙酸衍生物反应。
步骤I
在醇、水或含水的醇里，在0℃到50℃温度下，用诸如氢氧化钠或氢氧化钾的碱金属氢氧化物处理上式(XII)或(XIII)代表的甘氨酸酯衍生物。
步骤J
在诸如钯碳的钯催化剂存在下，在诸如醇或水的质子传递溶剂、诸如四氢呋喃或乙酸乙酯的非质子传递溶剂、或其混合物里，在室温到50℃下，在大气压的氢气氛下，有时需要加入诸如盐酸的酸催化剂后，使上式(XII)或(XIII)代表的甘氨酸苄酯衍生物反应。
上述制备方法得到的本发明化合物可容易地通过常规的分离手段，如分组分重结晶、沉淀、用柱层析纯化、溶剂萃取等进行分离和纯化。
本发明式(I)代表的3-脒基苯胺衍生物可用普通方法容易地转化为它们的药学上可接受的盐。这类盐的例子包括与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐，与有机酸(如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等)形成的酸加成盐，与无机碱形成的盐诸如钠盐和钾盐的，与有机胺(如，吗啉、哌啶、赖氨酸等)形成的盐。
另外，本发明式(I)化合物也包括它与药学上可接受的溶剂(如乙醇)形成的水合物和溶剂合物。
在本发明式(I)化合物中，有不饱和键的化合物存在两种几何异构形式。其顺(Z)或反式(E)异构体都可用于本发明。
在本发明式(I)化合物中，有手性碳原子的化合物存在两种光学异构体，(R)构型和(S)构型。每一种异构体或其混合物都可用于本发明。
在本发明式(I)化合物中，存在互变异构体的化合物可在本发明中使用互变异构体中的一种或它们的混合物。
由本发明式(I)代表的化合物对活化的血液凝固因子X有强大的抑制活性，和抗凝活性。本发明式(I)化合物对凝血酶也有极弱的抑制活性，因此是高度选择性的活化血液凝固因子X的抑制剂。
本发明式(I)化合物是选择性的活化血液凝固因子X抑制剂。结果，本发明化合物能极有效地用作预防或治疗脑梗塞、脑血栓症、脑栓塞、暂时性脑局部缺血(TIA)、蛛网膜下出血、心肌梗塞、不稳定的绞痛、肺血栓症、肺栓塞、Berger疾病、外周动脉阻塞、深处静脉血栓症、弥散性血管内凝固综合征、人工血管操作后或人工瓣膜替代后形成的血栓、诸如经皮跨腔的冠状动脉血管成形术(PTCA)或经皮跨腔冠状动脉再通(PTCR)手术的冠状动脉介入后发生的再狭窄和再阻塞，身体外循环时的血栓形成、在插入血管导管时预防血液凝固，和预防或治疗流感病毒感染，它基于抑制流感病毒生长的活性。
本发明式(I)化合物是高度安全的化合物。例如，在用大鼠的急毒性试验里，静脉注射2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羧基甲氧基苄基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)-哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐，剂量为30毫克/千克后没有观察到死亡。
在治疗中使用本发明式(I)3-脒基苯胺衍生物和其药学上可接受的盐时，可以合适的药物组合物形式，如片剂、粉末剂、细颗粒、颗粒剂、胶囊、注射剂、溶液、粘附制剂、软膏、拴剂等，经口服给药或非胃肠道给药。这些药物组合物可根据常规的方法用常规的药物载体、赋形剂和其它添加剂进行配制。
根据性别、年龄、体重、症状程度等每个被治疗病人的情况来决定剂量，合适的是，对于每个成年人口服，剂量为1-5000毫克/天，对于非胃肠道给药，每个成年人的剂量范围为0.01-500毫克/天，每天的剂量可分为每天给予一剂或数剂。
实用性
本发明化合物对活化血液凝固因子X具有有效的和选择性的抑制活性，因此极适合用来预防或治疗血栓栓塞疾病。
实施本发明的最佳方式
本发明通过下列参比实施例、实施例和试验实施例作了进一步详细的阐述。本发明不为这些实施例所限定。
参比实施例1
1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶
将4-羟基哌啶(10.0克)溶于100毫升2N氢氧化钠水溶液，将27.3毫升二碳酸二叔丁基酯加入该溶液，试混合物搅拌6小时。向反应混合物里加入水，用乙醚萃取混合物。有机层依次用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到19.1克1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
13.5-1.70(12H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.75-3.95(3H，m)。
参比实施例2
4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)硝基苯
使氢化钠(4.5克，60％在油里)悬浮在无水己烷里，轻轻倒出上清液。在冰冷却下向所得的残留物里加入31.14克1-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶在500毫升二甲亚砜里的溶液，使混合物在室温、氩气氛下搅拌30分钟。向反应混合物里分批加入24.41克4-氯硝基苯，使混合物在60℃下搅拌4小时。向反应混合物里加水，通过过滤收集所得的沉淀，用己烷和乙醚洗涤，得到30.70克4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)硝基苯。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.46(9H，s)，1.72-1.86(2H，m)，1.90-2.03(2H，m)，3.32-3.45(2H，m)，3.63-3.76(2H，m)，4.55-4.65(1H，m)，6.90-7.00(2H，m)，8.13-8.24(2H，m)。
参比实施例3
4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯胺
使4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)硝基苯(11.87克)溶于150毫升乙醇和150毫升四氢呋喃的混合液中，向溶液里加入780毫克10％钯碳。使混合物在大气压的氢气氛下、于室温下搅拌5小时。通过过滤除去不溶物质，减压浓缩滤液，得到9.75克4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.46(9H，s)，1.60-1.77(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，3.20-3.80(6H，m)，4.21-4.30(1H，m)，6.58-6.67(2H，m)，6.72-6.80(2H，m)。
参比实施例4
4-苯基哌啶盐酸盐
使1，2，5，6-四氢-4-苯基吡啶盐酸盐(125克)和12.0克10％钯碳悬浮在1升甲醇里，使悬浮液在大气压氢气氛下，在室温下搅拌5小时。通过Celite除去不溶物。滤液减压浓缩。所得的残留物悬浮在乙酸乙酯和少量的乙醇里，通过过滤收集不溶物质，得到60.3克4-苯基哌啶盐酸盐。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.79-2.01(4H，m)，2.73-3.08(3H，m)，3.20-3.45(2H，m)，7.10-7.40(5H，m)，9.18(2H，br-s)。
参比实施例5
4-苯基-1-三氟乙酰基哌啶
向50毫升二氯甲烷里加入10.0克4-苯基哌啶盐酸盐和25毫升三乙胺，在冰冷却下向混合物里滴加入8.5毫升三氟乙酸酐。在室温下搅拌2小时后，减压浓缩反应混合物。所得的残留物悬浮于乙醚，通过Celite除去不溶物质，滤液依次用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到12.45克4-苯基-1-三氟乙酰基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.63-1.80(2H，m)，1.90-2.07(2H，m)，2.74-2.93(2H，m)，3.17-3.32(1H，m)，4.06-4.21(1H，m)，4.62-4.78(1H，m)，7.11-7.40(5H，m)。
参比实施例6
4-(4-硝基苯基)-1-三氟乙酰基哌啶
使4-苯基-1-三氟乙酰基哌啶(123.7克)溶于600毫升三氟乙酸，在冰冷却下将82.0克硝酸钠加到溶液里。使混合物在室温下搅拌14小时，通过Celite除去不溶物质，滤液经减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯，混合物依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。所得的残留物悬浮于乙醚，通过过滤收集不溶的物质，得到90.4克4-(4-硝基苯基)-1-三氟乙酰基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.66-1.82(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.81-3.04(2H，m)，3.20-3.34(1H，m)，4.12-4.25(1H，m)，4.68-4.80(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.7Hz)，8.20(2H，d，J＝8.7Hz)。
参比实施例7
4-(4-氨基苯基)-1-三氟乙酰基哌啶
使4-(4-硝基苯基)-1-三氟乙酰基哌啶(70.5克)、10.0克10％钯碳和100毫升2N盐酸悬浮在50毫升甲醇里，使悬浮液在氢气氛的大气压下、于室温下反应8小时。通过Celite除去不溶物质，滤液经减压浓缩。所得的残留物溶于水，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。通过过滤收集不溶的物质，得到的物质溶于二氯甲烷，用盐水洗涤溶液，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到60.7克4-(4-氨基苯基)-1-三氟乙酰基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.50-1.75(2H，m)，1.87-2.00(2H，m)，2.62-2.76(1H，m)，2.77-2.91(1H，m)，3.15-3.28(1H，m)，3.61(2H，mbr-s)，4.05-4.18(1H，m)，4.61-4.74(1H，m)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)。
参比实施例8
3-磺基苯甲酸乙酯
使3-磺基苯甲酸钠(40.0克)悬浮于400毫升乙醇，向悬浮液里加入40毫升饱和氯化氢乙醇溶液，使混合物回流加热18小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。向所得的残留物里加入二氯甲烷，通过过滤除去不溶的物质。减压浓缩滤液得到40.9克3-磺基苯甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1，33(3H，t，J＝7.1Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，7.43-7.55(1H，m)，7.60-8.25(4H，m)。
参比实施例9
3-乙氧基羰基苯磺酰氯
使3-磺基苯甲酸乙酯(40.9克)溶于200毫升硫酰氯，向溶液里加入1.0毫升吡啶和0.2毫升N，N-二甲基甲酰胺，使混合物回流加热9小时。减压浓缩反应混合物。向所得的残留物里加入乙醚，混合物依次用水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到42.7克3-乙氧基羰基苯磺酰氯。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，7.69-7.79(1H，m)，8.18-8.28(1H，m)，8.38-8.48(1H，m)，8.66-8.75(1H，m)。
参比实施例10
3-氨磺酰基苯甲酸乙酯
使3-乙氧基羰基苯磺酰氯(10.0克)溶于20毫升乙醚，在冰冷却下，向溶液里加入50毫升28％氨水溶液，使混合物在室温下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤得到7.87克3-氨磺酰基苯甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.37(2H，1，J＝7.1Hz)，7.39(2H，br)，7.79-7.89(1H，m)，8.03-8.12(1H，m)，8.13-8.20(1H，m)，8.36-8.42(1H，m)。
参比实施例11
3-乙氧基羰基苯亚磺酸
使锌粉(4.0克)悬浮在30毫升热水(70℃)里，向该悬浮液里滴加入6.5克3-乙氧基羰基苯磺酰氯。停止产热后，在室温下搅拌反应混合物30分钟。向该反应混合物里加入15毫升2N氢氧化钠溶液，向混合物里加入碳酸钠，直至很好地碱性化。通过Celite除去不溶物质，滤液用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到4.9克3-乙氧基羰基苯亚磺酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，7.55-7.66(1H，m)，7.76(2H，br-s)，7.87-7.96(1H，m)，8.17-8.25(1H，m)，8.31-8.38(1H，m)。
参比实施例12
3-甲磺酰基苯甲酸乙酯
使3-乙氧基羰基苯亚磺酸(1.06克)溶于5毫升乙醇，在冰冷却下依次向溶液里加入1.01毫升5N氢氧化钠水溶液和0.62毫升碘甲烷，使混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物里加水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层依次用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到522毫克3-甲磺酰基苯甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，3.10(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，7.64-7.73(1H，m)，8.10-8.20(1H，m)，8.30-8.38(1H，m)，8.56-8.64(1H，m)。
参比实施例13
3-甲磺酰基苄基醇
使3-甲磺酰基苯甲酸乙酯(420毫克)溶于4毫升四氢呋喃，向溶液里加入120毫克硼氢化锂，在氩气氛下使混合物回流加热20小时。将水加到反应混合物里，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到283毫克3-甲磺酰基苄基醇。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.91(1H，t，J＝5.8Hz)，3.07(3H，s)，4.82(2H，d，J＝5.8Hz)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，7.67(1H，d，J＝7.7Hz)，7.87(1H，d，J＝7.7Hz)，7.97(1H，s)。
参比实施例14
用参比实施例13所述的相同方法制备下列化合物。
3-氨磺酰苄基醇
1H-NMR(CDCl3)δppm：
4.57(2H，s)，5.30-5.60(1H，br)，7.25-7.40(2H，m)，7.45-7.55(2H，m)，7.64-7.75(1H，m)，7.77-7.85(1H，m)。
参比实施例15
2-(3-甲酰基苯基氧基)乙酸甲酯
将3-羟基苯甲醛(10.0克)溶于50毫升二甲亚砜，向溶液里加入13.0克碳酸钾，滴加入8.14毫升溴乙酸甲酯。使混合物在室温下搅拌4小时，向反应混合物里加入水，用乙醚萃取混合物。有机层依次用水、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到16.3克2-(3-甲酰基苯基氧基)乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3,82(3H，s)，4.71(2H，s)，7.20-7.41(1H，m)，7.35-7.41(1H，m)，7.44-7.56(2H，m)，9.97(1H，s)。
参比实施例16
用参比实施例15的方法制备下列化合物。
3-甲氧基甲基氧基苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.49(3H，s)，5.23(2H，s)，7.26-7.34(1H，m)，7.42-7.58(3H，m)，9.98(1H，s)。
4-苄氧基-3-硝基苄腈
1H-NMR(CDCl3)δppm：
5，32(2H，s)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32-7.48(5H，m)，7.76(1H，dd，J＝8.8Hz，2.1Hz)，8.15(1H，d，J＝2.1Hz)。
参比实施例17
4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯甲醛
将4-羟基苯甲醛(2.0克)溶于20毫升N，N-二甲基甲酰胺，向溶液里加入2.71克叔丁基二甲基甲硅烷基氯和1.23克咪唑。让混合物在氩气氛、室温下反应3小时。向反应混合物里加水，混合物用乙醚萃取。有机相依次用1N氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)，得到3.35克4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.25(6H，s)，1.00(9H，s)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(2H，d，J＝8.6Hz)，9.98(1H，s)。
参比实施例18
2-(3-羟基甲基苯基氧基)乙酸甲酯
将2-(3-甲酰基苯基氧基)乙酸甲酯10.0克溶于50毫升四氢呋喃，在冰冷却下将1.01克硼氢化钠加到溶液里。向该混合物里滴加入10毫升甲醇，所得的混合物在室温、氩气氛下搅拌2小时。向反应混合物里加入水和30毫升2N盐酸，用乙醚萃取混合物。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)，得到4.37克2-(3-羟基甲基苯基氧基)乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.69(1H，t，J＝6.1Hz)，3.81(3H，s)，4.61-4.72(4H，m)，6.83(1H，dd，J＝8.3Hz，2.6Hz)，6.92-7.03(2H，m)，7.23-7.32(1H，m)。
参比实施例19
用参比实施例18相同的方法制备下列化合物。
4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苄基醇
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.19(6H，s)，0.98(9H，s)，1.54(1H，t，J＝5.8Hz)，4.61(2H，d，J＝5.8Hz)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)。
