MXPA02001324A

MXPA02001324A - Piridazinas sustituidas y piridazinas fusionadas con actividad inhibidora de angiogenesis.

Info

Publication number: MXPA02001324A
Application number: MXPA02001324A
Authority: MX
Inventors: Wendy Lee
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1999-08-10
Filing date: 2000-08-08
Publication date: 2002-07-22
Also published as: CN1378543A; ES2219382T3; NO20020569L; JP2003506447A; IL147885A0; EP1208096B1; DE60010280D1; NZ517087A; ZA200200691B; DE60010280T2; AR025068A1; WO2001010859A1; NO20020569D0; AU6895400A; KR20020019969A; BR0013113A; CA2381621A1; CO5180637A1; EP1208096A1; ATE265448T1

Abstract

Piridazina sustituidas y fusionadas que tienen actividad inhibidora de anglogenesis y la formula estructural generalizada (ver formula) en la cual el anillo que contiene A, B, E, y L es un heterociclo que contiene nitrogeno- los grupos X e Y pueden ser cualquiera de una variedad de unidades de enlace definidas Rl y R2 pueden ser sustituyentes independientes definidos o conjuntamente pueden ser un puente que define un anillo; el anillo-J puede ser un grupo arilo, piridilo o cicloalquilo; y los grupos G pueden ser cualquiera de una variedad de sustituyentes definidos. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que contienen estos materiales, y los metodos para tratar un mamifero que tiene una condicion que se caracteriza por procesos anormales de angiogenesis o hiperpermeabilidad usando estos materiales.

Description

PIRIDAZINAS SUSTITUÍDAS Y PIRIDAZINAS FUSIONADAS CON ACTIVIDAD INHIBIDORA DE ANGIOGÉNESIS. CAMPO Esta solicitud se refiere a productos farmacéuticos heterocíclicos de pequeñas moléculas, y mas particularmente, a piridazinas sustituidas y fusionadas que tienen actividad inhibidora de angiogenesis.

