MXPA02002032A

MXPA02002032A - Compuestos moduladores del receptor de androgeno y metodos.

Info

Publication number: MXPA02002032A
Application number: MXPA02002032A
Authority: MX
Inventors: Zhi Lin
Original assignee: Ligand Pharm Inc
Priority date: 1999-08-27
Filing date: 2000-08-25
Publication date: 2003-05-19
Also published as: JP2003508402A; TR200200507T2; AU6941400A; HUP0202814A3; US20070167445A1; BR0013597A; US6462038B1; HUP0202814A2; EP1212330A1; DE60027443D1; KR20020038741A; EP1212330B1; WO2001016139A9; CZ2002711A3; AU778655B2; ATE323709T1; CN1391576A; ZA200201056B; IL148045A0; US20030186970A1

Abstract

Se describen los compuestos, composiciones farmaceuticas y metodos para la modulacion de los procesos mediados por los receptores de esteroide. En particular, la preparacion y metodos de uso de los compuestos no esteroides y las composiciones, que son agonistas, agonistas parciales y antagonistas para el receptor de androgeno (AR). Ademas, se describen los metodos para la elaboracion y uso de los intermediarios criticos incluyendo una ruta sintetica estereoselectiva para los intermediarios para los moduladores de AR.

Description

COMPUESTOS MODULADORES DEL RECEPTOR DE ANDROGENO Y MÉTODOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a los compuestos no esteroides que son moduladores (por ejemplo, agonistas y antagonistas) de los receptores de andrógeno, y a los métodos para la elaboración y uso de tales compuestos.

Antecedentes de la Invención Los receptores intracelulares (IRs) forman una clase de reguladores genéticos estructuralmente relacionados que los científicos han llamado "factores de transcripción dependientes del ligando". R. M. Evans, Science, 240:889 (1988) . Los receptores de esteroides son un subgrupo reconocido de los IRs, incluyendo el receptor de progesterona (PR) , el receptor de andrógeno (AR) , el receptor de estrógeno (ER) , el receptor de glucocorticoide (GR) y el receptor de mineralocorticoide (MR) . La regulación de un gen por tales factores requiere al IR mismo y a un ligando correspondiente, el cual tiene la habilidad para enlazarse selectivamente al IR de una manera que afecta la transcripción del gen. Los ligandos para los IRs pueden incluir moléculas nativas de bajo peso molecular, tales como las hormonas REF: 136198 progesterona, estrógeno y testosterona, así como los compuestos derivados sintéticos tales como el acetato de medoxiprogesterona, dietilestilbestrol y 19-nortestosterona. Estos ligandos, cuando están presentes en el fluido que rodea a una célula, pasan a través de la membrana celular externa mediante difusión pasiva y se enlazan a las proteínas IR específicas para crear un complejo ligando/receptor. Este complejo se transloca luego al núcleo de la célula, donde éste se enlaza a un gen o genes específicos presentes en el ADN celular. Una vez enlazado al ADN, el complejo modula la producción de la proteína codificada por ese gen. A este respecto, un compuesto que se enlaza a un IR imita el efecto del ligando nativo es denominado como un "agonista" mientras que un compuesto que inhibe el efecto ligando nativo es llamado un "antagonista" . Se sabe que los ligandos para los receptores de esteroides juegan un papel importante en la salud de mujeres y de hombres. Por ejemplo, el ligando femenino nativo, progesterona, así como los análogos sintéticos, tales como el norgestrel (18-homonoretisterona) y la noretisterona (17a-etinil-19-nortestosterona) , son utilizados en formulaciones para el control de la natalidad, típicamente en combinación con análogos de la hormona femenina estrógeno o estrógeno sintético, como moduladores efectivos de PR y ER. Por otra parte, los antagonistas para PR son potencialmente útiles en el tratamiento de desórdenes crónicos, tales como ciertos cánceres dependientes de hormonas de la mama, los ovarios y el útero, y en el tratamiento de condiciones no malignas tales como fibroides uterinos y endometriosis, una causa principal de infertilidad en mujeres. Similarmente, los antagonistas, tales como el acetato de ciproterona y flutamida, han probado ser útiles en el tratamiento de hiperplasia prostática y cáncer de la próstata. La efectividad de los moduladores conocidos de los receptores de esteroide es a menudo atemperada por su perfil no deseado de efectos colaterales, particularmente durante la administración a largo plazo. Por ejemplo, la efectividad de la progesterona y los agonistas de estrógeno, tales como norgestrel y dietilestilbestrol respectivamente, como agentes para el control de la natalidad femenina deben ser ponderados contra el riesgo incrementado de cáncer de mama y enfermedad cardiaca para las mujeres que toman tales agentes. Similarmente, el antagonista de progesterona, mifepristona (RU486) , si se administra para indicaciones crónicas, tales como fibroides uterinos, endometriosis y ciertos cánceres dependientes de hormonas, pueden conducir a desbalances homeostáticos en un paciente debido a su reactividad cruzada inherente como un antagonista de GR. En consecuencia, la identificación de los compuestos que tienen buena especificidad para uno o más receptores de esteroide, pero tienen reactividad cruzada reducida o ausente para otros receptores de esteroides o intracelulares, podrían ser de valor significativo en el tratamiento de enfermedades que responden a hormonas masculinas y femeninas. Un grupo de análogos de quinolinona y cumarina que tienen un sistema de anillo fusionado de la serie del arilo, piperidina, pirrolidina, o indolina, han sido descritos como moduladores de andrógeno. Ver la Patente de los Estados Unidos No. 5,696,130; la Solicitud de Patente Internacional WO 97/49709; L. G. Hamann y colaboradores, JJ Med . Chem. 41:623-639 (1998); J. P. Edwards, y colaboradores, Bioorg. Med . Chem. Lett . 8:745-750 (1998). Además, se describen las novedosas rutas sintéticas enantioselectivas para los compuestos de N-alquil- o N-aril-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazina. Tales compuestos son intermediarios clave en la preparación de las quinolinonas y otras estructuras de anillo fusionado de la presente invención. Frecuentemente, cuando tales compuestos de anillo fusionado son quirales y poseen actividad biológica, únicamente un enantiómero es biológicamente activo, o los enantiómeros poseen actividad biológica diferente. El aislamiento y prueba de tales enantiómeros frecuentemente produce un compuesto con selectividad aumentada, baja toxicidad y mayor potencia. Por lo tanto, podría ' ser altamente ventajoso preparar selectivamente estos tipos de compuestos en la configuración deseada. Ver Atarashi S., y colaboradores, JJ Heterocyclic Chem. 28:329 (1991); Xie, L. JJ Chínese Chemical Letters, 6:857 (1995); Mitscher, L.A. y colaboradores, JJ Med. Chem. , 30:2283 (1987). Las descripciones completas de las publicaciones y referencias que se citan anteriormente y posteriormente en esta especificación, son incorporadas en la presente por referencia.

Breve Descripción de la Invención La presente invención está dirigida a los novedosos compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para la modulación de los procesos mediados por los receptores de esteroides. Más particularmente, la invención se refiere a los compuestos no esteroides y a las composiciones que son agonistas de alta afinidad, de alta especificidad, agonistas parciales (por ejemplo, activadores parciales y/o activadores específicos de tejido) y antagonistas para el receptor de andrógeno (AR) . También se proporcionan los métodos para la elaboración y uso de tales compuestos y composiciones farmacéuticas, así como los intermediarios críticos utilizados en su síntesis. En otro aspecto más de la invención, se describe una ruta sintética estereoselectiva para los compuestos intermediarios para estos moduladores de AR. Este aspecto de la invención se refiere a la preparación de los intermediarios de aminoalcohol N-alquilado, estereoselectivamente . Estas y otras diversas ventajas y características de novedad que caracterizan la invención, son señaladas con particularidad en las reivindicaciones anexas a la presente y que forman una parte de la misma. La siguiente descripción detallada de la invención proporciona un mejor entendimiento de la invención, sus ventajas y objetivos obtenidos por su uso, así como las modalidades preferidas de la invención.

Descripción Detallada de la Invención De acuerdo con la presente invención, se han desarrollado novedosos compuestos, composiciones y métodos para la preparación de compuestos no esteroides que son moduladores de AR. Específicamente, se han desarrollado agonistas de alta afinidad, de alta especificidad, agonistas parciales (por ejemplo, activadores parciales y/o activadores específicos de tejido) y antagonistas para el receptor de andrógeno, y los métodos para la preparación de estos compuestos y. composiciones . De acuerdo con la presente invención y como se utiliza en la presente, se proporcionan las siguientes definiciones de estructuras para fines de nomenclatura. Además, en un esfuerzo para mantener la consistencia en el nombramiento de los compuestos de estructura similar pero de diferentes sustituyentes, los compuestos descritos en la presente son nombrados de acuerdo a los siguientes lineamientos generales. Se proporciona también el sistema de numeración para la localización de los sustituyentes sobre tales compuestos. El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y lo más preferentemente de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de radical alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, octilo y similares. El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono y que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y lo más preferentemente de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los grupos alquenilo preferidos incluyen alilo. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, 1,4-butadienilo y similares. El término "alilo" se refiere al radical CH2=CH-CH2; El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono y que tiene de 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y lo más preferentemente de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo y similares. El término arilo se refiere a los sistemas de anillo aromático opcionalmente sustituidos. El término arilo incluye los anillos aromáticos monocíclicos, sistemas de anillo aromático policíclico, y sistemas de anillo poliaromático. Los sistemas de anillo poliaromático o policíclico pueden contener de dos a cuatro, más preferentemente dos a tres, y lo más preferentemente dos anillos . El término "heteroarilo" se refiere a los sistemas de anillo aromático opcionalmente sustituidos que tienen uno o más heteroátomos tales, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno y azufre. El término heteroarilo puede incluir anillos heterocíclicos de cinco o de seis miembros, sistemas de anillo heteroaromático policíclico, y sistemas de anillo poliheteroaromático donde el sistema de anillo tiene de dos a cuatro, más preferentemente dos a tres, y lo más preferentemente dos anillos. Los términos heterocíclico, policíclico heteroaromático y poliheteroaromático incluyen los sistemas de anillo que contienen anillos heteroaromáticos opcionalmente sustituido que tienen más de un heteroátomo, como se describieron anteriormente (por ejemplo, un anillo de seis miembros con dos nitrógenos) , incluyendo los sistemas de anillo poliheterocíclico de dos a cuatro, más preferentemente de dos a tres, y lo más preferentemente de dos anillos. El término heteroarilo incluye los sistemas de anillo tales como, por ejemplo, piridina, quinolina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol y pirazol. El término "alcoxi" se refiere a un radical éster de alquilo en donde el término alquilo es definido como se indicó anteriormente. Los ejemplos de radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi- sec-butoxi, ter-butoxi, y similares. El término "ariloxi" se refiere a un radical éter de arilo en donde el término arilo es definido como se indicó anteriormente. Los ejemplos de radicales ariloxi incluyen fenoxi, benciloxi y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado en donde cada porción cíclica tiene aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ciciohexilo, y similares. El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se definió anteriormente, el cual está sustituido con un radical cicloalquilo que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. El término "arilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define anteriormente en el cual un átomo de hidrógeno es reemplazado por un radical arilo como se definió anteriormente, tal, por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo y similares. Preferentemente, arilalquilo se refiere a arilmetilo. Los términos alquilo, alquenilo, y alquinilo incluyen las estructuras de cadena lineal, de cadena ramificada, cíclicas, saturadas y/o insaturadas, opcionalmente sustituidas, y combinaciones de las mismas. Los términos cicloalquilo, alilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo incluyen los grupos cicloalquilo, alilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo opcionalmente sustituidos. Los términos haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo incluyen las estructuras alquilo, alquenilo y alquinilo como se describieron anteriormente, que están sustituidas con uno o más átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o con combinaciones de los mismos. Los términos heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo incluyen las estructuras de alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidas, como se describió anteriormente, en las cuales uno o más átomos del esqueleto son oxígeno, nitrógeno, azufre o combinaciones de los mismos. Los sustituyentes de una estructura "opcionalmente sustituida" incluyen, por ejemplo, uno o más, preferentemente uno a cuatro, más preferentemente uno a dos, de los siguientes sustituyentes preferidos: alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo cicloalquilalquilo, arilalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, F, Cl , Br, I, CN, N02, NR^R11, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, OCH3, OCF3, CH3 CF3, C(0)CH3, C02CH3, C02H y C(0)NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 4 átomos de carbono, y OR9. Una 2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona es representada por la siguiente estructura: Una 2H-1,4-benzoxazina es representada por la estructura: Una 7H-[1, 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona es representada por la siguiente estructura: Una 1H-[1, 4]oxazino[3 , 2-g]quinolina es representada por la siguiente estructura: Una lH-[l,4]oxazino[3,2-g]quinolin-2- (3H) -ona es representada por la siguiente estructura: Una 3H-[1, 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-2 , 7-diona es representada por la siguiente estructura: Una piridofl ' , 2 ' : 4 , 5][1 , 4]oxazino[3 , 2 -g]quinolin- 9(8H)-ona es representada por la siguiente estructura: Una lH-pirrolo[l' ,2' : 4.5][1 , 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-8 (7H) -ona es representada por la siguiente estructura: Una quinoxalin-2 (1H) -ona es representada por la siguiente estructura: Una quinoxalina es representada por la siguiente estructura: Una pirazino-[3 , 2-g]quinolin-2 , 7-diona es representada por la siguiente fórmula: Una pirazino-[3 , 2 -g]quinolin- 7 (6H) -ona es representada por la siguiente fórmula : Los compuestos de la presente invención son representados por aquellos que tienen las fórmulas: (I) (II) O .

(III) O (IV) O (V) O (VI) en donde R1 representa hidrógeno, F, Cl , Br, I, N02, OR9, NR10R1:L, S(0)mR9, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, en donde los radicales alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilaquilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R2 es hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF3, CF2H, CFH2, CF2OR9, CH2OR9, OR9, S(0)mR9, NR^R11, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R3 es hidrógeno F, Cl, Br, I, OR9, S(0)mR9, NR^R11, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R4 y R5 cada uno independientemente son hidrógeno, OR9, S(0)mR9, NR10R1X, C(Y)ORu, CÍYjNR1^11, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos; o R4 y R5 tomados conjuntamente pueden formar un anillo de tres a siete miembros saturado o insaturado que puede estar opcionalmente sustituido; R6 y R7 cada uno independientemente son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo puede estar opcionalmente sustituidos; o R6 y R7 tomados conjuntamente pueden formar un anillo de tres a siete miembros saturado o insaturado que puede estar opcionalmente sustituido; o R6 y R5 tomados conjuntamente pueden formar un anillo de tres a siete miembros saturado o insaturado que puede estar opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono F, Cl, Br, I, N02, OR9, NR10R1:L, O S(0)mR9, en donde los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R9 es hidrógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono o aralquilo, en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, y arilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilalquilo, S02R12 o S(0)R12, en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, y arilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R11 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, o arilalquilo, en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo-, arilo, heteroarilo, alquenilo y arilaquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono o arilalquilo, en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y arilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R13 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o arilalquilo, en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, y arilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; o . R13 y R4 tomados conjuntamente pueden formar un anillo de tres a siete miembros saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente sustituido; R14 y R15 cada uno independientemente son hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquinilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos; RA es F, Br, Cl , I, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR16, NR16R17, SR16, CH2R16, COR17, CONR17R17, SOR17 o S02R17, en donde los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R16 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, C02R17 o CONR17R17, en donde los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R17 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; m es 0 , 1 ó 2 ; n es 1 ó 2 ; V es 0, S, CR14R15; W es O, S(0)m, NR13, NCfYjR11, o NSO^11 X y Z son cada uno independientemente 0, S(0)m, NR11, NC(Y)RX1, NS02R12 o NS(0)R12; Y es oxígeno o azufre; y cualesquiera dos de R4, R5, Re, R7 y R13 tomados conjuntamente pueden formar un anillo de tres a siete miembros, saturado o insaturado que puede estar opcionalmente sustituido; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los grupos R1 preferidos incluyen hidrógeno F, Cl , Br, I, N02, OR9, NR10RX1, S(0)mR9, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alilo, arilo de 1 8 átomos de carbono, arilaquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos R1 más preferidos incluyen H, F, Cl, OR9, NR^R11, S(0)mR9, y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos R1 particularmente preferidos incluyen hidrógeno, flúor, y cloro. Los grupos R2 preferidos incluyen hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF3, CF2C1, CF2H, CFH2, CF2OR9, CH2OR9, OR9, S(0)mR9, NR10R11, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alilo, arilo arilalquilo, heteroalquilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos R2 más preferidos incluyen hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, CF3, CF2H, CF2C1, CFH2, y OR9. Los grupos R2 particularmente preferidos incluyen hidrógeno, cloro, metilo, etilo, CF3, CF2H, CF2C1. Los grupos R3 preferidos incluyen hidrógeno, F, Cl, Br, I, OR9, S(0)mR9, NR^R11, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos R3 más preferidos incluyen hidrógeno, F, Cl, OR9, NR^R11 y S(0)mR9. Los grupos R4 preferidos incluyen hidrógeno, OR9, CÍYjOR11, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo y heteroarilo. Los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, arilalquilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos R4 más preferidos incluyen H, OR9, C(Y)OR1:L, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono. Los grupos R4 particularmente preferidos incluyen H, OR9, CÍYJOR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y donde R4 y R3 conjuntamente forman un anillo de cinco o seis miembros. También preferidos son los compuestos donde R4 y R13 con untamente forman un anillo de tres a siete miembros, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes. Los ejemplos de tales sustituyentes incluyen, por ejemplo, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR9 y NR10R1:L . Los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. También preferidos son los compuestos donde R4 y R13 conjuntamente forman un anillo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes. Los ejemplos de tales sustituyentes incluyen flúor, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y OR9. Los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos R5 preferidos incluyen hidrógeno, OR9 C(Y)OR1:L alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo y heteroarilo. Los grupos alquilo cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, arilalquilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos R5 más preferidos incluyen hidrógeno, OR9, C (Y) OR11 , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. También preferidos son los compuestos donde R4 y R5 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros, saturado o insaturado que puede ser opcionalmente sustituido.

Los grupos R6 preferidos incluyen hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alilo, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo y heteroarilo. Los grupos alquilo, cicloalquilo, alilo, heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, arilalquilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos R6 preferidos incluyen hidrógeno, CH3 y CH2CH3. También preferidos son los compuestos donde R6 y R5 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros, saturado o insaturado, que puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos R7 preferidos incluyen hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo y heteroarilo. Los grupos alquilo cicloalquilo heteroalquilo, haloalquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, arilalquilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos R7 más preferidos incluyen hidrógeno, CH3, y CH2CH3. También preferidos son los compuestos donde R6 y R7 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros, saturado o insaturado que puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos R8 preferidos incluyen hidrógeno, F, Cl, Br, I, N02, OR9, S(0)mR9, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y NR^R11. Los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo pueden estar opcionalmente sustituido. Los grupos R8 más preferidos incluyen hidrógeno y flúor. Los grupos R9 preferidos incluyen hidrógeno, C(Y)OR12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquinilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos R9 más preferidos incluyen hidrógeno, C(Y)OR12 y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos R9 particularmente preferidos incluyen CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 y C(0)CH3. Los grupos R10 preferidos incluyen hidrógeno C(Y)R12 C(Y)OR12, S02R12, S(0)R12, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquinilo, y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos R10 más preferidos incluyen hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono C(Y)R12 C(Y)OR12, S02R12. Los grupos R11 preferidos incluyen hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquinilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos R11 más preferidos incluyen hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos R12 preferidos incluyen hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alilo, arialquilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alilo, arilalquilo, alquinilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos R12 más preferidos incluyen hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono .

Los grupos R13 preferidos incluyen hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos R13 más preferidos incluyen alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos R13 particularmente preferidos incluyen CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 CH(CH3)2, CH2 (ciclopropilo) , CH2CC1F2, CH2CHF2 y CH2CF3. Los grupos R14 preferidos incluyen hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo y heteroarilo. Los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquinilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos R14 más preferidos incluyen hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

Los grupos R15 preferidos incluyen hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo y heteroarilo. Los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquinilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos R15 más preferidos incluyen hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos R16 preferidos incluyen hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, COR17, C02R17, CONR17R17, arilo y heteroarilo. Los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos R16 más preferidos incluyen hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos RA preferidos incluyen hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR16, NR16R17, SR16, CH2R16, COR17, C02R17, CONR17R17, SOR17 y S02R17. Los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos RA más preferidos incluyen hidrógeno, F, Cl , CN y OR16.

Preferentemente n es 1 ó 2. Más preferentemente, n es 1. Preferentemente m es 1 ó 2. Más preferentemente, m es 1. Los grupos V preferidos incluyen oxígeno y azufre .

Más preferentemente, V es oxígeno. Los grupos W preferidos incluyen oxígeno, S(0)m, NR13, NC(Y)RX1 y NS02R?:L . Los grupos W más preferidos incluyen NR13, NCÍYJR11 y NSOsR11. Los grupos W particularmente preferidos incluyen NR13. Los grupos X preferidos incluyen O, S(0)m, NR11, NCÍYJR11, NS02R12 y NS(0)R12. Los grupos X más preferidos incluyen O, S(0)m y NR11. Los grupos X particularmente preferidos incluyen oxígeno y S(0)m. Más preferentemente, X es oxígeno. Preferentemente Y es oxígeno. Los grupos Z preferidos incluyen O, S(0)m, NR11, NC(Y)RU, NS02R12 y NS(0)R12. Los grupos Z más preferidos incluyen oxígeno S(0)m y NR11. Más preferentemente, Z es NH. En un aspecto, los compuestos de la fórmula I son preferidos . En otro aspecto más, los compuestos de la fórmula II son preferidos. En otro aspecto adicional, los compuestos de la fórmula III son preferidos.

En otro aspecto adicional, los compuestos de la fórmula IV son preferidos. En un aspecto preferido, R3 y R8 son cada uno hidrógeno; X e Y son cada uno independientemente oxígeno o azufre; W es NR13 y Z es NR11. En otro aspecto preferido, R3 y R8 son cada uno hidrógeno; X e Y son cada uno oxígeno, W es NR13 y Z.es NR11. En otro aspecto preferido adicional, R3 y R8 son cada uno hidrógeno; R2 es CF3, X e Y son cada uno oxígeno, W es NR13; y Z es NR11. En otro aspecto preferido R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 y RA son cada uno hidrógeno, R2 es CF3, R13 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, W es NR13, Z es NR11, X e Y son cada uno oxígeno; y m es 1 ó 2. En otro aspecto preferido, R1, R3, R6, R7, R8, R11 y RA son cada uno hidrógeno, R2 es CF3, R4, y R13 son cada uno alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, W es NR13, Z es NR11, X e Y son cada uno oxígeno; y m es 1 ó 2. En otro aspecto preferido, R1, R3, R4, R5, R8, R11 y RA son cada uno hidrógeno, R2 es CF3, R6, R7 y R13 son cada uno alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, W es NR13, Z es NR11 , X e Y son cada uno oxígeno; y m es 1 ó 2. En un aspecto preferido, la presente invención proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto modulador del receptor de andrógeno de las fórmulas I a VI mostradas anteriormente, en donde R1 a R17, RA, V, W, X, Y, Z, m y n tienen todos las mismas definiciones que se dan anteriormente. En un aspecto preferido adicional, la presente invención comprende los métodos de modulación de los procesos mediados por los receptores de andrógeno, que comprenden la administración a un paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I a VI mostradas anteriormente, en donde R1 a R17, RA, V, W, X, Y, Z, m y n tienen todos, las mismas definiciones que aquellas dadas anteriormente. Cualquiera de los compuestos de la presente invención puede ser sintetizado como las sales farmacéuticamente aceptables, para la incorporación en diversas composiciones farmacéuticas. Como se utiliza en la presente, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, fluorhidrato, sulfato, citrato, maleato, acetato, lactato, nicotinato, succinato, oxalato, fosfato, malonato, salicilato, fenilacetato, estearato, piridina, amonio, piperazina, dietilamina, nicotinamida, formiato, urea, sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, litio, cinamato, metilamina, metansulfonato, picrato, tartrato, trietilamina, dimetilamina, y tris (hidroximetil) aminometano. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales son conocidas por aquellos expertos en la técnica.

Los compuestos agonistas, agonistas parciales y antagonistas de AR (incluyendo los compuestos con actividad moduladora de AR selectiva de tejido) de la presente invención probarán ser útiles en el tratamiento del acné (antagonistas) , calvicie de patrón masculino (antagonistas) , terapia de reemplazo de hormonas masculinas (agonistas) , enfermedades de desecho (agonistas) , hirsutismo (antagonistas) , estimulación de hematopoyesis (agonistas) , hipogonadismo (agonistas) , hiperplasia prostática (antagonistas) , osteoporosis (agonistas) , anticoncepción masculina (agonistas) , impotencia (agonistas) , disfunción sexual (agonistas) , caquexia por cáncer (agonistas) , diversos cánceres dependientes de hormonas, incluyendo, sin limitación, de próstata (antagonistas) y cáncer de mama y como agentes anabólicos (agonistas) . Es comprendido por aquellos expertos en la técnica que un agonista parcial puede ser utilizado donde se desee actividad agonista, o donde la actividad antagonista se desee, dependiendo del perfil modulador de AR del agonista parcial particular. Es comprendido por aquellos expertos en la técnica que mientras que los compuestos de la presente invención serán típicamente empleados como agonistas selectivos, agonistas parciales o antagonistas, pueden existir casos donde un compuesto con un perfil mixto de receptor de esteroide sea preferido. Por ejemplo, el uso de un antagonista de PR (por ejemplo, progestina) en la anticoncepción femenina a menudo conduce a los efectos no deseados de retención incrementada de agua y brotes de acné . En este caso, un compuesto que es principalmente un agonista de PR, pero también muestra alguna actividad moduladora de AR y MR puede probar ser útil. Específicamente, los efectos mixtos de MR podrían ser útiles para controlar el balance de agua en el cuerpo, mientras que los efectos de AR podría ayudar a controlar que ocurran cualesquiera brotes de acné. Además, es comprendido por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la presente invención, incluyendo las composiciones y formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, pueden ser utilizados en una amplia variedad de terapias de combinación para tratar las condiciones y enfermedades descritas anteriormente. De este modo, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación con otras hormonas y otras terapias, incluyendo, sin limitación, agentes quimioterapéuticos tales como agentes citostáticos y citotóxicos, modificadores inmunológicos tales como interferones, interleucinas, hormonas de crecimiento y otras citocinas, terapias hormonales, cirugía y radioterapia. Los compuestos moduladores de AR representativos (por ejemplo, agonistas y antagonistas) de acuerdo a la presente invención incluyen: Compuesto 101 1,2,3, 6-tetrahidro-1-metil-9- (trifluorometil) -7H- [1, 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 102 1,2,3, 6- tetrahidro- 1, 6-dimetil -9- (trifluorometil) -7H- [1, 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 103 1-etil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-9- (trifluorometil) -7H- [1, 4]oxazino[3, 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 104 1-etil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-6-metil-9- (trifluorometil) -7H- [1, 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 105 1,2,3, 6-tetrahidro-l- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) -9- (trif luorometil) -7H-[1 , 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 106 8-fluoro-l,2,3, 6- tetrahidro- 1- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) -9- (trifluorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona reo Compuesto 107 8-cloro-l,2,3, 6 -tetrahidro- 1- (2, 2, 2 -trif luoroetil) -9- (trif luorometil) -7H-[1 , 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 108 9- (dif luorometil) -1, 2 , 3 , 6- tetrahidro- 1- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) 7H-[l,4]oxazino[3, 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 109 1,2,3, 6-tetrahidro-6-metil-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3, 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 109A 7-cloro-2,3-dihidro-l- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -9- ( trif luorometil) -1H-[1, 4]oxazino[3, 2-g]quinolina Compuesto 110 1,2,3, 6- tetrahidro- 6 -metil-1- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) -9- ( tri fluorometil) -7H-[1 , 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-tiona Compuesto 111 1,2,3, 6-tetrahidro- 1-propil -9- (trifluorometil) -7H- [1 , 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 112 1, 2, 3, 6-tetrahidro-1-isobutil-9- (trifluorometil) -7H- [1 , 4]oxazino[3 , 2 -g]quinolin- 7 -ona Compuesto 113 1,2,3, 6- tet rahidro-1- isobutil -6-metil -9- (trifluorometil) -7H- [1, 4]oxazino[3,2-g]quinolin-7-ona Compuesto 114 (±) -1,2,3, 6 -tetrahidro- 3 -metil-1- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) -9- (trifluorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3, 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 115 (±) -1,2,3, 6- tetrahidro-3 -metil-1- (2, 2 , 2-trif luoroetil) -9- ( trif luorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3, 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 116 (+) -1,2, 3, 6- tetrahidro- 3 -metil-1- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) -9- (trif luorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 117 (±) -1,2,3, 6 -tetrahidro- 1,3 -dimetil -9- (trifluorometil) -7H- [1, 4]oxazino[3, 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 118 (±) - 3 -et il-1, 2, 3, 6- tetrahidro- 1- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) -9- ( trif luorometil) -7H-[1 , 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 119 (±) -3-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-l-metil-9- (trifluorometil) -7H- [1, 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 120 1,2,3, 6-tetrahidro-9- (trifluorometil) -7H-[1 , 4]oxazino[3 , 2-gjquinolin- 7 -ona Compuesto 121 1- ciclopropilmetil -1,2, 3, 6 -tetrahidro- 9- (trifluorometil) -7H- [1, 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 122 1,2, 3, 6-tetrahidro-l- (piridilmetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1, 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 123 (±) -l,2,3,6-tetrahidro-2-metil-l- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) -9-(trifluorometil) -7H-[1 , 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona ZXr Compuesto 124 (+) -1,2,3, 6- tetrahidro-2 -metil-1- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) -9- (trif luorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 125 (-) -1,2, 3, 6- tetrahidro- 2 -metil-1- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) -9- ( tri fluorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3, 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 126 (±) -trans -1,2, 3, 6 -tetrahidro- 2 , 3 -dimetil-1- (2,2,2-trif luoroetil) -9- (trifluorometil) -7H-[1 , 4]oxazino[3 , 2 g]quinolin-7-ona Compuesto 127 (±) -cis -1,2, 3, 6-tetrahidro-2,3-dimetil-l- (2,2,2-trif luoroetil) -9- (trifluorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3, 2-gjquinol in- 7 - ona enanti omero Compuesto 128 (±) -trans -3 -etil -1,2, 3, 6-tetrahidro-2-metil-l-[2 , 2 , 2-trif luoroetil) -9- (trifluorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona enantiomero Compuesto 129 (±) -cis -3 -etil -1,2, 3, 6 -tetrahidro- 2-met il-1 -[2 , 2 , 2-trif luoroetil) -9- (trifluorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona enantiómero Compuesto 130 (±) -l,2,3,6-tetrahidro-2- (hidroximetil) -1- (2,2,2-trif luoroetil) -9- (trifluorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3, 2-gjquinolin- 7 -ona Compuesto 131 (±) -1,2,3, 6-tetrahidro-2- (acetoximetil) -1- (2,2,2 -trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3 , 2 gjquinolin-7-ona Compuesto 132 (±) -1,2,3, 6-tetrahidro-2- (metoximetil) -1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3, 2-gjquinolin-7-ona Compuesto 133 (+) -l,2,3,6-tetrahidro-2- (metoximetil) -1- (2, 2 ,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H-[1, 4joxazino[3 , 2-gjquinolin-7-ona Compuesto 134 (-) -1,2,3, 6-tetrahidro-2- (metoximetil) -1- (2,2,2 -trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H-[1, 4joxazino[3 , 2-gjquinolin-7-ona Compuesto 135 (±) -2- (etoximetil) -1,2,3, 6- tetrahidro- 1- (2,2,2-trif luoroetil) -9- (trifluorometil) -7H-[1, 4joxazino[3, 2 gjquinol in- 7 - ona Compuesto 136 (±) -1,2,3, 6-tetrahidro-2- (propoximetil) -1- (2, 2 ,2-trif luoroetil) -9- (trifluorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3 , 2-gjquinolin- 7 -ona Compuesto 137 1,2-dihidro-l- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) -9- (trifluorometil) -3H-[1, 4]oxazino[3, 2-gjquinolin-2 , 7-diona Compuesto 138 (±) -1,2, 3, 6 -tetrahidro- 2 -hidroxi- 2 -metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trif luorometil) -7H-[1 , 4Joxazino[3 , 2-gjquinol in - 7 -ona Compuesto 139 l,2-dihidro-3-metil-l- (2, 2, 2-trifluoroetil) -9- (trif luorometil) -3H-[1 , 4Joxazino[3 , 2-gjquinolin-7-ona Compuesto 140 1,2, 3, 6- tetrahidro- 1- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) -9- ( trif luorometil) -2-tioxo-7H-[l, 4joxazino[3 , 2 -gjquinolin- 7 -ona Compuesto 141 (±) -1,2,3, 6-tetrahidro-2-metil-9- (trifluorometil) -7H- [1 , 4]oxazino[3 , 2-gjquinolin-7-ona Compuesto 142 1- ciclopropilmetil -1,2, 3, 6-tetrahidro-2-metil-9- ( trif luorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3, 2 -gjquinolin- 7 -ona Compuesto 143 (±) -2 -e il -1,2, 3, 6 -tetrahidro- 9- (trifluorometil) -7H- [1, 4joxazino[3 , 2 -gjquinolin- 7 -ona Compuesto 144 1 -ciclopropilmetil -2 -etil-1, 2,3, 6 -tetrahidro- 9-(trifluorometil) -7H-[1, 4joxazino[3, 2 -gjquinolin- 7 -ona Compuesto 144A 1,2,3, 6-tetrahidro-1-isopropil-9- (trifluorometil) -7H- [1, 4]oxazino[3 , 2-gjquinolin-7-ona Compuesto 145 (±) -2 -et il-1, 2, 3, 6- tetrahidro- 1- (2, 2, 2-trif luoroetil) -9- ( tri fluorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3, 2 -gjquinolin- 7 -ona Compuesto 146 (±) -1,2 -diet il-1, 2, 3, 6 -tetrahidro- 9- (trifluorometil) -7H-[1, 4joxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona Compuesto 146A (±) -1,2,3, 6 -tetrahidro- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) -2,9-bis (trifluorometil) -7H-[1, 4joxazino[3, 2 -gjquinolin- 7 -ona Compuesto 146B (+) -1,2,3, 6 -tetrahidro- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) -2,9-bis (trifluorometil) -7H-[1, 4]oxazino[3 , 2 -gjquinolin- 7 -ona Compuesto 146C (-) -1,2, 3, 6 -tetrahidro- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) -2,9-bis (trifluorometil) -7H-[1, 4Joxazino[3, 2 -gjquinolin- 7 -ona Compuesto 147 (±) -l-etil-l,2,3,6-tetrahidro-2-metil-9- (trifluorometil) -7H- [1 , 4joxazino[3 , 2 -gjquinolin- 7 -ona Compuesto 148 (2R) - (-) l,2,3,6-tetrahidro-2-metil-l- (2 , 2, 2-trif luoroetil) -9- ( tri fluorometil) -7H-[1, 4 Joxazino[3 , 2 -gjquinolin- 7 -ona Compuesto 149 (2R) -2-etil-l,2,3,6-tetrahidro-6-metil-l- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H-[1, 4joxazino[3, 2-gjquinolin- 7 -ona Compuesto 150 (2R) -1,2,3, 6-tetrahidro-2-isobutil-l- (2, 2, 2-trif luoroetil) -9- (trif luorometil) -7H-[1, 4joxazino[3 , 2 -gjquinolin- 7 -ona Compuesto 151 (2R) -1,2, 3, 6- tet rahidro-2- isopropil -1- (2 , 2 , 2-trif luoroetil) - 9- (trifluorometil) -7H-[1, 4joxazino[3, 2 -gjquinolin- 7 -ona Compuesto 152 (±) -1,2,3,4, 4a, 5 -hexahidro- 11- (trifluorometil) -piridofl' ,2' :4, 5][l , 4]oxazino[3 , 2 -gjquinolin- 9 (8H) -ona Compuesto 153 (R) -2,3,3a,4-tetrahidro-10- (trifluorometil) -pirrolofl' ,2' :4, 5j[l, 4joxazino[3 , 2 -gjquinolin- 8 (7H) -ona Compuesto 154 1,3,4, 6 - tetrahidro- 1, 3, 3 -trimetil -9- (trifluorometil) -pirazino[3 , 2-g]quinolin-7-diona Compuesto 155 1,2, 3, 4- tetrahidro- 1, 3, 3 -trimetil -9- (trifluorometil) pirazino[3 , 2 -gjquinolin- 7 (6H) -ona Compuesto 156 9- (trifluorometil) -1,2,3, 6- tetrahidro- 7H-[1 , 4jtiazino[3 , 2-gjquinol in- 7 - ona Compuesto 157 l-metil-9- (trifluorometil) -1,2,3, 6-tetrahidro-7H- [1, 4]tiazino[3, 2-gjquinolin-7-ona Compuesto 158 1- (2, 2, 2 -trif luoroetil) -9 (trifluorometil) -1,2,3, 6-tetrahidro- 7H-[1 , 4jtiazino[3 , 2-gJquinolin-7-ona Esquema de reacción I Nófil-feCN Los compuestos de la presente invención, que comprenden clases de compuestos de nitrógeno heterocíclicos y sus derivados , pueden ser obtenidos mediante síntesis química rutinaria por aquellos expertos en la técnica , por ej emplo , mediante modificación de los compuestos de nitrógeno heterocíclicos descritos o por un procedimiento de síntesis total . Las secuencias de pasos para varios esquemas generales para sintetizar los compuestos de la presente invención son mostrados en seguida. En cada uno de los esquemas de reacción los grupos R (por ejemplo, R1, R2 etc.,) corresponden a los patrones de sustitución específicos anotados en los Ejemplos. No obstante, podrá ser comprendido por aquellos expertos en la técnica que otros grupos funcionales descritos en la presente en las posiciones indicadas de los compuestos de la fórmula I a VI también comprenden sustituyentes potenciales para las posiciones análogas sobre las estructuras dentro de los esquemas de reacción. La síntesis de los compuestos 7H-[1, 4joxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona (por ejemplo, Estructuras 6 y 7) , como se describe en el Esquema I . El proceso del Esquema de reacción I comienza con una ciclización de un haluro de haloacetilo sobre el 2-amino-5-nitrofenol (Estructura 1) con, por ejemplo, cloruro de cloroacetilo para proporcionar una lactama (Estructura 2) . Ver D. R. Shridhar y colaboradores, Org. Prep. Proc. Int . 14:195 (1982). La amida es luego reducida a la amina correspondiente (Estructura 3) , por ejemplo con sulfuro de dimetilborano. Ver Y. Matsumoto, y colaboradores, Chem. Pharm. Bull , 44:103-114 (1996). El tratamiento de un compuesto tal como la Estructura 3 con un aldehido o su hidrato o hemiacetal correspondiente, por ejemplo hidrato de trifluoroacetaldehído en presencia de un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, en un ácido carboxílico, por ejemplo ácido trifluoroacético, proporciona un compuesto tal como la Estructura 4. El derivado nitro es reducido a la anilina correspondiente, con un agente reductor, por ejemplo zinc o cloruro de calcio, para proporcionar la Estructura 5. El tratamiento de la anilina con un ß-cetoéster o el hidrato correspondiente, por ejemplo 4 , 4 , 4-trifluoroacetoacetato, a temperaturas elevadas, seguido por tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido sulfúrico, proporciona un producto mayor (Estructura 6) . La ciclización de las anilinas como se describen anteriormente es conocida como una ciclización de Knorr. Ver G. Jones, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katriz y, A. R.; Rees, C. W., eds. Pergamon, New York, 1984. Vol. 2, capítulo 2.08, pp 421-426, las descripciones de las cuales se incorporan por referencia en la presente. A su vez, el nitrógeno de la quinolinona puede ser alquilado, por ejemplo, mediante tratamiento con hidruro de sodio, seguido por yodometano, para proporcionar un compuesto de la Estructura 7. Alternativamente, un compuesto de quinolinona de la Estructura 6 puede ser convertido a la quinolina correspondiente mediante el tratamiento con un agente de deshidratación, por ejemplo, cloruro de oxifosforilo, para proporcionar un compuesto de la Estructura 7A. Alternativamente, un compuesto de quinolinona de la Estructura 6 puede ser transformado al compuesto tío correspondiente mediante el tratamiento con, por ejemplo, el reactivo de Lawesson [2, 4-bis (4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetano-2, 4-disulfuro] para dar 7H-[1, 4joxazino[3 , 2-gjquinolin-tiona (por ejemplo Estructura 8). Ver J. voss, Encyclopedia of Reagents of Organic Synthesis, Paquette, L. A. Ed. John Wiley and Sons, New York, 1995; Vol. 1, pp 530-533, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente. Alternativamente, un compuesto de la Estructura 6 (o los precursores sintéticos quirales de la Estructura 6) pueden ser separados en sus enantiómeros correspondientes, (+) -6 y (-)-6 mediante HPLC quiral, por ejemplo, con una columna AD Chiralpak preparativa eluida con hexanos : isopropanol .