3-甲氧基甲基氧基苄基醇
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.67-1.80(1H，m)，3.48(3H，s)，4.67(2H，sd，J＝6.0Hz)，5.18(2H，s)，6.93-7.10(3H，m)，7.23-7.32(1H，m)。
参比实施例20
3-苄基氧基苄基醇
将3-羟基苯甲醛(25.0克)和28.3克碳酸钾加到150毫升乙腈中，然后滴加入26.8毫升苄基溴，使混合物在60℃下搅拌4小时。向反应混合物里加入稀盐酸，用乙醚萃取混合物。有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物用己烷洗涤，然后溶于150毫升甲醇。在冰冷却下向该溶液里分批加入3.3克硼氢化钠，在氩气氛和室温下，使混合物搅拌10分钟。用稀盐酸使反应混合物酸化，用乙醚萃取混合物。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到32.0克3-苄基氧基苄基醇。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
4,67(2H，s)，5.08(2H，s)，6.87-7.05(3H，m)，7.26-7.45(6H，m)。
参比实施例21
2-(3-溴甲基苯基氧基)乙酸甲酯
将2-(3-羟基甲基苯基氧基)乙酸甲酯(4.20克)和6.18克三苯基膦溶于30毫升二氯甲烷，在冰冷却下向溶液里分批加入7.81克四溴化碳。在氩气氛、室温下使反应进行15分钟后，减压浓缩反应混合物。所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)，得到5.5克2-(3-溴甲基苯基氧基)乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.81(3H，s)，4.45(2H，s)，4.65(2H，s)，6.81-6.88(1H，m)，6.93-6.98(1H，m)，7.00-7.06(1H，m)，7.23-7.30(1H，m)。
参比实施例22
按参比实施例21的相同方法制备下列化合物。
3-甲氧基甲基氧基苄基溴
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.48(3H，s)，4.47(2H，s)，5.18(2H，s)，6.95-7.10(3H，m)，7.20-7.30(1H，m)。
4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苄基溴
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.20(6H，s)，0.98(9H，s)，4.49(2H，s)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23-7.30(2H，m)。
3-氨磺酰基苄基溴
1H-NMR(CDCl3)δppm：
4.51(2H，s)，4.79(2H，br-s)，7.52(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58-7.66(1H，m)，7.83-7.90(1H，m)，7.96(1H，t，J＝1.8Hz)。
3-甲磺酰基苄基溴
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.07(3H，s)，4.53(2H，s)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66-7.72(1H，m)，7.85-7.92(1H，m)，7.95-8.01(1H，m)。
3-苄基氧基苄基溴
1H-NMR(CDCl3)δppm：
4.45(2H，s)，5.05(2H，s)，6.89(1H，dd，J＝8.3Hz，2.5Hz)，6.95-7.04(2H，m)，7.20-7.47(6H，m)。
参比实施例23
4-苄基氧基-1-溴-2-丁烯
将4-苄基氧基-2-丁烯-1-醇(950毫克)和2.12克四溴化碳溶于80毫升二氯甲烷，向溶液里分批加入1.68克三苯基膦。使混合物在氩气氛、室温下搅拌1小时，减压浓缩反应混合物。所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)，得到980毫克4-苄基氧基-1-溴-2-丁烯。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.99(2H，d，J＝8.3Hz)，4.15(2H，dd，J＝6.3Hz，1.5Hz)，4.54(2H，s)，5.70-5.82(1H，m)，5.85-5.96(1H，m)，7.20-7.40(5H，m)。
参比实施例24
乙酸4-氰基-2-硝基苄基酯
将乙酸4-氰基苄基酯(5.0克)溶于100毫升乙腈。在氩气氛、冰冷却下向溶液里滴加入3.1克四氟硼酸硝鎓(85％)在30毫升乙腈的溶液，让混合物在室温下反应3小时。使反应混合物减压浓缩，向残留物中加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物悬浮在乙醚和少量二氯甲烷里。通过过滤收集不溶物质，用异丙醚洗涤，得到0.95克乙酸4-氰基-2-硝基苄基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.21(3H，s)，5.5792H，s)，7.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.1Hz，1.7Hz)，8.42(1H，d，J＝1.7Hz)。
参比实施例25
4-羟基甲基-3-硝基苄腈
将乙酸4-氰基-2-硝基苄基酯(2.0克)悬浮在20毫升乙醇里，向悬浮液里滴加入4.8毫升2N氢氧化钠水溶液，让混合物在室温下反应50分钟。向反应混合物里加水，混合物用乙醚萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：甲醇-乙醚-二氯甲烷)，得到342毫克4-羟基甲基-3-硝基苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.20-2.48(1H，br)，5.14(2H，s)，7.97(1H，dd，J＝8.1Hz，1.6Hz)，8.07(1H，d，J＝8.1Hz)，8.42(1H，d，J＝1.6Hz)。
参比实施例26
4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-3-硝基苄腈
将4-羟甲基-3-硝基苄腈(320毫克)溶于3毫升N，N-二甲基甲酰胺，向溶液里加入300毫克叔丁基二甲基甲硅烷基氯和150毫克咪唑，使混合物在氩气氛、室温下反应40分钟。向反应混合物里加水，收集沉淀，用水洗涤。所得的物质溶于乙醚，溶液经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到512毫克4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-甲基-3-硝基苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.16(6H，s)，0.97(9H，s)，5.15(2H，s)，7.95(1H，dd，J＝8.2Hz，1.6Hz)，8.12(1H，d，J＝8.2Hz)，8.41(1H，d，J＝1.6Hz)。
参比实施例27
3-氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基苄腈
将4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-3-硝基苄腈(500毫克)悬浮于乙醇，向悬浮液里加入氯化锡(II)二水合物。在冰冷却下向混合物里分批加入130毫克硼氢化钠，然混合物在氩气氛、室温下反应2小时。向反应混合物里加水，通过过滤收集不溶的物质，并将不溶物质溶于乙醚。溶液依次用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，减压除去溶剂。残留物溶于4毫升乙酸，向溶液里加入910毫克锌粉，让混合物在室温下反应18小时。向反应混合物里加水，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。通过过滤收集沉淀，沉淀溶于乙酸乙酯。溶液依次用水、饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到377毫克3-氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.08(6H，s)，0.90(9H，s)，4.34-4.46(2H，br)，4.68(2H，s)，6.89(1H，d，J＝1.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.6Hz，1.5Hz)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)。
参比实施例28
2-(2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-氰基苯基氨基)-乙酸
将3-氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基苄腈(300毫克)溶于3毫升二甲亚砜。向溶液里加入320毫克碳酸钾、210毫克碘化钠和0.19毫升溴乙酸乙酯，让混合物在80℃下反应7小时。向反应混合物里加入水，混合物用乙醚萃取。有机相用水和盐水萃取，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)。所得的酯化合物溶于4毫升乙醇。向溶液里加入0.46毫升2N氢氧化钠水溶液，让混合物在室温下反应2小时。减压浓缩反应混合物，向残留物里加水，混合物用乙醚洗涤。水层用稀盐酸酸化后，混合物用乙醚萃取，有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到241毫克2-(2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-氰基苯基氨基)乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.87(6H，s)，0.90(9H，s)，4.01(2H，s)，4.72(2H，s)，5.69-5.85(1H，br)，6.71(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.6Hz，1.5Hz)，7.13(1H，d，J＝7.6Hz)。
MS(FAB，m/z)：321(M+H)。
参比实施例29
4-氯-3-硝基苯甲酰胺
将4-氯-3硝基苯甲酸(4.72克)和5.12毫升硫酰氯加到3毫升甲苯中，使混合物在90℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。在冰冷却下向残留物里加入15毫升25％氨水溶液，使混合物搅拌15分钟。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，得到4.67克4-氯-3-硝基苯甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
7.77(1H，br-s)，7.90(1H，d，J＝8.5Hz)，8.16(1H，dd，J＝8.5Hz，2.1Hz)，8.30(1H，br-s)，8.51(1H，d，J＝2.1Hz)。
参比实施例30
用参比实施例29的方法制备下列化合物。
4-氟-3-硝基苯甲酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
7.65-7.85(2H，m)，8.25-8.40(2H，m)，8.60-8.70(1H，m)。
参比实施例31
3-氨基-4-氯苯甲酰胺
将4-氯-3-硝基苯甲酰胺(3.41克)和30毫克氧化铂(IV)加到80毫升乙酸中，使混合物在氢气氛的大气压、室温下搅拌2小时。通过过滤除去不溶物质，减压浓缩滤液。向残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液，所得的沉淀用过滤收集，用盐水洗涤，得到2.21克3-氨基-4-氯苯甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
5.48(2H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.2Hz，2.1Hz)，7.15-7.32(3H，m)，7.81(1H，br-s)。
参比实施例32
4-甲基-3-三氟乙酰基氨基苄腈
将3-氨基-4-甲基苯甲酰胺(2.87克)溶于15毫升吡啶，在冰冷却下向溶液里滴加入8.1毫升三氟乙酸酐，使混合物搅拌30分钟。用稀盐酸酸化反应混合物，通过过滤收集沉淀，用水洗涤，得到2.90克4-甲基-3-三氟乙酰基氨基苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.39(3H，s)，7.38(1H，d，J＝7.9Hz)，7.49(1H，dd，J＝7.9Hz，1.6Hz)，7.86(1H，br-s)，8.18(1H，d，J＝1.6Hz)。
参比实施例33
参比实施例32的方法制备下列化合物。
4-氯-3-三氟乙酰基氨基苄腈
1H-NMR(CDCl3)δppm：
7.49(1H，dd，J＝8.3Hz，1.9Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，8.48(1H，br-s)，8.72(1H，d，J＝1.9Hz)。
参比实施例34
3-三氟乙酰基氨基苄腈
将3-氨基苄腈(1.0克)溶于10毫升吡啶，在冰冷却下向溶液里滴加入2.13克三氟乙酸酐，使混合物在室温下反应1小时。减压浓缩反应混合物，将乙酸乙酯加到所得的残留物里。混合物用1N盐酸和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到1.58克3-三氟乙酰基氨基苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
7.50-7.59(2H，m)，7.80(1H，dt，J＝6.6Hz，2.5Hz)，7.92-8.15(2H，m)。
参比实施例35
4-氟-3-三氟乙酰基氨基苄腈
将4-氟-3-硝基苯甲酰胺(640毫克)和5毫克氧化铂(IV)加到10毫升乙酸里，使混合物在氢气氛的大气压、室温下搅拌2小时。通过过滤除去不溶的物质，减压浓缩滤液，向所得的残留物里加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过过滤收集不溶物质，用盐水洗涤。向得到的物质里加入5毫升吡啶，在冰冷却下向混合物里滴加入三氟乙酸酐。所得的混合物搅拌30分钟。将稀盐酸加入反应混合物，通过过滤收集沉淀，用水洗涤，得到312毫克4-氟-3-三氟乙酰基氨基苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
7.20-7.40(1H，m)，7.50-7.60(1H，m)，8.15(1H，br-s)，8.70(1H，dd，J＝7.1Hz，2.0Hz)。
参比实施例36
2-(5-氰基-2-甲基苯基氨基)乙酸
将氢化钠(0.52克，60％在油里)悬浮于无水己烷，倾倒出上清液。在氩气氛、冰冷却下，向残留物里加入1.97克4-甲基-3-三氟乙酰基氨基苄腈在50毫升二甲亚砜里的溶液和1.44毫升溴乙酸乙酯，使混合物在60℃下搅拌20小时。向反应混合物里加水，混合物用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，向所得的残留物里加入20毫升甲醇和30毫升1N氢氧化钠水溶液，所得的混合物在室温下搅拌6小时。反应混合物用稀盐酸酸化，用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到0.93克2-(5-氰基-2-甲基苯基氨基)乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.16(3H，s)，3.92(2H，s)，6.71(1H，d，J＝1.5Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.5Hz，1.5Hz)，7.16(1H，d，J＝7.5Hz)。
参比实施例37
用参比实施例36的方法制备下列化合物。
2-(5-氰基-2-氟苯基氨基)乙酸
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.94(2H，d，J＝6.3Hz)，6.15-6.30(1H，m)，7.00-7.13(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝11.8Hz，8.2Hz)，12.69(1H，br-s)。
2-(2-氯-5-氰基苯基氨基)乙酸
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
3.99(2H，d，J＝6.0Hz)，6.08(1H，t，J＝6.0Hz)，6.95-7.08(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，12.78(1H，br-s)。
参比实施例38
3-甲基氨基苄腈
将3-三氟乙酰基氨基苄腈(950毫克)溶于15毫升丙酮，向溶液里加入2.67克碘甲烷。在回流下向混合物里加入1.05克氢氧化钾粉末，使混合物回流加热10分钟。减压浓缩反应混合物，向残留物里加入10毫升乙醇和5毫升水，使混合物回流加热10分钟。减压除去溶剂，向所得的残留物里加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到550毫克3-甲基氨基苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
2.85(3H，s)，3.75-4.27(1H，br)，6.75-6.82(2H，m)，6.96(1H，dt，J＝7.5Hz，1.2Hz)，7.19-7.28(1H，m)。
参比实施例39
2-[N-(3-氰基苯基)-N-甲基氨基]乙酸
将3-甲基氨基苄腈(545毫克)溶于15毫升二甲亚砜，向溶液里加入570毫克碳酸钾和828毫克溴乙酸乙酯，让混合物在75℃下反应14小时，将反应混合物倒入水。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物溶于10毫升乙醇。向溶液里加入4.0毫升2N氢氧化钠水溶液，让混合物在室温下反应22小时。减压浓缩反应混合物，所得的残留物用1N氢氧化钠水溶液碱化，混合物用乙酸乙酯洗涤。水相用1N盐酸酸化，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到385毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-甲基氨基]乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.09(3H，s)，4.14(2H，s)，6.8-6.93(2H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.24-7.35(1H，m)。
