MXPA02003756A - Composicion novedosa y metodo para estabilizar la misma. - Google Patents
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Abstract
Se describe una composicion novedosa que comprende un compuesto biciclico novedoso, que se espera que sea farmaceuticamente acrtivo, y un glicerido; la estabilidad del compuesto biciclico se puede mejorar significativamente disolviendo el mismo en un glicerido.
Description
COMPOSICION NOVEDOSA Y METODO PARA ESTABILIZAR LA MISMA CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a una composición novedosa que comprende un compuesto bicíclico novedoso y un glícérído, y un método para estabilizar el compuesto bicíclico que comprende el paso de mezclar el mismo con un glicérido.
TECNICA ANTECEDENTE
Un glicérido se ha aplicado ampliamente en el campo de la medicina y es útil como un agente de alimentación inmediata o de entero-protección (JP-A-4-210631). Además, también es útil como un solvente para varios compuestos farmacéuticamente activos tales como vitamina activa Ds, diazepam, derivados de tiazol, prostaglandinas o flavonoides, como un diluyente para una preparación de cápsula, como un vehículo de gotas para los ojos y como un agente estabilizador (JP-A-53-50141, JP-A-53-75320, E.U.A. 4,248,867, JP-A-55-136219, E.U.A. 4,247,702, JP-A-59-137413, JP-A-02-204417, JP-A-04-46122, E.U.A. 5,411 ,952, E.U.A. 5,474,979 y E.U.A. 5,981 ,607).
Sin embargo, las técnicas anteriores no mencionan el efecto de glicéridos sobre los compuestos bicíclicos farmacéuticamente activos novedosos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
El objeto de la presente invención es proveer una composición novedosa que comprende cierto compuesto bicíclico que tiene una actividad farmacológica y un glicérido, y un método para estabilizar el compuesto bicíclico y mezclar el mismo con un glicérido. Otro objeto de la presente invención es proveer un compuesto novedoso que tiene una actividad farmacológica. El inventor de la presente estudió para mejorar la estabilidad de un compuesto bicíclico novedoso y encontró que una composición que comprende el compuesto bicíclico y un glicérido puede lograr el objeto anterior. Por consiguiente, la presente invención provee una composición novedosa que comprende un compuesto bicíclico representado por la fórmula
(I):
en donde A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; Xi y X2 son átomo de hidrógeno, alquilo inferior o átomo de halógeno; Vi y V2 son átomos de carbono u oxígeno; Wi y W2 son
en donde R4 y R5 son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, aicoxi inferior o hidroxialquilo (inferior) con la condición de que R4 y R5 no sean hidroxi o aicoxi inferior al mismo tiempo; Z es un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; R1 es un residuo de hidrocarburo alifático medio, inferior, bivalente, saturado o insaturado que es no sustituido o sustituido con halógeno, un grupo alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico;
R2 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado que es no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arílo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; R3 es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo o grupo heterocíclico; y un glicérido, y un método para estabilizar el compuesto bicíclico anteriormente especificado mediante la disolución de dicho compuesto en un glicérido. La presente invención también provee un compuesto bicíclico novedoso representado por la fórmula (I) anterior. En la fórmula (I) anterior, el término "insaturado" en las definiciones para Ri y R2 incluye por lo menos uno o más dobles enlaces y/o triples enlaces que están presentes en forma aislada, separada o serial entre átomos de carbono de las cadenas principal y/o lateral. De acuerdo con la nomenclatura usual, un enlace insaturado entre dos posiciones seriales se representa denotando el número inferior de las dos posiciones, y un enlace insaturado entre dos posiciones distales se representa denotando ambas posiciones. El término "hidrocarburo alifático inferior o medio" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 14 átomos de carbono (para una cadena lateral, 1 a 3 átomos de carbono son preferibles) y preferiblemente 1 a 10, especialmente 2 a 8 átomos de carbono para Ri y 1 a 10, especialmente 1 a 8 átomos de carbono para R2. El término "átomo de halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Particularmente preferible es un átomo de flúor. El término "inferior" en toda la especificación pretende incluir un grupo que tiene 1 a 6 átomos de carbono a menos que se especifique otra cosa. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y héxilo. El término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo de alquilo inferior-O-, en donde alquilo inferior es como se definió antes. El término "hidroxialquilo (inferior)" se refiere a un alquilo inferior como se defiió antes que es sustituido por lo menos con un grupo hidroxi tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 1-metiM-hidroxietilo. El término "alcanoiloxi inferior" se refiere a un grupo representado por la fórmula RCO-O-, en donde RCO- es un grupo acilo formado por la oxidación de un grupo alquilo inferior como se definió antes, tal como acetilo. El término "cicloalquilo inferior" se refiere a un grupo cíclico formado por la ciciización de un grupo alquilo inferior como se definió antes pero contiene tres o más átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquiloxi inferior" se refiere al grupo cicloalquilo inferior-O-, en donde cicloalquilo inferior es como se definió antes. El término "arilo" puede incluir anillos de hidrocarburo aromático no sustituidos o sustituidos (preferiblemente grupos monocíclicos), por ejemplo, fenilo, naftilo, tolilo, xililo. Ejemplos de los sustituyentes son átomo de halógeno y halogenoalquiio (inferior), en donde el átomo de halógeno y alquilo inferior son como se definió antes. El término "ariloxi" se refiere a un grupo representado por la fórmula ArO-, en donde Ar es arilo como se definió antes. El término "grupo heterocíclico" puede