ANTECEDENTES La vasculogénesis involucra la formación de novo de vasos sanguíneos desde los precursores de células endoteliales o angioblastos. Las primeras estructuras vasculares en el embrión están formadas por vasculogénesis: " La angiogénesis involucra el desarrollo de capilares de los vasos sanguíneos existentes, y es el mecanismo principal mediante el cual los órganos tales como el cerebro y el riñon son vascularizados. Aunque la vasculogénesis está restringida al desarrollo embriónico, la angiogénesis puede producirse en el adulto, por ejemplo durante el embarazo, el ciclo menstrual o la curación de heridas. Un importante regulador de la angiogénesis y la vasculogénesis tanto en el desarrollo embriónico como en algunas enfermedades que dependen de angiogénesis, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF); denominado también factor de permeabilidad vascular, (VPF). El VEGF representa una familia de isoformas mitógenas resultantes del empalme de la ARNm alternativo y que existen en formas homodimépcas. El receptor VEGF KDR es altamente específico para las células endoteliales vasculares (para revisiones, ver: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13,18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 12,9). La expresión VEGF es inducida por hipoxia (Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843), así como también por una variedad de citoqumas y factores de crecimiento, ales como ¡nterleuquina-1 , interleuquina-6, factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento de transformación a y ß. Actualmente se ha informado que los miembros de la familia VEGF y el VEGF se adhieren a uno o más de tres tirosina quinasas receptoras de transmembrana (Mustonen et al. J. Cell Biol.,, 1995, 129, 895), el receptor VEGF (conocido también como flt-1 (tirosina quinasa-1 de tipo fms)); El VEGFR-2 (conocido también como el dominio de, inserto quinasa que contiene el receptor (KDR), el análogo de múridos KDR conocido como quinasa-1 de hígado fetal (fik- 1_)); y VEGFR-3 (conocido también como flt-4). Se ha demostrado que el KDR y el flt-1 tienen diferentes propiedades de transducción de- señales (Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogenel 995, 10, 135). Por lo tanto, el KDR sufre una fuerte fosforilación de quirosina dependiente de ligando en células intactas, mientras que el flt-1 exhibe una respuesta más débil. Por lo tanto, la adhesión de KDR es un requisito crítico para la inducción del espectro total de las respuestas biológicas intermediadas por VEGF. In vivo, de VEGF, juega un rol central en la vasculogénesis, e induce a angiogénesis y la permeabilización de los vasos sanguíneos. La expresión de VEGF desregularizada contribuye al desarrollo de una cantidad de enfermedades que se caracterizan por procesos anormales de angiogénesis y/o hiperpermeabilidad La regulación de la cascada de transducción de señales intermediada por VEGF proporcionará por lo tanto un modo útil para los procesos anormales de apgiogénesis y/o hiperpermeabilidad La angiogénesis se considera un prerequisito absoluto para el desarrollo de tumores de mas de aproximadamente 1-2 mm Pueden proveer oxígeno y nutrientes a las células en tumores más pequeños que este límite a través de difusión Sin embargo, todo tumor dependen en la angiogénesis de un crecimiento continuo después de alcanzar cierto tamaño Las células tumorígenas dentro de las regiones hipóxicas de tumores responden mediante la estimulación de producción de VEGF, la cual desencadena la activación de las células endoteliales quiescentes para estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos. (Shweiki et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci, 1995, 92, 768). Además, la producción de VEGF en regiones de tumores en las cuales no existe angiogénesis puede proseguir a través de la vía de transducción de señales ras (Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al. Cáncer Res. 1995, 55, 4575). Los estudios de hibridización in situ han demostrado que la ARNm de VEGF está fuertemente sobrerregulado en una amplia variedad de tumores humanos, que incluyen el de pulmón (Mattern et al.- Br. J. Cáncer 1996, 73, 931 ), el de tiroides (Viglietto et al. Oncogene 1995, 11 , 1569), mama (Brown et al. Human Pathol, 1995, 26, 86), tracto gastrointestinal (Brown et al. Cáncer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al. Cáncer Res. 1996, 56, 3004), riñon y vesícula (Brown et al. Am J. Pathol. 1993, 1431 , 1255), ovario (Olson et al. Cáncer Res. 1994, 54, 1255) y cervical (Guidi et al. J. Nat'l Cáncer Inst. 1995, 87, 12137) carcinomas, así como también angiosacroma (Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859) y varios tumores intracraneanos (Píate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest., 1993, 91 , 153. Los anticuerpos neutralizadores monoclonales para KDR han demostrado ser muy eficaces para bloquear la angiogénesis de tumores (Kim et al. Nature 1993, 362, 841 ; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ 1995, 3, 315). La sobreexpresión de VEGF, por ejemplo bajo condiciones de extrema hipoxia, puede conducir a angiogénesis intraocular, lo da como resultado la hiperproliferación de vasos sanguíneos, que conduce eventualmente a la ceguera. Dicha cascada de eventos ha sido observada en una cantidad varia de retinopatías, incluyendo retinopatía diabética, oclusión isquémica retinal-venal, al. Labo. Invest. 1995, 72, 638), y degeneración macular relacionada con la edad (AMD), ver López et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855). En la artritis reumatoide (RA), el desarrollo interno de pannus vascular puede estar intermediado por la producción de factores angiogénicos. Los niveles de VEGF inmunoreactivos son elevados en el fluido sinovial de los pacientes con RA, mientras que los niveles de VEGF son bajos en el fluido sinovial de pacientes con otras formas de artritis con enfermedades degenerativas de las articulaciones. (Koch et al. J Immunol. 1994, 152, 4149). El inhibidor de" angiogénesis AGM-170 ha demostrado que evita la neovascularización -de las articulaciones en el modelo de artritis de colágeno de rata (Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1 135. También se ha demostrado el incremento de la expresión de VEGF en pie! psoriática, así como también los desórdenes de ampollas asociados con la formación de ampollas subepidérmicas, tales como pemfigoide con ampollas, eritema multiforme, y dermatitis herpetiformi (Brown et al. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744). Debido al hecho de que la transducción de la señal KDR conduce a la inhibición de angiogénesis intermediada por VEGF y permeabilización, los inhibidores de KDR serán útiles en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por procesos anormales de angiogénesis y/o hiperpermeabilidad, incluyendo las enfermedades previamente mencionadas Ejemplos de ftalazinas y otras piridazinas fusionadas que son de estructura similar a la de la presente solicitud han sido descpptas en las siguientes patentes o solicitudes de patentes- W09835958 (Novartis), US 5 849 741 , US 3 753 988, US 3 478 028 y JP 03106875 Otras referencias de la literatura a las ftalazmas son El-Feky, S A Bayoumy, B E y Abd El-Sami, Z K Egypt J Chem (1991 ), Volume Date 1990, 33(2), 189-197, Duhault.J , Gonnard, P , y Fenard, S , Bull Soc. Chim. Biol., (1967),49 (2), 177-190; y Holava, H.M. y Jr. Partyka, R.A. J Med. Chem. (1969), 12, 555-556 Los compuestos de la presente invención son distintos de aquellos descriptos en cada una de las precedentes referencias y únicamente la publicación Novartis describe dichos compuestos como inhibidores de angiogénesis. Tal como se explicó precedentemente, los compuestos que inhiben la angiogénesis pueden aplicarse al tratamiento de una variedad de condiciones médicas, y por lo tanto, son deseables. Dichos materiales son el objeto de la presente solicitud. - - COMPENDIO DE LA INVENCIÓN. En su aspecto mas amplio, la presente invención se refiere a la suma de tres conjuntos de compuestos químicos, o sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas de los mismos, superando cada uno de estos conjuntos a los otros. La fórmula estructural generalizada para los compuestos en cada uno de los tres conjuntos de compuestos es la misma, pero debe observarse que las definiciones de los varios grupos que comprenden la estructura general en cada conjunto difieren un poco. Por lo tanto, los conjuntos de compuestos químicos definidos difieren entre sí , pero se superponen en sus alcances. El primer conjunto de compuestos tiene la fórmula estructural generalizada: R1 y R2: i) representan independientemente H o alquilo inferior; (ii) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura ,\ donde se logra la adhesión a través de los átomos de carbono terminales; iii) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura ? 'G - ) . donde la adhesión se logra a través de los átomos de carbono terminales; o iv) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura en la cual uno o dos miembros de anillo T1 son N y los otros CH, y la adhesión se logra a través de átomos terminales. En las subestructuras de puente precedentes, el subscripto m es O o un número entero de 1 - 4, lo cual indica que los anillos fusionados resultantes pueden ser opcionalmente portadores de hasta cuatro substituyentes G1. G1 es un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en -N(R6)2; -NR3COR6, halógeno, alquilo; cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo substituido con halógeno, alquilo substituido con amino, alquilo substituido con N-alquilamino inferior, alquilo substituido con N,N- dialquilamino inferior; alquilo substituido con N-alcanoilamino inferior; alquilo substituido con hidroxi; alquilo substituido con ciano; alquilo substituido con carboxi; alquilo substituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilo substituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino substituido con halógeno; alquilamino substituido con amino; alquilamino substituido con N-alquilamino inferior; alquilamino substituido con N,N-d¡ alquilamino inferior, alquilamino substituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino substituido con hidroxi; alquilamino substituido con ciano; alquílamino substituido con carboxi; alquilamino" substituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino substituido con fenil alcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(O)R6 ; -S(Q)2R6 alcoxi inferior halogenado; alquiltío inferior halogenado; alquilsulfonüo inferior halogenado; -OCOR6: -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2 ; -CH2OR3; .NO2 ; -CN; amidino; guanidino; ' sulfo; -B(OH)2 ; arilo opcionalmente substituido; heteroarilo opcionalmente substituido; heterociclilo saturado opcionalmente substituido; heterociclilo insaturado opcionalmente parcialmente substituido; -OCO2R3; heteroarilalquilo opcionalmente substituido; heteroariloxi opcionalmente substituido; -S(O)p(heteroarilo opcionalmente substituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente substituido; -S(O)p heteroarilalquilo opcionalmente substituido; -CHO; -OCON(R6)2, -NR3C02(R6)2; y -NR3CON(R6)2. El grupo R3 es H o alquilo inferior. R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H; alquilo; arilo opcionalmente substituido; y arilalquilo inferior opcionalmente substituido. En la fórmula estructural generalizada (I), R4 es H, halógeno, o alquilo inferior; el subscripto p es 0, 1 , ó 2, y X está seleccionado del grupo que consiste en O, S y NH. La porción de enlace Y está seleccionada del grupo que consiste en--CR42)n-S(O)p-(heteroaplo de 5 m?embros)-CR42)n-C(G2)R4)- -CR42)S-, -O-CH2 , -S(O)-; -S(O)2r -SCH2, -S(O) S(0)2, S(0)2CH2 -CH2S(0)-, Y _CH2S(0)-2, En los primeros dos miembros de la precedente lista de posibles grupos Y, los subscriptos n y s son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 -2. El substituyente G2 está seleccionado del grupo que consiste en -CN; -CO2R3; -CON(R6)2; y -CH2N(R6)2 En el anillo que se muestra a la izquierda en la fórmula estructural generalizada (I), A y D representan independientemente N o CH; B y E representan independientemente N ó CH; y L representa N ó CH; con las condiciones de que a) la cantidad de átomos N en el anillo que contienen A, B, D, E, y L es 1 , 2, ó 3; y b) cuando L representa CH, por lo menos una de A y D es un átomo N. El subscripto q, que indica la cantidad de posibles sustituyentes G3 en el anillo, es O, 1 ó 2. Las porciones sustituyentes G3 están sustituidos del grupo que consiste en alquilo inferior; -NR3COR6, alquilo substituido con carboxi; alquilo substituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR6 -SR6' S(O)R6; S(O)2R6, -OCOR6 COR6 -CO2R6' CH2OR3-OCON(R6)2' S(O)2N(R6)2, -NO2, -CN; arilo opcionalmente substituido; heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilo saturado opcionalmente substituido, heterociclilo insaturado opcionalmente parcialmente substituido; heteroarilalquilo opcionalmente substituido; heteroariloxi opcionalmente substituido, -S(O)p(heteroarilo opcionalmente substituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente substituido, -S(O)p heteroarilalquilo opcionalmente substituido; -OCON(R6)2, -NR3CO2R6, y -NR3CON(R6)2 J es un anillo seleccionado del grupo que consiste en arilo; piridilo; y cicloalquilo. el subscripto q' representa la cantidad de sustituyentes G4 en el anillo J y es 0,1 ,2,3,4, ó 5 Los posibles sustituyentes G4 del anillo J están seleccionados del grupo que consiste en N(R6)2, -NR3COR6, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo ^?^^.^^.^ ^i.lAi inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con amino; alquilo sustituido con N-alquilamino inferior; alquilo sustituido con N,N-di-alquilamino inferior; alquilo sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con ciano; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halógeno; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N,N-di-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con -N-aicanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano; alquilamino sustituido con carboxi; -alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; -OR6 -SR6; S(O)R6; S(O)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltío inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior " halogenado; -OCOR6 COR6, -CO2R6, -CON(R6)2 ; CH2OR3; -NO2; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2 ; arilo opcionalmente substituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo insaturado parcialmente opcionalmente sustituido; OCO2R3, . heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p heteroar?lo opcionalmente sustituido; heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; -CHO; OCON(R6>2 , -NR3CO2R6; -NR3CON(Rd)2 ; así como también los puentes formadores de anillo fusionados unidos y conectados en posiciones adyacentes del anillo J, teniendo dichos puentes las estructuras. a) T: w ^j^i -----i----.-,-,---.. .---.. -----^-^a-^^^^^^ ---A-. - fc en las cuales cada T2 representa independientemente N, CH, ó CG4 T3 representa S, O, CR4G4, C(R4)2 ó NR3, y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T2 y T3, b) ? < ^ T- T^ en las cuales cada T2 representa independientemente N, CH, ó CG4 con la condición de que un máximo de dos átomos de puente T2 puede ser N , y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T2 , y c) donde cada T4, T5 , y T6 representan O, S CR4G4, C(R4)2 ó NR3, y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T4 ó T5 , con las condiciones de que i ) cuando una T4es O, S, o NR3, la otra T4 es CR4G4ó C(R4)2, n) un puente que comprende los átomos T5 y T6 puede contener un máximo de dos heteroátomos de O, S, ó N, y ni) en un puente que comprende los átomos T5 y T6, cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos O o cuando dos grupos T6 son átomos O, dichos átomos O están separados mediante por lo menos un átomo de carbono Las condiciones adicionales son que, 1 ) en G1, G2, G3 y G4, cuando dos grupos R6 son cada uno alquilo y están situados en el mismo átomo N, pueden estar ligados mediante un enlace, un O, un S, ó un NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5 - 7 átomos en el anillo; y 2) cuando un anillo arilo, heteroaplo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, este anillo puede ser portador de hasta 5 sustituyentes que están independientemente seleccionados del grupo que consiste en amino, mono-alquilo inferior amino sustituido, di-alquilo inferior-amino sustituido, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltío inferior; alcoxi inferior halogenado, alquiltío inferior halogenado, alcanoiloxi inferior, -CO2R3; - CHO, CH2R3; OCO2R3' "CON(R6)2 , OCO N(R6)2 , -NR3CON(R6)2 ; nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, y ciano El segundo conjunto de compuestos tiene la fórmula estructural generalizada en la cual R1 y R2 i) representan independientemente H o alquilo inferior, n) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura ó G ) ¡r en la cual la adhesión se logra mediante los átomos de carbono terminales, iii) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura b donde la adhesión se logra mediante los átomos de carbono; o iv) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura donde uno o dos miembros de anillo T1 y N y los otros son CH, y la adhesión se logra a través de los átomos terminales. En las subestructuras de puente precedentes, el suscripto m es O o un número entero 1 - 4; lo cual indica que los anillos fusionados resultantes pueden ser portadores opcionalmente de hasta cuatro sustituyentes G1. G1 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en: N(R6)2; -NR3COR6 ; halógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloálquenilo inferior; alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con amino; alquilo sustituido con N-alquilamino inferior, alquilo sustituido con N,N-di-alquilamino inferior; alquilo sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con ciano, alquilo sustituido con carboxi, alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior, alquilo sustituido con - ' '•• — - '*- - *^***^~ ~*>^¿~->- -*- *-•>***** ¿*> fenilalcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halógeno, alquilcmino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N,N-dialquilamino inferior, alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; -OR6 -SR6, S(O)R6; S(O)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltío inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6 "COR6, -CO2R6, -CON(R6)2 ; "CH2OR3; -NO2; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2 ; arilo -sustituido opcionalmente; heteroaplo sustituido opcionalmente; heterociclilo saturado sustituido opcionalmente; heterociclilo insaturado parcialmente sustituido opcionalmente; -OCO2R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2 ; -NR3CO2R6 ' y -NR3CON2R6 El grupo R3 es H o alquilo inferior. Rd . está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H; alquilo; arilo opcionalmente sustituido; y arilalquilo inferior opcionalmente sustituido. En la fórmula estructural generalizada (I), R4 es H, halógeno, o alquilo inferior; el suscripto p es 0,1 , ó 2; y X.está seleccionada del grupo que consiste en O, S, y NH. La porción de enlace Y está seleccionada del grupo que consiste en: alquileno inferior opcionalmente substituido con OH ó Oacil; -CH2-O- ; -CH2-S; . -CH2-NH; -O- ; -S- ; -NH- ;-(CR 2)n--S(O)p- (heteroaplo de 5 miembros)- -(CR42)S- ; -(CR42)n-C(G2)(R4) -(CR42)s , -O-CH2- , -S(O)- , -S(0)2 ; SCH2 , -S(0)SCH2 , -S(O)2SCH2. -CH2S(0)- , y -CH2S(0)2 En el octavo y noveno miembro de la lista precedente de posibles grupos Y, los suscriptos n y s son cada uno independientemente O o un número entero de 1 - 2. El sustituyente G2 está seleccionOado del grupo que consiste en -CN ; -CO2R3 ,-OCON(R6)2 ; y .CH2 N ( R6)2. En el anillo que se muestra a la izquierda en la fórmula estructural generalizada (I), A y D representan independientemente N ó CH; B y E representan independientemente N ó CH ; y L representa N ó CH; con las condiciones de que a) la cantidad total de átomos N en el anillo que contiene A, B, D, E, y L es 1 , 2, ó 3; y b) cuando L representa CH, por lo menos uno de A y D es un átomo N. El suscripto q, que indica la cantidad de posibles sustituyentes G3 en el anillo, es 0, 1 , ó 2. Las porciones sustituyentes G3 están seleccionadas del grupo que consiste -en alquilo inferior; -NR3CO2R6, alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; OR6 -SR6; S(O)R6; S(O)2R6; -OCOR6 ; -COR6 ; CO2R6 ; " CH2OR3; -CON(R6)2 ; S(O)2N(R6)2 ; -NO2 , -CN ; arilo opcionalmente sustituido; heteroariloí opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo insaturado parcialmente opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -OCON(R6)2 ; -NR3CO2R6 y -NR3CON(R6)2 J es un anillo seleccionado del grupo que consiste en arilo; piridilo; y cicloalquilo. El suscripto q' representa la cantidad de sustituyentes G4 en el anillo J y es O, 1 , 2, 3, 4 ó 5. Los posibles sustituyentes G4 en el anillo J están seleccionados del grupo que consiste en -N(R6)2 ; -NR3COR6; halógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido con halógeno, alquilo sustituido con amino; alquilo sustituido con N-alquilamino inferior; alquilo sustituido con N,N-d?-alquilamino inferior, alquilo sustituido con N-alcanoilammo inferior; alquilo . ,. .-, , -„ , ,,„, „, , , ,| .ii.iBitifc iiM! iiiÉ inmiim IH ÍTÉÍ IHI liiitlii t. sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con ciano; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halógeno; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N,N-di-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N- alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; OR6 -SR6' S(O)R6; S(O)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltío inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6 ; -COR6 ; CO2R6 ; -CON(R6)2 " CH2OR3; -NO2 , -CN; amidino; guanídino; .sulfo; -B(OH)2; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterocicli o insaturado parcialmente opcionalmente sustituido; -OCO2R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroaploxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(O)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2 ; -NR3CO2R6 ' y -NR3CON(R6)2 , así como también puentes formadores de anillo fusionados adheridos y conectados en posiciones adyacentes del anillo J, teniendo dichos puentes las estructuras: donde cada T2 representa independientemente N, CH ó CG , T3 representa S, O, CR4G4, C(R4)2, ó NR3 y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T2 y T3 b) "^ T2 donde cada T2 representa independientemente N, CH, ó CG4; con la condición de que un máximo de dos átomos puente T2 pueden ser N; y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T2; y c) donde cada T4, T5, y T6 representan independientemente O, S, CR G4, C(R )2, ó NR3; y la adhesión al anillo J se logra a través- de los átomos terminales T4 ó T5 ; con la condición de que: i ) cuando una T4es O, S, ó NR3, la otra T4 es CR4G4ó C(R4)2; ii) un puente que comprende los átomos T5 y T6 puede contener un máximo de dos heteroátomos de O, S, ó N; y ¡ii) en un puente que comprende los átomos T5 y. T6, cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos O, ó cuando dos grupos T6 son átomos O, dichos átomos O están separados mediante por lo menos un átomo de carbono. Las condiciones adicionales son que, 1 ) en G1, G2, G3, y G4 cuando dos grupos R6 son cada uno alquilo y están situados en el mismo átomo N, pueden estar ligados mediante un enlace, un O, un S, o un NR3, para formar un eterociclo que contiene N de 5 - 7 átomos de anillo; y 2) cuando un anillo aplo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, este anillo puede ser portador de hasta 5 sustituyentes que están seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino, amino sustituido con mono-alquilo inferior, amino sustituido con di-alquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltío inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltío inferior halogenado, alcanoiloxi inferior ; -CO2R3; - CHO, CH2R3; OCO2R3' -CON(R6)2 , OCO -N(R6)2 , -NR3CON(R6)2 ; nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, y ciano. El tercer conjunto de compuestos tiene la fórmula estructural generalizada en la cual R1 y R2: i) representan independientemente H o alquilo inferior; ii) forman conjuntamente un puente que tiene la estructura A G ' ) , donde la adhesión se logra a través de los átomos -de carbono terminales; H'I) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura & donde la adhesión se logra a través de átomos d^ carbono terminales; o iv) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura T\-_. donde uno o dos miembros de anillo T1 son N y los otros son CH, y la adhesión se logra a través de átomos terminales. En las subestructuras de puentes anteriores, el suscripto m es O o un número entero de 1 - 4; lo- cual indica que los anillos fusionados resultantes pueden ser opcionalmente portadores de hasta cuatro sustituyentes G1. G es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en -N(R6)2;~ -NR3COR6 , halógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con amino; alquilo sustituido con N-alquilamino inferior; alquilo sustituido con N,N- dialquilamino inferior; alquilo sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con ciano; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halógeno; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N,N-di-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N- alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilammo sustituido con fenil alcoxicarbonilo inferior; OR6 -SR6' S(O)R6; S(O)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltío inferior halogenado, alquilsulfonilo inferior halogenado, -OCOR6 ; -COR6 , CO2R6 , - opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo insaturado parcialmente opcionalmente sustituido; -O_CO2R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(O)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2 ; -NR3CO2R6 : y -NR3CON(R6)2 El grupo R3 es H o alquilo inferior. R6 . está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H; alquilo; arilo opcionalmente sustituido; y añlalquilo inferior opcionalmente sustituido. En la fórmula estructural generalizada (I), R4 es H, halógeno, o alquilo inferior; el suscripto p es 0,1 , ó 2; y X está seleccionada del grupo que consiste en O, S, y NH. La porción de enlace Y está seleccionada del grupo que consiste en: alquileno inferior opcionalmente substituido con OH ó OAcilo; -CH2-O- ; -CH2-S; . -CH2-NH; -O- ; -S- ; -NH- ;-(CR 2)n--S(O)p. (heteroarilo de 5 miembros)- -(CR4 )S- ; -(CR 2)n-C(G2)(R4) -(CR42)S , -O-CH2- ; .S(O)- , .S(O)2 ; SCH2 ; .S(O)SCH2 , .S(O)2SCH2; -CH2S(O)- ; y -CH2S(O)2. En el octavo y noveno miembro de la lista precedente de posibles grupos Y, los suscriptos n y s son cada uno independientemente O o un número entero de 1 - 2. El sustituyente G2 está seleccionOado del grupo que consiste en -CN ; -CO2R3 ;-OCON(R6)2 ; y .CH2 N ( R6)2. En el anillo que se muestra a la izquierda en la fórmula estructural generalizada (I), A y D representan independientemente N ó CH; B y E representan independientemente N ó CH ; y L representa N ó CH, con las condiciones de que a) la cantidad total de átomos N en el anillo que contiene A, B, D, E, y L es 1 , 2, ó 3, y b) cuando L representa CH, por io menos uno de A y D es un átomo N El 1 , ó 2. Las porciones sustituyentes G3 están seleccionadas del grupo que consiste en alquilo infepor; -NR3CO2R6, alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; OR6 -SR6' S(O)R6; S(O)2R6; -OCOR6 ; -COR6 ; CO2R6 ; ' CH2OR3; -CON(R6)2 ; S(O)2N(R6)2 ; -NO2 , -CN ; aplo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido ; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo insaturado parcialmente opcionalmente sustituido; heteroaplalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -OCON(R6)2 ; -NR3CO2R6 : y ,-NR3CON(R6)2 J es un anillo seleccionado del grupo que consiste en arilo; piridilo; y cicloalquilo. El suscripto q' representa la cantidad de sustituyentes G4 en el anillo J y es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5. Los posibles sustituyentes G4 en el anillo J están seleccionados del grupo que consiste en heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2 ; -NR3CO2R6 • -NR3CON(R6)2; así como también puentes formadores de anillos fusionados adheridos y conectados en posiciones adyacentes del anillo J, teniendo dichos puentes las estructuras. a) *í'*~-"'i?-'-t^^j^¡tm_?___?._.______ .___._. __.^_...... *á__? .j_í_?L 2?_A.~~-«?í._, _í j.,t.,«.a¡f.„ donde cada T2 representa independientemente N, CH, ó CG4; T3 representa S, O, CR4, C(R4)2, ó NR3; y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T2 y T3 ; y b) " - r=^ donde cada T2 representa independientemente N, CH, ó CG4, con la condición de que un máximo d& dos átomos puente T2 pueden ser N; y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T2; y c) donde cada T4, T5, y T6 repreßentan independientemente O, S, CR4G4, C(R4)2, ó NR3, y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T4 ó T5 ; con la condición de que i ) cuando una T4es O, S, ó NR3, la otra T4 es CR4G4ó C(R4)2; li) un puente que comprende los átomos T5 y T6 puede contener un máximo de dos heteroátomos de O, S, ó N, y i?¡) en un puente que comprende los átomos T5 y T6, cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos O, ó cuando dos grupos T6 son átomos O, dichos átomos O están separados mediante por lo menos un átomo de carbono ___?_______. ^. .l.. itLÍ. a^MM-a^asaafai Las condiciones adicionales son que, 1 ) en G1, G2, G3, y G4, cuando dos grupos R6 son cada uno alquilo y están situados en el mismo átomo N, pueden estar ligados mediante un enlace, un O, un S, o un NR3, para formar un heterociclo que contiene N de 5 - 7 átomos de anillo; y 2) cuando un anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, este anillo puede ser portador de hasta 5 sustiíuyentes que están seleccionados independientemente del grupo que consiste en amino, amino sustituido con mono-alquilo inferior, amino sustituido con di-alquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltío inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltío inferior halogenado, alcanoiloxi inferior ; -CO2R3; -CHO, CH2R3; OCO2R3' "CON(R6)2 , OCO -N(R6)2 , -NR3CON(R6)2 ; nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, y ciano. Las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos así como también las prodrogas de estos compuestos comúnmente utilizadas tales como los derivados O-acilo de los compuestos de la invención que contienen grupos hidroxi están también dentro del alcance de la invención.