参比实施例40
3-氨基-4-苄基氧基苄腈
将4-苄基氧基-3-硝基苄腈(1.57g)溶于乙醇，向溶液里加入100毫克5％钯碳，使混合物在氢气氛的大气压、室温下搅拌3小时。通过过滤除去不溶物质，减压浓缩滤液，得到1.30克3-氨基-4-苄基氧基苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
4.03(2H，br-s)，5.13(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，d，J＝2.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.3Hz，2.0Hz)，7.31-7.46(5H，m)。
参比实施例41
2-(3-氰基苯基氨基)乙酸苄基酯
佳3-氨基苄腈(1.03克)和2.4克碳酸钾加到20毫升N，N-二甲基甲酰胺，向混合物里滴加入1.8毫升溴乙酸苄基酯，所得的混合物在60℃下搅拌18小时。用稀盐酸使反应混合物酸化，混合物用乙醚萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)得到1.03克2-(3-氰基苯基氨基)乙酸苄基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.95(2H，d，J＝5.5Hz)，4.46-4.60(1H，m)，5.23(2H，s)，6.75-6.85(2H，m)，6.98-7.05(1H，m)，7.20-7.45(6H，m)。
参比实施例42
用参比实施例41所述的方法制备下列化合物。
2-(2-苄基氧基-5-氰基苯基氨基)乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.91(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.97-5.21(3H，m)，6.65(1H，d，J＝2.0Hz)，6.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.3Hz，2.0Hz)，7.27-7.50(5H，m)。
2-(3-氰基苯基氨基)乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，3.90(2H，d，J＝5.0Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.48-4.62(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，6.97-7.05(1H，m)，7.20-7.30(1H，m)。
参比实施例43
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(2-甲基烯丙基)氨基]乙酸乙酯
将2-(3-氰基苯基氨基)乙酸乙酯(500毫克)溶于10毫升2-丁醇，向溶液里加入0.7毫升N-乙基-二异丙基胺、0.48毫升3-氯-2-甲基-1-丙烯和1.36克四丁基碘化铵。使混合物在120℃下搅拌45小时，让反应混合物减压浓缩。向所得的残留物里加入稀盐酸，混合物用乙醚萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)，得到250毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(2-甲基烯丙基)氨基]乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.75(3H，d，J＝0.4Hz)，3.88(2H，s)，4.03(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.79-4.86(1H，m)，4.88-4.94(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，6.95-7.03(1H，m)，7.20-7.30(1H，m)。
参比实施例44
用参比实施例43的方法制备下列化合物。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-乙基苄基)氨基]乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.24(3H，t，J＝7.6Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.64(2H，q，J＝7.6Hz)，4.08(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.61(2H，s)，6.84-6.91(2H，m)，7.01(1H，dt，J＝7.6Hz，1.1Hz)，7.11-7.30(5H，m)。
2-[N-(3-苄基氧基苄基)-N-(3-氰基苯基)氨基]乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，4.07(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.60(2H，s)，5.04(2H，s)，6.75-7.48(13H，m)。
参比实施例45
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)氨基]乙酸
将2-(3-氰基苯基氨基)乙酸乙酯(0.91克)溶于100毫升N，N-二甲基甲酰胺，在冰冷却下向溶液里加入214毫克氢化钠(60％油里)，使混合物在氩气氛下搅拌15分钟。向反应混合物里慢慢滴加入0.64毫升1-溴-3-甲基-2-丁烯，使混合物搅拌2小时。用稀盐酸酸化反应混合物，混合物用乙醚萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)。向所得的酯化合物里加入5毫升甲醇和20毫升1N氢氧化钠水溶液，所得的混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物用二氯甲烷洗涤，水层用稀盐酸酸化，用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到0.72克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)氨基]乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.69(6H，s)，3.95(2H，d，J＝6.4Hz)，4.10(2H，s)，5.10-5.23(1H，m)，6.85-7.05(3H，m)，7.26-7.37(1H，m)，12.30-13.00(1H，br)。
参比实施例46
用参比实施例45所述的方法制备下列化合物。
2-[N-烯丙基-N-(3-氰基苯基)氨基]乙酸
1H-NMR(CDCl3)δppm：
4.00(2H，d，J＝4.7Hz)，4.12(2H，s)，5.00-5.25(2H，m)，5.71-5.92(1H，m)，6.80-7.05(3H，m)，7.18-7.37(1H，m)。
参比实施例47
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-乙基苄基)氨基]乙酸
将2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-乙基苄基)氨基]乙酸乙酯(420毫克)溶于5毫升乙醇，向溶液里加入1.3毫升2N氢氧化钠溶液，让混合物在室温下反应13小时。减压浓缩反应混合物。向所得的残留物里加水，混合物用乙酸乙酯洗涤。水相用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，得到350毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-乙基苄基)氨基]乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.24(3H，t，J＝7.6Hz)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，4.15(2H，s)，4.56-4.66(2H，m)，6.87-6.93(2H，m)，7.04(1H，dt，J＝7.6Hz，1.0Hz)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23-7.32(1H，m)。
参比实施例48
2-(3-氰基苯基氨基)乙酸
向80.0克2-(3-氰基苯基氨基)乙酸乙酯里加入100毫升甲醇和500毫升1N氢氧化钠水溶液，使混合物在室温下搅拌2小时。用稀盐酸使反应混合物酸化，用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到64.3克2-(3-氰基苯基氨基)乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.99(2H，s)，6.78-6.87(2H，m)，7.00-7.10(1H，m)，7.20-7.30(1H，m)。
参比实施例49
用参比实施例48相同的方法制备下列化合物。
2-(2-苄基氧基-5-氰基苯基氨基)乙酸
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
3.92(2H，s)，5.24(2H，s)，6.73-6.83(1H，m)，6.95-7.12(2H，m)，7.27-7.55(5H，m)，11.50-13.50(1H，br)。
参比实施例50
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(2-甲基烯丙基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺
向250毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(2-甲基烯丙基)氨基]乙酸乙酯里加入1毫升甲醇和5毫升1N氢氧化钠水溶液，使混合物在室温下搅拌2小时。用稀盐酸使反应混合物酸化，用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物和135毫克4-异丙氧基苯胺溶于30毫升二氯甲烷。向溶液里分批加入213毫克1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。使混合物在室温下搅拌6小时，反应混合物用稀盐酸酸化，用二氯甲烷萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)，得到223毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(2-甲基烯丙基)氨基]-N-(4-异丙基氧基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.30(6H，d，J＝6.1Hz)，1.79(3H，s)，3.98(2H，s)，4.05(2H，s)，4.40-4.55(1H，m)，4.73(1H，s)，4.99(1H，s)，6.79-6.88*2H，m)，6.89-7.00(2H，m)，7.05-7.13(1H，m)，7.27-7.40(3H，m)，7.90(1H，br-s)。
参比实施例51
用参比实施例50的相同方法制备下列化合物。
2-[N-(3-苄基氧基苄基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.30(6H，d，J＝5.9Hz)，4.07(2H，s)，4.39-4.55(1H，m)，4.66(2H，s)，5.02(2H，s)，6.73-7.50(17H，m)，7.76(1H，br-s)。
参比实施例52
2-[N-(1-叔丁氧基羰基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]乙酸苄基酯
将4-羟基甲基咪唑盐酸盐(2.5克)和4.46克二碳酸二-叔丁基酯悬浮在30毫升二氯甲烷里，向悬浮液里加入5.4毫升三乙胺。在室温下反应5小时后，减压浓缩反应混合物。在冰冷却下向所得的残留物里加入乙醚，通过过滤除去不溶的物质。减压浓缩滤液，所得的残留物悬浮在己烷里，通过过滤收集不溶的物质。所得的残留物溶于30毫升二氯甲烷，在冰冷却下加入5.02克三苯基膦，向混合物里分批加入四溴化碳。让所得的混合物在氩气氛、室温下反应1小时，减压浓缩反应混合物至约一半体积，浓缩物悬浮于乙醚中。通过过滤除去所得的沉淀，减压浓缩滤液。所得的残留物悬浮于乙醚-己烷混合物，通过过滤除去不溶的物质。减压浓缩滤液到约三分之一体积后，向浓缩物里迅速加入30毫升2-丁醇。向混合物里加入1.8克2-(3-氰基苯基氨基)乙酸苄基酯、2.61克碘化钠和3.0毫升N-乙基二异丙基胺，让所得的混合物在60℃下反应5小时。向反应混合物里加入乙醚，通过过滤收集不溶的物质，减压浓缩滤液。所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙醚-二氯甲烷)，得到928毫克2-[N-(1-叔丁氧基羰基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]乙酸苄基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.61(9H，s)，4.19(2H，s)，4.52(2H，s)，5.10(2H，s)，6.87-6.95(2H，m)，7.02(1H，dt，J＝7.5Hz，1.1Hz)，7.22-7.43(7H，m)，8.03(1H，dJ＝1.3Hz)。
参比实施例53
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-咪唑基甲基)氨基]乙酸苄酯
将2-[N-(1-叔丁氧基羰基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]乙酸苄基酯(300毫克)溶于6毫升乙酸乙酯，向溶液里加入0.7毫升2N盐酸，使混合物在60℃下反应10小时。减压浓缩反应混合物，向所得的残留物里加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙醚萃取混合物。有机层用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到199毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-咪唑基甲基)氨基]乙酸苄基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
4.22(2H，s)，4.62(2H，br-s)，5.24(2H，br-s)，6.65-7.10(4H，m)，7.15-7.70(7H，m)，8.90-11.30(1H，br)。
参比实施例54
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]乙酸苄基酯
使2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-咪唑基甲基)氨基]乙酸苄基酯(199毫克)、43微升碘甲烷和87毫克碳酸钾悬浮于2毫升N，N-二甲基甲酰胺，让悬浮液在室温下反应15小时。向反应混合物里加入水，用乙醚萃取混合物。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)，得到33毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]乙酸苄基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.60(3H，s)，4.19(2H，s)，4.52(2H，s)，5.19(2Hs)，6.74(1H，br-s)，6.88-6.95(2H，m)，6.97-7.03(1H，m)，7.20-7.42(7H，m)。
参比实施例55
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]乙酸
将2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]乙酸苄基酯(55毫克)和22毫克10％钯碳(50％湿度)悬浮于1毫升甲醇和2毫升四氢呋喃，使悬浮液在氢气氛的大气压、室温下搅拌1小时。通过Celite除去不溶物质，减压浓缩滤液。所得的残留物悬浮于乙醚，倾倒出上清液，所得的沉淀经减压干燥，得到36毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
3.76(3H，s)，4.31(2H，s)，4.63(2H，s)，6.73-7.07(4H，m)，7.47(1H，s)。
参比实施例56
用参比实施例55的相同方法制备下列化合物。
2-[N-(1-叔丁氧基羰基-5-甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]乙酸
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.64(9H，s)，2.52(3H，s)，4.31(2H，s)，4.55(2H，s)，6.65(1H，br-s)，6.78-6.84(1H，m)，7.00-7.07(1H，m)，7.22-7.33(1H，m)，8.06(1H，s)。
2-[N-(1-叔丁氧基羰基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]乙酸
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.65(9H，s)，4.31(2H，s)，4.62(2H，s)，6.75-6.80(1H，m)，6.83-6.90(1H，m)，7.01-7.07(1H，m)，7.24-7.35(1H，m)，7.42-7.47(1H，m)，8.10(1H，d，J＝1.1Hz)。
参比实施例57
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-丙基咪唑-4-基甲基)氨基]乙酸
将2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-咪唑基甲基)氨基]乙酸苄基酯(177毫克)溶于1毫升N，N-二甲基甲酰胺，向溶液里加入134毫克碳酸钾和0.05毫升碘丙烷，使混合物在30℃下反应22小时。向反应混合物里加水，用乙醚萃取混合物。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物经硅胶柱层析干燥纯化(洗脱液：甲醇-乙醚-二氯甲烷)。所得的酯化合物和4毫克10％钯碳悬浮在1毫升甲醇和1毫升四氢呋喃里，让混合物在氢气氛的大气压、室温下搅拌3小时。通过Celite除去不溶物质，减压浓缩滤液。所得的残留物悬浮于乙醚，通过过滤收集沉淀，得到18毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-丙基咪唑-4-基甲基)氨基]乙酸.