incluir un grupo heterocíclico monocíclico a tricíclico, preferiblemente un grupo heterocíclico monocíclico que es un anillo de 5 a 14, preferiblemente 5 a 10 miembros que tiene un átomo de carbono opcionaimente sustituido y 1 a 4, preferiblemente 1 a 3 de tipo 1 ó 2 de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azüfre. Ejemplos del grupo heterocíclico incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, pirídazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolílo, purinilo, quinazolinllo, carbazoíilo, acridiniío, fenantridinífo, benzimidazoiilo, benzimidazolonilo, benzotiazolilo, fenotiazinilo. Ejemplos del sustituyente en este caso incluyen halógeno, y un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, en donde el átomo de halógeno y el grupo alquilo inferior son como se describió antes. El término "grupo heterocíclico-oxi" significa un grupo representado por la fórmula HcO-, en donde He es un grupo heterocíclico como se describió antes. El término "derivado funcional" de A incluye sales (preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables), éteres, ésteres y amidas. "Sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas incluyen sales no tóxicas convencionalmente usadas, por ejemplo una sal con una base inorgánica tal como una sal de metal alcalino (tal como sal de sodio y sal de potasio), una sal de metal alcalino térreo (tal como sal de calcio y sal de magnesio), una sal de amonio; o una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina (tal como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciclohexilamina, sal de bencilamina, sal de piperidina, sal de etilendiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetilam¡no)etano, sal de monometilmonoetanolamina, sal de procaína y sal de cafeína) una sal de aminoácido básica (tal como sal de arginina y sal de lisina), sal de tetraalquilamonio y similares, estas sales se pueden preparar mediante un procedimiento convencional, por ejemplo a partir del ácido y base correspondientes o por intercambio de sal.
Ejemplos de los éteres incluyen éteres alquílicos, por ejemplo, éteres alquílicos inferiores tales como éter metílico, éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter butíiico, éter isobutílico, éter t-butílico, éter pentílico y éter 1-ciclopropiletílico; y éteres alquílicos medios o superiores tales como éter octílico, éter dietilhexílico, éter laurílico y éter cetílico; éteres insaturados tales como éter oleílico y éter linolénílico; éteres alquenílicos inferiores tales como éter vinílico, éter alílico; éteres alquinílicos inferiores tales como éter etinílico y éter popinílico; éteres hidroxialquílicos (inferiores) tales como éter hidroxietílico y éter hidroxüsopropílico; éteres alcoxíalquílicos (inferiores) tales como éter metoximetílico y éter 1-metoxietílico; éteres arílicos opcionalmente sustituidos tales como éter fenílico, éter tosílico, éter t-butilfenílico, éter salicílico, éter 3,4-dimetoxifeníIico y éter benzamidofenílico; y éteres arialquílicos (inferior) tales como éter benzílico, éter tritílico y éter benzhidrílico. Ejemplos de los ésteres incluye ésteres alifáticos, por ejemplo, ésteres alquílicos inferiores tales como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butíiico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico y éster 1-ciclopropiletílico; ésteres alquenílicos inferiores tales como éster vinílico y éster alílico; ésteres alquinílicos inferiores tales como éster etinílico y éster propinílico; éster hidroxialquílico (inferior) tal como éster hidroxietílico; ésteres alcoxíalquílicos (inferiores) tales como éster metoximetílico y éster 1-metoxietílico; y ésteres arílicos opcionalmente sustituidos tales como, por ejemplo, éster fenílico, éster tosílico, éster t- butilfenílico, éster salicílíco, éster 3,4-dimetoxifenílico y éster benzamidofenílíco; y éster arílalquílico (inferior) tal como éster benzílico, éster tritílico y éster benzhidrílico. Ejemplos de las amidas son amidas monoalquílicas o dialquílicas inferiores tales como metilamida, etilamida y dimetilamida; arílamidas tales como anilida y toluidida; y alquil o arilsulfonilamidas tales como metilsulfonilamida, etilsulfonilamida y tolilsulfonilamida. A preferido es -COOH, -CH2OH o su sal, éster, éter o amida farmacéuticamente aceptables. La combinación preferida de Xi y X2 es que por lo menos uno de X y X2 es un átomo de halógeno, y muy preferiblemente, ambos son átomos de halógeno, especialmente de flúor. W1 preferido es =0, o en donde uno de R4 y R5 es hidrógeno, el otro es hidroxi, W2 preferido es en donde R4 y R5 son ambos átomos de hidrógeno, Z preferido es un átomo de oxígeno. R1 preferido es un residuo de hidrocarburo alifático inferior-medio bivalente saturado o insaturado no sustituido. Preferiblemente puede tener 1-10 átomos de carbono, muy preferiblemente 2-8 átomos de carbono. Ejemplos de R1 incluyen, por ejemplo, los siguientes grupos: -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2- -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2"CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2_CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -C H2~C=C-C H2-C H2-CH -C H2-C H2-, -CH2-CH2-CH2-CH -CH2-CH2-CH2-(CH3)-CH2- R2 preferido es un residuo de hidrocarburo alifático inferior-medio bivalente saturado o insaturado. Preferiblemente puede tener 1-10 átomos de carbono, muy preferiblemente, 1-8 átomos de carbono. R3 preferido es un átomo de hidrógeno. Los compuestos bicíclicos de acuerdo con la presente invención comprenden no sólo los compuestos representados por la fórmula (I) anterior, sino también isómeros ópticos, isómeros esténcos e isómeros tautoméncos de los mismos. Se ha sabido que un compuesto bicíclico que tiene la fórmula como se muestra más adelante (tautómero II) puede estar en equilibrio con su isómero tautomérico, compuesto 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina (tautómero I) (USP 5,166,174, USP 5,225,439, USP 5,284,858, USP 5,380,709, USP 5,428,062 y USP 5,886,034, estas referencias citadas se incorporan aquí por referencia).
