MXPA98010831A

MXPA98010831A - Compuestos y metodos moduladores de receptor de androgenos

Info

Publication number: MXPA98010831A
Application number: MXPA/A/1998/010831A
Authority: MX
Inventors: P Edwards James; G Hamann Lawrence; Higuchi Robert; Jones Todd
Original assignee: P Edwards James; Higuchi Robert; Jones Todd; Ligand Pharmaceuticals Incorporated
Priority date: 1996-06-27
Filing date: 1998-12-16
Publication date: 1999-06-01

Abstract

La presente invención se refiere:Se describen compuestos no esteroides los cuales tienen alta afinidad, moduladores altamente selectivos para receptores de andrógeno. También se describen composiciones farmacéuticas que incorporan tales compuestos, métodos para utilizar los compuestos descritos y composiciones pra tratar a pacientes que requieren terapia con agonista, agonista parcial o antagonista de receptor de andrógeno, intermediariosútiles en la preparación de los compuestos y procesos para la preparación de los compuestos moduladores de receptor de andrógenos.

Description

COMPUESTOS Y MÉTODOS MODULADORES DE RECEPTOR DE ANDRÓGENOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos no esteroideos que son moduladores (es decir agonistas y antagonistas) de receptores de andrógenos, y con métodos para elaborar y utilizar tales compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores intracelulares (IR) forman una clase de reguladores genéticos relacionados estructuralmente que los científicos han denominado "factores de transcripción dependientes"de ligando" R.M. Evans, 240 Science, 889 (1988) . Los receptores esteroideos se reconocen como un grupo de los IR, que incluyen al receptor de progesterona (PR) recetor de andrógeno (AR) , receptor de estrógeno (ER) , receptor de glucocorticoides (GR) y receptor de mineralocorticoides (MR) . La regulación de un gen por tales factores requiere que tanto el IR mismo como el ligando correspondiente, el cual tiene la capacidad de unirse selectivamente al IR de una manera que afecte la transcripción del gen. Los ligandos para los IR pueden incluir moléculas nativas de bajo peso molecular tales como las hormonas 'REF. 29067 progesterona, estrógeno y tostesterona, así como compuestos derivados sintéticos tales como acetato de medroxiprogesterona, dietilestilbesterol y 19-nortestosterona. Estos_ ligandos, cuando están presentes en el fluido que rodea a la célula, pasan a la membrana celular exterior mediante difusión pasiva y se unen a las proteínas IR especificas para crear un complejo ligando/receptor. Posteriormente, este complejo se desplaza al núcleo celular; en donde se inhibe a un gen o genes presentes en el ADN de la célula. Una vez unido al ADN, el complejo modula la reproducción de la proteína codificada por ese gen. A este respecto, un compuesto el cual une un IR e imita el efecto de un ligando nativo se denomina como un "agonista", mientras un compuesto que inhibe el efecto de un ligando nativo se denomina un "antagonista" . Se sabe que los ligandos a receptores esteroideos juegan un papel importante en la salud tanto de mujeres como de hombres. Por ejemplo, el ligando femenino nativo progesterona, asi como sus análogos sintéticos tales como norgestrel (18-homonoretisterona) y noretisterona (17a.-etinil-19-nortestosterona) se utilizan en formulaciones para control natal, típicamente en combinación con la hormona femenina estrógeno o con análogos sintéticos de estrógeno, como moduladores efectivos tanto de PR como de ER. Por otra parte, los antagonistas para PR son potencialmente útiles en el tratamiento de trastornos crónicos, tales como ciertos cánceres dependientes de hormona de mama, ovarios y útero, y en el tratamiento de condiciones no malignas tales como fibroides uterinos y endometriosis, con una causa principal de infertilidad en mujeres. Similarmente, los antagonistas de AR tales como acetato de ciproterona y flutamida han demostrado utilidad en el tratamiento de hiperplasia prostática y cáncer de la próstata. La efectividad de los moduladores de receptores de esteroides conocidos con frecuencia está acompañada por su perfil de efectos colaterales indeseados, particularmente durante la administración a largo plazo. Por ejemplo, la efectividad de los agonistas de progesterona y estrógeno, tales como norgestrel y dietilestilbesterol respectivamente, como agentes para el control natal femenino debe ponderarse contra el riesgo aumentado de cáncer de mama y enfermedades cardíacas en mujeres que ingieren tales agentes. Similarmente, el antagonista de progesterona, mifepristona (RU486) , si se administra para indicaciones crónicas, tales como fibroides uterinos, endometriosis y ciertos cánceres dependientes de hormonas, puede llevar a desequilibrios prostáticos en un paciente debido a su reactividad cruzada inherente como un antagonista de GR. Por lo tanto, la identificación de compuestos que tengan buena especificidad por uno o más receptores esteroideos, pero los cuales tengan reactividad cruzada reducida o nula por otros receptores esteroides intracelulares, sería de utilidad significativa en el tratamiento de enfermedades que responden a hormonas masculinas y femeninas . Se ha descrito a un grupo de análogos de quinolina que tienen un sistema de anillo polinucleico adyacente de la serie indeno o fluoreno o un sistema de anillo heterocíclico polinucleico adyacente con sustituyentes que tienen un carácter no iónico, como agentes reductores fotoconductores, estabilizantes, colorantes láser y antioxidantes. Véanse, por ejemplo, las patentes norteamericanas Nos. 3,798,031; 3,830,647; 3,832,171; 3,928,686; 3,979,394; 4,943,502 y 5,147,844 así como la patente soviética No. 555,119; R.L. Atkins y D.E. Bliss, "Substituted Coumarins and Azacoumarins : Synthesis and Fluorescent Properties", 43 J. Org. Chem. , 1975 (1978), E.R. Bissell et al., "Synthesis and Chemistry of 7-Amino-4- (trifluoromethyl) coumarin and Its Amino Acid and Peptide Derivatives", 45 J. Org. Chem. , 2283 (1980) y G.N. Gromova y K.B. Piotrovskii, "Relative Volatility of Stabilizers for Polymer Materials", 43 Khim. Prom-st. , 97 (Moscú, 1967). Además, recientemente se ha descrito un grupo de derivados de quinolina como moduladores de receptores esteroideos . • WO 96/19458, publicada el 27 de junio de 1996.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para modular procesos mediados por receptores de andrógeno (AR) . Más particularmente, la invención se relaciona con compuestos y composiciones no esteroideas las cuales son agonistas, agonistas parciales (es decir, activadores parciales y/o activadores específicos de tejido) y antagonistas, de alta afinidad y alta especificidad, para receptores de andrógeno. También se proporcionan métodos para elaborar tales compuestos y composiciones farmacéuticas, así como sus intermediarios críticos utilizados en su síntesis. Estas y otras diversas ventajas y características de novedad las cuales caracterizan la invención se establecen particularmente en las reivindicaciones anexas a la presente y que forman parte de la misma. Sin embargo, para una mejor comprensión de la invención, sus ventajas y objetivos obtenidos mediante su uso, se debe hacer referencia a los dibujos anexos y al material descriptivo, en el cual se ilustran y describen modalidades preferidas de esta invención.

DEFINICIONES Y NOMENCLATORA Como se utiliza en la presente, se definen los siguientes términos con los siguientes significados, a menos que se establezca de otra manera explícitamente. Además, en un esfuerzo por mantener consistencia en la nomenclatura de los compuestos de estructura similar pero con sustituyentes diferentes, los compuestos descritos en la presente se denominan de acuerdo con las siguientes líneas de guía generales . También se proporciona sistema de numeración para la ubicación de sustituyentes en tales compuestos. El término alquilo, alquenilo, alquinilo y alilo incluye estructuras saturadas y/o insaturadas de cadena lineal, cadena ramificada y cíclica, y combinaciones de los mismos. El término arilo se refiere a un anillo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido que incluye anillos poliaromáticos y sistema de anillo policíclico de dos a cuatro, más preferiblemente dos o tres y de manera más preferible dos anillos. El término heteroarilo se refiere a un anillo heterocíclico de cinco miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre y que incluye anillos policíclicos de dos a cuatro, más preferiblemente de dos a tres, y de manera más preferible dos anillos, o un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de carbono y nitrógeno y que incluyen anillos policíclicos de dos a cuatro, más preferiblemente dos a tres, y más preferiblemente dos anillos . Una 6a, 10-dihidro-pirrolidino [l,2a] quinolina se define por la siguiente estructura.

Una 7a, 11 - dihidro - 2 -pir idono [ 5 , 6g) irrol idino [1, 2c. [quinolina se define por la siguiente estructura .

Una 8-piridono [5, 6cj] quinolina se define por la siguiente estructura.

Una 9-piridono[6,5i] julolidina se define por la siguiente estructura.

Una 1,10- [l,3-dihidro-3-oxo- (1,2-isooxazolil) ] -8- piridono [5, 6g] uinolina se define por la siguiente estructura, DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES DE LA INVENCIÓN Se definen como compuestos de la presente invención a aquéllas que tienen la fórmula: O {ID O O en la que: R1 es hidrógeno, F, Cl, Br, I, N02, OR20, NR21R22, SR20, un alquilo de C^-C* o perhaloalquilo, o es un alilo, arilmetilo, alquinilo, alquenilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, en donde R21 es hidrógeno, un alquilo de o perfluoaralquilo, arilo, heteroarilo, alilo o arilmetilo opcionalmente sustituido, S02R23 o S(0)R23, en donde R23 es hidrógeno, un alquilo de C^-C3 o perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, alilo opcionalmente sustituido o arilmetilo, R20 es hidrógeno, un alquilo de perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, alilo opcionalmente sustituido o arilmetilo, y R22 es hidrógeno, un alquilo de 0-?-C o perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, alilo opcionalmente sustituido o arilmetilo, OR20 O NHR21; R2 es hidrógeno, F, Br, Cl, un alquilo de Cx-C4 o perhaloalquilo, arilo, heteroarilo, CF3, CF2H, CFH2, CF20R20, o CH20R20, o OR20, en la que R20 tiene la misma definición indicada antes; R3 es hidrógeno, un alquilo de Ci-C*, F, Cl, Br, I, OR20, NR1R22 o SR20 en la que R20 a R22 tienen las definiciones indicadas antes; R* y Rs cada uno independientemente son hidrógeno, un alquilo de C^d o perfluoroalquilo, heteroarilo, alilo opcionalmente sustituido, arilmetilo, alquinilo o alquenilo, o un arilo opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o NR21R22, o R4 y R5, tomados juntos pueden formar un anillo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o NR1R22, en donde R20 a R22 tienen las definiciones proporcionadas antes; R4 y R7 cada uno independientemente, son hidrógeno, un alquilo de C-L-CJ O perfluoroalquilo, heteroarilo, alilo opcionalmente sustituido, arilmetilo, alquinilo o alquenilo, o un arilo opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o NR21R22 o R6 y R7, tomados juntos pueden formar un anillo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o NR21R22, donde R20 a R22 tienen las definiciones proporcionadas antes; R8 es hidrógeno, un alquilo de o perfluoroalquilo, hidroximetilo, arilo, heteroarilo o alilo opcionalmente sustituido, arilmetilo, alquinilo o alqueniio; R9 a R18, cada uno independientemente son hidrógeno, un alquilo de O perfluoroalquilo, heteroarilo, alilo opcionalmente sustituido, arilmetilo, alquinilo o alquenilo o un arilo opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o NR21R22 , o cualquiera dos de R9 a R18, tomados juntos, pueden formar un anillo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o ?R21R22, en donde R20 a R22 tienen las definiciones proporcionadas en lo anterior. R19 es F, ?02 o SR20, en donde R20 tiene la definición proporcionada antes; R24 es hidrógeno, un alquilo de C.-C4, F, Cl, Br, I, N02, OR20 o NR1R22 o SR20 en donde R20 a R22 tienen las definiciones proporcionadas antes; R25 es hidrógeno, un alquilo de C^-C^ O perfluoroalquilo, hidroximetilo, arilo, heteroarilo o alilo opcionalmente sustituido, arilmetilo, alquinilo o alquenilo, o R25 y R8, tomados juntos, pueden formar un anillo de tres a siete miembros opcionalmente sustituidos con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o NR21R22, en donde R20 a R22 tienen las definiciones proporcionadas antes; R2e es hidrógeno, un alquilo de o perfluoroalquilo, N02, OR20, C(0)R20, C(0)OR20, C(0)NR21, R22, o un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, alilo o arilmetilo, en donde R20 a R22 tiene las definiciones proporcionadas antes ; R27 y R28, cada uno independientemente, son hidrógeno, F, Cl, Br, I, OR20, NR21R22, un alquilo de C-.-C4 o perfluoroalquilo, heteroarilo, alilo opcionalmente sustituido, arilmetilo, alquinilo o alquenilo, o un arilo opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o NR21R22, o R27 y R2ß, tomados juntos, pueden formar un anillo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o NR21R22, en donde R20 a R22 tienen las definiciones proporcionadas antes; m es 0 ó 1; n es O ó 1; y o es O ó 1; Y es O o S; Z es O, S, NH, NR22 o NCOR22, en donde R22 tiene la misma definición proporcionada antes; y cualquiera dos de R4 a R8, R2S y R28, tomados juntos, pueden formar un anillo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o NR21R22, en donde R20 a R22 tienen las definiciones proporcionadas antes . En un aspecto preferido, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto modulador de receptor de andrógeno de fórmulas I a V, mostradas antes, en donde R1, a R28, Y, Z, m, n y o tienen, todos las mismas definiciones proporcionadas antes . En un aspecto preferido adicional la presente invención comprende un método para modular procesos mediados por receptores de andrógeno que comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I a V, mostradas antes, en donde R1 a R28, Y y Z tienen, todos las mismas definiciones a las proporcionadas antes . Cualquiera de los compuestos de la presente invención puede ser sintetizado como sales farmacéuticamente aceptables para incorporación en diversas composiciones farmacéuticas. Como se utiliza en la presente, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a clorhídrica, bromhídrica, yodhídrica, fluorhídrica, sulfúrica, cítrica, maleica, acética, láctica, nicotínica, succínica, oxálica, fosfórica, malónica, salicílica, fenilacética, esteárica, piridina, amonio, piperazina, dietilamina, nicotina ida, fórmica, urea, de sodio, de potasio, de calcio, de magnesio, de zinc, de litio, cinámica, metilamino, metansulfónica, pícrica, tartárica, trietilamino, dimetilamino y tris (hidroximetil) aminometano. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales son conocidas por aquéllos familiarizados en la técnica. Los compuestos agonistas, agonistas parciales y antagonistas de AR de la presente invención proporcionarán utilidad en el tratamiento de acné, calvicie de patrón masculino, terapia de sustitución de hormona masculina, enfermedades de desecho, hirsutismo, estimulación de hematopoyesis, hipogonadismo, hiperplasia prostática, diversos cánceres dependientes de hormonas que incluyen, sin limitación, cáncer de próstata y de mama, y como agentes anabólicos. Se comprenderá por aquéllos familiarizados en la técnica que aunque los compuestos de la presente invención típicamente se utilizarán como agonistas, agonistas parciales o antagonistas selectivos, habrá casos en los que se prefiera un compuesto con un perfil de receptor esteroide mixto. Por ejemplo, el uso de un agonista de PR (es decir, progestina) en la contracepción femenina, con frecuencia lleva a efectos no deseados de retención aumentada de agua y surgimiento de acné. En este caso, un compuesto que es principalmente un agonista de PR, pero que también muestra cierta actividad moduladora de AR y MR, puede demostrar utilidad. Específicamente, los efectos de MR mezclados serán útiles para controlar el resto de agua en el cuerpo, mientras que los efectos de AR pueden ayudar a controlar los surgimientos de acné que se presenten. Además, se comprenderá por aquéllos familiarizados en la técnica que los compuestos de la presente invención, incluyen composiciones y formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, se pueden utilizar en una amplia variedad de terapias de combinación de manera que se traten las condiciones y enfermedades descritas antes. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con otras hormonas y otras terapias que incluyen sin limitación, agentes quimioterapéuticos tales como agentes citostáticos y citotóxicos, modificadores inmunológicos tales como interferones, interleucinas, hormonas de crecimiento y otras citosinas, terapia hormonal, cirugía y terapia por radiación. Los compuestos moduladores de AR representativos (es decir, agonistas y antagonistas) de acuerdo con la presente invención incluyen: (R/S) -6, 7, 7c-, ll-tetrahidro-7c--metil-4-trifluorometil-2-piridono [5 , 6 - g] pirrolidino [1, 2-ar] quinolina: (R/S) -3-f luoro-6, 7, 7c-, ll-tetrahidro-7of-metil-4-trif luoromet il-2 -piridono [5 , 6-gr] pirrolidino [1 , 2-a] quinolina; (R/S) -6,7 , 7a!, 11-tetrahidro-l, 7c--dimetil-4-trif luorometil-2-piridono[5,6-=r]pirrolidino[1.2-c-]quinolina; (R/S) -3-fluoro-6, 7, 7c-, 11-tetrahidro-l, 7 c- -dime til -4- trif luorome til-2 -piridono [5 , 6-gr] pirrolidino [1, 2 -c-3 quinolina; 11- (trif luorometil) -9-piridono[6,5-i] julolidina; 8-metil-ll- (tri fluorometil) -9-piridono [6, 5 -i] julolidina; 7-f luoro- [1,2, 3,4-tetrahidro-2, 2-dimetil-6-trif luorometil-8-piridono [5 , 6-g] quinolina; 6-dif luorome til -7-f luoro- 1, 2,3, 4- tetrahidro- 2 , 2 -dimetil- 8-piridono [5, 6-gr] quinolina; 7-fuoro-l, 2, 3, 4 -tetrahidro- 2, 2,9-t rime til- 6 -trif luorometil -8 -piridono [5, 6-gr] quinolina; 6-dif luorometil -7-f luoro-1, 2,3, 4-tetrahidro-2 , 2 , 9-trimetil-8-piridono [5, 6-gr] quinolina; 7-f luoro- 1, 2, 3 , 4- tetrahidro- 1, 2,2,9-tetrametil- 6- trif luorometil- 8 -piridono [5, 6-g] quinolina; 6-dif luoromet il - 7 - fluoro- 1 ,2,3,4- tetrahidro- 1 ,2,2,9- tetrametil - 8 -piridono [5, 6-gr] quinolina; 7-fluoro-l, 2, -dihidro-2, 2, 4 -trimetil -6 - trif luoromet il - 8 -piridono [5, 6-g] quinol ina ; 7 - fluoro -1,2,3,4-tetrahidro-2 , 2 , 4-trimetil-6-trif luorometil -8 -piridono [5,6-gr] quinolina; 1,10- [1, 3 -dihidro- 3 -oxo- (2, 1-isoxazolil) ] -1,2,3,4-tetrahidro-2, 2, 4, 10 -tetrametil -6- trif luorometil -8 -piridono [5,6-g] quinolina ; 7 - fluoro- 1 , 2 - dihidro- 2 ,2,4,10- tetrametil - 6 -trif luorometil- 8 -piridono [5, 6-g] quinolina; 7-fluoro-l, 2, 3,4-tetrahidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-gr] quinolina; 7-fluoro-l, 2, 3, 4 -tetrahidro- 2, 2, 4, 9, 10-pentametil-6-trifluorometil-8-piridono [5, 6-gr] quinolina;7-fluoro-1, 2 ,3,4-tetrahidro-l, 2, 2,4, 10 -pentametil - 6 -trifluorometil - 8 -piridono [5, 6-gr] quinolina; l,2,3,4-tetrahidro-l-hidroxi-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono [5, 6-gr] quinolina; 1,2,3,4-tetrahidro-1 -hidroxi-2 , 2 , 9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono [5, 6-gr] quinolina; 2, 2 -dietil -7-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono [5, 6-gr] quinolina; (R/S) -4-etil-1-formil-1, 2,3, 4 -tetrahidro- 6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-gr] quinolina; (R/S) -4-etil-l, 2,3, 4-tetrahidro-l- (trifluoroacetil)-6- (trifluorome il ) -8-piridono[5, 6-gr] quinolina; (R/S) -l-acetil-4-etil-l, 2, 3,4-tetrahidro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-gr] quinolina; (R/S) -4-etil-l,2,3,4-tetrahidro-10-nitro-6- (trifluorometil) -8-piridono[5,6-gr] quinolina; 1,2,3, 4-tetrahidro-2, 2 -dimetil-10-nitro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-gr] quinolina; 1,2,3,4-tetrahidro-2, 2-dimetil-7, 10 -dinitro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-gr] quinolina; y (R/S) -4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l-nitro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-gr] quinolinaquinolina. Los compuestos de la presente invención comprenden una clase de compuestos de nitrógeno heterocíclico y sus derivados que se pueden obtener mediante síntesis química habitual por aquéllos familiarizados en la técnica, por ejemplo, por modificación de los compuestos de nitrógeno heterocíclicos descritos o por un enfoque de síntesis total.

A continuación se muestran las secuencias de pasos para los diversos esquemas generales para sintetizar los compuestos de la presente invención. Cada uno de los esquemas, los grupos R (por ejemplo R1, R2, etc.) corresponden a los patrones de sustitución específicos indicados en los ejemplos. Sin embargo, se comprenderá por aquéllos familiarizados en la técnica que otras funcionalidades descritas en la presente en las posiciones indicadas de los compuestos de fórmulas I a V también comprenden sustituyentes potenciales para las posiciones de los análogos en las estructuras dentro de los esquemas .