Esquema de Reacción II Una síntesis alternativa de los compuestos 7H- [1, joxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona (por ejemplo, Estructuras 10 y 11) es mostrada en el Esquema de Reacción II. El proceso del Esquema de Reacción II comienza con una ciclización de Knorr de la 7-amino-3 , 4-dihidro-4-p-metoxibencil-2H-l , 4-benzoxazina, y un ß-cetoéster promovido por un ácido, por ejemplo, ácido sulfúrico, para proporcionar un compuesto de la Estructura 10. La alquilación del nitrógeno de la quinolinona puede ser lograda mediante el tratamiento con un aldehido o su hidrato correspondiente, por ejemplo, ciclopropancarboxaldehído en presencia de un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, para proporcionar el derivado alquilado del compuesto de quinolinona correspondiente (por ejemplo, Estructura 11) .

Esquema de Reacción III O2N Una ruta sintética adicional en los compuestos de quinolina (por ejemplo, Estructuras 16 y 18) es mostrada en el Esquema de Reacción III. El proceso del Esquema de Reacción III comienza con la aminación reductora de la 2-metoxi-4-nitroanilina con un aldehido o su hidrato correspondiente, por ejemplo hidrato de trifluoroacetaldehído en presencia de un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio en un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético, para proporcionar la amina N-alquilada correspondiente. El derivado nitro es reducido a la anilina correspondiente con un agente reductor, por ejemplo, zinc y cloruro de calcio, para proporcionar un compuesto de la Estructura 13. La ciclización de Knorr de la anilina mediante calentamiento con un ß-cetoéster o hidrato correspondiente, por ejemplo 4 , 4 , 4-trifluoroacetoacetato, seguido por tratamiento con un ácido por ejemplo, ácido sulfúrico, proporciona un producto de la Estructura 14. La protección del anillo de piridona por ejemplo con yoduro de isopropilo mediado por una base, por ejemplo, fluoruro de cesio, proporciona el iminoéter correspondiente. Ver T. Sato, y colaboradores, Synlett 1995, 845-846. La desmetilación del anisol es llevada a cabo mediante tratamiento con, por ejemplo, tiofenolato de sodio para proporcionar un compuesto de la Estructura 15. Ver C. Hansson, y colaboradores, Synthesis 191 A , 191. El tratamiento del derivado de aminofenol 15 con un ß-bromoéster, por ejemplo, bromoacetato de etilo, y una base, con, por ejemplo, carbonato de potasio, proporciona un compuesto de quinolinona (Estructura 16) . El tratamiento de los compuestos de quinolinona tales como la Estructura 16 con un reactivo de alquilidenación, por ejemplo con el reactivo de Tebbe, seguido por reducción por ejemplo con cianoborohidruro de sodio, en un ácido, por ejemplo ácido acético, proporciona un compuesto de quinolina (por ejemplo, Estructura 17). Ver S. H. Pine, y colaboradores, JJ Org. Chem. 1985, 50, 1212, para la metilenación de las amidas. La desprotección puede ser lograda en una de dos formas. El tratamiento del iminoéter (Estructura 17) con un ácido mineral, por ejemplo ácido clorhídrico, proporciona un compuesto de 7H-[1, 4joxazino[3, 2-gJquinolin-7-ona (Estructura 18) . Alternativamente, esta transformación puede ser llevada a cabo con un ácido de Lewis, por ejemplo tricloruro de boro, para proporcionar la Estructura 18. Ver T. Sala y colaboradores, J. Chem. Soc . , Perkin Trans I, 1979, 2593. Los compuestos de quinolinona de la Estructura 18 (o cualquier precursor sintético quiral de 18) pueden ser separados en sus enantiómeros correspondientes, (+) -18 y (-)-18 mediante HPLC quiral, por ejemplo con una columna Ad de Chiralpak preparativa eluida con hexanos : isopropanol .

Esquema de reacción IV El proceso de convertir los compuestos de quinolinona (por ejemplo, Estructura 16) a los compuestos de hidroxialquilquinolina correspondientes (por ejemplo, Estructura 19) y posteriormente la conversión en los derivados de hidroxialquil-, aciloxialquil-, y alquiloxialquil-quinolinona correspondientes (por ejemplo, Estructuras 20, 21 y 23 respectivamente) se muestra en' el Esquema de Reacción IV. El proceso del Esquema de Reacción IV comienza con una olefinación de Tebbe de un compuesto de quinolinona (por ejemplo, Estructura 16) seguido por la hidroboración de la enamina resultante para proporcionar un compuesto de hidroxialquilquinolina (Estructura 19) . Ver C. T. Goralski y colaboradores, Tetrahedron Lett . 1944, 35, 3251, para la hidroboración de las enaminas. La hidrólisis del iminoéter con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, proporciona un compuesto de hidroxiquinolinona (por ejemplo, Estructura 20) . Alternativamente, la hidrólisis del iminoéter de un compuesto de hidroxialquilquinolina (por ejemplo, Estructura 19) se puede llevar a cabo con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, en ácido acético, para proporcionar un compuesto de aciloxialquilquinolinona (Estructura 21) . Alternativamente, un compuesto de hidroxiquinolina (por ejemplo, Estructura 19) puede ser O-alquilado mediante tratamiento con una base, por ejemplo, hidruro de sodio, y un agente de alquilación, por ejemplo con yoduro de metilo, para proporcionar un compuesto de alcoxialquilquinolina (por ejemplo, Estructura 22) . La hidrólisis del iminoéter de la Estructura 22 con un ácido por ejemplo ácido clorhídrico en ácido acético, proporciona un compuesto de alcoxialquilquinolina (Estructura 23) . El compuesto tal como las Estructuras 20, 21 ó 23 puede ser separado de sus enantiómeros correspondientes, (+) -20 y (-)-20, (+) -21 y (-)- 21 ó (+) -23 y (-)-23 mediante HPLC quiral, por ejemplo, con una columna AD Chiralpak preparativa eluida con hexanos : isopropanol .

Esquema de Reacción V Los compuestos de quinolinona (por ejemplo, Estructura 16) pueden ser convertidos a las quinolindionas correspondientes (por ejemplo, Estructura 24) , hidroxiquinolinonas (por ejemplo, Estructura 25) , quinolin-tionas (por ejemplo Estructuras 26 y 27) mediante los procesos mostrados en el Esquema de Reacción V. El proceso del Esquema de Reacción V comienza con la desprotección del iminoéter de la estructura 16 por tratamiento con ácido mineral, por ejemplo ácido clorhídrico, para proporcionar un compuesto de quinolin-diona de la Estructura 24. alternativamente, esta transformación puede ser llevada a cabo con un ácido de Lewis, por ejemplo, tricloruro de boro, para proporcionar un compuesto de quinolin-diona (por ejemplo, Estructura 24) . Ver T. Sala y colaboradores, Supra . Un compuesto de quinolin-diona (por ejemplo, Estructura 24) puede ser convertido a un compuesto de hidroxiquinolina (por ejemplo, Estructura 25) mediante adición de un reactivo organometálico, por ejemplo, metil-litio, el cual proporciona un compuesto de hidroxiquinolina (Estructura 25) . Los compuestos de quinolina (por ejemplo Estructura 16) pueden ser opcionalmente convertidos a los compuestos tío correspondientes (por ejemplo Estructura 25) mediante tratamiento con, por ejemplo,- el reactivo de Lawesson [2,4-bis (4 -metoxifenil) -l,3-ditia-2, 4-difosfetan-2 , 4-disulfuro] .

La hidrólisis del iminoéter con un ácido de Lewis, por ejemplo, tricloruro de boro, proporciona un compuesto de quinolin-tiona (Estructura 26) .

Esquema de Reacción VI NaBH3CN Una síntesis de los compuestos de quinolinona tales como la Estructura 30 se muestra en el Esquema de Reacción VI. El proceso del Esquema de Reacción VI comienza con la 0-alquilación de un o-aminofenol , por ejemplo, una 6-amino-7-hidroxiquinolina, con una halocetona, por ejemplo cloroacetona, mediada por una base, por ejemplo, carbonato de potasio, seguido por tratamiento con un reactivo reductor, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, en un ácido, por ejemplo, ácido acético, para proporcionar un compuesto de quinolina de la Estructura 29. La hidrólisis del iminoéter de la Estructura 29 con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico en ácido acético, proporciona un compuesto de quinolinona de la Estructura 30. La alquilación del nitrógeno de la quinolinona es lograda mediante tratamiento de los compuestos de quinolinona (por ejemplo, Estructura 30) con un aldehido o su hidrato correspondiente, por ejemplo, ciclopropancarboxaldehído, con un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, en un ácido, por ejemplo, ácido acético, proporciona un compuesto de la Estructura 31.

Esquema de Reacción VIA Una ruta adicional para los compuestos de quinolinona tales como la Estructura 3ID se muestra en el Esquema de Reacción VIA. El proceso del Esquema de Reacción VIA comienza con la alquilación de una 6-aminoquinolinona por ejemplo con, 6-amino-7-metoxi-4-trifluorometil-lH-quinolin-2-ona, con un haluro de alquilo, por ejemplo, yoduro de isopropilo, mediado por una base, por ejemplo, fluoruro de cesio, para proporcionar un compuesto de la estructura 3IB. La desmetilación del éter metílico es lograda mediante tratamiento con, por ejemplo, tiofenolato de sodio para proporcionar un compuesto de la Estructura 31C. La anulación del anillo de oxazina puede ser lograda mediante tratamiento con un dihaluro vecino, por ejemplo, 1, 2-dibromoetano, mediada por una base, por ejemplo carbonato de potasio, para proporcionar la 1,4-oxazina correspondiente, la cual es a su vez convertida a un compuesto de la Estructura 31D mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico con ácido acético a temperaturas elevadas.

Esquema de Reacción VII H-35 Las quinolinonas (por ejemplo, Estructura 35) son preparadas a partir de las benzoxazinas (por ejemplo, Estructura 34) mediante la ruta sintética descrita en el Esquema de Reacción VII. El Esquema de Reacción VII comienza con una alquilación de una halocetona sobre el 2-amino-5-nitrofenol (Estructura 1) por ejemplo, con 2-bromobutanona, mediado por una base, por ejemplo, carbonato de potasio, seguido por tratamiento con un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, en un ácido, por ejemplo, ácido acético para proporcionar un compuesto de benzoxazina (por ejemplo, Estructura 32) . La benzoxazina es alquilada en el nitrógeno de la benzoxazina mediante tratamiento de un compuesto de benzoxazina (por ejemplo, Estructura 32) con un aldehido, su hidrato o hemiacetal correspondiente, por ejemplo con hidrato de trifluoroacetaldehído en presencia de un agente reductor, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio, en un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético. Este procedimiento proporciona un compuesto de benzoxazina alquilada (por ejemplo, Estructura 33) . El derivado nitro del compuesto de benzoxazina alquilada (Estructura 33) es reducido a la anilina correspondiente mediante hidrogenación catalítica o con un agente reductor, por ejemplo, zinc y cloruro de calcio, para proporcionar el compuesto de benzoxazina (por ejemplo, Estructura 34) . La ciclización de Knorr de una aminobenzoxazina (por ejemplo, Estructura 34) mediante calentamiento con un ß-cetoéster o el hidrato correspondiente, por ejemplo, con 4,4,4-trifluoroacetoacetato, seguido por tratamiento con un ácido, por ejemplo, ácido sulfúrico, proporciona un producto de quinolinona (por ejemplo, Estructura 35) .

Esquema de Reacción VIIA Los compuestos tales como las 3 , 4-dihidro-7-nitro-2H-1, 4 -benzoxazinas de la Estructura 33 son intermediarios clave en la preparación de las quinolinonas y otras estructuras de anillo fusionado. De acuerdo con la invención actual, se ha desarrollado un método para preparar éstas 3,4-dihidro-7-nitro-2H-l , 4-benzoxazinas en forma enantioméricamente pura (Estructura 39) a partir de los ß-aminoalcoholes ópticamente puros. Un método sintético para la preparación de los compuestos de anillo fusionado enantioméricamente puros, tales como las quinolinonas 41, que confía en tales intermediarios, se muestra en el esquema de reacción VIII.

Esquema de Reacción VIII La síntesis asimétrica del Esquema de Reacción VIII comienza con la N-alquilación quimioselectiva y regioselectiva de un ß-aminoalcohol, ya sea como un enantiómero simple (R o S) o su racemato, por ejemplo, (R) -2-amino-1-propanol , sobre un 3 , 4-dihalonitrobenceno, por ejemplo, 3 , 4-difluoronitrobenceno, mediado por una base, por ejemplo, bicarbonato de sodio, que proporciona un arilaminoalcohol ópticamente puro (por ejemplo, Estructura 36) . El tratamiento de los compuestos de aminoalcohol tal como la Estructura 36 con un aldehido o el hidrato o hemiacetal correspondiente, por ejemplo, etilhemiacetal del trifluoroacetaldehído, en presencia de un catalizador ácido, por ejemplo el ácido p-toluensulfónico, proporciona un compuesto de oxazolidina ópticamente puro (por ejemplo, Estructura 37) . El tratamiento de un compuesto de oxazolidina tal como la Estructura 37 con un agente reductor, por ejemplo, trietilsilano, en presencia de un ácido, por ejemplo, eterato de trifluoruro de boro, proporciona un compuesto de aminoalcohol sustituido con N-alquilo (por ejemplo, Estructura 38) . Los compuestos de benzoxazina (por ejemplo, Estructura 39), pueden ser luego formados mediante ciclización de los compuestos de aminoalcohol sustituidos con N-alquilo (por ejemplo, Estructura 38) mediante tratamiento con una base tal como hidruro de sodio. La reducción de los compuestos de nitrobenzoxazina (por ejemplo, Estructura 39) con un agente reductor, por ejemplo, zinc y cloruro de calcio proporciona un compuesto de aminobenzoxazina (por ejemplo, Estructura 40) . El tratamiento de una aminobenzoxazina con un ß-cetoéster o su hidrato correspondiente, por ejemplo 4, 4, 4-trifluoroacetoacetato de etilo, a temperaturas elevadas, proporciona la acetanilida correspondiente. El tratamiento de la acetanilida con un ácido, por ejemplo, ácido sulfúrico, proporciona un compuesto de quinolinona ópticamente puro (por ejemplo, Estructura 41) . Un enantiómero de la Estructura 41, o una mezcla racémica puede ser obtenido mediante la ruta sintética como se describe en el Esquema de Reacción VIII, comenzando con el enantiómero del ß-aminoalcohol como se muestra (por ejemplo un (S) -ß-aminoalcohol) o una mezcla racémica del ß-aminoalcohol mostrado (por ejemplo, un (±) -ß-aminoalcohol) . En consecuencia, un (S) -ß-aminoalcohol, empleado en el Esquema de Reacción VII, produce una (S) -quinolinona, un (R) -ß-aminoalcohol, empleado en el Esquema de Reacción VII, produce una (R) -quinolinona, y una mezcla racémica del ß-aminoalcohol, empleado en el Esquema de Reacción VII, produce una mezcla racémica de la quinolinona correspondiente. La introducción del grupo N-alquilo o N-metilarilo a través de la escisión reductora de oxazolidina 37, como se describe en el Esquema de Reacción VIII, es en general aplicable a la preparación de los compuestos de arilaminoalcohol entantioméricamente puros tales como la Estructura 38. Además, la introducción de un grupo N-(2-haloetilo) a través de la escisión reductiva de una aril-oxazolidina es un proceso novedoso que tiene utilidad general en la síntesis orgánica.

Preparación de los N-alquil- o N-metilaril-arilaminoalcoholes Arilaminoalcohol Oxazolidina N-alquil- o N-metilaril- arilaminoalcohol En la secuencia del proceso anterior, R4"7 puede representar opcionalmente hidrógeno o grupos alquilo o arilo, incluyendo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arialquilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rx puede representar alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alilo, arilo, arilaquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquenilo de 2 á 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo alilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Ar representa los grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, incluyendo las estructuras mono- y policíclicas, opcionalmente sustituidas en una o más posiciones . Las sustituciones adicionales son también posibles, y pueden ser fácilmente determinadas por una persona de experiencia en la técnica. La secuencia de proceso anteriormente descrita comienza con un arilaminoalcohol el cual es luego convertido a una oxazolidina con un aldehido o el hidrato o hemiacetal correspondiente, en presencia de un catalizador ácido. La oxazol'idina es luego convertida a un N-alquilarilamínoalcohol mediante adición de un agente reductor tal como trietilsilano o cianoborohidruro de sodio en presencia de un ácido de Lewis tal como un eterato de trifluoruro de boro o un ácido prótico tal como el ácido trifluoroacético como un catalizador. Los aldehidos adicionales y sus hidratos correspondientes, así como los agentes reductores pueden ser utilizados y son fácilmente determinados por aquellos expertos en la técnica.

Esquema de Reacción IX El Esquema de Reacción IX describe una alternativa a la ruta del Esquema de Reacción VIII para la formación de los compuestos de benzoxazina enantioméricamente puros tales como la Estructura 39. La ruta del Esquema de Reacción IX ofrece el acceso directo de los compuestos de la Estructura 39 en la cual R4 y R13 tomados conjuntamente forman una estructura de anillo. El proceso del Esquema de Reacción IX comienza con la reacción de un aminoalcohol secundario, ya sea un enantiómero simple (R o S) o su racemato, por ejemplo 2-piperidinmetanol con un 3, 4-dihalonitrobenceno, por ejemplo 3 , 4-difluoronitrobenceno, para proporcionar un compuesto de aminoalcohol terciario sustituido con N-arilo tal como la Estructura 42. La ciclización de la Estructura 42, mediada por el tratamiento con una base, por ejemplo hidruro de sodio, proporciona un compuesto de benzoxazina (por ejemplo, Estructura 39) . Los compuestos de benzoxazina tales como la Estructura 39 pueden ser además empleados en la síntesis de los compuestos de quinolinona como se describe en la presente.

Esquema de Reacción X Los compuestos de pirazino-quinolinona (por ejemplo Estructura 49) pueden ser preparados mediante el proceso descrito en el Esquema de Reacción X. El proceso del Esquema de Reacción X comienza con la alquilación de la 1,2-fenilendiamina, por ejemplo, 1, 2 -fenilendiamina, con un a-haloéster, por ejemplo 2-bromoisobutirato de etilo, mediado por una base, por ejemplo diisopropiletilamina, para proporcionar un compuesto de la Estructura 44. La nitración de 44 con, por ejemplo, ácido nítrico en ácido sulfúrico, proporciona un compuesto de la Estructura 45. El grupo nitro de 45 puede ser reducido a la anilina correspondiente, por ejemplo con paladio sobre carbono, bajo una atmósfera de hidrógeno, para proporcionar un compuesto de la Estructura 46. El tratamiento de la anilina con un ß-cetoéster o su hidrato correspondiente, por ejemplo 4,4,4-trifluoroacetoacetato, a temperaturas elevadas, proporciona la acetanilida correspondiente. El tratamiento de la acetanilida con un ácido, por ejemplo, ácido sulfúrico, proporciona un compuesto de la Estructura 47. La protección del anillo de piridona por ejemplo con yoduro de isopropilo mediado por una base, por ejemplo, fluoruro de cesio, proporciona el iminoéter correspondiente (Estructura 48) . La reducción de la amida por ejemplo con dimetilsulfuro de borano, proporciona la amina correspondiente. La hidrólisis de este iminoéter con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico en ácido acético, proporciona un compuesto de pirazino-quinolinona tal como la Estructura 49.

Esquema de Reacción XI Los compuestos de tiazino-quinolinona (por ejemplo, Estructura 56) son preparados como se muestra en el Esquema de Reacción XI . El proceso del Esquema de Reacción XI comienza con el tratamiento de una anilina, por ejemplo, 4-bromo-3-cloroanilina, con un ß-cetoéster o su hidrato correspondiente, por ejemplo, 4, 4, 4-trifluoroacetoacetato, a temperaturas elevadas, para proporcionar la acetanilida correspondiente. El tratamiento de la acetanilida con un ácido, por ejemplo, ácido sulfúrico, proporciona la 1H-quinolin-2-ona correspondiente (un ejemplo de una ciclización de Knorr como se describe posteriormente en la presente) . La protección del anillo de piridona, por ejemplo con yoduro de isopropilo, mediado por una base, por ejemplo, fluoruro de cesio, proporciona un compuesto de la Estructura 51. El tratamiento de un compuesto (por ejemplo, Estructura 51) con un ß-aminotiol, por ejemplo, clorhidrato de 2-aminoetanotiol, mediado por una base, por ejemplo, hidruro de sodio, proporciona un compuesto de la Estructura 52. El tratamiento de un compuesto de la Estructura 52 con un metal de transición ligado, por ejemplo acetato de paladio y BINAP, en presencia de una base, por ejemplo t-butóxido de sodio, a temperaturas elevadas, proporciona un compuesto de la Estructura 53. Ver S. agaw, y colaboradores, JJ Am. Chem. Soc . 1997, 119, 8451-8458. El tratamiento de un compuesto de la Estructura 53 con un aldehido o su hidrato o hemiacetal correspondiente, por ejemplo, formaldehído, proporciona un compuesto de la Estructura 55. La hidrólisis del iminoéter puede ser lograda mediante tratamiento de un compuesto de la Estructura 55 con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, a temperaturas elevadas, para proporcionar un compuesto de tiazinoquinolinona tal como la Estructura 56. Alternativamente, un compuesto de la Estructura 53 puede ser desprotegido con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, a temperaturas elevadas, para proporcionar un compuesto de tiazino-quinolinona tal como la Estructura 54. Los compuestos de la presente invención también incluyen los racematos, estereoisómeros y mezclas de dichos compuestos, incluyendo los compuestos isotópicamente marcados y radiomarcados. Tales isómeros pueden ser aislados mediante técnicas de resolución estándares, incluyendo cristalización fraccionaria y cromatografía quiral en columna. Como se anotó anteriormente, cualquiera de los compuestos moduladpres de esteroides de la presente invención puede ser combinado en una mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable para proporcionar las composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de las condiciones o desórdenes biológicos anotados en la presente, en mamíferos, y más preferentemente, en pacientes humanos. El portador particular empleado en estas composiciones farmacéuticas puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo del tipo de administración deseada, por ejemplo, intravenosa, oral, tópica, de supositorio o parenteral.

En la preparación de las composiciones de formas de dosis oral líquida (por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones) , los medios farmacéuticos típicos, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares, pueden ser empleados. Similarmente, cuando se preparan formas de dosis sólida oral (por ejemplo, polvos, tabletas y cápsulas) , serán empleados portadores tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosis oral más ventajosa para las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Para la administración parenteral, el portador comprenderá típicamente agua estéril aunque pueden también ser incluidos otros ingredientes que ayudan en la solubilidad o sirven como conservadores. Además, las suspensiones inyectables pueden también ser preparadas, en cuyo caso los portadores líquidos apropiados, los agentes suspensores y similares, serán empleados. Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados utilizando bases de humectación blandas, tales como ungüentos o cremas. Los ejemplos para bases de ungüento adecuadas son petrolato, petrolato más siliconas volátiles, lanolina y agua en emulsiones aceitosas, tales como Eucerin"* (Beiersdorf) . Los ejemplos de bases de crema adecuadas son Crema NiveaMR (Beiersdorf) , crema fría (cold cream) (USP) , Purpose CreamMR (Johnson & Johnson) , ungüento hidrofílico (USP) , y LubridermR (Warner-Lambert) . Las composiciones farmacéuticas y los compuestos de la presente invención serán en general administrados en la forma de una dosis unitaria (por ejemplo, tableta, cápsula, etc . , ) desde aproximadamente 1 µg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de aproximadamente 10 µg/kg hasta aproximadamente 250 mg/kg, y lo más preferentemente de aproximadamente 20 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg. Como es reconocido por aquellos expertos en la técnica, la cantidad particular de la composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención administrada a un paciente, dependerá de un número de factores, incluyendo, sin limitación, la actividad biológica deseada, la condición del paciente, y la tolerancia para el fármaco. Los compuestos de esta invención también tienen utilidad cuando están radiomarcados o isotópicamente marcados como ligandos para el uso en ensayos, para determinar la presencia de AR en un antecedente o extracto celular. Éstos son particularmente útiles debido a su habilidad para activar selectivamente los receptores de andrógeno, y pueden por lo tanto ser utilizados para determinar la presencia de tales receptores en presencia de otros receptores de esteroides o receptores intracelulares relacionados. Debido a la especificidad selectiva de los compuestos de esta invención para los receptores de esteroides, estos compuestos pueden ser utilizados para purificar muestras de receptores de esteroides in vi tro . Tal purificación puede ser llevada a cabo mediante la mezcla de las muestras que contienen receptores de esteroides con uno o más de los compuestos de la presente invención, de modo que los compuestos se enlazan a los receptores de elección, y luego separando la combinación ligando/receptor enlazada, mediante técnicas de separación que son conocidas por aquellos expertos en la materia. Estas técnicas incluyen separación en columna, filtración, centrifugación, marcación y separación física, y formación de complejos con anticuerpos, entre otras. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser ventajosamente utilizados en el tratamiento de las enfermedades y condiciones descritas en la presente. A este respecto, los compuestos y composiciones de la presente invención probarán ser particularmente útiles como moduladores de las enfermedades y condiciones dependientes de esteroides sexuales masculinos tales como el tratamiento del acné, calvicie de patrón masculino, terapia de reemplazo con hormonas masculinas, disfunción sexual, enfermedades de desecho, hirsutismo, estimulación de la hematopoyesis, hipogonadismo, hiperplasia prostática, osteoporosis, anticoncepción masculina, impotencia, caquexia por cáncer, diversos cánceres dependientes de hormonas, incluyendo, sin limitación, cáncer de próstata y de mama y como agentes anabólicos. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención poseen un número de ventajas sobre los compuestos esteroides y no esteroides previamente identificados . Además, los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención poseen un número de ventajas sobre los compuestos moduladores de esteroides previamente identificados. Por ejemplo, los compuestos son activadores extremadamente potentes de AR, preferentemente mostrando 50% de activación máxima de AR a una concentración menor de 100 nM, más preferentemente a una concentración menor de 50 nM, más preferentemente todavía a una concentración menor de 20 nM, y lo más preferentemente a una concentración de 10 nM o menos. También, los compuestos selectivos de la presente invención en general no muestran reactividad cruzada no deseada con otros receptores de esteroides, como es observado con el compuesto mifepristona (RU486; Roussel Uclaf) , un antagonista de PR conocido que muestra una reactividad cruzada indeseable sobre GR y AR, con lo cual se limita su uso en la administración crónica a largo plazo. Además, los compuestos de la presente invención como moléculas orgánicas pequeñas, son más fáciles de sintetizar, proporcionan mayor estabilidad y pueden ser más fácilmente administrados en formas de dosis oral que otros compuestos esteroides conocidos. La invención será además ilustrada por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLO 1 1 , 2 , 3 , 6 -tetrahidro- 1 -metil - 9- (trifluorometil ) - 7H-[1 , 4]oxazino[3 , 2 -g]quinolin- 7 -ona (Compuesto 101 , Estructura 6 del Esquema de Reacción I , donde R1 = H, R2 = trif luorometilo , R6 = H, Rx = H) .

Método general 1: la ciclización de un cloruro de a-cloroacetilo al 2-amino-5-nitrofenol . A una solución de 1 equivalente de 2-amino-5-nitrofenol, 2.4 equivalentes de carbonato ácido de sodio en 4-metil-2 -pentanona (0.6 ml/mmol) y agua (0.6 ml/mmol) se agregó un derivado del cloruro de a-cloroacetilo (1.15 equivalentes) por medio de una bomba de jeringa en 45 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción cruda se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró y se lavó con agua (3 x 1.2 ml/mmol) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color tostado. 7-nitro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Estructura 2 del Esquema de Reacción I, donde R6 = H) . Este compuesto fue preparado mediante el Método General 1 a partir del 2-amino-5-nitrofenol (6.0 g, 39 mmol), carbonato ácido de sodio (7.8 g, 93 mmol), y cloruro de cloroacetilo (3.58 ml , 45 mmol) para proporcionar 6.91 g (91%) de la 7-nitro-2H-l , 4-benzoxazin-3 (4H) -ona. Los datos para la 7-nitro-2H-l , 4-benzoxazin-3 (4H) -ona: Rf 0.44 (11.5:1 CH2C12 :MeOH) ; RMN^H (400 MHz, DMSO-d6) d 11.31 (s amplio, 1H) , 7.90 (dd, 1H, J = 8.7, 2.6), 7.76 (d, 1H, J = 2.5), 7.06 (d, 1H, J = 8.7), 4.73 (s, 2H) . Método General 2 : Reducción de una Estructura de amida 2 a una amina de la Estructura 3. A una solución de una 2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona de la Estructura 2 (1. equivalente) en THF (10 ml/mmol) se agregó dimetilsufuro de borano (2.0 M o 10.0 M en THF, 4 equivalentes) a temperatura ambiente, luego la solución se calentó a reflujo por 16-18 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se apagó lentamente con metanol hasta que la evolución del gas se detuvo, luego se calentó a reflujo por 30 minutos adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el compuesto se purificó mediante cromatografía instantánea como se indica. 3, 4 -dihidro-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina (Estructura 3 del Esquema de Reacción I, donde R6 = H) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 2 a partir de la 7-nitro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (2.0 g, 10 mmol) de dimetilsulfuro de borano (2.0 M en THF, 24 ml, 48 mmol) y se purificó sobre gel de sílice (20:1 cloruro de metileno:metanol) para proporcionar 1.84 g (98%) de la 3,4-dihidro-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina, un sólido anaranjado.

Datos para 3 , 4-dihidro-7-nitro-2H-l, 4-benzoxazina : Rf 0.76 (11.5:1 CH2Cl2:MeOH) ; RMN-XH (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5), 7.69 (d, 1H, J = 2.5), 6.52 (d, 1H, J = 8.7), 4.56 (s amplio, 1H) , 4.26 (t, 2H, J = 4.4), 3.54 (td, 4.4, 2.5) . Método General 3 : Aminación reductiva de un derivado de 3 , 4-dihidro-2H-l , 4 -benzoxazina con cianoborohidruro de sodio en ácido acético. A una solución de 1 equivalente de 3, 4-dihidro-7-nitro-2H-l, 4-benzoxazina en ácido acético (7.8 ml/mmol) se agregó 10 equivalentes de un componente de aldehido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A esta mezcla se agregó en porciones 4.8 equivalentes de cianoborohidruro de sodio y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla resultante se vació sobre hielo y se neutralizó con hidróxido de sodio 6M a pH 7.0, se extrajo con cloruro de metileno (3 X 30 ml/mmol), se lavó con amortiguador de fosfato de pH 7 (50 ml/mmol) y salmuera (50 ml/mmol) . La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. 3,4-dihidro-4-metil-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina (Estructura 4 del Esquema de Reacción I, donde R6 = H, Rx = H)_. Este compuesto se preparó mediante el Método General 3 a partir de la 3 , 4-dihidro-7-nitro-2H-l, 4-benzoxazina (1.15 g, 6.38 mmol), paraformaldehído (1.92 g, 64.1 mmol) y NaBH3CN (1.95 g, 30.9 mmol) para proporcionar 1.21 g (98%) de la 3,4-dihidro-4-metil-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina, como un sólido amarillo. Datos para la 3 , 4-dihidro-4-metil-7-nitro-2H-l, 4-benzoxazina: Rf 0.83 (11.5:1 CH2C12 :MeOH) ; RMN-^? (400 MHz, CDC13) d 7.82 (dd, 1H, J = 9.0, 2.6), 7.65 (d, 1H, J = 3.4), 6.56 (d, 1H, J = 8.9), 4.27 (t, 2H, J = 4.6), 3.46 (t, 2H, J = 4.5) , 3.05 (s, 3H) . Método General 4: Hidrogenación de una 4-alquil- 3 , 4-dihidro-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina. A una solución de una 4-alquil-3, 4-dihidro-7-nitro-2H-l, 4-benzoxazina en acetato de etilo: etanol 1:1 (13 ml/mmol) se agregó Pd-C al 10% (6% en peso) . El matraz se lavó a chorro y se evacuó con nitrógeno (3 veces) , luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml/mmol) y se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido púrpura claro/tostado, el cual se purificó sobre gel de sílice como se indicó. 7-amino-3 , 4 -dihidro-4-metil-2H-1 , 4 -benzoxazina (Estructura 5 del Esquema de Reacción I, donde R6 = H, Rx = H) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 4 a partir de la 3 , 4-dihidro-4-metil-7-nitro-2H-l , 4-benzoxazina (262 mg, 1.35 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (CH2Cl2/MeOH, 20:1) para proporcionar 167 mg (75%) de la 7-amino-3 , 4-dihidro-4-metil-2H-l , 4 -benzoxazina . Datos para la 7-amino-3 , 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzoxazina : Rf 0.36 (11.5:1 CH2Cl2:MeOH) RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 6.55 (d, 1H, J = 8.2), 6.25 (d, 1H, J = 2.6), 6.22 (dd, 1H, J = 7.0, 2.7), 4.28 (t, 2H, J = 4.4), 3.32 (s amplio, 2H) , 3.13 (t, 2H, J = 4.5) , 2.79 (s, 3H) . Método General 5: Condensación de la 7-amino-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazina con acetoacetatos o sus hidratos correspondientes seguido por la reacción de Knorr mediada por el ácido polifosfórico. A una solución de la 7-amino-3,4-dihidro-2H-l, 4 -benzoxazina de la Estructura 5 (1 equivalente) en benceno (10 ml/mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se agregó 1.2 equivalentes de un derivado de acetoacetato y la reacción se calentó a reflujo por 12-16 horas, después de lo cual la mezcla se concentró bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se diluyó en ácido polifosfórico (8 ml/mmol) y se calentó a 100°C por 12 a 16 horas. La mezcla resultante se vació sobre hielo y se neutralizó con solución de hidróxido de sodio 6M hasta pH 7.0, se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 ml/mmol) se lavó con amortiguador de fosfato de pH 7 (50 ml/mmol) y salmuera (50 ml/mmol) . La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 20:1, cloruro de metileno/metanol) proporcionó la quinolona deseada como un sólido amarillo fluorescente. 1,2,3, 6 -tetrahidro- 1-metil -9- (trifluorometil) -7H- [1 , 4joxazino[3 , • 2 -gJquinolin- 7 -ona (Compuesto 101 , Estructura 6 del Esquema de Reacción I , donde R1 H , R2 trifluorometilo, R6 = H, R = H) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 5 a partir de la 7-amino-3,4-diedro-4-metil-2H-l,4-benzoxazina (162 mg, 0.98 mmol) y el 4,4, 4-trifluoroacetoacetato de etilo (0.19 ml , 1.28 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno :metanol 19:1) para proporcionar 125 mg (44%) del Compuesto 101. Datos para el Compuesto 101: Rf 0.44 (EtOAc); RMN^H (400 MHz, CDC13) d 10.65 (s amplio, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 4.39 (t, 2H, J = 4.6), 3.31 (t, 2H, J = 4.5) , 2.94 (s, 3H) .

EJEMPLO 2 1,2,3, 6-tetrahidro- 1, 6-dimetil -9- (trifluorometil) -7H-[1, 4]oxazin[3 , 2-gjquinolin-7-ona (Compuesto 102, Estructura 7 del Esquema de Reacción I, donde R1 = H, R2 trifluorometilo, R6 = H, Rx = H) .

Método General 6: N-metilación de una piridona (compuestos de la Estructura 6) para formar un compuesto de la Estructura 7. A un matraz de fondo redondo secado al horno que contenía una piridona de la Estructura 6 (1 equivalente) en THF (5 ml/mmol) se agregó hidruro de sodio en porciones (dispersión al 60% en aceite mineral, 1.2 equivalentes) bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, se agregó 1.2 equivalentes de yodometano y la mezcla se dejó en agitación bajo atmósfera de nitrógeno por 8 a 10 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó luego con amortiguador de fosfato de pH 7 (50 ml/mmol) , se extrajo con 3 porciones de 30 ml de cloruro de metileno y se lavó con salmuera (50 ml/mmol) . La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno:metanol 20:1) proporcionó el producto deseado como un sólido amarillo fluorescente. 1,2,3, 6-tetrahidro- 1, 6-dimetil -9- (trifluorometil) -7H- 1, 4]oxazin[3, 2-g]quinolin-7-ona (Compuesto 102, Estructura 7 del Esquema de Reacción I, donde R1 = H, R2 trifluorometilo, R6 = H, Rx = H) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 6 a partir de la 3 , 4-dihidro-4-metil-6- (trifluorometil) -8-piridon-[5 , 6-gJ-2H-l , 4 -benzoxazina (23.9 mg, 0.08 mmol), yodometano (6.3 µl , 0.10 mmol) e hidruro de sodio (4.0 mg, 0.10 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea cloruro de metileno : metanol 19:1) para proporcionar 13.7 mg (55%) del Compuesto 102. Datos para el Compuesto 102: Rf 0.54 (11.5:1 CH2C12 :MeOH) ; RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 6.96 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 4.42 (t, 2H, J = 4.4), 3.66 (s, 3H) , 3.31 (t, 2H, J = 4.6), 2.95 (s, 3H) .