La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o mas de los compuestos de la invención, o sus sales o prodrogas, en un portador farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a un método para usar estos materiales, para tratar un mamífero que tiene una condición caracterizada por procesos anormales de angiogénesis o de hiperpermiabilidad que comprenden administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la invención, o una sal o prodroga del mismo que es eficaz para tratar la condición. *_*__„_....... ->¿At^ • • •"«"flirt rUiJIfti ifti iT pjiífl DESCRIPCIÓN DETALLADA Definiciones: El prefijo "inferior" se refiere a un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos, especialmente hasta e incluyendo un máximo de 5 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados con ramificación simple o múltiple. "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado que tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono, que puede ser lineal o ramificado con ramificación simple o múltiple. Alquilo es especialmente alquilo inferior. Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, y similares, ésta se toma como un compuesto único, una sal, o similares. Puede estar presente cualquier átomo de carbono asimétrico en la configuración (R), (S)- ó (R,S), preferiblemente en la configuración (R)- ó (S) .Los sustituyentes en un doble enlace o en un anillo pueden estar presentes en forma cis- (=Z-) o trans (= E-). Los compuestos pueden estar por lo tanto presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como enantiómeros-diaestereómeros puros y que tienen dobles enlaces puros cis- o trans-. El alquileno inferior Y puede ser ramificado o lineal pero preferiblemente es lineal, especialmente metileno (-CH2), etileno (CH2-CH2), trimetileno (CH2-CH2-CH2) o tetrametileno (CH2-CH2-CH2-CH2) Cuando Y es alquileno inferior, preferiblemente es metileno. "Arilo" se refiere a un radical aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo, fluorenilo o fenantrenilo. "Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo pero especialmente es flúor, cloro o bromo. "Pipdilo" se refiere a 1 -, 2-, ó 3-p?r?d?lo pero especialmente es 2- ó 3-pipdilo íáÍ__Í___? lil i ¡ ______A't_____._____»Ji??»i_?^_»__l_?_ ___l?^?^... -A á. _*.__ , "Cicloalquilo" es un carbociclo saturado que contiene entre 3 y 12 átomos de carbono pero preferentemente 3 a 8 átomos de carbono. "Cicloalquenilo" se refiere a un carbociclo no reactivo y no aromático insaturado que contiene entre 3 y 12 átomos de carbono "pero preferiblemente 3 a 8 átomos de carbono y hasta tres dobles enlaces. Es bien sabido por los expertos en la materia que los grupos cicloalquenilo que difieren de los aromáticos porque _ carecen únicamente de un doble enlace tal como ciclohexadieno no son suficientemente no reactivos para ser substancias de drogas razonables y que por lo tanto su uso como sustituyentes no está dentro del alcance de la invención. Los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo pueden contener puntos ramificados de modo que están sustituido con grupos alquilo o alquenilo. Ejemplos de dichos grupos cíel?cos ramificados son 3,4-dimetilciclopentilo, 4-allilciclohexil ó 3 — etilciclopent-3-enilo. Las -sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, tales como, por ejemplo, sales de adición de ácido, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, de los compuestos de - fórmula I con un átomo de nitrógeno básico. Entre los ácidos inorgánicos apropiados, están por ejemplo, los ácidos halogenados tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados son, por ejemplo, ácido carboxílico, fosfónico, sulfónico, o sulfámico, por ejemplo ácido acético, propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico ácido láctico, ácido hidroisobutírico, ácido glucónico, ácido glucosemonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido acelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico, aminoácidos tales como ácido glutámico, ácido aspártico, N-met¡lgl?c?na, ácido acetilaminoacético, N- acetilasparagina o N-acetilcisteína, ácido pirúrico, ácido acetoacético, fosfofepna, ácido 2- ó 3-glicerofosfór?co En la definición de Y, el diradical "-(heteroarilo de 5 miembros)-" denota un heterociclo aromático de 5 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionado de O, S, y N, siendo la cantidad de átomos N de 0-3 y la cantidad de átomos O y S siendo cada una de 0-1 y están conectados al azufre desde un carbono y a -(CR42)S- a través de un átomo de C y N. Ejemplos de dichos diradicales incluyen En las definiciones de G1, G2 y G3, y G4 se manifiesta que cuando dos grupos Rd se encuentran en un solo N, pueden combinarse en un heterociclo de 5-7 átomos. Ejemplos de dichos heterociclos incluyendo el N al cual están unidos son "Heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un sistema- eterociclico de cinco a siete miembros con 1 -3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que puede estar insaturado o total o parcialmente saturado, y que no está sustituido o está sustituido especialmente con alquilo inferior, tal como metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo o ter-butilo. Cuando se dice que un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido, este anillo puede ser portador de hasta 5 substituyentes los cuales están independientemente seleccionados del grupo que consiste en amino, amino mono- o dialquilo inferior sustituido, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado tal como trifluormetilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado tal como trifluormetoxi, alquiltio inferior halogenado tal como triluormetiltio, alcanoiloxi inferior, -C02R3, -CHO, -CH2OR3, -0C02R3, -CON(R6)2, -OCO N(R6)2, - NR3CON(R6)2, nitro, amidino, guanidina, mercapto, sulfo y ciano. En el anillo adherido Y, los miembros del anillo A, B, D, E, y puede ser N o CH, entendiéndose que los substituyentes opcionales G3 están necesariamente unidos al carbono y no al nitrógeno, y que cuando un carbono determinado es portador de un grupo substituyente G3, este grupo G3 está en lugar del átomo de H del cual sería portador el carbono en ausencia del grupo G3. Ejemplos del anillo J conjuntamente con dos porciones adyacentes G4 que tomados conjuntamente forman un segundo anillo fusionado son: "Heteroarilo" se refiere a un sistema aromático bicíclico fusionado o monocíclico con entre 5 y 10 átomos en total, de los cuales 1-4 son heteroátomos seleccionados del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre y siendo el resto carbono. Heteroarilo es preferiblemente un sistema monocíclico con 5 o 6 átomos en total, de los cuales 1 -3 son heteroátomos "Alquenilo" se refiere a un radical insaturado que tiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono y que puede ser lineal o ramificado con ramificación simple o múltiple y que contiene hasta 3 dobles enlaces Alquenilo es especialmente alquenilo inferior con hasta 2 dobles enlaces. "Alcanoilo" se refiere a alquilcarbonilo y especialmente es alquilcarbonilo inferior. Alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado y alquiltio inferior halogenado son substituyentes en los cuales las porciones alquilo están sustituidas en forma parcial o completa con halógenos preferiblemente con cloro y/o flúor y aún más preferiblemente con flúor. Ejemplos de dichos substituyentes son trifluormetilo, tpfluormetoxi, trifluórmetiltio, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoretoxi, diclorometilo, fluormetilo y difluormetilo. Cuando un substituyente es denominado como una cadena de fragmentos tal como "álquilamino sustituido con fenil-alcoxicarbon?!o inferior", se entiende que el punto de unión es la porción final de esta cadena (en este caso amino) y que los otros fragmentos de esta cadena están conectados entre sí en secuencia del modo en que están enumerados en la cadena Por lo tanto, un ejemplo de "alquilamino sustituido con fenil-alcoxicarbonilo inferior' es Cuando un substituyente se denomina como una cadena de fragmentos con un enlace al comienzo (típicamente escrito con un guión) tal como "-S(C)p(heteroarila!quilo opcionalmente sustituido)", se entiende que el punto de unión es en el primer átomo de esta cadena (en este caso S o azufre) y que los otros fragmentos de esta cadena están conectados entre sí en secuencia en la forma en la que están enumerados en la cadena. Por lo tanto un ejemplo de "-S(0)p(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido)" es: punto de unión del azufre alquilo Es necesario tener en cuenta que la porción más hacia la izquierda de cada una de las variantes del enlace Y está conectada al anillo que contiene A, B, D, E y L y que la porción más hacia la derecha del enlace está conectada al fragmento piridazina de las fórmulas generalizadas. Por lo tanto ejemplos del uso del enlace "-CH2-O-" o del enlace "0-CH2" están representados en los siguientes compuestos de la invención: Los grupos preferidos y los más preferidos: En la fórmula estructural generalizada (I), los grupos preferidos son ' a-j=-'aa-it f ¡| ^^h>ft u^> t^, IT|f ^^^^..^^^^^A-^^.^ Jj.; los siguientes. R1 y R2 preferiblemente: i) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura donde la adhesión se logra a través de los átomos de carbono terminales, o ii) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura • en el cual uno de los miembros del anillo T1 es N y los otros son CH, y la adhesión se logra a través de los átomos terminales. Más preferiblemente, cualquier grupo G1 está situado en un átomo no terminal del puente. El subscripto m es preferiblemente 0 o un número entero de 1-2 y Iss substituyentes G están preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en -N(R6)2, -NR3COR6; halógeno; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N,N-dialquilamino inferior; alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(0)R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado, alquilsulfonilo inferior halogenado, -OCOR6; -COR6; -C02R6; - C0N(R6)2, -N02, -CN, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroaploxi opcTonalmente sustituido, -S(0)p(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroanlalquiloxi opcionalmente sustituido, y -S(0)p(heteroar¡lalquilo opcionalmente sustituido) Más preferiblemente G1 es un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno; -OR6 donde R6 representa alquilo inferior; -N02; heteroariloxi opcionalmente sustituido; y heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido. Cuando R6 es un grupo alquilo, preferiblemente es alquilo inferior. El grupo R4 es preferiblemente H; p es preferiblemente 0 o 1 ; y X es preferiblemente NH; en el grupo- de enlace Y, los subscriptos n y s son preferiblemente 0, 1 o 2. Más preferiblemente, Y está seleccionado del grupo que consiste en alquileno inferior, opcionalmente sustituido con OH; -CH -0-; -S-; -NH-; -S(0)p-(heteroarilo de 5 minerales)-; -C(CN)(H)-; -0-CH2-; -S(O)-; y -S(0)2-. En el anillo en el lado izquierdo de la estructura (I), B y E son preferiblemente CH, y la cantidad total de átomos N en este anillo es preferiblemente 1 o 2. Más preferiblemente A, B, D, y E son cada uno CH y L es un átomo de N, que convierte a este anillo en una pipdina. Los substituyentes G3 están preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior; -NR3COR6; -OR6; -SR6, -S(0)R6; -S(0)2R6; -C02R6; - CON(R6)2; " -S(0)2N(R6)2; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroaploxi opcionalmente sustituido; -S(0)p(heteroaplo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; y -S(0)p(heteroarilalqu¡lo opcionalmente sustituido). Más preferiblemente, G3 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior; -NR3COR6; -C02Rs. -CON(R6)2; y S(0)2N(R6)2.