Tautómero II Sin embargo, se ha descubierto que en ausencia de agua, los compuestos tautoméricos anteriores existen predominantemente en forma del compuesto bicíclico. En medios acuosos, se cree que el enlace de hidrógeno ocurre entre la molécula de agua y, por ejemplo, el grupo ceto en la cadena de hidrocarburo, impidiendo de esta manera la formación del anillo bicíclico. Además, se cree que el átomo(s) de halógeno en Xi y/o X2 promueve la formación de anillo bicíclico, tal como el compuesto 1 ó 2 que se dan más adelante. Las estructuras bicíclicas/monocílclicas, por ejemplo, pueden estar presentes en una relación de 6:1 en D20; 10:1 en CD3OD-D2O y 96:4 en CDCI3. Por consiguiente, una modalidad preferible de la presente invención es la composición en la cual la forma bicíclica está presente en una relación de forma bicíclica/monocíclica de por lo menos 50:50, preferiblemente 90:10, o incluso mayor que sustancialmente todo el compuesto bicíclico; 100% de compuesto bicíclico está dentro de esta invención. La modalidad preferida del compuesto de la presente invención incluye los compuestos 1 y 2 que se muestran a continuación: Compuesto 1:
Acido 7-[(1 R,3R,6R,7R)-3-(1 ,1 -difluoropentil)-3-hidrOXi-2- oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-ona-7-il]heptanoico
Compuesto 2:
Acido 7-[(1 R,6R,7R)-3-[(3SM1 ,1 -difluoro-3-metilpentil]-3-hidroxi-2-oxabiciclo[4.3.0]nonan-8-ona-7-il]heptanoico Los compuestos de la presente invención poseen ciertas actividades farmacológicas tales como broncodilatadores. El compuesto bicíclico anteriormente descrito se puede preparar de acuerdo con el procedimiento general que se expone a continuación: Preparación de 7-[(1S,3S,6S,7 )-3-heptil-3-hidroxi-bi-ciclo[4.3.0]-nonan-8-ona-7-il]hept-5-enoato de isopropilo y 7-[1S,3R6S,7R]-3-heptil-3-hidroxi-bicilo[4.3.0]nonan-8-ona-7-il]hept-5-enoato de isopropilo.
1. Preparación de (ZV7-riR.2R.3R.5Sl-2-(3.3-etilendioxidecilV5-hidroxi-3-(D-toluensulfonil)c¡clopentillhept-5-enoato de isopropilo (2)
A una mezcla de piridina (0.77 g) (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S]-3,5-dihidroxi-2-(3,3-etilendioxidecil)-ctclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (1 ) (4.05 g) en diclorometano, se añadió una solución de cloruro de tosilo (1.86 g) en diclorometano a 0°C, y se agitó durante 2 días a esa temperatura. Durante la reacción, cada uno del cloruro de tosilo (5.58 g) y pirídina (2.31 g) se añadió en tres porciones. Después del tratamiento usual, el producto crudo se cromatografió sobre gei de sílice para dar (Z)-7-[1 R,2R,3R,5S]-2-(3,3-etiiendioxidecil)-5-hidroxi-3-(p-toluensulfoxi)ciclopentiQhept-5-enoato de isopropilo (2). Rendimiento: 3.45 g, 64.1%.