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.76-1.93(2H，m)，3.87-3.99(2H，m)，4.21-41.38(2H，br)，4.62(2H，br-s)，6.72-7.03(4H，m)，7.45-7.55(1H，m)。
参比实施例58
2-(3-氰基苯基氨基)-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
将2-(3-氰基苯基氨基)乙酸(2.20克)和1.88毫升4-异丙基苯胺溶于80毫升二氯甲烷，向溶液里分批加入2.88克1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，让混合物在室温下搅拌2小时。用稀盐酸酸化反应混合物，混合物用二氯甲烷萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物用乙酸乙酯重结晶，得到3.01克2-(3-氰基苯基氨基)-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，2.79-2.94(1H，m)，3.93(2H，d，J＝5.4Hz)，4.62-4.74(1H，m)，6.82-6.93(2H，m)，7.05-7.35(4H，m)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，8.16(1H，br-s)。
参比实施例59
用参比实施例58的相同方法制备下列化合物。
2-(3-氰基苯基氨基)-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.55-1.75(2H，m)，1.88-2.01(2H，m)，2.72-2.91(2H，m)，3.16-3.28(1H，m)，3.94(2H，d，J＝5.4Hz)，4.07-4.19(1H，m)，4.62-4.77(2H，m)，6.85-6.94(2H，m)，7.06-7.20(3H，m)，7.25-7.36(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，8.24(1H，s)。
2-[N-(1-叔丁氧基羰基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，1.66(9H，s)，2.80-2.94(1H，m)，4.20(2H，s)，4.61(2H，s)，6.87-6.97(2H，m)，7.00-7.07(1H，m)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22-7.30(1H，m)，7.42(1H，d，J＝1.1Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，8.08(1H，d，J＝1.1Hz)，11.11(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-丙基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.94(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.74-1.91(2H，m)，2.75-2.92(1H，m)，3.91(2H，t，J＝7.1Hz)，4.21(2H，s)，4.62(2H，s)，6.87-7.08(4H，m)，7.12-7.29(3H，m)，7.46(1H，d，J＝1.2Hz)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，11.74(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.91(1H，m)，3.73(3H，s)，4.21(2H，s)，4.61(2H，s)，6.87-7.06(4H，m)，7.13-7.35(3H，m)，7.44(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，11.71(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.45-1.85(8H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.73-2.92(2H，m)，3.16-3.30(1H，m)，3.97(2H，s)，4.03(2H，d，J＝8.3Hz)，4.08-4.20(1H，m)，4.62-4.75(1H，m)，5.20-5.30(1H，m)，6.90-7.52(8H，m)，8.12(1H，br-s)。
2-[N-(1-叔丁氧基羰基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.31(6H，d，J＝6.1Hz)，1.65(9H，s)，4.19(2H，s)，4.44-4.54(1H，m)，4.61(2H，s)，6.81-6.96(4H，m)，7.01-7.09(1H，m)，7.22-7.32(1H，m)，7.42(1H，d，J＝1.1Hz)，7.54(2H，d，J＝9.0Hz)，8.07(1H，d，J＝1.1Hz)，11.04(1H，br-s)。
2-[N-(1-叔丁氧基羰基-5-甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.31(6H，d，J＝6.1Hz)，1.65(9H，s)，2.52(3H，s)，4.19(2H，s)，4.42-4.57(3H，m)，6.73-6.79(1H，m)，6.81-6.89(3H，m)，6.99-7.06(1H，m)，7.20-7.30(1H，m)，7.55(2H，d，J＝9.0Hz)，8.03(1H，s)，11.32(1H，br-s)。
2-(3-氰基苯基氨基)-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.31(6H，d，J＝6.0Hz)，3.93(2H，d，J＝5.3Hz)，4.42-4.56(1H，m)，4.58-4.69(1H，m)，6.80-6.95(4H，m)，7.05-7.15(1H，m)，7.27-7.43(3H，m)，8.05(1H，br-s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.31(6H，d，J＝6.0Hz)，1.72-1.81(6H，m)，3.96(2H，s)，4.03(2H，d，J＝6.6Hz)，4.43-4.57(1H，m)，5.19-5.29(1H，m)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92-6.99(1H，m)，7.00-7.06(1H，m)，7.08-7.15(1H，m)，7.30-7.40(3H，m)，8.03(1H，br-s)。
2-[N-烯丙基-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.31(6H，d，J＝6.1Hz)，4.02(2H，s)，4.09(2H，d，J＝5.1Hz)，4.43-4.55(1H，m)，5.17-5.37(2H，m)，5.80-5.96(1H，m)，6.76-7.43(8H，m)，7.96(1H，br-s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-甲基氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，2.82-2.94(1H，m)，3.14(3H，s)，4.00(2H，s)，6.95-7.01(1H，m)，7.02-7.07(1H，m)，7.12-7.22(3H，m)，7.32-7.45(3H，m)，8.01(1H，br-s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-甲基氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.31(6H，d，J＝6.1Hz)，3.13(3H，s)，3.99(2H，s)，4.43-4.56(1H，m)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.95-7.01(1H，m)，7.02-7.06(1H，m)，7.12-7.17(1H，m)，7.32-7.40(3H，m)，7.93(1H，br-s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-乙基苄基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.23(3H，t，J＝7.6Hz)，1.30(6H，d，J＝6.0Hz)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，4.10(2H，s)，4.42-4.53(1H，m)，4.67(2H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.6Hz，2.8Hz)，7.06-7.27(8H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.75(1H，s)。
N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-氰基苯基氨基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
0.11(6H，s)，0.90(9H，s)，1.46(9H，s)，1.65-1.79(2H，m)，1.83-1.96(2H，m)，3.26-3.39(2H，m)，3.62-3.77(2H，m)，3.95(2H，d，J＝5.6Hz)，4.37-4.47(1H，m0，4.80(2H，s)，5.93(1H，t，J＝5.6Hz)，6.78-6.83(1H，m)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.05-7.12(1H，m)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.38(2H，d，J＝9.0Hz)，8.06(1H，s)。
2-(2-苄氧基-5-氰基苯基氨基)-N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.46(9H，s)，1.65-1.79(2H，m)，1.83-1.96(2H，m)，3.26-3.38(2H，m)，3.62-3.75(2H，m)，3.91(2H，d，J＝5.7Hz)，4.36-4.46(1H，m)，5.10-5.20(3H，m)，6.76(1H，d，J＝1.9Hz)，6.83-6.97(3H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.3Hz，1.9Hz)，7.35-7.50(7H，m)，8.18(1H，br-s)。
N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(5-氰基-2-甲基苯基氨基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.47(9H，s)，1.65-1.80(2H，m)，1.83-1.98(2H，m)，2.31(3H，s)，3.26-3.39(2H，m)，3.61-3.75(2H，m)，3.97(2H，d，J＝5.2Hz)，4.36-4.49(1H，m)，4.56(1H，t，J＝5.2Hz)，6.75(1H，d，J＝1.3Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.6Hz，1.3Hz)，7.19(1H，d，J＝7.6Hz)，7.41(2H，d，J＝9.0Hz)，7.99(1H，s)。
N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(2-氯-5-氰基苯基氨基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.47(9H，s)，1.67-1.80(2H，m)，1.84-1.97(2H，m)，3.27-3.39(2H，m)，3.63-3.76(2H，m)，4.00(2H，d，J＝5.3Hz)，4.38-4.48(1H，m)，5.30(1H，t，J＝5.3Hz)，6.81-6.95(3H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.1Hz，1.8Hz)，7.37-7.46(3H，m)，7.89(1H，br-s)。
2-(5-氰基-2-氟苯基氨基)-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.32(6H，d，J＝6.1Hz)，3.97(2H，d，J＝5.5Hz)，4.45-4.55(1H，m)，4.85-4.95(1H，m)，6.82-6.95(3H，m)，7.08-7.19(2H，m)，7.40(2H，d，J＝9.0Hz)，7.93(1H，br-s)。
N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(3-氰基苯基氨基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.25-1.60(11H，m)，1.78-1.9592H，m)，3.05-3.25(2H，m)，3.55-3.75(2H，m)，3.89(2H，d，J＝6.2Hz)，4.37-4.55(1H，m)，6.43-6.57(1H，m)，6.82-7.02(5H，m)，7.20-7.35(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，9.87(1H，s)。
参比实施例60
用参比实施例52的方法制备下列化合物。
2-[N-(1-叔丁氧基羰基-5-甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-乙酸苄酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.61(9H，s)，2.35(3H，s)，4.14(2H，s)，4.43(2H，s)，5.17(2H，s)，6.98-7.06(3H，m)，7.22-7.42(6H，m)，7.98(1H，s)。
2-[N-(1-叔丁氧基羰基-5-甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.59-1.77(11H，m)，1.89-2.00(2H，m)，2.52(3H，s)，2.71-2.91(2H，m)，3.18-3.29(1H，m)，4.08-4.18(1H，m)，4.20(2H，s)，4.53(2H，s)，4.64-4.74(1H，m)，6.71-6.80(1H，m)，6.81-6.87(1H，m)，6.98-7.06(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8.6Hz)，8.04(1H，s)，11.48(1H，s)。
2-[N-(1-叔丁氧基羰基-5-甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，1.65(9H，s)，2.52(3H，s)，2.80-2.93(1H，m)，4.19(2H，s)，4.53(2H，s)，6.74-6.80(1H，m)，6.82-6.89(1H，m)，6.98-7.05(1H，m)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21-7.29(1H，m)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，8.04(1H，s)，11.31(1H，br-s)。
参比实施例61
2-(3-氰基苯基氨基)-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺
将N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(3-氰基苯基氨基)乙酰胺(330毫克)溶于30毫升乙醇和20毫升二氯甲烷的混合物，在冰冷却下将氯化氢气体引入溶液。沉淀后，使混合物在室温下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物，所得的残留物溶于4毫升吡啶。在冰冷却下向溶液里滴加入0.12毫升三氟乙酸酐，让混合物在室温下搅拌10分钟。减压浓缩反应混合物，所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)，得到290毫克2-(3-氰基苯基氨基)-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.88-2.01(4H，m)，3.60-3.82(3H，m)，3.86-3.95(1H，m)，4.43(2H，s)，4.57-4.63(1H，m)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，7.38-7.48(3H，m)，7.54-7.64(1H，m)，7.71-7.83(3H，m)。
参比实施例62
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-乙氧基羰基甲氧基苄基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基苯基]乙酰胺
将2-(3-氰基苯基氨基)-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺(6.14克)、5.5克2-(3-溴甲基苯氧基)乙酸甲酯和2.57克碘化钠悬浮于100毫升乙醇，向悬浮液里加入3.73毫升N-乙基-二异丙基胺，然混合物加热回流16小时。向反应混合物里加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、稀盐酸和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：四氢呋喃-二氯甲烷-己烷)，得到4.69克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-乙氧基羰基甲氧基苄基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基苯基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCls)δppm：
1.28(3H，t，J＝7.1Hz0，1.60-1.73(2H，m)，1.89-2.01(2H，m)，2.72-2.91(2H，m)，3.17-3.28(1H，m)，4.05-4.19(3H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.59(2H，s)，4.63-4.74(3H，m)，6.77-6.90*3H，m)，6.97-7.06(2H，m)，7.10-7.19(3H，m)，7.23-7.42(4H，m)，7.83(1H，mbr-s)。
参比实施例63
用参比实施例62的方法制备下列化合物。
2-[N-(3-苄基氧基苄基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.92(1H，m)，4.08(2H，s)，4.67(2H，s)，5.02(2H，s)，6.78-6.85(2H，m)，6.89-7.18(6H，m)，7.23-7.40(9H，m)，7.82(1H，br-s)。
2-[N-(3-氯苄基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz0，2.76-2.90(1H，m)，4.34(2H，s)，4.73(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，6.98-7.08(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24-7.43(5H，m)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，10.02(1H，s)。
2-[N-(4-苄基氧基-2-丁烯基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.15-1.25(6H，m)，2.80-2.94(1H，m)，3.92-4.19(6H，m)，4.48-4.60(2H，m)，5.60-6.00(2H，m)，6.92-7.42(13H，m)，8.02(1H，br-s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-环丙基甲基氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.20-0.35(2H，m)，0.40-0.55(2H，m)，0.99-1.12(1H，m)，1.49-1.66(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.75-3.02(2H，m)，3.88-4.01(1H，m)，4.25(2H，s)，4.35-4.47(1H，m)，6.92-7.10(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26-7.38(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，9.93(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲氧基甲基氧基苄基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.58-1.75(2H，m)，1.88-1.98(2H，m)，2.72-2.90(2H，m)，3.16-3.28(1H，m)，3.44(3H，s)，4.06-4.18(3H，m)，4.62-4.73(3H，m)，5.14(2H，s)，6.82-6.94(2H，m)，，6.96-7.18(6H，m)，7.25-7.40(4H，m)，7.87(1H，brs)。
2-[N-(4-苄基氧基-2-丁烯基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.60-1.75(2H，m)，1.88-2.00(2H，m)，2.72-2.90(2H，m)，3.14-3.30(1H，m)，3.98(2H，s)，4.08-4.20(5H，m)，4.56(2H，s)，4.63-4.75(1H，m)，5.60-5.70(1H，m)，5.88-5.99(1H，m)，6.91-7.47(13H，m)，8.08(1H，br-s)。
2-[N-(3-氯苄基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.50-1.70(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.85-3.05(2H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.25-4.50(3H，m)，4.73(2H，s)，6.86-7.10(3H，m)，7.15-7.60(9H，m)，10.04(1H，s)。
2-[N-(2-溴苄基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1,17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.76-2.90(1H，m)，4.35(2H，s)，4.70(2H，s)，6.84(1H，dd，J＝8.7Hz，2.5Hz)，6.94-6.99(1H，m)，7.05(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13-7.40(6H，m)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)，10.01(1H，s)。
2-[N-苄基-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.46(9H，s)，1.66-1.78(2H，m)，1.84-1.95(2H，m)，3.27-3.36(2H，m)，3.62-3.73(2H，m)，4.11(2H，s)，4.36-4.46(1H，m)，4.72(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.99-7.16(3H，m)，7.19-7.43(8H，m)，7.80(1H，s)。
2-[N-苄基-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.30(6H，d，J＝6.1Hz)，4.11(2H，s)，4.45-4.53(1H，m)，4.71(2H，s)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00-7.15(3H，m)，7.19-7.42(8H，m)，7.77(1H，br-s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲氧基羰基苄基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.30(6H，d，J＝6.1Hz)，3.90(3H，s)，4.12(2H，s)，4.41-4.55(1H，m)，4.75(2H，s)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97-7.07(2H，m)，7.13(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27-7.49(5H，m)，7.77(1H，br-s)，7.92(1H，s)，7.99(1H，d，J＝7.5Hz)。
2-[N-(4-氯苄基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.90(1H，m)，4.31(2H，s)，4.71(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝8.4Hz，2.6Hz)，6.98-7.07(2H，m)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.45(5H，m)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，10.00(1H，s)。