Más preferiblemente el subscripto q que representa la cantidad de substituyentes G3 es 0 o 1. El anillo J es preferiblemente un anillo fenilo y el subscripto q' representa la cantidad de substituyentes G4 en el anillo fenilo y prefepblemente 0, 1 ,2, o 3 Las porciones G4 están preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste en -N(R6)2, -NR3C0R5, halógeno, alquilo alquilo sustituido con ..-_____**_» _ . . .._-.__* .,^.^^^^-_aM^-a^^.-Jtfr rff|(||Tfl|||¡| fc|¡|j|. ^ *1 -- halógeno; alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N,N- di-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenil- alcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R°; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; - C02R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido; - -S(0)p(heteroarilo 0 opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; S(0)p(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); así como también puentes formadores de anillos fusionados unidos y conectados en posiciones adyacentes del anillo fenilo, donde dichos puentes tienen 1as estructuras: 5 a) 0 donde cada T2 representa independientemente N, CH, o CG4; T3 representa S, O, CHG4, CH2, o NR3 y la adhesión al anillo fenilo se logra a través de los átomos terminales T2 y T3; b) 25 ^ T^ inf ?iipH li itiÉililil donde cada T2 representa independientemente N, CH, o CG ; con la condición de que un máximo de dos átomos T2 del puente pueden ser N; y la adhesión al anillo fenilo se logra a través de los átomos terminales T2; y c) donde cada T5 y T6 representa independientemente O, S, CHG4, CH2, o NR3, y la adhesión al anillo fenilo se logra a través de los átomos terminales T5. Más preferiblemente, en G1, G2 y G3 y G4 cuando dos grupos R6 son cada uno alquilo y están situados en el mismo átomo N pueden estar ligadas mediante un enlace, un O, un S, o un NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5-6 átomos en el anillo. Preferiblemente cuando un anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, este anillo puede ser portador de hasta 2 substituyentes los cuales están independientemente seleccionados del grupo que consiste en amino, amino sustituido con mono alquilo inferior, amino sustituido con di-alquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior, -C02R3, -CH2OR3, -OCO2R3 - CON(R6)2, -OCO N(R6)2, -NR3CON(R6)2, nitro y ciano Más preferiblemente, cuando un anillo aplo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido, este anillo puede ser portador de hasta 2 substituyentes los cuales están independientemente seleccionados del grupo que consiste en ammo, amino sustituido con mono alquilo inferior, amino sustituido con dialquilo inferior, alcanoilarmno inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, , -C02R3, -CON(R6)2, nitro y ciano. El método de la invención está destinado a ser empleado para el tratamiento de condiciones intermediadas por VEGF- tanto en humanos como en otros mamíferos. Los compuestos pueden administrarse por vía oral, dérmica, parenteral, mediante inyección, por inhalación o rocío, o sublingualmente, por vía rectal o vaginal en formulaciones de unidades de dosificación. El término "administrado por inyección" incluye inyecciones intravenosas, intra-articulares, intramusculares subcutáneas y parenterales así como también el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir-aplicación tópica o aplicación transdérmica. Pueden estar presentes uno o más compuestos en asociación con uno o más portadores no tóxicos farmacéuticamente aceptables y si se desea otros ingredientes activos. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método apropiado conocido en el arte para la manufactura de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en diluyentes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservadores con el propósito de obtener preparaciones de sabor agradable. Las pastillas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos los cuales son apropiados para la manufactura de las pastillas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato o fosfato de sodio, agentes granuladores y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico, y agentes aglutinantes por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin .___•'- -*£*-<."• - . .. ~as? .na_.?__m_í^. ______.^A__^>'.-^ —_\m.-_?_ ___ _Ua^^^^^^^^^ recubrimiento o pueden estar recubiertas mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proveer de este modo una acción sostenida por un período más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material que se libera a lo largo del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de gliceplo. Estos compuestos pueden prepararse también en forma solida, rápidamente liberable. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también en forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o con un medio oleoso como por ejemplo aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas que contienen los materiales activos en mezcla con excipientes apropiados para la manufactura de suspensiones acuosas también pueden emplearse. Dichos excipientes consisten en agentes para suspensión como por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser fosfatidos naturales como por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o los productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más preservadores por ejemplo etilo, o n-propilo, p- hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sucrosa o sacarina. Los polvos y granulos dispersables apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proviene el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente para suspensión y uno o más presen/adores. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados se ejemplifican mediante los que han sido ya mencionados previamente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, sabopzantes y colorantes. ' Los compuestos pueden tener también la forma de formulaciones líquidas no acuosas por ejemplo suspensiones oleosas que pueden formularse suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de aráquida, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de maní o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico Pueden agregarse agentes edulcorantes tal como los indicados más arriba y agentes sabopzantes para obtener preparaciones orales de gusto agradable.

Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden tener también la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de aráquida, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o una mezcla de los mismos Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos naturales por ejemplo harina de soja, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan y productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen Sorbitol. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo, ghcerol, porpilen glicol, sorbitol o sucrosa Dichas formulaciones pueden contener también un demulgente, un preservador y agentes saborizantes y colorantes Los compuestos pueden administrarse también bajo la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal de la droga. Estas composiciones pueden prepararse mezclando la droga con un excipiente no irritante apropiado el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura, rectal o vaginal y que por lo tanto se funden en el recto o la vagina para liberar la droga. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilen glicoles Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía transdérmica usando método conocidos por los expertos en la materia (ver por ejemplo. Chlen; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc , 1987 Lipp et al WO 94/04157 3Mar94). Por ejemplo, una solución o una suspensión de un compuesto de fórmula I en un solvente volátil apropiado que contiene opcionalmente agentes mejoradores de penetración, puede combinarse con aditivos adicionales conocidos por los expertos en la materia, tal como materiales de matriz y bactericidas Después de la esterilización, puede formularse la mezcla resultante siguiendo procedimientos conocidos en formas de dosificación Además, por tratamiento con agentes emulsionantes y agua, puede formularse una solución o suspensión de un compuesto de fórmula I en forma de una loción o pomada Los solventes adecuados para el procesamiento de sistemas de liberación transdermicas son conocidos por los expertos en la materia, e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropilico, cetonas inferiores tales como acetona, esteres de ácidos carboxílicos inferiores tales como acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciciohexano o benceno, o hidrocarburos hidrogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoretano o triclorofluoretano. Los solventes apropiados pueden incluir también mezclas de uno o mas materiales seleccionados entre alcoholes inferiores, cetonas inferiores, esteres de ácidos carboxílicos inferiores, éteres polares, hidrocarburos inferiores, hidrocarburos halogenados. Los materiales apropiados para mejorar la penetración en los sistemas de liberación transdérmica son conocidos por los expertos en Ja materia e incluyen por ejemplo monohidroxi o polihidroxi alcoholes tales como etanol, propilenglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos Cs-C-iß saturados o insaturados tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos C3-C18 saturados o insaturados tales como ácido esteárico, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono tales como metilo," etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo isobutilo ter-butilo o esteres de monoglicerina de ácido acético, ácido caprónico, ácido laurico, ácido miristinico, ácido esteárico, ácido palmítico o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o ¡nsaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo o fumarato de diisopropilo. Materiales adicionales mejoradores de penetración incluyen derivados fosfatidilos tales como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y esteres tales como dimetil isosorbida y éter monoetílico de dietilenglicol. Las formulaciones apropiadas mejoradoras de penetración pueden incluir también mezclas de uno o más materiales seleccionados entre monohidroxi o polihidroxialcoholes, alcoholes grasos C3-C18 saturados o insaturados, ácidos grasos Cß-C-is saturados o insaturados, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono, derivados fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres. Los materiales adhesivos apropiados para sistemas de liberación transdérmica son conocidos por los expertos en la materia e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros en bloque, copolímeros de estireno-butadieno, y cauchos sintéticos y naturales. Pueden usarse también como componentes de matriz éteres de celulosa, polietilenos derivados y silicatos. También pueden agregarse aditivos adicionales tales como resinas o aceites viscosos para aumentar la viscosidad de la matriz. Para todo los regímenes de uso aquí descripto para los compuestos de fórmula lf el régimen diario de dosificación oral será preferiblemente de desde 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. La dosis diaria para administración mediante inyección incluyendo inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, y el uso de técnicas de infusión será preferiblemente de desde 0,01 a 200 mg/Kg de peso total del cuerpo. El régimen diario de dosificación rectal preferiblemente será de desde 0.01 a 200 mg/Kg de peso total del cuerpo. El régimen diario de dosificación vaginal será preferiblemente desde 0,01 a 200 mg/Kg de peso total del cuerpo. El régimen diario de dosificación tópica será preferiblemente de desde 0,1 a 200 mg administrados entre una a cuatro veces por día. La concentración transdérmica será preferiblemente la necesaria para mantener una dosis diana de desde 0,01 a 200 mg/Kg. El régimen de dosis de inhalación diaria preferiblemente será de desde 0,01 a 10 mg/Kg de peso corporal por día Los expertos en la materia apreciarán que el método de administración particular dependerá de una variedad de factores, todos los cuales se consideran ., .¿. ...i. _^_________?__________t*A__*_A*__^ ?¡&?_ * rutinariamente cuando se administran productos terapéuticos. Debe comprenderse sin embargo que el nivel específico de dosis para cualquier paciente determinado dependerá de una variedad de factores, incluyendo pero sin limitarlo a la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, el género del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, el régimen de excreción, las combinaciones de drogas y la gravedad de la enfermedad por la cual está sometido a terapia. Podrán apreciar además los expertos en la materia que el curso de tratamiento óptimo es decir el modo de tratamiento o la cantidad de dosis diaria de un compuesto de fórmula I o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable administrada para una cantidad de días determinados podrá ser verificada por los expertos en la materia usando ensayos de tratamiento convencionales.

MÉTODOS GENERALES DE PREPARACIÓN Pueden prepararse los compuestos de la invención mediante el uso de procedimientos y reacciones químicas conocidas. Sin embargo, se presentan los siguientes métodos de preparación generales para ayudar al lector en las síntesis de los inhibidores KDR, con ejemplos particulares más detallados que se presentan a continuación en la sección experimental que describe los ejemplos operativos Se preparó el compuesto de referencia A mediante los métodos descpptos en Novartis WO 9835958. Todos los grupos variables de estos métodos son tal como se han descppto en la descripción genérica si no son como se definen específicamente a continuación Cuando se usa un grupo o substituyente variable con un símbolo estructura determinada, se entenderá que cada uno de estos grupos o substituyentes puede variar independientemente dentro del rango de definiciones para este símbolo. Tal como se definió precedentemente, los compuestos de la invención contienen unidades de anillo cada una de las cuales puede ser independientemente portadora de entre 0 y 5 substituyentes G1, G3 o G4 que no han sido definidos como H. En contraste, debe observarse que en los esquemas de método generales que se dan más adelante, los substituyentes G1, G3 o G4 se usan como si su definición incluyera H, para demostrar cuando dichos substituyentes G1 , G3 o G4 pueden existir en las estructuras, y para facilitar el dibujo. Sin embargo, no se propone ningún cambio en la definición de G1, G3 o G4 mediante este uso no convencional. Por lo tanto, únicamente para los propósitos de los esquemas de métodos generales que se dan a continuación G1, G3 o G4 puede ser H además de las porciones indicadas en las definiciones de G1, G3 o G4 Los compuestos finales contienen 0 o 5 grupos no hidrogenados G1, G3 o G4 Dentro de estos métodos generales la variable M es equivalente a la porción en la cual cada grupo o substituyente variable puede variar independientemente dentro de los límites definidos previamente para este símbolo Dentro de estos métodos generales la variable Q1 es equivalente a la porción en la cual L es N y cada uno de los otros grupos o substituyentes variables puede variar independientemente dentro de los límites definidos previamente para este símbolo. Dentro de estos métodos generales la variable Q2 es equivalente a la porción en la cual cada grupo substituyente variable puede variar independientemente dentro de los límites definidos previamente para dicho símbolo. Se ha reconocido que los compuestos de la invención con cada grupo opcional funcional reivindicado no pueden prepararse con cada uno de los métodos enumerados más adelante. Dentro del alcance de cada método se usan substituyentes opcionales los cuales son estables bajo las condiciones de reacción, o los grupos funcionales que pueden participar en las "reacciones están presentes en forma protegida cuando es necesario, y la remoción de tales grupos protectores se completa en etapas apropiadas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia. Método General A - Los compuestos de la fórmula l-D-1 en los cuales R1, R2, R6, M, X y Y tal como se definen previamente se preparan convenientemente a través de una secuencia de reacción tal como se muestra en el método A. Por lo tanto, la piridazinas no fusionadas o fusionadas sustituidas fácilmente preparadas (l-D) (tal como se describe en la Solicitud de Novartis WO 98 35958) se funcionalizan en 2-aminocarbonilpiridinas substituidas de fórmula (l-D-1) mediante el uso de formamidas (II) en presencia de peróxido de hidrógeno y sales de hierro de acuerdo con un procedimiento descripto en la literatura (Minisci et ~al , Tetrahedron, 1985, 41 , 4157) Método A Método General B - Los compuestos de la formula l-D-2 en los cuales R1 , R2, R6, M, X y Y son tal como se definen más arriba y R3 es alquilo inferior se preparan convenientemente a través de una secuencia de reacción tal como la que se muestra en el método B Por lo tanto, la pipdazinas sustituidas fácilmente preparadas fusionadas o no fusionadas (!-D) (tal como se han descppto en la Solicitud de Novartis WO 98 35958) son funcionalizan en 2- alcoxicarbonilpipdinas substituidas de fórmula (l-D-2) mediante el uso de monoalquiloxaiatos (III) en presencia de S2?8"2, cantidades acidas y catalíticas de AgN03 de acuerdo con un procedimiento descppto en la literatura (Coppa, F et al , Tetrahedron Letters, 1992, 33 (21), 3057) Los compuestos de fórmula l-D-2 en los cuales R3 es H se forman luego mediante hidrólisis del éster con una base tal como hidroxido de sodio en metanol/agua Los compuestos de la fórmula l-D-3 en los cuales los grupos R6 se definen independientemente como anteriormente pero que incluyen especialmente aquellos compuestos en los cuales ningún R6 es H, se preparan convenientemente a partir del acido (l-D-2, R3 = H) mediante tratamiento con la amina IV en presencia de un agente de acoplamiento tal como DCC (diciclohexilcarbodumida) Método B Método General C - Los compuestos de fórmula D-4 en los cuales M, X, R1, R2 y Q1 se definen tal como precedentemente y se preparan convenientemente de acuerdo con una secuencia de reacción tal como la que se muestra en el método C. Por lo tanto, un ácido ceto sustituido que tiene a la estructura V, en la cual R1 y R2 conjuntamente con los carbonos a los cuales están unidos son un fenilo sustituido opcionalmente fusionado o un heterociclo de 6 miembros, se hace reaccionar con permanganato de potasio de acuerdo con el procedimiento de Hatam, N. A. R.; Whiting, D.A. J. Chem Soc. C 1969 1921 Los compuestos de la fórmula VI en los cuales R1 y R2 son alquilo inferior se preparan convenientemente de acuerdo con los procedimientos que se dan en la patente CH 482415 (Chem. Abstr. 120261u, 1970). El diácido crudo de la fórmula VI se trata subsiguientemente con hidrazina para proveer la piridazinona Vil (para condiciones de reacción específicas ver Vaughn, W. R.; Baird, S. L. J. Am. Chem.