Esquema I ZpCI= El proceso del Esquema 1 comienza con la adición de acetilida a 5-cloro-2-pentanona (Compuesto 1) con, por ejemplo, bromuro de etinilmagnesio. El alcohol después es esterificado al acetato correspondiente (Compuesto 2) con, por ejemplo, anhídrido acético y -dimetilaminopiridina en piridina. Una propargilación/alquilación en secuencia sucesiva del compuesto 2 con anilina (Compuesto 3) en presencia de una sal de cobre (I) o cobre (II) tal como cloruro de cobre (I) y una base tal como trietilamina, proporciona el compuesto 4. Véase Y. Imada, M. Yuasa, I. Nakamura y S.I. Murahashi, "Copper ( I) -Catalyzed Amination of Propargyl Esters. Selective Synthesis of Propargylamines, l-Alken-3-ylamines, and (Z) -Allylamines" . , J. Org. Chem. 1994, 59, 2282, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. La ciclización del compuesto 4 se produce en presencia de un catalizador de cobre, tal como cloruro de cobre (I) , para proporcionar el compuesto 5. Véase N.R. Easton y D.R. Cassady, "A Novel Synthesis of Quinolines and Dihydroquinolines" . J. Org. Chem. 1962, 27, 4713 y N.R. Easton y G.F. Hennion, "Metal Catalyst Process for Converting a-Amino-Acetylenes to Dihydroquinoline" , patente norteamericana 3,331846 (1967), la descripción de las cuales se incorporan como referencia en la presente . La reducción de la olefina con, por ejemplo, hidrógeno sobre un catalizador metálico tal como paladio en carbono, proporciona el compuesto 6. La nitración del compuesto 6 con, por ejemplo, ácido nítrico fumante, seguido por reducción del grupo nitro con, por ejemplo, hidrógeno, sobre un catalizador metálico tal como paladio en carbono, proporciona la diamina deseada (Compuesto 7A) junto con cantidades pequeñas de un regioisómero, el cual se separa (Compuesto 7B) . Una cilización de Knorr del compuesto 7A con un ß-cetoéster o un derivado hidratado, efectuada mediante, por ejemplo, cloruro de zinc, proporciona un compuesto de estructura 8. Véase: E.T. McBee, O. R. Pierce, H. W. Kilbourne y E. R. Wilson, "The Preparation and Reactions of Fluorine-containing Acetoacetic Esters". J. Am . Chem. Soc. 1953, 75, 3152, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, para la preparación de reactivos de acetoacetato fluorados. Adicionalmente, un compuesto de estructura 8 se puede transformar en un compuesto de estructura 9 por tratamiento de la estructura 8 con una base, tal como hidruro de sodio, y un agente alquilante, tal como yoduro de metilo.

Esquema II 11 El proceso del Esquema II comienza con la nitración de una tetrahidroquinolina tricíclica tal como julolidina, Compuesto 10, seguido por reducción del grupo nitro para proporcionar una anilina tal como el compuesto 11. El tratamiento del compuesto 11 con un ß-cetoéster tal como 4,4,4-trifluoroacetatoacetato de etilo y un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc (la reaccióri de Knorr) proporciona una quinolinona tetracíclica tal como el Compuesto 12. La quinolina puede funcionalizarse adicionalmente por alquilación del nitrógeno amida mediante, por ejemplo, tratamiento con una base tal como hidruro de sodio, seguido por adición de un agente alquilante tal como yodometano, para proporcionar un compuesto como el Compuesto 13.

Esquema III ZnCI, El proceso del Esquema III comienza con una esterificación de alcohol propargílico (estructura 14) con, por ejemplo, anhídrido acético y 4-dimetilaminopiridina en piridina (estructura 15) . La alquilación del acetato con anilina (Compuesto 3) en presencia de una sal de cobre (I) o cobre (II) , tal como cloruro de cobre (I) y una base, tal como trietilamina, proporciona un compuesto de estructura 16. La ciclización de la estructura 16 se produce en su esencia de un catalizador de cobre tal como cloruro de cobre (I) para proporcionar un compuesto de estructura 17. La reducción de la olefina con, por ejemplo hidrógeno sobre un catalizador metálico tal como paladio en carbón, proporciona un compuesto de estructura 18. La nitración de un compuesto de estructura 18 con, por ejemplo, ácido nítrico, seguido por reducción del grupo nitro con, por ejemplo, hidrógeno sobre un catalizador metálico tal como paladio en carbón, proporciona un compuesto de estructura 19. Una cilización de Knorr de un compuesto de estructura 19 con un jd-cetoéster o derivado hidratado, efectuada mediante, por ejemplo, cloruro de zinc, proporciona un compuesto de estructura 20. Compuesto de estructura 20 se puede transformar adicionalmente en un compuesto de estructura 21 por tratamiento de la estructura 20 con una base, tal como hidruro de sodio y un agente alquilante, tal como yoduro de metilo. Compuesto de estructura 21 se puede transformar adicionalmente por alquilación reductiva con, por ejemplo, paraformaldehído y borohidruro de sodio en ácido acético, para proporcionar un compuesto de estructura 22.

Esquema IV ZnCI2 El proceso del Esquema IV comienza con la acilación de una 3 -nitroanilina (estructura 23 ) con un agente acilante, por ejemplo, dicarbonato de di -ter-butilo o cloruro de trime ilacet ilo, para proporcionar un compuesto de estructura 24. La reducción del grupo nitro con, por ejemplo hidrógeno sobre un catalizador metálico tal como paladio sobre carbón proporciona la anilina correspondiente (estructura 25) . El tratamiento de un compuesto de estructura 25 con acetona y un catalizador tal como yodo proporciona un compuesto de estructura 26, en un proceso conocido como la ciclización de Skraup. Véase R.H.F. Manske y M. Kulka, "The Skraup Synthesis of Quinolines", Organic Reactions 1953, 7, 59, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. La desprotección ya sea del ácido la base, seguido por tratamiento de la anilina correspondiente con un ß-cetoéster (o hidrato correspondiente) en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc, proporciona como producto principal un compuesto de la estructura 27. La ciclización de una anilina como se describe antes es conocida como ciclización de Knorr. Véase G. Jones, "Pyridines and their Benzo Derivatives: (v) Synthesis" . En Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky, A.R.; Rees, C. ., eds. Pergamon, New York. 1984. Vol. 2, capítulo 2.08, pp. 421-426. A su vez, el nitrógeno de quinolinona puede ser alquilado, por ejemplo, mediante tratamiento con hidruro de sodio seguido por yodometano, para proporcionar un compuesto de estructura 28. De igual manera, el nitrógeno de quinolina puede ser alquilado mediante, por ejemplo, tratamiento con paraformaldehído y cianoborohidruro de sodio para proporcionar un compuesto de estructura 29.

Esquema V El proceso del Esquema V involucra la reducción de la olefina C(3)-C(4) de un compuesto de estructura 27 para proporcionar una tetrahidroquinolina de estructura 30, la cual se puede llevar a cabo por una hidrogenación con, por ejemplo, hidrógeno sobre paladio en carbón, o por un proceso catiónico con, por ejemplo, ácido trifluoroacético y trietilsilano.

Esquema VI El proceso del Esquema VI involucra la oxidación tanto del nitrógeno de quinolina como el grupo alquilo C(10) de un compuesto de estructura 30, seguido por cilización y pérdida de agua para proporcionar un compuesto de estructura 31. Esto se puede llevar a cabo por tratamiento de un compuesto de estructura 30 (R1 = alquilo, preferiblemente metilo) con un agente de transferencia de oxígeno o combinación de agentes de transferencia de oxígeno tales como peróxido de hidrógeno, en presencia de ácido peracético, para proporcionar un compuesto de estructura 31.

Esquema VII 33 34 El proceso del Esquema VII involucra la alquilación de uno o ambos átomos de nitrógeno de un compuesto de estructura 30. El nitrógeno de quinolinona se puede alquilar selectivamente por tratamiento con una base, tal como hidruro de sodio, seguido por un agente alquilante tal como yoduro de metilo, para proporcionar un compuesto de estructura 32. El nitrógeno de quinolina se puede alquilar por selectivamente por un procedimiento de alquilación reductiva utilizando, por ejemplo, paraformaldehido en presencia de cianoborohidruro de sodio y ácido acético, para proporcionar un compuesto de estructura 33. Subsecuentemente, el nitrógeno de quinolina de un compuesto de estructura 32 se puede alquilar reductivamente de una manera similar a la conversión de 30 a 33, o el nitrógeno de quinolinona de un compuesto de estructura 23 se puede alquilar de una manera similar a la conversión de 30 a 32. Cualquiera de estos procesos proporcionará un compuesto de estructura 34.

Esquema VIII El proceso del Esquema VIII comienza con la oxidación del átomo de nitrógeno de quinolina de un compuesto de estructura 20 con un agente de transferencia de oxígeno o una mezcla de agentes de transferencia de oxígeno, por ejemplo, peróxido de hidrógeno en presencia de ácido peracético, para proporcionar un compuesto de estructura 35. El nitrógeno de quinolinona subsecuentemente se puede alquilar, por ejemplo, por tratamiento con hidruro de sodio y yoduro de metilo para proporcionar un compuesto de estructura 36.

Esquema IX (CF3CO)20 El proceso del Esquema IX comienza con la reacción de una anilina (estructura 37) con un ácido insaturado, por ejemplo, ácido acrílico, seguido por una reacción de ciclización mediada, por ejemplo, por ácido polifosfórico para proporcionar una 4-quinolinona. Después el átomo de nitrógeno se protege por tratamiento con una base, por ejemplo 4-dimetilaminopiridina, seguido por la adición de un agente acilante tal como dicarbonato de di-ter-butilo para proporcionar un compuesto de estructura 38. La adición de un reactivo de organomagnesio u organolitio con, por ejemplo, bromuro de etilmagnesio, proporciona un alcohol. La reducción del alcohol con, por ejemplo, hidrógeno sobre paladio en carbón, seguido por desprotección del átomo de nitrógeno, proporciona un compuesto de estructura 39. La nitración de un compuesto de estructura 39 por la acción de ácido nítrico en presencia de, por ejemplo ácido sulfúrico, seguido por una reducción del grupo nitro con, por ejemplo, hidrógeno sobre paladio en carbón, proporciona una 7-amino-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina de estructura 40. Una ciclización de Knorr con un jß-cetoéster efectuada con, por ejemplo cloruro de zinc, proporciona un compuesto de estructura 41. Un compuesto de estructura 41 se puede transformar adicionalmente en un compuesto de estructura 42 por acilación del hidrógeno de quinolina, lo cual se puede llevar a cabo en una de dos maneras. El tratamiento de la estructura 41 con un cloruro de ácido, por ejemplo cloruro de acetilo, seguido por el tratamiento con una base, por ejemplo, carbonato de potasio, para proporcionar un compuesto de estructura 42. Alternativamente, el tratamiento de la estructura 41 se puede tratar con un anhídrido, por ejemplo anhídrido trifluoroacético, de igual manera para proporcionar un compuesto de estructura 42.

Esquema X El proceso del Esquema X involucra el tratamiento de la estructura 43 con, por ejemplo, ácido nítrico en presencia de, por ejemplo ácido sulfúrico, para proporcionar compuestos de estructura 44, 45 y 46. Los compuestos de la presente invención también incluyen racematos, estereoisómeros y mezclas de tales compuestos que incluyen compuestos marcados isotópicamente y radiomarcados . Tales isómeros se pueden aislar por técnicas de separación estándar que incluyen cristalización fraccionada cromatografía en columna quiral . Como se indica en lo anterior, cualquiera de los compuestos moduladores de esteroide de la presente invención se puede combinar en una mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable para proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para tratar las condiciones biológicas o desórdenes indicados en la presente en mamíferos, y más preferiblemente en pacientes humanos . El portador particular utilizado en estas composiciones farmacéuticas puede tomar cualquiera de diversas formas en base al tipo de administración deseado, por ejemplo intravenosa, oral, tópica, por supositorio o parenteral . Al preparar las composiciones en forma de dosificación líquida oral (por ejemplo suspensiones, elíxires y soluciones) , se pueden utilizar medios farmacéuticos típicos tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, preservativos, agentes colorantes y similares. De igual manera, cuando se preparan formas de dosificción sólidas orales (por ejemplo polvos, tabletas y cápsulas) , se podrán utilizar portadores tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la dosificación oral más ventajosa para las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Para administración parenteral, el portador típicamente comprende agua estéril, aunque también se pueden incluir otros ingredientes que ayuden en la solubilidad para servir como preservativos. Además, también se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se utilizarán los portadores, agentes de suspensión y similares, en forma líquida, apropiados. Para administración tópica, los compuestos de la presente invención se pueden formular utilizando bases humectantes suaves tales como ungüentos o cremas. Los ejemplos de bases de ungüento son petrolato, petrolato más siliconas volátiles, lanolina y emulsiones de agua en aceite tales como EucerinMR (Beiersdorf) . Los ejemplos de base de crema adecuadas son crema NiveaMR (Beiersdorf) , crema para el cutis (USP) , Purpose CreamMR (Johnson & Johnson) , ungüento hidrofílico (USP) y LubridermMR (Warner-Lambert) . Las composiciones farmacéuticas y compuestos de la presente invención generalmente se administrarán en forma de una unidad de dosificación (por ejemplo tableta, cápsula, etc.) desde aproximadamente 1 µg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente desde aproximadamente 10 µg/kg hasta aproximadamente 250 mg/kg, y de manera mucho más preferible desde aproximadamente 20 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg. Como se reconoce por aquéllos familiarizados en la técnica, la cantidad particular de composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención administrada a un paciente dependerá de varios factores que incluyen, sin limitación la actividad biológica deseada,' la condición del paciente y la tolerancia para el medicamento. Los compuestos de esta invención también tienen utilidad cuando se marcan radial o isotópicamente para uso en ensayos para determinar la presencia de AR en un fondo celular o extracto. Son particularmente útiles debido a su capacidad para activar selectivamente receptores de andrógeno, y por lo tanto se pueden utilizar para determinar la presencia de tales receptores en presencia de otros receptores esteroides o receptores intracelulares en relación al mismo. Debido a la especificidad selectiva de los compuestos de esta invención por receptores esteroideos, estos compuestos se pueden utilizar para purificar muestras de receptores esteroideos in vitro. Tal purificación se puede llevar a cabo al mezclar muestras que contengan receptores esteroideos con uno o más de los compuestos de la presente invención de manera que los compuestos se unan a los receptores de elección, y después separando la combinación unida de ligando/receptor por técnicas de receptor las cuales son conocidas por aquéllos familiarizados en la técnica. Estas técnicas incluyen separación en columna, filtración, centrifugación, marcado y separación física, y formación de complejos con anticuerpos, entre otras . Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención, ventajosamente se pueden utilizar en el tratamiento de las enfermedades y condiciones descritas en la presente. A este respecto, los compuestos y composiciones de la presente invención demostrarán ser particularmente útiles como moduladores de enfermedades dependientes de esteroides de sexo masculino y condiciones tales como el tratamiento de acné, calvicie con patrón masculino, terapia de sustitución de hormonas masculinas, enfermedades de desecho, hirsutismo, estimulación de hematopoyesis, hipogonadismo, hiperplasia prostática, divesos cánceres dependientes de hormona que incluyen, sin limitación, cánceres de próstata y de mama, y como agentes anabólicos. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención poseen numerosas ventajas sobre compuestos esteroideos y no esteroideos definidos previamente. Además, los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención poseen numerosas ventajas con respecto a los compuestos moduladores esteroideos identificados previamente. Por ejemplo, los compuestos son activadores extremadamente poderosos de AR, mostrando preferiblemente 50% de activación máxima de AR a una concentración menor de 100 nM, más preferiblemente a una concentración de menos de 50 nM, más preferiblemente aún a una concentración de 20 nM, y de manera mucho más preferible a una concentración de 10 nM o menor. Además, los compuestos selectivos de la presente invención generalmente no muestran-reactividad cruzada no deseada con otros receptores esteroideos, como se observa con el compuesto mifepristona (RU486; Roussel Uclaf) , un antagonista conocido de PR que muestra una reactividad cruzada indeseada sobre GR y AR, por lo que se limita su uso en la administración crónica, a largo plazo. Además, los compuestos de la presente invención, como moléculas- orgánicas pequeñas, son más fáciles.. dé sintetizar,-proporcionan mayor estabilidad y se pueden administrar más fácilmente en formas de dosificación oral, en comparación con otros compuestos esteroidales conocidos . La invención se ilustrará .adicionalménte con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLO 1 (R/S) - 6 . 1 .7'Q--ll-tetráhidró-7Q!-met:il-4-trí'-: ub-rometil-2- piridono \5 , 6-grl pirrolidino Ti.2-a?1 quinolina (Compuesto 101, Estructura 8 del Esquema I, en donde R1 = H) Acetato de (R/S) -6-cloro-3-metilhex-l-in-3-ilo (Compuesto 2) En un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 1 1 con un embudo de adición, se trata una solución de 5-cloro-2-pentanona (33.1 g, 274 mmoles) en THF (140 ml) con bromuro de etinilmagnesio (564 ml de una solución 0.5 M en THF, 282 mmoles, 1.03 equivalentes) durante 0.5 h a -78°C. La temperatura interna se incrementa a -30 °C durante la adición. Se permite que la mezcla se caliente a 0°C y se agita durante 1 h, después se vierte en una mezcla fría de éter (400 ml) y NaHS04 1N (400 ml) . La capa acuosa se extrae con éter (2 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO , se filtran y se concentran hasta 42 g de un aceite café. Este material se transfiere a un matraz de fondo redondo de 250 ml, en el cual se agrega piridina (27 ml) y anhídrido acético (36.4 g, 356 mmoles, 1.3 equivalentes), después el matraz se enfría a 0°C. Se agrega DMAP (1.67 g, 13.7 mmoles, 5%) y la solución se agita durante 2 d, después se trata con MeOH (10 ml) . Después de 1 h, la solución se vierte en una mezcla fría de éter (250 ml) y NaHS04 2 N (250 ml) . La capa acuosa se extrae con éter (250 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (250 ml) , se secan (MgS04) , se filtran y se concentran hasta un aceite café. La destilación proporciona 30.5 g (58.8%) del Compuesto 2, un aceite incoloro, p.e. 79-80°C @ 10 mmHg. Datos para el Compuesto 2: 41 RMN (400 MHz, CDC13) 3.52-3.65 (m, 2H) , 2.57 (s, 1H) , 1.85-2.15 (m, 4 H) , 2.04 (s, 3H) , 1.71 (s, 3H) .

(.R/g)-2-etinil-2-metil-l-fenilpirrolidina (Compuesto 4) En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 250 ml con un condensador de reflujo enfriado por agua, se trata una mezcla de anilina (5.43 g, 58.3 mmoles, 1.07 equivalentes), cloruro de cobre (I) (0.528 g, 5.33 mmoles, 0.098 equivalentes) y trietilamina (5.90 g, 58.3 mmoles, 1.07 equivalentes) en THF (110 ml) , con acetato de 6-cloro-3-metilhex-l-in-3 -ilo (10.2 g, 54.3 mmoles) en THF (10 ml) durante 5 min. La mezcla se calienta a reflujo durante 5 h, se enfría a ta y se vierte en una mezcla de EtOAc (100 ml) y NH4C1 saturado (100 ml) . La capa acuosa se extrae con EtOAc (100 ml) . Los extractos se lavan con salmuera (100 ml) , se secan (MgS04) se filtran y se concentran hasta un aceite café. La purificación por cromatografía instantánea (columna de 7 x 20 cm, hexano: EtOAc, 19:1) proporciona 6.35 g (63%) del compuesto 4 como un aceite dorado claro. Datos para el compuesto 4: Rf 0.32 (19:1 hexa?os : EtOAc); 1H RMN (400 MHz, CDC13) 7.20-7.28 (m, 2 H) , 6.95 (d, J = 8.1, 2H) , 6.72 (t, J = 7.2, 1 H) , 3.43-3.52 (m, 1 H) , 3.35-3.43 (m, 1 H) , 2.40-2.50 (m, 1 H) , 2.40 (s, 1 H) , 2.05-2.17 (m, 2 H) , 1.92-2.02 (m, 1H) , 1.62 (s, 3 H) .