2-[N-(2-氯苄基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.90(1H，m)，4.34(2H，s)，4.75(2H，s)，6.82-6.90(1H，m)，6.95-7.01(1H，m)，7.02-7.10(1H，m)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22-7.38(4H，m)，7.45-7.57(3H，m)，10.02(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氯苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.90(1H，m)，4.34(2H，s)，4.73(2H，s)，6.87-6.95(1H，m)，6.98-7.08(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.38(2H，m)，7.49(2H，d，J-8.6Hz)，7.58-7.66(2H，m)，10.03(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-环丙基甲基氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.25-0.35(2H，m)，0.43-0.55(2H，m)，0.95-1，30(7H，m)，2.75-2.90(1H，m)，4.26(2H，s)，6.92-7.13(3H，m)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，9.93(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲磺酰基苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.90(1H，m)，3.19(3H，s)，4.35(2H，s)，4.84(2H，s)，6.90-7.00(1H，m)，7.01-7.10(2H，m)，7.17(2H，dJ＝8.6Hz)，7.28-7.38(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58-7.72(2H，m)，7.82(1H，d，J＝7.4Hz)，7.88(1H，s)，10.04(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-氨磺酰基苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.90(1H，m)，4.34(2H，s)，4.81(2H，s)，6.90-6.98(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.40(3H，m)，7.45-7.60(4H，m)，7.67-7.79(2H，m)，10.03(1H，s)。
2-[N-苄基-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.50-1.67(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.85-3.05(2H，m)，3.26-3.42(1H，m)，3.88-4.00(1H，m)，4.31(2H，s)，4.37-4.50(1H，m)，4.72(2H，s)，6.90-7.05(3H，m)，7.15-7.40(8H，m)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，10.02(1H，s)。
参比实施例64
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-咪唑基甲基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
将2-[N-(1-叔丁氧基羰基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺(254毫克)溶于5毫升甲醇，向溶液里加入0.6毫升2N盐酸，使混合物在室温下反应4.5小时。向反应混合物里加水，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化混合物。通过过滤收集沉淀，所得的残留物溶于二氯甲烷。溶液经无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到188毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-咪唑基甲基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，2.80-2.93(1H，m)，4.23(2H，s)，4.67(2H，s)，6.88-6.95(2H，m)，6.99(1H，d，J＝7.3Hz)，7.10(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.31(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz)，7，67(1H，s)，9.17-9.29(1H，m)，11.60(1H，br-s)。
参比实施例65
2-[N-(1-叔丁氧基羰基甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
将2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-咪唑基甲基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺(80毫克)、38微升溴乙酸叔丁基酯和44毫克碳酸钾悬浮于1毫升N，N-二甲基甲酰胺，让悬浮液在室温下反应3小时。向反应混合物里加水，混合物用乙醚萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)，得到90毫克2-[N-(1-叔丁氧基羰基甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.49(9H，s)，2.80-2.91(1H，m)，4.21(2H，s)，4.60(2H，s)，4.63(2H，s)，6.87-7.03(4H，m)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.50(1H，d，J＝1.2Hz)，7.59(2H，d，J＝8.5Hz)，11.61(1H，br-s)。
参比实施例66
用参比实施例65的方法制备下列化合物。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-[1-(4-甲基苄基)咪唑-4-基甲基氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，2.36(3H，s)，2.77-2.93(1H，m)，4.20(2H，s)，4.60(2H，s)，5.08(2H，s)，6.85-6.94(3H，m)，6.99(1H，d，J＝7.6Hz)，7.06(2H，d，J＝8.1Hz)，7.11-7.30(5H，m)，7.53(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.5Hz)，11.72(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-[1-(4-羟基苄基)咪唑-4-基甲基]氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，2.80-2.90(1H，m)，4.20(2H，s)，4.59(2H，s)，5.05(2H，s)，5.22(1H，br-s)，6.81-7.02(6H，m)，7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19-7.30(1H，m)，7.52(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，11.71(1H，s)。
MS(FAB，m/z)：480(M+H)。
参比实施例67
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-羟基苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
将2-[N-(3-苄基氧基苄基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺(450毫克)溶于5毫升乙醇，向溶液里加入50毫克10％钯碳，使混合物在氢气氛的大气压、室温下搅拌2小时。通过过滤除去不溶的物质，减压蒸发滤液，得到300毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-羟基苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.71(6H，d，J＝6.9Hz)，2.76-2.90(1H，m)，4.28(2H，s)，4.63(2H，s)，6，59-6.76(3H，m)，6.90-7.55(9H，m)，9.38(1H，s)，9.99(1H，s)。
参比实施例68
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲氧基羰基甲基氧基苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
将2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-羟基苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺(300毫克)和104毫克碳酸钾加到15毫升乙腈中，向混合物里滴加入0.08毫升溴乙酸甲酯，使混合物在60℃下搅拌4小时。用稀盐酸使反应混合物酸化，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)，得到312毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲氧基羰基甲基氧基苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，2.80-2.95(1H，m)，3.78(3H，s)，4.11(2H，s)，4.61(2H，s)，4.68(2H，s)，6.75-7.46(12H，m)，7.83(1H，br-s)。
参比实施例69
2-[N-(3-氰基苯基)-N-[3-(2-羟基乙基氧基)苄基]氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺
将2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-乙氧基羰基甲基氧基苄基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺(1.0克)、287毫克硼氢化钠和320毫克氯化锂悬浮于15毫升四氢呋喃，向悬浮液加入15毫升乙醇，让混合物在氩气氛、室温下反应20小时。向反应混合物里加水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物经氨基丙基化的硅胶柱层析纯化(洗脱液：甲醇-二氯甲烷)，得到372毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-[3-(2-羟基乙基氧基)苄基]氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.38-1.42(2H，m)，1.59-1.69(2H，m)，2.94-3.04(2H，m)，3.63-3.73(2H，m)，3.94(2H，t，J＝5.0Hz)，4.31(2H，s)，4.68(2H，s)，4.82(1H，t，J＝5.5Hz)，6.78-7.05(6H，m)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21-7.35(2H，m)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，9，89(1H，s)。
参比实施例70
用参比实施例69的方法制备下列化合物。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-[3-(2-羟基乙基氧基)苄基]氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.90-2.05(1H，br)，2.80-2.95(1H，m)，3.88-4.00(2H，br)，4.01-4.08(2H，m)，4.12(2H，s)，4.68(2H，s)，6.75-6.90(3H，m)，6.97-7.20(5H，m)，7.25-7.38(4H，m)，7.83(1H，br-s)。
参比实施例71
2-[N-(4-苄基氧基丁基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺
将2-[N-(4-苄基氧基-2-丁烯基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺(350毫克)溶于20毫升乙醇，向溶液里加入5毫克10％钯碳，使混合物在氢气氛的大气压、室温下搅拌2小时。通过过滤除去不溶的物质，减压浓缩滤液。所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)，得到330毫克2-[N-(4-苄基氧基丁基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.55-1.83(6H，m)，1.88-2.00(2H，m)，2.72-2.90(2H，m)，3.16-3.27(1H，m)，3.43-3.58(4H，m)，3.98(2H，s)，4.07-4.18(1H，m)，4.51(2H，s)，4.62-4.74(1H，m)，6.88-7.18(5H，m)，7.24-7.46(8H，m)，7.97(1H，br-s)。
参比实施例72
用参比实施例71的方法制备下列化合物。
2-[N-(4-苄基氧基丁基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.64-1.84(4H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.42-3.58(4H，m)，3.98(2H，s)，4.52(2H，s)，6.91(1H，dd，J＝8.5Hz，2.7Hz)，6.98-7.03(1H，m)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24-7.40(8H，m)，7.93(1H，br-s)。
参比实施例73
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-萘基甲基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺
将1-羟基甲基萘(2.0克)和6.3克四溴化碳溶于20毫升二氯甲烷，向溶液里分批加入4.0克三苯基膦，使混合物在室温下搅拌7分钟。减压浓缩反应混合物，所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)，得到1.4克溴代化合物。使溴代化合物(724毫克)溶于10毫升异丙醇，向溶液里加入0.43毫升N-乙基二异丙基胺、295毫克碘化钠和705毫克2-(3-氰基苯基-氨基)-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺。回流加热45小时后，减压浓缩反应混合物。向所得的残留物里加水和甲醇，通过过滤收集沉淀，得到690毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-萘基甲基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.49-1.66(2H，m)，1.79-1.96(2H，m)，2.76-3.04(2H，m)，3.87-4.01(1H，m)，4.31(2H，s)，4.37-4.48(1H，m)，5.18(2H，s)，6.92-7.10(3H，m)，7.16-7.36(4H，m)，7.40-7.64(5H，m)，7.80-7.90(1H，m)，7.94-8.09(2H，m)，9.98(1H，s)。
参比实施例74
2-[N-(3-氰基苯基)-N-((5-喹喔啉基甲基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺
将5-甲基喹喔啉(710毫克)和920毫克N-溴代琥珀酰亚胺溶于8毫升四氯化碳，向溶液里加入50毫克2，2’-偶氮双(异丁腈)，使混合物在氩气氛下回流加热5分钟。减压浓缩反应混合物，所得的残留物溶于8毫升异丙醇。向溶液里加入0.60毫升N-乙基二异丙基胺、418毫克碘化钠和1.0克2-(3-氰基苯基氨基)-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺，使混合物回流加热45小时。减压浓缩反应混合物。所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)，得到560毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-((5-喹喔啉基甲基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm：
1.56-1.72(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.70-2.93(2H，m)，3.16-3.30(1H，m)，4.05-4.17(1H，m)，4.21(2H，s)，4.60-4.72(1H，m)，5.33(2H，s)，7.00-7.19(5H，m)，7.23-7.38(3H，m)，7.53-7.61(1H，m)，7.70-7.80(1H，m)，8.05-8.26(2H，m)，8.80-8.94(2H，m)。
实施例1
2-(5-脒基-2-氟苯基氨基)-N-(4-异丙氧基苯基)-乙酰胺盐酸盐(化合物1)
将饱和氯化氢乙醇溶液(20毫升)加到26毫克2-(5-氰基-2-氟苯基氨基)-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺里，密封混合物，使之反应5小时。减压浓缩反应混合物，向所得的残留物里加入50毫升饱和的氨-甲醇溶液，使混合物搅拌12小时。减压浓缩反应混合物。所得的残留物经氨基丙基化的硅胶柱层析分离(洗脱液：25％氨水溶液-甲醇-二氯甲烷)，减压浓缩所需的组分。向所得的残留物里加入甲醇，用稀盐酸酸化混合物。减压除去溶剂，得到19毫克2-(5-脒基-2-氟苯基氨基)-N-(4-异丙氧基苯基)-乙酰胺盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，4.40(2H，s)，4.46-4.58(1H，m)，6.10-6.35(1H，br)，6.85(2H，d，J＝9.1Hz)，7.05-7.10(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.1Hz，2.1Hz)，7.31(1H，dd，J＝11.5Hz，8.4Hz)，7.49(2H，d，J＝9.1Hz)，8.93(2H，s)，9.25(2H，s)，10.04(1H，s)。
实施例2
用实施例1的方法制备下列化合物。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-[3-(2-羟基乙基氧基)苄基]-氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物2)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.73-1.98(4H，m)，2.73-2.86(1H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.69(2H，t，J＝5.0Hz)，3.95(2H，t，J＝5.0Hz)，4.38(2H，s)，4.70-5.00(3H，m)，6.80-7.40(10H，m)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，8.65-9.00(4H，m)，9.27(2H，s)，10.24(1H，s)
MS(FAB，m/z)：502(M+H)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羟基苄基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物3)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.73-1.95(4H，m)，2.71-2.85(1H，m)，2.90-3.05(2H，m)，4.34(2H，s)，4.67(2H，s)，6.60-6.75(3H，m)，6.92-7.20(6H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.53-7.61(2H，m)，8.70-9.00(4H，m)，9.27(2H，s)，9.37(1H，br-s)，10.24(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-苄基氧基-2-丁烯基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物4)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.90(1H，m)，3.90-4.53(8H，m)，.564-5.84(2H，m)，6.93-7.10(3H，m)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.40(6H，m)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，8.89(2H，s)，9.28(2H，s)，10.07(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-苄基氧基丁基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物5)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.55-1.73(4H，m)，2.77-2.88(1H，m)，3.41-3.52(4H，m)，4.23(2H，s)，4.46(2H，s)，6.91-7.06(3H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22-7.37(6H，m)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，8.94(2H，s)，9.27(2H，s)，10.12(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺三盐酸盐(化合物6)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.74-1.97(4H，m)，2.31(3H，s)，2.70-2.85(1H，m)，2.88-3.05(2H，m)，4.42(2H，s)，4.80(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10-7.21(3H，m)，7.26(1H，s)，7.35-7.45(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，8.80-9.17(5H，m)，9.40(2H，s)，10.64(1H，s)，14.30-14.55(2H，m)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-[3-(2-羟基乙基氧基)苄基]-氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物7)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.89(1H，m)，3.64-3.71(2H，m)，3.90-3.96(2H，m)，4.34(2H，s)，4.71(2H，s)，6.80-7.40(10H，m)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz0，8.86(2H，s)，，9.24(2H，s)，10.08(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-氨基甲酰基甲基氧基苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物8)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.89(1H，m)，4.35(2H，s)，4.39(2H，s)，4.72(2H，s0，6.80-7.56(14H，m)，8.90(2H，s)，9.26(2H，s)，10.13(1H，s)
MS(FAB，m/z)：474(M+H)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-氨基甲酰基甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺二盐酸盐(化合物9)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.77-2.91(1H，m)，4.42(2H，s)，4.85(2H，s)，4.90(2H，s)，6.97-7.27(5H，m)，7.35-7.69(5H，m)，7.85(1H，s)，8.85-9.15(3H，m)，9.32(2H，s)，10.35-10.70(1H，br)，14.50-15.05(1H，br)。
MS(FAB，m/z)：448(M+H)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-氨磺酰基苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物10)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.89(1H，m)，4.36(2H，s)，4.84(2H，s)，6.90-7.80(14H，m)，8.81(2H，br-s)，9.23(2H，br-s)，10.09(1H，br-s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲磺酰基苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物11)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.89(1H，m)，3.19(3H，s)，4.39(2H，s)，4.87(2H，s)，6.93-7.20(5H，m)，7.32-7.41(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60-7.72(2H，m)，7.78-7.92(2H，m)，8.83(2H，br-s)，9.23(2H，br-s)，10.12(1H，br-s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-丙基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺二盐酸盐(化合物12)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.81(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.69-1.84(2H，m)，2.76-2.90(1H，m)，4.09(2H，t，J＝7.1Hz)，4.42(2H，s)，4.84(2H，s)，6.99-7.09(1H，m)，7.10-7.28(4H，m)，7.32-7.47(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，s)，8.93-9.15(3H，m)，9.35(2H，s)，10.40-10.70(1H，br)，14.61-14.92(1H，br)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺二盐酸盐(化合物13)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.76-2.91(1H，m)，3.81(3H，s)，4.41(2H，br-s)，4.83(2H，s)，6.99-7.23(5H，m)，7.32-7.46(1H，m)，7.47-7.66(3H，m)，8.82-9.10(3H，m)，9.34(2H，s)，10.37-10.60(1H，br)，14.40-14.75(1H，br)