-Soc. 1946 68 1314). La pipdazinona Vil se trata con un agente clorante tal como oxicloruro de fósforo para obtener una especie dicloro intermediaria la cual sufre hidrólisis mediante elaboración acuosa para proveer clofopiridazina VIII. El cloro ácido VIII se trata con un nucleofilo de fórmula IX en presencia de una base tal como hidruro de sodio El ácido resultante X se reduce con un agente reductor tal como BH3»THF (de acuerdo con el procedimiento de Tilley, J W., Coffen D. L Schaer, B H.; Lind, J. J. Org. Chem. 1987 52 2469. Se hace reaccionar el producto de alcohol XI con una base y opcionalmente con una base y con 4-halo-pipdilo opcionalmente sustituido, 4-halo-pirimidilo opcionalmente sustituido o 4-halo-pipdazilo opcionalmente sustituido (XII) para obtener el compuesto de la invención de fórmula l-D-4 (para condiciones de reacción específicas ver Barlow, J J , Block, M H , Hudson, J A., Leach, A., Longpdge, J L , Main, B G , Nicholson, S J Org Chem 1992 57 5158) _r.É__í _¿á__*_a__i___úr-__F_ tt, _____._t__-M_ _s.u-*.__*~>.s.' «.--^^^^a^»-^»^--^^^^^!-^^^ VIII XI l-O- Método C Método General D - Los compuestos de fórmula l-D-5 en los cuales M, X, Q2 y Z se definen como anteriormente se preparan convenientemente de acuerdo con una secuencia de reacción tal como la que se muestra en el método D donde los grupos funcionales que pueden participar en las reacciones están presentes en forma protegida cuando es necesario, y la remoción de dichos grupos protectores se completa en etapas apropiadas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia Por lo tanto, de acuerdo con el procedimiento de Bernard, A M , Coceo, M T , Congiu, C , Onnis, V , Piras, P P Synthesis 1998 317, los ariloxi acetonitrilos de la estructura XIII se hacen reaccionar con acilidrazinas de estructura XIV en presencia de una base tal como etoxido de sodio para obtener los productos de la fórmula Xv. Los compuestos de fórmula XV son sometidos a ciclación mediante tratamiento con un ácido tal como ácido p-toluensulfónico para obtener la ftalizonas de la fórmula XVI. El tratamiento de estas últimas con un agente clorante tal como oxicloruro de fósforo provee los cloruros de iminoilo de la fórmula general XVII. La conversión a los compuestos de la invención de fórmula l-D-5 se lleva a cabo mediante tratamiento con un nucleófilo de fórmula IX en presencia de una base tal como hidruro de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como tolueno o tetrahidrofurano. La presencia de un éter corona apropiado para el catión tal como 18-corona-6 en el caso de potasio a menudo acelera esta reacción.

Método D NaOEt, EtOH XIII XIV iíéi&á Método General E - Los compuestos de esta invención que tienen la fórmula l-D-6 en la cual R1, R2, M, G3, q, y X son tal como se han definido anteriormente, se preparan convenientemente mediante una secuencia de reacción tal como la que se muestra en el método E. Por lo tanto, las 4- metilpiridazinas XVIII fácilmente preparadas son alquiladas en 2- aminocarbopilpiridina sustituida de fórmula XIX mediante el uso de una base fuerte tal como diisopropilamida de litio, hidruro de sodio o DBU, seguido de adición de 4-halopiridinas de fórmula (XIX). Este método es muy útil en aquellos casos en los cuales R1, R2 y el anillo piridazina tomados conjuntamente forman una porción ftalazina, q es 1 , el -substituyente está en posición 2 del anillo piridina, y dicho substituyente es -CON(R6)2. Método E hal = F, Cl, Br cr l Las 4-metilpiridazinas de fórmula XVIII pueden prepararse fácilmente a partir de ácidos o esteres de fórmula XX a través de un procedimiento en tres etapas que involucra (una) ciclación con hidrazina, (dos) reacción con un agente deshidratante o clorante tal como pentóxido de fósforo u oxicloruro de fósforo y (tres) adición de un nucleofilo de formula IX Las 4-halop?pd?nas de fórmula XIX son fácilmente preparadas por los expertos en la materia El compuesto XIX-A en el cual Q es 1 y un substituyente -CO(N6)2 que se encuentra en la posición 2 de la pipdina se obtiene a partir de el clorhidrato de 2-clorocarbon?l-4-cloro-p?pd?na y la amina XXII conocidas de la manera siguiente.

Método General F - Alternativamente, los compuestos de formula I-D-7-A hasta I-D-7-E en los cuales los R1, R2, M, Q' y X son tal como se han definido anteriormente se preparan convenientemente a través de una secuencia de reacción tal como la que se muestra en el método F Este método es especialmente util en aquellos casos en los cuales B es un 4-p?r?d?lo sustituido o no sustituido en cuyo caso XXIV es una 4-halop?r?d?na Por lo tanto, los compuestos de formula XIII fácilmente preparados se alquilan para obtener los compuestos de la invención de formula I-D-7-A mediante el uso de una base-tal como hidruro de sodio, DBU, o carbonato de potasio seguido de adición de intermediarios halogenados de formula XXIV Las pipdazinas resultantes de fórmula I-D-7-A son luego opcionalmente hidrohzadas y descarboxiladas mediante tratamiento con una base o ácido acuoso caliente para obtener los compuestos de la invención de fórmula I-D-7-B. Alternativamente el tratamiento de I-D-7-A con una base acuosa tal como NaOH a temperatura ambiente seguido de acidificación provee los compuestos de la invención que tienen la estructura I-D-7-C. Este ácido puede ser luego tratado con un diazoalcano para obtener los compuestos de la invención I-D-7-D o con amoníaco o una amina primaria o secundaria en presencia de un agente de acoplamiento tal como DCC (dicicloexilcarbodiimida) para obtener los compuestos de la invención que tienen la estructura I-D-7-E. Método F os intermediarios de formula XXIII se preparan de la manera siguiente mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia. Por lo tanto los diésteres fácilmente obtenibles de fórmula XXVI se tratan con hidrazina en un solvente apropiado para obtener un compuesto de fórmula XXVII. La reacción de XXVII con un agente clorante apropiado tal como POCI3 provee una 1 ,4-dicloropiridazina la cual se hace reaccionar luego con el nucleofilo IX en forma de una fusión o en presencia de una base apropiada tal como trietilamina o N-metilmorfolina para obtener XXVIII. See J. Chem Soc. 1948, 777-782 para una preparación de XVIII en la cual M es 4-clorofen?lo, X es NH y R1 y R2 tomados conjuntamente con el anillo pirazina son ftalazina. Alternativamente, se usa un agente bromante tal como POBr3 y los intermediarios contienen bromo en vez de cloro. Se espera que los agentes iodantes apropiados serán igualmente útiles en este procedimiento. El intermediario clave de estructura XXIII se forma a partir de XXVIII mediante adición del ácido Meldru 's en presencia de una base tal como NaH, seguido de etanólisis en presencia de una base tal como trietilamina. o2et Método General G - Alternativamente los compuestos de fórmula l-D-8 en os cuales R1 , R2, M, X, R6 y G3 se definen como anteriormente se preparan _,A___________________u_ká.Má^-^^'-^^-AÍt_ ^_.^^ convenientemente a través de una secuencia de reacción tal como la que se muestra en el método G. Por lo tanto los métodos descriptos en Martin, I; Anvelt, J., Vares, L; Kuehn, I.; Claesson, A. Acta Chem. Scand. 1995, 49, 230-232 o aquellos de los métodos A o B precedentes mediante sustitución del éster p?r?dina-4-carboxilico XXIX fácilmente obtenible para l-D se usan para convertir XXIX en XXX La reducción del éster tal como ha sido descripto por Martin, et al. precedentemente se efectúa a continuación con un agente reductor liviano tal como NaBH4 de modo que el substituyente amida permanece invariable para proporcionar el alcohol XXXI. El alcohol XXXI se caliente luego en una base tal como DBU con cloropiridazina XXVIII para obtener el compuesto de la invención con la fórmula l-D-8. Método G Método General H - Los compuestos de la invención que tienen la fórmula l-D-9 en la cual R1, R2, M, X, R6 y G3 son tal como se han definido previamente y W es un enlace o -CH2- se preparan convenientemente a través de una secuencia de reacción tal como la que se muestra en el método H. Este método es especialmente útil cuando q es 1 y XXXII es 4-cloropiridina. Alternativamente, 5 otras 4-halopiridinas tales como 4-fluorpiridina pueden usarse en este procedimiento. Por lo tanto las 4-cloropiridinas fácilmente obtenibles XXXII se convierten a los intermediarios de fórmula XXXIII mediante el uso de los procedimientos generales de los métodos A o B anteriores substituyendo l-D por 10 " 4-cloropirídina. La reacción de XXXIII con potasio o bien con sulfuro de hidrógeno sodio provee un tiol que tiene la fórmula XXXIV. Alternativamente la función alcohol del intermediario XXXI del método G se convierte a un grupo saliente por _ reacción con cloruro de metansulfonilo y una base apropiada tal como trietilamina y el intermediario resultante se hace reaccionar con potasio s bien con sulfuro de -15 hidrógeno de sodio para obtener un tiol que tiene la fórmula XXXV. Cualquiera de los tioles que tiene la fórmula XXXIV o XXXV se hace reaccionar con el intermediario XXVIII del método F y una base apropiada tal como diisopropiletilamina en DMF u otro solvente apropiado para obtener l-D-9. 20 Método H -..^^«.-.^A,»..*, _?l^j__________jj_i_i_i_ XXXIV or XXXV Método General I - Los compuestos de la invención que tienen la fórmula l-D-10 en la cual R1, R2, M, X, R6, q, y G3 se definen como anteriormente, se preparan convenientemente a través de una secuencia de reacción tal como la que se muestra en el Método I. Por lo tanto el alcohol de fórmula XI del método C se hace reaccionar con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base apropiada seguida de potasio o sulfuro de hidrógeno de sodio para obtener el tigl XXXVI. El tiol se hace reaccionar luego con 4-cloropiridina XXXIII del método h en presencia de una base apropiada tal como trietilamina para obtener el compuesto l-D-10 de la invención. Pueden usarse 4-fluorpiridinas opcionalmente sustituidas de manera análoga en lugar de XXXIII. Alternativamente, se convierte XI al intermediario halo de fórmula XXXVII mediante métodos que son bien conocidos por los expertos en la materia y se hace reaccionar XXXVII con el tiol XXXIV del método H para obtener l-D-10 El intermediario XXXVII puede convertirse también al intermediario XXXVI por tratamiento con KHS o NaHS.