(R/S) -6c-, 10 -dihidro- 6o?-metil -pirrolidino l"l, 2-o;l quinolina (Compuesto 5) En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador enfriado por agua, se calienta a reflujo durante 10 h una mezcla del Compuesto 4 (1.85 g, 10.0 mmoles) y cloruro de cobre (I) en THF (40 ml) , se enfría a t.a. y después se vierte en una mezcla de EtOAc (75 ml) y NH4C1 saturado (75 ml) . La capa acuosa se extrae con EtOAc (75 ml) . Los extractos se lavan con salmuera (75 ml) , se secan (MgS04) , se filtran y se concentran hasta un aceite café. La purificación por cromatografía instantánea (columna de 5 x 15 cm, hexano: EtOAc. 24:1) proporciona 1.37 g (74%) del Compuesto 5 como un aceite ámbar claro. Datos para el Compuesto 5: Rf 0.37 (24:1 hexanos: EtOAc); XH RMN (400 MHz, CDC13) 7.06 (td, J = 7.9, 1.0, 1 H) , 6.92 (dd, -7= 7.3, 0.9, 1 H), 6.55 (t, -T = 7.3 1 H) , 6.37 (d, -7 = 8.0, 1 H) , 6.27 (d, J = 9 . 6 , 1 H) , 5.62 (d, -7= 9.6, 1 H) , 3.40-3.50 (m, 1 H) , 3.28-3.38 (m, 1 H) , 1.85-2.05 (m, 4 H) , 1.08 (S, 3 H) . , 6.6o..10-tetrahidro- 6c--metil -pirrolidino Ti , 2 -c-1 quinolina (Compuesto 6) En un matraz de fondo redondo de 100 ml, una mezcla de Compuesto 5 (1.37 g, 7.39 mmoles) y 10% de Pd/C (68 mg, 5%) en EtOAc (15 ml) se somete a reflujo con gas hidrógeno, y después se coloca bajo un globo de oxígeno. Después de 4 d, la mezcla se filtra a través de Celite y se concentra a 1.36 g (98.6%) del Compuesto 6 como un aceite incoloro. Datos para el Compuesto 6: *H MN (400 MHz, CDC13) , 7.07 (t, J = 7.7, 1H) , 7.03 (d, J = 7.4 1H) , 6.55 (td, J = 7.3, 0.9, 1 H) , 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.46 (td, J = 9.1, 2.1, 1 H) , 3.19 (c, J = 9.1 Hz, 1 H) , 2.86-2.96 (m, 1 H) , 2.72 (ddd, -7 = 16.5, 5.1, 1.9), 2.05-2.20 (m, 1 H) , 1.88-2.08 (m, 3 H) , 1.60 (td, J = 12.0, 7.8, 1 H) , 1.42 (td, J = 13.2, 5.1, 1 H) , 1.04 (s, 3 H) .

( R / S ) -5 , 6 , 6c-, 10-tetrahidro-6a.-metil-2- nitropirrolidino l"l,2-c-l quinolina En un matraz de fondo redondo de 25 ml se enfría a -5°C una solución del Compuesto 6 (1.21 g, 6.47 mmoles)' en ácido sulfúrico concentrado (12.9 ml) y se trata con ácido nítrico fumante (0.26 ml, 6.5 mmoles) a gotas durante 3 min. La solución rojiza se agita durante 20 min, después se vierte cuidadosamente en una mezcla fría de CH2C12 (100 ml) y K2C03 saturado (100 ml) . La capa acuosa se extrae con CH2C12 (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con amortiguador de fosfato (pH 7, 100 ml) , se secan (MgS04) , se filtran y se concentran hasta un aceite naranja. La purificación por cromatografía instantánea (columna de 5 x 12 cm, hexano: EtOAc, 9:1) proporciona 1.11 g (74%) de (R/S) -5,6, 6c?, 10-tetrahidro-ea-metil 2-nitropirrolidino [1/2-a.] quinolina como un aceite naranja. Datos para (R/S) -5 , 6 , 6a, 10-tetrahidro-6c--metil-2-nitro-pirrolidino [1, 2 -a] quinolina: Rf 0.39 (9:1 hexanos: EtOAc); XH RMN (400 MHz, CDC13)7.38 (dd, 8.1, 2.3, 1 H) , 7.18 (d, «7= 2.3, 1 H) , 7.09 (d, .7= 8.1, 1 H) , 3.52 (td, -7 = 9.2, 1.9, 1 H) , 3.25 (c, -7 = 9.2, 1 H) , 2.88-2.98 ( , 1 H) , 2.78-2.88 (m, 1 H) , 2.15-2.25 (m, 1 H) , 1.95-2.15 (m, 3 H) , 1.64 (td, J = 12.1, 7.8, 1 H) , 1.41 (td, J = 13.2, 5.2, 1 H) , 1.07 (S, 3 H) .

(R/S) -2 -amino- 5 , 6.6 a. .10-tetrahidro- 6c- -metil - pirrolidino T1,2-c-1 quinolina (Compuesto 7) En un matraz de fondo redondo de 25 ml, una mezcla de (R/S) -5,6, 6a, 10-tetrahidro-6a;-metil-2-nitropirrolidino [1, 2-0!] quinolina (1.02 g, 4.37 mmoles) y 10% de Pd/C (51 mg, 5%) en EtOAc (2.2 ml) y EtOH (2.2 ml) se lava con gas hidrógeno, y después se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de 16 h, la mezcla se filtra a través de Celite y se concentra hasta un aceite incoloro. La purificación por cromatografía instantánea (columna de 5 x 12 cm, hexano: EtOAc, 7:3) proporciona 589 mg (67%) del Compuesto 7A, deseado, un aceite incoloro. También se aislan 89 mg (10%) del Compuesto 7B regioisomérico, un aceite incoloro. Datos para el compuesto 7A: Rf 0.34 (7:3 hexanos : EtOAc); "H RMN (400 MHz, CDC13) 6.81 (d, J = 7.7, 1 H) , 5.95 (dd, J = 7.7 , 2.2 1 H) , 5.79 (d, -7= 2.1, 1 H) , 3.46 (S amplio, 2 H) , 3.40 (td, J = 9.1, 1.7, 1 H) , 3.16 (c, -7= 8.9, 1 H) , 2.75-2.85 (m, 1 H) , 2.62 (dd, -7 = 16.1, 3.8, 1 H) , 2.06-2.18 (m, 1 H) , 1.85-2.05 (m, 3 H) , 1.57 (td, J = 12.0, 7.9, 1 H) , 1.39 (td, J = 13.0, 5.1, 1 H) , 1.02 (s, 3 H) . Los datos para el Compuesto 7B: Rf 0.45 (7:3 hexanos: EtOAc); *H RMN (400 MHz, CDC13) d 6.91 (t, J = 7.9, 1 H) , 6.04 (d, J = 7.8, 1 H) , 5.96 (d, -7= 8.1, 1 H) , 3.50 (s amplio, 2 H) , 3.40 (td, -7 = 9.0, 2.2, 1 H) , 3.23 (c, J = 8.7, 2 H) , 2.4-2.6- (m, 2 H) , 1.75-2.15 (m, 4H) , 1.55-1.65 (m, 1 H) , 1.45 (td, J = 12.5, 6.7, 1 H) , 1.00 (s, 3 H) .

( R / S ) -6, 7, l , ll-tetrahidro-7c_-metil-4- trifluorometil-2-piridono Í5 , 6- rl pirrolidino I"! , 2- o-l quinolina (Compuesto 101, Estructura 8 del Esquema 1, en donde R1 = H) En un matraz de fondo redondo de 100 ml, una suspensión del Compuesto 7 (512 mg, 2.56 mmoles), 4,4,4-trifluoroacetato de etilo (518 mg, 2.82 mmoles, 1.1 equivalentes) y tamices moleculares de 4 angstroms (260 mg, 50%), en benceno (25.6 ml) se tratan con ZnCl2 (523 mg, 3.83 mmoles, 1.5 equivalentes) . La mezcla se calienta a reflujo durante 1 h, después se trata con benceno (15 ml) e isopropanol (5 ml) para dispersar los precipitados y se calienta a reflujo durante 3 h. La mezcla se trata con p-TsOH (190 mg, 1.00 mmoles, 0.39 equivalentes), se calienta a reflujo durante 2 h, se enfria a 0°C y se vierte en una mezcla de EtOAc (200 ml) y agua (200 ml) . Los tamices se filtran, y la capa orgánica se lava con salmuera (100 ml) , se secan (MgS04) , se filtra y se concentra hasta un sólido café claro. La purificación por cromatografía instantánea (columna de 5 x 12 cm, CH2C12 : EtOAc , 3:2) proporciona 130 mg (16%) del Compuesto 101 como un sólido amarillo, más 320 mg (39%) del Compuesto 101 impuro. Datos para el Compuesto 14: Rf 0.15 1:1:1 EtOAc :CH2C12: hexanos) ; XH RMN (400 MHz, acetona-e^) 10.54 (s, 1 H) , 7.34 (s, 1 H) , 6.42 (s, 1 H) , 6.36 (s, 1 H) , 3.52 (t, J = 9.7, 1 H) , 3.28 (c, J = 9.6, 1 H) , 2.92-3.05 (m, 1 H) , 2.80-2.90 (m,l H) , 2.18-2.30 (m, 1H) , 2.00-2.20 (m, 3 H) , 1.68 (td, J" = 12.1, 7.9, 1 H) , 1.46 (td, J = 13.3, 5.1, 1 H) , 1.14 (s, 3 H) .

EJEMPLO 2 (R/S) -3 -fluoro-6, 1 , la , 11-tetrahidro- 7 a-me il-4 -trifluorometil-2 -piridono f5.6-cl pirrolidino Ti r 2 -al quinolina (Compuesto 102, Estructura 8 del Esquema I, en donde R1 = F 2 , 4 i ,4 -tetrafluoro-3 , 3-dihidroxibutanoato de etilo (Esquema 1) En un matraz de fondo redondo de 100 ml, una suspensión de trifluoroacetato de etilo (31.6 g, 223 mmoles, 1.44 equivalentes) y NaH (7.79 g de una suspensión de aceite mineral al 60%, 195 mmoles, 1.05 equivalentes, enjuagada con 20 ml de pentano) se trata con fluoroacetato de etilo (16.4 g, 154 mmoles) a 50 °C durante 6 h. Se detiene la adición cuando ya no se observa la producción de H2. La mezcla se calienta a 50 °C durante 2 h, se permite que se agite a t.a. durante la noche, después se vierte en una mezcla de hielo (100 g) H2SO concentrado (19.5 ml) y éter (200 ml) . La capa acuosa se extrae con éter (200 ml) . Las capas combinadas se lavan con amortiguador de fosfato (pH 7, 50 ml) , salmuera (50 ml) , se secan (MgS04) , se filtran y se concentran hasta un aceite en 2 fases. La capa inferior se extrae y se destila para proporcionar 15.1 g de un liquido incoloro, p.e. 30-31°C @ 15 mmHg. El aceite cristaliza a 0°C para proporcionar 5.76 g (18%) de 2 , 4 , 4 , 4-tetrafluoro-3 , 3 -dihidroxibutanoato de etilo, un sólido blanco. Datos para 2 , 4 , 4 , 4-tetrafluoro-3 , 3 -dihidroxibutanoato de etilo: XH RMN (400 MHz, CDC13) 5.06 (d, J = 47.7, 1 H) , 4.80 (s amplio, 1 H) , 4.40 (c, J = 7.2, 2 H) , 4.07 (s amplio, 1 H) , 1.39 (t, J = 7.2, 3 H) . En un matraz de fondo redondo de 15 ml , equipado con un condensador enfriado por agua, una suspensión del compuesto 7 (122 mg, 0.609 mmoles), 2 , 4 , 4 , 4-tetrafluoro-3 , 3-dihidroxibutanoato de etilo (147 mg, 0.670 mmoles, 1.1 equivalentes) y tamices moleculares de 4 angstroms (120 mg, 100%) en benceno (1.2 ml) se trata con ZnCl2 (124 mg, 0.913 mmoles, 1.5 equivalentes) . La mezcla se calienta a reflujo durante 6 h y después se trata con p-TsOH (23 mg, 0.12 mmoles, 0.20 equivalentes) y EtOH (0.3 ml) . Después de 2 h a reflujo, la mezcla se vierte en una mezcla de EtOAc (50 ml) y agua (25 ml) , se filtra a través de Celite y la capa acuosa se extrae con EtOAs (50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran hasta un sólido café claro. La purificación por cromatografía instantánea (columna de 3.5 x 15 cm, CH2Cl2:MeOH, 23:2) proporciona 77 mg (37%) del compuesto 102 como un sólido amarillo. Datos para el compuesto 102: Rf 0.54 (CH2l2:MeOH, 23:2); XH RMN (400 MHz, CDC13) 11.29 (s, 1 H) , 7.41 (s, 1 H) , 6.17 (S, 1 H) , 3.53 (t, J = 9.5, 1 H) , 3.30 (c, J = 9.2 1 H) , 2.95-3.05 (m, 1 H) , 2.77-2.86 (m, 1H) , 2.15-2.25 (m, 1 H) , 2.03-2.15 (m, 2 H) , 2.00 (dd, J = 11.9, 6.8, 1 H) , 1.60-1.70 (m, 1 H) , 1.46 (td, J = 13.3, 4.9, 1 H) , 1.10 (s, 3 H) .

EJEMPLO 3 (R/S ) - 6 . 1 . 1a . 11 - tetrahidro- 1 . 7a -dimet il -4 -trif luoromet il -2 -piridono ?5 , 6 - crl pirrolidino f l . 2 - al quinolina (Compuesto 103 , Estructura 9 del Esquema I , en donde R1 = H En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se agita durante 0.5 h, una mezcla del compuesto 101 (73 mg, 0.23 mmoles) y NaH (36 mg de una dispersión de aceite mineral al 60%, 0.91 mmoles, 4 equivalentes) en THF (3.3 ml) , después de trata con yodometano (129 mg, 0.91 mmoles, 4 equivalentes) . La mezcla se suspende con amortiguador de fosfato (pH 7, 20 ml) y se extrae la capa acuosa con EtOAc (2 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (20 ml) , se secan (MgS04) , se filtran y se concentran hasta un sólido amarillo. La purificación por cromatografía instantánea (columna de 3 x 15 cm, CH2C12 : EtOAc : hexanos , 2:1:1) proporciona 31 mg (41%) del compuesto 103, un sólido amarillo. Datos para el compuesto 103: Rf 0.52 (2:1:1 CH2C12 : EtOAc : hexanos) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) 7.44 (s, 1 H) , 6.71 (s, 1 H) , 6.12 (s, 1 H) , 3.67 (s, 3 H) , 3.56 (t, J = 9.0, 1 H) , 3.30 (c, J = 9.2, 1 H) , 2.95-3.05 (m, 1H) , 2.80-2.90 (m, 1 H) , 2.20-2.32 (m, 1 H) , 2.08-2.20 (m, 2 H) , 2.03 (dd, J = 11.9, 6.8, 1 H) , 1.68 (td, J = 12.2, 7.9, 1 H) , 1.48 (td, J = 13.3, 5.1, 1 H) , 1.13 (s, 3 H) .

EJEMPLO 4 (R/S)-3-fluoro-6f7,7?,ll-tetrahidro-1.7«-dimetil-4-trifluorometil-2 -piridono f5 , 6-cl pirrolidino fl , 2-al quinolina (Compuesto 104. Estructura 9 del Esquema If en donde R1 = F) Este compuesto se prepara de una manera similar al descrito para la preparación del compuesto 103 (EJEMPLO 3) a partir del compuesto 102 (40 mg, 0.12 mmoles), NaH (9.3 mg de una dispersión en aceite mineral al 60%, 0.23 mmoles, 2 equivalentes) y yodometano (33 mg, 0.23 mmoles, 2 equivalentes) en THF (1.2 ml) para proporcionar 4.8 mg (12%) del compuesto 104, un sólido amarillo, después de cromatografía (CH2C12 : EtOAc, 24:1) . Datos del compuesto 104: XH RMN (400 MHz, CDC13) 7.46 (s, 1 H) , 6.11 (s, 1 H) , 3.72 (s, 3 H) , 3.54 (t, J = 8.8, 1 H) , 3.31 (c, J = 9.1, 1 H) , 2.95-3.07 (m, 1 H) , 2.80-2.88 (m, 1 H) , 2.20-2.30 (m, 1 H) , 2.07-2.22 (m, 2 H) , 2.03 (dd, J = 12.0, 6.8, 1 H) , 1.68 (td, J = 12.2, 7.9, 1 H) , 1.47 (td, J = 13.4, 5.1, 1 H) , 1.12 (S, 3 H) .

EJEMPLO 5 11- (trifluorometil) -9-piridono Í6 , 5-il julolidina (Compuesto 12 del Esquema II) . 7-nitrojulolidina En un matraz de fondo redondo de 250 mol se introduce julolidina (2.12 g, 12.2 mmoles) y ácido sulfúrico concentrado (14 ml) . La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se agrega ácido nítrico al 90% (0.55 ml, 12 mmoles, 1.0 equivalente) vía una jeringa durante un período de 10 min. La mezcla de reacción se agita 10 min adicionales y se vierte sobre hielo (100 g) . La suspensión resultante se neutraliza por la adición lenta de carbonato de potasio (40 g) en 4 porciones iguales. El producto se extrae con CH2C12 (3 x 100 ml) y se lava con NaHC03 saturado (1 x 100 ml) . Los extractos se combinan, se seca (MgS04) , se filtran a través de una almohadilla de Celite, y se concentran hasta un sólido amarillo (2.68 g, 99%) . Datos para 7-nitrojulolidina: ^ RMN (400 MHz, CDC13) 6.99 (d, J = 8.3, 1H) , 6.82 (d, J = 8.3, 1H) , 3.20 (c, J = 5.7, 4H) , 2.91 (t, J = 6.5, 2H) , 2.77 (t, J = 6.4, 2H) , 1.94 (m, 4H) . 11- (trifluorometil ) -9 -piridono 16 , 5 -i ) ulolidina (Compuesto 12 del Esquema II) En un matraz de fondo redondo de 100 ml , se trata una solución de 7-nitrojulolidina (0.44 g, 2.0 mmoles) en 1:1 de EtOH:EtOAc (20 ml) con 10% de Pd/C (200 mg) y se agita bajo una atmósfera de H2 durante 4 h. La mezcla de reacción se filtra y se concentra hasta un aceite rojizo (0.37 g) el cual se disuelve en EtOH (30 ml) , se trata con 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (0.30 ml) y cloruro de zinc (0.30 g) y se calienta a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se vierte en H20 (30 ml) y se extrae con EtOAc (3 x ml) . Los extractos se lavan con H20 (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml) , se combinan, se seca (MgS04) , se filtran y se concentran. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH, 12:1) proporciona el compuesto 12 (0.41 g, 66%) como un sólido amarillo. Datos para el compuesto 12: -? RMN (400 MHz, DMS0-d6) 12.5 (s amplio, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 3.40 (m, 4H) , 2.99 (t, J = 6.2, 2H) , 1.95 ( , 4H) , 1.91 (m, 2H) .

EJEMPLO 6 8 -metil -11 - (trifluoromet il ) - 9 -piridono , 6 , 5 - i ) julolidina (Compuesto 13 del Esquema II) .

En un matraz de fondo redondo de 10 ml, una solución del compuesto 12 (32 mg, 0.10 mmoles) en DMF (1 ml) se trata con NaH al 60% (6 mg, 0.1 mmoles, 1 equivalentes) y se trata con Mel (7 ml, 0.1 mmoles, 1 equivalente) . La mezcla de reacción se agita a t.a. durante 6 h, se vierte en H20 (5 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 6 ml) . Los extractos se lavan con H20 (5 ml) y salmuera (1 x 6 ml) , se combinan, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. La purificación por cromatografía en gel de sílice (CH2C12 :MeOH, 30:1) proporciona el compuesto 13 (3 mg, 10%) como un sólido amarillo. Datos para el compuesto 13: XH RMN (400 MHz, acetona-d6) 7.14 (s, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 3.38 (m, 4H) , 2.98 (t. J = 6.2, 2H) , 1.95 (m, 4H) , 1.91 (m, 2H) .

EJEMPLO 7 7-fluoro-1.2.3, 4 -tetrahidro-2 , 2 -dimetil-6-trifluorometil- 8-piridono Í5.6-gl quinolina (Compuesto 105, estructura 20 del Esquema IIIr en donde R1 = R2 = Me , R3 = trifluorometilo, R4 = F) 2-metil-3-butin-2-il (fenil) amina (estructura 16 del Esquema III. en donde R1 = R2 = Me) . En un matraz de fondo redondo de 500 ml se trata secuencialmente una solución de 2-metil-3-butin-2-ol (10,0 ml , 0.10 moles, 1.3 equivalentes) en CH2C12 (100 ml) , con Et3N (15.0 ml , 0.107 moles, 1.4 equivalentes), anhídrido acético (11.6 ml, 0.12 moles, 1.5 equivalentes) y DMAP (0.61 g, 5.0 mmoles, 5.0 moles%) . La mezcla de reacción se agita a t.a. durante 2 h y se vierte en NH4C1 saturado (60 ml) . Las capas se separan. La capa acuosa se extrae con CH2C12 (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas se lavan con HCl 1 N (2 x 100 ml) , se combinan, se secan (MgS04) , se filtran a través de una almohadilla de Celite y las fracciones volátiles se remueven por destilación (<45°C de destilado) . El residuo se disuelve en THF (100 ml) y se agrega anilina (7.00 ml, 77 mmoles) lentamente por medio de una jeringa, seguido por CuCl (0.76 g, 10 moles%) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 h. Se permite que la solución roja resultante se enfríe hasta la t.a., el volumen de los volátiles se eliminan in vacuo y el residuo se diluye con EtOAc (120 ml) .