EJEMPLO 3 1-etil-l, 2, 3, 6 -tetrahidro- 9- (trifluorometil) -7H-[1, 4]oxazin[3 , 2-gjquinolin-7-ona (Compuesto 103, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, donde R1 H, R2 = trifluorometilo, R6 = H, Rx = CH3) . 4 -etil -3 , 4-dihidro-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina (Estructura 4 del Esquema de Reacción I, donde R6 = H, Rx = CH3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 3 (EJEMPLO 1) a partir de la 3 , 4-dihidro-7-nitro-2H-l, 4-benzoxazina (EJEMPLO 1) (1.15 g, 6.39 mmol), acetaldehído (3.59 ml , 64.2 mmol) y cianoborohidruro de sodio (1.95 g, 31 mmol) para proporcionar 984 mg (74%) de la 4-etil-3,4-dihidro-7-nitro-2H-l , -benzoxazina, como un sólido amarillo. Datos para 4-etil-3 , 4-dihidro-7-nitro-2H-l , 4-benzoxazina : Rf 0.85 (11.5:1 CH2Cl2 :MeOH) ; RMN^H (400 MIIz, CDC13) d 7.81 (dd, 1H, J = 9.6, 2.6), 7.66 (d, 1H, J = 2.7), 6.29 (d, 1H, J = 9.2), 4.23 (t, 2H, J = 4.7), 3.47 (t, 2H, J = 4.7), 3.45 (q, 2H, J = 7.2), 1.22 (t, 3H; J = 7.0). 7-amino-4-etil-3 , 4-dihidro-2H-l , 4 -benzoxazina (Estructura 5 del Esquema de Reacción I, donde R1 = H, Rx = CH3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 4 (EJEMPLO 1) a partir de la 4-etil-3 , 4-dihidro-7-nitro-2H-l, 4- benzoxazina (264 mg, 1.3 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol 20:1) para proporcionar 173 mg (77%) de la 7-amino-4-etil-3 , 4-dihidro-2H-l, -benzoxazina. Datos para 7-amino-4-etil-3 , 4-dihidro-2H-l,4-benzoxazina: Rf 0.52 (11.5:1 CH2C12 :MeOH) ; RMN-XH (400 MHz, CDC13) d 6.56 (d, 1H, J = 8.1), 6.26-6.22 (m, 2H) , 4.23 (t, 2H, J = 4.4), 3.29 (s, amplio 2H) , 3.24 (q, 2H, J = 7.1), 3.19 (t, 2H, J = 4.4), 1.11 (t, 3H, J = 7.0). 1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidro- 9- (trifluorometil) -7H- [l, 4]oxazino[3 , 2-g]quinolin-7-ona (Compuesto 103, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = H, Rx = CH3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de la 7-amino-4-etil-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazína (170 mg, 0.95 mmol), y el 4, 4, 4 -trifluoroacetoacetato de etilo (0.16 ml , 1.14 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno:metanol 10:1) para proporcionar 100 mg (35%) del Compuesto 103. Datos para el Compuesto 103: Rf 0.21 (cloruro de metanol : 11.5 : 1) ; RMN-1!! (400 MHz, CDC13) d 11.47 (s amplio 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 4.35 (t, 2H, J = 4.5), 3.4 (q, 2H, J = 7.1), 3.34 (t, 2H, J = 4.5), 1.19 (t, 3H, J = 7.1). Análisis Calculado para C?4H?3F3N202 : C, 56.38; H, 4.39; N, 9.39. Encontrado: C, 56.04; H, 4.32; N, 9.22.

EJEMPLO 4 1-etil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-6-metil-9-(trifluorometil) -7H-[1, 4]oxazin[3, 2-g]quinolin-7-ona (Compuesto 104, Estructura 7 del Esquema de Reacción I, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = H, Rx = CH3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 6 (EJEMPLO 2) a partir del Compuesto 103 (18.5 mg, 0.06 mmol), yodometano (5.8 µl , 0.09 mmol) e hidruro de sodio (3.6 mg, 0.09 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno: metanol 19:1) para proporcionar 135 mg (71%) del Compuesto 104. Datos para el compuesto 104. Rf 0.57 (2:3 EtOAc : hexanos) ; RMN-1!! (400 MHz, CDC13) d 6.98 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 9.85 (s, 1H) , 4.38 (t, 2H, J = 4.5), 3.66 (s, 3H) , 3.4 (q, 2H, J = 7.1), 3.35 (t, 2H, J = 4.6), 1.19 (t, 3H, J = 7.1) .

EJEMPLO 5 1,2,3, 6-tetrahidro-1- (2,2, 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -7H-[1, 4joxazino[3 , 2 -gjquinolin- 7-ona (Compuesto 105, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, Rß = H, Rx = CF3) .

Método General 7: Aminación reductiva de la 7-nitro-2H-l, 4-benzoxazina en ácido trifluoroacético. A una solución de 7-nitro-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazina (1 equivalente) en ácido trifluoroacético (0.5 ml/mmol) se agregó un aldehido o su hidrato correspondiente (10 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. A esta mezcla se agregó en porciones 4.8 equivalentes de cianoborohidruro de sodio y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla resultante se vació sobre hielo y se neutralizó. La mezcla resultante se vació sobre hielo y se neutralizó con solución de hidróxido de sodio 6M a pH 7.0, se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 ml/mmol) , se lavó con amortiguador de fosfato de pH 7 (50 ml/mmol) y salmuera (50 ml/mmol) . La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. 3, 4 -dihidro- 7-nitro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1, 4benzoxazina (Estructura 4 del Esquema de Reacción I, donde R6 = H, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 7 a partir de la 3 , 4-dihidro-7-nitro-2H-l , 4-benzoxazina (EJEMPLO 1) (388 mg, 2.1 mmol), 2,2,2-trifluoroacetaldehído monohidratado (2.51 g, 21.6 mmol) y cianoborohidruro de sodio (656 mg, 10.4 mmol) para proporcionar 500 mg (88%) de la 3 , 4-dihidro-7-nitro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1, 4 -benzoxazina, como un sólido amarillo. Datos para 3 , 4-dihidro-7-nitro-4- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2H-1,4 -benzoxazina: Rf 0.59 (EtOAc : hexanos, 3:2); RMN^H (400 MHz, CDC13) d 7.81 (dd, 1H, J = 8.8, 2.6), 7.72 (d, 1H, J = 2.6), 6.72 (d, 1H, J = 9.1), 4.27 (t, 2H, J = 4.5), 3.94 (q, 2H, J = 8.6), 3.61 (t, 2H, J = 4.5). 7-amino-3,4-dihidro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1,4-benzoxazina (Estructura 5 del Esquema de Reacción I, donde R6 = H, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 4 (EJEMPLO 1) a partir de la 3 , 4-dihidro-7-nitro-4-(2,2,2-trifluoroetil) -2H-1 , 4-benzoxazina (3.12 g, 12 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol, 20:1) para proporcionar 2.7 g, (98%) de la 7-amino-3,4-dihidro-4- (2 , 2, 2-trifluoroetil) -2H-1,4-benzoxazina. Datos para la 7-amino-3 , 4-dihidro-4- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2H-1, 4 -benzoxazina: Rf 0.47 (3:2 EtOAc : hexanos) ; RMN-1!! (400 MHz, CDC13) d 6.56 (d, 1H, J = 8.2), 6.30-6.20 (m, 2H) , 4.16 (t, 2H, J = 4.3), 3.65 (q, 2H, J = 9.1), 3.39 (t, 2H, J = 4.4), 3.36 (s, amplio 1H) . 1,2,3, 6-tetrahidro-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H-[1, 4joxazinf3 , 2-g]quinolin-7-ona (Compuesto 105, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = H, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de la 7-amino-4- (2 , 2, 2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina (2.7 g, 11.6 mmol), y 4 , 4 , 4-trifluoroacetoacetato de etilo (2.04 ml , 14 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexanos, 3:2) y se recristalizó a partir de metanol para proporcionar 790 mg (19%) del Compuesto 105. Datos para el Compuesto 105: Rf 0.25 (cloruro de metileno: metanol 11.5:1); RMN^H (400 MHz, CDC13) d 11.95 (s amplio 1H) , 7.04 (s amplio, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.90 (S, lh) , 4.33 (t, 2H, J = 4.5), 3.88 (q,2H, J = 8.9), 3.56 (t, 2H, J = 4.5). Análisis Calculado para C14H?0F6N2O2 : C, 47.74; H, 2.86; N, 7.95. Encontrado: C, 47.81; H, 2.80; N, 7.87.

EJEMPLO 6 8 -fluoro-1,2, 3, 6-tetrahidro-1- (2, 2 ,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g]quinolin-7-ona (Compuesto 106, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = F, R2 = trifluorometilo, R6 = H, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de la 7-amino-3 , 4-dihidro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1 , 4 -benzoxazina (EJEMPLO 5) (24 mg, 0.1 mmol), y 2 , 4 , 4 , 4-tetrafluoro-3 , 3-dihidroxibutanoato de etilo (27 mg, 0.12 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexanos, 1:1) para proporcionar 8 mg (21%) del Compuesto 106. Datos para el Compuesto 106. Rf 0.15 (cloruro de metileno : etanol , 19:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 11.38 (s amplio, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 4.32 (t, 2H, J = 4.5), 3.88 (q, 2H, J = 8.8), 3.56 (t, 2H, J = 4.4) .

EJEMPLO 7 8-cloro-l, 2,3, 6-tetrahidro- 1- (2,2, 2-trifluoroetil) 9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 107, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = Cl , R2 = trifluorometilo, R6 = H, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de la 7-amino-3 , 4-dihidro-4- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1,4 -benzoxazina (EJEMPLO 5) (21 mg, 0.1 mmol) y 2-cloro-4, 4, 4 -trifluoroacetoacetato de etilo (23 mg, 0.1 mmol), y se purificó mediante HPLC de fase inversa (ODS, metanol/agua, 75:25, 3 ml/min) para proporcionar 2 mg (6%) del Compuesto 107. Datos para el Compuesto 107: Rf 0.12 (cloruro de metileno:metanol, 19:1); RMN XK (400 MHz, CDC13) d 10.22 (s amplio, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 4.33 (t, 2H, J = 4.5), 3.87 (q, 2H, J = 8.7), 3.56 (t, 2H, J = 4.4).

EJEMPLO 8 9- (difluorometil) -1,2,3, 6-tetrahidro-1- (2,2,2-trifluoroetil) -7H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 108, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = difluorometilo, R6 = H, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de la 7-amino-3 , 4-dihidro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1,4 -benzoxazina (EJEMPLO 5) (310 mg, 1.3 mmol) y el 4,4-difluoroacetoacetato de etilo (243 mg, 1.5 mmol), y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno: metanol, 19:1) para proporcionar 50 mg (11%) del Compuesto 108. Datos para el Compuesto 108: Rf 0.22 (acetato de etilo: hexanos, 3:2); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 10.92 (s amplio, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.72 (t, 1H, J = 54.2), 6.71 (s, 1H) , 4.32 (t, 2H, J = 4.4), 3.85 (q, 2H, J = 8.9) , 3.54 (t, 2H, J =4.4) .

EJEMPLO 9 1,2,3, 6-tetrahidro-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 109, Estructura 7 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = H, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 6 (EJEMPLO 2) a partir del Compuesto 105 (EJEMPLO 5) (85.0 mg, 0.24 mmol), yodometano (18 µl, 0.29 mmol) e hidruro de sodio (11.6 mg, 0.29 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexanos, 3:2) para proporcionar 73 mg (83%) del Compuesto 109. Datos para el Compuesto 109: Rf 0.47 (acetato de etilo : hexanos, 3:2); RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.09 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 4.36 (t, 2H, J = 4.4), 3.88 (q, 2H, J = 8.9), 3.66 (s, 3H) , 3.57 (t, 2H, J = 4.4) .

EJEMPLO 9A 7-cloro-2/ 3 -dihidro-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -1H- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin- 7-ona (Compuesto 109A, Estructura 7A del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = H, Rx = Cl) . Una solución del Compuesto 105 (EJEMPLO 5) (25 mg, 0.07 mmol) en 3 ml de POCl3 se calentó a 80°C por 2 horas. La reacción se apagó con carbonato ácido de sodio (saturado) en hielo y se neutralizó a pH = 7. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno, y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (cloruro de metileno:metanol, 95:5) proporcionó 20 mg (77%) del Compuesto 109A, como un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 109A: RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.48 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 4.38 (t, 2H, J = 4.6), 4.00 (q, 2H, J = 8.8), 3.66 (t, 2H, J = 4.4) .

EJEMPLO 10 1,2,3, 6- tetrahidro- 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-tiona (Compuesto 110, Estructura 8 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = H, R = CF3) . Método General 8 : Conversión de una piridona a una tiopiridona. A una solución de una piridona de la Estructura 6 (1.0 equivalentes) en benceno (0.6 ml/mmol) se agregó 1.0 equivalente del reactivo de Lawesson y se calentó a 60°C por 12-16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se dividió con agua/éter (200 ml/100 ml) , se extrajo con 2 porciones de 30 ml de éter, y se lavó con salmuera (50 ml/mmol) . La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido anaranjado, el cual se purificó sobre gel de sílice como se indica. 1,2,3, 6 -tetrahidro- 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-tiona (Compuesto 110, Estructura 8 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = H, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 8 a partir del Compuesto 105 (EJEMPLO 5) (50 mg, 0.15 mmol) y el reactivo de Lawesson (57.0 mg, 0.15 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno:metanol, 19:1) para proporcionar 12 mg (23%) del Compuesto 110. Datos para el Compuesto 110. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 11.47 (s amplio, 1H) , 7.04 (s, 2H) , 6.91 8s, 1H) , 4.35 (t, 2H, J = 4.6), 3.97 (q, 2H, J = 8.8), 3.63 (t, 2H, J = 4.6) .

EJEMPLO 11 1,2,3, 6-tetrahidro-l-propil-9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 111, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = H, Rx = CH2CH2) . 7-nitro-4-propil-2H-l, 4-benzoxazina (Estructura 4 del Esquema I, en donde R6 = H, Rx = CH3CH2) Este compuesto se preparó mediante el Método General 3 (EJEMPLO 1) a partir de la 3,4-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina (EJEMPLO 1) (530 mg, 2.9 mmol), propionaldehído (1.61 g, 28 mmol) y cianoborohidruro de sodio (872 mg, 14 mmol) , para proporcionar 450 mg (69%) de 3 , 4-dihidro-7-nitro-4-propil-2H-1, 4 -benzoxazina, como un aceite anaranjado. Datos para 3,4-dihidro-7-nitro-4-propil-2H-l,4-benzoxazina: Rf 0.57 (acetato de etilo: hexanos, 2:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.80 (dd, 1H, J = 2.6), 7.66 (d, 1H, J = 2.6), 6.56 (d, 1H, J = 9.0; 4.22 (t, 2H, J = 4.5), 3.49 (t, 2H, J = 4.5), 3.33 (t, 2H, J = 7.5), 1.67 (sext., 2H, J = 7.4), 0.98 (t, 3H, J = 7.4). 7-amino-3 , 4 -dihidro-4 -propil -2H- 1 , 4 -benzoxazina (Estructura 5 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = H, Rx = CF3CH2) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 4 (EJEMPLO 1) a partir de la 3 , 4-dihidro-7-nitro-4-propil-2H-l, 4 -benzoxazina (50 mg, 0.2 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno :metanol, 20:1), para proporcionar 36 mg (84%) de la 7-amino-3 , 4-dihidro-4-propil-2H-l, 4 -benzoxazina. Datos para la 7-amino-3, 4-dihidro-4-propil-2H-l, 4-benzoxazina : Rf 0.43 (acetato de etilo: hexanos, 2:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 6.53 (d, 1H, J = 8.9), 6.25-6.20 (m, 2H) , 4.21 (t, 2H, J = 4.4), 3.28 (s amplio, 2H) , 3.21 (t, 2H, J = 4.4), 3.08 (t, 2H, J = 7.5), 1.60 (sext., 2H, J = 7.4), 0.94 (t, 3H, J = 7.4) . 1,2,3, 6-tetrahidro- 1-propil- 9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 111, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, Re = H, Rx = CH3CH2) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de la 7-amino-3 , 4-dihidro-4-propil-2H-l, 4-benzoxazina (395 mg, 2.0 mmol) y el 4 , 4 , 4-trifluoroacetoacetato de etilo (0.36 ml, 2.5 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexanos, 3:2) y se recristalizó a partir de metanol para proporcionar 100 mg (16%) del Compuesto 111. Datos para el compuesto 111: Rf 0.24 (acetato de etilo: hexanos, 3:2); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 11.79 (s amplio, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.32 (t, 2H, J = 4.5), 3.37 (t, 2H, J = 4.5), 3.26 (t, 2H, J = 7.4), 1.66 (sext., 2H, J = 7.4), 0.99 (t, 3H, J = 74).

EJEMPLO 12 1,2,3, 6-tetrahidro-l-isobutil-9- (trifluorometil) - 7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 112, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, Re = H, Rx = (CH3)2CH). 3 , 4-dihidro-4-isobutil-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina (Estructura 4 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = H, Rx = (CF3) 2CH) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 3 (EJEMPLO 1) a partir de la 3 , 4-dihidro-7-nitro-2H-1,4-benzoxazina (EJEMPLO 1) (550 mg, 3.0 mmol), isobutiraldehído (1.65 g, 22.8 mmol) y cianoborohidruro de sodio (959 mg, 15 mmol) para proporcionar 713 mg (99%) de la 3 , 4-dihidro-4-isobutil-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina, un sólido amarillo.. Datos para la 3 ,4-dihidro-4-isobutil-7-nitro-2H-1,4 -benzoxazina: Rf 0.75 (acetato de etilo:hexanos, 3:2); RMN ?E (400 MHz, CDCI3) d 7.78 (dd, 1H, J = 9.0, 2.6), 7.66 (d, 1H, J = 2.6), 6.55 (d, 1H, J = 9.2), 4.21 (t, 2H, J = 4.5), 3.52 (t, 2H, J = 4.6), 3.16 (d, 2H, J = 7.4), 3.12 (hept., 1H, J = 6.9), 0.97 (d, 6H, J = 6.7). 7-amino-3 , 4-dihidro-4-isobutil-2H-l, 4-benzoxazina (Estructura 5 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = H, Rx = (CF3) CH) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 4 (EJEMPLO 1) a partir de la 3 , 4-dihidro-4-isobutil-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina (712 mg, 3.07 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol, 20:1) para proporcionar 621 mg (99%) de la 7-amino-4-isobutil-2H-l, 4 -benzoxazina. Datos para 7-amino- 3 , 4-dihidro-4-isobutil-2H-l, 4-benzoxazina : Rf 0.43 (acetato de etilo:hexanos, 3:2); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 6.49 (d, 1H, J = 9.1), 6.23 (m, 2H) , 4.20 (t, 2H, J = 4.4), 3.28 (s amplio, 2H) , 3.23 (t, 2H, J = 4.4), 2.85 (d, 2H, J = 7.2), 2.04-1.92 (m, 1H) , 0.94 (d, 6H, J = 6.5). 1,2,3, 6-tetrahidro-isobutil-9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 112, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 H, R2 = trifluorometilo, Rß = H, Rx = (CH3)2CH). Este compuesto se preparó mediante el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de la 7-amino-3,4-dihidro-4-isobutil-2H-l,4-benzoxazina (620 mg, 3.6 mmol) y el 4 , 4 , 4-trifluoroacetoacetato de etilo (0.527 ml, 3.6 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexanos, 3:2) y se recristalizó a partir de metanol para proporcionar 241 mg (25%) del Compuesto 112. Datos para el Compuesto 112: Rf 0.2 (acetato de etilo: hexanos, 3:2); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 10.62 (s amplio, 1H) , 6.87 (s, 2H) , 6.74 (s, 1H) , 4.31 (t, 2H, J = 4.5), 3.41 (t, 2H, J = 4.5), 3.05 (d, 2H, J = 7.0), 2.05-1.95 (m, 1H) , 0.98 (d, 6H, J = 6.5) .

EJEMPLO 13 1,2,3, 6-tetrahidro-1-isobutil-6-metil-9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 113, Estructura 7 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = H, Rx = (CH3)2CH) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 6 (EJEMPLO 2) a partir del Compuesto 112 (10.0 mg, 0.03 mmol), yodometano (3.0 µl , 0.03 mmol) e hidruro de sodio (1.5 mg, 0.03 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno: metanol, 19:1) para proporcionar 8.3 mg (80%) del Compuesto 113. Datos para el Compuesto 113: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 6.93 (s, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 4.34 (t, 2H, J = 4.5), 3.65 (s, 3H) , 3.43 (t, 2H, J = 4.5), 3.06 (d, 2H, J = 7.2), 2.09 (m, 1H) , 0.99 (d, 6H, J = 6.6).

EJEMPLO 14 (±) -1,2, 3, 6-tetrahidro-3 -metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 114, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = Me, Rx =_CF3) . (±) -2-metil-7-nitro-2H-l,4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Estructura 2 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = Me). Este compuesto se preparó mediante el Método General 1 (EJEMPLO 1) a partir del 2-amino-5-nitrofenol (3.0 g, 20 mmol), carbonato ácido de sodio (3.9 g, 46 mmol), y cloruro de 2-cloropropionilo (2.2 ml , 22 mmol) para proporcionar 3.1 mg (77%) de la (±) -2-metil-7-nitro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona. Datos para la (±) -2-metil-7-nitro-2H-l , 4-benzoxazin-3(4H)-ona; Rf 0.45 (cloruro de metileno :metanol , 11.5:1); RMN XH (400 MHz, DMSO) d 11.28 (s amplio, 1H) , 7.92 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2), 7.77 (d, 1H, J = 2.6), 7.07 (d, 1H, J = 8.7), 4.85 (q, 1H, J = 6.7), 1.46 (d, 3H, J = 6.8). (±) -3 , 4-dihidro-2-metil-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina (Estructura 3 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = Me).

Este compuesto se preparó mediante el Método General 2 (EJEMPLO 1) a partir de la (±) -2-metil-7-nitro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (1.8 g, 8.6 mmol) y dimetilsulfuro de borano (10.0-10.2 M en THF, 3.5 ml , 35 mmol) y se purificó sobre gel de sílice (cloruro de metileno :metanol , 20:1) para proporcionar 1.57 g (94%) de la 3 , 4-dihidro-2-metil-7-nitro- 2H-1, 4 -benzoxazina, como un sólido anaranjado. Datos para la 3,4-dihidro-2-metil-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina: Rf 0.75 (cloruro de metileno :metanol, 3:2); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.73 (dd, 1H, J = 8.7, 2.6), 7.69 (d, 1H, J = 2.2), 6.52 (d, 1H, 8.7), 4.56 (s amplio, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.47 (ddd, 1H, J = 12.1, 3.8, 2.7), 3.21 (ddd, 1H, J = 12.0, 8.1, 1.2), 1.40 (d, 3H, J = 6.1) . (±) -3,4-dihidro-2-metil-7-nitro-4- (2,2,2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina (Estructura 4 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = Me, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 7 (EJEMPLO 5) a partir de la (±) -3, 4-dihidro-2-metil-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina (400 mg, 2.0 mmol), 2 , 2 , 2-trifluoroacetaldehído monohidratado (2.4 g, 20.6 mmol) y cianoborohidruro de sodio (628 mg, 10.0 mmol) para proporcionar 550 mg (96%) de la (±) -3 , 4-dihidro-2-metil-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina, como un sólido amarillo. Datos para la (±) -3 , 4-dihidro-2-metil-7-nitro- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1, 4 -benzoxazina: Rf 0.85 (acetato de etilo: hexanos, 3:2); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.81 (dd, 1H, J = 9.2, 2.6), 7.72 (d, 1H, J = 2.6), 4.23 (m,° 1H) , 4.23-3.82 (m, 2H) , 3.47 (dd, 1H, J = 12.1, 2.6), 3.37 (dd, 1H, J = 12.2, 8.2), 1.41 (d, 3H, J = 6.1) (±) -7-amino-3,4-dihidro-2-metil-4- (2,2,2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina (Estructura 5 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = Me, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 4 (EJEMPLO 1) a partir de la (±) -3,4-dihidro-2-metil-7-nitro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1, 4 -benzoxazina (394 mg, 1.4 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno ¡metanol , 20:1), para proporcionar 345 mg (98%) de la (±) -7-amino-3 , 4-dihidro-2-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1, 4 -benzoxazina. Datos para la (±) -7-amino-3 , 4-dihidro-2-metil-4- (2 , 2, 2-trifluoroetil) -2H-1, 4 -benzoxazina: Rf 0.60 (cloruro de metileno: metanol, 11.5:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 6.57 (d, 1H, J = 9.2), 6.27-6.22 (m, 2H) , 6.24 (s, 1H) , 4.18 (m, 1H) , 3.75-3.62 (m, 3H) , 3.27 (dd, 1H, J = 12.0, 9.8), 3.10 (dd, 1H, J = 12.0, 8.5), 1.34 (d, 3H, J = 6.3) . (±) -l,2,3,6-tetrahidro-3-metil-l- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 114, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = Me, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de la (±) -7-amino-3 , 4-dihidro-2-metil- 4- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina (345 mg, 1.4 mmol) y la 4, 4, 4 -trifluoroacetoacetato de etilo (0.24 ml , 1.6 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno:metanol, 19:1) para proporcionar 52 mg (34%) del Compuesto 114. Datos para el Compuesto 114 : Rf 0.26 (cloruro de metileno:metanol, 11.5:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 10.84 (s amplio, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 3.91 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.44 (dd, 1H, J = 12.1 2.0), 3.21 (dd, 1H, J = 11.7, 7.8), 1.42 (d, 3H, J = 6.2). Análisis Calculado para C15H?2F6N2?2; C, 49.19; H, 3.30; N, 7.65. Encontrado: C, 49.19; H, 3.23; N, 7.54.

EJEMPLO 15 (-) -1,2, 3, 6 -tetrahidro-3 -metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 115, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = Me, Rx = CF3] y (+) -1,2,3, 6-tetrahidro-3 -metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 116, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = Me, Rx = CF3) .

Método General 9 : La resolución de los Compuestos de las Estructuras 6, 18 ó 23 a sus correspondientes enantiómeros vía la HPLC quiral. Una columna preparativa Chiralpak AD (tamaño de partícula 10 µm, 20 x 250 mm de OR, 10 x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) sobre una HPLC Beckman Gold fue equilibrada con un eluyente de hexanos: isopropanol a una velocidad de flujo de 4.5-5 ml/min. Una solución del compuesto racémico en metanol, etanol, o acetona se preparó, y las inyecciones fueron verificadas periódicamente para asegurar que se lograra la separación de línea base. La elución del compuesto fue verificada periódicamente mediante detección de la absorbancia a 254 nM. Las inyecciones secuenciales fueron realizadas hasta que se obtuvieron las cantidades especificadas. Los solventes de los enantiómeros separados fueron eliminados a vacío . La pureza de las fracciones recolectadas fue verificada mediante inyección de las cantidades analíticas y en cada caso únicamente se detectó un enantiómero simple. (-) -1,2, 3, 6-tetrahidro-3-metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 115, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = Me, Rx = CF3) y (+) -1,2, 3, 6-tetrahidro-3 -metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2- g] quinolin-7-ona (Compuesto 116, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = Me, Rx = CF3) .

Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 9 a partir del Compuesto 114 (10 mg, 0.03 mmol) en una columna semipreparativa Chiralpak AD (10 x 250 mm) y se eluyó con hexanos/isopropanol (95:5), para proporcionar 3 mg del Compuesto 115, un sólido amarillo, y 2.0 g del Compuesto 116, un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 115: HPLC (Chiralpak AD, 4 x 250 mm, hexanos : isopropanol 95:5, 0.8 ml/min) tr 16.9 min; [a] D = -78 (c = 0.18) . Datos para el Compuesto 116: HPLC (Chiralpak AD, 4 x 250 mm, hexanos : isopropanol, 95:5, 0.8 ml/min) tR 20.0 min; [a]D = +70 (c = 0.12) .

EJEMPLO 16 (+) -1, 2,3, 6-tetrahidro-3 -dimetil- 9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 117, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = Me, Rx = H) (±) -3, 4 -dihidro-2, 4 -dimetil -7 -nitro-2H-1,4-benzoxazina (Estructura 4 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = Me, Rx = H) . Este compuesto se preparó a partir del Método General 3 (EJEMPLO 1) a partir de la (±) -3 , 4-dihidro- 2-metil-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina (150 mg, 0.77 mmol), paraformaldehído (233 mg, 7.8 mmol) y NaBH3CN (235 mg, 3.7 mmol) para proporcionar 160 mg (99%) de la (±) -3 , 4-dihidro-2,4-dimetil-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina. Datos para la (±) - 3,4-dihidro-2,4-dimetil-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina: Rf 0.77 (acetato de etilo: hexanos, 3:2); RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.81 (dd, 1H, J = 9.1, 2.5), 7.66 (d, 1H, J = 2.5), 6.55 (d, 1H, J = 8.9), 4.26-4.23 (m, 1H) , 3.32 (dd, 1H, J = 12.1, 2.7), 3.22 (dd, 1H, J = 12.0, 8.2), 3.03 (s, 3H) , 1.39 (d, 3H, J = 6.5) . (±) -7-amino-3,4-dihidro-2,4-dimetil-2H-l,4-benzoxazina (Estructura 5 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = Me, Rx = H) . Este compuesto se preparó a partir del Método General 4 (EJEMPLO 1) a partir de la (±) -3 , 4-dihidro-2, 4-dimetil-7-nitro-2H-l, 4-benzoxazina (160 mg, 0.77 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol, 20:1) para proporcionar 134 mg (97%) de la (±) -7-amino-3 , 4-dihidro-2 , 4-dimetil-2H-l , 4-benzoxazina. Datos para la (+) -7-amino-3 , 4-dihidro-2 , 4-dimetil-2H-l, 4-benzoxazina: Rf 0.35 (cloruro de metileno :metanol , 11.5:1); RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 6.54 (d, 1H, J = 8.0), 6.25-6.20 (m, 2H) , 4.36-4.33 (m, 1H) , 3.31 (s amplio, 2H) , 3.08 (dd, 1H, J = 11.4, 2.3), 2.82 (dd, 1H, 11.4, 8.2), 2.78 (s, 3H) , 1.33 (d, 3H, J = 6.2) . (±) -1,2, 3,6-tetrahidro-l,3-dimetil-9-(trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7 -ona (Compuesto 117, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = Me, Rx = H) . Este compuesto se preparó a partir del Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de la (±) -7-amino-3,4-dihidro-2 , 4-dimetil-2H-l , 4-benzoxazina (75 mg, 0.42 mmol), y el 4 , 4 , 4-trifluoroacetoacetato de etilo (0.07 ml , 0.48 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno :metanol , 19:1) para proporcionar 50 mg (40%) del Compuesto 117. Datos para el Compuesto 117: Rf 0.42 (cloruro de metileno : metanol , 11.5:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 11.7 (s amplio, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 3.24 (dd, 1H, J = 11.7, 2.5), 3.02 (dd, 1H, J = 11.5, 8.2), 2.93 (s, 3H) , 1.40 (d, 3H, J = 6.5).

EJEMPLO 17 (±) -3 -etil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 118, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = Et, Rx = CF3) (±) -2-etil-7-nitro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (Estructura 2 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = Et) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 1 (EJEMPLO 1) a partir del 2-amino-5-nitrofenol (3.0 mg, 19.5 mmol), carbonato ácido de sodio (3.9 mg, 46.5 mmol) y cloruro de 2-clorobutirilo (3.1 g, 22.4 mmol), para proporcionar 1.2 g (28%) de la (±) -2-etil-7-nitro-2H-l, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona. Datos para la (±) -2-etil-7-nitro-2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona: Rf 0.48 (cloruro de metileno:metanol, 19:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 11.29 (s amplio, 1H) , 7.91 (dd, 1H, J = 8.7, 2.6), 7.79 (d, 1H, J = 2.4), 7.06 (d, 1H, J = 8.7), 4.71-4.68 (m, 1H) , 1.88-1.76 (m, 2H) , 1.00 (t, 3H, J = 7.2) . (±) -2-etil-3,4-dihidro-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina (Estructura 3 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = Et) . Este compuesto se preparó a partir del Método General 2 (EJEMPLO 1) a partir de la (±) -2-etil-7-nitro-2H-l, 4- benzoxazin-3 (4H) -ona (1.2 mg, 5.4 mmol), y dimetilsulfuro de borano (10.0-10.2 M en THF, 2.2 ml , 22 mmol) y se purificó sobre gel de sílice (hexanoe : acetato de etilo, 1.8:1) para proporcionar 723 mg (65%) de la (±) -2-etil-3 , 4-dihidro-7-nitro-2H-1, 4 -benzoxazina, un sólido anaranjado. Datos para la (±) -2-etil-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina: Rf 0.85 (cloruro de metileno:metanol, 11.5:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.73 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4), 7.71 (d, 1H, J = 2.3), 6.50 (d, 1H, J = 8.6), 4.53 (s amplio, 1H) , 3.99-3.94 (m, 1H) , 3.48 (dd, 1H, J = 8.9, 3.0), 3.23 (dd, 1H, J = 10.9, 8.0), 1.75-1.61 (m, 2H) , 1.07 (t, 3H, J = 7.5) (±) -2-etil-3,4-dihidro-7-nitro- (2,2,2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina (Estructura 4 del Esquema de Reacción I, en donde R6 - Et , Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 7 (EJEMPLO 5) a partir de la (±) -2-etil-3,4-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina (250 mg, 0.77 mmol), 2 , 2 , 2-trifluoroacetaldehído monohidratado (1.4 g, 12 mmol) y NaBH3CN (366 mg, 5.8 mmol) para proporcionar 346 mg (99%) de la (±) -2-etil-3 , 4-dihidro-7-nitro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1, 4 -benzoxazina. Datos para la (+)-2-etil- 3,4-dihidro-7-nitro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1,4-benzoxazina: Rf 0.75 (acetato de etilo: hexanos, 3:2); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.80 (dd, 1H, J = 8.9, 2.6), 7.73 (d, 1H, J = 2.5), 6.70 (d, 1H, J = 9.0), 4.03-3.81 (m, 3H) , 3.48 (dd, 1H, J = 12.1, 2.6), 3.39 (dd, 1H, J = 12.1, 8.0), 1.80-1.62 (m, 2H) , 1.08 (t, 3H, J = 7.4). (±) -7-amino-2-etil-3,4-dihidro-4- (2,2,2-trifluorometil) -2H-1, 4 -benzoxazina (Estructura 5 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = Et, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó a partir del Método General 4 (EJEMPLO 1) a partir de la (±) -2-etil-3,4-dihidro-7-nitro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1,4 -benzoxazina (170 mg, 0.6 mmol), y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno:metanol, 20:1), para proporcionar 151 mg (99%) de la (±) -7-amino-2-etil-3,4-dihidro-4- (2,2, 2-trifluorometil) -2H-1 , 4 -benzoxazina. Datos para la (±) -7-amino-2-etil-3 , 4-dihidro-4- (2 , 2, 2-trifluorometil) -2H-1, 4 -benzoxazina: Rf 0.77 (acetato de etilo: hexanos, 3:2); RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 6.56 (d, 1H, J = 8.0), 6.25-6.20 (m, 2H) , 3.93 (m, 1H) , 3.70-3.64 (m, 3H) , 3.43 (s amplio, 1H) , 3.31 (m, 1H) , 3.12 (dd, 1H, J = 11.9, 8.1), 1.74-1.59 (m, 2H) , 1.04 (t, 3H, J = 7.5). (±) -3 -etil-1, 2, 3, 6- tetrahidro- 1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 118, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = Et, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de la (±) -7-amino-2-etil-3 , 4-dihidro- 4- (2,2,2-trifluoroetil) -2H-1, 4 -benzoxazina (100 mg, 0.38 mmol) y 4 , 4, 4-trifluoroacetoacetato de etilo (0.81 mg, 0.44 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno :metanol , 19:1) para proporcionar 75 mg (51%) del Compuesto 114. Datos para el Compuesto 114: Rf 0.18 (cloruro de metileno: metanol, 19:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 12.05 (s amplio, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 4.15-4.05 (m, 1H) , 3.98-3.88 (m, 1H) , 3.88-3.75 (m, 1H) , 3.44 (dd, 1H, J = 11.8, 2.5), 3.32 (dd, 1H, J = 11.9, 8.1), 1.76 (m, 1H) , 1.68 (m, 1H) , 1.09 (t, 3H, J = 7.6) EJEMPLO 18 (±) -3 -etil -1,2, 3, 6-tetrahidro- 1-metil -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 119, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = Et, Rx = H) (±) -2-etil-3,4-dihidro-4-metil-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina (Estructura 4 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = Et, Rx = H) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 3 (EJEMPLO 1) a partir de la 2-etil-3,4-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina (EJEMPLO 17) (120 mg, 0.57 mmol), paraformaldehído (174 mg, 5.8 mmol) y NaBH3CN (176 mg, 2.8 mmol) para proporcionar 127 mg (99%) de la 2-etil-3,4-dihidro-4-metil-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina. Datos para la 2- etil-3,4-dihidro-4-metil-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina: Rf 0.89 (cloruro de metileno:metanol, 11.5:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.81 (dd, 1H, J = 9.0, 2.5), 7.67 (d, 1H, J = 2.5), 6.54 (d, 1H, J = 9.0), 4.01 (m, 1H) , 3.34 (dd, 1H, J = 12.0, 2.7), 3.23 (dd, 1H, J = 12.0, 8.1), 3.03 (s, 3H) , 1.79-1.72 (m, 1H) , 1.67-1.60 (m, 1H) , 1.07 (t, 3H, J = 7.5) (+) -7-amino-2-etil-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzoxazina (Estructura 4 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = Et , Rx = H) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 4 (EJEMPLO 1) a partir de la (±) -2-etil-3 , 4-dihidro-4-metil-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina (130 mg, 0.6 mmol) , y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno :metanol, 19:1) para proporcionar 80 mg (71%) de la (±) -7-amino-2-etil-3 , 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzoxazina. Datos para la (±) -7-amino-2-etil-3 , 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4 -benzoxazina: Rf 0.5 (cloruro de metileno/metanol, 19:1); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 6.53 (dd, 1H, J = 9.1, 2.7), 6.25-6.20 (m, 2H) , 4.11 (m, 1H) , 3.10 (dd, 1H, J = 11.4, 2.1), 2.84 (dd, 1H, J = 11.3, 8.1), 2.78 (s, 3H) , 1.75-1.70 (banda, 1H) , 1.64-1.58 (m, 1H) , 1.03 (t, 2H, J = 7.5) (±) -3-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-l-metil-9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-7 -ona (Compuesto 119, Estructura 6 del Esquema de Reacción I, en .25 donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = Et, Rx = H) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de la (±) -7-amino-2-etil-3 , 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzoxazina (80 mg, 0.4 mmol), y 4 , 4 , 4-trifluoroacetoacetato de etilo (0.92 mg, 0.5 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno : metanol , 19:1) para proporcionar 26 mg (20%) del Compuesto 119. Datos para el Compuesto 119. Rf 0.19 (cloruro de metileno : metanol , 19:1); RMN H (400 MHz, CDCl3) d 11.5 (s amplio, 1H) , 6.89 (s, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 3.26 (dd, 1H, J = 11.6, 2.4), 3.05 (dd, 1H, J = 11.6, 8.2), 2.94 (s, 3H) , 1.76 (m, 1H) , 1.67 (m, 1H) , 1.08 (t, 3H, J = 7.5).

EJEMPLO 19 1,2,3, 6 -tetrahidro- 9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin- 7 -ona (Compuesto 120, Estructura 10 del Esquema de Reacción II, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo) 3,4-dihidro-4- (p-metoxibencil) -7-nitro-2H-l , 4-benzoxazina (Estructura 4 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = Me, Rx = 4-anisilo) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 3 (EJEMPLO 1) a partir de la 3 , 4 -dihidro- 7-nitro-2H-l,4-benzoxazina (EJEMPLO 1) (305 mg, 1.7 mmol), p-anisaldehído (2.3 g, 17 mmol) y NaBH3CN (532 mg, 8.4 mmol) para proporcionar 361 mg (70%) de la 3 , 4-dihidro-4- (p-metoxibencil) -7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina, como un sólido amarillo. Datos para la 3 , 4-dihidro-4- (p-metoxibencil) -7-nitro-2H-l,4-benzoxazina: Rf 0.79 (acetato de etilo: hexanos, 3:2); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.76 (dd, 1H, J = 9.0, 2.6), 7.70 (d, 1H, J = 2.5), 7.14 (d, 2H, J = 8.6), 6.88 (d, 2H, J = 8.6), 6.63 (d, 1H, J = 9.1), 4.54 (s, 2H) , 4.26 (t, 2H, J = 4.5), 3.80 (s, 3H) , 3.51 (t, 2H, J = 4.6).