2. Preparación de (ZV7-fnR.2S)-2^3.3-etilendioxidecilV5-oxocicloDent-3-en¡nheDt-5-enoato de isopropilo (3)
(ZH1 R,2R,3R,5S]-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-hidroxi-3-(p-toluensulfoxi)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (2) (1.72 g) se oxidó en acetona a -40°C a -20°C con reactivo de Jones durante 4 horas. Después del tratamiento usual, el producto crudo se hizo pasar a través de una almohadilla de gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (3.5/1 ). El producto se cromatografió posteriormente sobre gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1 ). Se obtuvo (Z)-7-[(1 R,2S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxo-ciclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3). Rendimiento: 0.81 g, 64.6%.
3. Preparación de 7-r(1 R.2S.3R)-2-(3.3-etilendioxidecil)-3-hidroximetil-5-oxociclopentinhept-5-enoato de isopropilo (4)
(Z)-7-[(1 R,2S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxo-ciclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3) (0.81 g) y benzofenona se disolvieron en metanol. Bajo atmósfera de argón, la solución se irradió con una lámpara de mercurio de alta presión de 300-W durante 4 horas y 40 minutos. Después de la evaporación del solvente, el producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 3/2) para dar 7-[(1 R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3-h¡droximetil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (4). Rendimiento: 0.41 g, 47%.
4. Preparación de 7-riR.2S.3RV-2-f3.3-etilendioxidecilV5-oxo-3-(p-toluensulfoximetil)cicloDentil1hept-5-enoato de isopropilo (5)
[(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3-hidroximetil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (4) (0.21 g) y piridina (0.07 g) se disolvieron en diclorometano. A esa solución, se añadió cloruro de tosilo (0.17 g) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 72 horas. Después del tratamiento usual, el producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice para dar 7-[1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxo-3-(p-toluensulfoxi)metilciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (5). Rendimiento: 0.25 g, 89%.
5. Preparación de 7-rnR.2R.3RV2-(3.3-etilendioxidecil)-3-vodometil-5-oxociclopentinhept-5-enoato de isopropilo (6)
7-(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidec|l)-5-oxo-3-(p-toluensulfoxi)metilciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (5) (0.25 g) se disolvió en acetona, y se añadió yoduro de sodio (0.12 g). La mezcla se puso a reflujo durante 3 horas. Se añadió yoduro de sodio (0.097 g) a la mezcla, y la mezcla se puso a reflujo durante 80 minutos adicionales. Después del tratamiento usual, el producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar 7-(1R,2R,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3-yodometil-5-oxoc¡clopentil]hept-5-enoato de isopropilo (6). Rendimiento 0.16 g, 68%.
6. Preparación de 7-(1 R.2R.3RV3-vodometil-5-oxo-2-f3-oxodeciOciclopentillhept-5-enoato de isopropilo (7)
7-(1 R,2R,3R)-2-(3f3-etilendioxidecil)-3-yodometil-5-oxociclopentil]-hept-5-enoato de isopropilo (6) (0.16 g) se disolvió en un solvente mixto de ácido acético/agua/tetrahidrofurano (3/1/1 ). La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y durante 2.5 a 50°C. Después de la evaporación del solvente, el residuo obtenido se cromatografió sobre gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 1/1 ) para dar 7-(1 R,2R,3R)-3-yodometil-5-oxo-2-(3-oxodecil)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (7). Rendimiento: 0.13 g; 86%.
7. Preparación de 7-f1S.3S.6S.7RV3-heDtil-3-hidroxi- biciclor4.3.01nonan-8-ona-7-¡i1heDt-5-enoato de isopropilo (8a) v 7- f1S.3R.6S.7RV3-heptil-3-hidroxi-biciclor4.3.0¾nonan-8-ona-7-inhept-5-enoato de isopropilo (8b)
enoato de isopropilo (7) (0.0574 g) y dicloruro de zirconoceno se disolvieron en tetrahidrofurano. La mezcla se sometió a sonicación bajo una corriente de argón para purgar el aire de la mezcla. A la mezcla se añadió gota a gota yoduro de samario en tetrahidrofurano (0.1 M, 2.1 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se añadió ácido clorhídrico (0.1 M, 1 mi). Después del tratamiento usual, el producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 5/1 ). Dos productos bicíclicos, más polar (8a) y su epímero, menos polar (8b) y material de partida (7) se obtuvieron de la siguiente manera: 7-(1S,3Sf6S,7R)-3-heptil-3-hidroxi-biciclo[4.3.0]nonan-8-ona-7-il]hept-5-enoato de isopropilo (8a) y 7-(1S,3R.6S,7R)-3-hept¡l-3-hidroxi-biciclo[4.3.0]nonan-8-ona-7-il]hept-5-enoato de isopropilo (8b): Rendimiento 8 (a) 5.1 mg, rendimiento 8 (b) 7.2 mg, recuperación de material de partida (7) 26.7 mg. Una síntesis teórica para un compuesto representado por la fórmula (I) en donde Z es un átomo de azufre y Wi es un grupo -OH se expone a continuación:
n-Bu4N-F: fluoruro de tetrabutilamonio DBU: 1 ,8-diazabiciclo[5.4 0]undec-7-eno DIBAL-H: hidruro de diisobutilaluminio DMAP: 4-dimetilaminopirid¡na NaBH4: borhidruro de sodio Una síntesis teórica para un compuesto representado por la fórmula (I) en donde Z es un átomo de azufre y Wi es un grupo ceto se expone a continuación:
Una síntesis teórica para ün compuesto representado por la fórmula (I) en donde Z es un átomo de azufre, Wi es un grupo ceto y Xi y X2 son átomos de flúor y se exponen a continuación:
Una síntesis teórica para un compuesto representado por la fórmula (I) en donde Z es un átomo de nitrógeno se expone a continuación:
W ' [23] Otra síntesis teórica de un compuesto representado por la
fórmula (I) en donde Z es un átomo de nitrógeno se expone a continuación:
cnUeOH Teap P7J P81
R- H o F Las preparaciones en la presente invención no se consideran limitadas a las mismas, y se pueden emplear métodos adecuados para protección, oxidación, reducción y similares. La composición de la presente invención comprende el compuesto bicíclico antes descrito y un glicérído. Ejemplos del glicérído usado en la presente invención incluyen un glicérído de un ácido graso saturado o insaturado que puede tener una cadena ramificada. El ácido graso preferido es un ácido graso de cadena media o cadena superior que tiene por lo menos C6, preferiblemente C6-24 átomos de carbono, por ejemplo ácido caproico
(C6), ácido caprílico (C8), ácido cáprico (C10), ácido táurico (C12) y ácido
mirístico (C14), ácido palmítico (C16), ácido palmitoleico (C16), ácido esteárico (C18), ácido oleico (C18), ácido linoleico (C18), ácido linolénico (C18), ácido ricinólico (C18) y ácido aráquico (C29). Además, 2 o más glicéridos se pueden usar como una mezcla. Ejemplos de la mezcla de glicéridos son una mezcla de tríglicérído de ácido capríiíco y tríglicérído de ácido cápríco, aceites vegetales tales como aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, aceite de colza, aceite para ensalada, aceite de semilla de algodón, aceite de camelia, aceite de cacahuate, aceite de palmera, aceite de girasol. La composición de la presente invención generalmente se puede preparar disolviendo o mezclando el compuesto bicíclico anteriormente descrito en el glicérido. Cuando es difícil disolver el compuesto bicíclico directamente en el glicérido, cada uno de ellos se puede disolver en un solvente en el cual ambos son solubles respectivamente, y después las soluciones se pueden combinar. En esta modalidad, el solvente se puede remover bajo vacío. De acuerdo con la presente invención, la cantidad del glicérido en relación con la del compuesto bicíclico no está limitada en cuanto al objeto de la invención, es decir, se logra estabilización del compuesto bicíclico. Generalmente, 1-5,000,000 partes en peso, preferiblemente 5-1 ,000,000 partes en peso, y muy preferiblemente 10-500,000 partes en peso del glicérido se pueden emplear por una parte en peso del compuesto bicíclico. La composición de la presente invención puede comprender el otro solvente oleoso. Ejemplos de los otros solventes oleosos pueden incluir aceites minerales tales como parafina líquida y parafina líquida ligera, tocoferol y similares. La relación de los glicérídos con el otro solvente oleoso no está limitada. Los glicérídos pueden estar presentes en una cantidad que mejore por lo menos la estabilidad de la composición bicíclica de la presente invención. La relación de los glicérídos en el solvente oleoso total es por lo menos de 1%v/v, preferiblemente no más de 5%v/v. En una modalidad preferida, la composición de la presente invención es sustancialmente libre de agua. El término "sustancialmente libre de agua" significa que la composición no contiene agua que se añade en forma intencional. Se entiende que muchos materiales contienen agua que es recogida de la atmósfera o que está presente como un complejo de coordinación en su estado normal. El agua recogida por materiales higroscópicos o presente como un hidrato está presente permisiblemente en las composiciones de esta modalidad. De acuerdo con la modalidad, cualquier agua que esté presente en la composición no debe estar presente en cantidades tales que el agua tenga un efecto deletéreo para la composición de la presente invención. La composición de la presente invención puede contener además aditivos fisiológicamente aceptables que no proveen efecto adverso a la estabilidad del compuesto de la fórmula (I). Los aditivos que se pueden emplear en la presente invención incluyen, pero no se limitan a excipientes, diluyentes, llenadores, solventes, lubricantes, adyuvantes, aglutinantes, desintegradores, revestimientos, agentes encapsulantes, bases de pomada, base de supositorio, aerosoles, emulsionantes, agentes dispersantes, suspensiones, agentes incrementadores de viscosidad, agentes isotónicos, reguladores de pH, agentes analgésicos, conservadores, antioxidantes, correctivos, saborizantes, colorantes y agentes funcionales tales como ciclodextrína, polímeros biológicamente degradables. Los detalles de los aditivos se pueden seleccionar de aquellos descritos en cualquiera de los libros de texto generales en el campo farmacéutico. Además, la composición de la presente invención puede contener otro ingrediente farmacéuticamente activo. La composición de la presente invención se puede formular de una manera convencional. Puede estar presente en una forma adecuada para administración oral, supositorios, inyección o administración tópica tal como gotas para los ojos o pomadas. Especialmente, las composiciones adecuadas para administración oral tales como composiciones encapsuladas y composiciones adecuadas para administración tópica tales como gotas para los ojos son preferibles. La presente invención se explicará con más detalle mediante los siguientes ejemplos, que se ilustran a manera de ejemplo únicamente y nunca pretender limitar el alcance de la presente invención.