La solución se lava con NH4C1 saturado (2 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml) . Las capas acuosas se extraen con EtOAc (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. La purificación por cromatografía en gel de sílice (hexano: EtOAc, 16:1) proporciona 10.5 g (87%) de 2-metil-3-butin-2-il (fenil) amina como un líquido amarillo claro. Datos para 2-metil-3-butin-2-il (fenil) amina: 1H RMN (400 MHz, CDC13) 7.20 (t, J = 7.7, 2H) , 6.95 (d, J = 7.7, 2H) , 6.80 (t, J = 7.7, 1H) , 3.65 (s amplio, 1H) , 2.36 (s, 1H) , 1.61 (s, 6H) , 1 , 2-dihidro-2 , 2-dimetilquinolina (estructura 17 del Esquema II , en donde R1 = R2 = Me) En un matraz de fondo redondo de 1 1, una solución de 2-metil-3-butin-2-il (fenil) amina (24.3 g, 152 mmoles) en THF (200 ml) se trata con CuCl (1.70 g, 11 moles%) y se calienta a reflujo durante 14 h. La mezcla de reacción se enfría desde la t.a., se filtra y el volumen de THF se elimina in vacuo. El residuo se vierte en NH4C1 saturado (200 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 250 ml) . Los extractos se lavan con NH4C1 saturado (1 x 200 ml) y salmuera (1 x 200 ml) , se combinan, se seca (MgS04) , se filtran a través de una almohadilla de Celite y se concentran hasta un aceite naranja. La purificación por cromatografía en gel de sílice (hexano: EtOAc, 40:1) proporciona 18.0 g (74%) de la quinolina como un aceite amarillo claro.

Datos para 1, 2-dihidro-2, 2-dimetilquinolina: -""H RMN (400 MHz, CDC13) 6.95 (t, J = 7.7, 1H) , 6.87 (d, J = 7.3, 1H) , 6.57 (t, J = 7.3, 1H) , 6.40 (d, J = 7.7, 1H) , 6.25 (d, J = 9.7, 1H) , 5.46 (d, J = 9.7, 1H) , 3.63 (s amplio, 1H) , 1.31 (s, 6H) . lf 2 , 3 f 4-tetrahidro-2 , 2-dimetilquinolina (estructura 18 del Esquema III en donde R1 =- R2 = metilo En un matraz de fondo redondo de 1 1, una solución de dihidroquinolina (16.2 g) en 1 : 1 de EtOh:EtOAc (300 ml) se trata con 10% de Pd/C (1.05 g) y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se monitorea por X?L RMN y se completa después de 4 h. La mezcla de reacción se purga, se filtra a través de una almohadilla de Celite, y la almohadilla se humedece con EtOAc (200 ml) . La concentración del filtrado proporciona 16.2 g (99%) de la tetrahidroquinolina como un aceite amarillo claro. ? RMN (400 MHz, CDCl3) 6.98 (m, 2H) , 6.60 (t, J = 7.3, 1H) , 6.44 (d, J = 8.0, 1H) , 2.77 (t, J = 6.7, 2H) , 1.70 (t, J = 6.7, 2H) , 1.21 (s, 6H) . 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2-dimetil-7-nitroquinolina .

En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se enfría a -5°C 1,2, 3,4-tetrahidro-2, 2-dimetilquinolina (6.06 g) en H2S04 (40 ml) . A esta suspensión se agrega a gotas HN03 al 90% (1.70 ml) sobre un período de 15 min. La mezcla de reacción se agita 15 min adicionales y se vierte sobre hielo (300 g) . Se agrega lentamente K2C03 (100 g) , con agitación vigorosa. El residuo se extrae con CH2C12 (3 x 300 ml) . Los extractos se 5 lavan con H20 (1 x 200 ml) y NaHC03 saturado (1 x 100 ml) , se combinan, se secan (MgS04) , se filtran a través de una almohadilla de celite y se concentran. La purificación por cromatografía en gel de sílice (hexano : EtOAc, gradiente desde 40:1 hasta 20:1) proporciona 4.40 g (57%) del producto como un fc. 10 sólido naranja. Datos para 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-2 , 2-dimetil-7- nitroquinolina: XH RMN (400 MHz, CDC13) 7.39 (dd, J = 7.9, 2.2, 1H) , 7.27 (d, J = 2.2, 1H) , 7.04 (d, J = 7.9, 1H) , 3.95 (s amplio, 1H) , 2.81 (t, J = 6.7, 2H) , 1.72 (t, J = 6.7, 2H) , 1.21 (s, 6H) . 15 7 - amino-1 ,2,3, 4 - tetrahidro-2 , 2 -dimetilquinolina (estructura 19 del Esquema III en donde R1 = R2 = Me) .

En un matraz de fondo redondo de 200 ml una solución 20 de 1, 2, 3,4-tetrahidro-2, 2-dimetil-7-nitroquinolina (1.00 g, 4.84 mmoles) en 1:1 de Et0H:Et0Ac (40 ml) se trata con 10% de Pd/C (0.20 g) . La mezcla de reacción se desgasifica y se filtra con un globo de H2. La mezcla de reacción se agita durante 6 h, se desgasifica y se filtra a través de una almohadilla de 25 Celite. La almohadilla se humedece con EtOAc (300 ml) , el filtrado se concentra para proporcionar 0.85 g (99%) de la anilina sin tratar como un aceite rojizo. Datos para 7-amino-l,2,3,4-tetrahidro-2,2-dimetilquinolina: RMN (400 MHz , CDC13) 6.77 (d, J = 7.9, 1H) , 6.00 (dd, J = 7.9, 2.2, 1H) , 5.81 (d, J = 2.2, 1H) , 3.47 (s amplio, 1H) , 3.40 (s amplio, 2H) , 2.66 (t, J = 6.7, 2H) , 1.65 (t, J = 6.7, 2H) , 1.18 (s, 6H) . 7-fluoro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2.2-dimetil-6-trifluorometil-8 -piridono I"5 , 6-orí quinolina (Compuesto 105, Estructura 20 del Esquema III, en donde R1. R2 = Me, R3 = trifluorometilo, R4 = F) .

Este compuesto se prepara de una manera similar a la descrita para el compuesto 102 (EJEMPLO 2) a partir de 7-amino-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2, 2-dimetilquinolina (269 mg, 1.53 mmoles), 2 , 4 , 4 , 4-tetrafluoro-3 , 3 -dihidroxibutanoato de etilo (370 mg, 1.68 mmoles, 1.1 equivalentes) y ZnCl2 (313 mg, 2.30 mmoles, 1.5 equivalentes) en benceno (15 ml) seguido por p-TsOH (72.8 mg, 0.383 mmoles, 0.25 equivalentes) para proporcionar 298 mg (62%) del compuesto 105 después de cromatografía (CH2C12 : EtOAc, 5:2) .

Datos para el compuesto 105: Rf 0.40 (5:2 CH2C12 : EtOAc) ; ?. RMN (400 MHz, CDC13) 12.49 (s, 1H) , 7.39 (s, 1 H) , 6.45 (s, 1 H) , 4.46 (s, 1 H) , 2.83 (t, J = 6.5, 2 H) , 1.69 (t, J = 6.6, 2 H) , 1 . 20 (s , 6 H) ; Análisis calculado para C15H14F4N20; C, 57 . 33 ; H, 4 . 49 ; N, 8 . 91 . Encontrado : C, 57 . 04 ; H, 4 . 72 ; N, 8 . 74 .

EJEMPLO 8 6-difluorometil-7-fluoro-1 ,2,3, 4 -tetrahidro- 2 , 2 -dimetil -8 -piridono ?5 , 6-gl quinolina (Compuesto 106. Estructura 20 del Esquema III. en donde R1 = R2 = Me . R3 = difluorometilo , R4 = F) .

Este compuesto se separa de una manera similar a la descrita para el compuesto 102 (EJEMPLO 2) a partir de 7-amino-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2-dimetilquinolina (150 mg, 0.851 mmoles), 2 , 4 , 4-trifluoroacetoacetato de etilo (172 mg, 0.936 mmoles, 1.1 equiv) , y tamices moleculares de 4 angstrom (75 mg, 50%) y ZnCl2 (174 mg, 1.28 mmoles, 1.5 equivalentes) en benceno (9.5 ml) seguido por p-TsOH (40.5 mg, 0.213 mmoles, 0.25 equivalente) y EtOH (0.8 ml) para proporcionar 116 mg (46%) del compuesto 106 después de cromatografía (CH2C12 :MeOH, 23:2) y recristalización a partir de EtOAc. Datos para el compuesto 106: Rf 0.33 (23:2 CH2Cl2:MeOH) : XH RMN (400 MHz, acetona-C^) 10.93 (s amplio, 1 H) , 7.52 (s, 1 H) , 7.33 (t, J = 53.1, 1H) , 6.48 (s, 1 H) , 5.85 (s amplio, -1 H) , 2.8-2.9 (m, 2 H) , 1.73 (t, J = 6.7, 2 H) , 1.25 (s, 6 H) .

EJ?MPLO 9 7-fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidro-2 , 2.9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono f5 , 6 -gl quinolina (compuesto 107, Estructura 21 del Esquema III, en donde R1 = R2 = Me, R3 = trifluorometilo, R D4* F] Este compuesto se prepara de una manera similar a la descrita para el compuesto 103 (EJEMPLO 3) a partir del compuesto 105 (20 mg, 0.064 mmoles), NaH (3.6 mg de una dispersión en aceite mineral al 60%, 0.088 mmoles, 1.4 equivalentes) y yodometano (13 mg, 0.089, 1.4 equivalentes) en THF (1.3 ml) para proporcionar 11 mg (51%) del compuesto 107, un sólido amarillo, después de cromatografía (CH2C12 :EtOAc, 19:1). La recristalización a partir de acetato de etilo proporciona 5.6 mg (27%) de un sólido amarillo. Datos para el compuesto 107: Rf 0.29 (CH2C12 : EtOAc, 19:1); XH RMN (400 MHz, CDC13) 7.44 (s, 1 H) , 6.32 (s, 1 H) , 4.32 (s amplio, 1 H) , 3.66 (s, 3 H) , 2.87 (t, J = 6.6, 2 H) , 1.76 (t, J = 6.7, 2 H) , 1.28 (s, 6 H) .

EJEMPLO 10 6-difluorometil-7-fluoro-1.2.3 , 4-tetrahidro-2 , 2 , 9-trimetil-8-piridono \5.6-gl quinolina (Compuesto 108, Estructura 21 del Esquema III, en donde R1 = R2 = Me, R3 = difluorometilo, R4 = F Este compuesto se prepara de una manera similar a la descrita para el compuesto 103 (EJEMPLO 3) a partir del compuesto 106 (40 mg, 0.14 mmoles), NaOH (6.8 mg de una dispersión en aceite mineral al 60%, 0.17 mmoles, 1.4 equivalentes) y yodometano (25 mg, 0.18, 1.4 equivalentes) en THF (2.6 ml) para proporcionar 40 mg (96%) del compuesto 108, un sólido amarillo, después de cromatografía (CH2C12 : EtOAc, 19:1) . Datos para el compuesto 108: Rf 0.53 (CH2C12 :MeOH, 23:2); R RMN (400 MHz, acetona-d6) 7.57 (s, 1 H) , 7.35 (t, J = 53.0, 1 H) , 6.58 (s, 1 H) , 5.87 (s amplio, 1 H) , 3.59 (s, 3 H) , 2.87 (t = 6.6, 2 H) , 1.75 (t, J = 6.6, 2 H) , 1.27 (s, 6 H) .

EJEMPLO 11 7-fluoro-l .2 , 3 , 4-tetrahidro-l , 2.2.9-tetrametil-6-trif luorometil -8 -piridono l"5.6 -gl quinolina (Compuesto 109, Estructura 22 del Esquema 111, en donde R1 = R2 = Me. R3 = trifluorometilo, R4 = F) .

En un matraz de fondo redondo de 10 ml se trata una mezcla del compuesto 107 (16 mg, 0.049) y para formaldehído (15 mg, 0.49 mmoles, 10 equivalentes) en AcOH (3.0 ml) , con cianoborohidruro de sodio (15 mg, 0.24 mmoles, 4.8 equivalentes) . La mezcla resultante se agita a t.a. durante 18 h, después se vierte con precaución en NaOH acuoso al 25% (25 ml) y hielo, para volver la mezcla fuertemente alcalina (pH 11) . La capa acuosa se extrae con CH2C12 (3 x 20 ml) , y las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran hasta un sólido amarillo. La purificación por cromatografía instantánea (CH2C12 : EtOAc, 20:1) proporciona 15.2 mg (91%) del compuesto 109, un sólido amarillo. Datos para el compuesto 109: Rf 0.74 (12:1 CH2Cl2 :MeOH) ; ? RMN (400 MHz, CDC13) 7.39 (s, 1 H) , 6.28 (s, 1 H) , 3.74 (s, 3 H) , 2.95 (s, 3 H) , 2.82 (t, J = 6.4, 2 H) , 1.85 (t, J = 6.4, 2 H) , 1.32 (s, 6 H) .

EJEMPLO 12 6-difluorometil-7-fluoro-1.2 , 3 , 4-tetrahidro-1 , 2.2.9-tetrametil-8 -piridono l"5.6-gl quinolina (Compuesto 110, Estructura 22 del Esquema III, en donde R1 = R2 0 Me . R3 = difluorometilo . R4 = F) Este compuesto se prepara de manera similar a la descrita para la preparación del compuesto 109 (EJEMPLO 11) a partir del compuesto 108 (18.4 mg, 0.0590), paraformaldehído (17.7 mg, 0.592 mmoles, 10 equivalentes) y cianoborohidruro de sodio (17.9 mg 0.286 mmoles, 4.8 equivalentes) en AcOH (3.0 ml) para proporcionar 11 mg (57%) del compuesto 110, un sólido amarillo, después de purificación por cromatografía instantánea (CH2C12: EtOAc, 19:1). Datos para el compuesto 110: ? RMN (400 MHz, acetona-d6) 7.54 (s, 1 H) , 7.36 (t, J = 7.36 (t, J = 53.0, 1 H) , 6.48 (s, 1 H) , 3.71 (s, 3 H) , 3.02 (s, 3 H) , 2.75-2.85 (m, 2 H) , 1.87 (t, J = 6.4, 2 H) , 1.34 (s, 6 H) .

EJEMPLO 13 7- fluoro -1 , 2 -dihidro -2.2,4 -trimetil - 6 -trifluoromet il - 8 -piridono T5 , 6-gl quinolina (Compuesto 111, Estructura 27 del Esquema TV, en donde R1 = H. R3 = trifluorometilo. R4 = F) . l-ter-butiloxicarbamoilo-3 -nitrobenceno (estructura 24 del Esquema IV. donde R1 = H. R2 = t-BuO A un matraz de fondo redondo de 500 ml , secado a la flama, que contiene 3-nitroanilina (estructura 23 del Esquema IV, en donde R1 = H) (20.0 g, 144.8 mmoles) en 150 ml de THF se agrega dicarbonato de di-ter-butilo (31.60 g, 144.8 mmoles, 1.00 equivalente) y la mezcla se enfría a 0°C. Se agrega en porciones 4-N, N-dimetilaminopiridina (19.46 g, 159.3 mmoles, 1.10 equivalentes) y se permite que la mezcla se caliente a t.a. durante la noche. Se agrega acetato de etilo (400 ml) y la mezcla se lava con NaHS04 ÍM (acuoso) (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml) , se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 9:1) proporciona 31.4 g (91%) de l-ter-butiloxicarbamoil-3-nitrobenceno como un sólido blanco. Datos para l-ter-butiloxicarbamoil-3 -nitrobenceno: 1H RMN (400 MHz, CDC13) 8.31 (dd, 1H, J 0 2.2, 2.2, 2-H), 7.88 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5, 4-H), 7.69 (d amplio, 1H, JA 7.8, 6-H) , 7.44 (dd, 1H, J = 8.3, 8.1, 5-H) , 6.74 (s amplio, 1H, NH) , 1.54 [s, 9H, (CH3)3CO)] . 3-ter-butiloxicarbamoilanilina (estructura 25 del Esquema IV. en donde R1 = H, R2 = t-BuO) .

A un matraz de fondo redondo de 1 1, secado en horno, que contiene l-ter-butiloxicarbamoil-3 -nitrobenceno (20.0 g, 83.9 mmoles) en 500 ml 1:1 acetato de etilo/etanol a t.a. se agrega 10% de Pd en C (aproximadamente 1 mol%) , y la mezcla se agita bajo una atmósfera de gas de H2 durante 6 h. Posteriormente la mezcla de reacción se filtra y se concentra bajo presión disminuida para proporcionar 17.4 g (cuantitativo) de 3-ter-butiloxicarbamoilanilina como un sólido oleoso blanco. Datos para 3-ter-butiloxicarbamoilanilina : XH RMN (400 MHz, CDC13) 7.04 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0, 5-H) , 6.98 (s amplio, 1H, NH) , 6.53 (dd, 1H, J = 7.9, 1.8, 4-H) , 6.36 (m, 2H, 6.2-H) , 3.66 (s amplio, 2H, NH2) , 1.51 [s, 9H, (CH3)3CO)] . 7-ter-butiloxicarbamoil-l , 2-dihidro-2 , 2 , 4 -trimetilquinolina (estructura 26 del Esquema IV, en donde R1 = H. R2 = t-BuO A un matraz de fondo redondo de 1 1, secado al horno, que contiene 3-ter-butiloxicarbamoilanilina (17.4 g, 83.5 mmoles), MgS04 (50 g, 5 equivalentes), y 4-ter-butilcatecol (420 mg, 3 moles%) en 120 ml de acetona (aproximadamente 0.75 M en la anilina) se agrega yodo (1.07 g, 5 moles%) y la mezcla se calienta a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción sin tratar se enfría a t.a., se filtra a través de un lecho de Celite"11 sobre un embudo de vidrio fritado, se humedece con acetato de etilo, se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, gradiente de elución) proporciona 19.9 g (82%) de 7-ter-butiloxicarbamoil-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetilquinolina como un sólido blanco, el cual se purifica adicionalmente por recristalización a partir de acetonitrilo para proporcionar agujas blancas. Datos para 7-ter-butiloxicarbamoil-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetilquinolina : 1H RMN (400 MHz, CDC13) 6.93 (d, 1H, J = 8.3, 5-H) , 6.81 (s amplio, 1H, HNBoc) , 6.34 (m, 2H, 6.8-H), 5.21 (d, 1H, J = 0.9, 3-H), 3.71 (s amplio, 1H, NH) , 1.94 (d, 3H, J = 1.0, 4-CH3), 1.50 [s, 9H, 8CH3)3CO)], 1.24 [s, 6H, 2-(CH3)2]. 7-amino-1.2 -dihidro.2,2, 4-trimetiIquinolina A un matraz de fondo redondo de 25 ml, secado al horno, que contiene 7-ter-butiloxicarbamoil-l, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetilquinolina (400 mg, 1.38 mmoles) en 2 ml de diclorometano a 0°C se agrega ácido trifluoroacético (1.06 ml, 10 equivalentes) y se permite que la mezcla se calienta a t.a. Después de 3 h a t.a., la mezcla de reacción se diluye con 50 ml de diclorometano, y se transfiere a un matraz erlenmeyer de 125 ml y se enfría a 0°C antes de neutralización a pH 8 con NaHC03 acuoso saturado. La mezcla bifásica se transfiere a un embudo de separación, y las capas se separan y la fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un aceite rojizo claro. El material sin tratar obtenido de esta manera presenta una pureza superior al 98% por ^? RMN, y se lleva a cabo la siguiente etapa sin purificación adicional. Aunque la 7-aminoquinolina obtenida se descompone apreciablemente en las siguientes horas al dejar reposar, las soluciones etanólicas se pueden almacenar a -20°C durante 2-3 días sin efectos adversos sustanciales sobre el resultado de reacción subsecuente. Sin embargo, típicamente el material se almacena en volumen como una amina Boc-protegida cristalina, y se hidrolizan las porciones según se necesiten. Datos para 1- amino-1, 2-dihidro-2, 2, 4-trimetilquinolina: XH RMN (400 MHz, CDC13) 6.86 (d, 1H, J = 8.2, 5-H), 5.99 (dd, 1H, J = 8.0, 2.3, 5 6-H), 5.79 (d, 1H, J = 2.0, 8-H), 5.12 (d, 1H, J = 1.4, 3-H), 3.53 (s amplio, 3H, NH2, NH) , 1.93 (d, 3H, J = 1.2, 4-CH3), 1.24 [s, 6H, 2- (CH3)2] . 7-fluoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-6-tri luorometil-fc 10 8 -piridono [5-6-01 quinolina Compuesto 111. estructura 27 del Esquema IV, en donde R1 = H. R3 = trifluorometil. R4 = F) .

Este compuesto se prepara de una manera similar a la descrita para el compuesto 102 (EJEMPLO 2) a partir de 7-amino- 1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetilquinolina (174 mg, 0.924 mmoles), 2 , 2 , 4 , 4-tetrafluoro-3 , 3 -dihidroxibutanoato de etilo (205 mg, 1.02 mmoles, 1.1 equivalentes), tamices moleculares de 4 angstroms (90 mg, 52%) y ZnCl2 (189 mg, 1.39 mmoles, 1-5 . equivalentes) en benceno (9.2 ml) seguido por p-TsOH (44 mg, 0.23 mmoles, 0.25 equivalentes) para proporcionar 235 mg (76%) del compuesto 111 después de cromatografía (CH2C12 :MeOH, 23:2) . Datos para el compuesto 111: Rf 0.30 (23:2 CH2C12 :MeOH) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) 12.58 (s amplio, 1 H) , 7.40 (s amplio, 1H) , 6.42 (s, 1 H) , 5.43 (s, 1 H) , 5.43 (s, 1 H) , 4.41 (s amplio, 1 H) , 2.02 (d, J = 1.1, 3 H) , 1.31 (s, 6 H) .