Método General 10: Reducción de un derivado de nitrobenceno a una anilina con zinc/cloruro de calcio dihidratado. A una solución del derivado de nitrobenceno (1.0 equivalente) en etanol: agua (95:5) se agregó polvo de zinc (4.30 equivalentes) y cloruro de calcio dihidratado (2.15 equivalentes) a temperatura ambiente, después de lo cual la mezcla se calentó a reflujo. El cambio en el color de la solución de amarillo a incoloro indicó que la reacción estaba completa, con un tiempo de reacción de aproximadamente 4-5 horas. La mezcla de reacción se filtró en caliente a través de una almohadilla de celite y se lavó con 100 ml de acetato de etilo caliente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se dividió con 150 ml de agua y 150 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó luego a un pH de 3-4 con ácido clorhídrico al 20%, se extrajo con 3 porciones de 100 ml de acetato de etilo, se lavó con 100 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno:metanol, 20:1) dio el producto deseado. 7-amino-3 , 4-dihidro-4- (p-metoxibencil) -2H-1,4-benzoxazina (Estructura 5 del Esquema de Reacción I, en donde R6 = H, Rx = 4-anisilo) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 10 a partir de la 3 , 4-dihidro-4- (p-metoxibencil) -7-nitro-2H-l, 4-benzoxazina (1.0 mg, 3.3 mmol), y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol, 20:1) para proporcionar 900 mg (99%) de la 7-amino-3 , 4-dihidro-4- (p-metoxibencil) -2H-1 , 4 -benzoxazina. Datos para la 7-amino-3 , 4-dihidro-4- (p-metoxibencil) -2H-1, 4-benzoxazina: Rf 0.60 (cloruro de metileno : metanol , 24:1 1) ; RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.22 (d, 2H, J = 8.6), 6.86 (d, 2H, J = 8.6), 6.60 (d, 1H, J = 8.4), 6.34 (d, 1H, J = 2.5), 6.30 (dd, 1H, J = 8.5, 2.4), 4.25 (s, 2H) , 4.21 (t, 2H, J = 4.5), 3.80 (s, 3H) , 3.17 (t, 2H, J = 4.3). (±) -1,2,3, 6-tetrahidro-9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7 -ona (Compuesto 120, Estructura 10 del Esquema de Reacción II, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo) . Este compuesto se preparó a mediante el Método General 5 (EJEMPLO 1) a partir de la 7-amino-3,4- dihidro-4- (p-metoxibencil) -2H- 1,4 -benzoxazina (1.78 mg, 6.58 mmol), y 4, 4, 4-trifluoroacetoacetato de etilo (1.15 ml , 7.9 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno: metanol, 19:1) para proporcionar 533 mg (30%) del Compuesto 120. Datos del Compuesto 120. Rf 0.17 (acetato de etilo: hexanos, 3:2); RMN H (400 MHz, CDC13) d 10.73 (s amplio, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 4.35 (t, 2H, J = 4.4), 3.99 (s amplio, 1H) , 3.50-3.42 (m, 1H) .

EJEMPLO 20 1-ciclopropilmetil-l , 2,3, 6-tetrahidro-9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin- 7-ona (Compuesto 121, Estructura 11 del Esquema de Reacción II, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, Rx = ciclopropilo) .

Este compuesto se preparó mediante el Método General 3 (EJEMPLO 1) a partir del Compuesto 120 (EJEMPLO 19) (55 mg, 0.2 mmol), ciclopropancarboxaldehído (100 mg, 1.5 mmol) y NaBH3CN (65 mg, 1.01 mmol) para proporcionar 64 mg (98%) del Compuesto 121. Datos para el Compuesto 121: Rf 0.29 (cloruro de metileno : metanol , 19:1); RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 11.04 (s amplio, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 4.36 (t, 2H, J = 4.4), 3.46 (t, 2H, J = 4.4), 3.19 (d, 2H, J = 6.3), 1.05 (m, 1H) , 0.62-0.58 (m, 2H) , 0.27 (m, 2H) .

EJEMPLO 21 1,2,3, 6-tetrahidro- 1- (2 -piridilmetil) -9-(trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7 -ona (Compuesto 122, Estructura 11 del Esquema de Reacción II, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, Rx = 2 -piridilo) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 3 (EJEMPLO 1) a partir del Compuesto 120 (EJEMPLO 19) (19 mg, 0.07 mmol), 2-piridincarboxaldehído (75.6 mg, 0.7 mmol), y NaBH3CN (22 mg, 0.3 mmol) para proporcionar 9 mg (36%) del Compuesto 122. Datos para el Compuesto 122: Rf 0.17 (cloruro de metileno: metanol, 10:1); RMN XH (500 MHz, CDC13) d 11.48 (s amplio, 1H) , 8.61 (d, 1H, J = 5.5), 7.64 (t, 1H, J = 6.9), 7.29 (d, 1H, J = 7.2, 5.5), 6.84 (s, 1H) , 6.82 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 4.42 (t, 2H, J = 4.4), 3.60 (t, 2H, J = 4.5) EJEMPLO 22 (±) -1,2,3, 6-tetrahidro-2 -metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 123, Estructura 18 del Esquema de Reacción III, en donde R2 = CF3, Rx = trifluorometilo, R1, R6, R7 = H) (2 -metoxi -4 -nitrofenil) -2,2,2- (trifluoroetil) amina. Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 7 (EJEMPLO 5) a partir del 2-amino-5-nitroanisol (5.38 g, 32.0 mmol), trifluoroacetaldehído hidratado (236.5 ml , 37.1 g, 0.320 mmol), NaBH3CN (10.0 g, 1.60 mol) en 107 ml de ácido trifluoroacético para proporcionar 7.6 g (95%) de la (2-metoxi -4 -nitrofenil) -2 , 2 , 2- (trifluoroetil) amina, como un sólido cristalino café claro, después de la recristalización (acetato de etilo: hexanos, 1:1, 30 ml). Datos para (2-metoxi-4-nitrofenil) -2, 2, 2- (trifluoroetil) amina: Rf 0.52 (hexanos : acetato de etilo 2:1); RMN XH (400 MHz acetona-ds) d 7.87 (dd, 1H, J = 8.9, 2.4), 7.69 (d, 1H, J = 2.4), 6.96 (d, 1H, J = 8.9), 6.38 (s amplio, 1H) , 4.20 (qd, 2H, J = 9.3, 7.1) , 4.00 (s, 3H) . (4-amino-2-metoxifenil) -2,2,2- (trifluoroetil) amina (Estructura 13 del Esquema de Reacción III, en donde Rx = CF3) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 10 (EJEMPLO 19) a partir de la (2-metoxi-4-nitrofenil) -2 , 2 , 2-(trifluoroetil) amina (8.40 g, 33.6 mmol), polvo de zinc (9.66 g, 0.148 mmol) y cloruro de calcio dihidratado (10.9 g, 73.9 mmol) en 300 ml de etanol/agua al 95% para proporcionar 6.7 g (90%) de la (4-amino-2-metoxifenil) -2 , 2 , 2- (trifluorometil) amina, como un aceite púrpura profundo.

Datos para la (4-amino-2 -metoxifenil) -2, 2 , 2- (trifluoroetil) amina: Rf 0.25 (hexanos : acetato de etilo, 1:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 6.54 (d, 1H, J = 8.1), 6.20-6.30 (m, 2H) , 4.15 (s amplio, 1H) , 381 (s, 3H) , 3.68 (qd, 2H, J = 9.0, 7.4), 3.38 (s amplio, 2H) . 7-metoxi-6- [2,2,2- (trifluoroetil) amino] -4-trifluorometil-lH-quinolin-2-ona (Estructura 14 del Esquema de Reacción III, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, Rx = trifluorometilo) .

Método General 11: Condensación de una anilina con un derivado de acetoacetato en benceno o tolueno, seguido por una reacción de Knorr en ácido sulfúrico. Una solución de un equivalente de anilina en benceno o tolueno (10 ml/mmol) y 1.2 equivalentes de un derivado de acetoacetato se calentó a reflujo por 12-16 horas. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se diluyó en ácido sulfúrico concentrado (8 ml/mmol) y se calentó a 100°C por 6-16 horas. La mezcla resultante se vació sobre hielo y se neutralizó con solución de hidróxido de sodio 6M a pH 7.0, se extrajo con cloruro de metileno (3 x 30 ml/mmol) , se lavó con amortiguador de fosfato de pH 7 (50 ml/mmol) y salmuera (50 ml/mmol) . La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. La purificación se realizó ya sea mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol, 20:1), o mediante otro método especificado para proporcionar la quinolona deseada como un sólido amarillo fluorescente. 7-metoxi-6- [2,2,2- (trifluoroetil) amino] -4-trifluorometil-lH-quinolin-2 -ona (Estructura 14 del Esquema de Reacción III, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, Rx = trifluorometilo) .

Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 11 a partir de (5.72 g, 26.0 mmol), y 4,4,4-trifluoroacetoacetato (4.56 ml , 5.74 g, 31.2 mmol) en 87 ml de tolueno, seguido por tratamiento con 65 ml de ácido sulfúrico concentrado para proporcionar 2.72 g (30.7%) de la 7-metoxi-6- [2 , 2 , 2-trifluoroetil) amino] -4-trifluorometil-lH-quinolin-2-ona, un sólido amarillo esponjoso, después de enjuagar el material crudo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo:hexanos (60 ml) . Datos para la 7-metoxi-6- [2 , 2 , 2-(trifluoroetil) amino] -4-trifluorometil-lH-quinolin-2-ona: Rf 0.19 (acetato de etilo:cloruro de metileno, 4:1); RMN XH (400 MHz, acetona-d6) d 10.87 (s amplio, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.99 (s amplio, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 5.54 (m amplio, 1H) , 4.07 (quint. ap., 2H, J = 8.4), 3.98 (s, 3H) .

Método General 12 : Transformación de una piridona a un iminoéter de isopropilo con yoduro de isopropilo y fluoruro de cesio. A una suspensión de un equivalente de piridona y 4 equivalentes de fluoruro de cesio en DMF (0.25 M) se agregaron 4 equivalentes de 2-yodopropano. La suspensión se agitó por 18 horas, después de lo cual ésta se vació en agua fría (25 ml/mmol) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml/mmol) . Las capas orgánicas se lavaron secuencialmente con agua (2 x 15 ml/mmol) y salmuera (15 ml/mmol) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar un sólido café amarillento, el cual se utilizó sin purificación adicional. 2-isopropiloxi-7-metoxi-6- [2,2,2-(trifluoroetil) amino-4- (trifluorometil) quinolina: Este compuesto se preparó mediante el Método General 12 a partir de la 7-metoxi-6- [2 , 2 , 2- (trifluoroetil) amino] -4-trifluorometil-lH-quinolin-2-ona (2.42 g, 7.11 mmol), fluoruro de cesio (4.32 g, 28.5 mmol) y 2-yodopropano (2.84 ml, 4.84 g, 28.5 mmol) en 28 ml de DMF para proporcionar 2.47 g (90.6%) de 2-isopropiloxi-7-metoxi-6- [2 , 2 , 2- (trifluoroetil) amino] -4- (trifluoroetil) quinolina, como un sólido café amarillento, el cual se utilizó sin purificación adicional. Datos para la 2-isopropil-7-metoxi-6- [2 , 2 , 2- (trifluoroetil) amino] -4- (trifluorometil) quinolina: Rf 0.24 (hexanos: acetato de etilo, 9:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.18 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 7,01 (s amplio, 1H) , 5.48 (hept., 1H, J = 6.3), 4.87 (t amplio, 1H, J = 6.7), 4.02 (s, 3H) , 3.88 (quint. ap., 2H, J = 8.8), 1.39 (d, 6H, J = 6.3). 7-hidroxi-2-isopropiloxi-6- [2,2,2- (trifluoroetil) -amino] -4- (trifluorometil) quinolina (Estructura 15 del Esquema de Reacción III, en donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, Rx = trifluorometilo) . A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 1.72 g, 6.13 mmol) en 20.6 ml de DMF se agregó tiofenol (4.53 ml , 4.86 g, 44.1 mmol) a 0°C. Después de que se detuvo el burbujeo, se agregó una solución de isopropiloxi-7-metoxi-6- [2 , 2 , 2- (trifluoroetil) amino] -4- (trifluorometil) quinolina (2.34 g, 6.13 mmol) en 10 ml de DMF y la mezcla se calentó a 110°C.

Después de 5 horas, la mezcla se vació en agua fría y se neutralizó con 21 ml de NaHS04 2M, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml) . Las capas orgánicas se lavaron secuencialmente con 2 porciones de 100 ml de agua y 100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo, 2:1) proporcionó 1.71 g (75.8%) de la 2-isopropiloxi-7-hidroxi-6- [2 , 2 , 2- (trifluoroetil) amino] -4- (trifluorometil) quinolina, como un sólido amarillo. Datos para 7-hidroxi-2-isopropiloxi-6- [2,2,2- (trifluoroetil) amino] -4- (trifluorometil) quinolina: Rf 0.21 (hexanos: acetato de etilo, 4:1); RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.18 (s, 1H) , 7.05 (s amplio, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.0 (s muy amplio, 1H) , 5.42 (hept., 1H, J = 6.1) , 4.69 (t amplio, 1H, J = 6.9), 3.88 (m, 2H) , 1.37 (d, 6H, J = 6.1).

Método General 13 : Ciclización de un a-bromoéster sobre un o-aminofenol para formar un compuesto de la Estructura 16. A una suspensión de un aminofenol de la Estructura 15 (1 equivalente) y carbonato de potasio (2.05 equivalentes) en DMF (0.25 M) se agregó 1.05 equivalentes del a-bromoéster. La mezcla se calentó a 80°C por 1 hora, luego se calentó a 110°C por 4 horas, luego la reacción se dividió entre acetato de etilo (50 ml/mmol) , agua (25 ml/mmol) y cloruro de amonio saturado (25 ml/mmol) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml/mmol) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (2 x 25 ml/ml) , salmuera (25 ml/mmol) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Este material se utilizó sin verificación adicional o se purificó como se indica. 7-isopropoxi-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-2 (3H) -ona (Estructura 16 del Esquema de Reacción III, en donde R2 = CF3 Rx = trifluorometilo, R1, R6, R7 = H) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 13 a partir de la 2-isopropiloxi-7-hidroxi-6- [ (2,2, 2-trifluoroetil) amino] -4- (trifluorometil) quinolina (1.51 g, 4.10 mmol) carbonato de potasio (1.16 g, 8.40 mmol) y bromoacetato de etilo (0.719 g, 4.30 mmol) en 16.4 ml de DMF para proporcionar 1.57 g (94%) de la 7-isopropoxi- 1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-2 (3H) -ona, como un sólido amarillo-café claro. Rf 0.50 (hexanos : acetato de etilo, 4:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.57 (s amplio, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.53 (hept., 1H, J = 6.2), 4.79 (s, 2H) , 4.71 (q, 2H, J = 8.4), 1.41 (d, 6H) .

Método General 14: Metenilación de una amida terciaria de la Estructura 16 y reducción subsecuente con NaBH3CN. A una solución de un equivalente de un derivado de la 7-isopropoxi-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [l,4joxazino [3 , 2-g] quinolin-2 (3H) -ona sustituida, en THF (0.15 M) se agregó el reactivo de Tebbe (0.5 M en tolueno, 1:1 equivalentes) a 0°C. Después de 1 hora, se agregaron éter (50 ml/mmol) y metanol (0.7 ml/mmol) secuencialmente, y la solución café se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla se filtró a través de celite, se enjuagó con éter, y se concentró hasta obtener un sólido anaranjado-café profundo. El sólido se hizo pasar rápidamente a través de un tapón de gel de sílice o alúmina básica para proporcionar un sólido anaranjado el cual se llevó al siguiente paso directamente. A una suspensión del sólido anterior y 5 equivalentes de cianoborohidruro de sodio en dicloroetano (0.2 M) se agregó ácido acético (2.5 ml/mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se burbujeó vigorosamente, y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de un día la solución anaranjada se vació en carbonato ácido de sodio (40 ml/mmol) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml/mmol) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (30 ml/mmol) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El material se purificó como se indica. (±) -2, 3-dihidro-7-isopropoxi-2-metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,4-g] quinolina (Estructura 17 del Esquema de Reacción III, en donde R2 = CF3, Rx = trifluorometilo, R1, R6, R7 = H) . Este compuesto se elaboró a partir del Método General 14 a partir de la 7- isopropoxi -1- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-2 (3H) -ona (0.689 g, 1.69 mmol), el reactivo de Tebbe (3.7 ml, 1.9 mmol) en 11 ml de THF para proporcionar 0.728 g de la (±)-2,3-dihidro-7-isopropoxi-2-metilen-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolina, como un sólido anaranjado después de la filtración a través de gel de sílice.. RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.64 (s amplio, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 5.59 (hept., 1H, J = 6.2), 4.95 (s, 2H) , 4.91 (q, 2H, J = 9.1), 1.58 (d, 6H, J = 6.2). El tratamiento subsecuente de 0.728 g del sólido anteriormente mencionado como se describe en el Método General 14 con cianoborohidruro de sodio (0.531 g, 8.45 mmol) y 4.2 ml de ácido acético en 8.4 ml de dicloroetano, proporcionó 0.366 g (53%) de (±)-2,3-dihidro-7-isopropoxi-2-metil-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluoro etil) -1H- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolina, como un sólido amarillo, después de cromatografía instantánea (hexanos: acetato de etilo, 9:1). Rf 0.28 (hexanos : acetato de etilo, 9:1); RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.29 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 5.48 (hept., 1H, J = 6.2), 4.26 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.4); 4.16 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.8), 3.97-4.07 (m, 1H) , 3.77-3.87 (m, 1H) , 3.61-3.68 (m, 1H) , 1.38 (d, 6H, J = 6.2).

Método General 15: Hidrólisis de un iminoéter de isopropilo a una piridona. Una solución del iminoéter en una solución de ácido acético: ácido clorhídrico concentrado 3:1 (0.1-0.2 M) se calentó a 60-110°C por 4-16 horas. La solución se vació en carbonato ácido de sodio saturado (80 ml/mmol) , se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 ml/mmol) , se lavó con salmuera (60 ml/mmol) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó como se indica. (±) -1,2,3, 6-tetrahidro-2 -metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino-7-ona (Compuesto 18 de la Estructura 18 del Esquema de Reacción III, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = CF3 , Rx = trifluorometilo). Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 15 a partir de la (±) -2, 3-dihidro-7-isopropoxi-2-metil-l- (2 , 2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H [1,4] oxazino [3,2-g] quinolina (0.362 g, 0.887 mmol) en 1.6 ml de ácido clorhídrico concentrado, y 4.8 ml de ácido acético calentado a 110°C por 5 horas. El producto se aisló mediante purificación por cromatografía instantánea (cloruro de metileno :metanol, 92:8), seguido por recristalización a partir de metanol para proporcionar 0.164 g (50%) del Compuesto 123, como un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 123,: HPLC (ODS, 7:3 metanol :agua, 3.0 ml/min) tR 13.56 minutos; RMN XH (400 MHz, CDC13) d 11.07 (s amplio, 1H) , 7.08 (s amplio, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 4.25-4.30 (m, 2H) , 4.05-4.25 (m, 2H) , 3.72-3.82 (m, 1H) , 1.28 (d, 3H, J = 6.6) ; 13C (100 MHz, DMSO-d6) 160.0, 147.7, 135.6 (q, J = 30.4) , 134.3 (m) , 129.9, 125.8 (q, J = 282) , 122.7 (q, J = 275) , 118.4 (s amplio) , 108.1, 106.0, 102.8, 68.8, 51.7, 50.9 (q, J = 32.2) , 15.0.

EJEMPLO 23 (+) -1,2,3, 6-tetrahidro-2-metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-•7 -ona (Compuesto 124 Estructura (+) -18 del trifluoromet:ilo) , y (-)-?, 2,3 ,6-tetrahidro-2--metil -1- (2, 2, 2 -trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3 ,2-g] quinolin--7 -ona (Compuesto 125 / Estructura (-) -18 del Esquema de Reacción III, , en donde R1, R6 , R7 = H, R2 = CF3, Rx = trifluorometilo) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 9 (EJEMPLO 15) a partir del Compuesto 123 (EJEMPLO 22) (10 mg, 0.03 mmol) sobre una columna semipreparativa Chiralpak AD (20 x 250 mm) eluida con hexanos/isopropanol (93:7), para proporcionar 3.3 mg del Compuesto 124, como un sólido amarillo, y 3.0 g del Compuesto 125, como un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 124: HPLC (Chiralpak AD, 93:7 de hexanos : isopropanol , 5.0 ml/min) tR 35.4 min; [a] D = +39.3. Datos del Compuesto 125: HPLC (Chiralpak AD, 93:7 de hexanos : isopropanol, 5.0 l/min) tR 40.9 min; [a] D ) -41.3.

EJEMPLO 24 (±) -trans-1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-2 , 3 -dimetil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 126, Estructura 18 del Esquema de Reacción III, en donde R1 = H, R2 = CH3, R6 = H, R7 = Me, Rx = trifluorometilo) 7-isopropil-3-metil-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-2 (3H) -ona (Estructura 16 del Esquema de Reacción III, en donde R1 = H, R2 = CF3, R6 = H, R7 = Me, Rx = trifluorometilo) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 13 (EJEMPLO 22) a partir de la 2-isopropiloxi-7-hidroxi-6- [2 , 2 , 2- (trifluoroetil) amino] -4- (trifluorometil) quinolina (EJEMPLO 22) (55 mg, 0.15 mmol), 2-bromopropionato de etilo (29 mg, 0.16 mmol) y carbonato de potasio (46 mg, 0.33 mmol) en 1.5 ml DMF para proporcionar 61 mg (96%) de la 7-isopropoxi-3-metil-1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-2 (3H) -ona. Datos para la 7-isopropoxi-3 -metil-1 (2,2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometoxi (-1H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-2 (3H) ona: Rf 0.31 (hexanos: acetato de etilo, 9:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.55 (s amplio, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.53 (hept., 1H, J = 6.2), 4.81 (q, 2H, J = 6.8), 4.60-4.76 (m, 2H) , 1.64 (d, 3H, J = 6.8), 1.41 (d, 6H, J = 6.2). (±) -trans-2 , 3 -dihidro-7 -isopropoxi-2 , 3-dimetil-l- (2,2, 2-trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolina (Estructura 17 del Esquema de Reacción III, en donde R1 = H, R2 = CF3, Rß = H, R7 = Me, Rx = trifluorometilo) y (±) -cis-2, 3-dihidro-7-isopropoxi -2 , 3 -dimetil-1- (2,2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolina (Estructura 17 del Esquema de Reacción III, en donde R1 = H, R2 = CF3, R = Me, R7 = H, Rx = trifluorometilo) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 14 (EJEMPLO 22) a partir de la 7-isopropoxi-3-metil-l- (2, 2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-2 (3H) -ona (19 mg, 0.046 mmol), el reactivo de Tebbe (0.10 ml , 0.050 mmol) en 0.5 ml de THF seguido por reducción con cianoborohidruro de sodio (17 mg, 0.27 mmol) en 0.23 ml de HOAc y 0.46 ml de diclorometano para proporcionar 15 mg (78%) de una mezcla 3:1 de diastereoisómeros después de la cromatografía instantánea (hexanos ¡acetato de etilo, 4:1). Los diastereoisómeros se separaron sobre una columna Beckman HPLC (columna semipreparativa ODS Ultrasphere, 5 µm, 10 x 250 mm, 3.0 ml/min, 80% de metanol/agua) para proporcionar 3.5 mg (18%) de (±) -trans-2, 3 -dihidro-7-isopropoxi-2, 3 -dimetil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-gjquinolina, como un sólido amarillo, y 6.5 mg (34%) de (±) -cis-2, 3 -dihidro-7 -isopropoxi-2 , 3 -dimetil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolina. Datos para la (±) -trans- (±) -2, 3-dihidro-7-isopropoxi-2, 3 -dimetil-1- (2,2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [l,4]oxazino [3, , 2-g] quinolina: HPLC (ODS, 10 x 250 mm, 80% de metanol/agua, 3 ml/min) tR 50 min; Rf 0.54 (hexanos: acetato de etilo), 4:1; RMN H (400 MHz, CDC13) d 7.26 (s, 1H) , 7.09 (s amplio, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 5.48 (hept., 1H, J = 6.2), 4.40 (qd, 1H, J = 6.5, 2.2), 3.96-4.09 (m, 1H) , 3.72-3.85 (m, 1H) , 3^.42 (qd, J = 6.5, 2.0, 1H) , 1.35-1.42 (m, 9H) , 1.14 (d, 3H, J = 6.5) . Datos para (±) -cis-2 , 3 -dihidro- 7-isopropoxi-2 , 3-dimetil-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3, 2-q] quinolina: HPLC (ODS, 10 x 250 mm, 80% metanol/agua, 3 ml/min) tR 57 min; Rf 0.51 (hexanos : acetato de etilo, 4:1); RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.27 (s, 1H) , 7.09 (s amplio, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 5.48 (hept., 1H, J = 6.2), 4.33 (qd, 1H, J = 6.5, 1.8), 4.03-4.16 (m, 1H) , 3.72-3.84 (m, 1H) , 3.36 (qd, J = 6.7, 1.5), 1.38 (d, 6H, J = 6.2), 1.36 (d, 3H, J = 6.5), 1.27 (d, 3H, J = 6.6). (±) -trans-1,2, 3, 6-tetrahidro-2 , 3 -dimetil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 126 de la Estructura 18 del Esquema de Reacción III, en donde R1 = H, R2 = CF3, R6 = H, R7 = Me, R = trifluorometilo) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 15 (EJEMPLO 22) a partir de la (±) -trans-2 , 3 -dihidro-7-isopropoxi-2 , 3-dimetil-l- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolina (3.5 mg, 0.0083 mmol) en 0.2 ml de ácido clorhídrico concentrado y 0.5 ml de ácido acético calentado a 110°C por 3 horas, proporcionando 2.5 mg (78%) del Compuesto 126 después de la cromatografía instantánea (cloruro de metileno: metanol, 92:8). Datos para el Compuesto 126: Rf 0.20 (cloruro de metileno ¡metanol , 92:8): RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 11.50 (s amplio, 1H) , 7.01 (s amplio, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 4.2 (qd, 1H, J = 6.3, 1.9), 3.93-4.08 (m, 1H) , 3.67-3.82 (m, 1H) , 3.32 (qd, 1H; J = 6.5, 1.3), 1.34 (d, 3H, J = 6.4) , 1.23 (d, 3H, J = 6.5) .

EJEMPLO 25 (±) -cis-1, 2, 3, 6-tetrahidro-2, 3 -dimetil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 127, Estructura 18 del Esquema de Reacción III, en donde R1 = H, R2 = CF3, R6 = Me, R7 = H, Rx = trifluorometilo) Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 15 (EJEMPLO 22) a partir de la (±) -cis-2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-2, 3 -dimetil-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolina (EJEMPLO 24) (6.0 mg, 0.014 mmol) en 0.2 ml de ácido clorhídrico concentrado y 0.5 ml de ácido acético calentado a 110°C por 3 horas, proporcionando 4.5 mg (85%) del Compuesto 127 después de la cromatografía instantánea (cloruro de metileno :metanol 92:8). Datos para el Compuesto 127: Rf 0.20 (cloruro de metileno: metanol, 92:8); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 12.6 (s amplio, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.37 (qd, 1H, J = 6.4, 1.8), 3.83-3.98 (m, 1H) , 3.68-3.82 (m, 1H) , 3.38 (qd, 1H, J = 6.7, 1.6), 1.37 (d, 3H, J = 6.4), 1.11 (d, 3H, J = 6.6) .

EJEMPLO 26 (±) -trans-3 -etil-1, 2,3, 6-tetrahidro-2-metil-1-(2, 2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 128, Estructura 18 del Esquema de Reacción III, en donde R1 - H, R2 = CF3, R6 = H, R7 = Et, Rx = trifluorometilo) (±) -3-etil-7-isopropoxi-l (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-2 (3H) -ona (Estructura 16 del Esquema de Reacción III, en donde R1 = H, R2 = CF3, R6 = H, R7 = Et, Rx = trifluorometilo) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 13 (EJEMPLO 22) a partir de la 2-isopropiloxi-7-hidroxi-6- [2 , 2 , 2-(trifluoroetil) amino] -4- (trifluorometil) quinolina (EJEMPLO 22) (70 mg, 0.19 mmol), 2-bromobutanoato de etilo (41 mg, 0.21 mmol) y carbonato de potasio (58 mg, 0.42 mmol) en 1.9 ml de DMF para proporcionar 63 mg (76%) de la (±) -3-etil-7-isopropoxi-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9-trifluorometil) -1H-[1,4] oxazino [3,2] quinolin-2 (3H) -ona. Datos para la (±) -3-etil-7-isopropoxi-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- (1,4] oxazino [2, 3-g] quinolin-2 (3H) -ona: Rf 0.47 (hexanos: acetato de etilo, 5.7:1); RMN XH (400 MHz, CDCl3) 7.54 (s amplio, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 5.53 (hept., 1H, J = 6.2), 4.72-4.83 (m, 1H) , 4.66 (dd, 1H, J = 8.5, 4.8), 4.55-5.65 (m, 1H) , 1.85-2.10 (m, 2H) , 1.41 (d, 6H, J = 6.2) , 1.11 (t, 3H, J = 7.4) . (+) -trans-3-etil-2 , 3 -dihidro-7-isopropoxi-2 -metil-1- (2, 2, 2 -trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolina (Estructura 17 del Esquema de Reacción III, en donde R1 = H, R2 = CF3, Re = H, R7 = Et, Rx = trifluorometilo) y (±) -cis-3-etil-2 , 3 -dihidro-7-isopropoxi -2-metil-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolina (Estructura 17 del Esquema de Reacción III, en donde R1 = H, R2 = CF3, R6 = Et , R7 = H, Rx = trifluorometilo) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 14 (EJEMPLO 22) a partir de la 3-etil-7-isopropoxi-1- (2,2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-2 (3H) -ona (39 mg, 0.089 mmol), el reactivo de Tebbe (0.20 ml , 0.098 mmol) en 0.9 ml de THF, seguido por la reducción con cianoborohidruro de sodio (34 mg, 0.53 mmol) en 0.45 ml de HOAC y 0.90 ml de diclorometano para proporcionar 9 mg (23%) de la (±) -cis-3-etil-2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-2-metil-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolina, como un sólido amarillo, y 7 mg de una mezcla 1:1 de diastereoisómeros después de la cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo, 9:1). Los diastereoisómeros fueron separados sobre una HPLC Beckman (columna ODS Ultrasphere semi-preparativa, 5µm, 10 x 250 mm, 3.0 ml/min, 90% de metanol/agua) para proporcionar 3 mg (8%) de (±) -trans-3-etil-2, 3 -dihidro-7-isopropoxi-2-metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1, 4] oxazino [3,2-g]quinolina, como un sólido amarillo. Datos para la (±) -trans-3-etil-2, 3 -dihidro-7-isopropoxi-2 -metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolina: HPLC (ODS, 10 x 250 mm, 90% de metanol/agua, 3 ml/min), tR 16.2 min; Rf 0.25 (hexanos : acetato de etilo, 9:1); RMN XH (400 MHz, benceno-dg) d 7.70 (s, 1H) , 7.28 (s amplio, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 5.55 (hept., 1H, J = 6.2), 3.41-3.52 (m, 2H) , 2.90-3.01 (m, 1H) , 2.63 (q amplio, 1H, J = 6.3), 1.48-1.57 (m, 1H9, 1.30 (d, 3H, J = 6.5), 1.28 (d, 3H, J = 6.5), 1.11-1.20 (m, 1H) , 0.78 (t, 3H, J = 7.5), 0.76 (d, 3H, J = 6.5) . Datos para la (±) -cis-3-etil-2 , 3 -dihidro- 7-isopropoxi-2-metil-1- (2,2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolina: HPLC (ODS, 10 x 250 mm, 90% de metanol/agua, 3 ml/min) tR 19.4 min; Rf 0.28 (hexanos : acetato de etilo, 9:1); RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.29 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 5.47 (hept., 1H, J = 6.2), 4.09 (ddd, 1H, J = 7.9, 5.5, 2.0), 3.96-4.06 (m, 1H) , 3.74-3.84 (m, 1H) , 3.47 (qd, 1H, J = 6.5, 2.0)), 1.65-1.88 (m, 1H) , 1.50-1.62 (m, 1H) , 1.37 (d, 6H, J = 6.2), 1.12 (d, 3H, J = 6.6), 1.10 (t, 3H, J = 7.4) . (±) -trans-3 -etil -1,2, 3, 6-tetrahidro-2 -metil -1-(2, 2, 2 -trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1 , 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 128, Estructura 18 del Esquema de Reacción III, en donde R1 = H, R2 = CF3, R6 = H, R7 = Et, Rx = trifluorometilo) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 15 a partir de la (±) -trans-3-etil-2, 3-dihidro-7-isopropoxi-2 -metil-1- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolina (3 mg, 0.007 mmol) en 0.1 ml de ácido clorhídrico concentrado, y 1.5 ml de ácido acético calentado a 100°C por 18 horas, para proporcionar 1.7 mg (63%) del Compuesto 128, como un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 128: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 11.83 (s amplio, 1H) , 6.99 (s amplio, 1H) , 6.91 (s, 2H) , 3.92-4.05 (m, 2H) , 3.68-3.79 (m, 1H) , 3.41 (qd, 1H, J = 6.7, 1.4), 1.66-1.75 (m, 1H) , 1.53-1.62 (m, 1H) , 1.24 (d, 3H, J = 6.6) , 1.01 (t, 3H, J = 7.5) .

EJEMPLO 27 (±) -cis-3 -etil -1,2, 3, 6-tetrahidro-2 -metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 129, Estructura 18 del Esquema de Reacción III, en donde R1 = H, R2 = CF3, R6 = Et , R7 = H, Rx = trifluorometilo .

Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 15 (EJEMPLO 22) a partir de la (±) -cis-3-etil-2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-2-metil-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolina (EJEMPLO 26) (8 mg, 0.018 mmol) en 0.1 ml de ácido clorhídrico concentrado y 1.5 ml ácido acético calentado a 100°C por 18 horas para proporcionar 5 mg (71%) del Compuesto 129, como un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 129: Rf 0.19 (cloruro de metileno: metanol, 19:1); RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 12.48 (s amplio, 1H) , 7.02 (s amplio, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 4.04-4.10 (m, 1H) , 3.86-3.97 (m, 1H) , 3.69-3.80 (m, 1H) , 3.42 (dq, 1H, J = 6.5, 1.9), 1.73-1.83 (m, 1H) , 1.50-1.60 (m, 1H) , 1.07-1.11 (m, 6H) .

EJEMPLO 28 (-) -1,2,3, 6-tetrahidro-2- (hidroximetil) -1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 130, Estructura 20 del Esquema de Reacción IV, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo) (+) -2, 3-dihidro-2- (hidroximetil) -7-isopropoxi-1-(2, 2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolina (Estructura 19 del Esquema de Reacción IV, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo) . A una solución de 7-isopropoxi-1- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2 -gjquinolin-2 (3H) -ona (EJEMPLO 22) (0.183 g, 0.448 mmol) en 4.8 ml de THF se agregó el reactivo de Tebbe (0.99 ml , 0.49 mmol) a 0°C. Después de 1 hora, se agregaron 22 ml de éter y 0.32 ml de metanol, secuencialmente, y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de celite y se concentró, y los residuos resultantes se filtraron a través de un tapón corto de alúmina básica (hexanos : acetato de etilo, 4:1) para proporcionar 0.20 g de (±) -2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-2-metilen-l- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolina. Este residuo se disolvió en 2.2 ml de THF, y solución de BH3THF (ÍM, 0.49 ml , 0.49 mmol) se agregó gota a gota a 0°C. Después de 15 minutos, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente después de lo cual se agregó 0.1 ml de metanol y la solución se dejó agitar por 16 horas. El solvente se eliminó a vacío, y el residuo se volvió a disolver en 2.2 ml de THF y 0.45 ml de metanol, después de lo cual se agregaron 0.10 ml de hidróxido de sodio 6N y una solución a 35% de H202 (0.055 ml , 60.9 mg, 0.63 mmol) . Se formó un precipitado que se filtró con 20 ml de tetrahidrofurano. El filtrado se concentró, y el sólido resultante se disolvió en 1 ml de metanol, se acidificó con 0.05 ml de HCl concentrado, y la solución se concentró a vacío . El residuo se trató con 0.1 ml de hidróxido de sodio 6N, y se dividió entre 20 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con 2 porciones de 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo, 2:1) proporcionó 91 mg (48%) de la de (±) -2 , 3-dihidro-2- (hidroximetil) -7-isopropoxi-l- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-gjquinolina, como un aceite ámbar claro. Datos para la (±) -2, 3 -dihidro-2- (hidroximetil) -7-isopropoxi- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g]quinolina: Rf 0.34 (hexanos : acetato de etilo, 2:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.17 (s amplio, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 5.48 (hept., 1H, J = 6.2), 4..50 (dd, 1H, J = 11.1, 1.6), 4.12-4.25 (m, 1H) , 3.96-4.09 (m, 1H) , 3.78-3.90 (m, 2H) , 3.61-3.67 (m, 1H) , 1.71 (t, 1H, J = 5.1), 1.38 (d, 6H, J = 6.2). (±) -1,2,3, 6-tetrahidro-2- (hidroximetil) -1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 130, Estructura 20 del Esquema de Reacción IV, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo) . Una solución de (±) -2 , 3-dihidro-2- (hidroximetil) -7-isopropoxi- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H-[1,4] oxazino [3, 2-g] quinolina (20 mg, 0.047 mmol) en 1.0 ml de HCl concentrado se calentó a 90 °C por 4 horas, después de lo cual la solución se vació en 20 ml de carbonato ácido de sodio saturado, frío y se extrajo con 2 porciones de 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo, 2:1) proporcionó 12 mg (67%) del Compuesto 130, como un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 130: Rf 0.21 (acetato de etilo : cloruro de metileno, 3:2); RMN 1H (400 MHz, acetona-dg) d 10.95 (s amplio, 1H) , 7.10 (s amplio, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.58 (dd, 1H, J = 10.9, 1.5), 4.20-.42 (m, 3H) , 4.17 (dd, 1H, J = 10.9, 2.2), 3.72-3.81 (m, 1H) , 3.59-3.73 (m, 2H) .

EJEMPLO 29 (-) -1,2,3, 6-tetrahidro-2- (acetoximetil) -1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3,2-gjquinolin-7-ona (Compuesto 131, Estructura 21 del Esquema de Reacción IV, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 15 (EJEMPLO 22) a partir de la (±) -2 , 3 -dihidro-2- (hidroximetil) -7- isopropoxi-2 -metil-1- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolina (EJEMPLO 28) (4.6 mg, 0.011 mmol) en 0.1 ml de ácido clorhídrico concentrado y 0.5 ml de ácido acético calentado a 100°C por 3 horas para proporcionar 1.6 mg (35%) del Compuesto 131, como un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 131: Rf 0.21 (acetato de etilo ¡cloruro de metileno, 3¡2); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 11.25 (s amplio, 1H) , 7.10 (s, amplio, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 4.44 (dd, 1H, J = 11.0, 1.3), 4.26 (dd, 1H, ABX, J = 11.3, 6.0), 4.15 (dd, 1H, J = 11.0, 2.5), 4.10 (dd, ABX, J = 11.4, 7.9), 4.02-4.14 (m, 1H) , 3.84-3.96 (m, 1H) , 3.68-3.74 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) .