Método General J - Los compuestos de la invención que tienen la fórmula l-D-11 ó l-D-12 en la cual R , R2, M, X, W y G3 son tal como se han definido precedentemente y un sulfóxido o sulfona dentro de la estructura se preparan convenientemente mediante una secuencia de reacción tal como la que se muestra en el método J. La reacción de los compuestos de esta invención que contienen un grupo tio como parte de un sustituyente G1, G3, o G4 o como parte de Y tal como se muestra en la estructura representativa XXXVIII pueden convertirse a los compuestos de la invención con una porción sulfóxido tal como l-D-11 mediante tratamiento con un equivalente de ácido m-cloroperbenzoico en cloruro de metileno o en cloroformo (MCPBA, synth. Commun., 26, 10, 1913- 1920, 1996) o mediante tratamiento con peryodato de sodio en metanol/agua a entre 0°C y temperatura ambiente (J.Org. Chem., 58, 25, 6996-7000, 1993). Los productos secundarios esperados que consisten en mezclas de varios N óxidos y la sulfona l-D-12 pueden ser separados por cromatografía. La sulfona l-D-12 se obtiene mediante el uso de un equivalente adicional de MCPBA o preferiblemente mediante el uso de permanganato de potasio en ácido acético/agua (Eur.J. Med. Chem. Ther., 21 , 1 , 5-8, 1986) o mediante el uso de peróxido de hidrógeno en ácido acético (Chem. Heterocycl Compd., 15, 1085-1088, 1979). En aquellos casos en los que los N óxidos indeseables se convierten en un producto significativo, pueden convertirse nuevamente a los sulfóxidos o sulfonas deseados mediante hidrogenación en etanol/ácido acético con catalizadores de paladio sobre carbón /Yakugaku Zasshi, 69, 545-548, 1949, Chem. Abstr. 1950, 4474). Método J EXPERIMENTAL: Ejemplo 1 : Preparación de metilamida de ácido 4-[4-(4- clorofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il-carboxilico A un frasco de tres cuellos, cargado con 1-(4-cloroanilino) 4-[(2-metil-4-piridil]metil]ftalazina (para la preparación ver Novartis patente W098/35958, 11.02.98) (0,828 g, 2,39 mmol) en N-metilformamida anhidra (4,8 mL) se le agregó ácido sulfúrico concentrado (0,12 mL, 2,39 mmol) y heptahidrato de sulfato de hierro (II) (0,33 g, 1 ,19 mmol). Se agregó por goteo peróxido de hidrógeno (0,256 mL, 8,35 mmol; 30% en peso de solución en agua) para mantener la temperatura interna por debajo de 80°C. La reacción resultante de color vino se agitó luego a 70°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con 10% de hidróxido de sodio acuoso (10 mL) seguido de 10% de amoníaco acuoso (~100mL). El precipitado de color marrón resultante se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se extrajo con 10% de metanol-diclorometano (3x100 mL). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (2x50 mL) y salmuera (1x50 mL), se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron al vacío. El aceite crudo se purificó por cromatografía en columna evaporativa (10% de acetona-diclorometano seguido de 1.4 20 v/v de matanol-acetona-diclorometano). La recristalización a partir de metanol proporcionó 0,165 g (0,404 mmol, 17% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo ?-RMN (DMSO-c ) 9.28'(s, 1H), 8.70 (d, J = 4.9, 1H), 8.58 (d, J = 7.4, i H), 8 49 (d, J = 5.4, IH), 8.12 (d, J = 8.4, 1H), 7.89 to 7.99 (m, 5H), 7.51 (dd, J = 5.1 , 1.7, 1 H), 7.38 (dd, J = 7.1 , 1.9, 2H),4.67 (s, 2H), 2.75 (d, J = 4.9, 3H); EM ES 404 (M-^H) \ cale. 403; TLC (I 4.15 v/v metanol-acetona-diclorometano; Rf 0.74.

Ejemplo C: Preparación de amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin- 1 -?lmetil]piridin-2-il carboxílico El procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 1 , pero reemplazando la formamida por N-metilformamida, se usó para preparar el compuesto del título (0,065 g, 0,167 mmol, rendimiento 19%). " '?Í-RMN (DMSO-dí) 927 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.6, 1H), 8.49 (d,.J = 4.5, 1H), 8.12 (d, J = 7.7, 1H), 8.06 ( amplio, 1H), 7.90 a 8.00 (m, 5H), 7.59 (ampuo, 1H), 7.53 (dd, J - 5.0, 1.5, 1H), 7.37 (d, J = 8.7, 2H), 4.66 (s, 2H); EM ES 390 (M+H)+, cale. 389; TLC (1:4: 15 v/v metanol-acetona-diclorometano) Rf 0.31.

Ejemplo 3 Preparación de 1 -(4-clorofen?lam?no)-4-(3-pir?d?lmetox?)ftalaz?na Un frasco de fondo redondo, seco, de 50 mL se equipó con una barra agitadora y entrada de argón. El frasco se cargó con 1-cloro-4-(4- clorofenilamino)-ftalazina (r.D.Haworth ans S. Robinson, J. Chem. Soc. 1948, pp. 777-782)(2,000 g; -6, 12 mmol), 3-piridil-carbinol (Aldrich)(10,02 g, 91 ,85 mmol), y DBU (18,3 rr? , -18,7 g, -123 mmol). La reacción se calentó a 125°C durante 28 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó agua destilada (400 mL) con agitación. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x300 mL). Los orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron para obtener un sólido de color tostado el cual se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (100%) de diclorometano-»50% de acetona/diclorometano) para obtener el compuesto limpio deseado en forma de un sólido blanco (1 ,24 g, 3,42 mmol; rendimiento 56%). TLC (20% de acetona/diclorometano): R =0,48.

Ejemplo 4: Preparación de metilamida de ácido 4-[4-(4- clsrofenilaminó)ftaiazin-1 -iloximetil]piridin-2-il carboxílico Etapa 1 : Preparación de 1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridilmetoxi)-ftalazina El procedimiento general usado para la preparación del ejemplo 3 se usó en la etapa 1 de la preparación del ejemplo 4 a partir de 1-cloro-4-(4- clorofenilamino)ftalazina y 4-piridil-carbinol; (87% de rendimiento). TLC (20% de acetona/diclorometano): Rf=0,26.

Etapa 2: Precaución - esta reacción es potencialmente explosiva y se han observado exotermas latentes violentas, especialmente si la reacción se calienta v se está presente el peróxido de hidrógeno no reaccionado.

Se disolvió el producto de la etapa 1 anterior (0,600 g, 1 ,65 mmol) en 16,5 ml de N-metil- formamida. La reacción se cargó con ácido sulfúrico concentrado (0,264 ml, 4,96 mmol) seguido de FeSÓ4-7H20 (0,1 15 g, 0,413 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se agregaron 30% en peso de peróxido de hidrógeno/agua (0,338 ml, 3,31 mmol) (se observó exoterma). El análisis de TLC después de 1 hora indica que la reacción está completa en un 50%. La reacción se cargó nuevamente con ácido sulfúrico concentrado (0,264 ml, 4,96 mmol) seguido de FeS04-7H20 (0,1 15 g, 0,413 mmol). Se agregaron a la reacción 6 alícuotas de 30% en peso de peróxido de hidrógeno/agua (cada alícuota es de 0,338 ml, 3,31 mmol) durante 3 horas. La reacción opaca de color marrón se agitó durante 24 horas a 30°C. El análisis de TLC indica ahora que no está presente ningún material de partida. La reacción se apagó con carbonato de potasio saturado (100 ml) y los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con agua. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3x175 ml), y los orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar un sólido de color naranja El producto crudo se purificó por cromatografía con gel de sílice (100% de diclorometano-?-10% de acetona/diclorometano) para dar el compuesto limpio deseado en forma de un sólido de color tostado (64 mg, 0, 152 mmol; rendimiento 9%). TLC (10% de acetona/diclorometano)- Rf=0,38.

Ejemplo 5: Preparación de amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin- 1 -iloximetil]piridin-2-il carboxílico El procedimiento general usado para la preparación del ejemplo 4 se usó para preparar 5 a partir de 1 -(4-clorofenilamino)-4-(4-piridilmetox¡)ftalazina y formamida; (10% de rendimiento). TLC (diclorometano/acetona/trietilamina 7,5 : 1 ,0 : 0,5): Rf=0,42.

Ejemplo 6: Preparación de metilamida de ácido 4-[4-(3- bromofenilamino)ftalazin-1 -?lmet?l]-piridin-2-il carboxílico El procedimiento usado para la preparación del ejemplo 1 se usó para preparar el compuesto del título (0,15 g, 0 33 mmol, rendimiento 33%) a partir de 1 -(3-bromoanilino) 4-[(2-metil-4-piridil)metil]ftalazina (para la preparación ver la patente de Novartis W098/35958, 11.02.98).

?- RMN (DMSO-d6): 9.30 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.1, IH), 8.58 (d, J = 7.7, 1H), 8.49 (d, J = 5.3, 1H), 8.35 (t, 1.8, 1H), 8.13 (d, J = 8.3, IH), 7.88 to 8.01 (m, 4H), 7.51 (dd, J = 5.0, 1.5, 1H), 7.29 (t, J = 8.2, 1H), 7.18 (d, J = 7.7, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.75 (d, J = 4.9, 3H); EM ES 449 (M+H)+, cale 448; TLC (20% acetopa- iclorom etano) Rf 0.37. / Ejemplo 7: Preparación de amida de ácido 4-[4-(3-bromofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]-piridin-2-il carboxílico Se usó el procedimiento empleado para la preparación del ejemplo 1 , pero reemplazando N-metilformamida con formamida, para preparar el compuesto del título (0,059 g, 0, 13 mmol, rendimiento 10,6%) a partir de 1 -(3-bromoanilino) 4-[(2-metil-4-piridil)metil]ftalazina (para la preparación ver la patente de Novartis W098/35958, 1 1.02 98). -H- RMN (DMSOd6) 9.31 (3, 1H), 8.58 (d, J - 7.7, 1H), 8 49 (d, J = 5 3, 1H), 8.35 (s, 1H), 8 13 (d, J = 7 5, 1H), 8.05 (amplio 1H), 7.89 a 7 99 (m, 4H), 7.59 (amplíe, íH), 7 53 (dd, J = 5 1, 1.5, 1H), 7 29 (t, J = S 0, 1 H). 7.18 (d, J = 7 8, 1H), 4.6S (s, 2H), EM ES 434/436 (M-hT w/ I Br, cale. 433, TLC ( 1.4.15 v/v metanol-acetona-diclorometano) Rf 0 59 Eiemplo 8 Preparación de 1 -(4-clorofen?lam?no)-4-[(2-fen?l-4-p?r?d?l)met?l]ftalaz?na Etapa 1. Preparación de 2-(2-fen?lpir?d?n-4-?l?d?no)?ndan-1 ,3-d?ona Bajo exclusión de aire, una mezcla de anhídrido ftálico (4,38 g, 29,5 mmol) y 2-fenjl-4-p?col?na (5,0 g, 29,5 mmol) se calentó a 200°C La fusión de reacción se agitó a 200°C durante 14 horas hasta que se formó un precipitado de color amarillo La reacción se enfrio a 100°C y se agrego etanol (300 mL) La masa resultante de color castaño se reflujo en etanol durante 1 hora y se sónico en un baño acuoso para descomponer el producto El precipitado se filtro y se trituró en etanol (100 mL) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (3,2 g, 10,7 mmo , rendimiento 36%) ?- MN (DMSO-dß) 12 06 (amplio, 1 H), 9 04 (d, J = 1 3, 1H), 8.68 (dd, J = 6 7, 1.3, 1 H , 8 17 (d, T = 6 7, I II), 7 79 (dd, J = 8 0, 5 2, 2H), 7 61 a 7 64 (m, 3H), 7 45 a 7 53 fm, 4H), EM £S 300 ( HH)+, ca'c 299, TI C ( ! 2 S v/v metanol-- acetona-diclorometano) Rj— 0 M Etapa 2: Preparación de 4-[(2-fen?l-pipdinil)metil]-1 (2H)-ftalazinona Una mezcla de 2-(2-fenil-p?ridin-4-ilideno)-?ndan-1 ,3-diona (3,1 g, 10,4 mmol) e hidrato de hidrazina (9,7 mL) se agitó a 130°C bajo argón durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y filtró. El sólido pegajoso resultante se disolvió en acetato de etilo (250 mL) y luego se lavó con agua (2x50 mL) y salmuera (1x50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó al vacío. La trituración a partir de éter proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (2,82 g, 9,0 mmol, rendimiento 86%). ?-RMN , ~ (DMSO-d6) 12.59 ( amplio, U-l), 8.52 (d, J = 4.6, 1H), 8.24 (dd, J = 7.7, 1 0, 1 H), 7.95 a 8.03 (m, 4H), 7.78 a 7.91 (tn, 2H), 7.40 a 7.49 (m, 3H), 7 21 (d, J = 6 5, 1 H), 4.39 (s, 2H); EM ES 314 (M+H) H, calc.313; TLC (1 :2.8 v/v metanol-acetona-diclorometano) Rf OAO.