EJEMPLO 14 7-fluoro-1 ,2.3.4-tetrahidro-2 , 2 , 4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono ¡5 , 6-orí quinolina (Compuesto 112, Estructura 30 del Esquema V, en donde R1 = H. R3 = trifluorometilo, R4 = F) .

Una solución del compuesto 111 (4.0 mg, 0.012 mmoles) en EtOAc (0.49 ml) y EtOH (0.49 ml) que contiene 10% de Pd/C (1 mg, 25%) se agita bajo una atmósfera de H2 durante 12 h. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite y se purifica por cromatografía en gel de sílice (CH2C12: EtOAc 1,1) para proporcionar 1.1 mg (28%) del compuesto 112 como un sólido amarillo. Datos para el compuesto 112: Rf 0.44 (1:1 CH2C12 : EtOAc) ; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 11.94 (s amplio, 1 H) , 7.56 (s, 1 H) , 6.38 (s, 1 H) , 4.38 (s amplio, 1 H) , 2.90-3.00 (m, 1 H) , 1.80 (dd, J = 12.6, 4.5, 1 H) , 1.35-1.45 (m, 1 H) , 1.39 (d, J = 6.7, 3 H) , 1.28 (s, 3 H) , 1.22 (s, 3 H) .

EJEMPLO 15 1.10- fl, 3 -dihidro-3 -oxo- (2.1-isoxazolil) 1 -1.2,3, 4-tetrahidro-2,2,4, 10-tetrametil-6-trifluorometil -8 -piridono f5.6-cl quinolina (Compuesto 113, estructura 31 del Esquema VI, en donde R3 = trifluorometilo, R4 = H) . 6-ter-butiloxicarbamoil-2-nitrotolueno (estructura 24 del Esquema IV, en donde R1 = Me , R2 = t-BuO) .

Este compuesto se prepara a partir de 2 -metil-3 -nitroanilina (5.00 g, 32.8 mmoles) de una manera similar a la descrita para l-ter-butiloxicarbamoil-3-nitrobenceno (EJEMPLO 13) , lo que proporciona 7.44 g (90%) del carbamato deseado como un sólido blancuzco. Datos para 6-ter-butiloxicarbamoil-2-nitrotolueno: XH RMN (400 MHz, CDC13) 7.98 (d amplio, 1H, J Á 8.0 Hz, 5-H) , 7.51 (d amplio, 1H, J Á 8.1 Hz, 3-H), 7.28 (dd, 1H, J = 7.6, 3.4 Hz, 4-H), 6.58 (s amplio, 1H, NH) , 2.34 (s, 3H, 1-CH3) , 1.53 [s, 9H, (CH3)3CO)] . 2-amino-6-ter-butiloxicarbamoiltolueno (estructura 25 del Esquema IV, en donde R1 = Me, R2 = t-BuO) .

Este compuesto se prepara a partir de 6-ter-butiloxicarbamoil-2 -nitrotolueno (4.60 g, 18.2 mmoles) de una manera similar a la descrita para 3-ter- butiloxicarbamoilanilina (EJEMPLO 13), lo que proporciona 4.00 g (99%) de la anilina deseada como un aceite incoloro. Datos para 2-amino-6-ter-butiloxicarbamoiltolueno: 1H RMN (400 MHz, CDC13) 7.04 y 6.81 (d amplio de ABc, 2H, M = 8.0 Hz , JM 5 = 0 Hz, JB = 7.9 Hz, 4.5-H) , 6.49 (d, 1H, J = 8.3 Hz , 3-H) , 6.26 (s amplio, 1H, NH) , 3.61 (s amplio, 2H, NH2) , 2.02 (s, 3H, 1- CH3), 1.51 [s, 9H, (CH3)3CO)]. 7 - ter -but i loxi carbamo i 1 -l,2-dihidro-2,2,4,8-k 10 tetrametilquinolina (estructura 26 del Esquema IV, en donde R1 = Me. R2 = BuO.

Este compuesto se prepara a partir de 2-amino-6-ter- butiloxicarbamoiltolueno (4.00 g, 18.0 mmoles) en una manera similar a la descrita para 7-ter-butiloxicarbamoil-l, 2-dihidro- 2 , 2 , 4-trimetilquinolina (EJEMPLO 13) , lo que proporciona 4.56 g fc (84%) de la dihidroquinolina deseada como un sólido blanco. Datos para 7-ter-butiloxicarbamoil-l, 2-dihidro-2 , 2 , 4 , 8- tetrametilquinolina: x?i RMN (400 MHz, CDC13) 6.94 y 6.88 (ABc amplio, 2H, JM Á 8.3 Hz, 6.5-H), 6.16 (s amplio, 1H, HNBoc) , 5.27 (s, 1H, 3-H) , 5.27 (s, 1H, 3-H), 3.61 [s amplio, 1H, (CH3)2CNH], 2.04 (s, 3H, 8-CH3), 1.97 (s, 3H, 4-CH3), 1.50 [s, 9H, (CH3)3CO)], 1.28 [s, 6H, 2-(CH3)2]. 7-amino-l , 2-dihidro-2.2,4, 8 -tetrametilquinolina .

La remoción del grupo protector Boc de 7-terbutiloxicarbamoil-1 , 2 -dihidro-2 ,2,4,8 -tetrametilquinolina (400 mg, 1.32 mmoles) se lleva a cabo de una manera similar a la descrita para 7-amino-l, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetilquinolina (EJEMPLO 13) , lo que proporciona 267 mg (cuantitativo de la anilina deseada como un aceite rojizo claro. Datos para 7-amino-l, 2-dihidro-2 , 2 , 4 , 8 -tetrametilquinolina : X-H RMN (400 MHz, CDC13) 6.82 (d, 1H, J = 8.2 Hz , 5-H) , 6.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz , 6-H) , 5.15 (d, 1H, J = 1.2 Hz , 3-H), 3.56 (s amplio, 3H, NH2, NH) , 1.95 (d, 3H, J = 1.2 Hz , 4-CH3) , 1.91 (s, 3H, 8-CH3), 1.27 [s, 6H, 2-(CH3)2] . 1, 2-dihidro-2 ,2,4, 10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono l"5.6 - f] quinolina (estructura 27 del Esquema V. en donde R1 = Me , R2 = trifluorometilo, R4 = H) .

Este compuesto se prepara de una manera similar a la descrita para el compuesto 102 (EJEMPLO 2) con 7-amino-1,2-dihidro-2, 2, 4, 8-tetrametilquinolina (100 mg, 0.49 mmoles) y 4 , 4 , 4-trifluoroacetoacetato de etilo (107 ml, 0.73 mmoles, 1.5 equivalentes) , lo que proporciona 75 mg (47%) de la 2 -quinolina deseada como un sólido amarillo fluorescente. Datos para 1,2-dihidro-2, 2,4, 10 -tetrametil-6-trifluorometil -8 -piridono [5,6-fl quinolina: XH RMN (400 MHz, CDC13) 9.23 (s amplio, 1H, CONH), 7.37 (s, 1H, 5-H) , 6.67 (s, 1H, 7-H) , 5.45 (s, 1H, 3-H), 4.14 [(s amplio, 1H, (CH3)2CNH], 2.12 (s, 3H, 10-CH3), 2.04 (d, 3H, J = 1.1 Hz, 4-CH3) , 1.37 [s, 6H, 2-(CH3)2]. 1 , 2 , 3.4-tetrahidro-2 , 2 , 4 , 10-tetrametil-6-trifluorometill -8 -piridono Í5-6-c1 quinolina (estructura 30 del Esquema V, en donde R1 = Me. R2 = trifluorometilo, R4 = H) .

A un matraz de fondo redondo de 50 ml que contiene 1.2 dihidro-2,2,4,10 - tetramet il - 6 -trif luoromet il -8 -piridono [5, 6- f\ quinolina (421 mg, 1.31 mmoles) en 5 ml de 1,2-diclorometano se agrega trietilsilano (1.04 ml, 6.53 mmoles, 5.0 equivalentes y ácido trifluoroacético (0.50 ml, 6.53 mmoles, 5.00 equivalentes), y la mezcla se calienta a reflujo utilizando un baño de aceite. Después de 12 h, la mezcla se enfría a 0°C y se suspende por adición de 25 ml de una solución acuosa saturada de NaHC03. La mezcla bifásica resultante se extrae con EtOAc (50 ml) , y la solución orgánica se lava con 25 ml de salmuera y se seca sobre Na2S04. El solvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 2:1) lo que proporciona 3.98 mg (94%) del análogo 3,4-saturado deseado como un sólido amarillo fluorescente pálido. Datos para 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2 , 4 , 10- tetrametil-6-trif luorometil -8 -piridono [5 , 6-g] quinolina : p.f. 239-40°C, XH RMN (400 MHz, CDCl3) 9-70 (s amplio, 1H, CONH) , 7.50 (s, 1H, 5-H) , 6.68 (s, 1H, 7-H) , 4.13 [s amplio, 1H, (CH3)2CNH] , 3.00 (ddc, 1H, J = 12.9, 12.4, 6.3 Hz , 4-H) , 2.15 (s, 3H, 10-CH3) , 1.83 y 1.46 [dd de ABc, 2H, JM = 13.0 Hz , JA = .3, 1.6 Hz (3-Heq) , JB = 12.9, 0 Hz (3-Hax)] , 1.40 (d, 3H, J = 6.6 Hz, 4-CH3) , 1.36 y 1.25 [2x, 2 3H, 3-(CH3)2] , 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 162.5, 144.9, 139.1, 137.1, 124.3, 122.7, 120.9, 113.8, 105.7, 101.6, 50.2, 43.5, 31.8, 28.9, 27.6, 20.1, 9.7. Análisis calculado para C17H19F3N20: C, 62.95; H, 5.90; N, 8.64.

Encontrado: C, 63.02; H, 6.01; N, 8.48. 1.10 n , 3 -dihidro-3 -oxo- (2.1-isoxazoli1 ) 1 -1,2,3,4-tetrahidro-2 , 2 , 4-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono Í5 , 6-al -quinolina (Compuesto 113) .

A un matraz de fondo redondo de 10 ml que contiene 1,2,3,4 -tetrahidro-2 ,2,4, 10 -tetrametil- 6-trifluorometil-8-piridono [5, 6- g¡ quinolina (50.0 mg, 0.15 mmoles) en 1.5 ml de CH3CN a t.a. se agregan 0.8 ml de H202 acuoso al 30% y 0.5 ml de ácido peracético. Se permite que la mezcla se agite a t.a. durante 24 h, y después se transfiere a un embudo de separación que contiene 40 ml de CH2C12, 20 ml de Na2S203 acuoso al 10% y 20 ml de NaHC03 acuoso saturado) . Las capas se separan, y la solución orgánica se lava con 20 ml de salmuera y se seca sobre Na2S04. El solvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se purifica por CCD preparativa (gel de sílice, 500 mm, hexanos/EtOAc, 1:1) para proporcionar 22.3 mg (41%) del derivado oxo-isoxazolilo como un sólido púrpura brillante. Datos para el compuesto 113: ? MN (400 MHz, CDC13) 9.70 (s amplio, 1H, CONH), 7.15 (s, 1H, 5-H) , 6.58 (s, 1H, 7-H) , 3.08 (m, 1H, 4-H) , 2.13 y 2.07 [dd de ABc, 2H, J? = 13.0 Hz, JA = 5.3, 1.6 Hz, (3-Heq) , JB = 12.9, 0 Hz (3-Hax)3, 1.61 y 1.59 [2s, 2 x 3H, 2-(CH3)2], 1.46 (d, 3H, J = 6 . 6 Hz , 4-CH3).

EJE-EgLO 16 7 -fluoro-1, 2 -dihidro-2 ,2,4, 10 -tetrametil-6-trifluorometil -8-piridono l"5 , 6-grl quinolina (Compuesto 114, estructura 27 del Esquema IV, en donde R1 = Me, R3 = trifluorometilo, R4 = F) .

Este compuesto se prepara de una manera similar a la descrita para el compuesto 102 (EJEMPLO 2) a partir de 7-amino-1, 2-dihidro.2 , 2 , 4 , 8-tetrametilquinolina (242 mg, 1.19 mmoles) para proporcionar el compuesto 114 (206 mg, 51%) como un sólido amarillo. Datos para el compuesto 114: "? RMN (400 MHz, CDC13) 9.78 (s amplio, 1H, CONH), 7.40 (s, 1H, 5-H) , 5.46 (s, 1H, 3- H) , 4.10 [s amplio, 1H, (CH3)2CNH], 2.16 (s, 3H, 10-CH3), 2.04 (s, 3H, 4-CH3) , 2.04 (s, 3H, 4-CH3), 1.37 ppm [s, 6H, 2-(CH3)2].

EJEMPLO 17 7-fluoro-l .2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2.4.10-tetrametil-6-trif luorometil -8 -piridono l~5 , 6-gl quinolina (Compuesto 115, estructura 30 del Esquema V, en donde R1 = Me, R3 trifluorometilo. R4 = F) .

Este compuesto se prepara de una manera similar a la descrita para 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2 , 4 , 10-tetrametil-6-trif luorometil -8 -piridono [5, 6-g] quinolina (EJEMPLO 15) a partir del compuesto 114 (84 mg, 0.25 mmoles) lo que proporciona el compuesto 115 (57 mg, 68%) como un sólido amarillo. Datos para el compuesto 115: : RMN (400 MHz, CDCl3) 10.21 (s amplio, 1H, CONH) , 7.52 (s, 1H, 5-H) , 4.06 [s amplio, 1H, (CH3)2CNH] , 3.00 (ddc, 1H, J = 12.9, 12.4, 6.3 Hz , 4-H) , 2.19 (s, 3H, 10-CH3) , 1.83 y 1.46 [dd de ABc, 2H, Jffl = 13.0 Hz, JA = 5.3, 1.6 Hz (3-Heq) / JB = 12.9, 0 Hz (3-Hax)] , 1.39 (d, 3H, J = 6.6 Hz , 4-CH3), 1.36 y 1.24 [2s, 2 X 3H, 2-(CH3)2] .

EJEMPLO 18 7-fluoro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2 , 4 , 9.10-pentametil-6-trif luorometil -8 -piridono l~5 , 6 -crl quinolina (Compuesto 116, estructura 32 del Esquema VII. en donde R1 = Me, R3 = trifluorometilo, R4 = F) .

Este compuesto se prepara a partir de 7-fluoro- 1,2,3, 4-tetrahidro-2 ,2,4, 10 -tetrametil-6-trifluorometil -8 -piridono [5, 6-g] quinolina de la manera descrita previamente para la metilación del nitrógeno amida (EJEMPLO 3) a partir del compuesto 115 (21 mg, 0.06 mmoles), lo que proporciona el compuesto 116 (18 mg, 85%) como un sólido amarillo. Datos para el compuesto 116: RMN (400 MHz, CDC13) 7.67 (s, 1H, 5-H) , 4.13 (s, 3H, 9-CH3) , 3.98 [s amplio, 1H, (CH3)2CNH], 3.00 (ddc, 1H, J = 12.9, 12.4, 6.3 Hz , 4-H), 2.41 (s, 3H, 10-CH3), 1.83 y 1.54 [dd de ABc, 2H, Jm = 13.0 Hz, JA = 5.3, 1.6 Hz (3-Heq), JB = 12.9, 0 Hz (3-Hax)], 1.45 (d, 3H, J = 6 . 6 Hz , 4-CH3), 1.36 y 1.25 [2s, 2 x 3H, 2-(CH3)2].

EJEMPLO 19 7-fluoro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l , 2 , 3 , 4 , 10 -pentametil-6-trifluorometil-8-piridono I"5 , 6-grl quinolina (Compuesto 117, estructura 33 del Esquema VII, en donde R1 = Me , R3 = trifluorometilo , R4 = F) .

Este compuesto se prepara a partir de 7-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-2 ,2,4, 10 -tetrametil- 6 -trifluorometil-8 -piridono [5, 6 -g¡ quinolina (18 mg, 0.05 mmoles) de la manera descrita previamente para la metilación del nitrógeno de quinolina (EJEMPLO 11) lo que proporciona el compuesto 117 (17 mg, 91%) como un sólido amarillo. Datos para el compuesto 117: R RMN (400 MHz, CDC13) 10.34 (s amplio, 1H, CONH), 7.53 (s, 1H, 5-H) , 3.62 (s, 3H, 1-CH3) , 3.00 (ddc, 1H, J = 12.9, 12.4, 6.3 Hz, 4-H) , 2.21 (s, 3H, 10-CH3), 1.82 y 1.42 [dd de ABC, 2H, J^ = 13.0 Hz, JA = 5.3 , 1.6 Hz (3-Heq), JB = 12.9, 0 Hz (3-Hax)], 1.45 (d, 3H, J = 6 . 6 Hz , 4-CH3) , 1.33 y 1.25 [2s, 2 x 3H, 2-(CH3)2] .

EJEMPLO 20 1,2.3, 4-tetrahidro-1-hidroxi-2 , 2 -dimetil-6-1rifluorometil -8-piridono T5.6-cl quinolina (Compuesto 118. estructura 35 del Esquema VIII, en donde R3 = trifluorometilo. F4 = H) . 1.2,3, 4-tetrahidro-2 , 2-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono f5 , 6-ql quinolina (estructura 20 del Esquema III, en donde R3 = trifluorometilo, F4 = H) .

En un matraz de fondo redondo de 50 ml , una solución de 7-amino-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-2, 2-dimetilquinolina (EJEMPLO 7) (0.85 g) en EtOH (10 ml) se trata con 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (0.70 ml, 4.8 mmoles) y ZnCl2 (0.96 g, 7.0 mmoles, 1.5 equivalentes) y se calienta a reflujo durante 18 h. Se observan dos productos principales por CCD (30:1 CH2Cl2:MeOH, Rf 0.85 y Rf 0.35). Se permite que la mezcla de reacción se enfríe hasta la t.a. y el volumen del solvente se elimina in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (100 ml) y se lava con H20 (3 x 80 ml) y salmuera (1 x 100 ml) . Las capas acuosas se extraen con EtOAc (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04) , se filtran a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se humedece con EtOAc (200 ml) . El filtrado se concentra y purifica por cromatografía en gel de sílice (CH2C12 :MeOH, gradiente 60:1 a 15:1) . La banda principal inferior proporciona 0.74 g (52%) de 1,2,3,4-tetrahidro-2 , 2 -dimetil - 6 -trifluorometil - 8 -piridono [5,6- ] quinolina como un sólido amarillo. Datos para 1,2,3,4-tetrahidro-2 , 2 -dimetil- 6 -trifluorometil -8 -piridono [5,6-gflquinolina: XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) 11.70 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 2.65 (t, J = 6.6, 2H) , 1.61 (t, J = 6.6, 2H) , 1.17 (s, 6H) . 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-hidroxi-2 , 2-dimetil-6-trif luorometil -8 -piridono ?5 , 6-g] quinolina (Compuesto 118, estructura 35 del Esquema VIII, en donde R1 = R2 = Me, R3 = trifluorometilo, F4 = H) .

A un matraz de fondo redondo de 10 ml que contiene 1,2, 3, 4- tetrahidro-2,2-dimetil-6-trif luoromet il-8 -piridono [5,6-g] quinolina (40 mg, 0.13 mmoles) en 1.0 ml de CH3CN a t.a. se agregan 0.5 ml de H202 acuoso al 30% y 0.3 ml de ácido peracético. Se agita la mezcla a t.a. durante 24 h y después se transfiere a un embudo de separación que contiene 30 mi de CH2C12/ 15 ml de Na2S203 acuoso al 10% y 15 ml de NaHC03 acuoso saturado) . Las capas se separan, y la solución orgánica se lava con 15 ml de salmuera y se seca sobre Na2S04. El solvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se purifica por CCD preparativa (gel de sílice, 500 mía, hexanos/EtOAc, 1:1) para proporcionar 27 g (65%) del N-hidroxi derivado como un sólido púrpura brillante. Datos para el compuesto 118: E RMN (400 MHz, CDC13) 9.88 (s amplio, 1H, CONH), 7.26 (s, 1H, 5-H) , 7.14 (s, lH, 7-H), 6.50 (s, lH, 10-H) , 2.96 (dd, 2H, J = 7.0, 6.1, 4-H) , 2.23 (dd, 2H, J= 6.8, 6.8, 3-H) , 1.32 [s, 6H, 2-(CH3)2].

EJEMPLO 21 1,2,3, 4-tetrahidro-l-hidroxi-2, 2, 9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridino [5, 6-g] quinolino (Compuesto 119, Estructura 36 del Esquema VIII, en donde Rf = Rf = Me, Rf = trifluorometilo, Ff = H) .