EJEMPLO 30 (-) -1,2,3, 6-tetrahidro-2- (metoximetil) - (2,2,2 -trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 132, Estructura 23 del Esquema de Reacción IV, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo, R5 = Me) .

Método General 16: Alquilación de un alcohol de la Estructura 19 al compuesto de la Estructura 22 con un haluro de alquilo. A una solución de un compuesto de la Estructura 19 (1 equivalente) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 4 equivalentes) en tetrahidrofurano (0.03- 0.04 M) se agregó 4 equivalentes del haluro de alquilo especificado. Después del análisis de TLC se mostró el consumo del material inicial (6-18 horas) , la mezcla de reacción se apagó con amortiguador de fosfato 1 M (500 ml/mmol) , se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml/mmol) .

Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, y se purificaron como se indica. (±) -2, 3 -dihidro-7-isopropoxi -2- (metoximetil) -1-(2,2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolina (Estructura 22 del Esquema de Reacción IV, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo, R5 = Me) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 16 a partir de la (±) -2, 3-dihidro-2- (hidroximetil) -7-isopropoxi-l- (2,2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1, 4] oxazino [3,2-g]quinolina (EJEMPLO 28) (10 mg, 0.024 mmol), hidruro de sodio (4.7 mg, 0.12 mmol) y yodometano (17 mg, 0.12 mmol) en 0.6 ml de tetrahidrofurano para proporcionar 8.3 mg (81%) de la (±) -2, 3-dihidro-7-isopropoxi-2- (metoximetil) -1- (2, 2 ,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolina, como un sólido amarillo, después de la cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo, 3:1); Datos para la (±) -2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-2- (metoximetil) -1- (2, 2, 2 -trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g]quinolina; Rf 0.21 (hexanos : acetato de metileno, 3:1); RMN H (400 MHz, CDC13) d 7.29 (s amplio, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 5.48 (hept., 1H, J = 6.2), 4.43 (d, 1H, J = 11.0, 1.6), 4.16 (dd, 1H, J = 11.0, 2.6), 3.98-4.21 (m, 2H) , 3.67-3.73 (m, 1H9, 3.50-3.60 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 1.38 (d, 6H, J = 6.2). (±) -1, 2 , 3 , 6-tetrahidro-2- (metoximetil) -1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 132, Estructura 23 del Esquema de Reacción IV, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo, R5 = Me) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 15 (EJEMPLO 22) a partir de la (±) -2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-2- (metoximetil) -1- (2,2, 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -1H- [1, 4] oxazíno- [3 , 2-g] quinolina (8.3 mg, 0.019 mmol) en 0.1 ml de ácido clorhídrico concentrado y 0.5 ml de ácido acético calentado a 100°C por 4.5 horas, para proporcionar 6.0 mg (80%) del Compuesto 132, como un sólido amarillo Datos para el Compuesto 132: Rf 0.48 (acetato de etilo:cloruro de metileno, 2:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 12.09 (s amplio, 1H) , 7.06 (s amplio, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 4.43 (dd, 1H, J = 10.9, 1.2), 4.14 (dd, J = 10.9, 2.3), 3.93-4.12 (m, 2H) , 3.63-3.70 (m, 1H) , 3.44-3.56 (m, 2H) , 3.36 (s, 3H) .

EJEMPLO 31 (+) -1,2,3, 6-tetrahidro-2- (metoximetil) -1- (2, 2 ,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 133, Estructura (+) -23 del Esquema de Reacción IV, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = Me) y (-) -1,2,3, 6-tetrahidro-2- (metoximetil) -1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 134, Estructura (-)23 del Esquema de Reacción IV, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo, RB = Me) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 9 (EJEMPLO 15) a partir del Compuesto 132 (5 mg, 0.013 mmol) sobre una columna Chiralpak AD semipreparativa (20 x 250), hexanos/isopropanol (95:5), para proporcionar 1.8 mg del Compuesto 133, un sólido amarillo, y 1.8 mg del Compuesto 134, un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 133: HPLC (Chiralpak AD, 95:5 de hexanos : isopropanol , 5.0 ml/min) tR 35.7 min; [a] D = +40.0. Datos para el Compuesto 134: HPLC (Chiralpak AD, 93:7 de hexanos: isopropanol, 5.0 ml/min) tR 40.9 min; [a] D = 43.8.

EJEMPLO 32 (±) -2- (etoximetil) -1,2,3, 6-tetrahidro-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 135, Estructura 23 del Esquema de Reacción IV, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo, Rs = Et) (±) -2- (etoximetil) -2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-l-(2, 2, 2 -trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolina (Estructura 22 del Esquema de Reacción IV, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo, R5 = Et) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 16 (EJEMPLO 30) a partir de la (±) -2, 3-dihidro-2- (hidroximetil) -7-isopropoxi-1- (2,2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolina (EJEMPLO 28) (10 mg, 0.024 mmol), hidruro de sodio (4.7 mg, 0.12 mmol) y yodoetano (17 mg, 0.12 mmol) en 1.0 ml de THF para proporcionar 9.8 mg (89%) de la (±) -2- (etoximetil) -2 , 3 -dihidro-7-isopropoxi-l-(2, 2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolina, como un aceite amarillo, después de la cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo, 5:1). Datos para la (±) -2- (etoximetil) -2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-l-(2, 2, 2 -trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g]quinolina: Rf 0.60 (hexanos : acetato de etilo, 5:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.29 (s, 1H) , 7.14 (s amplio, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 5.48 (hept., 1H, J = 6.2) , 4.45 (dd, 1H, J = 10.9, 1.5), 4.16 (dd, 1H, J = 10.9, 2.5) , 4.00-4.20 (m, 2H) , 3.70 (t amplio, 1H, J = 6.8), 3.54-3.63 (m, 2H) , 3.50 (q, 2H, J = 6.9), 1.38 (d, 6H, J = 6.2), 1.20 (t, 3H, 7.0) . (±) -2- (etoximetil) -1,2,3, 6- tetrahidro- 1- (2,2,2-trif luoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 135, Estructura 23 del Esquema de Reacción IV, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo, R5 = Et) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 15 (EJEMPLO 22) a partir de la 2- (etoximetil) -2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolina (9.8 mg, 0.022 mmol) en 0.1 ml de ácido clorhídrico concentrado y 0.5 ml de ácido acético calentado a 100°C por 4 horas para proporcionar 6.0 mg (67%) del Compuesto 135, un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 135: Rf 0.25 (cloruro de metileno: metanol, 11.5:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 12.3 (s amplio, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 4.4 (d amplio, 1H, J = 11.0), 4.44 (d amplio, 1H, J = 11.0), 4.14 (dd, 1H, J = 10.9, 2.2), 3.95-4.10 (m, 2H) , 3.67 (t amplio, 1H, J = 6.9), 3.45-3.60 (m, 4H) , 1.19 (t, 3H, J = 7.0).

EJEMPLO 33 (±) -1,2,3, 6-tetrahidro-2- (1-propoximetil) -1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 136, Estructura 23 del Esquema de Reacción IV, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo, R5 = n-Pr) (±) -2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-2- (1-propoximetil) -1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolina (Estructura 22 del Esquema de Reacción IV, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo, R5 = n-Pr) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 16 (EJEMPLO 30) a partir de la (±) -3 , 4-dihidro-2- (hidroximetil) -7-isopropoxi-l- (2,2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H-[1,4] oxazino [3, 2-g] quinolina (EJEMPLO 28) (11 mg, 0.026 mmol), hidruro de sodio (5.0 mg, 0.12 mmol) y 1-yodopropano (21 mg, 0.12 mmol) en 1.0 ml de THF para proporcionar 6 mg (50%) de la (±) -2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-2- (1-propoximetil) - 1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H-[1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolina, como un aceite amarillo, después de la cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo, 5:1). Datos para la (+) -2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-2-(1-propoximetil) -1- (2,2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolina: Rf 0.57 (hexanos : acetato de etilo, 5:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.28 (s, 1H) , 7.13 (s amplio, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 5.48 (hept., 1H, J = 6.2), 4.44 (dd, 1H, J = 10.9, 1.8), 4.17 (dd, 1H, J = 11.0, 2.5), 4.00-4.20 (m, 2H) , 3.71 (t amplio, 1H, J = 6.8), 3.54-3.64 (m, 2H) , 3.40 (t amplio, 2H, J = 6.6), 1.52-1.62 (m, 2H) , 1.38 (d, 6H, J = 6.2), 0.91 (t, 3H, J = 7.4). (±) -1,2, 3, 6 -tetrahidro-2- (1-propoximetil) -1- (2,2,2 -trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 136, Estructura 23 del Esquema de Reacción IV, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo, R5 = n-Pr) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 15 (EJEMPLO 22) a partir de la de (±) -2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-2- (1-propoximetil) -1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolina (6 mg, 0.013 mmol) en 0.1 ml de ácido clorhídrico concentrado y 0.5 ml de ácido acético calentado a 100°C por 4 horas, para proporcionar 3.1 mg (56%) del Compuesto 136, un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 136: Rf 0.25 (cloruro de metileno :metanol, 11.5:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 11.75 (s, amplio, 1H) , 7.06 (s, amplio, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.44 (dd, 1H, J = 10.9, 1.7), 4.14 (dd, 1H, J = 10.9, 2.5), 3.94-4.08 (m, 2H) , 3.65-3.70 (m, 1H) , 3.47-3.59 (m, 2H) , 3.39 (t, 2H, J = 6 . 6) , 1.50-1.62 (m, 2H) , 0.91 (t, 3H, J = 7.4) .

EJEMPLO 34 1,6-dihidro- 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -3H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-2 , 7-diona (Compuesto 137, Estructura 24 del Esquema de Reacción V, en donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 15 (EJEMPLO 22) a partir de la 7-isopropoxi-l- (2 , 2, 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-2 (3H) -ona (EJEMPLO 22) (72 mg, 0.18 mmol) en 0.5 ml de ácido clorhídrico concentrado y 2.0 ml de ácido acético calentado a 60°C por 16 horas, para proporcionar 42 mg (65%) del Compuesto 137, como un sólido blanquecino, después de la cromatografía instantánea (cloruro de metileno :metanol , 92:8). Datos para el Compuesto 137: Rf 0.34 (cloruro de metileno:metanol, 92:8); RMN XH (400 MHz, acetona-dg) d 11.11 (s amplio, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 4.95 (q, 2H, J = 9.0), 4.95 (q, 2H, J = 9.0), 4.90 (s, 2H) .

EJEMPLO 35 (±) -1,2,3, 6-tetrahidro-2 -hidroxi -2 -metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-gjquinolin- 7-ona (Compuesto 138, Estructura 25 del Esquema de Reacción V, en donde R1, R6, R7 = H, R4 = Me, R2 = trifluorometilo) . A una solución del Compuesto 137 (EJEMPLO 34) (0.012 g, 0.033 mmol) en 1 ml de THF y 0.1 ml de HMPA y se agregó solución de MeLi (1.4 M en éter, 0.12 ml , 0.16 mmol) a -78°C por 0.5 horas. La reacción se apagó con 20 ml de amortiguador de fosfato (pH = 7) y se extrajo con 2 porciones de 20 ml de acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (5% de metanol/cloruro de metileno) dio 8 mg (rendimiento 62%) del Compuesto 138, un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, acetona-dg) 10.92 (s amplio, 1H) , 7.13 (s amplio, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 4.34-4.24 (m, 1H) , 4.23 (d, 1H, J = 11.6), 4.19 (d, 1H, J = 10.8), 4.07-3.96 (m, 1H) , 1.49 (s, 3H) .

EJEMPLO 36 1,6-dihidro-3 -metil-1- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -3H- [1,4] oxazino [3,2-g] -quinolin-2, 7-diona (Compuesto 139, Estructura 24 del Esquema de Reacción V, donde R1, R6 = H, R2 = trifluorometilo, R7 = Me) : Una mezcla de la 7-isopropoxi-l- (2, 2, 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-2 (3H) -ona (Ejemplo 22) (7.0 mg, 0.017 mmol) en 0.5 ml de Hl al 57% se calentó a 65°C por 16 horas, después de lo cual éste se vació en 25 ml de carbonato ácido de sodio frío. La mezcla se extrajo con 25 ml de acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con 10 ml de amortiguador de fosfato ÍM y 10 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea (cloruro de metileno:metanol 92:8) proporcionó 1.4 mg (22%) del Compuesto 139, un sólido blanquecino. Datos para el Compuesto 139: Rf 0.37 (92:8 CH2Cl2:MeOH; RMN XH (400 MHz, acetona-dg) d 11.09 (s amplio, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 4.80-5.05 (m, 3H) , 1.59 (d, 3H, J = 6.7).

EJEMPLO 37 1,2,3, 6-tetrahidro-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -2-tioxo-7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 140, Estructura 27 del Esquema de Reacción V, donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo) . 7-isopropoxi-l- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-2 (3H) -tiona (Estructura 26 del Esquema de Reacción V, donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo) . Una mezcla de la 7-isopropoxi-l- (2, 2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1, 4] oxazino [3,2-g] quinolin-2 (3H) -ona (Ejemplo 22) (48.4 mg, 0.119 mmol) y el reactivo Lawesson (0.144 g, 0.356 mmol) en 2.4 ml de tolueno se calentó a reflujo por 6 horas, después de lo cual la mezcla se dividió entre 40 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con 20 ml de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (hexanos ¡acetato de etilo 9¡1) proporcionó 41 mg de la 7-isopropoxi-l- (2, 2, 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-2 (3H) -tiona, como un aceite amarillo. Datos para la 7-isopropoxi-l-(2, 2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-2 (3H) -tiona: Rf 0.36 (hexanos: acetato de etilo 9:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.72 (s amplio, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 5.54 (hept., 1H, J = 6.2), 5.32-5.42 (m, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 1.41 (d, 6H, J = 6.2) . 1,2,3, 6-tetrahidro- 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -2-tioxo-7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 140, Estructura 27 del Esquema de Reacción V, donde R1, R6, R7 = H, R2 = trifluorometilo) . A una solución de 7-isopropoxi -1- (2,2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-2 (3H) -tiona (30 mg, 0.071 mmol) en 1.4 ml de cloruro de metileno se agregó BC13 (1 M en CH2C12, 1.2 ml , 1.2 mmol). Después de 8 horas, la mezcla se apagó con 15 ml de carbonato ácido de sodio saturado, y se extrajo con 2 porciones de 15 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con 15 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (cloruro de metileno: acetato de etilo 3:2) proporcionó 17 mg (63%) del Compuesto 140, como un sólido blanquecino. Datos para el Compuesto 140: Rf 0.36 (cloruro de metileno: acetato de etilo 3:2); RMN XH (400 MHz, acetona-dg) d 11.22 (s amplio, 1H) , 7.72 (s amplio, 1H)=, 7.19 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 5.62-5.75 (m, 2H) , 5.16 (s, 2H) .

EJEMPLO 38 (±-1,2,3, 6-tetrahidro-2-metil-9- (trifluorometil) -7H-[1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 141, Estructura 30 del Esquema de Reacción VI, donde R4 = Me) . (2 -metoxi-4 -nitrofenil) - (4 -metoxibencil) amina. Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 3 (Ejemplo 1) a partir del 2-amino-5-nitroanisol (1.00 g, 5.95 mmol), p-anisaldehído (1.62 g, 11.9 mmol), NaBH3CN (0.373 g, 5.95 mmol) en 100 ml de ácido acético para proporcionar 1.25 g (75%) de la (2-metoxi-4-nitrofenil) - (4 -metoxibencil) amina, como un sólido anaranjado, después de lavar el producto crudo con hexanos : acetato de etilo 4:1. Datos para (2-metoxi-4-nitrofenil) - (4 -metoxibencil) amina: Rf 0.80 (acetato de etilo: hexanos 3:2); RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.88 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4), 7.64 (d, 1H, J = 2.4), 7.22-7.28 (m, 2H) , 6.85-6.90 (m, 2H) , 6.51 (d, 1H, J = 9.0), 5.31 (s amplio, 1H) , 4.38 (d, 2H, J = 5.4), 3.93 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) . (4 -amino-2-metoxifenil) - (4 -metoxibencil) amina (Estructura 13 del Esquema de Reacción III, donde Rx = 4-anisilo) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 10 (Ejemplo 19) a partir del (2-metoxi-4-nitrofenil) - (4 -metoxibencil) amina (1.92 g, 6.65 mmol), polvo de zinc (1.87 g, 28.6 mmol), y cloruro de calcio dihidratado (2.10 g, 14.3 mmol) en 350 ml de EtOH: agua 95:5 para proporcionar 1.23 g (70%) de la (4-amino-2 -metoxifenil) - (4-metoxibencil) amina, un sólido púrpura claro, después de la cromatografía instantánea (cloruro de metileno:metanol 19:1). Datos para (4 -amino-2 -metoxifenil) - (4-metoxibencil) amina: Rf 0.80 (cloruro de metileno:metanol 19:1); RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.30 (d, 2H, J = 8.6), 6.87 (d, 2H, J = 8.6), 6.47 (d, 1H, J = 8.1), 6.28 (d, 1H, J = 2.4), 6.23 (dd, 1H, J = 8.1, 2.4), 4.20 (s, 2H) , 4.10 (s muy amplio, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 3.31 (s amplio, 2H) . 6-amino-7-metoxi-4- (trifluorometil) -lH-quinolin-2-ona . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 11 (Ejemplo 22) a partir de la (4 -amino-2 -metoxifenil) - (4-metoxibencil) amina (1.23 g, 4.76 mmol) y el 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (1.05 g, 5.71 mmol) en 60 ml de benceno, seguido por tratamiento con 10 ml de H2S04 para proporcionar 0.734 g (60%) de la 6-amino-7-metoxi -4-(trifluorometil) -lH-quinolin-2-ona, como un sólido amarillo, después del enjuague con metanol : éter ¡hexanos . Datos para 6-amino-7-metoxi-4- (trifluorometil) -lH-quinolin-2-ona: Rf 0.28 (cloruro de metileno:metanol 19:1); RM? XH (500 MHz, CDC13) d 12.2 (s muy amplio, 1H) , 7.06 (s amplio, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.94 (s amplio, 2H) . 6-amino-2-isopropoxi-7-metoxi-4-(trifluorometil) quinolina. Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 12 (Ejemplo 22) a partir de la 6-amino-7-metoxi-4- (trifluorometil) -lH-quinolin-2-ona (500 mg, 1.9 mmol), CsF (1.18 g, 7.7 mmol), yoduro de isopropilo 81.31 g, 7.7 mmol) en 8 ml de DMF para proporcionar 308 mg (53%) de la 6-amino-2-isopropiloxi-7-metoxi-4- (trifluorometil) quinolina, un aceite amarillo claro, y 190 mg (29%) de 2-isopropiloxi-7-metoxi-6N- (isopropil) amino-4- (trifluorometil) quinolina, después de la cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo 7:3). Datos para la 6-amino-2-isopropiloxi-7-metoxi-4- (trifluorometil) quinolina: Rf 0.51 (hexanos: acetato de etilo 4:1); RMN 1H (500 MHz, CDC13) d 7.18 (s, 1H) , 7.13 (s amplio, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 5.48 (hept, 1H, J = 6.3), 4.11 (s amplio, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 1.40 (d, 6H, J = 6.3) . 6-amino-7-hidroxi-2-isopropiloxi-4 -(trifluorometil) quinolina (Estructura 28 del Esquema de Reacción VI) . A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 180 mg, 4.6 mmol, enjuagado con hexanos) en 3.5 ml de DMF se agregó tiofenol (550 mg, 5.0 mmol) a 0°C, después de lo cual se agregó una solución de 6-amino-2-isopropiloxi-7-metoxi-4-(trifluorometil) quinolina (200 mg, 0.67 mmol) en 2 ml de DMF. La mezcla se calentó a 110°C por 6 horas, luego se vació en hielo, y el pH se ajustó a 5 por la adición de NaHS04 2N. La mezcla se extrajo con 2 porciones de 30 ml de acetato de etilo, se lavó secuencialmente con 30 ml de agua y 30 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. La cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo 4:1) proporcionó 147 mg (77%) de 6-amino-2-isopropiloxi-7-metoxi-4- (trifluorometil) quinolina, un sólido de color tostado. Datos para 6-amino-2-isopropiloxi-7-metoxi-4- (trifluorometil) quinolina: Rf 0.14 (hexanos: acetato de etilo 4:1); RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.19 (s amplio, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 5.60 (s muy amplio, 1H) , 5.45 (hept, 1H, J = 6.2), 4.00 (s muy amplio, 2H) , 1.38 (d, 6H, J = 6.3) . Método General 17. Alquilación de una a-halo-cetona a un o-aminofenol y la ciclización reductora subsiguiente a un derivado 1,4-oxazina. A una solución de un equivalente de 2-amino-5-nitrofenol en acetona (0.6 ml/mmol) se agregó 1.1 equivalente de a-halocetona y 1.12 equivalente de carbonato de potasio a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 6 a 8 horas. La mezcla de reacción cruda se evaporó luego bajo presión reducida y se lavó con 3 porciones de 100 ml de agua y el sólido resultante se secó al alto vacío. A 1.0 equivalente de este sólido crudo en ácido trifluoroacético (0.26 M) se agregó 1 equivalente de cianoborohidruro de sodio en porciones, y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se vació sobre hielo y se neutralizó con hidróxido de sodio 6M a pH 7.0, se extrajo con acetato de etilo (3 x 30ml/mmol) , se lavó con salmuera (50 ml/mmol) . La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se ' concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 19:1, cloruro de metileno/metanol) proporcionó el derivado de 1,4 -oxazina deseado. (±) -2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-2-metil-9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolina (Estructura 29 del Esquema de Reacción VI, donde R4 = Me) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 17 a partir de la 6-amino-3 , 4 -dihidro-7-hidroxi-2-isopropoxi-4- (trifluorometil) quinolina (15 mg, 0.05 mmol), cloroacetona (5.0 µl, 0.06 mmol), y K2C03 (8.0 mg, 0.06 mmol) para proporcionar 13 mg del sólido crudo. El sólido crudo (13 mg, 0.04 mmol), cianoborohidruro de sodio (2.5 mg, 0.04 mmol) y ácido trifluoroacético proporcionaron 10.0 mg (77%) de (±) -2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-2-metil-9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2 -gj quinolina. Datos para (±)-2,3-dihidro-7-isopropoxi-2-metil-9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolina: Rf 0.84 (acetato de etilo:hexanos 2:3); RMN t (400 MHz, CDC13) d 7.24 (s, 1H) , 7.02 (d, 1H, J = 2.0), 6.97 (s, 1H) , 5.48 (m, 1H) , 4.30 (dd, 1H, J = 10.6, 2.7), 4.12 (s amplio, 1H) , 3.88 (dd, 1H, J = 10.7, 8.3), 3.64 (m, 1H) , 1.38 (d, 6H, J = 6.3), 1.24 (d, 3H, J = 6.8) . (±) -2, 3-tetrahidro-2-metil-9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 141, Estructura 30 del Esquema de Reacción VI, donde R4 = Me) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 15 (Ejemplo 22) a partir de la (±) -2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-2-metil-9- (trifluorometil) -1H- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolina (10.0 mg, 0.03 mmol) en 0.2 ml de ácido clorhídrico y 1 ml de HOAC calentado a 80°C por 6 horas para proporcionar 7.0 mg (77%) del Compuesto 141, un sólido amarillo, después de la purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos 3:2). Datos para el Compuesto 141: Rf 0.31 (acetato de etilo:hexanos 3:2); RMN ? (400 MHz, CDC13) d 12.14 (s amplio, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.89 (s, 2H) , 4.29 (.dd, 1H, J = 8.3, 2.0), 3.94 (s amplio, 1H) , 3.86 (dd, 1H, J = 10.5, 8.5), 3.58 (m, 1H) , 1.23 (d, 3H) , J = 6.3).

EJEMPLO 39 (±) -1-ciclopropilmetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-2-metil-9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 142, Estructura 31 del Esquema de Reacción VI, donde R4 = Me, Rx = ciclopropilo) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 3 (Ejemplo 1) a partir del Compuesto 141 (7.0 mg, 0.02 mmol), ciclopropancarboxaldehído (17.3 mg, 0.2 mmol) y NaBH3CN (7.7 mg, 0.1 mmol) para proporcionar 6.6 mg (82%) del Compuesto 142. Datos para el Compuesto 142: Rf 0.36 (acetato de etilo:hexanos 3:2); RMN *H (400 MHz, CDC13) d 11.58 (s amplio, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 4.26 (dd, 1H, J = 10.7, 2.4), 4.14 (dd, 1H, J = 10.5, 2.7), 3.72 (m, 1H) , 3.32 (dd, 1H, J = 14.6, 5.8), 3.02 (dd, 1H, J = 14.6, 4.3), 1.22 (d, 3H, J = 6.3), 1.05 (m, 1H) , 0.63 (m, 2H) , 0.3 (m, 2H) .

EJEMPLO 40 (±) -2 -etil -1,2, 3, 6-tetrahidro-9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 143, Estructura 30 del Esquema de Reacción VI, donde R4 = Et) . (±) -2-etil-2 , 3 -dihidro-7-isopropoxi- 9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolina (Estructura 29 del Esquema de Reacción VI, donde R4 = Et) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 17 (Ejemplo 38) a partir de la 6-amino-7-hidroxi-2-isopropoxi-4- (trifluorometil) quinolina (Ejemplo 36) (15 mg, 0.05 mmol), 1 -bromo-2 -butanona (6.0 µl , 0.06 mmol) y K2C03 (8.0 mg, 0.06 mmol) para proporcionar 16 mg del sólido crudo. El sólido crudo (16 mg, 0.05 mmol), NaBH3CN (3.0 mg, 0.05 mmol) y ácido trifluoroacético proporcionaron 13 mg (81%) de la (±) -2 -etil -2, 3 -dihidro- 7-isopropoxi -9- (trifluorometil) -1H- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolina. Datos para la (+) -2-etil-2, 3-dihidro- 7- isopropoxi-9- (trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolina: Rf 0.78 (acetato de etilo ¡hexanos 2:3) RMN U (400 MHz, CDC13) d 7.22 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 5.47 (m, 1H) , 4.33 (dd, 1H, J = 10.6, 2.5), 4.20 (s amplio, 1H) , 3.95 (dd, 1H, J = 10.6, 7.9), 3.40 (m, 1H) , 1.58 (m, 2H) , 1.37 (d, 6H, J = 6.1), 1.06 (t, 3H, J = 7.5). (±) -2-etil-1,2, 3, 6-tetrahidro-9- (trifluorometil) - 7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 143, Estructura 30 del Esquema de Reacción VI, donde R4 = Et) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 15 (Ejemplo 22) a partir de la (±) -2-etil-2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-9- (trifluorometil) -1H- [1, 4] oxazino [3,2-g] quinolina (13.0 mg, 0.04 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo : hexanos) 3:2) para producir 8.1 mg (72%) del Compuesto 143. Datos del Compuesto 143: Rf 0.34 (acetato de etilo :hexanos 3:2); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 12.11 (s amplio, 1H) , 6.905 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 4.34 (dd, 1H, J = 10.2, 2.5), 4.02 (s amplio, 1H) , 3.93 (dd, 1H, J = 10.7, 7.8), 3.35 (m, 1H) , 1.56 (m, 2H) , 1.06 (t, 3H, J = 7.5). .

EJEMPLO 41 (±) -1- (ciclopropilmetil) -2-etil-1,2, 3, 6-tetrahidro-9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 144, Estructura 31 del Esquema de Reacción VI, donde R4 = Et, Rx = ciclopropilo) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 3 (Ejemplo 1) a partir del Compuesto 143 (8.1 mg, 0.03 mmol), ciclopropancarboxaldehído (19.1 mg, 0.2 mmol) y NaBH3CN (8.5 mg, 0.1 mmol) y se purificó mediante HPLC (metanol : agua, 75:25, columna ODS semi-prep a 3 ml/min)) para proporcionar 4.0 mg (44%) del Compuesto 144. Datos para el Compuesto 144: Rf 0.30 (acetato de etilo:hexanos 3:2); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 11.72 (s amplio, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.85 (S, 1H) , 4.34 (dd, 1H, J = 10.7, 1.9), 4.15 (dd, 1H, J = 10.7, 2.4), 3.39 (m, 2H) , 3.0 (m, 1H) , 1.59 (m, 2H) , 1.06 (m, 1H) , 0.98 (t, 3H, J = 7.8), 0.62 (m, 2H) , 0.29 (m, 2H) .

EJEMPLO 41A 1,2,3, 6-tetrahidro-l-isopropil-9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 144A, Estructura 3 ID del Esquema de Reacción VIA, donde R1 = R4 = R6 = H, R2 = trifluorometilo, R13 = isopropilo) . 2 -isopropiloxi-6- isopropilamino-7-metoxi-4 -(trifluorometil) quinolina (Estructura 31B del Esquema de Reacción VIA, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R13 = isopropilo, RA = isopropiloxi) . Una suspensión de la 6-amino-7-metoxi-4-trifluorometil-lH-quinolin-2-ona (0.50 g, 1.9 mmol), CsF (1.18 g, 7.7 mmol) y yoduro de isopropilo (1.31 g, 7.7 mmol) en 8 ml de DMF se agitó a 30°C por 18 horas, después de lo cual la mezcla se apagó con amortiguador de fosfato de pH 7 y se extrajo con acetato de etilo (2 x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con 2 porciones de agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo 7.3) proporcionó 0.19 g (32%) de la 2-isopropiloxi-6-isopropilamino-7-metoxi-4- (trifluorometil) quinolina, un aceite. Datos para el Compuesto 2-isopropiloxi-6-isopropilamino-7-metoxi-4- (trifluorometil) quinolina: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.13 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 5.47 (sept, 1H, J = 6.2), 4.37 (d, 1H, J = 7.4), 3.99 (s, 3H) , 3.70-3.80 (m, 1H) , 1.39 (d, 6H, J = 6.2), 1.30 (d, 6H, J = 6.2) . 2 -isopropi1oxi -7- idroxi-6-isopropi1amino-4 -(trifluorometil) quinolina (Estructura 31C del Esquema de Reacción VIA, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R13 = isopropilo, RA = isopropiloxi) . Una solución de 2-isopropiloxi-6-isopropilamino-7-metoxi-4- (trifluorometil) quinolina (0.10 g, 0.30 mmol), tiofenol (0.24 g, 2.2 mmol), y NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 78 mg, 2.0 mmol) en 2 ml de DMF se calentó a 110°C por 5 horas, después de lo cual la mezcla se vació sobre hielo, y se ajustó a pH 5 con NaHS0 2M. La capa acuosa se extrajo con 2 porciones de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con 2 porciones de agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo 4:1) proporcionó 90 mg (95%) de la 2-isopropiloxi-7-hidroxi-6-isopropilamino-4- (trifluorometil) quinolina, un aceite amarillo. Datos para la 2-isopropiloxi-7-hidroxi-6-isopropilamino-4- (trifluorometil) quinolina: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.16 (s, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 5.37 (sept, 1H, J = 6.2), 3.70 (sept, 1H, J = 6.3), 1.35 (d, 6H, J = 6.2), 1.29 (d, 6H, J = 6.3) . 1,2,3, 6-tetrahidro-l-isopropil-9- (trifluorometil) - 7H- [1,4] -oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 144A, Estructura 3ID del Esquema de Reacción VIA, donde R1 = R4 = R6 = H, R2 = trifluorometilo, R13 = isopropilo) . Una suspensión de 2-isopropiloxi-7-hidroxi-6-isopropilamino-4- (trifluorometil) quinolina (60 mg, 0.18 mmol), 1/2-dibromoetano (62 mg, 0.33 mmol) y carbonato de potasio (47 mg, 0.34 mmol) en 3 ml de acetona y 1.5 ml de agua se calentó a reflujo por 18 horas, después de lo cual la mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo 4:1) proporcionó 27 mg de un aceite amarillo el cual se llevó directamente por tratamiento con 0.05 ml de HCl concentrado y 0.5 ml de HOAC y se calentó a 70°C pro 4 horas, después de lo cual la reacción se vació sobre hielo y se ajustó a pH 7 con hidróxido de sodio acuoso al 25%. La capa acuosa se extrajo con 3 porciones de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo 3:2) proporcionó 10 mg (30%) del Compuesto 144A, un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 144A: RMN XH (500 MHz, CDCl3) d 12.0 (s amplio, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 4.34 (t, 2H, J = 4.6, 2H) , 4.08 (sept, 1H, J = 6.3), 3.25 (t, 2H, J = 4.6) , 1.22 (d, 6H, J = 6.3) .

EJEMPLO 42 (±) -2-etil-l,2,3,6-tetrahidro-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 145, Estructura 35 del Esquema de Reacción VII, donde R1 = H, R2 = CF3, R4 = Et , Rx = trifluorometilo) . (±) -3 -etil -3 , 4-dihidro-7-nitro-2H-l, 4-benzoxazina (Estructura 32 del Esquema de Reacción VII, donde R4 = Et) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 17 (Ejemplo 38) a partir del 2-amino-5-nitrofenol (2.0 g, 13.0 mmol), l-bromo-2 -butanona (1.45 ml , 14.2 mmol), y carbonato de potasio (1.97 g, 14.2 mmol) proporcionó 3.0 g del sólido crudo. El sólido crudo (3.0 g, 13.3 mmol), NaBH3CN (837 mg, 13.3 mmol) y ácido trifluoroacético proporcionaron 1.96 g (70%) de la (±) -3-etil-3,4-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina después de la purificación mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno ¡metanol 19:1). Datos para (±) -3-etil-3,4-dihidro-7-nitro-2H-l, 4-benzoxazina: Rf 0.57 (acetato de etilo:hexanos 2:3); RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.74 (dd, 1H, J = 8.7, 2.6), 7.69 (d, 1H, J = 2.6), 6.51 (d, 1H, J = 8.8), 4.59 (s amplio, 1H) , 4.25 (dd, 1H, J = 10.7, 3.2), 3.86 (dd, 1H, J = 10.7, 7.1), 3.43 (m, 1H) , 1.6 (m, 2H) , 1.05 (t, 3H, J = 7.4). (±) -3-etil-3,4-dihidro-7-nitro-4- (2,2,2-trifluoroetil) -2H-1, 4 -benzoxazina (Estructura 33 del Esquema de Reacción VII, donde R4 = Et , Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 7 (Ejemplo 5) a partir de (±) -3-etil-3,4-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina (200 mg, 0.96 mmol), 2 , 2 , 2-trifluoroacetaldehído monohidratado (1.12 g, 9.6 mmol) y NaBH3CN (292 mg, 4.6 mmol) para proporcionar 100 mg (36%) de la 3-etil-3 , 4-dihidro-7-nitro-4- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2H-1, 4 -benzoxazina : Rf 0.69 (acetato de etil?:hexanos 2:3); RMN XH (500 MHz, CDCl3) d 7.80 (dd, 1H, J = 8.9, 2.6), 7.71 (d, 1H, J = 2.6), 6.72 (d, 1H, J = 9.0), 4.34 (dd, 1H, J = 10.9, 1.4), 4.19-4.05 (m, 1H) , 4.02 (dd, 1H, J = 11.0, 2.3), 3.87-3.72 (m, 1H) , 1.72-1.62 (m, 2H) , 1.00 (t, 3H, J = 7.4) . (±) -7-amino-3-etil-3,4-dihidro-4- [2, 2, 2 (trifluoroetil) ] -2H-1, 4-benzoxazina (Estructura 34 del Esquema de Reacción VII, donde R4 = Et , Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 4 (Ejemplo 1) a partir de (±) -3-etil-3, 4-dihidro-7-nitro-4- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina (100 mg, 0.34 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexanos, 3:2) para proporcionar 83 mg (93%) de la (±) -7-amino-3-etil-3,4-dihidro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1,4-benzoxazina. Los datos para (±) -7-amino-3-etil-3, 4-dihidro-4- [2, 2, 2- (trifluoroetil) ] -2H-1, 4 -benzoxazina : Rf 0.63 (acetato de etilo¡hexanos 3:2); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 6.64 (d, 1H, J = 8.3), 6.28 (dd, 1H, J = 8.5, 2.7), 6.23 (d, 1H, J = 2.4), 4.15 (d, 1H, J = 10.7), 3.96 (dd, 1H, J = 10.7, 2.4), 3.65 (m, 1H) , 3.40 (s amplio, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 1.53 (m, 2H) , 0.96 (t, 3H, J = 7.6). (±) -2 -etil -1,2, 3, 6-tetrahidro-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 145, Estructura 35 del Esquema de Reacción VII, donde R1 = H, R2 = CF3, R4 = Et, Rx = trifluorometilo) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 5 (Ejemplo 1) a partir de (±) -7-amino-3-etil- 3,4-dihidro-4- (2,2, 2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina (83 mg, 0.32 mmol) y 4 , 4 , 4-trifluoroacetoacetato de etilo (70 mg, 0.38 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexanos 3:2) para producir 54 mg (44%) del Compuesto 145. Datos para el Compuesto 145: Rf 0.36 (acetato de etilo:hexanos 3:2); RMN ZH (500 MHz, CDC13) d 11.67 (s amplio, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 4.35 (dd, 1H, J = 10.7, 2.0), 4.15 (dd, 1H, J = 10.7, 2.4), 4.04-3.97 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.28 (m, 1H) , 1.64 (m, 2H) , 1.00 (t, 3H, J = 7.3) .

EJEMPLO 43 (±) -l,2-dietil-l,2,3,6-tetrahidro-9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 146, Estructura 35 del Esquema de Reacción VII, donde R1 = H, R2 = CF3, R4 = Et, Rx = CH3) . (±) -3,4-dietil-3,4-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina (Estructura 33 del Esquema de Reacción VII, donde R4 = Et, Rx = CH3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 3 (Ejemplo 1) a partir de 3-etil-3,4- dihidro-7-nitro-2H-l, 4-benzoxazina (ejemplo 42) (200 mg, 0.96 mmol), acetaldehído (424 mg, 9.6 mmol) y NaBH3CN (293 mg, 4.6 mmol) para proporcionar 170 mg (75%) de (±)-3,4-dietil-3,4-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina: Rf 0.80 (acetato de etilo:hexanos 3:2); RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.80 (dd, 1H, J = 8.9, 2.6), 7.66 (d, 1H, J = 2.6), 6.55 (d, 1H, J = 9.2), 4.07 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.5), 3.96 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.6), 3.60 (m, 1H) , 3.55-3.35 (m, 2H) , 1.29 (d, 3H, J = 6.6), 1.24 (t, 3H, J = 7.0). (±) -7-amino-3,4-dietil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazina (Estructura 34 del Esquema de Reacción VII, donde R4 = Et, Rx = CH3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 4 (Ejemplo 1) a partir de (±) -3 , 4-dietil-3, 4 -dihidro-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina (170 mg, 0.72 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexanos, 3:2) para proporcionar 39 mg (25%) de (±) -7-amino-3, 4-dietil-3, 4-dihidro-2H-l , 4 -benzoxazina. Datos para (±) -7-amino-3, 4 -dietil-3, 4 -dihidro-2H-1, 4 -benzoxazina: (acetato de etilo :hexanos 3:2); RMN H (500 MHz, CDC13) d 6.57 (d, 1H, J = 8.3), 6.26-6.20 (m, 2H) , 4.12 (dd, ABX, 1H, J = 10.3, 2.4), 3.92 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.4), 3.32-3.28 (m, 3H) , 3.15-3.10 (m, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 1.57-1.48 (m, 2H) , 1.15 (t, 3H, J = 7.0), 0.94 (t, 3H, J = 7.3). (±) -1,2 -dietil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 146, Estructura 35 del Esquema de Reacción VII, donde R1 = H, R2 = CF3, R4 = Et, Rx = CH3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 5 (Ejemplo 1) a partir de (±) -7-amino-3,4-dietil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazina (39 mg, 0.18 mmol) y 4, 4, 4-trifluoroacetoacetato de etilo (42 mg, 0.22 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno:metanol 19:1) para producir 15 mg (25%) del Compuesto 146. Datos para el Compuesto 146: Rf 0.28 (cloruro de metileno :metanol 19:1); RMN XH (500 MHz, CDC13) d 11.50 (s amplio, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.32 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.0), 4.06 (dd, ABX, 1H, J = 10.7, 2.7), 3.51-3.47 (m, 1H) , 3.30-3.23 (m, 2H) , 1.66-1.60 (m, 2H) , 1.25 (t, 3H, J = 7.3), 0.98 (t, 3H, J = 7.3) .