MS(FAB，m/z)：405(M+H)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-环丙基甲基氨基]-N-(4-异丙基苯基)]乙酰胺盐酸盐(化合物14)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.25-0.35(2H，m)，0.45-0.55(2H，m)，1.00-1.20(7H，m)，2.75-2.90(1H，m)，4.32(2H，s)，6.90-7.55(8H，m)，8.85-9.05(2H，m)，9.27(2H，br-s)，9.97-10.20(1H，m)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3，4-二氯苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物15)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.76-2.90(1H，m)，4.39(2H，s)，4.77(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝7.4Hz，2.1Hz)，7.00-7.40(6H，m)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56-7.66(2H，m)，8.93(2H，s)，9.28(2H，s)，10.22(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(2-氯苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物16)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.76-2.90(1H，m)，4.38(2H，s)，4.80(2H，s)，6.89(1H，dd，J＝8.5Hz，2.1Hz)，7.00-7.40(8H，m)，7.45-7.57(3H，m)，8.90(2H，s)，9.28(2H，s)，10.17(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物17)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.71(6H，s)，1.75-1.95(4H，m)，2.70-3.05(3H，m)，3.25-3.40(2H，m)，4.06(2H，d，J＝5.8Hz)，4.22(2H，s)，5.21-5.30(1H，m)，6.92-7.20(5H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，8.70-9.03(4H，m)，9.27(2H，s)，10.18(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-咪唑基甲基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺二盐酸盐(化合物18)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.24(6H，d，J＝6.0Hz)，4.35-4.62(3H，m)，4.87(2H，s)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00-7.45(4H，m)，7.53(2H，d，J＝9.0Hz)，7.63(1H，s)，8.87-9.15(3H，m)，9.38(2H，s)，10.48(1H，s)，13.90-14.90(2H，br)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺二盐酸盐(化合物19)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，2.31(3H，s)，4.39(2H，s)，4.46-4.59(1H，m)，4.79(2H，s)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00-7.25(3H，m)，7.35-7.45(1H，m)，7.50(2H，d，J＝9.0Hz)，8.85-9.10(3H，m)，9.35(2H，s)，10.43(1H，br-s)，14.20-14.55(2H，m)MS(FAB，m/z)：421(M+H)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲氧基羰基苄基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物20)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，3.83(3H，s)，4.35(2H，s)，4.47-4.60(1H，m)，4.82(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.8Hz，2.1Hz)，7.02-7.12(2H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.45-7.67(4H，m)，7.82-7.94(2H，m)，8.84(2H，s)，9.23(2H，s)，10.01(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(2-甲基烯丙基)氨基]-N-(异丙氧基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物21)
1H-NMR(DMS0-d6)δppm：1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，1.73(3H，s)，4.01(2H，s)，4.21(2H，s)，4.47-4.60(1H，m)，4.77(1H，br-s)，4.84(1H，br-s)，6.85(2H，d，J＝9.1Hz)，6.89-7.06(3H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.48(2H，d，J＝9.1Hz)，8.89(2H，s)，9.25(2H，s)，10.02(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物22)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，1.71(6H，s)，4.05(2H，d，J＝6.5Hz)，4.17(2H，s)，4.45-4.59(1H，m)，5.20-5.30(1H，m)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.90-7.10(3H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.47(2H，d，J＝9.0Hz)，8.90(2H，s)，9.25(2H，s)，9.97(1H，s)
2-[N-烯丙基-N-(3-脒基苯基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物23)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.22(6H，d，J＝6.0Hz)，4.12(2H，d，J＝4.7Hz)，4.21(2H，s)，4.46-4.60(1H，m)，5.10-5.28(2H，m)，5.85-6.00(1H，m)，6.85(2H，d，J＝9.1Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.5Hz，2.1Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.50(2H，d，J＝9.1Hz)，8.98(2H，s)，9.29(2H，s)，10.09(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-甲基氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物24)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.77-2.88(1H，m)，3.09(3H，s)，4.27(2H，s)，6.97-7.12(3H，m)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32-7.42(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，8.95(2H，br-s)，9.29(2H，br-s)，10.13(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-甲基氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物25)
1H-NMR(DMS0-d6)δppm：1.22(6H，d，J＝6.0Hz)，3.09(3H，s)，4.25(2H，s)，4.46-4.58(1H，m)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.96-7.13(3H，m)，7.32-7.42(1H，m)，7.48(2H，d，J＝9.0Hz)，8.97(2H，s)，9.30(2H，s)，10.07(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-乙基苄基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物26)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.16(3H，t，J＝7.6Hz)，1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，4.27(2H，s)，4.48-4.58(1H，m)，4.70(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.95-7.24(7H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.46(2H，d，J＝9.0Hz)，8.77(2H，s)，9.20(2H，s)，9.90(1H，s)
2-(5-脒基-2-羟基甲基苯基氨基)-N-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物27)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.72-1.87(2H，m)，1.99-2.14(2H，m)，2.96-3.28(4H，m)，4.04(2H，s)，4.43-4.76(3H，m)，6.85-7.01(4H，m)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54(2H，d，J＝9.0Hz)，8.65-9.05(4H，m)，9.25(2H，s)，10.14(1H，s)
MS(FAB，m/z)：398(M+H)
2-(5-脒基-2-苄基氧基苯基氨基)-N-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物28)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.75-1.90(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.13-3.26(2H，m)，4.07(2H，s)，4.52-4.62(1H，m)，5.29(2H，s)，6.95(2H，d，J＝9.1Hz)，7.03-7.20(3H，m)，7.30-7.47(3H，m)，7.49-7.62(4H，m)，8.85-9.30(6H，m)，10.31(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-苄基氨基]-N-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物29)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.73-1.85(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.98-3.11(2H，m)，3.15-3.28(2H，m)，4.33(2H，s)，4.51-4.61(1H，m)，4.75(2H，s)，6.88-7.14(5H，m)，7.21-7.39(6H，m)，7.53(2H，d，J＝9.0Hz)，8.65-8.98(4H，m)，9.61(2H，s)，10.14(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-苄基氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物30)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，4.32(2H，s)，4.45-4.60(1H，m)，4.75(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92-7.13(3H，m)，7.23-7.38(6H，m)，7.48(2H，d，J＝9.0Hz)，8.86(2H，s)，9.24(2H，s)，10.02(1H，s)
2-(5-脒基-2-甲基苯基氨基)-N-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物31)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.75-1.88(2H，m)，2.02-2.15(2H，m)，2.24(3H，s)，2.97-3.11(2H，m)，3.15-3.28(2H，m)，4.50-4.60(1H，m)，6.94-7.06(4H，m)，7.17-7.27(1H，m)，7.55(2H，d，J＝9.0Hz)，8.80-9.12(4H，m)，9.22(2H，s)，10.20(1H，s)
2-(5-脒基-2-氯苯基氨基)-N-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物32)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.74-1.87(2H，m)，2.01-2.15(2H，m)，2.98-3.11(2H，m)，3.15-3.29(2H，m)，4.13(2H，s)，4.52-4.62(1H，m)，5.95-6.30(1H，br)，6.95(2H，d，J＝9.1Hz)，7.00-7.12(2H，m)，7.48-7.60(3H，m)，8.80-9.15(4H，m)，9.37(2H，s)，10.26(1H，s)
2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物33)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.74-1.87(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.15-3.27(2H，m)，3.96(2H，s)，6.90-7.00(5H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.53(2H，d，J＝9.0Hz)，8.70-8.95(4H，m)，9.23(2H，s)，10.10(1H，s)
2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物34)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.90(1H，m)，3.98(2H，s)，6.91-7.05(3H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27-7.37(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，8.98(2H，s)，9.25(2H，s)，10.15(1H，s)
实施例3
用实施例1相同的方法制备下列游离形式的化合物。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-喹喔啉基甲基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺(化合物35)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.35-1.70(4H，m)，2.92-3.06(2H，m)，5.36(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝8.4Hz，2.3Hz)，6.98(1H，d，J＝7.6Hz)，7.02-7.23(4H，m)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，d，J＝7.1Hz)，7.76-7.85(1H，m)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz)，8.95-9.05(2H，m)，9.55-10.35(1H，br)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-氯苄基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺(化合物36)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.40-1.80(4H，m)，2.65-2.75(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.37(2H，s)，4.77(2H，s)，6.70-7.70(16H，m)，10.13(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-环丙基甲基氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺(化合物37)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.25-0.35(2H，m)，0.45-0.55(2H，m)，1.05-1.20(1H，m)，1.45-1.60(2H，m)，1.62-1.75(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，4.32(2H，s)，6.90-7.90(12H，m)，10.04(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-氯苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺(化合物38)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.89(1H，m)，4.38(2H，s)，4.77(2H，s)，6.90-7.55(15H，m)，10.15(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-苄基氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺(化合物39)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.40-1.55(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，2.52-2.65(2H，m)，2.95-3.10(2H，m)，4.33(2H，s)，4.75(2H，s)，6.90-7.20(5H，m)，7.23-7.40(6H，m)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，10.07(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-氯苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺(化合物40)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.76-2.90(1H，m)，4.33(2H，s)，4.74(2H，s)，6.90-7.10(3H，m)，7.17(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30-7.66(7H，m)，8.40-9.40(3H，m)，10.00-10.20(1H，m)。
实施例4
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-氨基甲酰基甲氧基苄基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物41)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲氧基羰基甲基氧基苄基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物42)
向3.0克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-乙氧基羰基甲基氧基苄基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺里加入100毫升饱和氯化氢甲醇溶液，密封混合物，让其在室温下反应5小时。减压浓缩反应混合物，得到亚氨酸酯化合物。将亚氨酸酯化合物(1.0克)溶于25毫升饱和氨甲醇溶液。在室温下搅拌15小时后，减压浓缩反应混合物。所得的残留物经十八烷基连接的硅胶的中压液相柱层析分离(洗脱液：水-甲醇)，得到的所需组分用稀盐酸酸化。减压除去溶剂得到423毫克化合物41。
将乙酸乙酯和二氯甲烷加到残留在前述反应里的亚氨酸酯化合物里，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得的残留物溶于20毫升甲醇。向甲醇溶液里加入172毫克氯化铵在0.69毫升水里的溶液，使混合物回流加热6小时。减压浓缩反应混合物，所得的残留物经十八烷基连接的硅胶中压液相柱层析分离(洗脱液：水-甲醇)。所需的组分用稀盐酸酸化，减压除去溶剂。所得的残留物溶于5毫升甲醇。向溶液里加入水(10毫升)、5毫升乙腈和1.0克碳酸钾，让混合物在室温下反应15小时。用稀盐酸使反应混合物酸化。混合物减压浓缩。向所得的残留物里加入甲醇，通过Celite除去不溶的物质。减压除去溶剂，所得的残留物溶于10毫升甲醇。向溶液里加入少量饱和的氯化氢甲醇溶液，使混合物在室温下反应8小时。减压浓缩反应混合物，所得的残留物经十八烷基-连接的硅胶中压液相柱层析分离(洗脱液：水-甲醇)。所需的组分用稀盐酸酸化，减压除去溶剂，得到418毫克化合物42。
化合物41
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.71-1.96(4H，m)，2.71-2.84(1H，m)，2.90-3.02(2H，m)，4.30-4.43(4H，m)，4.72(2H，s)，6.80-7.40(11H，m)，7.46-7.61(3H，m)，8.62-9.07(4H，m)，9.27(2H，br-s)，10.23(1H，s).
MS(FAB，m/z)：515(M+H)。
化合物42
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.73-2.00(4H，m)，2.72-2.85(1H，m)，2.90-3.40(2H，m)，3.66(3H，s)，4.37(2H，s)，4.77-4.88(4H，m)，6.77-7.40(10H，m)，7.52-2.70(2H，m)，8.60-9.55(6H，m)，10.30(1H，s)
MS(FAB，m/z)：530(M+H)。
实施例5
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-甲氧基羰基甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物43)
向90毫克2-[N-(1-叔丁氧基羰基甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(异丙基苯基)乙酰胺里加入2毫升饱和氯化氢甲醇溶液，密封混合物，在0℃下反应36小时。减压浓缩反应混合物，所得的残留物用饱和碳酸氢钠水溶液碱性化，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。使残留物溶于5毫升甲醇，向溶液里加入21毫克氯化铵在81微升水里的溶液，使混合物回流加热8小时。减压浓缩反应混合物，向所得的残留物里加入二氯甲烷。通过过滤除去不溶的物质，减压浓缩滤液。所得的残留物悬浮于乙醚和少量乙醇中，通过过滤收集所得的不溶物质，用乙醚和少量甲醇洗涤，得到45毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-甲氧基羰基甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.16(6H，d，J＝6.8Hz)，2.75-2.90(1H，m)，3.69(3H，s)，4.32(2H，s)，4.68(2H，s)，5.00(2H，s)，6.87-7.40(7H，m)，7.45-7.65(2H，m)，7.70-7.94(1H，br)，8.90(2H，s)，9.23(2H，s)，11.23(1H，br-s).
MS(FAB，m/z)：463(M+H)。
实施例6
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-羟基丁基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物44)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-苄基氧基丁基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物45)
向840毫克2-[N-(4-苄基氧基丁基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺里加入50毫升饱和氯化氢乙醇溶液，密封混合物，让其在室温下反应5小时。减压浓缩反应混合物，向所得的残留物中加入50毫升饱和氨甲醇溶液。搅拌12小时后，减压浓缩反应混合物。所得的残留物经十八烷基连接的硅胶的中压液相柱层析分离(洗脱液：水-甲醇)，所形成的前者需要的组分用稀盐酸酸化，减压除去溶剂得到350毫克化合物44。后形成的组分用稀盐酸酸化，减压除去溶剂，得到330毫克化合物45。