Este compuesto se prepara por metilación de 1,2,3,4-tetrahidro-l-hidroxi-2, 2 , -dimetil-6-trifluorometil-8-piridino [5, 6-g] quinolino (16 mg, 0.05 mmoles) como se describe previamente (ejemplo 2) lo que proporciona 12 mg (73%) del derivado metilado como un sólido púrpura brillante. Datos para el compuesto 119: 1H RMN (400 MHz, CDC13) (s, 1H, 5-H) , 7.18 (s, 1H, 7-H) , 6.44 (s, 1H, 10-H) , 3.97 (s, 3H, 9-CH3) , 2.90 (dd, 2H, J = 7.0, 6.1, 4-H) , 2.21 (dd, J = 6.8, 6.8, 3-H) , 1.58 [s, 6H, 2-(CH3)2].

EJEMPLO 22 2,2-dietil-7-fluoro-l 2, 3, 4-tetrahidro-6-trifluorometil~8-piridono [5, 6-g] quinolina (Compuesto 120, Estructura 20 del Esquema III, en donde Rf = Rf = Et, Rf = trifluorometilo, Rf = F) .

Acetato de 3-etilpent-l-in-3-ilo (estructura 14 del Esquema III, en donde Rf = Rf = Et) .

En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se trata secuencialmente una solución de 3-etil-l-pentin-3-ol (11.5 g, 102 mmoles) en piridina (10.2 ml) , con Et3N (15.0 ml, 0.107 moles, 1.4 equivalentes), anhídrido acético (13.5 ml, 143 mmoles, 1.4 equivalentes) y DMAP (1.25 g, 10.2 mmoles, 10.0 moles%) . La mezcla de reacción se agita a ta durante 5 d, después se trata con MeOH (5 ml) y se agita durante 1 h. La mezcla se divide entre éter (100 ml) y agua (100 ml) , y la capa acuosa se extrae con éter (100 ml) . Las capas orgánicas se lavan secuencialmente con NaHS042N y salmuera (50 ml) , se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. La destilación bajo presión reducida proporciona 11.8 g (58.8%) de acetato de 3-etilpent-l-in-3-ilo, un aceite incoloro, p.e. 38-39°C @ 15 mmHg. Datos para el acetato de 3-etilpent-l-in-3-ilo: 1H RMN (400 MHz, CDC13) 2.54 (s, 1H), 2.03 (s, 3H) , 1.96-2.08 (m, 2H) , 1.84-1.95 (m, 2H) , 0.97 (t, J = 7.4 6H) . 2-etil-l-pentin-3-il (fenil) amina (estructura 16 del Esquema III, en donde Rf = Rf = Et) .

Este compuesto se prepara de manera similar a la descrita para el compuesto 4 (ejemplo 1) a partir de anilina (4.10 g, 44.0 mmoles, 1.1 equivalentes), CuCl (0.396 g, 4.00 inmoles, 10 moles%) , acetato de 3-etilpent-l-in-3-ilo (6.17 g, 40 mmoles) y Et3N (4.45 g, 44.0 mmoles, 1.1 equivalentes), en THF (100 ml) para proporcionar 5.11 g (68.2%) de 2-etil-l-pentin-3-il (fenil) amina después de cromatografía instantánea (hexanos: EtOAc, 16:1). Datos para 2-etil-l-pentin-3-il (fenil) amina: Rf 0.28 (16:1 de hexanos: EtOAc) / lE RMN (400 MHz, CDC13) 7.15-7.22 (m, 2H) , 6.96 (dd, J = 8.5, 10.2H) , 6.78 (t, J = 1 . 4 , 1H) , 3.58 (s amplio, 1H) , 2.44 (s, 1H) , 1.75-1.94 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.5, 6H) . 2, 2-dietil-l, 2-dihidroquinolina (estructura 17 del Esquema III, en donde Rf = Rf = Et) .

Este compuesto se prepara de una manera similar a la descrita para l , 2-dihidro-2, 2-dimetilquinolina (estructura 17 del Esquema III, en donde R1 = R2 = Me) a partir de 2-etil-l-pentin-3-il (fenil) amina (3.00 g, 16.0 mmoles) y CuCl (0.190 g, 1.92 mmoles) en THF para proporcionar 1.51 g (50%) de 2,2-dietil-1, 2-dihidroquinolina después de cromatografía instantánea (hexanos: EtOAc, 16:1). Datos para 2, 2-dietil-l, 2-dihidroquinolina: Rf 0.44 (16:1 hexanos: EtOAc; XH RMN (400 MHz, CDC13) 6.85-6.95 (m, 1H) , 6.81 (d, J = 7.3 1H) , 6.48 (t, J = 7.3, 1H) , 6.36 (d, J = 9.9, 1H) , 5.21 (d, J = 9.9, 1H) , 3.39 (s amplio, 1H) , 1.35-1.55 (m, 4H) , 0.93 (t, J = 7.5, 6H) . 2 , 2-dietil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolina (estructura 18 del Esquema III, en donde Rf = Rf = Et) .

Este compuesto se prepara de una manera similar a la descrita para 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2 , 2-dimetilquinolina (estructura 18 del Esquema III, en donde R1 = R2 = Me) a partir de 2, 2-dietil-l, 2-dihidroquinolina (1.46 g, 7.80 inmoles) y 10% de Pd/C (146 mg, 10% en peso) en EtOAc (18.7 ml) para proporcionar 1.04 g (70%) 2, 2-dietil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina después de cromatografía instantánea (hexanos: EtOAc, 97:3). Datos para 2, 2-dietil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina: Rf 0.43 (24:1 hexanos: acetato de etilo); XH RMN (400 MHz, CDC13) 6.90-7.00 ( , 2H) , 6.57 (td, J = 7.3, 1.0, 1H) , 6.46 (dd, J = 8.4, 1.0, 1H) , 3.63 (s amplio, 1H) , 2.72 (t, J = 6.7, 2H) , 1.69 (t, J = 6.7, 2H) , 1.38-1.53 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4, 6H) . 2, 2-dietil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-7-nitroquinolina.

Este compuesto se prepara de una manera similar a la descrita para 1,2, 3, 4-tetrahidro-2,2-dimetil-7-nitroquinolina (Esquema III) a partir de 2, 2-dietil-l, 2, 3, 4- tetrahidroquinolina (0.955 g, 5.04 -mmoles) y HN03 fumante (0.32 g, 5.0 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (10 ml) para proporcionar 0.811 g (69%) de 2, 2-dietil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-7-nitroquinolina después de cromatografía (hexanos: EtOAc, 24:1) . Datos para 2, 2-dietil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-7-nitroquinolina: Rf 0.43 (24:1 de hexanos: acetato de etilo); XH RMN (400 MHz, CDC13) 7.38 (dd, J = 8.3, 2.3, 1H) , 7.29 (d, J = 2.3, 1H) , 7.04 (d, J = 8.3, 1H) , 4.00 (s amplio, 1H) , 2.78 (t, J = 6.7, 2H) , 1.71 (t, J = 6.7, 2H) , 1.38-1.58 (m, 4H) , 0.88 (t, J = 7.4, 6H) . 7-amino-2, 2-dietil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina (estructura 19 del Esquema III, en donde Rf = Rf = Et) .

Este compuesto se prepara de una manera similar a la descrita para 7-amino-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2, 2-dimetilquinolina (estructura 19 del Esquema III, en donde R1 = R2 = Me) a partir de 2, 2-dietil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-7-nitroquinolina (0.311 g, 1.33 inmoles) y 10% de Pd/C (31 mg, 10% en peso) en EtOAc (4.0 ml) y EtOH (4.0 ml) para proporcionar 255 mg (94%) de 7-amino-2, 2-dietil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina. Datos para 7-amino-2,2-dietil-l,2,3,4-tetrahidroquinolina: Rf 0.26 (4:1 de hexanos: acetato de etilo); *H RMN (400 MHz, CDC13) 6.77 (d, J = 7.9, 1H) , 6.12 (dd, J= 7.9, 1H) , 6.05 (d, J*= 2.0, 1H) , 4.68 (s amplio, 3H) , 2.62 (t, J= 6.7, 2H) , 1.67 (t, J= 6.7 2H) , 1.38-1.55 (m, 4H) , 0.85 (t, J = 7.4, 6H) . 2 , 2-dietil-7-fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono [5, 6-g] quinolina (Compuesto 120, Estructura 20 del Esquema III, en donde Rf = Rf = Et, Rf = trifluorometilo, Rf = F) .

Este compuesto se prepara de una manera similar a la descrita para el compuesto 102 (ejemplo 2) a partir de 7-amino-2, 2-dietil-l, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolina (0.100 g, 0.589 inmoles) , 2, 4, 4, 4-tetrafluoro-3, 3-dihidroxibutanoato de etilo (109 mg, 0.538 mmoles, 1.1 equivalentes), y ZnCl2 (100 mg, 0.734 inmoles, 1.5 equivalentes) en benceno (4.9 ml) seguido por p-TsOH (23.2 mg, 0.122 inmoles, 0.25 equivalentes), para proporcionar 98 mg (58%) del compuesto 120 después de cromatografía instantánea (CH2C12:EtOAc, 5:2). Datos para el compuesto 120. Rf 0.47 (5:2 de CH2C12 : EtOAc) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) 12.03 (s amplio, 1H) , 7.40 (s, 1H), 6.42 (s, 1H) , 4.40 (s, 1H) , 2.82 (t, J = 6. 6, 2H), 1.40-1.60 (m, 4H) , 0.93 (t, J= 7.4, 6H) .

EJEMPLO 23 (R/S) -4-etil-l-formil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-g] quinolina (Compuesto 121, estructura 42 del Esquema IX, en donde Rf = H) . 1,2,3, 4-tetrahidro-4-quinolina.

En un matraz de 200 ml de fondo redondo se introduce anilina (9.78 ml, 0.107 moles), ácido acrílico (7.36 ml, 0.107 moles) y tolueno (100 ml) . La mezcla de reacción se agita y se calienta a 100°C durante 16 h, se enfría a ta y el solvente se elimina in vacuo para proporcionar 10.34 g (60%) del ácido carboxílico intermediario deseado que se utiliza directamente sin purificación adicional para la siguiente etapa. En un matraz de fondo redondo de 500 ml se introduce el ácido (10.34 g, 0.064 moles) y ácido polifosfórico (200 ml) . La mezcla de reacción se agita y se calienta a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfría a ta, se vierte en 700 ml de una mezcla 1 : 1 de hielo/agua y se neutraliza lentamente con NaOH. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml) , se seca (Na2S04) y el solvente se remueve in vacuo para proporcionar un residuo sólido que se somete a cromatografía instantánea (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 6:1) para proporcionar 6.97 g (76%) de 1,2,3, 4-tetrahidro-4-quinolinona. Datos para 1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinona: E RMN (400 MHz, CDC13) d 7.84 (dd, J = 7.9, 1.1, 1H) , 7.28 (ddd, J= 7.9, 7.9, 1.2, 1H), 6.72 (ddd, J = 8.1, 8.1, 0.8, 1H) , 6.66 (d, J = 8.1, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.56 (t, J = 6.9, 2H) , 2.69 (t, J = 6.8, 2H) . 1- ter-butiloxicarbonil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinona (estructura 38 del Esquema IX) .

A una solución agitada de Boc20 (10.05 g, 0.046 moles) y 1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinona (6.16 g, 0.042 moles) en THF (100 ml) a 0°C se agrega lentamente DMAP (5.11 g, 0.042 moles) en 100 ml de THF. La mezcla de reacción se agita durante la noche, después se agrega agua (75 ml) a la mezcla y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml) . La fase orgánica se seca (Na2S04) y el solvente se elimina in vacuo para proporcionar un residuo sólido que se somete a cromatografía instantánea (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 8:2) lo cual proporciona 8.5 g (82%) de 1-ter-butiloxicarbamoil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinona. Datos para 1-ter-butiloxicarbamoil-1,2, 3, 4-tetrahidro-4-quinolinona: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.98 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H) , 7.76 (d, J= 8.4, 1H), 7.49 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.7, 1H) , 7.15 (ddd, J = 8.0, 8.0, 0.9, 1H) , 4.15 (t, J= 6.3, 2H) , (t, J = 6.3, 2H) , 2.76 (t, J = 6.6, 2H), 1.55 (s, 9H) .

(R/S) -l-ter-butiloxicarbonil-4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-4-hidroxiquinolina.

A un matraz de fondo redondo de 25 ml, secado a la flama, que contiene bromuro de etilmagnesio (4.0 ml de una solución de 3.0 M en Et20, 12.0 mmoles, 3.0 equivalentes), a -10°C, se agrega a una solución de 1-terbutiloxicarbonil-l,2,3,4-tetrahidro-4-quinolina (1.0 g, 4.0 mmoles) en Et20 (4 ml) . La mezcla de reacción se agita a -10°C durante 15 minutos, después se permite que se caliente hasta ta durante 10 min. Posteriormente se agrega con rapidez una solución 1.0 M de NaHS04 (10 ml) . La mezcla bifásica resultante se extrae con EtOAc (3 x 10 ml) , y los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano/EtOAc, 4:1), lo que proporciona 800 mg (71%) del producto deseado como un aceite amarillo claro (R£ 0.14, hexanos/EtOAc, 4:1). Datos para l-terbutiloxicarbonil-4-etil- l,2,3,4-tetrahidro-4-hidroxiquinolina: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.68 (d, 1H, J = 8.4, 8-H), 7.47 (dd, 1H, J= 7.9, 1.7, 5-H) , 7.21 (ddd, 1H, J = 7.4, 7.4, 1.6, 6-H) , 7.09 (ddd, lH, J= 7.8, 7.8, 1.1, 7-H) , 4.03 (ddd, 1H, J = 12.9, 7.4, 4.7, 2-H) , 3.47 (ddd, 1H, J = 13.1, 8.6, 4.3, 2-H) , 2.11 (ddd, 1H, J = 13.5, 8.6, 4.8, 3-H) , 1.86 (m, 3H, 3-H, CH2CH3) , 1.52 [s 9H, C(CH3)3], 0.89 (t, 3H, J = 7.5, CH3) .

(R/S) -4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina (estructura 39 del Esquema IX) .

A un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado a la flama que contiene l-ter-butiloxicarbonil-4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-4-hidroxiquinolina (800 mg, 2.88 mmoles) en una solución 1:1 de EtOAc/EtOH (20 ml) a ta se agregan 10% de Pd/C (aproximadamente 1 mol%) . Después de evacuación y lavado del recipiente 3 veces con nitrógeno, se agrega una gota de ácido trifluoroacético, el recipiente se evacúa una vez más, y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 h. Posteriormente la mezcla de reacción se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se transfiere a un matraz de fondo redondo de 25 ml con CH2C12 (3 ml) y se agita a ta. Se agrega TFA (1.2 ml) y la reacción se ventila y agita durante 2 h a ta. Se agrega una solución saturada de NaHC03 (ajustada a pH 9 con NaOH 3.0 M) hasta que la fase acuosa es de aproximadamente pH 9. La fase acuosa resultante se extrae con CH2C13 (3 x 10 ml) , y los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida para proporcionar 351 mg (71%) de un aceite incoloro, el cual se vuelve azul al exponerlo al aire (Rf 0.40, hexanos/EtOAc, 2:1). Datos para (R/S) -4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina: RMN (400 MHz, CDC13) 5 7.02 (d, 1H, J = 7.6, 8-H) , 6.96 (ddd, 1H, J = 1 .1 , 1 .1 , 1.3, 7-H) , 6.61 (ddd, 1H, J = 8.2, 8.2, 1.0, 6-H) , 6.47 (d, 1H, J = 7.9, 5-H) , 3.83 (s amplio, 1H, CH2NH) , 3.31 (ddd, 1H, J= 11.3, 11.3, 3.6, 2-H) , 3.25 (ddd, 1H, J = 9.7, 9.7, 4.8, 2-H) , 2.65 (dddd, 1H, J = 10.1, 5.1, 5.1, 5.1, 4-H) , 1.92 (dddd, 1H, J = 9. 6, 4.7, 4.7, 4.7, 3-H) , 1.82 ( , 1H, 3-H) , 1.74 (m, 1H, CH2CH3) , 0.98 (t, 3H, J = 7.4, CH3) .

(R/S) -7-amino-4-etil-l ,2, 3, 4-tetra idroquinolina (estructura 40 del Esquema IX) .

Un matraz de fondo redondo de 25 ml que contiene (R/S) -4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina (340 mg, 2.1 mmoles) se enfría a -10°C, y se agrega lentamente H2S04 concentrado (5 ml) . La solución resultante se calienta hasta la ta para llevar a cabo la disolución completa de la quinolina, después se enfría nuevamente a -10°C y se agita vigorosamente. Se agrega a gotas, lentamente HN03 fumante (85 µl) y la mezcla de reacción se vuelve de color rojo oscuro. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se vierte en hielo triturado y se diluye con agua (5 ml) . Se agrega NaHC03 saturado (80 ml) y se ajusta el pH a 9 con NaOH 3.0 M. Esta' fase acuosa se extrae con EtOAc (3 x 75 ml) y los extractos combinados se secan (NajSO , y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un aceite color rojo oscuro. Este material sin tratar se coloca en un matraz de fondo redondo de 250 ml con 1:1 de EtOAc/EtOH (40 ml) y 10% de Pd/C (aproximadamente 1 mol%) . El recipiente se evacúa y se lava con nitrógeno tres veces, después se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 h, se filtra y se concentra bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo, el cual se purifica por cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2Cl2/metanol, 9:1), lo que proporciona 210 mg (57%) del producto deseado como un aceite amarillo oscuro (Rf 0.50, CH2Cl2/MeOH, 9:1). Datos para (R/S) -7-amino-4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 6.81 (d, 1H, J = 8.1, 5-H) , 6.02 (dd, 1H, J = 8.0, 2.2, 6-H) , 5.84 (d, 1H, J = 2.3, 8-H) , 3.48 (s, 2H, NH2) , 3.27 (ddd, 1H, 1.1, 1.1, 1.1, 3.5, 2-H) , 3.20 (ddd, 1H, J = 9.8, 5.3, 4.5, 2-H) , 2.55 (dddd, 1H, J= 10.2, 5.2, 5.2, 5.2, 5.2, 4H) , 1.90 (dddd, 1H, J= 9.6, 9.6, 9.6, 4.7, 3-H), 1.72 (m, 2H, 3-H, CH2CH3) , 1.48 (m, 1H, CH2CH3), 0.96 (t, 3H, J = 7.4, CH3) .

(R/S) -4-etil-l,2,3, 4-tetrahidro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-g] quinolina (estructura 41 del Esquema IX).

A un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado a la flama, que contiene 7-amino-4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina (210 mg, 1.19 mmoles) en etanol (20 ml) a ta, se agrega etil- 4, 4, , 4-trifluoroacetoacetato (190 µl, 1.31 mmoles, 1.1 equivalentes), seguido por ZnCl2 (244 mg, 1.79 mmoles, 1.5 equivalentes) . La reacción se calienta a reflujo durante 6 h, punto en el cual todo el material inicial se a consumido (por análisis por CCD) . La mezcla de reacción se enfría a ta, y el solventes se elimina bajo presión reducida. Se agrega diclorometano (20 ml) y la fase orgánica se lava con NaHC03 (2 x 10 ml) saturado (1 x 10 ml) y salmuera, y después se seca (Na2S04) , y se concentra bajo presión reducida. Este producto sin tratar se purifica por cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH, 15:1), lo que proporciona 24.2 mg (7%) del producto deseado, como un sólido amarillo. Datos para (R/S) -4-etil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-g]quinolina: Rf 0.37, (CH2Cl2/MeOH, 9:1); XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.31 (s, 1H, 5-H), 6.47 (s, 1H, 7-H) , 6.37 (s, 1H, 10-H) , 3.34 (m, 2H, 2-H) , 2.70 (m, 1H, 4-H) , 1.88 (m, 2H, 3-H) , 1.62 (m, 2H, CH2CH3), 1.00 (t, 3H, J = 7.5, CH3) .

(R/S) -4-etil-l-formil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-g] quinolina (Compuesto 121, estructura 42, Esquema IX, en donde R = H) .

En un matraz de fondo redondo de 5 ml, una mezcla de (R/S) -4-etil-l-formil-l,2,3, 4-tetrahidro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-g] quinolina (27 mg, 0.091 mmoles) en ácido fórmico (0.14 ml, 3.6 mmoles, 40 equivalentes), se trata con anhídrido acético (30 µl, 0.32 mmoles, 3.5 equivalentes), y la mezcla de reacción se agita a ta durante la noche. La mezcla se suspenden con NaHC03 acuoso saturado (25 ml) . La capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 25 ml) y las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04) se filtran y se concentran hasta 21 mg (70%) del compuesto 121, un sólido blanco. Datos para el compuesto: -Rf 0.51 (11.5:1 CH2C12: MeOH); XH RMN (400 MHz, CDC13) d 12.40 (s, 1H, C(0)NH, 8.98 (s, 1H, C(O)H), 7.63 (s, 1H, 5-H) , 7.21 (s, 1H, 10-H), 7.01 (s, 1H, 7-H) , 3.85-3.95 (m, 1H, 2-H) , 3.75-3,85 (m, 1H, 2-H), 2.75-2.85 (m, 1H, 4-H) , 1.90-2.05 (m, 2H, 2 3-H) , 1.70-1.80 (m, 1H, CHCH3) , 1.55-1.65 (m, 1H, CHCH3) , 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3) .