EJEMPLO 1 Los compuestos 1 y 2 anteriormente descritos se disolvieron en el triglicérido de ácido graso de cadena media (MCT)3 en la cantidad mostrada en el cuadro 1 que se da más adelante respectivamente. Cada una de las soluciones se colocó en un contenedor hecho de vidrio duro y almacenado a 40°C. El curso de tiempo del contenido del compuesto 1 y 2 en las soluciones se determinó por el método de CLAR. El triglicérido de ácido graso de cadena media usado aquí fue una mezcla de triglicérido de ácido caprilico y triglicérido de ácido cápríco (85:15). Al mismo tiempo, cada uno de los compuestos 1 y 2 se colocó en forma individual (sin disolverse en el solvente) en el contenedor igual que antes y se almaceó a 40°C para proveer el estudio de control). (1) En ausencia del solvente, el contenido del compuesto se determinó de la siguiente manera (método de CLAR). Los compuestos 1 y 2 almacenados, y los compuestos 1 y 2 estándares pesaron aproximadamente 0.025 g cada uno, y alícuotas de exactamente 5 mi de una solución estándar interna se añadieron a los compuestos pesados respectivos, después, las preparaciones de prueba y estándar se obtuvieron añadiendo acetonitrilo (grado de cromatografía de líquidos) para dar la cantidad total precisa de 10 mi cada una. Cada 10 µ? de las preparaciones de prueba y estándar se cargaron en el cromatógrafo de líquidos y se determinó el contenido del compuesto por un método estándar interno con una curva de calibración de puntos.
contenido
Ws: la cantidad del compuesto en la preparación estándar (mg) WT: la cantidad del compuesto 1 ó 2 en la preparación de prueba. Qs: relación de área piso del compuesto en la preparación estándar al estándar interno. QT: relación de área pico del compuesto en la preparación de prueba al estándar interno.
Condiciones de medición Detector: espectrofotómetro de absorción de rayos ultravioleta (longitud de onda: 294 nm). Columna: Un tubo inoxidable que tenía aproximadamente 5 mm de diámetro interno y aproximadamente 25 cm de longitud, empacado con 5 pm de gel de octadecilsilil-sílice para cromatógrafo de líquidos. Temperatura de columna: estable a aproximadamente 35°C Fase móvil: solución mixta de acetonitrilo (grado de cromatografía de líquidos) / acetato de sodio acuoso (0.01 mol/l) / ácido acético glacial (800:200:1 ). (2) En presencia del solvente, el contenido del compuesto se determinó de la siguiente manera (método de CLAR).
Con base en el valor expresado en el cuadro 1 , una cantidad de la solución correspondiente a 36 pg del compuesto 1 ó 2 se pesó con precisión. Precisamente 1.0 mi de una solución estándar interna se añadieron, y después se añadió acetato de etilo (grado de cromatografía de líquidos) para dar la cantidad total de 10 mi cada uno. Cada 0.1 mi de la solución se concentró bajo vacío a sequedad para dar la preparación de prueba. Cada 18 mg de los compuestos estándares respectivos se pesaron con precisión y se mezclaron con acetato de etilo (grado de cromatografía de líquidos) para dar la cantidad total de exactamente 50 mi cada uno. Un (1.0) mi de la solución y 10.0 mi de la solución estándar interna se midieron con precisión y se mezclaron con acetato de etilo (grado de cromatografía de líquidos) para dar la cantidad total de 100 mi cada uno. Cada 0.1 mi de la solución se concentró bajo vacío a sequedad para dar la preparación estándar. A las preparaciones de prueba y estándar, se añadieron respectivamente 0.1 mi de reactivo de mareaje fluorescente y 0.85 mi de catalizador de mareaje fluorescente, y la mezcla se agitó y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante más de 30 minutos. Alícuotas de 0.05 mi de acetonitrilo (grado de cromatografía de líquidos) que contenía ácido acético al 2% se añadió a las mezclas de reacción respectivamente, se agitó y después se dejó reposar durante más de 30 minutos para proveer las soluciones de prueba y estándar.
Cada 10 µ? de las soluciones de prueba y estándar se cargaron en el cromatógrafo de líquidos y se determinó el contenido de los compuestos respectivos por el método estándar interno con una curva de calibración de puntos.
QT 100 contenido (%)= x x Qs ' 18 Ws: la cantidad del compuesto en la preparación estándar (mg) Qs: relación de área pico del compuesto en la preparación estándar al estándar interno. QT: relación de área pico del compuesto en la preparación de prueba al estándar interno.