化合物44
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.40-1.55(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，1.75-1.92(4H，m)，2.70-2.85(1H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.28-3.50(6H，m)，4.25(2H，s)，6.90-7.07(3H，m)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，8.65-9.00(4H，m)，9.23(2H，s)，10.20(1H，s)。
化合物45
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.55-1.72(4H，m)，1.73-1.95(4H，m)，2.72-2.85(1H，m)，2.90-3.03(2H，m)，3.28-3.40(2H，m)，3.41-3.52(4H，m)，4.26(2H，s)，4.46(2H，s)，6.91-7.08(3H，m)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21-7.40(6H，m)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，8.72-9.08(4H，m)，9.28(2H，s)，10.24(1H，s)。
实施例7
2-[N-(3-脒基苯基)-N-[3-(2-羟基乙基氧基)苄基]氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物46)
将2-[N-(3-脒基苯基)-N-[3-(2-羟基乙基氧基)苄基]氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺二盐酸盐(130毫克)溶于2毫升甲醇，向溶液里加入58毫克乙酰亚氨酸乙基酯盐酸盐和0.126毫升三乙胺，使混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，所得的残留物经十八烷基连接的硅胶的中压液相柱层析分离(洗脱液：水-甲醇)，得到的所需组分用稀盐酸酸化。减压除去溶剂得到115毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-[3-(2-羟基乙基氧基)苄基]氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐。
1H-NMR(DMS0-d6)δppm：1.55-1.92(4H，m)，2.31(3H，s)，2.79-2.91(1H，m)，3.10-3.23(1H，m)，3.63-3.72(2H，m)，3.94(2H，t，J＝5.0Hz)，3.96-4.06(1H，m)，4.16-4.28(1H，m)，4.38(2H，s)，4.72(2H，s)，4.84(1H，t，J＝5.5Hz)，6.75-7.40(10H，m)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，8.67(1H，br-s)，8.98(2H，br-s)，9.15-9.45(3H，m)，10.30(1H，s)MS(FAB，m/z)：543(M+H)
实施例8
用实施例7的方法制备下列化合物。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-氨基甲酰基甲基氧基苄基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物47)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.54-1.93(4H，m)，2.31(3H，s)，2.79-2.91(1H，m)，3.09-3.35(2H，m)，3.93-4.05(1H，m)，4.18-4.31(1H，m)，4.32-4.46(4H，m)，4.73(2H，s)，6.79-7.40(11H，m)，7.47-7.63(3H，m)，8.72(1H，s)，9.05(2H，s)，9.22-9.40(3H，m)，10.39(1H，s)MS(FAB，m/z)：556(M+H)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲氧基羰基甲基氧基苄基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物48)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.54-1.94(4H，m)，2.30(3H，s)，2.79-2.92(1H，m)，3.09-3.35(2H，m)，3.66(3H，s)，3.95-4.06(1H，m)，4.17-4.28(1H，m)，4.37(2H，s)，4.67-4.79(4H，m)，6.75-7.40(10H，m)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，8.66(1H，s)，8.96(2H，s)，9.21(1H，s)，9.28(2H，s)，10.27(1H，s)MS(FAB，m/z)：570(M+H)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-喹喔啉基甲基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物49)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.51-1.93(4H，m)，2.30(3H，s)，2.75-2.92(1H，m)，3.92-4.16(1H，m)，4.24-4.29(1H，m)，4.48(2H，s)，5.39(2H，s)，6.90-7.24(5H，m)，7.28-7.38(1H，m)，7.49-7.72(3H，m)，7.76-7.87(1H，m)，7.97-8.08(1H，m)，8.63(1H，s)，8.84-9.06(4H，m)，9.13-9.31(3H，m)，10.28(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-氯苄基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物50)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.55-1.95(4H，m)，2.30(3H，s)，2.80-2.90(1H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.15-4.25(1H，m)，4.39(2H，s)，4.77(2H，s)，6.94-6.96(1H，m)，7.02-7.13(2H，m)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.42(5H，m)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，8.63(1H，br-s)，8.93(2H，br-s)，9.18(1H，br-s)，9.28(2H，br-s)，10.26(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-羟基丁基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物51)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.44-1.52(2H，m)，1.58-1.80(4H，m)，1.81-1.92(2H，m)，2.30(3H，s)，2.80-2.90(1H，m)，3.10-3.22(1H，m)，3.24-3.34(1H，m)，3.40-3.50(2H，m)，4.18-4.30(3H，m)，6.91-7.08(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，8.66(1H，s)，8.99(2H，s)，9.22(1H，s)，9.29(2H，s)，10.25(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羟基苄基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物52)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.55-1.94(4H，m)，2.30(3H，s)，2.79-2.92(1H，m)，3.11-3.32(2H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.15-4.28(1H，m)，4.34(2H，s)，4.66(2H，s)，6.60-6.76(3H，m)，6.95(1H，dd，J＝8.5Hz，2.2Hz)，7.01-7.25(5H，m)，7.30-7.39(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，8.64(1H，s)，8.94(2H，s)，9.20(1H，s)，9.28(2H，s)，9.38(1H，br-s)，10.24(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(环丙基甲基氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物53)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.25-0.35(2H，m)，0.45-0.55(2H，m)，1.05-1.17(1H，m)，1.55-1.92(4H，m)，2.31(3H，s)，2.80-2.90(1H，m)，3.10-3.40(4H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.18-4.31(1H，m)，4.36(2H，s)，6.98-7.08(2H，m)，7.11-7.22(3H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，8.50-9.50(6H，m)，10.26(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-苄基氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物54)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.55-1.92(4H，m)，2.31(3H，s)，2.80-2.92(1H，m)，3.10-3.22(1H，m)，3.95-4.07(1H，m)，4.16-4.28(1H，m)，4.37(2H，s)，4.76(2H，s)，6.90-7.42(11H，m)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，8.67(1H，br-s)，8.98(2H，br-s)，9.15-9.40(3H，m)，10.29(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物55)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.50-1.95(10H，m)，2.30(3H，s)，2.77-2.91(1H，m)，3.10-3.35(2H，m)，3.94-4.12(3H，m)，4.16-4.30(3H，m)，5.20-5.30(1H，m)，6.96(1H，dd，J＝8.6Hz，2.2Hz)，7.00-7.15(2H，m)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，8.70(1H，br-s)，9.04(2H，br-s)，9.20-9.38(3H，m)，10.27(1H，br-s)
2-(5-脒基-2-羟基甲基苯基氨基)-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物56)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.62-1.83(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.28(3H，s)，3.40-3.59(2H，m)，3.67-3.83(2H，m)，4.05(2H，s)，4.50-4.68(3H，m)，6.89-7.11(4H，m)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54(2H，d，J＝9.0Hz)，8.67(1H，s)，8.91(2H，s)，9.18-9.35(3H，m)，10.14(1H，s)MS(FAB.m/z)：439(M+H)
2-(5-脒基-2-苄基氧基苯基氨基)-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物57)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.62-1.82(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.29(3H，s)，3.45-3.60(2H，m)，4.06(2H，s)，4.57-4.69(1H，m)，5.30(2H，s)，6.95(2H，d，J＝9.1Hz)，7.02(1H，s)，7.08-7.20(2H，m)，7.30-7.60(7H，m)，8.73(1H，s)，8.85(2H，s)，9.16(2H，s)，9.58(1H，s)，10.25(1H，s)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-苄基氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物58)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.65-1.82(2H，m)，1.95-2.12(2H，m)，2.28(3H，s)，3.46-3.57(2H，m)，3.68-3.80(2H，m)，4.31(2H，s)，4.57-4.68(1H，m)，4.75(2H，s)，6.91-7.09(5H，m)，7.22-7.38(6H，m)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz)，8.54-8.89(3H，m)，9.10-9.26(3H，m)，10.04(1H，s)
2-(5-脒基-2-甲基苯基氨基)-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物59)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.65-1.80(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.24(3H，s)，2.29(3H，s)，3.45-3.61(2H，m)，3.66-3.86(2H，m)，4.07(2H，s)，4.55-4.70(1H，m)，6.88-7.07(4H，m)，7.22(1H，d，J＝7.6Hz)，7.56(2H，d，J＝9.0Hz)，8.75(1H，s)，9.00(2H，s)，9.25(2H，s)，9.31(1H，s)，10.27(1H，s)
2-(5-脒基-2-氯苯基氨基)-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物60)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm： 1.65-1.82(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.29(3H，s)，3.65-3.85(2H，m)，4.13(2H，s)，4.58-4.69(1H，m)，6.00-6.22(1H，br)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00-7.14(2H，m)，7.47-7.60(3H，m)，8.70(1H，s)，9.07(2H，s)，9.25(1H，s)，9.37(2H，s)，10.26(1H，s)。
实施例9
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲氧基羰基甲基氧基苄基)-氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物61)
向202毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲氧基羰基甲基氧基苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺里加入50毫升饱和氯化氢甲醇溶液，密封混合物，让其在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，浓缩物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。向所得的残留物里加入甲醇(50毫升)和57毫克氯化铵在2毫升水里的溶液，使混合物回流加热12小时。减压浓缩反应混合物。所得的残留物经氨基丙基化的硅胶柱层析分离(洗脱液：甲醇-二氯甲烷)，所需的组分用稀盐酸酸化，减压除去溶剂得到113毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲氧基羰基甲基氧基苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.18(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.89(1H，m)，3.67(3H，s)，4.36(2H，s)，4.73(2H，s)，4.76(2H，s)，6.77-7.40(10H，m)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，8.898(2H，s)，9.26(2H，s)，10.13(1H，s)。
实施例10
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羧基甲基氧基苄基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物62)
向71毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲氧基羰基甲基氧基苄基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐里加入1毫升1N盐酸和1毫升乙腈，使混合物在60℃下反应4小时。减压浓缩反应混合物，所得的残留物经十八烷基连接的硅胶的中压液相柱层析分离(洗脱液：水-甲醇)，所需的组分用稀盐酸酸化，减压除去溶剂，得到58毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羧基甲基氧基苄基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.52-1.93(4H，m)，2.31(3H，s)，2.77-2.92(1H，m)，3.05-3.35(2H，m)，3.94-4.07(1H，m)，4.20-4.35(1H，m)，4.41(2H，s)，4.63(2H，s)，4.73(2H，s)，6.72-7.40(10H，m)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，8.80(1H，s)，9.14(2H，s)，9.25-9.50(3H，m)，10.48(1H，s)。
MS(FAB，m/z)：557(M+H)。
实施例11
用实施例10的方法制备下列化合物。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羧基甲基氧基苄基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺二盐酸盐(化合物63)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.89(1H，m)，4.35(2H，s)，4.63(2H，s)，4.72(2H，s)，6.73-7.60(12H，m)，8.89(2H，br-s)，9.25(2H，br-s)，10.11(1H，br-s)，12.65-13.35(1H，br)。
实施例12
3-[2-[N-(3-脒基苯基)-N-[N-(4-异丙基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲基]苯基]丙烯酸乙酯盐酸盐(化合物64)
将2-[N-(2-溴苄基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺(800毫克)、10毫克乙酸钯、24毫克三苯基膦、0.55毫升丙烯酸乙酯和0.35毫升三乙胺悬浮在1.5毫升N，N-二甲基甲酰胺里，让悬浮液在氩气氛、100℃下反应18小时。通过过滤除去不溶物质，减压浓缩滤液。所得的残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯-己烷)，得到738毫克腈化合物。向360毫克腈化合物里加入10毫升饱和氯化氢乙醇溶液，密封混合物，使其在室温下反应8小时。减压浓缩反应混合物，向所得的残留物里加入10毫升饱和氨甲醇溶液。在室温下反应19小时后，减压浓缩反应混合物。所得的残留物经氨基丙基化的硅胶柱层析分离(洗脱液：25％氨水溶液-甲醇-二氯甲烷)，减压浓缩所需的组分。向所得的残留物里加入甲醇，用稀盐酸酸化混合物。减压除去溶剂，得到230毫克3-[2-[N-(3-脒基苯基)-N-[N-(4-异丙基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲基]苯基]丙烯酸乙酯盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.76-2.90(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.29(2H，s)，4.94(2H，s)，6.54(1H，d，J＝15.8Hz)，6.92-7.41(9H，m)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.75-7.84(1H，m)，7.95(1H，d，J＝15.8Hz)，8.89(2H，s)，9.25(2H，s)，10.10(1H，s)。
实施例13
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-萘基甲基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物65)
向670毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-萘基甲基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺里加入25毫升饱和氯化氢乙醇溶液，密封混合物，使其在室温下反应5小时。减压浓缩反应混合物，向所得的残留物里加入30毫升饱和氨甲醇溶液。反应15小时后，减压浓缩反应混合物。所得的残留物经氨基丙基化的硅胶柱层析纯化(洗脱液：25％氨水溶液-甲醇-二氯甲烷)，得到脒化合物。所得的脒化合物溶于4毫升甲醇，向溶液里加入377毫克乙酰亚氨酸乙基酯盐酸盐和0.425毫升三乙胺，使混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，所得的残留物经十八烷基连接的硅胶中压液相柱层析分离(洗脱液：水-甲醇)。所需的组分用稀盐酸酸化，减压除去溶剂，得到275毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-萘基甲基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.55-1.96(4H，m)，2.31(3H，s)，2.78-2.93(1H，m)，3.10-3.36(2H，m)，3.95-4.06(1H，m)，4.16-4.28(1H，m)，4.38(2H，s)，5.24(2H，s)，6.95-7.25(5H，m)，7.29-7.64(7H，m)，7.82-7.93(1H，m)，7.96-8.10(2H，m)，8.65(1H，br-s)，8.94(2H，br-s)，9.13-9.33(3H，m)，10.21(1H，br-s)。
实施例14
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物66)
向1.20克2-[N-(1-叔丁氧基羰基-5-甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺里加入20毫升饱和氯化氢乙醇溶液，密封混合物。让其在室温下反应5小时。减压浓缩反应混合物，所得的残留物悬浮于乙醚。倾倒出上清液后，减压干燥沉淀。将饱和氨甲醇溶液(25毫升)和10毫升二氯甲烷加到所得的残留物里，使混合物在室温下反应24小时。减压浓缩反应混合物，所得的残留物悬浮于氯仿和少量乙醇。通过过滤除去不溶物质，减压浓缩滤液。向所得的残留物里加入甲醇，使混合物悬浮于乙酸乙酯里。通过过滤收集不溶物质，向不溶物质里加入甲醇，将混合物再悬浮于乙酸乙酯。通过过滤收集不溶物质，用乙酸乙酯洗涤，得到900毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.28(3H，s)，2.74-2.90(1H，m)，4.32(2H，s)，4.67(2H，s)，6.87-7.08(3H，m)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.41(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.87-8.14(1H，br)，8.95(2H，s)，9.27(2H，s)，11.15-11.65(1H，br)。
实施例15
用实施例14的方法制备下列化合物。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-[1-(4-甲基苄基)咪唑-4-基甲基]氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物67)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.28(3H，s)，2.76-2.90(1H，m)，4.31(2H，s)，4.67(2H，s)，5.16(2H，s)，6.90-7.20(9H，m)，7.23-7.38(2H，m)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.90-8.10(1H，bt)，8.95(2H，s)，9.24(2H，s)，11.28(1H，br-s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-[1-(4-羟基苄基)咪唑-4-基甲基]氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物68)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.89(1H，m)，4.29(2H，s)，4，63(2H，s)，5.04(2H，s)，6.73(2H，d，J＝8.4Hz)，6.85-7.36(9H，m)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，s)，8.70-9.70(5H，m)，11.40(1H，s)。