EJEMPLO 24 (R/S) -4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (trifluoroacetil) -6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-g] quinolina (Compuesto 122, estructura 42, Esquema IX, en donde R = CF3) .

En un matraz de fondo redondo de 5.0 ml, una mezcla de (R/S) -4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (trifluoroacetil) -6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-g] quinolina (11.3 mg, 0.038 mmoles) trietilamina (6.4 µl, 0.046 inmoles) y CH2C12 (2.0 ml) se trata con anhídrido trifluoroacético (6.5 µl, 0.046 inmoles) y se agita durante 24 h a ta. La mezcla después se divide con H20 (10 ml) y CH2C12 (10 ml) . La capa acuosa se extrae con CH2C12 (2 x 15 ml) , y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtra y se concentra hasta un sólido amarillo. La purificación por cromatografía instantánea (columna 2 x 15 cm, hexano:EtOAc, 1:1) proporciona 7.6 mg (50%) del compuesto 122, un sólido amarillo claro. Datos para el compuesto 122: Rf 0.48 (11.5:1 CH2C12; MeOH); XH RMN (400 MHz, CDC13) d 11.72 (s amplio, 1H, C(O)NH), 7.77 (s amplio, 1H, 10- H), 7.67 (s, 1H, 5-H), 7.08 (s, 1H, 7-H) , 4.00-4.10 (m, 1H, 2-- H), 3.72-3.82 (m, 1H, 2-H) , 2.83-2.93 (m, 1H, 4-H) , 2.19-2.29 (m, 1H, 3-H), 1,75-1.94 (m, 2H, 3-H, CHCH3) , 1.58-1.67 (m, 1H, CHCH3), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H, CH3) .

EJEMPLO 25 (R/S) -acetil-4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-g] quinolina (Compuesto 123, estructura 42, Esquema IX, en donde R = Me) .

En un matraz de fondo redondo de 25 ml, una mezcla de (R/S) -4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-g] quinolina (116 mg, 0.39 mmoles, 1.0 equivalentes), y trietilamina (0.218 ml, 1.56 mmoles, 0.4 equivalentes) en dicloroetano (3.0 ml) se trata con cloruro de acetilo (0.111 ml, 1.56 mmoles, 4.0 equivalentes) a gotas, y se agita durante 7 h. La mezcla se divide con H20 (25 ml) y se CH2C12 (25 ml) . Las capas acuosas se extraen con CH2C12 (2 x 25 ml) , y los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran hasta un sólido amarillo.

El espectro de XH RMN muestra que aún permanece el material inicial. El material sin tratar se trata con trietilamina (0.22 ml, 1.6 mmoles, 4.0 equivalentes) y cloruro de acetilo ( 42 µl, 0.58 mmoles, 1.5 equivalentes) en dicloroetano (7.0 ml) .

Después de 8 h, la mezcla se divide con H20 (25 ml) y se CH2C12 (25 ml) . Las capas acuosas se extraen con CH2C12 (2 x 25 ml) , y los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran hasta un sólido amarillo. El material sin tratar (17.0 mg) se trata con K2C03 (6.9 mg, 0.050 mmoles, 1.0 equivalentes) en MeOH durante 15 minutos. La mezcla de reacción se divide con CH2C12 (10 ml) y amortiguador del fosfato pH 7 (10 ml) , se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra hasta un sólido amarillo. La purificación por CLAP 5 semipreparativa (columna en fase inversa ODS, 3:1 de MeOH: agua) proporciona 2.4 mg (14%) del compuesto 123 como un sólido blanco. Datos para el compuesto 123: Rf 0.23 (1:1 hexano- EtOAc) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 11.25 (s amplio, 1H, C(O)NH), 7.60 (s amplio, 1H, 10-H) , 7.58 (s, 1H, 5-H) , 6.99 (s, 1H, 7- ^ 10 H) , 3.88.3.98 (m, 1H, 2-H) , 3.70-3.80 (m, 1H, 2-H) , 2.70-2.80 (m, 1H, 4-H) , 2.36 (s, 3H, C(0)CH3), 2.05-2.12 (m, 1H, 3-H) , 1.80-1.90 ( , 1H) , 1.70-1.80 (m, 1H) , 1.60-1.66 ( , 1H) , 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3) .

EJEMPLO 26 (R/S) -4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-10-nitro-6- (trifluorometil) -8- piridono [5, 6-g] quinolina (Compuesto 124, estructura 44 del Esquema X, en donde Rf = Et, Rf = H) . 20 En un matraz de fondo redondo de 15 ml se enfría a 0°C una mezcla de (R/S) -4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-10-nitro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-g] quinolina (64.7 mg, 0.22 inmoles) en H2S04 (2.0 ml) . Se agrega durante 1.2 minutos HN03 fumante (20.0 µl, 0.44 mmoles, 2 equivalentes) diluido en H2S04 (0.4 ml) y se calienta a ta durante un período de 10 min. La mezcla se vierte en una mezcla de hielo (25 g) y K2C03 (7.0 g) . La capa acuosa se extrae con CH2C12 (2 x 25 ml) , y las capas orgánicas combinadas se lavan con amortiguador de fosfato pH 1 , se seca (MgS04) , se filtra y se concentra hasta un sólido amarillo. La purificación por cromatografía instantánea (columna 2 x 15 cm, CH2C12 : EtOAc, 9:1) proporciona 5.1 mg (6%) del compuesto 124, un sólido naranja. Datos para el compuesto 124: Rf 0.29 (9:1 CH2C12 : EtOAc) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 12.38 (s amplio, 1H, C(O)NH), 9.82 (s amplio, 1H, NH) , 7.48 (s, 1H, 5-H) , 6.84 (s, 1H, 7-H) , 3.62-3.70 (m, 2H, 2 x 2-H) , 2.75-2.84 (m, 1H, 4-H), 1.92-2.02 (m, 2H, 2 x 3-H) , 1.59-1.67 (m, 2H, CH2CH3), 1.01 (t, J= 7.4 Hz, 3H, CH3) .

EJEMPLO 27 1,2,3, 4-tetrahidro-2, 2-dimetil-10-nitro-6- (trif luorometil) -8-piridono [5, 6-g] quinolina (Compuesto 125, estructura 44 del Esquema X, en donde Rf = H, Rf = Me) y 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2, 2-dimetil-7, 10-dinitro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6 g] quinolina (Compuesto 126, estructura 45 del Esquema X, en donde Rf = H, Rf = Me) 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2,2-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono[5, 6-g] quinolina (estructura 20 del Esquema III, en donde Rf = Rf = Me, Rf = trifluorometilo, Rf = H) .

Este compuesto se prepara de manera similar a la descrita para el compuesto 102 (ejemplo 2) a partir de 7-amino- 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2, 2-dimetilquinolina (2.35 g, 12 inmoles), 4, 4, 4-trif luoroacetoacetato de etilo (2.15 g, 13 inmoles, 1.1 equivalentes) y ZnCl2 (2.74 g, 20 inmoles, 1.7 equivalentes) para proporcionar 1.91 g (48%) de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2, 2-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono [5, 6-g] quinolina. Datos para 1,2,3, 4-tetrahidro-2, 2-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono [5, 6-g]quinolina: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 11.70 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 2.65 (t, J= 6.6 Hz, 2H) , 1.61 (t, J= 6.6 Hz, 2H) , 1.17 (s, 6H) . 1,2,3, 4-tetrahidro-2, 2-dimetil-10-nitro-6- (trif luorometil) -8-piridono [5, 6-g] quinolina (Compuesto 125, estructura 44 del Esquema X, en donde Rf = H, Rf = Me) y 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2, 2-dimetil-7, 10-dinitro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6 g] quinolina (Compuesto 126, estructura 45 del Esquema X, en donde Rf = H, Rf = Me) .

Este compuesto se prepara de una manera similar a la descrita para el compuesto 124 (ejemplo 26) a partir de 1,2,3, 4-tetrahidro-2, 2-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono [5, 6-g] quinolina (65 mg, 0.22 mmoles) HN03 fumante (26 ml, 0.66 inmoles, 3.0 equivalentes) en H2S04 concentrado (1.4 ml) para proporcionar 18 mg (24%) del compuesto 125, un sólido naranja, y 19 mg (22%) del compuesto 126, un sólido naranja. Datos para el compuesto 125: Rf 0.38 (11.5:1 CH2C12 :MeOH) ; X RMN (400 MHz, CDC13) d 12.38 (s amplio, 1H, C(O)NH), 9.67 (s amplio, 1H, NH) , 7.51 (s, 1H, 5-H) , 6.83 (s, 1H, 7-H) , 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2 bencílico), 1.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H, 2 x 3-H) , 1.44 (s, 6H, 2 x (CH3)2), Datos para el compuesto 126: Rf 0.24 (2:1 hexanos : EtOAc) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 12.85 (s amplio, 1H, C(O)NH), 9.83 (s amplio, 1H, NH) , 7.53 (s, 1H, 5-H) , 2.96 (t, J = 6. 1 Hz, 2H, CH2 bencílico), 1.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H, 2 3-H) , 1.47 (s, 6H, 2 x (CH3)2).

EJEMPLO 28 (R/S) -4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l-nitro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-g] quinolina (Compuesto 127, estructura 46 del Esquema X, en donde Rf = Et, Rf = H) .

En un matraz de fondo redondo de 15 ml se enfría a 2°C una mezcla de (R/S) -4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l-nitro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-g] quinolina (50.0 mg, 0.17 mmoles) y H2S04 (2.0 ml) . Se agrega durante un período de 2.0 min HN03 fumante (15.0 µl, 0.33 mmoles, 2 equivalentes) diluido en H2S04 (0.5 ml) y se agita a 4°C durante 45 min, después se vierte en una mezcla de hielo (25 g) y K2C03 (6.0 g) . La capa acuosa se extrae con CH2C12 (2 x 25 ml) , y las capas orgánicas combinadas se lavan con amortiguador de fosfato pH 7, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran hasta un sólido amarillo. La purificación por cromatografía instantánea (columna 2 x 15 cm, CH2C12:EtOAc, 9:1) proporciona 10.2 mg (18%) del compuesto 127, un sólido naranja y 8.1 mg (14%) del compuesto 124, un sólido naranja. Datos para el compuesto 127: Rf 0.14 (9:1 CH2C12 : EtOAc) ; XH RMN (400 MHz, CDC13) d 12.32 (s amplio, 1H, C(O)NH) 8.17 (s, 1H, 10-H) , 7.66 (s, lH, 5-H) , 7.06 (s, 1H, 7-H) , 4.09 (dt, J = 15.0, 4.9 Hz, 1H, 2-H) , 3.71 (ddd, J = 15.5, 10.0, 6.1 Hz, 1H, 2-H) , 2.85-2.92 (m, 1H, 4-H) , 2.00-2.10 (m, 2H, 2 x 3-H) , 1.63-1.72 (m, 1H, CHCH3) , 1.53-1.61 (m, 1H, CHCH3), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

Actividad en el Receptor Esteroideo Utilizando el ensayo "cis-trans" o de "cotransfección" descrito por Evans et al., Science, 240 : 889-95 (13 de mayo de 1988), la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia, se probaron los compuestos de la presente invención y se encontró que tienen una fuerte actividad específica tanto como agonistas, agonistas parciales y antagonistas de AR. Este ensayo se describe con detalle adicional en las patentes Norteamericanas Nos. 4,981,784 y 5,071,773, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente como referencia.

El ensayo de co-transfección proporciona un método para identificar agonistas funcionales y agonistas parciales los cuales imitan, o antagonistas los cuales inhiben en efecto el efecto de hormonas nativas, y cuantificar su actividad para proteínas IR que respondan. A este respecto, el ensayo de cotransfección imita a un sistema in vivo en el laboratorio. De manera importante, la actividad en el ensayo de co-transfección se correlaciona muy bien con la actividad in vivo conocida, de manera que el ensayo de co-transfección funciona como un elemento de predicción cualitativo y cuantitativo de la farmacología in vivo de compuestos probados. Véase, por ejemplo, T. Berger et al. 41 J. Steroid Biochem Molec. Biol. 773 (1992), la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. En el ensayo de co-transfección, se introduce un ADNc clonado para un IR (por ejemplo PR, AR o GR humanos) bajo el control de un promotor constitutivo (por ejemplo el promotor SV 40) por transfección (un procedimiento para inducir a las células a captar genes extraños) y una célula de fondo carente sustancialmente de IR endógenos. Este gen introducido dirige a las células receptoras a elaborar la proteína de interés IR. También se introduce un segundo gen (co-transfectados) dentro de las mismas células junto con el gen para IR. Este segundo gen, que comprende el ADNc para una proteína indicadora, tal como luciferasa de libélula *** (LUC) , controlado por una hormona apropiada que responde al promotor que contiene al elemento de respuesta hormonal (HRE) . Este plásmido indicador funciona como un indicador para la actividad moduladora de transcripción de IR objetivo. Por lo tanto, el indicador actúa como un sustituto para los productos (ARNm y después proteínas) que normalmente se expresan por un gen bajo el control de un receptor objetivo y su hormona nativa. El ensayo de co-transfección puede detectar pequeños agonistas o antagonistas moleculares de los IR objetivo. Al exponer las células transfectadas a un compuesto ligando agonista incrementa la actividad indicadora en las células transfectadas. Esta actividad se puede medir convenientemente, por ejemplo, al incrementar la producción de luciferasa, lo cual refleja los incrementos mediados por IR, dependientes del compuesto, en la transcripción del indicador. Para detectar antagonistas, el ensayo de co-transfección se lleva a cabo en presencia de una concentración constante de un agonista respecto al IR objetivo (por ejemplo, progesterona para PR) que se sabe induce una señal indicadora definida. Un incremento en las concentraciones del antagonista sospechoso disminuirá la señal indicadora (por ejemplo producción de luciferasa) . Por lo tanto, el ensayo de co-transfección es útil para detectar tanto agonistas como antagonistas de IR específicos. Además, determina no sólo si un compuesto interactúa con un IR particular, sino también si esta interacción imita (agoniza) o bloquea (antagoniza) los efectos de las moléculas reguladoras nativas sobre la expresión del gen objetivo, así como la especificidad y fuerza de esta interacción. Se evaluó la actividad de los compuestos moduladores receptores de esteroide seleccionados de la presente invención utilizando el ensayo de co-transfección, y en ensayos de unión IR estándar, de acuerdo con los siguientes ejemplos ilustrativos .

EJEMPLO 29 Ensayo de co-transfección Se cultivaron células CV-1 (fibroblastos de riñon de mono verde africano) en presencia de medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado con suero bovino fetal purificado en resina de carbón activado al 10% y después se transfiere a placas de microtitulación de 96 pozos en el día previo a la transfección. Para determinar la actividad agonista y antagonista AR de los compuestos de la presente invención, se transfectó transitoriamente a las células CV-1 con coprecipitación con fosfato de calcio de acuerdo con el procedimiento de Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Mol . Biol . , 733 (1992), con los siguientes plásmidos: pShAR (5 ng/pozos) , indicador MTV-LUC (100 ng/pozos), pRS-ß-Gal (50 ng/pozos) y ADN de relleno (pGEM; 45 ng/pozos) . El plásmido receptor, pRShAR, contiene AR humano bajo el control constitutivo del promotor SV-40, como se describe de manera más completa en J.A. Simental et al., "Transcriptional activation and nuclear targeting signáis of. the human androgen receptor", 266, J. Biol . Chem. , 510 (1991). El plásmido indicador, MTV-LUC contiene el ADNc para luciferasa de luciérnaga (LUC) bajo el control de la sección repetida terminal larga del virus tumoral mamario de ratón (MTV) , un promotor condicional que contiene un elemento de respuesta a andrógeno. Véase, por ejemplo, Berger et al. supra. Además, se incluye pRS-ß-Gal que codifica para la expresión constitutiva de ß-galactosidasa de E. coli (ß-Gal) , como un control interno para evaluación de la eficiencia de transfección y la toxicidad del compuesto. Seis horas después de la transfección se retira el medio y las células se lavan con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . Se agregaron a las células medios que contiene compuestos de referencia (es decir, progesterona como un agonista PR, mifepristona ( (llbeta, 17beta) -11- [4- (dimetilamino) fenil] -17-hidroxi-17- (1-propinil) estra-4, 9-dien- 3-ona; RU486; Roussel Uclaj ) como un agonista de PR; dihidrotestosterona (DHT: Sigma Chemical) como un agonista de AR y 2-OH-flutamida (el metabolito activo de 2-metil-N- [4-nitro-3-trifluorometil) fenil]pronanamida; Schering-Plough) como un agonista de AR; estradiol (Sigma) como un agonista de ER e ICI 164,384 (N-butil-3, 17-dihidroxi-N-metil- (7-alfa, 17-beta) -estra-l, 3, 5 (10) -trien-7-undecanamida; ICI Americas) como un antagonista de ER; dexametasona (Sigma) como un agonista de GR y RU486 como un antagonista de GR; y aldosterona (Sigma) como un agonista de MR y espirolactona (gama-lactona del ácido (7-alfa- [acetiltio] -17-alfa-hidroxi-3-oxopregn-4-eno-2 carboxílico; (Sigma) como un antagonista de MR) y/o los compuestos moduladores de la presente invención en concentraciones que varían desde 10"2 hasta 10"5 M. Para cada muestra sé utilizaron 3 o 4 duplicados. Las transfecciones y los procedimientos subsecuentes se realizaron en una estación de trabajo de laboratorio automatizada Biomek 1000. Después de 40 horas, las células se lavaron con PBS, se usaron con un amortiguador basado en Tritón X-100 y se ensayaron para determinar actividades de LUC y ß-Gal utilizando un luminómetro o espectrofotómetro, respectivamente. Para cada duplicado, se calculó la respuesta normalizada (NR) como Respuesta de LUC/velocidad de ß-Gal en donde velocidad de ß-Gal = ß-Gal • lxlO-5/tiempo de incubación de ß-Gal.

Se calcularon la media y el error estándar de la media (SEM) de la NR. Se graficaron los datos como una respuesta del compuesto en comparación con los compuestos de referencia sobre el intervalo de la curva dosis/respuesta. Para experimentos de agonistas, se cuantificó la concentración efectiva que produce 50% de respuesta máxima (CE50) . La eficacia del agonista es una función (%) de la expresión de LUC en relación a la producción máxima de LUC por el agonista de referencia para PR, AR, ER, GR, o MR. Se determinó la actividad antagonista al probar la cantidad de expresión de LUC en presencia de una cantidad fija de DHT como un agonista de AR y progesterona como un agonista de PR a una concentración de CE50. Se cuantificó la concentración del compuesto de prueba que inhibe 50% de la expresión de LUC inducida por el agonista de referencia (CI50) . Además, se determinó la eficacia de antagonistas como una función (%) de la inhibición máxima.

Ensayo de unión de IR Ensayo de unión de AR: Para el ensayo de unión de células completas, se transfectaron células COS-l en placas de microtitulación de 96 pozos que contiene DMEM-FBS al 10%, como se describe antes con el siguiente ADN plasmídico: pRShAR (2 ng/pozos), pRS-ß-Gal (50 ng/pozos) , y pGEM (48 ng/pozos) . Seis horas después a la transfección, se retira el medio, las células se lavan con PBS y se agrega medio fresco. Al siguiente día, se cambia el medio a uno libre de DMEM suero para eliminar cualquier ligando endógeno que pueda formar complejos con el receptor en las células. Después de 24 horas en medio libre de suero, se realizaron ya sea un análisis de saturación para determinar Kd para dihidrotestosterona tritiada (3H-DHT) o AR humano, o un ensayo de unión competitivo para la evaluar la capacidad de los compuestos de prueba para competir con 3H-DHT por AR. Para el análisis de saturación, se agregaron a las células medios (DMEM-0.2% de CA-FBS) que contiene 3H-DHT (en concentraciones que varían desde 12 nm hasta 0.24 nM) en ausencia (unión total) o presencia (unión no específica) de un exceso molar de 100 veces de DHT no marcado. Para el ensayo de unión competitiva, se agregaron a las células medio que contiene 3H-DHT 1 nM y compuestos de prueba en concentraciones que varían desde 10~10 hasta 10"6 M. Para cada muestra se utilizaron 3 duplicados. Después de tres horas a 37°C, se extrajo una alícuota de la media de unión total a cada concentración de 3H-DHT para estimar la cantidad de 3H-DHT libre. Se retiró el medio restante, las células se lavaron tres veces, con PBS para remover el ligando no unido, y las células se usaron con amortiguador basado en Tritón X-100. Los lisados se ensayaron para determinar la cantidad de 3H-DHT unido y la actividad de ß-Gal utilizando un contador de centelleo y un espectrofotómetro, respectivamente . Para el análisis de saturación, se definió la diferencia entre la unión total y la unión no específica, normalizada por la velocidad de ß-Gal, como la unión específica. Se evaluó la unión específica por análisis Scatchard para determinar Kd para 3H-DHT. Véase, por ejemplo, D. Rodbard, "Mathematics and statistics of ligand assay: an ilustrated guide" .En: J. Langon y J. J. Clap, eds., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A, Inc., Mew York, pp. 45-99, (1981) , la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. Para los estudios de competencia, se graficaron los datos como la cantidad de 3H-DHT (% del control en ausencia del compuesto de prueba) que permanece sobre el intervalo de la curva dosis/respuesta para un compuesto dado. Se cuantificó la concentración de compuesto de prueba que inhibe 50% de la cantidad de 3H-DHT unida en ausencia de ligado de competencia (CI50) después de la transformación log-logit. Se determinaron los valores de KL por aplicación de la ecuación de Cheng-Prusoff de los valores CI50, en donde: K. = so ( 1 + [3H-DTH] /Kd par a 3 H- DHT Después de corregir la unión no específica, se determinaron los valores de CI50. Se define el valor de CI50 como la concentración de ligando de competencia necesario para reducir la unión específica en 50%. Se determinó el valor de CI50 gráficamente a partir de la gráfica log-logit de los datos. Se determinaron los valores K^ por aplicación de la ecuación de Cheng-Prusoff a los valores de CI50, la concentración del ligando marcado y la Kd de ligando marcado. Los resultados de los ensayos de actividad de agonista, antagonista y de unión de los compuestos moduladores de receptor de andrógeno seleccionados de la presente invención y los compuestos de referencia estándar sobre AR, así como la reactividad cruzada de los compuestos seleccionados sobre los receptores PR, ER, MR y GR, se muestran en las tablas 1-2 a continuación. La eficacia se reporta como el porciento máximo de respuesta observado para cada compuesto en relación a los compuestos agonistas y antagonistas de referencia indicados antes. En las tablas 1-2 también se reporta para cada compuesto su potencia antagonista, o CI50 (la cual es la concentración (nM) necesaria para reducir la respuesta máxima en 50%) , su potencia agonista o CI50 (nM) .