Etapa 3 Una mezcla de 4-cloroan?l?na (1 ,63 g, 12,76 mmol), pentóxido de fósforo (1 ,81 g, 12,76 mmol) y clorhidrato de tpetilamina (1 ,76 g, 12,76 mmol) se calentó y agitó bajo atmósfera de argón a 200°C durante 1 hora y media, o hasta formarse una fusión homogénea A la fusión se le agregó 4-[(2-fen?l-p?r?d?n?l)~ met?l]-1 (2H)-ftalaz?nona (1 ,0 g, 3, 19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 200°C durante 2 horas. La masa negra sólida resultante se enfrió a 100°C Se agregaron metanol (-100 mL) y agua (-400 mL) y la mezcla de reacción se sónico hasta que la masa negra se tornó soluble Luego se agregó diclorometano (250 mL) para formar una capa bifásica y amoníaco concentrado (-5 mL) para ajustar la reacción a pH = 8. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x100 mL) Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía en columna evaporativa (15% de acetona/diclorometano) proporcionó 1 ,25 g (2,96 mmol, rendimiento 93%) del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. ( ?- RMN (DMSO -6) 926 (s, IH), 8.57 (d, J = 8.1, 1H), 8.49 (d, J = 4.9, 1H), 8.19 (d, J = 8.2, 1H), 7.89 to 8 02 ( , 7H), 7.36 to 7.43 (m, 5H), 7 20 (dd, J » 5.0, 1.3,- 1H), 4.60 (s, 2H); EM ES 423 ( H) , calc.422; TLC (20% acetona- diclorometano) ' Rf 0.29.

Ejemplo Preparación de 1 -[4-(4-p?r?d?lóx?)fenilam?no]-4-(4- pipdilmet?l)ftalazina Una mezcla de 1 -cloro-4-(4-p?r?d?lmet?l)ftalaz?na (para la preparación ver la patente de Novartis W098/35958, 1 1 02 98) (0 540 g, 2, 1 1 mmol) y 4-(4-am?nofenox?)p?r?d?na (1 , 18 g, 6,33 mmol) en 1 -butanol anhidro (8,4 mL) se agitó bajo argón a 130°C durante 18 horas La mezcla de reacción se apago con i»t»¿.jk carbonato de potasio acuoso saturado (-50 mL) y luego se extrajo con diclorometano (3x100 mL). Las fases orgánicas comoinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía en columna evaporativa en 7:1 1.2 v/v acetona/diclorometano-metanol proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite (0,340 g, 0,84 mmol, 40% rend ,m ¡ent0)- lH- RMN (D SO-d6) 9.26 (s, lH), 8.58 (d, J = 8.3, 1H), 8.41 to 8.44 (m, 4H). 8.10 (d, J = 8 2, 1 H), 7.90 a 8.03 (m. 4H), 7.30 (d, J - 5.9. 2H), 7.17 (d, J = 9.2, 2H), 6.91 (d, J = 5 8, 2H), 4.56 (s, 2H ; EM ES 406 (M+H)+, cale. 405; TLC (1 -7: 12 v/v metanol-acetona-diclorometano) Rf 0.08.

Ejemplo 10: Preparación de 1-(¡ndan-5-ilamino)-4-(4-piridilmet?l)ftalazina Se usó el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 9 para preparar el compuesto del título (0,06 g, 0, 17 mmol, rendimiento 4,3%) substituyendo la 4-(4-aminofenoxi)p?pdina por 5-am?noindano. ?-RMN (DMSO-d«) 9.01 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.2, 1H), 8.42 (dd, J = 4 3, 1.4, 2H), 8 05 (d, J = 8 6, 1 H), 7.85 to 7 95 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 8.3, 2.0, 1 H), 7 28 (dd, J = 4 3, 1.4. 2H), 7.16 (d, J = 8.1 , 1 H), 4 54 (s, 2H), 2.79 a 2.89 (m, 4H), 1.96 to 2 07 (m, 2H); EMES 353 (M+H)+, cale. 352; TLC (3:17:80 v/v metanol-acetona- ,d?clorometano) Rf 0.20. i LA.-j A.,? -ii¡?¿r? ?¡ i - jii n- • , f • —• ,tliiift - . - ^ ^___?Í ^t?_h *__.t_^._? Ejemplo 1 1 Preparación de diclorhidrato de metilamida de ácido 4-[4-(4- clorofenilamino)ftalazin-1 -ilmetil]pir¡din-2-il carboxílico Un frasco de fondo redondo de 50 mL se equipó con barra agitadora. Al frasco se le agregó BAY 50-9193 (250 mg, 0,62 mmol) en MeOH caliente (10 mL) Se agregó por goteo HCl en MeOH (3,8 N) hasta que la solución fue de pH 2. La solución se concentró hasta la mitad de volumen mediante evaporación giratoria. Se agregó éter hasta que la solución se tornó turbia. La solución se enfrió a temperatura ambiente antes de filtrarla. Se lavó el sólido de color naranja con 2:1 de éter. MeOH (5 mL) seguido de éter (5 mL). El sólido se secó bajo HV durante la noche a 50°C. Se obtuvo el compuesto deseado (61 mg, 0,13 mmol, 21 % rendimiento) p.f. 255°C (desc.); 'H RMN (D SO-4 8.93-8.96 (m, 1H), 8.73-8.74 (m, 1H), 8.53 (d, J= 5.3, 1H), 8 37-8.40 (tn, ÍH), 8.20-8.23 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.55-7.67 (m, 5H), 4.77 (s, 2H), 2.76 (d, = 4.6, 3H); ES MS (M+H)+= 404; TLC (diclorometano-acetona, 90: 10). Rf = 0.44; Anal cale para C22H22NsOC *0 5H20. C 54.39, H 4.36, N 14.42, Cl 21 89, hallado 54 39) H 4 37, N 14 30, Cl 20.17 Ejemplo 12 Preparación de dimentansulfonato de metilamida de ácido 4- [4-(4-clorofen?lam?no)ftalaz?n-1 -?lmet?l]p?r?d?n-2-?l carboxí lico Se equipó un frasco de fondo redondo de 50 mL con una barra agitadora. Al frasco se le agregó BAY 50-9193 (250 g mg, 0,62 mmol) en MeOH caliente (10 mL). Se agregó a la solución ácido metansulfónico (90 µL, 1 ,24 mmol). La solución se concentró hasta mitad de Volumen mediante evaporación giratoria. Se agregó éter hasta que la solución se tornó tibia. La solución se enfrió a 0°C antes de filtrarla. Se lavó el sólido de color amarillo con éter (5 mL). El sólido se secó bajo HV durante la noche a 50°C. Se obtuvo el compuesto deseado 8309 mg, 0,52 mmol, rendimiento 84%); p.f. 245-249°C; ? RMN (DMSO-£k) 8.82 (dd. 7 = 1 8, 5 2, 1 H), 8.72-8.76 (m, 1 H), 8.54 (d, J = 5.1, 1 H), 8.39-8.41 (m, 1H), 8.20-8 27 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55- 7.65 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 2.76 (d, J = 4 1, 3H), 2 33 (s, 6H); ES MS: (M+H)+= 404; TLC (diclorometano-acetona, 90: 10): Rf = 0.45, Anal.calc C 47.57, H 4.51, N 11.56, Cl 5.85, S 10.58%;hallado C 47.57, H 4.50, N 1 1.43, Cl 5.88, S 10.88. - Ejemplo 13: Preparación de diclorhidrato de amida de ácido 4-[4-(4- clorofenilamino)ftalazin-1 -ilmetil]p¡ridin-2-il carboxílico Se equipó un frasco de fondo redondo de 50 mL con una barra agitadora Al frasco se le agregó BAY 50-9323 (250 mg, 0, 16 mmol) en MeOH caliente (10 mL) Se agregó por goteo HCl en MeOH (3,8N, -2 mL) hasta que la solución fue de pH 2 La solución se concentró hasta mitad de volumen por evaporación giratoria Se agrego éter hasta que la solución se tornó turbia La solución se enfrio a temperatura ambiente antes del filtrado El sólido de color naranja se lavó con 2 1 de éter MeOH (-5 mL) y luego éter (-5 mL) El sólido se secó en un horno al vacio durante la noche a 50°C El compuesto deseado se obtuvo (34 mg, 0,073 mmol, rendimiento 1 1 %), p f = 180-198°C, , RMN (DMSO--40 9 00-9 03 (m. JH), 8 54 (d, J =5 2, 1H), 8 37-8 41 (m, 1 H), 8 20-P-.23 (m, 1H), 8 09 (s, 1H), 8 05 (s, 1H), 7 62 (dd, J =7 7, 25, 6H), 4 78 (s, 2H), ES tM (M+H)+= 390, TLC (diclorometano-acetona , 95 5), Rf= 0 44, Anal cale para-QuHtsNsOCIj C 54 51 , H 3 92, N 15 13, Cl 22 98 halladoC 54 31, H 4.03, N 13.93, Cl 22 72.

Eiemplo 14 Preparación de dimetansulfonato de amida de ácido 4-[4-(4-clorofen?lam?no)ftalaz?n-1 -?lmet?l]p?pd?n-2-?l carboxilico Un frasco de fondo redondo de 25 mL se equipo con una barra agitadora Al frasco se le agregó BAY 50-9323 (250 mg, 0,64 mmol) en MeOH caliente (8 mL) Se agrego a la solucon acido metansulfonico (93 µL, 1 ,28 mmol) Se agregó éter hasta que la solución se torno turbia La solución se enfrio a 0°C antes de filtrarla Se lavo el solido de color amarillo con éter (5 mL) El solido se seco bajo HV durante la noche a 50°C Se obtuvo el compuesto deseado (382 mg, 0,66 mmol, rendimiento 99%) p f 156-161°C, ?H RMN (DMSO-¿0) 8 82 (dd, ./= 2 0, 5 5, 1H), 8 55 (d, 7 = 4 5, 1 H). 8 39 8 12 (m, 1H), 8 22-8 25 (n, 2H), S 09 (s, 1 H), 8 04 (s, 1 H), ' _i_tJÉ_é_A_.. .., *.__í__a___±.. .,.„_^_*_a. , ,.,_ -. _._. _¿ 7.57-7.65 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 2.32 (s, 6K); ES EM (M+H)+= 390; TLC (diclorometano-acetona, 90: 10): Rf = O.lSjAnal.calc.para QaH24N5?7S2Cl*1.5H2? C 45.38, H 4.46, ? 1 1.50, Cl 5.82, S 10.53 alladoC 45.38, H 4.28, ? 1 1.27, Cl 5.85, S 10.93.

Ejemplo 15: Preparación de diclorhidrato de amida de ácido 4-[4-(4- clorofenilamino)ftalazin-1 -iloximetil]piridin-2-il carboxílico • Un frasco de fondo redondo de 50 mL se equipó con barra agitadora. Al frasco se le agregó BAY 50-9644 (300 mg, 0,74 mmol) en EtOH caliente (10 mL). Se agregó por goteo HCl en MeOH-(3,8?, -2 mL) hasta que la solución fue de pH 2. La solución se concentró hasta mitad de volumen por evaporación giratoria. Se agregó éter hasta que la solución se tornó turbia. La solución se enfrió a temperatura ambiente antes de filtrarla. Se lavó el sólido de color amarillo con éter (-5 mL). El sólido se secó en un horno al vacío durante la noche a 50°C. Se obtuvo el compuesto deseado (320 mg, 0,67 mmol; rendimiento 91 %); p.f. 143- 145,2°C; ? RM? (DMSO- 1 1.87 (s, I H), 9.18 (d, J =8.8, I H), 8.66 (d, J =5.2, 1H), 8.40 (d, J =8.8, 1H), 8.18-8 30 (m, 4H); 7.77 (dd, J =1.3, 5, 1 H), 7.74 (s. 1H); 7.55-7.75 ( , 4H), 5.65 (s, 2H); ES EM (M+H)+= 406; TLC (diclorometano-acetona, 95.5); Rp 0.184; Anal cale para CjiHu?jO?CIj-O.dHjO C 51.07, H 4.02, ? 14.18, Cl 2 l .53,halladoC 51.07, H 4.13, ? 14.77, C! 20.42.

Ejemplo 16' Preparación de dimetansulfonato de amida de ácido 4-[4-(4- clorofen?lamino)ftalaz?n-1 -?lox?met?l]p?pd?n-2-?l carboxílico Un frasco de fondo redondo de 50 mL se equipó con barra agitadora Al frasco se le agregó BAY 50-9644 (300 mg, j0,74 mmol) en EtOH caliente (10 mL) Se agregó a la solución ácido metansulfónico (0,1 mL, 1 ,48 mmol). La solución se concentró hasta mitad de volumen por evaporación giratoria. Se agregó éter hasta que la solución se tornó turbia La solución se enfrió a temperatura ambiente antes de filtrarla Se lavó el sólido de color amarillo con éter (-5 mL) El sólido se secó en un horno al vacío durante la noche a 50°C. Se obtuvo el compuesto deseado (393 mg, 0,66 mmol, rendimiento 89%), p f = 75-80°C, ? RMN (DMSO-cLi) 11.23 (s, 1H), 8.81 (d, J =9.2, 1H), 8.6/ (d, J =4.8, 1H), 8 43 (d, J =9.2, IH), 8.24-8.32 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8 17 ( 1H), 7.78 (dd, J =1.5, 5.1, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (dd, J =9.0, 18.9Hz, 4H), 5 66 (s, 2H), 2.37 (s, 6H); ES EM (M+H)*= 406; TLC (diclorometano-acetona, :, 95 5); R = 0 195; Anal cale para.r C23H24N5OSS2CI.I 6H20 C 44 06, H 4.37, N 1 1 17, Cl 5 65, S 24 51, alladoC 44.06, H 4.35, N 1 1 18, Cl 5 74, S I 0.64. ÉrifaáA. .*___»&&.*, . _, ,. ,___?a__i.*-_...