MS(FAB，m/z)：497(M+H)。
实施例16
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-羟基丁基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物69)
向25毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-苄基氧基丁基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺二盐酸盐里加入1.0毫升乙醇和5毫克10％钯碳，使混合物在氢气氛的大气压、室温下搅拌2小时。通过过滤除去不溶物质，减压浓缩滤液，得到18毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-羟基丁基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.41-1.52(2H，m)，1.56-1.68(2H，m)，2.78-2.90(1H，m)，3.40-3.50(4H，m)，4.23(2H，s)，6.92-7.05(3H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.38(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，8.91(2H，s)，9.25(2H，s)，10.08(1H，s)。
实施例17
用实施例16的方法制备下列化合物。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(2-甲基丙基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物70)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.92(6H，d，J＝6.6Hz)，1.22(6H，d，J＝6.0Hz)，1.96-2.10(1H，m)，3.28(2H，d，J＝7.6Hz)，4.23(2H，s)，4.47-4.60(1H，m)，，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92-7.01(3H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.45(2H，d，J＝9.0Hz)，8.81(2H，s)，9.22(2H，s)，9.94(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲基丁基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺二盐酸盐(化合物71)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.94(6H，d，J＝6.6Hz)，1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，1.40-1.70(3H，m)，3.36-3.50(2H，m)，4.19(2H，s)，4.45-4.59(1H，m)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6，90-7.02(3H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，8.85(2H，s)，9.24(2H，s)，9.97(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-丙基氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺二盐酸盐(化合物72)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，1.50-1.70(2H，m)，3.35-3.50(2H，m)，4.21(2H，s)，4.46-4.60(1H，m)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.90-7.06(3H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.48(2H，d，J＝9.0Hz)，8.89(2H，s)，9.25(2H，s)，9.99(1H，s)。
2-(5-脒基-2-羟基苯基氨基)-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物73)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.62-1.85(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.29(3H，s)，3.56-3.85(2H，m)，4.01(2H，s)，4.57-4.69(1H，m)，5.20-5.70(1H，m)，6.87(1H，d，J＝8.2Hz)，6.90-7.10(4H，m)，7.55(2H，d，J＝9.0Hz)，8.63-8.80(3H，m)，9.05(2H，s)，9.28(1H，s)，10.21(1H，s)，10.75(1H，s)。
实施例18
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物74)
向3毫升乙醇里加入138毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺三盐酸盐、43毫克乙酰氨酸乙基酯盐酸盐和96微升三乙胺，让混合物在室温下反应18小时。减压浓缩反应混合物，向所得的残留物里加入二氯甲烷。通过过滤收集不溶物质。不溶物质中加入少量甲醇，将混合物悬浮于乙酸乙酯。通过过滤收集不溶物质，用少量乙醇和异丙醇悬浮。通过过滤除去不溶物质，减压浓缩滤液。向所得的残留物里加入少量甲醇和乙醚，通过过滤收集不溶物质。向所得的残留物里加入少量乙醇，将混合物悬浮于乙醚，通过过滤收集不溶物质，得到105毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.52-1.93(4H，m)，2.20-2.36(6H，m)，2.77-2.91(1H，m)，3.07-3.12(1H，m)，3.93-4.07(1H，m)，4.14-4.38(3H，m)，4.62(2H，s)，6.80-7.07(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.40(1H，m)，7.50-7.77(3H，m)，8.63(1H，s)，8.94(2H，br-s)，9.12-9.31(3H，m)，11.70-12.22(2H，m)。
实施例19
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-羧基甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺的钠盐(化合物75)
将2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-甲氧基羰基甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺盐酸盐(11毫克)溶于0.4毫升甲醇，向溶液里加入77微升1N氢氧化钠甲醇溶液，使混合物回流加热2小时。将反应混合物悬浮于乙醚。倾倒出上清液。所得的残留物经减压干燥，溶于乙醇，剩余的不溶物质经Celite除去。减压浓缩滤液，所得的残留物悬浮于乙醚和少量甲醇。倾倒出上清液，减压干燥残留物，得到10毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-羧基甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-异丙基苯基)乙酰胺的钠盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.73-2.90(1H，m)，4.22(2H，s)，4.62(2H，s)，6.60-7.20(7H，m)，7.57-7.65(3H，m)，11.92-12.01(1H，br)。
MS(FAB，m/z)：471(M+H)。
实施例20
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-苄基氧基苄基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物76)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羟基苄基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物77)
向40毫克2-[N-(3-苄基氧基苄基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺里加入20毫升饱和氯化氢乙醇溶液，密封混合物，让反应在室温下进行5小时。减压浓缩反应混合物，向残留物里加入20毫升饱和氨甲醇溶液，使混合物在室温下搅拌12小时。减压除去溶剂，所得的残留物经氨基丙基化的硅胶柱层析分离(洗脱液：甲醇-二氯甲烷)。向先得到的所需组分里加入甲醇，用稀盐酸酸化混合物，减压浓缩得到20毫克化合物76。向后得到的所需组分加入甲醇，混合物用稀释盐酸酸化，减压浓缩，得到15毫克化合物77。
化合物76
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.23(6H，d，J＝5.9Hz)，4.31(2H，s)，4.45-4.85(3H，m)，5.05(2H，s)，6.80-7.55(17H，m)，8.85(2H，s)，9.24(2H，s)，10.00(1H，s)。
化合物77
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.23(6H，d，J＝5.9Hz)，4.31(2H，s)，4.45-4.80(3H，m)，6.80-7.55(13H，m)，8.81(2H，s)，9.22(2H，s)，9.96(1H，s)。
实施例21
2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺盐酸盐(化合物78)
将2-[N-(3-脒基苯基)-N-苄基氨基)-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺盐酸盐(50毫克)溶于3毫升乙醇，向溶液里加入5毫克10％钯碳，使混合物在氢气氛的大气压、室温下搅拌22小时。通过Celite除去不溶物质，减压浓缩滤液。所得的残留物经氨基丙基化的硅胶柱层析分离(洗脱液：甲醇-二氯甲烷)。向所需的组分里加入甲醇，混合物用稀盐酸酸化。减压除去溶剂，得到7毫克2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-异丙氧基苯基)乙酰胺盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.25(6H，d，J＝5.9Hz)，3.92(2H，s)，4.45-4.55(1H，m)，6.78(2H，d，J＝8.9Hz)，6.84-6.91(3H，m)，7.18-7.28(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.9Hz)，8.75(2H，s)，9.10(2H，s)，9.86(1H，s)。
实施例22
2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙酰胺二盐酸盐(化合物79)
使2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]乙酰胺二盐酸盐(70毫克)和0.088毫升三乙胺溶于5毫升乙醇，向溶液里加入40毫克乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐，使混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，所得的残留物用氯仿洗涤，溶于甲醇。溶液用稀盐酸酸化，通过过滤除去不溶物质。减压浓缩滤液，所得的残留物用异丙醇洗涤，得到25毫克2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙酰胺二盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.65-1.71(2H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.28(3H，s)，3.46-3.57(2H，m)，3.68-3.81(2H，m)，3.96(2H，d，J＝6.1Hz)，4.58-4.68(1H，m)，6.48-6.53(1H，m)，6.91-7.00(5H，m)，7.27-7.37(1H，m)，7.54(2H，d，J-9.1Hz)，8.60-9.35(6H，m)，10.13(1H，br-s)。
实施例23
除了用稀盐酸酸化外，其它用实施例10的相同方法制备下列化合物。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羧基甲基氧基苄基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺盐酸盐(化合物80)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.40-1.95(4H，m)，2.30(3H，s)，2.83(1H，t，J＝11.6Hz)，3.79-4.49(6H，m)，4.69(2H，br-s)，6.56-6.85(3H，m)，6.87-7.40(7H，m)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，8.40-11.35(6H，m)。
实施例24
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羧基甲基氧基苄基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺硫酸盐二水合物(化合物81)
50℃下，将2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羧基甲基氧基苄基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺盐酸盐(4.4克)溶于50毫升1N硫酸溶液。在室温下搅拌6小时后，通过过滤收集所得的沉淀，依次用水和丙酮洗涤，得到3.9克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羧基甲基氧基苄基)氨基]-N-[4-[1-(1-亚氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺硫酸盐二水合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
1.69-1.99(2H，m)，2.00-2.22(2H，m)，2.48(3H，s)，2.90-3.12(1H，m)，3.28-3.60(2H，m)，4.10-4.35(2H，m)，4.79(2H，s)，4.82(2H，s)，5.00(2H，2)，6.87-7.08(3H，m)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32-7.43(1H，m)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50-7.85(4H，m)。
C31H36N6O4·H2SO4·2H2O的计算值：
C，53.90；H，6.13；N，12.17
测定值：C，53.78；H，6.03；N，12.14。
试验实施例1
测量对活化的血液凝固因子X的抑制活性
使5微升试验化合物的二甲亚砜溶液、375微升Tris-盐酸缓冲液(pH8.4)和100微升1mM S-2222(Daiichi纯化学品)水溶液混合。然后加入20微升0.6U/毫升人体活化的血液凝固因子X(Calbiochem Corporation)在明胶-甘氨酸缓冲液里的物质，使混合物在37℃下培养10分钟。通过加入100微升60％乙酸来终止反应，测量吸光度(405nm)。
没有试验化合物的组被定义为对照组，没有人体活化血液凝固因子X的组被定义为空白组。这样可得到显示出对照的50％抑制的试验化合物的浓度(IC50)，该值用作活化血液凝固因子X的抑制活性指数。结果如表1所示。
试验实施例2
测量凝血酶的抑制活性
使5微升试验化合物的二甲亚砜溶液、375微升Tris-盐酸缓冲液(pH8.4)和100微升1mM S-2222(Daiichi纯化学品)水溶液混合。然后加入20微升2.0U/毫升人体凝血酶(Sigma CHemical Company)在明胶-甘氨酸缓冲液里的物质，使混合物在37℃下培养10分钟。通过加入100微升60％乙酸来终止反应，测量吸光度(405nm)。
没有试验化合物的组被定义为对照组，没有人体凝血酶的组被定义为空白组。这样可得到显示出对照的50％抑制的试验化合物的浓度(IC50)，该值用作凝血酶X的抑制活性指数。结果如表1所示。
                    表1
  化合物 活化的血液凝固因子X的抑制活性(nM)     凝血酶的抑制活性(μM)
22 15 13
    52     16     77
    55     4     15
    58     42     100
    62     18     206
    65     8     42
    74     19     177
    79     96     308
试验实施例3
测量抗凝固作用(血浆前凝血酶时间)
将放在加工管里的2微升试验化合物的二甲亚砜溶液在37℃下培养，并与50微升正常的人体血浆(George King Bio-Medical Inc.)混合。一分钟后，混合物里加入100微升血浆前凝血酶时间试剂(Neoplastin Plus，BoehringerMannheim)。用ST4(Boehringer Mannheim)测量前凝血酶时间。
没有试验化合物的组被定义为对照组。这样，得到了使凝血时间延长到对照的2倍的试验化合物浓度(CT2)，该值被用作抗凝固活性的指数。结果如表2所示。
             表2
    化合物     抗凝固作用(μM)
    22     0.29
    52     0.17
    55     0.091
    58     0.14
    62     0.21
    74     0.30
试验实施例4
急性毒性试验
将7周龄的雄性Wistar大鼠(SLC)分成几组，每组5个大鼠。按浓度溶解试验化合物，使用最终的给药体积为2.5毫升/kg。通过尾部静脉给予溶液，输液速率为1毫升/分钟。在恒定的间隔处观察，24小时里判断存活大鼠。结果如表3所示。
                     表3
    化合物     给药剂量(mg/kg)     死亡数
    62     30     0/5

Claims (10)

1.一种3-脒基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐，它由下列通式代表，
Figure A9880858200021
[其中R代表氢原子，低级烷基，低级链烯基，环烷基取代的低级烷基，羟基取代的低级烷基，可有芳基作为取代基的低级烷氧基取代的低级烷基，可有芳基作为取代基的低级烷氧基取代的低级链烯基，芳基取代的低级烷基，它可被1-3个取代基取代，所述的取代基选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基取代的低级烷氧基、芳基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级链烯基、低级烷氧基羰基取代的低级链烯基、氨基甲酰基取代的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基和卤原子，由下式代表的基团：(其中A代表低级亚烷基；与苯环稠合的环Z代表6-元芳族杂环基，环中含1个或2个氮原子)或是由下式代表的基团：
Figure A9880858200023
(其中A代表低级亚烷基；B代表氢原子，低级烷基，羧基取代的低级烷基，低级烷氧基羰基取代的低级烷基，氨基甲酰基取代的低级烷基或芳基取代的低级烷基，它可有羟基或低级烷基作为取代基；D代表氢原子或低级烷基)；R1代表氢原子，羟基，低级烷基，羟基取代的低级烷基，可有芳基取代的低级烷氧基或卤原子；Y代表单键或氧原子；R2代表低级烷基或由下式代表的基团：
Figure A9880858200031
(其中n代表1或2；T代表氢原子或由下式代表的基团：
                      -C(＝NH)-W(其中W代表低级烷基)]。
2.根据权利要求1所述的3-脒基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐，它由下列通式代表，
Figure A9880858200032
[其中R代表氢原子，低级烷基，低级链烯基，环烷基取代的低级烷基，羟基取代的低级烷基，可有芳基作为取代基的低级烷氧基取代的低级烷基，可有芳基作为取代基的低级烷氧基取代的低级链烯基，芳基取代的低级烷基，它可被1-3个取代基取代，所述的取代基选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基取代的低级烷氧基、芳基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级链烯基、低级烷氧基羰基取代的低级链烯基、氨基甲酰基取代的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基和卤原子，由下式代表的基团：
Figure A9880858200033
(其中A代表低级亚烷基；与苯环稠合的环Z代表6-元芳族杂环基，环中含1个或2个氮原子)或是由下式代表的基团：
Figure A9880858200034
(其中A代表低级亚烷基；B代表氢原子，低级烷基，羧基取代的低级烷基，低级烷氧基羰基取代的低级烷基，氨基甲酰基取代的低级烷基或芳基取代的低级烷基，它有羟基或低级烷基作为取代基；D代表氢原子或低级烷基)；Y代表单键或氧原子；R2代表低级烷基或由下式代表的基团：(其中n代表1或2；T代表氢原子或由下式代表的基团：
                       -C(＝NH)-W(其中W代表低级烷基)]。
3.根据权利要求2所述的3-脒基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐，它由下列通式代表，
Figure A9880858200042
[其中Ra代表低级链烯基，芳基取代的低级烷基，它可被1-3个取代基取代，所述的取代基选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基取代的低级烷氧基、芳基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基取代的低级烷氧基、羧基取代的低级链烯基、低级烷氧基羰基取代的低级链烯基、氨基甲酰基取代的低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基和卤原子，由下式代表的基团：
Figure A9880858200043
(其中A代表低级亚烷基；与苯环稠合的环Z代表6-元芳族杂环基，环中含1个或2个氮原子)或是由下式代表的基团：(其中A代表低级亚烷基；B代表氢原子，低级烷基，羧基取代的低级烷基，低级烷氧基羰基取代的低级烷基，氨基甲酰基取代的低级烷基或芳基取代的低级烷基，它可有羟基或低级烷基作为取代基；D代表氢原子或低级烷基)；Y代表单键或氧原子；R2代表低级烷基或由下式代表的基团：
Figure A9880858200052
(其中n代表1或2；T代表氢原子或由下式代表的基团：
                      -C(＝NH)-W(其中W代表低级烷基)]。
4.根据权利要求3所述的3-脒基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐，它由下列通式代表：
Figure A9880858200053
5.一种药物组合物，它包含如权利要求1、2、3或4所述的3-脒基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐。
6.一种活化血液凝固因子X的抑制剂，它包括，如权利要求1、2、3或4所述的3-脒基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性组分。
7.一种预防或治疗血栓栓塞疾病的方法，包括给予如权利要求1、2、3或4所述的3-脒基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1、2、3或4所述的3-脒基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗血栓栓塞疾病的药物组合物中的应用。
9.一种制备预防或治疗血栓栓塞疾病的药物组合物的方法，其特征在于，使用如权利要求1、2、3或4所述的3-脒基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐作为所述药物组合物必不可少的成份。
10.一种3-氰基苯胺衍生物或其盐，它由下列通式代表：
Figure A9880858200061
[其中R3代表氢原子，低级烷基，低级链烯基，环烷基取代的低级烷基，羟基取代的低级烷基，低级烷氧基取代的低级烷基，它可有芳基作为取代基，低级烷氧基取代的低级链烯基，它可有芳基作为取代基，芳基取代的低级烷基，它可有1-3个取代基，所述的取代基选自可有保护基团的羟基，低级烷基，低级烷氧基，羟基取代的低级烷氧基，芳基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，低级烷氧基羰基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级链烯基，低级烷氧基羰基取代的低级链烯基，羧基，低级烷氧基羰基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基和卤原子，由下式代表的基团：
Figure A9880858200062
(其中A代表低级亚烷基；与苯环稠合的Z环代表环中含1个或2个氮原子的6-元芳族杂环基团)或是由下式代表的基团：(其中A代表低级亚烷基；B1代表氢原子，氨基保护基团，低级烷基，羧基取代的低级烷基，低级烷基羰基取代的低级烷基或芳基取代的低级烷基，它可有羟基或低级烷基作为取代基；D代表氢原子或低级烷基)；R4代表氢原子，低级烷基，保护的羟基取代的低级烷基，可被芳基取代的低级烷氧基或卤原子；Y代表单键或氧原子；R5代表低级烷基或由下式代表的基团：
Figure A9880858200071
(其中n代表1或2；P代表氢原子或氨基保护基团)]。
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