Tabla 1: Actividad agonista, agonista parcial, antagonista y de unión de compuestos moduladores de receptor de andrógeno de la presente invención y el compuesto agonista de referencia, dihidrotestosterona (DHT) , y compuestos antagonistas de referencia, 2- hidroxiflutamida (Flut) y casodex (Cas) , sobre AR. na = no activo (es decir, eficacia de <20 y potencia de >10,000) 5 nt = no probado.

Tabla 2: Potencia total agonista y antagonista de compuestos moduladores receptiores de andrógenos seleccionados de la presente invención y los compuestos agonistas y antagonistas de referencia mostrados en la tabla 1 sobre PR, AR, ER, GR, y MR. na = no activo (es decir, eficacia de >20 y potencia de >10,000); nt = no probado.

Como se puede ver en las tablas, los compuestos 109 y 112 son agonistas AR altamente selectivos, mientras que los compuestos 105, 111 y 113 son agonistas/antagonista de AR mixtos. De manera importante, los compuestos AR muestran poca o nula reactividad cruzada sobre otros receptores de esteroides sexuales. En contraste, los antagonistas PR conocidos, RU486, muestran reactivida cruzada fuerte tanto para GR como para AR, lo que muestra una potencia esencialmente equivalente como antagonista de PR y de GR, y fuerte actividad como un antagonista de AR.

EJEMPLO 30 Actividad de Ornitina Descarboxilasa Renal de Ratón (ODC) como un Ensayo in vivo para Determinar la Actividad de los Moduladores AR.

La ornitina descarboxilasa (ODC) es la primera enzima limitante de velocidad para la síntesis de poliamina y cataliza la conversión de L-ornitina a putrescina, liberando C02. Es una enzima constutiva presente en todas las células y tejidos. La concentración de ODC es muy baja en células en reposo; pero, como parte de la respuesta del crecimiento, se incrementa muchas veces en pocas horas de exposición a estímulos tróficos, tales como hormonas, medicamentos y factores de crecimiento. Véase G. Scalabrino, et al. "Polyamines and Mammalian Hormones", Mol . Cell . Endocrinol . 77:1-35, 1991. Esta enzima en el riñon de ratón es estimulada específicamente por andrógenos, pero no por estrógeno, progesterona o glucocorticoides. Véase O. . Janne, et al. "Ornithine Decarboxylase mRNA in Mouse Kidney: A Low Abundancy Gene Product Regulated by Androgens with Rapid Kinetics", Ann New York Academic od Science 438:72-84, 1984 y J.F. Catterall et al. "Regulation of Gene Expression by /Androgen in Murine Kidney", Rec. Prog. Hor. Res . 42:71-109, 1986. La inducción por andrógenos de actividad ODC y la expresión de genes ocurre rápidamente, la cual se vuelve estimulada máximamente en las siguientes 24 h de una sola dosis de testosterona. Por lo tanto, se utiliza como un ensayo agudo para determinar la respuesta específica de andrógeno de compuestos, que incluye compuestos de la presente invención, in vivo. En este ensayo, se agruparon ratones ICR macho, castrados, (~ 30 g, 5-6 semanas de edad) en cuatro grupos, y se trataron durante 1 ó 3 días como sigue: 1) vehículo control 2) propionato de testosterona (TP) (0.01-1.0 mg/ratón o 0.3-30 mg/kg, s.c.) 3) TP (3 mg/kg, s.c.) más un compuesto de referencia o un compuesto de la presente invención (30-90 mg/kg, oralmente/s . c. ) para demostrar actividad antagonista, o 4) un compuesto de la presente invención sólo (30-90 mg/kg, oralmente/s . c. ) para demostrar actividad agonista /AR.

Los animales fueron sacrificados 24 h después de la última dosificación y se recolectaron y homogenizaron el par de riñones. Los homogeneizados se centrifugaron para obtener un sobrenadante (citosol), el cual se incuba con [3H] ornitina ornitina durante 1 hora. Se midió la actividad de esta enzima por un análisis titulométrico de la velocidad de producción de [3H]putrescina. Los resultados se expresan como femtomoles de [3H] putrescina formada por mg de proteína, por hora. R.

Djurhuus "Ornithine Decarboxilase (EC4.1.1.17) Assay Based Upon the Retention of Putrescine by a Strong Cation-Exchange Paper", Anal . Biochem. 113:352-355, 1981.

Modo agonista AR El propionato de testosterona (TP) induce la actividad ODC de una manera dependiente de la dosis dentro de las dosis de 0.01 a 1.0 mg/ratón. Inclusoa la dosis más alta utilizada (1 mg/ratón) , no se saturó la actividad inducida de ODC, la cual es un incremento de 700 veces en comparación con los controles castrados. La testosterona también muestra efectos estimuladores similares en actividades ODC con menos potencia comparada con TP (véase tabla 3) . Sin embargo, el estradiol (0.02 mg/ratón) o la progesterona (1 mg/ratón) no mostraron ninguna actividad estimuladora sobre esta enzima. El incremento en la actividad de ODC es acompañado por cambios paralelos, aunque menores, en los pesos de las vesículas seminales. Por ejemplo, TP (1.0 mg/ratón/día) produce un incremento de 700 veces en la actividad de ODC, mientras que los incrementos en los pesos de las vesículas seminales fueron de 4 a 5 veces .

Tabla 3. Efectos Androgénicos de Compuestos Esteroides Conocidos sobre la Actividad ODC Renal en Ratones (veces de incremento comparado con controles castrados) .

Modo antagonista AR Cuando se utilizó propionato de testosterona (0.1 mg/ratón) para inducir la actividad enzimática, los antagonistas AR de referencia, flutamida, casodex y acetato de ciproterona, inhibieron esta inducción. Los compuestos de la presente invención demuestran actividad antagonista AR en este modelo de ensayo, como se muestra en la tabla 4.

Tabla 4. Efectos Anti-Androgénicos en Actividad de ODC Renal en Ratón. . a: La administración de todos los compuestos a ratones castrados se combinó con la inyección de TP (0.1 mg/ratón/día, s.c.) para probar antagonistas AR. b: % de inhibición de la actividad de ODC inducida por propionato de testosterona (TP) . Aquí, el grupo TP es de inducción completa y 0% de inhibición; mientras que el grupo castrado sirvió como línea de base, indicando 100% de inhibición. Los números negativos indican que el compuesto presentado no tiene efectos antagonistas AR, mientras que la actividad de ODC fue cierto porcentaje mayor que el grupo tratado con TP.

Aplicaciones Farmacológicas y otras Aplicaciones Como será discernible por aquellos familiarizados en técnica, los compuestos moduladores de receptor de andrógeno de la presente invención se pueden utilizar fácilmente en aplicaciones farmacológicas en donde se desea actividad antagonista o agonista de AR, y en donde se desea minimizar reactividades cruzadas con otros IR relacionados con receptores esteroides. Las aplicaciones in vivo de la invención incluyen administración de los compuestos descritos a sujetos mamíferos, y en particular a humanos. El siguiente ejemplo proporciona formulaciones de composiciones farmacéuticas ilustrativas.

EJEMPLO 31 Se preparan cápsulas de gelatina dura utilizando los siguientes ingredientes: Los ingredientes anteriores se mezclan y se llenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 250 mg. Se prepara una tableta utilizando los ingredientes siguientes : Los componentes se mezclan y se comprimen para formar tabletas, cada tableta pesa 665 mg. Se elaboran como sigue tabletas, cada una contiene 60 mg de ingrediente activo: El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz Norteamericano No. de malla 45 y se mezcla cuidadosamente. La solución de PVP se mezcla con los polvos resultantes, los cuales después se hacen pasar a través de un tamiz Norteamericano No. de malla 14. Los granulos producidos de esta manera se secan a 50°C y se hacen pasar a través de un tamiz Norteamericano No. de malla 18. El SCMS, el estearato de magnesio y el talco, que previamente se han hecho pasar a través de un tamiz Norteamericano No. de malla 60, posteriormente se agregan a los granulos los cuales, después del mezclado, se comprimen en una máquina tableteadora para proporcionar tabletas, cada una pesa 150 mg. Se pueden elaborar como sigue supositorios, cada uno contiene 225 mg de ingrediente activo: El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz Norteamericano No. de malla 60 y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturado fundidos previamente utilizando el calor mínimo necesario. Posteriormente la mezcla se vierte en un moldeo de supositorio de capacidad normal de 2 g y se permite que enfríe. Se puede preparar como sigue una formulación intravenosa: El compuesto se disuelve en el glicerol y después la solución se diluye lentamente con solución salina isotónica.

La solución de los ingredientes anteriores se administran intravenosamente a una velocidad de 1 ml por minuto, a un paciente. Aunque de acuerdo a los estatutos originales, se han proporcionado las modalidades y condiciones de procesamiento preferidas, el alcance de la invención no se limita a los mismos o por los mismos. Diversas modificaciones y alteraciones de la presente invención serán evidentes para aquellos familiarizados en la técnica sin apartarse del alcance y espíritu de la presente invención. En consecuencia, para una comprensión del alcance de la presente invención, se hace referencia a las siguientes reivindicaciones : Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula: 0 0 10 15 O 25 en la que:

R1 es hidrógeno, F, Cl, Br, I, N02, OR20, R21R22, SR20, un alquilo de o perhaloalquilo, o es un alilo, arílmetilo, alquinilo, alquenilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, en donde R21 es hidrógeno, un alquilo de Ci-Cg o perfluoaralquilo, arilo, heteroarilo, alilo o arilmetilo opcionalmente sustituido, S02R23 o S(0)R23, en donde R23 es hidrógeno, un alquilo de Cx-C6 o perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, alilo opcionalmente sustituido o arilmetilo, R20 es hidrógeno, un alquilo de Ci-Cg perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, alilo opcionalmente sustituido o arilmetilo, y R22 es hidrógeno, un alquilo de C?-CA o perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, alilo opcionalmente sustituido o arilmetilo, OR20

O NHR21; R2 es hidrógeno, F, Br, Cl, un alquilo de o perhaloalquilo, arilo, heteroarilo, CF3, CF2H, CFH2, CF2OR20, o CH2OR20, o OR20, en la que R20 tiene la misma definición indicada antes; R3 es hidrógeno, un alquilo de F, Cl, Br, I, OR20, NR21R22 o SR20 en la que R20 a R22 tienen las definiciones indicadas antes; R4 y R5 cada uno independientemente son hidrógeno, un alquilo de Cx-C4 o perfluoroalquilo, heteroarilo, alilo opcionalmente sustituido, arilmetilo, alquinilo o alquenilo, o un arilo opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o NR21R22, o R4 y Rs, tomados juntos pueden formar un anillo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o NR21R22, en donde R20 a R22 tienen las definiciones proporcionadas antes; R4 y R7 cada uno independientemente, son hidrógeno, an alquilo de o perfluoroalquilo, heteroarilo, alilo opcionalmente sustituido, arilmetilo, alquinilo o alquenilo, o un arilo opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o NR21R22 o R6 y R7, tomados juntos pueden formar un anillo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o NR21R22, donde R20 a R22 tienen las definiciones proporcionadas antes; R8 es hidrógeno, un alquilo de ^-0^ o perfluoroalquilo, hidroximetilo, arilo, heteroarilo o alilo opcionalmente sustituido, arilmetilo, alquinilo o alquenilo; _ R*_ a R18, cada uno independientemente son hidrógeno, un alquilo de Ci-C* o perfluoroalquilo, heteroarilo, alilo opcionalmente sustituido, arilmetilo, alquinilo o alquenilo o un arilo opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o NR21R22, o cualquiera dos de R9 a R18, tomados juntos, pueden formar un anillo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o NR21R22, en donde R20 a R22 tienen las definiciones proporcionadas en lo anterior. R19 es F, N02 o SR20, en donde R20 tiene la definición proporcionada antes;

R24 es hidrógeno, un alquilo de Cj.-C4, F, Cl, Br, I, N02 OR20 o ?R21R22 o SR20 en donde R20 a R22 tienen las definiciones proporcionadas antes; R2S es hidrógeno, ,un alquilo de perfluoroalquilo, hidroximetilo, arilo, heteroarilo o alilo opcionalmente sustituido, arilmetilo, alquinilo o alquenilo, o R25 y R8, tomados juntos, pueden formar un anillo de tres a siete miembros opcionalmente sustituidos con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o ?R21R22, en donde R20 a R22 tienen las definiciones proporcionadas .antes;. ... . _.. _ _- . . . -. R26 es hidrógeno, un alquilo de C-L-Cg o perfluoroalquilo, ?02, OR20, C(0)R20, C(0)OR20, C(0)?R21, R22, oun arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, alilo o arilmetilo, en donde R20 a R22 tiene las definiciones proporcionadas antes; R27 y R28, cada uno independientemente, son hidrógeno, F, Cl, Br, I, OR20, ?R21R22, un alquilo de C^C* o perfluoroalquilo, heteroarilo, alilo opcionalmente sustituido, arilmetilo, alquinilo o alquenilo, o un arilo opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, 'Br, OR20 o ?R21R22, o R27 y R28, tomados juntos, pueden formar un anillo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o ?R21R22, en donde R20 a R22 tienen las definiciones proporcionadas antes; m es 0 ó 1; n es O ó 1; y o es O ó 1; Y es O o S; Z es O, S, NH, NR22 o NCOR22, en donde R22 tiene la misma definición proporcionada antes; y cualquiera dos de R4 a R8, R25 y R28, tomados juntos, pueden formar un anillo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido con hidrógeno, F, Cl, Br, OR20 o NR21R22, en donde R20 a R22 tienen las definiciones proporcionadas antes . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos son moduladores de receptor de andrógeno. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque los compuestos son antagonistas receptores de andrógeno. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque los compuestos son agonistas de receptor de andrógeno.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque los compuestos son agonistas parciales del receptor de andrógeno.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de (R/S) -6 , 7, 7c-, ll-tetrahidro-7c--metil-4-trifluorometil -2-piridono [5, 6- sr] pirrolidino [1, 2 -a] quinolina: (R/S) -3-f luoro-6, 7, 7a, ll-tetrahidro-7a-metil-4-trifluorometil-2 -piridono [5, 6-gr] pirrolidino [1, 2-0.] quinolina; (R/S) -6,7, 7a, 11-tetrahidro-l, 7a-dimetil-4-trifluorometil-2-piridono[5, 6-gr] pirrolidino [1.2 -a] quinolina; (R/S) -3-fluoro-6 , 7 , 7a, ll- tetrahidro- 1, 7 a -dimetil -4 - trif luoromet il -2 -piridono[5, 6-gr] pirrolidino [1, 2-a] quinolina; 11- (trif luorometil) -9-piridono [6, 5-i] julolidina; 8-metil-ll- (trif luorometil) -9-piridono [6, 5-i] julolidina; 7-f luoro- [1, 2, 3, 4 -tetrahidro- 2, 2-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono [5, 6-g] quinolina; 6-dif luorome til- 7-f luoro- 1, 2,3, 4 -tetrahidro- 2 , 2-dimetil-8-piridono[5, 6 -g] quinolina; 7-fuoro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2, 9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono [5, 6-gr] quinolina; 6-difluorometil-7-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2, 9-trimetil-8-piridono [5 , 6 - g-] quinol ina ; 7 - fluoro- 1 ,2,3,4- tet rahidro- 1 ,2,2,9-tetrametil- 6- trif luorometil -8 -piridono [5, 6-gr] quinolina; 6-difluorometil-7-fluoro-l, 2,3,4- tetrahidro- 1, 2,2,9- tetrametil -8-piridono [5, 6-gr] quinolina; 7-fluoro-l, 2, -dihidro-2, 2,4-trimetil-6 - trif luoromet il - 8 -piridono [ 5 , 6 - gr] quinol ina ; 7 - fluoro- 1 ,2,3,4-tetrahidro-2, 2, 4- trimet il-6 -trif luorometil -8 -piridono [5,6-gr]quinolina; 1,10- [l,3-dihidro-3-oxo- (2,1-isoxazolil) ] -1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-g] quinol in ; 7 - fluoro - 1 , 2 -dihidro- 2 ,2,4, 10 - tetramet il - 6 -trifluorometil- 8 -piridono [5, 6-gr] quinolina; 7-fluoro-l,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,10-tetrametil-6-trifluorometil-8-piridono[5,6-gr] quinolina; 7-f luoro-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro- 2 ,2,4,9, 10-pentametil-6-trifluorometil-8-piridono [5, 6-gr] quinolina; 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro- 1 ,2,2,4, 10 -pentametil-6- trifluorometil-8-piridono [5, 6-gr] quinolina; 1,2,3 , 4-tetrahidro-l-hidroxi-2, 2-dimetil-6-trifluorometil-8-piridono [5, 6-gr] quinolina; 1,2,3,4-tetrahidro- 1 -hidroxi-2 , 2 , 9-trimetil-6-trifluorometil-8-piridono [5, 6-gr] quinolina; 2, 2 -dietil-7-fluoro-1, 2,3,4-tetrahidro-6-trifluorometil-8-piridono [5, 6-gr] quinolina; (R/S) -4-etil-l-formil-l, 2,3, 4-tetrahidro- 6- (trifluorometil) -8-piridono[5, 6-gr] quinolina; (R/S) -4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-1- (trifluoroacetil) -6- ( trifluorometil ) - 8 -piridono [5,6-gr] quinolina; (R/S) -l-acetil-4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-gr] quinolina; (R/S) -4-etil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-10-nitro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-gr] quinolina; 1,2,3, 4-tetrahidro-2 , 2-dimetil-10-nitro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5 , 6-gr] quinolina; 1,2,3,4-tetrahidro-2, 2-dimetil-7, 10-dinitro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-gr] quinolina; y (R/S) -4-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l-nitro-6- (trifluorometil) -8-piridono [5, 6-gr] quinolinaquinolina.

7. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque las composiciones se formulan para administración oral, tópica, intravenosa, de supositorios o parenteral.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto se administra a un paciente a una unidad de dosificación desde aproximadamente 1 µg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal.

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto se administra a un paciente como una unidad de dosificación desde aproximadamente 10 /-g/kg de peso corporal hasta aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal.

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto se administra a un paciente como una unidad de dosificación desde aproximadamente 20 µg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la composición es efectiva para tratar y/o modular acné, calvicie de patrón masculino, terapia de sustitución de hormonas masculinas, enfermedades de desecho, hirsutismo, estimulación de hematopoyesis, hipogonadismo, hiperplasia prostática, cánceres dependientes de hormona, tales como cáncer de próstata y de mama, como agentes anabólicos.

13. Un método para afectar la actividad de receptor de andrógeno, caracterizado porque comprende la administración in vivo de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

14. Un método para afectar la actividad de receptor de andrógeno, caracterizado porque comprende la administración in vivo de una composición de conformidad con la reivindicación 7.

15. Un método para modular un proceso mediado por receptores de andrógeno, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

16. Un método para modular un proceso mediado por receptores de andrógeno, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 7.

17. Un método para modular un proceso mediado por receptores de andrógeno, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

18. El método para tratar a un paciente de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto es efectivo para tratar y/o modular el acné, calvicie de patrón masculino, terapia de sustitución de hormonas masculinas, enfermedades de desecho, hirsutismo, estimulación de hematopoyesis, hipogonadismo, hiperplasia prostática, cánceres dependientes de hormona tales como cáncer de próstata y de mama, y como agentes anabólicos.

19. Un método para tratar un paciente que requiere terapia de receptor de andrógeno, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

20. El método para tratar a un paciente, de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la composición es efectiva para tratar y/o modular el acné, la calvicie de patrón masculino, la terapia de sustitución de hormonas masculinas, enfermedades de desecho, hirsutismo, estimulación de hematopoyesis, hipergonadismo, hiperplasia prostática, cáncer dependiente de hormona tales como cáncer de próstata y de mama, y como agentes anabólicos.