EJEMPLO 43A (±) -1,2,3,6-tetrahidro-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2,9- bis (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 146A, Estructura 35 del Esquema de Reacción VII, donde R1 = H, R2, R4 = trifluorometilo, R2 = CF3) . 2- (trifluoroetil) amino-5-nitrofenol (Estructura 32A del Esquema de Reacción VIIA, donde Rx = CF3) . Este Compuesto se preparó mediante el Método General 7 (Ejemplo 5) a partir de 2-amino-5-nitrofenol (5.0 g, 32 mmol), etilhemiacetal del 2 , 2 , 2-trifluoroacetaldehído (9.4 g, 65 mmol) y cianoborohidruro de sodio (4.1 g, 65 mmol) en 90 ml de ácido trifluoroacético para proporcionar 5.5 g (72%) de 2- (trifluoroetil) amino-5-nitrofenol , un sólido amarillo, después de la cromatografía instantánea (hexanos ¡acetato de etilo 3¡1). Datos para 2- (trifluoroetil) amino-5-nitrofenol ¡ RMN XH (400 MHz, acetona d6) 9.48 (s amplio, 1H) , 7.79 (dd, 1H, J = 9.1, 2.4), 7.67 (d, 1H J = 2.4), 6.96 (d, 1H, J = 8.8), 6.20 (s amplio, 1H) , 4.26-4.18 (m, 2H) . (±) -3,4-dihidro-7-nitro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -3- (trifluorometil) -2H-1 , 4-benzoxazina (Estructura 33 del Esquema de Reacción VIIA, donde R4 = trifluorometilo, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 17 (Ejemplo 38) a partir de 2- (trifluoroetil) amino-5-nitrofenol (1.00 g, 4.23 mmol), 3 -bromo-1, 1, 1-trifluoroacetona (4.84 g, 25.4 mmol) y carbonato de potasio (2.34 g, 16.9 mmol) para proporcionar 1.5 g del sólido crudo. Este se combinó con otro lote de la misma reacción (4.2 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos ¡acetato de etilo 1¡1) para proporcionar 1.0 g (40%) de un aceite amarillo. Este material (725 mg, 2.47 mmol) se trató con 20 ml de ácido trifluoroacético y cianoborohidruro de sodio (776 mg, 12.4 mmol) para proporcionar 0.26 g (38%) de (±) -3, 4 -dihidro- 7 -nitro-3- (trifluorometil) -2H-1,4-benzoxazina después de la purificación mediante cromatografía instantánea (hexanos ¡acetato de etilo 3¡1).

Datos para (±) -3 , 4-dihidro-7-nitro-3- (trifluorometil) -2H-1,4 -benzoxazina ¡ RMN *H (400 MHz, CDC13) 7.87 (dd, 1H, J = 9.1, 2.8), 7.81 (d, 1H, J = 2.5), 6.92 (d, 1H, J = 9.1), 4.73 (d, 1H, J = 12.1), 4.48-4.39 (m, 1H) , 4.13-4.06 (m, 2H) , 3.99-3.88 (m, 1H) . (±) -7-amino-3,4-dihidro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -3- (trifluorometil) -2H-1, 4-benzoxazina (Estructura 34 del Esquema de Reacción VII, donde R4 = trifluorometil, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método. General 4 (Ejemplo 1) a partir del (±) -3 , 4-dihidro-7-nitro-4- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3- (trifluorometil) -2H-1, 4-benzoxazina (45 mg, 0.16 mmol) y 10% Pd-C (30 mg) y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo:hexanos, 1:1) para proporcionar 26 mg (65%) de (±) -7-amino-3 , 4-dihidro-4- (2,2, 2-trifluoroetil) -3- (trifluorometil) -2H-1, 4-benzoxazina : RMN XH (400 MHz, CDC13) 6.68 (d, 1H, J = 8.4), 6.32-6.28 (m, 2H) , 4.56 (dd, 1H, J = 112.0, 0.96), 4.16-4.00 (m, 2H) , 3.84-3.69 (m, 2H) , 3.60-3.32 (m, 2H) . (±) -1,2,3, 6-tetrahidro-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2 , 9-bis (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 146A, Estructura 35 del Esquema de Reacción VII, donde R1 = H, R2, R4 = trifluorometilo, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 11 (Ejemplo 22) a partir de (±) -7-amino-3 , 4-dihidro-4- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3- (trifluorometil) -2H-1, 4-benzoxazina (26 mg, 0.11 mmol) y 4 , 4 , 4-trifluoroacetoacetato de etilo (58 mg, 0.32 mmol) en 1.5 ml de tolueno seguido por tratamiento con 1 ml de H2S04 proporcionó 35 mg (90%) del Compuesto 146A.

Datos para el Compuesto 146A: RMN XH (400 MHz, CDC13) 12.6 (s amplio, 1H) , 7.19 (s amplio, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 4.73 (d, 1H, J = 11.7), 4.42-4.31 (m, 1H) , 4.23-4.19 (m, 1H) , 4.02-3.95 (m, 1H) , 3.96-3.84 (m, 1H) .

EJEMPLO 43B (±) -1,2,3, 6-tetrahidro-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2 , 9-bis (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 146B, Estructura (+) -35 del Esquema de Reacción VII, donde R1 = H, R2, R4 = trifluorometilo, Rx = CF3) y (-)-1,2,3, 6-tetrahidro-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2,9-bis (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin- 7-ona (Compuesto 146C, Estructura (-)-35 del Esquema de Reacción VIIA, donde R1 = H, R2, R4 = trifluorometilo, Rx = CF3) .

Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 9 (Ejemplo 15) a partir del Compuesto 146A (Ejemplo 42A) (10 mg, 0.03 mmol) sobre una columna AD semiprep Chiralpalk (20 x 250 mm) eluída con hexanos/isopropanol (95:5), para proporcionar 4.5 mg del Compuesto 146B, un sólido anaranjado, y 4.7 mg del Compuesto 146C, un sólido anaranjado. Datos para el Compuesto 146B: HPLC (Chiralpak AD, 95:5 hexanos ¡ isopropanol , 5.0 ml/min) tR 54.1 min; [a] D = +62.7. Datos para el Compuesto 146C¡ HPLC (Chiralpak AD, hexanos ¡ isopropanol 95 ¡5, 5.0 ml/min) tR 64.3 min; [a] D = -60.4.

EJEMPLO 44 (±) -1-etil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-2-metil-9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 147, Estructura 35 del Esquema de Reacción VII, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R4 = Me, Rx = CH3) . (±) -3 , 4-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l, 4-benzoxazina (Estructura 32 del Esquema de Reacción VII, donde R4 = Me). Este compuesto se preparó mediante el Método General 17 (Ejemplo 38) a partir de 2-amino-5-nitrofenol (4.0 g, 25.9 mmol), cloroacetona (2.27 ml, 28.5 mmol), y carbonato de potasio (3.94 g, 28.5 mmol) para proporcionar 3.5 del sólido crudo. El sólido crudo (3.0 g, 14.2 mmol), cianoborohidruro de sodio (892 mg, 14.2 mmol) y ácido trifluoroacético proporcionó 2.68 g (97%) de la 3 , 4-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-1, 4 -benzoxazina. Datos para (±) -3 , 4-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina ¡ Rf 0.51 (acetato de etilo ¡hexanos 2:3); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.74 (dd, 1H, J = 8.7, 2.6), 7.70 (d, 1H, J = 2.3), 6.50 (d, 1H, J = 8.7), 4.46 (s amplio, 1H) , 4.23 (dd, 1H, J = 10.5, 2.8), 3.76 (dd, 1H, J = 10.5, 7.8), 3.67 (m, 1H) , 1.25 (d, 3H, J = 6.4). (±) -4-etil-3,4-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina (Estructura 33 del Esquema de Reacción VII, donde R4 = Me, Rx = CH3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 3 (Ejemplo 1) a partir de (±) -3, 4-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina (200 mg, 1.0 mmol), acetaldehído (455 mg, 10.3 mmol) y cianoborohidruro de sodio (314 mg, 5.0 mmol) para proporcionar 144 mg (63%) de 4-etil-3 , 4-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina . Datos para (±) -4 -etil -3, 4 -dihidro-3 -metil-7-nitro-2H-1,4 -benzoxazina: Rf 0.80 (acetato de etilo :hexanos, 3:2); RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.80 (dd, 1H, J = 8.9, 2.6), 7.66 (d, 1H, J = 2.6), 6.55 (d, 1H, J = 9.2, 4.07 (dd, 1H, J = 10.7, 2.5), 3.96 (dd, 1H, J = 10.7, 2.6), 3.60 (m, 1H) , 3.55-3.35 (m, 2H) , 1.29 (d, 3H, J = 6.6), 1.24 (t, 3H, J = 7.0). (±) -7-amino-4-etil-3,4-dihidro-3-metil-2H-l,4-benzoxazina (Estructura 34 del Esquema de Reacción VII, donde R4 = Me, Rx = CH3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 4 (Ejemplo 1) a partir de la (±)-4-etil-3,4-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzoxazina (140 mg, 0.62 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo:hexanos, 3:2) para proporcionar 90 mg (74%) de (±) -7-amino-4-etil-3,4-dihidro-3-metil-2H-l 4-benzoxazina. Datos para la (±) -7-amino-4-etil-3,4-dihidro-3-metil-2H-l, 4-benzoxazina : Rf 0.48 (acetato de etilo:hexanos, 3:2). RMN ?E (400 MHz, CDC13) d 6.53 (d, 1H, J = 8.0), 6.26-6.20 (m, 2H) , 4.04 (dd, 1H, J = 10.5, 2.6), 3.94 (dd, 1H, J = 10.4, 4.3), 3.37-3.26 (m, 4H) , 3.17-3.07 (m, 1H) , 1.13 (m, 6H) . (±) -1-etil-l, 2, 3, 5-tetrahidro-2-metil-9- (trifluorometil) -7H- [1 , 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 147, Estructura 35 del Esquema de Reacción VII, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R4 = Me, R = CH3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 5 (Ejemplo 1) a partir de (±) -7-amino-4-etil-3 , 4-dihidro-3-metil-2H-1, 4 -benzoxazina (90 mg, 0.47 mmol) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (103 mg, 0.56 mmol) y se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexanos, 3:2) para producir 46 mg (30%) del Compuesto 147. Datos para el Compuesto 147: Rf 0.37 (acetato de etilo:hexanos, 3:2); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 12.07, (s amplio, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.88 (s, 2H) , 4.18 (dd, 1H, J = 10.5, 2.5), 4.09 (dd, 1H, J = 10.6, 3.4), 3.54-3.51 (m, 1H) , 3.47-3.40 (m, 1H) , 3.31-3.24 (m, 1H) , 1.23 (m, 6H) .

EJEMPLO 45 (2R-) - (-) -l,2,3,6-tetrahidro-2-metil-l- (2,2,2- trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2- g] quinolin-7-on-benzoxazina (Compuesto 148, Estructura 41 del Esquema de Reacción VIII, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R4 = Me, Rx = CF3) .

Método General 18: Desplazamiento de un compuesto halonitroaromático con un aminoalcohol. Una mezcla de 1.2 equivalentes de halonitrobenceno y 1 equivalente de aminoalcohol se disolvió en etanol absoluto (3.3 M) o DMF. A esta solución se agregó 1 equivalente de carbonato ácido de sodio. La suspensión se calentó a temperatura de reflujo por 12 horas cuando la TLC indicó conversión completa del aminoalcohol . Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró con ayuda de etanol adicional y el filtrado se concentró bajo presión reducida, el cual fue luego purificado como se indica. (2R) - (+) -2- (2-fluoro-4-nitrofenil) amino-1-propanol (Estructura 36 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = Me) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 18 a partir del 3 , 4-difluoronitrobenceno (76.2 g, 0.48 mol), R-(+) -2-amino-1-propanol (30 g, 0.40 mol) y carbonato ácido de sodio (33.6 g, 0.40 mol) en 120 ml de etanol para proporcionar 68.4 g (80%) de (2R) - (+) -2- (2-fluoro-4-nitrofenil) amino-1-propanól, como un sólido amarillo, después de la recristalización a partir de etanol. Datos para (2R) - (+) -2- (2-fluoro-4-nitrofenil) amino-1-propanol : pf 128.2-129.7°C; [a] D = +226 (EtOH, c 3.1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.99 (1H, dd, J = 114), 7.89 (1H, dd, J = 2.5, 11.6), 6.72 (1H, dd, J = 8.7), 4.75 (1H, s amplio), 3.8 (2H, m) , 3.69 (1H, m) , 1.31 (3H, d, J = 6.4). Método General 19: Formación de una oxazolidina a partir de un aminoalcohol y un derivado carbonilo, o su hidrato o hemiacetal correspondiente. Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de Dean-Stark se cargó secuencialmente con 1 equivalente de aminoalcohol, con benceno (0.3-0.5 M) , etil hemiacetal de trifluoroacetaldehído (5 equivalentes) y una cantidad catalítica del ácido p-toluensulfónico. La mezcla de reacción se calentó a reflujo con eliminación azeotrópica del agua por 10 a 12 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso, con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar la oxazolidina deseada. cis- (2S,4R) - (-) -3- (2-fluoro-4-nitrofenil) -4-metil-2-trifluorometiloxazolidina y trans- (2R, 4R) - (+) -3- (2-fluoro-4 -nitrofenil) -4 -metil -2 -trifluorometiloxazolidina Estructura 37 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = Me, Rx = CF3) . Estos compuestos se prepararon de acuerdo al Método General 19 a partir de (2R) - (+) -2- (2-fluoro-4 -nitrofenil) amino-1-propanol (68 g, 0.317 mol), 750 ml de benceno, etilhemiacetal del trifluoroacetaldehído (229 g, 1.58 mol), y 100 mg del ácido p-toluensulfónico (100 mg, 0.53 mmol) para proporcionar cis- (2S, 4R) - (-) -3- (2-fluoro-4 -nitrofenil) - 4 -metil -2 -trifluorometiloxazolidina y trans- (2R, 4R) - (+) -3- (2-fluoro-4 -nitrofenil) -4-metil-2-trifluorometiloxazolidina como un sólido de bajo punto de fusión. Se encontró que el producto era una mezcla de los diastereoisómeros (cis/trans 4¡1). La cristalización a partir de acetato de etilo-hexanos proporcionó el isómero mayor (cis) como agujas amarillo pálido y el isómero menor (trans) como un sólido cristalino. El rendimiento combinado de ambos compuestos fue de 93.2 g (100%) . Datos para cis- (2S, 4R) - (- ) -3- (2-fluoro-4-nitrofenil) -4-metil-2-trifluorometiloxazolidina ¡ pf 46-50°C; [a]D = -60.9 (CHC13, c 10.3); RMN XH (CDCl3) d 8.01 (1H, m) , 7.98 (1H, dd, J = 2.5, 12.3), 6.96 (1H, dd, J = 9.0), 5.75 (1H, q, J = 4.7), 4.33 (1H, m) , 4.19 (1H, m) , 3.99 (1H, m) , 1.45 (3H, d, J = 6.26). Datos para trans- (2R, 4R) - (+) -3- (2- fluoro-4-nitrofenil) -4-metil-2-trifluorometiloxazolidina ¡ [a]D = +258.9 (CHCI3, c 8.25); RMN ?K (CDC13) d 8.02 (1H, dd) , 7.98 (1H, dd, J = 2.5, 12.9), 6.96 (1H, dd, J = 8.5), 5.83 (1H, q, J = 4.7), 4.48 (1H, m) , 4.40 (1H, m) , 3.95 (1H, m) , 1.23 (3H, d, J = 6.0) . (2R) - (-) -2- [2-fluoro-4-nitro(2,2,2-trifluoroetil) anilino] -1 -propanol (Estructura 38 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = Me, Rx = CF3. Un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 1 litro, equipado con un embudo de adición y agitador mecánico se cargó secuencialmente con cis- (2S, 4R) - (-) -3- (2-fluoro-4-nitrofenil) -4-metil-2-trifluorometiloxazolidina y trans- (2R,4R) - (+) -3- (2-fluoro-4-nitrofenil) -4-metil-2-trifluorometiloxazolidina (93 g, 0.36 mol), 600 ml de cloroformo anhidro, y trietilsilano (183.7 g, 1.58 mol). La solución se enfrió a -78°C y se agregó gota a gota tetracloruro de titanio (90 g, 0.474 mol) por medio de un embudo de adición. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por otras 24 horas. La mezcla de reacción se apagó con hielo y luego se neutralizó con carbonato de sodio acuoso. Las capas orgánicas se lavaron con agua, con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo ¡hexanos, 1:9) para proporcionar 57 g (61%) del (2R) - (-) -2- [2-fluoro-4-nitro (2 , 2 , 2-trifluoroetil) anilino] -1-propanol, como un sólido cristalino. Datos para (2R) - (-) -2- [2-fluoro-4-nitro (2, 2, 2-trifluoroetil) anilino] -1-propanol [a]D = -205.9 (EtOH, c 10.15) RMN XH (CDC13) d 7.99 (1H, dd, J = 2.5, 9.0), 7.95 (1H, dd, J = 2.6, 14.7), 7.32 (1H, dd, J = 8.6), 3.94 (1H, m) , 3.74 (2H, m) , 3.65 (1H, m) , 1.86 (1H, s amplio), 1.19 (3H, d, J = 6.7) .

Método General 20 ¡ Ciclización intramolecular de un alcohol de la Estructura 38 o 42 sobre un haloaromático para formar una benzoxazina. Una solución de 1 equivalente del aminoalcohol en THF anhidro (ÍM) se agregó a una suspensión de 1.5 equivalentes de hidruro de sodio en tetrahidrofurano anhidro (2M) y la mezcla se calentó a reflujo. Después del enfriamiento, se agregó metanol (50 ml/mol) para consumir el hidruro de sodio en exceso. La mezcla de reacción se vació en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, los solventes se evaporaron bajo presión reducida y se purificaron como se indica. (3R) - (+) -3,4-dihidro-3-metil-7-nitro-4- (2,2,2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina (Estructura 39 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = Me, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 20 a partir del (2R) - (-) -2- [2-fluoro-4-nitro(2,2,2-trifluoroetil) anilino] -1-propanol (57 g, 0.193 mol) en 200 ml de hidruro de sodio (6.93 g, 0.289 mol) en 400 ml de tetrahidrofurano anhidro calentado a reflujo por 3 horas para proporcionar 36.5 g (68%) de la (3R) - (+) -2,3-dihidro-3-metil-7-nitro-4- (2,2,2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina, como un sólido cristalino amarillo, después de la cromatografía instantánea. Datos para (3R) - (+) -2 , 3-dihidro-3-metil-7-nitro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina ¡ pf 95.5-96.4°C; [a] D = +57.8 (EtOH, c 2.25); RMN XH (CDC13) d 7.80 (1H, dd, J = 2.5, 9.1), 7.73 (1H, d, J = 2.6), 6.71 (1H, d, J = 9.1), 4.13 (2H, m) , 4.03 (1H, m) , 3.84 (1H, m) , 3.69 (1H, m) , 1.31 (3H, d, J = 6.6) . (3R) - (-) -7-amino-3,4-dihidro-3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina (Estructura 40 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = Me, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 4 (Ejemplo 1) a partir de la (3R) - (+) -2, 3-dihidro-3-metil-7-nitro-4- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina (35.5 g, 0.128 mol) y 10% de paladio sobre carbono (3 g) en 400 ml de acetato de etilo para proporcionar 31 g (98%) de (3R) - (-) -7-amino-2 , 3-dihidro-3-metil-4-trifluoroetil-2H-l , 4 -benzoxazina, como un sólido blanquecino, después de la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo ¡hexanos) . Datos para (3R) - (-) -7-amino-2, 3-dihidro-3-metil-4-trifluoroetil -2H-1, 4 -benzoxazina ¡ [a]D = -39.4 (EtOH, c 1.7) RMN *H (CDC13) d 6.58 (1H, d, J = 8.2), 6.40 (1H, m) , 6.37 (1H, m) , 4.05 (1H, dd, J = 2.3, 11.0), 3.98 (1H, dd, J = 2.9, 10.6), 3.66 (2H, m) , 3.38 (1H, m) , 3.40 (NH2) , 1.18 (3H, d, J = 6.6) . (2R) - (-) - 1,2, 3, 6-tetrahidro-2 -metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-on-benzoxazina (Compuesto 148, Estructura 41 del Esquema de Reacción VIII, donde R1 = H, R2 trifluorometilo, R4 = Me, Rx = CF3) . Una mezcla de la (3R) -(-) -7-amino-2,3-dihidro-3-metil-4-trifluoroetil-2H-l,4-benzoxazina (4.14 g, 16.8 mmol) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (4.64 g, 25 mmol) se recogió en 85 ml de tolueno húmedo (5% de agua) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 24 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, los solventes se evaporaron bajo presión reducida. La anuida cruda obtenida como un sólido cristalino fue luego tratada con 50 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se calentó luego lentamente hasta 70°C y luego hasta 98°C. Después de 45 minutos, el baño de calentamiento se retiró y la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y luego se vació sobre hielo triturado con agitación vigorosa. El precipitado amarillo formado se filtró, se lavó con agua destilada, y se secó a vacío. El producto crudo obtenido de este modo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo ¡hexanos) , seguido por recristalización a partir de acetato de etilo-hexanos para proporcionar 2.6 g (42.3%) del Compuesto 148, como un sólido cristalino amarillo brillante. Datos para el Compuesto 148 ¡ pf 219-223.1°C; [a] D = -81.7 (EtOH, c 2.4); RMN XH (CDC13) d 7.05 (1H, s) , 6.91 (1H, s) , 6.89 (1H, s) , 4.23 (1H, dd, J = 2.4, 10.8), 4.14 (1H, dd, J = 2.7, 10.7), 3.92 (1H, m) , 3.78 (1H, m) , 3.61 (1H, m) , 1.27 (3H, d, J = 6.6) .

EJEMPLO 46 (2R) -2-etil-l,2 6- tetrahidro-1--(2,2,2 -trifluoroetil) -9- (trifluoromet.il) -7 -H- [1,4] oxazino [3,2-•g] quinolin-7-ona (Compuesto 149, Estructura 41 del Esquema de Reacción VIII, donde R1 = H, R2 . trifluoromet:ilo, R4 = Et, Rx = CF3) . (2R) -2- (2-fluoro-4-nitrofenil) amino- 1-butanol (Estructura 36 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = Et) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 18 (Ejemplo 45) a partir de 3 , 4-difluoronitrobenceno (5.34 ml , 0.048 mol), R- (-) -2 -amino-1-butanol (4.14 ml , 0.044 mol) y carbonato ácido de sodio (3.68 mg, 0.044 mol) en 133 ml de DMF anhidra calentada a 90°C por 12 horas, para proporcionar 9.9 g (99%) del (2R) -2- (2-fluoro-4-nitrofenil) amino-1-butanol, como un aceite amarillo, después de la cromatografía instantánea (elución en gradiente, hexanos/acetato de etilo, 95/5 a 50/50). Datos para (2R)-2-(2-fluoro-4-nitrofenil) amino- 1 -butanol : RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.98 (dd, J = 8.8, 1.5, 1H) , 7.89 (dd, J = 11.7, 2.4, 1H) , 6.71 (dd, J = 8.8, 8.8, 1H) , 4.72 (s amplio, 1H) , 3.81 (m, 1H) , 3.73 (m, 1H) , 3.55 (m, 1H) , 1.76 (m, 1H) , 1.63 (m, 1H) , 1.02 (t, J = 7.8, 3H) . (4R) -3- (2-fluoro-4-nitrofenil) -4-etil-2- (trifluorometil) -1, 3-oxazolidina (Estructura 37 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = Et, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 19 (Ejemplo 45) a partir del (2R) -2- (2-fluoro-4 -nitrofenil) amino- 1-butanol, etilhemiacetal del trifluoroacetaldehído (4.9 g, 34 mmol) y ácido p-toluensulfónico (0.13 g, 0.68 mmol) en 70 ml de benceno anhidro para proporcionar 1.8 g (85%) de (4R)-3-(2-fluoro-4 -nitrofenil) -4 -etil -2 -trifluorometiloxazolidina, después de la cromatografía instantánea (elución en gradiente, hexanos/acetato de etilo, 90/10 a 50/50) . Datos para (4R) -3- (2-fluoro-4 -nitrofenil) -4-etil-2-trifluorometiloxazolidina ¡ RMN XH (500 MHz, CDC13) d 8.01 (m, 1H) , 7.98 (m, 1H) , 6.95 (dd, J = 8.8, 8.8, 1H) , 5.68 (m, 1H) , 4.30 (m, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.92 (m, 1H) , 2.00 (m, 1H) , 1.67 (m, 1H) , 0.97 (t, J = 7.8, 3H) . (2R) -2- [2-fluoro-4-nitro(2,2,2-trifluoroetil) anilino] -1-butanol (Estructura 38 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = Et, Rx = CF3) . A una solución de (4R) -3- (2-fluoro-4-nitrofenil) -4-etil-2-trifluorometiloxazolidina (9.2 g, 29.8 mmol) y Et3SiH (19.1 ml, 119 mmol) en 100 ml de cloroformo se agregó BF30Et2 (7.56 ml, 60 mmol) . La reacción se calentó a reflujo por 12 horas, después de lo cual se agregó BF3OEt2 adicional (7.56 ml, 60 mmol) , y la mezcla se calentó a reflujo por 12 horas adicionales. Después del enfriamiento, se agregaron 5 ml de metanol y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente por una hora. La reacción se vació en 250 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 250 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron secuencialmente con 3 porciones de 250 ml de agua y con 250 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener un aceite café. La cromatografía instantánea (elución en gradiente, hexanos ¡acetato de etilo, 95 ¡5 a 50¡50) proporcionó 5.4 g (59%) de (2R) -2- [2-fluoro-4-nitro (2,2, 2-trifluoroetil) anilino] -1-butanol . Datos para (2R) -2- [2-fluoro-4-nitro (2, 2, 2-trifluoroetil) anilino] -1-butanol: RMN XH (500 MHz, CDC13) 8 7.98 (dd, J = 8.8, 2.4, 1H) , 7.94 (dd, J = 13.2, 2.9, 1H) , 7.37 (dd, J = 8.8, 8.8, 1H) , 4.12 (m, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.77 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.57 (m, 1H) , 1.78 (dd, J = 6.8, 4.4, 1H) , 1.58 (dq, J = 7.8, 2.9, 2H) , 0.95 (t, J = 7.3, 1H) . (3R) -3-etil-3,4-dihidro-7-nitro-4- (2,2,2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina (Estructura 39 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = Et, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 20 a partir del (2R) -2- [2-fluoro-4-nitro(2,2,2-trifluoroetil) anilino] -1- butanol (5.4 g, 17.3 mmol) en 45 ml de tetrahidrofurano e hidruro de sodio (1.4 g, 35 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano calentado a reflujo por 1 hora para proporcionar 3.78 g (75%) de (3R) -3-etil-3,4-dihidro-7-nitro-4- (2,2,2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina, después de la cromatografía instantánea (elución en gradiente, hexanos: acetato de etilo 95:5 a 50:50). Datos para (3R)-3-etil-3,4-dihidro-7-nitro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1,4-benzoxazina: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 7.81 (dd, J = 8.8, 2.4, 1H) , 7.73 (d, J = 2.9, 1H) , 6.72 (d, J = 8.8, 1H) , 4.34 (dd, J = 11.2, 1.5, 1H) , 4.13 (m, 1H) , 4.03 (dd, J = 11.2, 2.4, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.37 (m, 1H) , 1.67 (m, 1H) , 1.01 (t, J = 7.3, 3H) . (3R) -7-amino-3-etil-3,4-dihidro-4- (2,2,2-trifluoroetil) -2H-1 , 4-benzoxazina (Estructura 40 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = Me, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 4 (Ejemplo 1) a partir del (3R) -3-etil-3, 4-dihidro-7-nitro-4- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina (5.6 g, 19.3 mmol) y 10% de Pd/C (catalítico) en 60 ml de acetato de etilo para proporcionar 4.8 g (95%) de la (3R) -7-amino-3 , 4-dihidro-3-etil-4-trifluoroetil-2H-l, 4-benzoxazina como un sólido de color tostado, el cual se llevó directamente al siguiente paso. (2R) -2 -etil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 149, Estructura 41 del Esquema de Reacción VIII, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R4 = Et, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó mediante el Método General 11 (Ejemplo 22) a partir de la (3R) -7-amino-3-etil-3,4-dihidro-4-trifluoroetil-2H-l, 4 -benzoxazina (4.8 g, 18.4 mmol) y 4 , 4, 4-trifluoroacetoacetato de etilo (8.1 ml, 55.2 mmol) en 58 ml de tolueno calentado a reflujo por 3 días, seguido por tratamiento con 35 ml de ácido sulfúrico concentrado calentado a 90 °C por 0.5 horas para proporcionar 1.5 g (21%) del Compuesto 149, un sólido amarillo, después de la cromatografía instantánea (elución en gradiente, hexanos : acetato de etilo 95:5 a 50 ¡50) seguido por purificación adicional utilizando HPLC de fase inversa (Kromasil C18, 50 x 250 mm; 65 ¡35 metanol ¡agua, velocidad de flujo 80 ml/minuto). Datos para el Compuesto 149: RMN XH (500 MHz, CDC13) d 11.75 (s amplio, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 4.34 (dd, J = 10.7, 1.5, 1H) , 4.14 (dd, J = 11.2, 2.4, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.75 (m, 1H) , 3.28 (m, 1H) , 1.64 (dq, J = 7.6, 7.3, 2H) , 1.00 (t, J = 7.3, 3H) .

EJEMPLO 47 (2R) -1,2,3, 6 -tetrahidro-2 -isobutil-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) - 9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3 , 2-gJ quinolin-7-ona (compuesto 150, Estructura 41 del Esquema de Reacción VIII, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R4 = isobutilo, Rx = LU (2R) -2- (2-fluoro-4-nitrofenil) amino-4-metil-l-pentanol (Estructura 36 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = isobutilo) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 18 (Ejemplo 45) a partir del 3,4-difluoronitrobenceno (8.73 g, 54.9 mmol), R-2-amino-4-metil-1-pentanol (5.00 g, 42.7 mmol) en EtOH calentado a reflujo por 16 horas para proporcionar 6.0 g (55%) del (2R)-2-(2-fluoro-4-nitrofenil) amino-4 -metil-1 -pentanol, un sólido amarillo, después de la cromatografía instantánea (elución en gradiente, hexanos : acetato de etilo, 9:1 a 1:1). Datos para (2R) -2- (2 -fluoro-4-nitrofenil) amino-4-metil-l-pentanol : Rf 0.3 (hexanos: acetato de etilo, 3:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.01-7.97 (m, 1H) , 7.90 (dd, 1H, J = 11.7, 2.7), 6.74 (dd, 1H, J = 8.6, 8.6), 4.62-4.57 (m, 1H) , 3.82-3.74 (m, 1H) , 3.75-3.62 (m, 2H) , 1.77-1.65 (m, 1H) , 1.61-1.45 (m, 2H) , 0.99 (d, 3H, J = 6.6), 0.93 (d, 3H, J = 6.6). (4R) -3- (2-fluoro-4-nitrofenil) -4-isobutil-2- (trifluorometil) -1, 3-oxazolidina (Estructura 37 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = isobutilo, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 19 (Ejemplo 45) a partir del (2R) -2- (2-fluoro-4-nitrofenil) amino-4-metil-l-pentanol (6.0 g, 23 mmol) etilhemiacetal del trifluoroacetaldehído (30.4 g, 211 mmol) y ácido p-toluensulfónico (0.020 g, 0.10 mmol) en 250 ml de benceno para proporcionar 5.15 g (65%) de la (4R)-3-(2-fluoro-4 -nitrofenil) -4-isobutil-2-trifluorometiloxazolidina. Datos para la (4R) -3- (2-fluoro-4-nitrofenil) -4-isobutil-2-trifluorometiloxazolidina como una mezcla de diastereoisómeros: Rf 0.8 (hexanos : acetato de etilo, 3:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.03-7.94 (m, 2H) , 6.96-6.88 (m, 1H) , 5.81 (q, 1H, diast . menor, J = 4.7), 5.69 (q, 1H, diast . mayor, J = 4.7), 4.45-4.40 (m, 1H, diast. menor), 4.36-4.28 (m, 1H, diast. mayor), 4.11-4.01 (m, 2H) , 1.82-1.74 (m, 1H) , 1.66-1.52 (m, 2H) , 1.02 (d, 3H, diast. mayor, J = 6.4), 0.99-0.95 (m, 3H) , 0.91 (d, 3H, diast. menor, J = 6.6) . (2R) -2- [2-fluoro-4 -nitro (2,2,2-trifluoroetil) anilino] -4-metil-l-pentanol (Estructura 38 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = isobutilo, Rx = CF3) . A una solución de la (4R) -3- (2-fluoro-4-nitrofenil) -4- isobutil-2 -trifluorometiloxazolidina (4.8 g, 14.3 mmol) y Et3SiH (21.6 g, 186 mmol) en 60 ml de cloroformo se agregó BF3OEt2 (14.2 g, 60 mmol, agregado en porciones). La reacción se calentó a reflujo por 1 día. Después del enfriamiento, la reacción se vació en 200 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 150 ml de cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron secuencialmente con 200 ml de agua y 200 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener un aceite café. La cromatografía instantánea (elución en gradiente, hexanos : acetato de etilo, 95:5 a 3:1) paroporcionó 2.1 g (44%) de (2R) -2- [2-fluoro-4-nitro (2 , 2 , 2-trifluoroetil) anilino] -4-metil-l-pentanol , un aceite anaranjado. Datos para (2R) -2- [2-fluoro-4-nitro (2 , 2 , 2-trifluoroetil) anilino] -4 -metil-1 -pentanol : Rf 0.8 (hexanos: acetato de etilo, 3:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.98 (dd, 1H, J = 9.3, 2.4), 7.94 (dd, 1H, J = 12.9, 2.5), 7.40 (dd, 1H, J = 8.7, 8.7), 4.21-4.10 (m, 1H) , 3.89-3.78 (m, 1H) , 3.79-3.65 (m, 3H) , 1.96-1.89 (m, 1H) , 1.67-1.54 (m, 1H) , 1.55-1.44 (m, 1H) , 1.32-1.22 (m, 1H) , 0.91 (d, 3H, J = 6.6) , 0.77 (d, 3H, J = 6.6)=. (3R) -3, 4 -dihidro-3-isobutil-7-nitro-4- (2,2,2-trifluoroetil) -2H-1 , 4-benzoxazina (Estructura 39 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = isobutilo, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 20 (Ejemplo 45) a partir del (2R) -2- [2-fluoro-4-nitro (2 , 2 , 2-trifluoroetil) anilino] -4-metil-l-pentanol (1.95 g, 5.76 mmol) en 30 ml de THF y NaH (1.4 g, 35 mmol) en 25 ml de tetrahidrofurano calentado a reflujo por 1 hora para proporcionar 0.87 g (50%) de (3R) -3, 4-dihidro-3-isobutil-7-nitro-4- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina, un aceite amarillo. Datos para (3R) -3, 4-dihidro-3-isobutil-7-nitro-4- (2,2, 2-trifluoroetil) -2H-1 , 4-benzoxazina: Rf 0.6 (hexanos: acetato de etilo, 3:1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.79 (dd, 1H, J = 9.1, 2.7), 7.71 (d, 1H, J = 2.5), 6.72 (d, 1H, J = 9.1), 4.30 (dd, 1H, ABx, J = 11.0, 1.5), 4.19-4.06 (m, 1H) , 4.06-4.01 (m, 1H) , 3.82-3.73 (m, 1H) , 3.53-3.47 (m, 1H) , 1.71-1.61 (m, 2H) , 1.38-1.29 (m, 1H) , 0.99 (d, 3H, J = 6.5) , 0.96 (d, 3H, J = 6.5) . (3R) -7-amino-3,4-dihidro-3-isobutil-4- (2,2,2-trifluoroetil) -2H-1 , 4-benzoxazina (Estructura 40 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = isobutilo, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 4 (Ejemplo 1) a partir del (3R) -3, 4-dihidro-3-isobutil-7-nitro-4-(2, 2, 2-trifluoroetil) -2H-1, 4 -benzoxazina (0.22 g, 0.69 mmol) y 10% de Pd/C (0.075 g) en 5 ml de acetato de etilo para proporcionar 0.13 g (65%) de (3R) -7-amino-3 , 4-dihidro-3-isobutil-4-trifluoroetil-2H-l,4-benzoxazina. Datos para (3R) -7-amino-3 , 4-dihidro-3-isobutil-4-trifluoroetil-2H-l, 4-benzoxazina: Rf 0.3 (hexanos ¡acetato de etilo, 3:1); RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 6.63 (d, 1H, J = 8.5), 6.27 (dd, 1H, J = 8.5, 2.6), 6.23 (d, 1H, J = 2.5), 4.10 (dd, 1H, ABx, J = 10.6, 1.8), 3.97 (dd, 1H, ABx, J = 10.6, 2.3), 3.70-3.51 (m, 2H) , 3.38 (s amplio, 2H) , 3.19-3.13 (m, 1H) , 1.75-1.63 (m, 1H) , 1.47-1.25 (m, 2H) , 0.93 (d, 3H, J = 6.6), 0.89 (d, 3H, J = 6.6) . (2R) -1,2,3, 6-tetrahidro-2-isobutil- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 150, Estructura 41 del Esquema de Reacción VIII, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R4 = isobutilo, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó por medio del Método General 11 (Ejemplo 22) a partir de la (3R) -7-amino-3 , 4 -dihidro-3-isobutil-4 -trifluoroetil -2H-1, 4-benzoxazina (0.13 g, 0.45 mmol) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (0.25 g, 1.4 mmol) en 6 ml de tolueno calentado a reflujo por 3 horas, seguido por tratamiento con 3 ml de ácido sulfúrico concentrado calentado a 95°C por 1 hora para proporcionar 17 mg (9%) del Compuesto 150, un sólido amarillo, después de la purificación mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno: metanol, 95:5) y recristalización a partir de acetato de etilo : hexanos . Datos para el Compuesto 150: Rf 0.2 (cloruro de metileno:metanol, 19:1); RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 12.58 (s amplio, 1H) , 7.05 (s amplio, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 4.30 (dd, 1H, ABX, J = 11.0, 1.1), 4.16 (dd, 1H, ABX, J = 11.0, 1.3), 4.01-3.91 (m, 1H) , 3.75-3.65 (m, 1H) , 3.42-3.37 (m, 1H) , 1.71-1.62 (m, 1H) , 1.62-1.54 (m, 1H) , 1.35-1.27 (m, 1H) , 0.96 (d, 3H, J = 6.9), 0.93 (d, 3H, J = 7.5) .