Condición de medición Detector: espectómetro fluorescente (longitud de onda de excitación 259 nm, longitud de onda fluorescente 394 nm). Columna: Un tubo inoxidable que tenía aproximadamente 5 mm de diámetro interno y aproximadamente 25 cm de longitud, empacado con 5 µ?t? de gel de octadecilsilil-sílice para cromatógrafo de líquidos. Temperatura de columna: estable a aproximadamente 35°C Fase móvil: solución mixta de acetonitrilo (grado de cromatografía de líquidos) / metanol (grado de cromatografía de líquidos) / acetato de amonio acuoso (0.05 mol/1) (4:11 :5). Los resultados se muestran en el cuadro 1 siguiente.
CUADRO 1 Curso en el tiempo de los contenidos de los compuestos 1 v 2 almacenados a 40°C (%¾
1) compuesto 1 /solvente: 0.36 mg/g 2) compuesto 2/solvente: 0.12 mg g 3) mezcla de triglicérido de ácido caprílico y tríglicérído de ácido capricho (85:15) De los resultados mostrados en el cuadro 1 , se probó que la estabilidad de los compuestos 1 y 2 se mejoró en forma significativa mezclando los mismos con el glicérido de acuerdo con la presente invención.
EJEMPLO 2
El compuesto 1 anteriormente descrito se disolvió en varios solventes en la cantidad mostrada en el cuadro 2 siguiente respectivamente. Cada una de las soluciones se colocó en un contenedor hecho de polietileno de baja densidad (LDPE), vidrio duro y acero inoxidable y se almacenó a 40°C. El contenido del compuesto 1 en las soluciones después de cuatro semanas se determinó por CLAR de acuerdo con (2) anteriormente descrito del ejemplo 1 excepto por el uso de la composición mostrada en el cuadro 2 siguiente. Los resultados se muestran en el cuadro 2 siguiente.
CUADRO 2 Estabilidad del compuesto 1 almacenado a 40°C durante 4 semanas en varios solventes
1) MCT: mezcla de tríglicérído de ácido caprílico y triglicérido de ácido capricho (85:15) 2) LDPE: polietileno de baja densidad De los resultados mostrados en el cuadro 2, se probó que la estabilidad del compuesto 1 se mejoró significativamente mezclando el mismo con el glicérido de acuerdo con la presente invención.
EJEMPLO 3
El compuesto 1 anteriormente descrito se disolvió en varías relaciones de MCT con respecto al aceite mineral a la cantidad mostrada en el cuadro 3 siguiente respectivamente. Cada una de las soluciones se colocó en un contenedor hecho de LDPE y se almacenó a 40°C. El contenido del compuesto en las soluciones después de cuatro semanas se determinó por el método de CLAR de acuerdo con (2) anteriormente descrito del ejemplo 1 excepto por el uso de la composición mostrada en el cuadro 3 siguiente.
CUADRO 3 Estabilidad del compuesto 1 almacenado a 40°C durante 4 semanas en varias relaciones de MCT con respecto a aceite mineral
1) MO: aceite mineral De los resultados mostrados en el cuadro 3, se probó que la estabilidad del compuesto 1 se mejoró significativamente mezclando el mismo con la mezcla de glicérído y otro solvente oleoso de acuerdo con la presente invención.
EJEMPLO DE FORMULACION 1
Cápsula Ciencuenta (50 microgramos del compuesto 1 se disolvieron en MCT para dar una cantidad total de 100 mg, y se llenaron en una cápsula de la manera convencional para dar una forma de cápsula.
EJEMPLO DE FORMULACION 2
Gotas para los oios Dos punto cinco (2.5) microgramos del compuesto 1 se disolvieron en MCT/aceite mineral (20:80) para dar un volumen total de 5 mi. La solución se llenó en un contenedor de gotas para los ojos para dar una composición de gotas para los ojos.
Claims (28)
1.- Una composición novedosa que comprende un compuesto bicíclico representado por la fórmula (I): en donde A es -CH2OH, -COCH2OHF -COOH o un derivado funcional de los mismos; Xi y X2 son átomo de hidrógeno, alquilo inferior o átomo de halógeno; Vi y V2 son átomos de carbono u oxígeno; W y W2 son
? A II en donde R4 y R5 son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquiio (inferior) con la condición de que R4 y R5 no sean hidroxi o alcoxi inferior al mismo tiempo; Z es un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; Ri es un residuo de hidrocarburo alifático medio, inferior, bivalente, saturado o insaturado que es no sustituido o sustituido con halógeno, un grupo alquilo, hidroxi, oxo, arílo o grupo heterocíclico; R2 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado que es no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiíoxí inferior, arílo, aríloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; cicloalquilo inferior; cicloalquiíoxí inferior, arílo, aríloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; R3 es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arílo o grupo heterocíclico; y un glicérido. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto bicíclico es el compuesto de la fórmula (I), en donde: A es -COOH o un derivado funcional del mismo, X1 y X2 son átomos de halógeno, W es =0, o en donde uno de R4 y R5 es hidrógeno, otro es hidroxi, W2 es donde R4 y R5 son ambos átomos de hidrógeno, Z es un átomo de oxígeno, R1 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior-medio, bivalente, no sustituido, saturado o insaturado, R2 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior-medio, no sustituido, saturado o insaturado, R3 es un átomo de hidrógeno.