EJEMPLO 48 (2R) -1,2,3, 6-tetrahidro-2 -isopropil- 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) - 9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 151, Estructura 41 del Esquema de Reacción VIII, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R4 = isopropilo, Rx CF3) . (2R) -2- (2-fluoro-4-nitrofenil) amino-3-metil-l-butanol (Estructura 36 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = isopropilo) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 18 (Ejemplo 45) a partir del 3,4-difluoronitrobenceno (9.9 g, 62 mmol), R-2-amino-3-metil-l-butanol (5.00 g, 48.5 mmol) en 6 ml de etanol calentado a reflujo por 22 horas para proporcionar 8.3 g (71%) de (2R) -2- (2-fluoro-4-nitrofenil) amino-3-metil-l-butanol, un sólido amarillo, después de la cromatografía instantánea. Datos para (2R) -2- (2-fluoro-4-nitrofenil) amino-3-metil-l-butanol : Rf 0.8 (hexanos: acetato de etilo, 1:1); RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 8.00-7.96 (m, 1H) , 7.90 (dd, 1H, J = 11.6, 2.4), 6.73 (dd, 1H, J = 8.5, 8.5), 4.75-4.69 (m, 1H) , 3.87-3.79 (m, 1H) , 3.79-3.70 (m, 1H) , 3.47-3.39 (m, 1H) , 2.06-1.97 (m, 1H) , 1.03 (d, 3H, J = 3.6), 1.01 (d, 3H, J = 3.6). (4R) -3- (2-fluoro-4-nitrofenil) -4-isopropil-2-(trifluorometil) -1, 3-oxazolidina (Estructura 37 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = isopropilo, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 19 (Ejemplo 45) a partir del (2R) -2- (2-fluoro-4-nitrofenil) amino-3-metil-l-butanol (8.3 g, 34 mmol) etilhemiacetal del trifluoroacetaldehído (86.4 g, 0.600 mol) y el ácido p-toluensulfónico (20 mg, 0.10 mmol) en 220 ml de benceno para proporcionar 5.2 g (47%) de la (4R)-3-(2-fluoro-4 -nitrofenil) -4 -isopropil -2-trifluorometiloxazolidina. Datos para (4R) -3- (2-fluoro-4-nitrofenil) -4-isopropil-2-trifluorometiloxazolidina: Rf 0.7 (hexanos ¡acetato de etilo, 3¡1); RMN XH (40 MHz, CDC13) d 8.04-7.97 (m, 2H) , 7.22 (dd, 1H, J = 8.7, 8.7), 5.34 (cuadruplete, 1H, J = 4.6), 4.27 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0), 4.11 (dd, ' 1H, J = 7.4, 7.4), 3.81 (cuadruplete, 1H, J = 7.1), 2.02-1.93 (m, 1H) , 0.96 (d, 6H, J = 6.8). (2R) -2- [2-fluoro-4-nitro(2,2,2-trifluoroetil) anilino] -3 -metil-1-butanol (Estructura 38 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = isopropilo, Rx = CF3) . A una solución de (4R) -3- (2-fluoro-4-nitrofenil) -4-isopropil-2-trifluorometiloxazolidina (1.8 g, 5.6 mmol) y Et3SiH (1.88 g, 16.1 mmol) en 15 ml de cloroformo se agregó TiCl4 (6 ml de una solución ÍM en cloruro de metileno, 6 mmol) a -78°C. La solución se agitó por 2 horas, luego se dejó calentar hasta 0°C y se agitó por 2 horas. La mezcla se vació en 150 ml de agua y se neutralizó con NaOH 6N. La capa acuosa se extrajo con 3 porciones de 100 ml de cloroformo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 150 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (elución en gradiente, hexanos ¡ acetato de etilo, 9.1 a 3.1) proporcionó 1.6 g (88%) del (2R) -2- [2-fluoro-4-nitro (2 , 2 , 2-trifluoroetil) anilino] -3-metil-l-butanol, un aceite anaranjado. Datos para (2R) -2- [2-fluoro-4-nitro (2,2,2-trifluoroetil) anilino] -3-metil-l-butanol : Rf 0.3 (hexanos ¡acetato de etilo, 3¡1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.96 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3), 7.92 (dd, 1H, J = 13.4, 2.5), 7.37 (dd, 1H, J = 8.8, 8.8), 4.33-4.23 (m, 1H) , 4.03-3.86 (m, 2H) , 3.81-3.74 (m, 1H) , 3.36-3.27 (m, 1H) , 1.97-1.88 (m, 1H) , 1.85 (s amplio, 1H) , 0.99 (d, 3H, J = 6.6), 0.94 (d, 3H, J = 6 . 6 ) . (3R) -3,4-dihidro-3-isopropil-7-nitro-4- (2,2,2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina (Estructura 39 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = isopropilo, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 20 (Ejemplo 45) a partir del (2R) -2- [2-fluoro-4-nitro (2 , 2 , 2-trifluoroetil) anilinoj -3-metil-l-butanol (1.58 g, 4.87 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano e hidruro de sodio (0.351 g, 14.6 mmol) en 10 ml de THF calentado a reflujo por 0.5 horas para proporcionar 0.80 g (54%) del (3R) -3 , 4-dihidro-3-isopropil -7-nitro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1,4-benzoxazina, un aceite amarillo, después de la purificación mediante cromatografía instantánea (elución en gradiente, hexanos ¡acetato de etilo, 9¡1 a 3¡1). Datos para la (3R) -3,4-dihidro-3-isopropil-7-nitro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1, 4 -benzoxazina ¡ Rf 0.5 (hexanos ¡ acetato de etilo, 3¡1); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.81 (dd, 1H, J 0 9.1, 2.5), 7.72 (d, 1H, J = 2.6), 6.79 (d, 1H, J = 9.1), 4.49 (dd, 1H, ABX, J = 11.1, 0.92), 4.37-4.26 (m, 1H),3.95 (dd, 1H, J = 11.1, 2.4), 3.80-3.69 (m, 1H) , 3.14 (d, 1H, J = 8.5), 2.08-1.98 (m, 1H) , 1.01 (d, 3H, J = 6.9), 0.99 (d, 3H, J = 6.9). (3R) -7-amino-3,4-dihidro-3-isopropil-4- (2,2,2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina (Estructura 40 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 = isopropilo, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 4 (Ejemplo 1) a partir de la (3R) -3,4-dihidro-3-isopropil-7-nitro-4-(2, 2, 2-trifluoroetil) -2H-1, 4-benzoxazina (0.350 g, 1.15 mmol) y 10% de Pd/C (0.14 g) en 7 ml de acetato de etilo para proporcionar 0.284 g (90%) del (3R) -7-amino-3 , 4-dihidro-3 -isopropil -4- (2 , 2, 2-trifluoroetil) -2H-1,4-benzoxazina después de la purificación mediante cromatografía instantánea (elución en gradiente, hexanos ¡acetato de etilo, 9:1 a 3:1). Datos para la (3R) -3,4-dihidro-3-isopropil-7-nitro-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H-1, 4 -benzoxazina: Rf 0.2 (hexanos : acetato de etilo, 3:1); RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 6.71 (d, 1H, J = 8.5), 6.27 (dd, 1H, J = 8.5, 2.6), 6.20 (d, 1H, J = 2.5), 4.34 (dd, 1H, ABX, J = 11.0, 1.5), 3.84 (dd, 1H, ABX, J = 11.3, 2.2), 3.71-3.47 (m, 2H) , 3.41 (s amplio, 2H) , 2.62 (d, 1H, J = 9.8), 1.81-1.70 (m, 1H) , 0.98 (d, 3H, J = 6.7), 0.96 (d, 3H, J 0 6.7). (2R) -1,2,3, 6-tetrahidro-2 -isopropil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 151, Estructura 41 del Esquema de Reacción VIII, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R4 = isopropilo, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 11 (Ejemplo 22) a partir de la (3R) -7-amino-3,4-dihidro-3-isopropil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2Ht 1,4 -benzoxazina (0.284 g, 1.04 mmol) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (0.573 g, 3.11 mmol) en 8 ml de tolueno seguido por tratamiento con 6 ml de ácido sulfúrico concentrado para proporcionar 0.15 g (38%) del Compuesto 151, un sólido amarillo, después de la cromatografía instantánea (cloruro de metileno :metanol , 190:1). La purificación posterior fue realizada mediante HPLC de fase inversa (ODS, 5 micrómetros, 10 x 250 mm) , 80% de metanol :agua, 2.6 ml/minuto). Datos para el Compuesto 151: Rf 0.2 (cloruro de metileno :metanol , 19:1); RMN H (400 MHz, CDC13) d 12.52 (s amplio, 1H) , 7.14 (s amplio, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 4.50 (d, 1H, J = 11.0), 4.18-4.06 (m, 1H) , 4.05 (dd, 1H, ABX, J = 11.0, 2.5), 3.75-3.60 (m, 1H) , 2.98 (d, 1H, J = 81.7), 1.98-1.88 (m, 1H) , 1.00 (d, 3H, J = 7.3), 0.98 (d, 3H, J = 7.3).

EJEMPLO 49 (±)-l ,2,3 ,4, 4a, 5 -hexahidro-11- (trifluorometil) - pirido [1 ' , 2 ' : 4.5] [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-9(8H) -ona (Compuesto 152, Estructura '41 del Esquema de Reacción VIII, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R4, Rx = -(CH2)3-)- (±) - [1- (2-fluoro-4-nitrofenil) -2-piperidinil] -metanol] (Estructura 42 del Esquema de Reacción IX, donde R4 , Rx = - (CH2) 4- ) . Una solución de 3 , 4-difluoronitrobenceno (1.00 g, 6.28 mmol) y (±) -2-piperidinmetanol (0.724 g, 6.28 mmol) en 1.5 ml de etanol se calentó a 50°C por 18 horas, luego se calentó a reflujo por 24 horas. El solvente se concentró y la reacción cruda se purificó mediante cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo, 7:3) para proporcionar 0.85 g (53%) del (±) - [1- (2-fluoro-4-nitrofenil) -2-piperidinil] -metanol] , un aceite anaranjado.

Datos para (±) - [1- (2-fluoro-4-nitrofenil) -2-piperidinil] -metanol]: Rf 0.36 (acetato de etilo ¡hexanos, 3:7); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.95 (dd, 1H, J 0 8.8, 2.4), 7.88 (dd, 1H, J = 13.2, 2.4), 7.01 (t, 1H, J = 8.8), 4.04-3.97 (m, 2H) , 3.74-3.68 (m, 1H) , 3.45-3.42 (m, 1H) , 3.34-3.28 (m, 1H) , 1.89-1.82 (m, 1H) , 1.77-1.61 (m, 6H) . (±) -3-nitro-6, 6a, 7,8,9, 10-hexahidropirido [2.1-c] [1, 4] benzoxazina (Estructura 39 del Esquema de Reacción IX, donde R4, Rx = -(CH2)4-). Una suspensión de (±)-[l-(2-fluoro-4-nitrofenil) -2-piperidinil] -metanol (0.586 g, 2.30 mmol) e hidruro de sodio (suspensión en aceite mineral al 60%), 0.101 g, 2.54 mmol) en 10 ml de THF se calentó a reflujo por 16 horas. La mezcla se neutralizó con amortiguador de fosfato (pH 7) , y la solución resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo, 7:3) proporcionó 0.410 g (76%) de (±) -3-nitro-6, 6a, 7, 8, 9, 10-hexahidropirido [2.1-c] [1,4] benzoxazina, un sólido amarillo-anaranjado. Datos para (±) -3-nitro-6, 6a, 7, 8 , 9, 10-hexahidropirido [2.1-c] [1, 4] benzoxazina : Rf 0.71 (acetato de etilo: hexanos, 2:3); RMN ?E (400 MHz, CDC13) d 7.78 (dd, 1H, J = 9.3, 2.9), 7.64 (d, 1H, J = 2.9), 6.75 (d, 1H, J = 9.3), 4.23 (dd, 1H, J = 10.7, 2.9), 3.96 (dd, 1H, J = 10.7, 7.8), 3.93 (m, 1H) , 3.22-3.17 (m, 1H) , 2.78 (td, 1H, J = 12.8, 3.0), 1.95-1.92 (m, 1H) , 1.88-1.84 (m, 1H) , 1.75-1.71 (m, 1H) , 1.66-1.60 (m, 1H) , 1.58-1.48 (m, 1H) , 1.35-1.27 (m, 1H) . (±) -3 -amino-6, 6a, 7, 8, 9, 10-hexahidropirido [2,1-c] [1, 4] benzoxazina (Estructura 40 del Esquema de Reacción VIII, donde R , Rx = - (CH ) 3- ) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 4 (Ejemplo 1) a partir de la (±) -3 -nitro-6, 6a, 7, 8, 9, 10-hexahidropirido [2.1-c] [1 , 4] benzoxazina (0.300 g, 1.30 mmol) para proporcionar 0.232 g (88%) de la (±) -3 -nitro-6, 6a, 7, 8, 9, 10-hexahidropirido [2.1-c] [1, 4] benzoxazina, un aceite incoloro, después de la cromatografía instantánea (elución en gradiente acetato de etilo :hexa?os, 3:7, luego acetato de etilo: hexanos, 3:2). Datos para (±) -3-nitro-6 , 6a, 7, 8 , 9, 10-hexahidropirido [2.1-c] [1,4] benzoxazina: Rf 0.5 (acetato de etilo: hexanos, 2:3); RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 6.66 (d, 1H, J = 8.3), 6.24 (dd, 1H, J = 8.5, 2.7), 6.21 (d, 1H, J = 2.4), 4.11 (dd, 1H, J = 10.7, 2.4), 3.97 (dd, 1H, J = 10.7, 9.0), 3.69 (dd, 1H, J = 13.7, 11.2), 3.33 (s amplio, 2H) , 2.85-2.80 (m, 1H) , 2.43 (td, 1H, J = 11.7, 2.9) 1.87-1.78 (m, 2H) , 1.69-1.60 (m, 2H) , 1.45-1.36 (m, 1H) , 1.28-1.19 (m, 1H) . (±) -1,2, 3,4,4a, 5 -hexahidro-11- (trifluorometil) -pirido [1 ' ,2 ' :4.5] [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin- 9 (8H) -ona (Compuesto 152, Estructura 41 del Esquema de Reacción VIII, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R4, Rx = -(CH2)3-). Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 11 (Ejemplo 22) a partir de la (±) -3-amino-6, 6a, 7, 8, 9, 10-hexahidropirido [2 , 1-c] [1 , 4] benzoxazina (0.232 g, 1.13 mmol), 4, 4 , 4-trifluoroacetoacetato de etilo (0.250 g, 1.36 mmol) en 11 ml de benceno, seguido por tratamiento con ácido sulfúrico concentrado para proporcionar 0.110 g (305) del Compuesto 152, como un sólido esponjoso amarillo. Datos para el Compuesto 152: Rf 0.15 (acetato de etilo: hexanos, 2:3); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 10.73 (s amplio, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 4.26 (dd, 1H, J = 10.5, 2.6), 4.06 (dd, 1H, J = 10.5, 9.0), 3.80 (m, 1H) , 3.02-2.97 (m, 1H) , 2.60 (td, 1H, J = 12.2, 2.9), 1.92 (m, 2H) , 1.74-1.65 (m, 2H) , 1.50-1.42 (m, 1H) , 1.29-1.21 (m, 1H) .

EJEMPLO 50 (R) -2,3, 3a,4-tetrahidro-10- (trifluorometil) -1H- pirrolo [1 ' , 2 ' : 4.5] [1 , 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-8 (7H) -ona (Compuesto 153, Estructura 41 del Esquema de Reacción VIII, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R4, Rx = -(CH2)2-).

(R) - [1- (2-fluoro-4-nitrofenil) -2-pirrolidinil] -metanol (Estructura 42 del Esquema de Reacción IX, donde R4, Rx = - (CH2) 2~ ) • Una suspensión de 3 , 4-difluoronitrobenceno (1.57 g, 9.8 mmol), (R) -2-pirrolidinmetanol (l.Og, 9.8 mmol) y carbonato de potasio (1.36 g, 9.8 mmol) en 30 ml de DMF se calentó a 75°C por 20 horas, después de lo cual la mezcla se dividió entre 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con 100 ml de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (cloruro de metileno :metanol, 19:1) proporcionó 2.27 (96%) del (R) - [1-(2-fluoro-4-nitrofenil) -2-pirrolidinil] -metanol, como un sólido anaranjado. Datos para (R) - [1- (2-fluoro-4-nitrofenil) -2-pirrolidinil] -metanol : Rf 0.17 (hexanos ¡acetato de etilo, 7:3); RMN (400 MHz, CDC13) d 7.94 (dd, 1H, J = 9.1, 2.6), 7.89 (dd, 1H, J = 14.4, 2.6), 6.68 (t, 1H, J = 9.0), 4.25-4.32 (m, 1H) , 3.60-3.75 (m, 3H) , 3.40-3.50 (m, 1H) , 1.95-2.15 (m, 4H) , 1.43 (t, 1H, J = 5.8).

(R) -2,3, 3a,4-tetrahidro-7-nitro-lH-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzoxazina (Estructura 42 del Esquema de Reacción IX, donde R4, Rx = -(CH2)2-). Una suspensión de (R)-[l-(2-fluoro-4 -nitrofenil) -2 -pirrolidinilJ -metanol (2.27 g, 9.4 mmol) e hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral, 0.737 g, 18.9 mmol) en 35 ml de tetrahidrofurano se calentó a reflujo por 1 hora. La reacción se apagó con amortiguador de fosfato, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución se filtró a través de celite, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea (acetato de etilo: hexanos, 3:2) proporcionó 476 mg (22%) de la (R) -2 , 3 , 3a, 4-tetrahidro-7-nitro-lH-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzoxazina, como un sólido anaranjado. Datos para la (R) -2, 3 , 3a, 4-tetrahidro-7-nitro-lH-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzoxazina: Rf 0.55 (hexanos : acetato de etilo, 3:2); RMN ?E (400 MHz, CDC13) d 7.87 (dd, 1H, J = 9.2, 2.4), 7.74 (d, 1H, J = 2.4), 6.44 (d, 1H, J = 8.8), 4.56 (dd, 1H, J = 10.3, 3.4), 3.65-3.72 (m, 1H) , 3.60 (t amplio, 1H, J = 8.6), 3.44 (t, 1H, J = 10.0), 3.36 (td, .1H, J = 9.8, 7.3), 2.15-2.25 (m, 2H) , 2.05-2.15 (m, 1H) , 1.45-1.55 (m, 1H) .

(R) -7-amino-2,3, 3a, 4-tetrahidro-lH-pirrolo [2.1-c] [1,4] benzoxazina (Estructura 40 del Esquema de Reacción VIII, donde R4 , Rx = - (CH2) 2- ) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 4 (Ejemplo 1) a partir de la (R) -2,3, 3a,4-tetrahidro-7-nitro-lH-pirrolo [2.1-c] [1, 4] benzoxazina (0.470 g, 2.10 mmol) para proporcionar 0.39 g (98%) de la (R) -2 , 3 , 3a, 4-tetrahidro-7-nitro-lH-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzoxazina. Datos para la (R)-7-amino-2, 3, 3a,4-tetrahidro-lH-pirrolo [2, 1-cJ [1, 4] benzoxazina: Rf 0.55 (hexanos: acetato de etilo, 3:2); RMN XH (400 MHz, CDC13) d 6.50 (d, 1H, J = 8.3), 6.32 (d, 1H, J = 2.4), 6.29 (dd, 1H, J = 8.3, 2.4), 4.31 (dd, 1H, J = 8.3, 1.5), 3.37-3.50 ( , 3H) , 3.31 (s amplio, 2H) , 3.13 (q amplio, 1H, J = 8.3), 2.07-2.15 (m, 1H) , 1.90-2.05 (m, 2H) , 1.40-1.50 (m, 1H) .

(R) -2,3, 3a,4-tetrahidro-10- (trifluorometil) -1H-pirrolo [1 ' ,2 ' :4.5] [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-8 (7H) -ona (Compuesto 153, Estructura 41 del Esquema de Reacción VIII, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R4, Rx = -(CH2)2-). Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 11 (Ejemplo 22) a partir de la (R) -7-amino-2, 3 , 3a, 4-tetrahidro-lH-pirrolo [2.1-c] [1, 4] benzoxazina (0.390 g, 2.05 mmol) y 4, 4, 4-trifluoroacetoacetato de etilo (0.378 g, 2.05 mmol) en 14 ml de benceno, seguido por tratamiento con 7 ml de ácido sulfúrico concentrado para proporcionar 120 mg (20%) del Compuesto 153, como un sólido amarillo, después de la cromatografía instantánea (cloruro de metileno:metanol, 92:8). La purificación adicional se realizó mediante HPLC de fase inversa (ODS, 5 mieras, 10 x 250 mm, 3 ml/minuto) .

Datos para el Compuesto 153: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 11.42 (s amplio, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.76 (s amplio, 1H) , 4.54 (dd, 1H, J = 9.6, 2.7), 3.61 (t, 1H, J = 9.6), 3.50-3.60 (m, 1H) , 3.40-3.50 (m, 1H) , 3.30-3.40 (m, 1H) , 2.12-2.22 (m, 2H) , 2.00-2.10 (m, 1H) , 1.40-1.50 (m, 1H) .

EJEMPLO 51 1,3,4, 6-tetrahidro- 1,3, 3 -trimetil -9- (trifluorometil) pirazino [3 , 2-g] quinolin-2 , 7-diona (Compuesto 154, Estructura 47 del Esquema de Reacción X, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = R7 = r13 = Me) . 3 , 4-dihidro-3 , 3-dimetilquinoxalin-2 (1H) -ona (Estructura 44 del Esquema X, donde R6 = R7 = Me) . En un matraz de fondo redondo de 200 ml, una solución de 1,2-fenilendiamina (2.12 g, 19.6 mmol), diisopropiletilamina (4.55 ml, 25.5 mmol, 1.3 equivalentes), 2-bromoisobutirato de etilo (4.97 ml , 25.5 mmol, 1.3 equivalente) en 20 ml de DMF se calentó a 110°C toda la noche, se enfrió, se dividió entre 100 ml de acetato de etilo y 30 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con 2 porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con 40 ml de ácido clorhídrico ÍM, 40 ml de agua, 40 ml de carbonato ácido de sodio saturado, con 40 ml de agua y con 30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cristalización (cloruro de metileno/hexano) para dar 2.09 g (60%) de 3 , 4-dihidro-3 , 3-dimetilquinoxalin-2 (1H) -ona como cristales blancos. Datos para 3 , 4 -dihidro.3 , 3-dimetilquinoxalin-2 (1H) -ona: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.84 (s amplio, 1H) , 6.89 (dd, J = 7.3, 7.3, 1H) , 6.76 (dd, J = 7.2, 7.3, 1H) , 6.70 ) (d, J = 7.6, 1H) , 6.67 (d, J = 6.9, 1H) , 3.69 (s amplio, 1H) , 1.41 (s, 6H) . 3, 4-dihidro-1, 3 , 3-trimetilquinoxalin-2 (1H) -ona. En un matraz de fondo redondo de 200 ml , una solución de 3, 4-dihidro-3, 3-dimetilquinoxalin-2 (1H) -ona (1.00 g, 5.66 mmol) en THF anhidro se trató con hidruro de sodio (0.28 g, 7.09 mmol, 1.25 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos antes de que se agregara al matraz de reacción yodometano (0.39 ml, 6.24 mmol, 1.1 equivalentes) . La reacción se agitó luego a temperatura ambiente toda la noche luego se dividió entre 100 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con 2 porciones de 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron luego con 20 ml de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite espeso. La purificación mediante cromatografía instantánea (25% de acetato de etilo/hexano) proporcionó 830 mg (78%) de la 3,4-dihidro-1, 3 , 3-trimetilquinoxalin-2 (1H) -ona como un sólido blanco. Datos para la 3 , 4-dihidro-l, 3, 3-trimetilquinoxalin-2(lH)-ona: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 6.90 (m, 3H) , 6.67 (d, J = 7.7, 1H) , 3.69 (s amplio, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 1.37 (s, 6H) . 3 , 4 -dihidro-1, 3 , 3 -trimetil-6-nitroquinoxalin-2(lH)-ona (Estructura 45 del Esquema X, donde R6 = R7 = R13 = Me) . En un matraz de fondo Redondo de 50 ml, una solución de la 3,4-dihidro-l, 3, 3-trimetilquinoxalin-2 (1H) -ona (830 mg, 4.36 mmol) en 20 ml de ácido sulfúrico concentrado se enfrió a -15°C. Se agregó luego gota a gota una solución de ácido nítrico (336 mg, 4.80 mmol, 1.1 equivalente) disuelto en 1 ml de ácido sulfúrico concentrado, por medio de una jeringa con el fin de mantener una temperatura por debajo de -5°C. Después de que completó la adición, la reacción se dejó en agitación a -15°C por 15 minutos, se calentó hasta la temperatura ambiente, se vació sobre 15 g de lentejas de hidróxido de sodio y hielo. Después de que se completó la solución de las lentejas de hidróxido de sodio, el precipitado rojo se filtró, se disolvió en 150 ml de acetato de etilo, se lavó con 20 de agua, con 20 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un sólido anaranjado. No se requiere purificación adicional para obtener 960 mg (94%) de la 3 , 4-dihidro-l, 3 , 3-trimetilquinoxalin-2 (1H) -ona como un sólido anaranjado.

Datos para la 3, 4-dihidro-1, 3, 3-trimetilquinoxalin-2 (1H) -ona: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.76 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H) , 7.55 (d, J = 2.4, 1H) , 6.96 (d, J = 8.9, 1H) , 4.04 (s amplio, 1H) , 3.42 (s, 3H) , 1.41 (s, 6H) . 6-amino-3 , 4 -dihidro-1, 3 , 3-trimetilquinoxalin-2(lH)-ona (Estructura 46 del Esquema de Reacción X, donde R6 = R7 = R13 = Me) . En un aparato agitador Parr, se agitó una solución de 3, 4-dihidro-l, 3 , 3 -trimetil -6-nitroquinoxalin- 2(lH)ona (960 mg, 4.08 mmol) en 50 ml de acetato de etilo:etanol (1:1) y una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón activado (96 mg, 10% en peso) bajo una atmósfera de gas hidrógeno a 3.16 kg/cm2 (45 psi) toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado y los lavados de etanol se combinaron y se concentraron para dar 838 mg (100%) de 6-amino-3, 4-dihidro-l, 3 , 3 -trimetilquinoxalin-2 (1H) -ona, como un sólido café púrpura. Datos para 6-amino-3 , 4-dihidro-l,3,3-trimetilquinoxalin-2 (1H) -ona: RMN XE (40 MHz, CDCl3) d 6.69 (d, J = 8.42, 1H) , 6.19 (dd, J = 8.5, 2.4, 1H) , 6.05 (d, J = 2.4, 1H) , 3.55 (s amplio, 1H) , 3.31 (s, 3H) , 1.35 (s, 6H) . 1,3,4, 6-tetrahidro-1,3, 3 -trimetil-9- (trifluorometil) pirazino [3,2-g] quinolin-2 , 7-diona (Compuesto 154, Estructura 47 del Esquema de Reacción X, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = R7 = R13 = Me) . En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se calentó a reflujo con agitación toda la noche, una solución de 6-amino-3 , 4-dihidro-l, 3 , 3-trimetilquinoxalin-2 (1H) -ona (500 mg, 2.44 mmol) y 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (0.46 ml, 3.16 mmol, 1.3 equivalentes) en 40 ml de tolueno. La eliminación del solvente fue seguida por tratamiento del producto crudo con 10 ml de ácido sulfúrico concentrado a 100 °C por 10 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vació sobre hielo y el pH se ajustó a 7 con lentejas de hidróxido de sodio. La fase acuosa se extrajo con 4 porciones de 50 ml de acetato de etilo, se combinó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite café. La purificación mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexano, 25% a 50%, elución en gradiente) proporcionó 80 mg (10%) del Compuesto 154 como un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 154: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 12.07 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 1.20 (s, 6H) .

EJEMPLO 52 1,2,3,4 -tetrahidro- 1 ,3,3 -trimetil - 9- (trifluorometil) pirazino [3 , 2-g] quinolin-7 (6H) -ona (Compuesto 155, Estructura 49 del Esquema de Reacción X, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, Rfi = R7 = R13 = Me) . 1,2, 3,4-tetrahidro-7-isopropoxi-l, 3, 3 -trimetil -9-(trifluorometil) pirazino [3,2-g] quinolin-2-ona (Estructura 48 del Esquema de Reacción X, donde R1 = H, R2 trifluorometilo, R6 = R7 = R13 = Me) . Este compuesto se elaboró de acuerdo al Método General 12 (Ejemplo 22) a partir del Compuesto 154 (Ejemplo 51) (40 mg, 0.12 mmol), fluoruro de cesio (28 mg, 0.18 mmol, 1.5 equivalentes), y 2-yodopropano (0.02 ml , 0.18 mmol, 1.5 equivalentes). La mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 25% a 50% elución en gradiente) para proporcionar 26 mg (56%) de la 1,2,3, 4 -tetrahidro-7 -isopropoxi- 1, 3, 3 -trimetil -9-(trifluorometil) pirazino [3 , 2-g] quinolin-2 -ona como un sólido blanquecino. Datos para la 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-7-isopropoxi- 1, 3, 3 -trimetil-9- (trifluorometil) pirazino [3,2-g] quinolin-2-ona: RMN XH (400 MHz, CDC13) d7.34 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 5.49 (sep, J = 6.3, 1H) , 4.17 (s, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 1.45 (s, 6H) , 1.39 (d, J = 6.3, 6H) . 1,2,3 , 4-tetrahidro-7-isopropoxi-l, 3 , 3-trimetil-9- (trifluorometil) pirazino [3,2-g] quinolina. Este compuesto se elaboró de acuerdo al Método General 2 (Ejemplo 1) a partir de la 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-7-isopropoxi-l, 3 , 3-trimetil-9-(trifluorometil) pirazino [3 , 2-g] quinolin-2-ona (25 mg, 0.07 mmol y BH3-DMS (0.14 ml , 0.27 mmol, 4.0 equivalentes). La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, gradiente de 10% a 25%) proporcionó 5 mg (25%) de la 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-7-isopropoxi-1, 3, 3 -trimetil -9- (trifluorometil) pirazino [3,2-g] quinolina como un sólido amarillo pálido. Datos para la 1,2,3, 4-tetrahidro-7-isopropoxi-l, 3 , 3 -trimetil -9-(trifluorometil) pirazino [3, 2-g] quinolina: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 6.84 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 5.43 (sept, J = 6.1, 1H) , 3.04 (s, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 1.39 (d, J = 6.0, 6H) , 1.29 (s, 6H) . 1,2, 3,4-tetrahidro-l,3,3-trimetil-9- (trifluorometil) irazino [3,2-g] quinolin-7 (6H) -ona (Compuesto 155, Estructura 49 del Esquema de Reacción X, donde R1 = H, R2 = trifluorometilo, R6 = R7 = R13 = Me) . Este compuesto se elaboró de acuerdo al Método General 15 (Ejemplo 22) a partir de la 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-7-isopropoxi-l , 3 , 3-trimetil- 9- (trifluorometil) pirazino [3, 2-g] quinolina (5 mg, 0.02 mmol) para producir 2 mg (45%) del Compuesto 155, como un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 155: RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d 11.75 (s amplio, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 5.23 (s amplio, 1H) , 2.86 (s, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 1.17 (s, 6H) .

EJEMPLO 53 9- (trifluorometil) -1,2,3, 6 -tetrahidro- 7H- [1,4] tiazino [3,2- g] quinolin- 7 -ona (Compuesto 156, Estructura 54 del Esquema de Reacción XI, donde R4 = H) . 6 -bromo-7-cloro-2- isopropoxi -4 - (trifluorometil) quinolina (Estructura 51 del Esquema de Reacción XI) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 11 (Ejemplo 22) a partir de la 4-bromo-3-cloroanilina (2.06 g, 10.0 mmol), 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (2.30 g, 12.5 mmol) en 50 ml de tolueno seguido por calentamiento en 33 ml de ácido sulfúrico concentrado para proporcionar 2.08 g (64%) de la 6-bromo-7-cloro-4- (trifluorometil) -quinolin-2 (1H) -ona, como un sólido blanquecino. Este material se convirtió al iminoéter correspondiente de acuerdo al Método General 12 (Ejemplo 22) con yoduro de isopropilo (4.32 g, 25.4 mmol) y CsF (3.85 g, 25.4 mmol) en 32 ml de DMF para proporcionar 1.34 g (57%) de la 6-bromo-7-cloro-2-isopropoxi-4- (trifluorometil) quinolina, como un sólido blanco, después de la cromatografía instantánea (hexanos) . Datos para la 6-bromo-7-cloro-2-isopropoxi-4- (trifluorometil) quinolina: RMN E (400 MHz, CDC13) d 8.22 (s amplio, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 5.51 (hept, 1H, J = 6.2), 1.40 (d, 6H, J = 6.2). 2-( [6-bromo-2-isopropoxi-4- (trifluorometil) -7-quinolinil] sulfanil } -1-etanamina (Estructura 52 del Esquema de Reacción XI, donde R4 = H) . Una solución de la 6-bromo-7-cloro-2-isopropoxi-4- (trifluorometil) quinolina (0.500 g, 1.36 mmol), clorhidrato de 2-aminoetanotiol (0.185 g, 1.63 mmol), hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.136 g, 3.40 mmol)= en 6.8 ml de DMF se agitó a 0°C, luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla se vació en cloruro de amonio/agua saturado, frío (60 ml , 1/1) . La solución se extrajo con 2 porciones de 60 ml de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con 30 ml de agua, 30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía instantánea (cloruro de metileno:metanol, 9:1) proporcionó 0.404 g (73%) de la 2-{ [6-bromo-2-isopropoxi-4- (trifluorometil) -7-quinolin] sulfanil} -1-etanamina, un sólido amarillo-café. Datos para 2- { [6-bromo-2-isopropoxi -4- (trifluorometil) -7-quinolin] sulfanil } -1-etanamina : RMN E (400 MHz, CDC13) d 8.13 (s amplio, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 5.54 (hept, 1H, J = 6.2), 3.17-3.25 (m, 2H) , 3.08-3.15 (m, 2H) , 1.41 (d, 6H, J = 6.2) . 2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-9- (trifluorometil) -1H-[1, 4] tiazino [3 , 2-g] quinolina (Estructura 53 del Esquema de Reacción XI, donde R4 = H) . Un matraz Schlenk de 10 ml se cargó con acetato de paladio (10.7 mg, 0.0476 mmol), R-BINAP (32.6 mg, 0.0524 mmol) y t-butóxido de sodio (0.137 g, 1.43 mmol) . El matraz se colocó a vacío, luego se mezcló con nitrógeno. Este proceso se repitió dos veces. Los sólidos se disolvieron en 3 ml de tolueno, y se agregó una solución de 2-{ [6-bromo-2 -isopropoxi -4- (trifluorometil) -7-quinolin] sulfanil } -1-etanamina (0.390 g, 0.953 mmol) en 3.3 ml de tolueno. El matraz se calentó a 100°C por 4 horas, después de lo cual la reacción se apagó con 30 ml de cloruro de amonio saturado y 30 ml de agua. La mezcla se extrajo con 2 porciones de 60 ml de acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo, 4:1) proporcionó 0.242 g (77%) de la 2,3-dihidro-7-isopropoxi-9- (trifluorometil) -1H- [1,4] tiazino [3,2-g] quinolina, un sólido amarillo. Datos para la 2,3-dihidro-7-isopropoxi-9- (trifluorometil) -1H- [1,4] tiazino [3,2-g] quinolina: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.56 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.90 (s amplio, 1H) , 5.44 (hept, 1H, J = 6.2), 4.35 (s amplio, 1H) , 3.64-3.70 (m, 2H) , 3.11-3.16 (m, 2H) , 1.37 (d, 6H, J = 6.2) . 9- (trifluorometil) -1,2,3, 6-tetrahidro-7H-[1, 4] tiazino [3, 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 156, Estructura 54 del Esquema de Reacción XI, donde R4 = H) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 15 (Ejemplo 22) a partir de la 2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-9-(trifluorometil) -1H- [1,4] tiazino [3, 2-g] quinolina (15 mg, 0.046 mmol) y 0.15 ml de ácido clorhídrico concentrado y 0.5 ml de HOAC para proporcionar 12 mg (91%) del Compuesto 156, un sólido amarillo. Datos para el Compuesto 156: RMN E (400 MHz, ace-dg) d 10.8 (s muy amplio, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.92 (s amplio, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 5.74 (s amplio, 1H) , 3.58-3.64 (m, 2H) , 3.12-3.20 (m, 2H) .

EJEMPLO 54 l-metil-9- (trifluorometil) -1,2, 3 , 6-tetrahidro-7H- [1,4] tiazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 157, Estructura 56 del Esquema de Reacción XI, donde R4 = H, Rx = Me) . 2 , 3-dihidro-l-metil-7-isopropoxi-9- (trifluorometil) -1H- [1,4] tiazino [3,2-g] quinolina (Estructura 55 del Esquema de Reacción XI, donde R4 = H, Rx = Me) . A una solución de 2, 3-dihidro-7-isopropoxi-9- (trifluorometil) -1H- [1,4] tiazino [3, 2-g] quinolina (11 mg, 0.033 mmol) y paraformaldehído (9.9 mg, 0.33 mmol) en 0.5 ml de ácido acético se agregó cianoborohidruro de sodio (12 mg, 0.19 mmol) . Después de 16 horas, la solución se apagó con 20 ml de carbonato ácido de sodio saturado, y se extrajo con 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con 10 ml de carbonato ácido de sodio saturado y con 10 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 11 mg (97%) de la 2 , 3-dihidro- -l-metil-7-isopropoxi-9- (trifluorometil) -1H- [1,4] tiazino [3,2-g] quinolina. Datos para la 2 , 3-dihidro-l-metil-7-isopropoxi-9- (trifluorometil) - 1H- [1,4] tiazino [3, 2-g] quinolina: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.60 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.98 (s amplio, 1H) , 5.45 (hept, 1H, J = 6.2), 3.58-3.64 (m, 2H) , 3.14-3.20 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 1.37 (d, 6H, J = 6.2) . 1-metil- 9- (trifluorometil) -1,2,3, 6-tetrahidro-7H- [1,4] tiazino [3, 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 157, Estructura 56 del Esquema de Reacción XI, donde R4 = H, Rx = H) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 15 (Ejemplo 22) a partir de la 2 , 3-dihidro-l-metil-7-isopropoxi-9- (trifluorometil) -1H- [1, 4] tiazino [3,2-g] quinolina (11 mg, 0.032 mmol) y 0.2 ml de ácido clorhídrico y 0.6 ml de HOAc calentado a 80°C por 3 horas para proporcionar 7 mg (73%) del Compuesto 157, un sólido amarillo, después de la cromatografía instantánea (cloruro de metileno: metanol, 23:2). Datos para el Compuesto 157: RMN XH (400 MHz, CDC13) d 11.5 (s amplio, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.90 (s amplio, 1H) , 3.52-3.60 (m, 2H) , 3.15-3.20 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) .