3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el glicérido es un glicérido de un ácido graso que tiene de 6 a 24 átomos de carbono.
4. - La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el glicérído es un glicérído de un ácido graso que tiene de 6 a 20 átomos de carbono.
5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el glicérído es una mezcla de 2 o más glicéridos.
6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho glicérído se mezcla con el otro solvente oleoso.
7. - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el otro solvente oleoso es aceite mineral.
8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque está en una forma de dosis adecuada para administración oral.
9. - La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque se formula como una cápsula.
10. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque está en una forma de dosis adecuada para administración tópica.
11. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque se formula como gotas para los ojos.
12. - Un método para estabilizar un compuesto bicíclico representado por la fórmula (I): en donde A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; Xi y X2 son átomo de hidrógeno, alquilo inferior o átomo de halógeno; Vi y V2 son átomos de carbono u oxígeno; W1 y W2 son en donde (¾ y R5 son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo (inferior) con la condición de que R4 y R5 no sean hidroxi o alcoxi inferior al mismo tiempo; Z es un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; R1 es un residuo de hidrocarburo alifático medio, inferior, bivalente, saturado o insaturado que es no sustituido o sustituido con halógeno, un grupo alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico; R2 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado que es no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior; arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; R3 es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo o grupo heterocíclico; que comprende el paso de mezclar el mismo con un glicérido.
13. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto bicíclico es el compuesto de la fórmula (I), en donde: A es -COOH o un derivado funcional del mismo, Xi y X2 son átomos de halógeno, Wi es =0, o en donde uno de R4 y R5 es hidrógeno, otro es hidroxi, W2 es donde R4 y R5 son ambos átomos de hidrógeno, Z es un átomo de oxígeno, R1 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior-medio, bivalente, no sustituido, saturado o insaturado, R2 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior-medio, no sustituido, saturado o insaturado, R3 es un átomo de hidrógeno.
14. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el glicérido es un glicérido de un ácido graso que tiene de 6 a 24 átomos de carbono.
15. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el glicérido es un glicérido de un ácido graso que tiene de 6 a 20 átomos de carbono.
16. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el glicérido es una mezcla de 2 o más glicéridos.
17.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dicho glicérído se mezcla con el otro solvente oleoso.
18. - El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el otro solvente oleoso es aceite mineral.
19. - El método de conformidad con la reivindicación 12, O caracterizado además porque está en una forma de dosis adecuada para administración oral.
20. - El método de conformidad con la reivindicación 19, 10 caracterizado además porque se formula como una cápsula.
21. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque está en una forma de dosis adecuada para administración tópica.
22. - El método de conformidad con la reivindicación 21 , 15 caracterizado además porque se formula como gotas para los ojos.
23. - Un compuesto bicíclico representado por la fórmula (I): (i) en donde A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; Xi y X2 son átomo de hidrógeno, alquilo inferior o átomo de halógeno; Vi y V2 son átomos de carbono u oxígeno; ??? y W2 son en donde R4 y R5 son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo (inferior) con la condición de que R4 y R5 no sean hidroxi o alcoxi inferior al mismo tiempo; Z es un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; R1 es un residuo de hidrocarburo alifático medio, inferior, bivalente, saturado o insaturado que es no sustituido o sustituido con halógeno, un grupo alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico; R2 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado que es no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; R3 es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo o grupo heterocíclico.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el compuesto bicíclico es el compuesto de la fórmula (I), en donde X1 y X2 son átomos de halógeno.
25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el compuesto bicíclico es el compuesto de la fórmula (I), en donde Xi y X2 son átomos de flúor.
26. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto bicíclico representado por la fórmula (I): en donde A es -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; Xi y X2 son átomo de hidrógeno, alquilo inferior o átomo de halógeno; Vi y V2 son átomos de carbono u oxígeno; Wi y W2 son en donde R4 y 5 son átomo de hidrógeno, hidroxi, átomo de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquiio (inferior) con la condición de que R4 y R5 no sean hidroxi o alcoxi inferior al mismo tiempo; Z es un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno; R1 es un residuo de hidrocarburo alifático medio, inferior, bivalente, saturado o insaturado que es no sustituido o sustituido con halógeno, un grupo alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico; R2 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado que es no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; R3 es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo o grupo heterocíclico.
27. - La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el compuesto bicíclico es el compuesto de la fórmula (I), en donde X1 y X2 son átomos de halógeno.
28. - La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque el compuesto bicíclico es el compuesto de la fórmula (I), en donde X1 y X2 son átomos de flúor.
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