EJEMPLO 55 1- (2, 2, 2 -trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1,2,3,6- tetrahidro-7H- [1,4] tiazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 158, Estructura 56 del Esquema de Reacción XI, donde R4 = H, Rx = CF3) . 2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-1- (2,2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1,2,3, 6-tetrahidro-7H- [1,4] tiazino [3, 2-g] quinolina (Estructura 55 del Esquema de Reacción XI, donde R4 = H, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 7 (Ejemplo 5) a partir de la 2 , 3 -dihidro-7-isopropoxi-9- (trifluorometil) -1H- [1, 4J tiazino [3,2-gjquinolina (11 mg, 0.034 mmol), etilhemiacetal del trifluoroacetaldehído (49 mg, 0.34 mmol) y cianoborohidruro de sodio (14 mg, 0.22 mmol) en 0.7 ml de TFA para proporcionar 7.8 mg (56%) del 2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-l- (2,2, 2 -trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1, 4] tiazino [3 , 2-g] quinolina, un aceite amarillo, después de la cromatografía instantánea (hexanos : acetato de etilo, 9:1). Datos para la 2 , 3-dihidro-7-isopropoxi-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1H- [1,4] tiazino [3,2-g]quinolina¡ RMN XH (400 MHz, CDC13) d 7.62 (s, 1H) , 7.21 (s amplio, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 5.46 (hept, 1H, J = 6.1), 3.97 (q, 2H, J = 8.8), 3.77-3.83 (m, 2H) , 3.08-3.14 (m, 2H) , 1.38 (d, 6H, J = 6.1) . 1- (2,2, 2 -trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1,2,3, 6-tetrahidro-7H- [1,4] tiazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona (Compuesto 158, Estructura 56 del Esquema de Reacción XI, donde R4 = H, Rx = CF3) . Este compuesto se preparó de acuerdo al Método General 15 (Ejemplo 22) a partir de la 2 , 3 -dihidro-7- isopropoxi -1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -1H- [1,4] tiazino [3, 2-g] quinolina (7.8 mg, 0.019 mmol) en 0.2 ml de ácido clorhídrico y 0.6 ml de HOAc para proporcionar 3.6 mg (51%) del Compuesto 158, un sólido amarillo, después de la cromatografía instantánea (cloruro de metileno ¡metanol, 23¡2). Datos para el Compuesto 158: RMN XH (400 MHz, ace-d6) d 10.8 (s amplio, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.15 (s amplio, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 4.18 (q, 2H, J = 9.3), 3.77-3.83 ( , 2H) , 3.18-3.24 (m, 2H) .

EJEMPLO 56 Actividad del Receptor de Esteroides Utilizando el ensayo de "cis-trans" o "cotransfección" descrito por Evans et al., Science, 240: 889-95 (13 de mayo de 1988) , la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente, los compuestos de la presente invención fueron probados y se encontró que tenían fuerte actividad específica como agonistas, agonistas parciales y antagonistas de AR. Este ensayo es descrito con mayor detalle en la Patente de los Estados Unidos No. 4,981,784 y 5,071,773, las descripciones de las cuales se incorporan por referencia en la presente. El ensayo de co-transfección proporciona un método para identificar los agonistas funcionales y los agonistas parciales que imitan, o los agonistas que inhiben, el efecto de las hormonas nativas, y cuantificando su actividad para proteínas IR respondedoras. A este respecto, el ensayo de co-transfección imita un sistema in vivo en el laboratorio. De manera importante, la actividad en el ensayo de co-transfección correlaciona muy bien con la actividad conocida in vivo, tal que el ensayo de co-transfección funciona como un predictor cualitativo y cuantitativo de un compuesto probado en ensayos farmacológicos in vivo. Ver, por ejemplo, T. Berger et al. 41 JJ Steroid Biochem. Molec . Biol . 773 (1992), la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente. En el ensayo de co-transfección, un ADNc clonado para una IR (por ejemplo, PR, AR o GR humano) bajo el control de un promotor constitutivo (por ejemplo, el promotor SV 40) es introducido mediante transfección (Un procedimiento para inducir células para recoger genes extraños) en una célula antecedente sustancialmente desprovista de IRs endógenos. Este gen introducido dirige las células recipientes para elaborar la proteína IR de interés. Un segundo gen es también introducido (cotransfectado) dentro de las mismas células en conjunto con el gen IR. Este segundo gen, que comprende el ADNc para una proteína reportera, tal como la luciferasa de luciérnaga (LUC) , controlada por un promotor respondedor de hormona, apropiado, que contiene un elemento de respuesta a hormonas (HRE) . Este plásmido reportero funciona como un reportero para la actividad de modulación de la transcripción de la IR objetivo. De este modo, el reportero actúa como un subrogado para los productos (ARNm luego la proteína) normalmente expresados por un gen, bajo control del receptor objetivo y su hormona nativa. El ensayo de co-transfección puede detectar agonistas o antagonistas de molécula pequeña de las IRs objetivo. La exposición de las células transfectadas a un compuesto ligando agonista incrementa la actividad del reportero en las células transfectadas. Esta actividad puede ser convenientemente medida, por ejemplo, mediante el incremento de la producción de luciferasa, que refleja los incrementos mediados por IR, dependientes del compuesto, en la transcripción del reportero. Para detectar los antagonistas, el ensayo de co-transfección es llevado a cabo en presencia de una concentración constante de un agonista para el IR objetivo (por ejemplo, progesterona para PR) que se sabe induce una señal reportera definida. Concentraciones cada vez mayores de un antagonista sospechoso disminuirán la señal del reportero (por ejemplo, producción de luciferasa) . El ensayo de co-transfección es por lo tanto útil para detectar agonistas y antagonistas de los IRs específicos. Además, éste determina no solamente si un compuesto interactúa con un IR particular, sino que si esta interacción imita (agoniza) o bloquea (antagoniza) los efectos de las moléculas regulatorias nativas sobre la expresión del gen objetivo, así como la especificidad y la fuerza de esta interacción. La actividad de los compuestos moduladores receptores de esteroides, seleccionados, de la presente invención, fue evaluada utilizando el ensayo de cotransfección, y los ensayos de enlace a IR estándares de acuerdo a los siguientes Ejemplos ilustrativos.

Ensayo de co-transfección Las células CV-1 (fibroblastos de riñon de mono verde Africano) fueron cultivadas en presencia del Medio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con 10% de suero fetal bovino depurado con resina de carbón mineral (CH-FBS) luego transferidas a placas de microtitulación de 96 pozos un día antes de la transfección. Para determinar la actividad agonista y antagonista de AR de los compuestos de la presente invención, las células CV-1 fueron transitoriamente transfectadas mediante coprecipitación con fosfato de calcio de acuerdo al procedimiento de Berger et al., 41 JJ Steroid Biochem. Mol . Biol . , 733 (1992) con los siguientes plásmidos: pRsHAR (5 ng/pozo) , reportero MTV-LUC (100 ng/pozo) , pRS-ß-Gal (50 ng/pozo) y el ADN rellenador (pGEM; 45 ng/pozo) . El plásmido receptor, pRShAR, contiene el AR humano bajo el control constitutivo del promotor SV40, como se describe más completamente en J. A. Simental et al., "Transcriptional activation and nuclear targeting signáis of the human androgen receptor", 266 JJ Biol . Chem. , 510 (1991) . El plásmido reportero, MTV-LUC, contiene el ADNc para la luciferasa de luciérnaga (LUC) bajo el control de la repetición terminal larga del virus del tumor mamario de ratón (MTV) , un promotor condicional que contiene un elemento de respuesta a andrógeno. Ver, por ejemplo, Berger et al. Supra. Además, pRS-ß-Gal, que codifica para la expresión constitutiva de la ß-galactosidasa de E. coli (ß-Gal) , fue incluido como un control interno para la evaluación de la eficiencia de transfección y la toxicidad del compuesto. Seis horas después de la transfección, el medio fue retirado y las células fueron lavadas con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . Los medios que contenían los compuestos de referencia (por ejemplo progesterona como un agonista de PR, mifepristona ( (llbeta, 17beta) -11- [4- (dimetilamino) fenil] -17-hidroxi-17- (1-propinil) estra-4, 9-dien-3-ona; RU486; Roussel Uclaf) como un antagonista de PR; dihidrotestosterona (DHT; Sigma Chemical) como un agonista de AR y 2-OH-flutamida (el metabolito activo de la 2-metil-N- [4-nitro-3- (trifluorometil) fenil] propanamida; Schering-Plough) como un antagonista de AR; estradiol (Sigma) como un agonista de ER e ICI 164,384 (N-butil-3 , 17-dihidroxi-N-metil- (7-alfa, 17-beta) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-7-undecanamida; ICI Americas) como un antagonista de ER; dexametasona (Sigma) como un agonista de GR y RU486 como un antagonista de GR; y aldosterona (Sigma) como un agonista de MR y espironolactona (gama-lactona del ácido (7-alfa- [acetiltio] -17-alfa-hidroxi-3-oxopregn-4-en-21-carboxílico; Sigma) como un antagonista de MR) y/o los compuestos moduladores de la presente invención en concentraciones en el intervalo de 10"12 a 10"5 M se agregaron a las células. Se utilizaron tres a cuatro réplicas para cada muestra. Las transfecciones y procedimientos subsiguientes fueron realizados sobre una estación de trabajo para laboratorio automatizada Biomek 1000. Después de 40 horas, las células fueron lavadas con PBS, lisadas con un amortiguador basado en Tritón X-100 y evaluadas para las actividades de LUC y ß-Gal utilizando un luminómetro o espectrofotómetro, respectivamente. Para cada réplica, se calculó la respuesta normalizada (NR) como: proporción respuesta a LUC/ß-Gal donde proporción ß-Gal = ß-Gal/tiempo de incubación de ß-Gal La media y el error estándar de la media (SEM) del NR fueron calculados. Los datos fueron trazados gráficamente como la respuesta del compuesto en comparación a los compuestos de referencia sobre el intervalo de la curva de dosis-respuesta. Para los experimentos de agonistas, la concentración efectiva que produce 50% de la respuesta máxima (EC50) fue cuantificada. La eficacia del agonista fue una función (%) de la expresión de LUC con relación a la producción de LUC máxima por el agonista de referencia para PR, AR, ER, GR o MR. La actividad antagonista fue determinada mediante la prueba de la cantidad de expresión de LUC en presencia de una cantidad fija de DHT como un agonista de AR y la progesterona como un agonista de PR a la concentración de EC50. La concentración del compuesto de prueba que inhibió 50% de la expresión de LUC inducida por el agonista de referencia, fue cuantificada (IC50) . Además, se determinó la eficacia de los antagonistas como una función (%) de la inhibición máxima.

Tabla 1: Agonista, agonista parcial, antagonista y actividad de enlace de los compuestos moduladores del receptor de andrógeno de la presente invención, y el compuesto agonista de referencia, dihidrotestosterona (DHT) , y los compuestos antagonistas de referencia, 2 -hidroxiflutamida (Flut) y Casodex (Cas) , sobre las células hAR en CV-1. 1 na = no activo (por ejemplo eficacia <20 y potencia >10,000 nM para el ensayo de cotransfección, y Ki>1000 nM para el ensayo de enlace) . nt = no probado Tabla 2 : Potencia completa del agonista y del antagonista de los compuestos moduladores del receptor de andrógeno, seleccionados, de la presente invención, y los compuestos agonistas y antagonistas de referencia mostrados en la Tabla 1 sobre PR, AR, ER, GR y MR. na = no activo (por ejemplo, eficacia >20 y potencia >10,000; nt = no probado.

EJEMPLO 57 La actividad de los compuestos seleccionados de la presente invención como agonistas de AR fue investigada en un modelo de rata macho castrada, inmadura, una prueba reconocida de la actividad del andrógeno de un compuesto dado, como se describe en L.G. Hershberger et al., "Myotrophic Activity of 19-Nortestosterone and Other Steroids Determined by Modified Levator Ani Muscle Method" 83 Proc . Soc . Exptl . Biol . Med. , 175 (1953), y P.C. Walsh y R.F. Gittes, "Inhibition of extratesticular stimuli to prostatic growth in the castrated rat by antiandrogens" , 86 Endocrinology, 624 (1970) ; las descripciones de las cuales se incorporan por referencia en la presente. La base de este ensayo es el hecho de que los órganos accesorios sexuales masculinos, tales como la próstata y las vesículas seminales, juegan un papel importante en la función reproductiva. Estas glándulas son estimuladas para desarrollarse y son mantenidas en tamaño y en función secretora por la presencia continua de la testosterona en suero (T) , la cual es el andrógeno sérico mayor (>95%) producido por las células de Leydig en los testículos bajo el control de la hormona luteinizante (LH) de la pituitaria, y la hormona estimulante del folículo (FSH) . La testosterona es convertida a la forma más activa, dihidrotestosterona (DHT) , dentro de la próstata por la 5-alfa-reductasa. Los andrógenos adrenales también contribuyen con aproximadamente 20% de la DHT total en la próstata de rata, y aproximadamente 40% de aquella en hombres de 65 años de edad. F. Labrie et al. 16 Clin . Invest . Med. , 475-492 (1993). No obstante, ésta no es una vía mayor, ya que en animales y en humanos, la castración conduce a la involución casi completa de la próstata y las vesículas seminales sin adrenalectomía concomitante. por lo tanto, bajo condiciones normales, las adrenales no soportan el desarrollo significativo del tejido prostático. M.C. Luke y D.S. Coffey, "The Physiology of Reproduction" ed. por E. Knobil y J.D. Neill, 1, 1435-1487 (1994) . Ya que los órganos sexuales masculinos son los tejidos que responden más a la modulación de la actividad androgénica, este modelo es utilizado para determinar el desarrollo dependiente de andrógeno de los órganos accesorios sexuales en ratas castradas inmaduras. Además de la próstata y vesículas seminales, el elevador del ano demuestra desarrollo dependiente de andrógeno (Herschberger, supra) . Los andrógenos que muestran el mayor crecimiento del elevador del ano también muestran la mayor actividad anabólica por los métodos de retención de nitrógeno. por lo tanto, el elevador del ano es un punto final útil para medir los efectos miotróficos sobre el músculo. Los compuestos que muestran actividades anabólicas podrían ser útiles en el tratamiento de desórdenes de desecho muscular. Además, los compuestos que poseen tal actividad metabólica sin actividad androgénica concomitante (selectividad de tejido) podrían ser de valor práctico terapéutico. Ratas inmaduras macho (50-60 g, de 21 días de edad, Sprague-Dawley, Harían) fueron castradas bajo anestesia con metofano. Inmediatamente después de la cirugía, los grupos de animales fueron dosificados por 3 días como sigue: 1) vehículo control; 2) Fluoximesterona (Fluox) (1.0, 3.0 y 100 mg/kg, administración oral diaria) ; y 3) un compuesto de la presente invención (diferentes dosis, administración oral diaria) para demostrar la actividad agonista.

Al final del tratamiento de 3 días, los animales fueron sacrificados, y se recolectaron y se pesaron las próstatas ventrales (VP) , las vesículas seminales (SV) , y el elevador del ano (LA) . Los pesos de los órganos sexuales fueron primeramente estandarizados como mg por 100 g de peso corporal, y el incremento en el peso del órgano, inducido por los compuestos de la presente invención, fue comparado a los animales control castrados. El peso de los órganos de los animales control intactos es considerado completamente eficaz (100%) . Se utilizó la prueba de super-andeva (Análisis de Varianza) (un factor) para el análisis estadístico. La ganancia y pérdida de los pesos de los órganos sexuales refleja los cambios del número de células (contenido de ADN) y la masa celular (contenido de proteína) , dependiendo de la concentración de andrógeno en suero. Ver Y. Okuda et al., 145 J Urol . , 188-191 (1991), la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente. Por lo tanto, la medición de los pesos húmedos de los órganos es suficiente para indicar la bioactividad de los andrógenos y de los antagonistas de andrógeno. En ratas castradas inmaduras, el reemplazo de los andrógenos exógenos incrementó los pesos de la próstata ventral (VP) , las vesículas seminales (SV) , y el elevador del ano (LA) de una manera dependiente de la dosis, como se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4: Desarrollo de Próstata Ventral, Vesícula Seminal, y Elevador del Ano, Inducido por Andrógeno, en ratas inmaduras castradas, a dosis oral, una vez por día, por 3 días, con fluoximesterona (fluox) y Compuesto 105.

Peso del órgano en mg/100 g de peso corporal. % de Eficacia en comparación al control intacto (100% es el mantenimiento completo) .

Tabla 5: Desarrollo de la Próstata Ventral, Vesícula Seminal y Elevador del Ano, Inducido por el Andrógeno, en ratas inmaduras castradas, a dosis oral, una vez al día, por 3 días, con fluoximesterona (fluox) y el Compuesto 123. 1 Peso del órgano en mg/100 g de peso corporal. 2 % de Eficacia en comparación al control intacto (100% es el mantenimiento completo) .

En este modelo de rata castrada inmadura, un agonista de AR conocido (fluoximesterona) fue administrado oralmente con 1.0, 3.0 y 100 mg/kg, aumentando los incrementos mediados por andrógeno, en los pesos de VP, SV y LA de una manera dependiente de la dosis, como se muestra en la Tabla 4. Los Compuestos 105 y 123 también mostraron actividad agonista de AR al promover el mantenimiento/incremento mediado por andrógeno en los pesos de VP, SV y LA como se resume en las Tablas 4 y5. Mientras que está de acuerdo con los estatutos de patentes, ha sido proporcionada la descripción de las modalidades preferidas y las condiciones de procesamiento, el alcance de la invención no está limitado a ésta o por ésta. Diversas modificaciones y alteraciones de la presente invención serán aparentes para aquellos expertos en la técnica sin apartarse del alcance y el espíritu de la presente invención, haciendo referencia a las siguientes modalidades enumeradas, no limitantes.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula: OR siD (IV) OR OR caracterizado porque: R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, I, N02,' OR9, NR^R11, S(0)mR9, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los radicales alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilaquilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R2 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF3, CF2C1, CF2H, CFH2, CF2OR9, CH2OR9, OR9, S(0)mR9, NR10R11, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R3 se selecciona del grupo de hidrógeno F, Cl, Br, I, OR9, S(0)mR9, NR^R11, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo están opcionalmente sustituidos; R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno, OR9, S(0)mR9, NR10R11, C(Y)ORxl, CÍYJNR^R11, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos; o R4 y R5 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido; Re y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos; o R6 y R7 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido; o R6 y R5 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido; R8 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono F, Cl, Br, I, N02, OR9, NR10R11, o S(0)mR9, en donde los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo están opcionalmente sustituidos; R9 se selecciona del grupo de hidrógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo, están opcionalmente sustituidos; R10 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(Y)R12, C(Y)OR12, arilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilalquilo, S02R12 o S(0)R12, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo, está opcionalmente sustituidos; R11 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, o en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilaquilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R12 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos ; R13 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquinilo y alquenilo, están opcionalmente sustituidos; o R13 y R4 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros saturado o insaturado, que está opcionalmente sustituido; o cualesquiera dos de R4 a R7, y R13 tomados conjuntamente forman un anillo saturado o insaturado de tres a siete miembros que está opcionalmente sustituido; R14 y R15 cada uno independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, alquinilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos; RA se selecciona del grupo de F, Br, Cl, I, CN, OR16, NR16R17, SR16, COR17, C02R17, CONR17R17, SOR17 o S02R17; R16 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, C02R17 o CONR17R17, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilo y heteroarilo, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R17 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, haloalquilo y heteroalquilo están opcionalmente sustituidos; m es 0 , 1 ó 2 ; n es 1 ó 2 ; V se selecciona del grupo de O, S, CR14R15; W se selecciona del grupo de O, S, NH, NR13, NC(Y)R1X, o NSOsR11 X y Z son cada uno independientemente seleccionados del grupo de O, S(0)m, NH, NR11, NC(Y)RX1, NS02R12 o NS(0)R12; Y es oxígeno o azufre; con la condición de que cuando W sea oxígeno o azufre, entonces X se selecciona del grupo de NH, NR11, NCÍYÍR11, NS02R12 y NS(0)R12, y cuando X es oxígeno o S(0)m, entonces W se selecciona del grupo de NH, NR13, NC(Y)R1X y NS02R" y' las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es NR11.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R11 es hidrógeno.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es CF3.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es NR13.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R13 y uno de R4 y R5 conjuntamente forman un anillo de cinco o de seis miembros.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R13 es alquilo.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R13 se selecciona del grupo de metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, y t-butilo.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R13 es haloalquilo.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R13 es trifluoroetilo.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de R4, R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido.

12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque uno de R4, R5, R6 y R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido.

13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque uno de R4 y R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido.

14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque uno de R4 y R5 es OR9.

15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 13, caracterizado porque uno de R6 y R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido.

16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque uno de R6 y R7 es OR9.

17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R8 son cada uno hidrógeno; X e Y son cada uno independientemente oxígeno o azufre; W es NR13; y Z es NR11.

18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque X e Y son cada uno oxígeno .

19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo de hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono.

20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R2 es CF3.

21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R13 se selecciona del grupo de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono.

22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R13 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono.

23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R11 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido y heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido.

25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R11 es hidrógeno.

26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono .

27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono .

28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R6 y R7 son cada uno hidrógeno.

29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y OR9.

30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.

31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30 , caracterizado porque R4 y R5 son cada uno hidrógeno.

32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ¡ R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo de halógeno, CF3, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono ; R3 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y OR9; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R8 se selecciona del grupo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; RA se selecciona del grupo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m es 1 ó 2 ; W se selecciona del grupo de O, NH, NR13, NCÍYJR11, y NSOsR11; X y Z son cada uno independientemente seleccionados del grupo de oxígeno, azufre y NR11; y Y es o.

33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque: R1, R3 y R8 son cada uno hidrógeno; R2 es CF3 o haloalquilo; R5, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; m es 1 ; W es NH o NR13; X y Z son cada uno independientemente oxígeno o NR11; y Y es 0.

34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque: R2 es CF3; R4 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R5, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno; W es NR13; X es 0; Y

35. Un método para la preparación de los compuestos de la fórmula: en donde : R3 se selecciona del grupo de hidrógeno F, Cl, Br, I, OR9, S(0)mR9, NR10R11, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo están opcionalmente sustituidos; R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno, OR9, S(0)mR9, NR10R?:L, CÍYJOR11, C (Y) NR10R11 , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos; o R4 y R5 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros, saturado o insaturado, que está opcionalmente sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos; o R6 y R7 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido; o R6 y R5 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido; o cualesquiera dos de R4 a R7 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros que está opcionalmente sustituido; R8 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, yodo, N02, OR9, NR10R1X y S(0)mR9 y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo están opcionalmente sustituidos; R9 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilalquilo, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y arilalquilo están opcionalmente sustituidos; R10 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilalquilo, S02R12 y S(0)R12 y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y arilalquilo están opcionalmente sustituidos; R11 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, y arilalquilo, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y arilalquilo están opcionalmente sustituidos; R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono o arilalquilo y en donde los grupos alquilo, heteroarilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y arilalquilo están opcionalmente sustituidos; R13 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilalquilo y heteroarilalquilo, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo y arilalquilo están opcionalmente sustituidos ; m es 0 , 1 ó 2 ; caracterizado el método porque comprende los pasos de: a) el tratamiento ya sea de un enantiómero simple, diastereoisómeros, o el racemato del ß-aminoalcohol de la fórmula: con un 3 , 4-dihalobenceno de la fórmula: donde x es flúor o cloro, para proporcionar arilaminoalcohol 36 (36) ; b) el tratamiento del arilaminoalcohol 36 con el aldehido Rx(CO)H o el hidrato o hemiacetal correspondiente RxHC(OH) (OR) , donde R es H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y RXCH2 es equivalente a R13, para formar la oxazolidina 37 (37) ; c) la reducción de la oxazolidina 37 para formar el aminoalcohol 38 (38) ; y d) el tratamiento del aminoalcohol 38 con una base para formar el intermediario 39 3 , 4-dihidro-7-nitro-2H-1, 4 -benzoxazina (39) ya sea como un enantiómero simple, diastereoisómeros o el racemato .

36. Un método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R13 cada uno independientemente son seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

37. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R3, R6, R7 y R8 cada uno es hidrógeno.

38. Un método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro de R4 y R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

39. Un método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R13 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono .

40. Un método para la preparación de los compuestos de la fórmula: en donde R3 se selecciona del grupo de hidrógeno F, Cl, Br, I, OR9, S(0)raR9, NR^R11, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo están opcionalmente sustituidos; R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno, OR9, S(0)mR9, NR10R11, cmOR11, CWNR^R11, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos; o R4 y R5 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros, saturado o insaturado, que está opcionalmente sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos; o R6 y R7 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido; o cualesquiera dos de R4 a R7 tomados conjuntamente pueden formar un a anillo de tres a siete miembros que está opcionalmente sustituido; o R6 y R5 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros que está opcionalmente sustituido; cualesquiera dos de R4 a R7 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros que está opcionalmente sustituido; o R6 y R5 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros que está opcionalmente sustituido; R8 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, yodo, N02, OR9, NR10R1- y S(0)mR9 y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo están opcionalmente sustituidos; R9 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilalquilo, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R10 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilalquilo, S02R12 y S(0)R12 y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R11 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, y arilalquilo, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R12 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alilo de 3 a 6 átomos de carbono o arilalquilo, y en donde los grupos alquilo, heteroarilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R13 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilalquilo y heteroarilalquilo, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos; m es 0 , 1 ó 2 ; caracterizado el método porque comprende los pasos de: a) tratar ya sea un enantiómero simple, los diastereoisómeros, o el racemato de un ß-aminoalcohol de la fórmula : con un 3, 4-dihalonitrobenceno de la fórmula: donde X es flúor o cloro, para proporcionar arilaminoalcohol 36 b) el tratamiento del arilaminoalcohol 3.6 con el aldehido Rx(C0)H o el hidrato o hemiacetal correspondiente RxHC(0H) (OR) , donde R es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y RxCH2 es equivalente a R13, para formar la oxazolidina 37 (37); c) la reducción de la oxazolidina 37 para formar el aminoalcohol 38 (38); d) el tratamiento del aminoalcohol 38 con una base para formar el Compuesto 39 3 , 4 -dihidro-7-nitro-2H-l , 4-benzoxazina (39); -y e) el tratamiento del Compuesto 39 de nitrobenzoxazina con un agente reductor para formar el Compuesto 40 de aminobenzoxazina: (40).

41. Un método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque R3, R4, R5, R6, R7, R8, y R13 son cada uno independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

42. Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R3, R6, R7 y R8 cada uno son hidrógeno .

43. Un método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro de R4 y R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

44. Un método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R13 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo de: 1,2,3, 6-tetrahidro-1, 6-dimetil-9- (trifluorometil) -7H-[1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona, 1,2,3, 6-tetrahidro-1, 6-dimetil-9- (trifluorometil) -7H-[1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona, 1-etil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-9- (trifluorometil) -7H-[1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, 1-etil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-6-metil-9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, 1,2,3, 6-tetrahidro-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) 9-(trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, 8-fluoro-l,2, 3, 6-tetrahidro-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, 8-cloro-1,2, 3, 6-tetrahidro-1- (2,2, 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, 9- (difluorometil) -1,2,3, 6-tetrahidro-1- (2,2,2-trifluoroetil) -7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona, 1,2,3, 6-tetrahidro-6-metil-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, 7-cloro-2,3-dihidro-l- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -1H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolina, 1,2,3, 6-tetrahidro-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9-(trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-tiona, 1,2,3, 6-tetrahidro-1-propil-9- (trifluorometil) -7H-[1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona, 1,2,3, 6-tetrahidro-1-isobutil-9- (trifluorometil) -7H-[1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, 1,2,3, 6-tetrahidro-1-isobutil-6-metil-9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-7-ona, (-) -1,2, 3, 6-tetrahidro-3-metil-1- (2, 2 , 2-trifluoroetil) 9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona, (±) -1,2, 3, 6-tetrahidro-3-metil-l- (2 , 2, 2-trifluoroetil) 9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-7-ona, (±) -1,2, 3, 6-tetrahidro-1,3 -dimetil-9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (±) -3 -etil-1,2, 3, 6-tetrahidro-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona, (±) -3-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-1-metil-9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (±) -1,2, 3, 6-tetrahidro-9- (trifluorometil) -7H-[1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, 1-ciclopropilme il-l, 2,3, 6-tetrahidro-9-(trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, 1,2,3, 6-tetrahidro-1- (piridilmetil) -9- (trifluorometil) 7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona, (+) -1,2,3, 6-tetrahidro-2-metil-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) 9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3, 2-g] quinolin-7-ona, (-) -1,2,3, 6-tetrahidro-2-metil-l- (2 , 2, 2-trifluoroetil) 9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona, (±) -trans-1,2, 3, 6-tetrahidro-2 , 3-dimetil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (±) -cis-1, 2, 3, 6-tetrahidro-2, 3-dimetil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (±) -trans-3-etil-l,2,3,6-tetrahidro-2-metil-l- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (±) -cis-3 -etil -1,2, 3, 6-tetrahidro-2-metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (+) -l,2,3,6-tetrahidro-2- (hidroximetil) -1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (±) -1,2,3, 6-tetrahidro-2- (acetoximetil) -1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (+) -1,2, 3, 6-tetrahidro-2- (metoximetil) -1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (-) -1,2,3, 6-tetrahidro-2- (metoximetil) -1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (±) -2- (etoximetil) -1,2,3, 6-tetrahidro-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (+) -1,2, 3, 6-tetrahidro-2- (propoximetil) -1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-2 , 7-ona, 1, 2 -dihidro-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) 3H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-2 , 7-ona, (±) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-2-hidroxi-2 -metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, 1, 2 -dihidro-3 -metil-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -3H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-2, 7-ona 1,2,3, 6-tetrahidro-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9-( rifluorometil) -2-tioxo-7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (±) -1,2,3, 6-tetrahidro-2-metil-9- (trifluorometil) -7H-[1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, 1-ciclopropilmetil-l, 2,3, 6-tetrahidro-2 -metil-9-(trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (±) -2-etil-l,2,3,6-tetrahidro-9- (trifluorometil) -7H-[1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona, 1-ciclopropilmetil-2 -etil-1,2, 3, 6-tetrahidro-9-(trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona, 1,2,3, 6-tetrahidro-l-isopropil-9- (trifluorometil) -7H-[1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona, (±) -2 -etil -1,2, 3, 6-tetrahidro- 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3, 2-g] quinolin-7-ona, (±) -l,2-dietil-l,2,3, 6-tetrahidro- 9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (±) -1, 2, 3, 6-tetrahidro- 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2,9-bis (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (+) -1,2,3, 6-tetrahidro- 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2, 9-bis-(trifluorometil) -7H- [1,4] oxazíno [3 , 2-g] quinolin-7-ona, (-) -1,2, 3, 6-tetrahidro- 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2,9-bis (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona, (±) -1-etil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-2-metil-9- (trifluorometil) -7H- [1, 4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona, (2R)-(-)-l,2,3, 6 -tetrahidro-2 -metil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7 -ona, (2R)-2-etil-l,2,3, 6-tetrahidro- 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona, (2R) -2-etil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona, (2R) -1,2,3, 6-tetrahidro-2-isopropil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -7H- [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (±) -1,2, 3, 4, 4a, 5-hexahidro-11- (trifluorometil) -pirido [ 1 J 2 ' : 4 , 5] [1 , 4 ] oxazino [3,2-g] quinolin-7-ona, (R) -1, 2 , 3a, 4 -tetrahidro-10- (trifluorometil) -pirrólo [1 • , 2 ' :4, 5] [1,4] oxazino [3,2-g] quinolin-8 (7H) -ona, 1,3,4, 6-tetrahidro-1, 3, 3 -trimetil-9- (trifluorometil) pirazino [3 , 2-g] quinolin-2 , 7-diona, 1,2,3, 4 -tetrahidro-1, 3, 3 -trimetil-9- (trifluorometil) -pirazino [3 , 2-g] quinolin-7 (6H) ona, 9- (trifluorometil) -1,2,3, 6-tetrahidro-7H- [1,4] tiazino [3,2-g] quinolin-7-ona, 1-metil -9- (trifluorometil) -1,2,3, 6-tetrahidro-7H-[1,4] tiazino [3,2-g] quinolin-7-ona, 1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -9- (trifluorometil) -1,2,3,6-tetrahidro-7H- [1, 4] tiazino [3 , 2-g] quinolin-7-ona . 46. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende en un vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para la administración enteral, parenteral o tópica, uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 20, 23, 26 y 29. 47. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 20, 23, 26 y 29, para la administración a un sujeto mamífero, para modular un proceso mediado por uno más receptores de esteroides del grupo que consiste de receptores de progesterona, receptores de andrógeno, receptores de estrógeno, receptores de glucocorticoide y de receptores de mineralocorticoides . 48. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 20, 23, 26 y 29 para el uso en la modulación de enfermedades que responden a hormonas masculinas y femeninas. 49. Un método para la preparación de los compuestos de la fórmula:

O en donde : R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl , Br, I, N02, OR9, NR^R11, S(0)mR9, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilaquilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R2 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl , Br, I, CF3, CF2H, CFH2, CF2OR9, CH2OR9, OR9, S(0)mR9, NR^R11, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R3 se selecciona del grupo de hidrógeno F, Cl, Br, I, OR9, S(0)mR9, NR10R1:L, O alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo están opcionalmente sustituidos; R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno, OR9, S(0)mR9, NR10R11,

CWOR11, CÍYJNR^R11, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos; o R4 y R5 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos; o R6 y R7 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido; o cualesquiera dos de R4 a R7 tomados conjuntamente pueden formar un a anillo de tres a siete miembros que está opcionalmente sustituido; o R6 y R5 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros saturado o insaturado que está opcionalmente sustituido; R8 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono F, Cl , Br, I, N02, OR9, NR10R?:L, O S(0)mR9, en donde los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo están opcionalmente sustituidos; R9 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono y arilalquilo, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y alquenilo, están opcionalmente sustituidos; R10 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilalquilo, S02R12 y S(0)R12, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y alquenilo, está opcionalmente sustituidos;

R11 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono y arilalquilo, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilaquilo, heteroarilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R12 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono y arilaquilo, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R13 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, arilalquilo y heteroarilalquilo, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y alquenilo, están opcionalmente sustituidos; o

RA es hidrógeno, flúor, bromo, cloro, yodo, CN, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR16, NR16R17, SR16, CH2R16, COR17, C02R17, CONR17R17, SOR17 o S02R17 y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo están opcionalmente sustituidos; R16 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, C02R17 y CONR17R17 y en donde grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo están opcionalmente sustituidos; R17 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo están opcionalmente sustituidos; m es 0 , 1 ó 2 ; Y es oxígeno o azufre; Z se selecciona del grupo de oxígeno, S(0)m, NH, NR11, NC(Y)RX1, NS02R12 y NS(0)R12; caracterizado el método porque comprende los pasos de: a) tratar ya sea un enantiómero simple, los diastereoisómeros, o el racemato de un ß-aminoalcohol de la fórmula: con un 3 , 4-dihalonitrobenceno de la fórmula donde X es flúor o cloro, para proporcionar el arilaminoalcohol 36 (36); b) el tratamiento del arilaminoalcohol 36 con el aldehido Rx(CO)H o el hidrato o hemiacetal correspondiente RxHC(OH) (OR) , donde R es H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y RXCH2 es equivalente a R13, para formar la oxazolidina 37 c) la reducción de la oxazolidina 37 para formar el aminoalcohol 38 (38); y d) el tratamiento del aminoalcohol 38 con una base para formar el intermediario 39, 3 , 4-dihidro-7-nitro-2H- 1 , 4 -benzoxazina (39); e) el tratamiento del compuesto nitrobenzoxazina 39 con un agente reductor para formar el compuesto de aminobenzoxazina 40 (40) ya sea como un enantiómero simple, diastereoisómeros o el racemato; y f) el tratamiento del compuesto de aminobenzoxazina 40 con un ß-cetoéster o su hidrato correspondiente a temperatura elevada, para formar el compuesto de acetanilida; y g) el tratamiento del compuesto de acetanilida con un ácido para producir el compuesto de quinolina 41:

50. Un método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque R3, R4, R5, R6, R7, R8 R >13 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono .

51. Un método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno hidrógeno.

52. Un método para la preparación de los N- (2-haloetil) arilaminoalcoholes, caracterizado el método porque comprende : a) el tratamiento ya sea de un enantiómero simple, diastereoisómeros, o el racemato de un arilaminoalcohol de la fórmula HR6. 7 Ar-N OH R4 V con el aldehido CHnX3_nCOH o el hidrato o el hemiacetal CHnX3-nCH (OH) OR, donde X es un halógeno, n es 0, 1 ó 2, y R se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en presencia de un catalizador ácido para formar una oxazolidina de la fórmula: y b) el tratamiento de la oxazolidina con un agente reductor, preferentemente trietilsilano o cianoborohidruro de sodio, en presencia de un ácido de Lewis o un ácido de Bronsted como un catalizador para formar un producto de la fórmula: en donde R4"7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, alilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos; y Ar es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido en una o más posiciones; ya sea como un enantiómero simple, los diastereoisómeros o el racemato.

53. Un método para la preparación de los compuestos de la fórmula o en donde : R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, N02, OR9, NR^R11, S(0)mR9, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo son opcionalmente ; R2 se selecciona del grupo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, CF3, CF2H, CFH2, CF2OR9, CH2OR9, OR9, S(0)mR9, NR10R?:L, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R3 se selecciona del grupo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, OR9, S(0)mR9, NR10R1:L, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R5 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, OR9, S(0)mR9, NR^R11, CÍYjOR11, C (Y)NR10R?:L, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, y en donde el alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos, o R4 y R5 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros que está opcionalmente sustituido; R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquinilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos; o R6 y R7 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros que está opcionalmente sustituido; o cualesquiera dos de R4 a R7 tomados conjuntamente pueden formar un anillo de tres a siete miembros que está opcionalmente ; R6 y R5 tomados conjuntamente forman un anillo de tres a siete miembros que está opcionalmente sustituido; R8 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, flúor, cloro, bromo, yodo, N02, OR9, NR10R1:L y S(0)mR9 y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, y haloalquilo están opcionalmente sustituidos; R9 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos, de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilalquilo y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R10 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilalquilo, S02R12 y S(0)R12 y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R11 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono y arilalquilo, y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R12 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, y arilalquilo y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y alquenilo están opcionalmente sustituidos; R13 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilalquilo y heteroarilalquilo y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, arilalquilo y alquenilo están opcionalmente sustituidos; RA se selecciona del grupo de hidrógeno, flúor, bromo, cloro, yodo, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR16, NR16R17, SR16, CH2R16, COR17, C02R17, CONR1R17, SOR17 y S02R17 y en donde los grupos alquilo, haloalquilo y heteroalquilo están opcionalmente sustituidos; R16 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, C02R17 y CONR17R17 y en donde los grupos alquilo, heteroalquilo y haloalquilo están opcionalmente sustituidos; R17 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y en donde los grupos alquilo, haloalquilo y heteroalquilo están opcionalmente sustituidos; m es 0 , 1 ó 2 ; Y es oxígeno o azufre; Z se selecciona del grupo de oxígeno, S(0)m, NH, NR11, NC(Y)RX1, NS02R12 o NS(0)R12; caracterizado porque comprende los pasos de: a) el enantiómero de un enantiómero simple, diastereoisómeros o el racemato de un aminoalcohol secundario de la fórmula con un 3 , 4-diahalonitrobenceno de la fórmula donde X es flúor o cloro, para proporcionar el aminoalcohol terciario 42 (42); b) el tratamiento del aminoalcohol terciario 42 con una base para formar el intermediario 39, 3 , 4-dihidro-7-nitro-2H-l, 4 -benzoxazina ya sea como un enantiómero simple, diastereoisómeros o el racemato.