Ejemplo 17: Preparación de 1-(4-clorofenilamino)-4-[5-(4-piridil)-1 H-1 ,2,4-triazolil-3-iltio]ftalazina Una mezcla de clorhidrato de -1 -cloro-4-(4-clorofenilamino)ftalazina (R.D.Haworth and S. Robinson, J. Chem. Soc. 1948, pp. 777-782)(275 mg; 0,84 mmol), 5-(4-pirid?l)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-tiol (303 mg, 1 ,67 mmol), diisopropiletilamina (3 ml) y dimetilformamida (3 ml) se calentó a 100°C bajo atmósfera de argón durante 15 horas. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y la solución resultante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se evaporó al vacío. El residuo del producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 4% de metanol en cloruro de metileno para obtener 29 mg del compuesto del título puro Rf 0,36 (10% de metanol en cloruro de metileno).

Ejemplo 18: Preparación de 1-(4-isopropilfenilamino)-4-[5-(4-piridil)-1 H- 1 ,2,4-triazolil-3-iltio]ftalaz¡na Usando el método del ejemplo 17 y 1-cloro-4-(4- ¡sopropilfenilamino)ftalazina (250 mg, 0,84 mmol) en vez de clorhidrato de 1-cloro-4-(4-clorofenilamino)ftalaz¡na se obtuvieron 21 mg del compuesto puro del título, Rf 0,28 (10%> de metanol en cloruro de metileno).

Ejemplo 19: Preparación de 1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridilsulfonil)ftalazina La 1-cloro-4-(4-clorofen?lam?no)-ftalazina (R. D. Haworth and S Robinson, J Chem. Soc. 1948, pp 777-782) (2,00 g; -6,12 mmol) puede fundirse junto con un equivalente de 1-mercatop?rid?na a aproximadamente 140°C durante aproximadamente 10-30 minutos para obtener un residuo, el cual se disuelve en acetato de etilo, se lava con carbonato de sodio acuoso y luego se evapora al vacío El residuo puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de cloruro de metileno puro, hasta 50% de acetona en cloruro de metileno para obtener 1-(4-clorofenilam¡no)-4-(4-piridiltio)ftalazina. El intermediario tioéter puede agitarse como solución en ácido acético a medida que se agrega 30% de peróxido de hidrógeno acuoso en pequeñas porciones hasta que el análisis de TLC indican que se consumió todo el material de partida. El producto crudo se aisló por dilución con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de carbonato para eliminar el ácido acético y se evapora al vacío. El compuesto puro de la invención puede obtenerse por cromatografía sobre un residuo sobre gel de sílice usando gradientes de cloruro de metileno/acetona.

Ejemplo 20: Preparación - de 1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridilsulfinil) ftalazina Siguiendo el procedimiento general de Proudfoot, et al. (J. Org. Chem. 58, 6996-700, 1993), puede agitarse la 1-(4-clorofenilamino)-4-(4-piridiltio)ftalazina del ejemplo 19 con un equivalente de periodato de sodio en metanol/agua durante varios días a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título, el cual puede aislarse en forma pura por cromatografía sobre gel de sílice usando gradientes de cloruro de metileno/metanol.

Ejemplo 21.. Preparación de 1 -(4-clorofen?lamino)-4-(4-p?pd?lmetox¡)p?ridaz?na l ^*sik^__t_? .. . — *ff » Etapa 1 : A una mezcla de 3,6-dibromo-piridazina (500 mg, 2,10 mmol, para la preparación ver Pwdrali et al.; J. Org. Chem.; 23, 1958; 778) y 4-piridilcarbonil (229 mg, 2,10 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) a 0°C bajo argón, se agregó hidruro de sodio (302 mg, 12,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y luego se agitó a 50°C bajo argón durante 6 horas. Después de enfriar a 0°C, se diluyó la mezcla de color naranja resultante con acetato de etilo (20 mL) y luego se apagó el exceso de hidruro de sodio con agua hasta que no se produjeron burbujas. La capa orgánica se recogió y lavó con salmuera (3 x 10 mL) y se secó sobre NaS04 anhidro, se filtró y se evaporó al vacío lo cual proporcionó 400 mg (1 ,50 mmol, rendimiento 71 %) de 1-bromo-4-(4-piridilmétoxi)piridazina en forma de aceite. El producto crudo fue suficientemente puro para llevar a cabo la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional 1 H-RMN (MeOH-d4) 8,52-8,54 (m, 2H), 7,80 (d, 1 H), 7,52-7,54 (m, 2H), 7,25 (d, 1 H), 5,60 (s, 2H); EM LC 266 M+, 269 (M+3H)+, cale. 266; TLC (3:2 v/v acetato de etilo/hexanos) Rf = 0,20. Etapa 2: A 1-bromo-4-(4-piridilmetoxi)p¡ridazina (50 mg, 0,19 mmol) en tolueno (3 mL) se le agregó 4-cloroanilina (29 mg, 0,22 mmol), una cantidad catalítica de (R)-(+)2,2'-bis(difenil fosfino)-1 , 1 '-b?naftilo (1 mg), tris-dibencilidenacetona)-dipaladio(O) (0,6 mg) y t-butilóxido de sodio (26 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 12 horas bajo argón. La mezcla de reacción se tornó de un color marrón profundo por calentamiento. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con actuador (10 mL), se lavó con salmuera y la capa orgánica se secó sobre (NaSO ), y el solvente se evaporó al vacío. La mezcla cruda se purificó por placa de capa delgada preparativa para obtener el compuesto del título (6 mg, rendimiento 10%). 1H-RMN (MeOH-d4), 8,51 (d, 2H), 7,61 (d, 2H) 7,52 (dd, 2H), 7,15-7,25 (m, 4H), 5,49 (s, 2H); EM ES 313 (M+H)+, 315 (M+3H)+, 316 (M+4H)+, calculado 312; TLC (5:95 v/v metanol- cloruro de metileno) Rf = 0,2.

Ejemplo 22: Preparación de 1 -(4-indan-5-ilamino)-4-(4- piridilcianometil)ftalazina Etapa 1 : clorhidrato de 4-piridilacetonitrilo (5,00 g, 32,3 mmol) en 40 mL de THF se sónico durante 10 minutos y la mezcla se agregó a 10 mL de una solución de THF de NaH (1 ,55 g, 64,7 mmol) usando un embudo de goteo mientras se mantenía la temperatura por debajo de 15°C. Después de adición, la mezcla se enfrió a 0°C y se agregó a la mezcla 1 ,4-dicloroftalizaina (3,22 g, 24,3 mmol). La mezcla se convirtió instantáneamente al color rojo La reacción se prosiguió durante 4 horas más y la mezcla se vertió de NH CI fría. El sólido resultante de color rojo se filtró, se lavó con H2O y se secó para dar 4,4 g de 1-cloro-4-(4-p?pd?lcarbomet?l)ftalazina (65%); p f. 265°C (desc), 1H RMN (CDCI3) d 6,00 (s, 1 H), 7,39-8,60 (m, 8H), LC/EM MH+ 281,4 Etapa 2: Una mezcla de 1-cloro-4-(4-piridilciamometil)ftalazina (570 mg, 2,03 mmol) y 5-aminoindan (320 mg, 2,40 mmol) en 20 mL de n-butanol se reflujo durante 10 horas . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el sólido se disolvió en 50 mL de diclorometano y se lavó con una solución de KOH 4M y H2O. La capa orgánica se separó y secó (MgSO4). El producto (420 mg, 55%) se purificó mediante TLC preparativa sobre gel de sílice usando EtOAc/MeOH (20:1) como eluyente. Rf 0,7; p.f. 122-123°C; 1H RMN (CD3OD) d 2,15 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 7,20-8,60 (m, 12H); LC/EM MH+ 378,4.

Ejemplo 23: Preparación de 1-(benzotiazol-6-ilamino)-4-(4- piridilcianometil)ftalazina Se usó el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 22 para preparar el compuesto del título sustituyendo 5-aminoindano por 6-aminobenzotiazol /360 mg, 2,40 mmol) y 1-cloro-4-(4-piridilcianometil)ftalazina por 1-cloro-4-(4-piridilmetil)ftalazina (para la preparación ver la patente de Novartis WO98/35958, 11.02.98, 520 mg, 2,03 mmol). El producto puro tenía las características: p.f. 163-164°C; Rf 0,6 (EtOAc:MeOH = 20:1); 1H RMN (CD3OD) d 4,65 (s, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,96 (m, 5H), 8,40 (s, 2H), 8,49 (m, 2H), 8,82 (s, 2H), 9,11 (s, 2H); LC/EM MH+ 370,4 Propocolos Biológicos y Datos de Ensayo in vitro Ensavo KDR: El domino citosólico de quinasa de la quinasa KDR se expresó como una proteína de fusión 6His en células de insecto Sf9. La proteína de fusión del dominio de quinasa KDR se purificó sobre una columna quelante de Ni++. Placas ELISA de 96 receptáculos, fueron recubiertas con 5 µg de poli(Glu4;Tyr1) /Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) en 100 µl de buffer HEPES (20 mM HEPES, pH 7,5, 150 mM NaCI, 0m02% Thimerosal) a 4° durante la noche. Antes del uso, la placa se lavó con HEPES como buffer NaCI y las placas se bloquearon con 1% BSA, 0,1% TweeN 20 en HEPES, BUFFER NaCl. Los compuestos de ensayo se diluyeron seriadamente en 100% de DMSO a partir de 4 mM hasta 0,12 µM en diluciones semi-logarítmicas. Estas diluciones fueron diluidas adicionalmente 20 veces en" H20 para obtener soluciones del compuesto en 5% de DMSO. Después de cargar la placa de ensayo con 85 µl del buffer de ensayo (20 mM HEPES, pH 7,5, 100 mM KCl, 10 mM MgCI2, 3 M MnCI2, 0,05%) glicerol, 0,005% Trton X-100, 1 mM de mercaptoetanol, con o sin 3,3 µM de ATP) se agregaron 5 µl de los compuestos diluidos hasta un volumen de ensayo final de 100 µl. Las concentraciones finales estaban comprendindas entre 10 µM, y 0,3 mM en 0,25 % de DMSO. El ensayo se inició mediante la adición de 10 µl (30 ng) de dominio de quinasa KDR. El ensayo se incubó con el compuesto de ensayo o el vehículo solamente con suave agitación a temperatura ambiente durante 60 minutos. Los receptáculos se lavaron y se sondearon fosfotirosinas (PY) con una anti- fosfotirosina (PY), mAb clone 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) Los complejos PY/anti-PY se detectaron con un conjugado de IgG/HRP anti-ratón (Amersham International pie, Buckinghamshire, Inglaterra) Se cuantificó la fosfotirosina mediante la incubación con 100 µl de una solución de 3, 3', 5, 5', tetrametilbencidina (Kirkegaard and Perry, TMB Microwell I Componente substrato de peroxidasa). Se interrumpió el desarrollo de color mediante adición de 100 µl de una solución interruptora a base de 1 % de HCl (Kirkegaard and Perry, TMB 1 component Stop Solution). Se determinaron las densidades ópticas espectrofotométricmente a 450 nm en un lector de placas de 96 receptáculos SpectraMax 250 (Molecular Devices). Los valores OD de base (sin ATP en el ensayo) se restaron de todos los OD y se calculó el porcentaje de inhibición de acuerdo con la ecuación: % de inhibición = (OD (control de vehículo) - OD (con compuesto)) X 100 OD(control de vehículo) - OD (sin ATP agregado) Los valores CI50 se determinaron con un programa de análisis de escuadra mínima y se lavó con agua usando una concentración del compuesto versus procentaje de inhibición. El compuesto que tenía una CI50 < 100 nM en este ensayo incluía aquellos de los ejemplos 1 , 2, 4, 5, 6, 7, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16 y 23. Los compuestos que tenía valores de Cl50 de entre 100 nM y 1000 nM incluían los de los ejemplos 8, 9 y 22. Aquellos que tenían valores Cl50 medidos de > 1.000 nM incluyen los de los ejemplos 3, 17, 18 y 21.

Inhibición de ensayo mecanístico de células de fosforilación de 3T3 KDR: Las células NIH3T3 que expresan el receptor KDR de longitud total se cultivaron en DMEM (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY) suplementado con 10% de suero de ternera recién nacido, de bajo contenido de glucosa, 25 nM/L de piruvato de sodio, clorhidrato de piriduccina y 0,2 mg/ml de G418 (Life Technologies, Inc , Grand Island, NY) Las células se mantuvieron en frascos T75 . i i ^^A?jj,.St__Mj^^¿M__^.....^..^&_é_^íM¿í,__U.. -íi_- - - r » M" . . . .?_^?._S,. . recubiertos con colágeno 1 (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) en una atmósfera de CO2 humidificada al 5% a 37°C. Se depositaron 15.000 células en cada receptáculo de una placa de 96 receptáculos recubierta con colágeno I en el medio de cultivo de DMEM. 6 horas después, se lavaron las células y el medio fue reemplazado con DMEM sin suero. Después de un cultivo nocturno para reposar las células, el medio fue reemplazado con solución salina de Dulbecco de pH regulado con fosfato (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY) con 0,1 % de albúmina bobina (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Después de agregar varias concentraciones (0-300 nM) de los compuestos de ensayo a las células hasta una concentración final al 1% de DMSO, las células se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego las células se trataron con VEGF (30 ng / ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de_ la estimulación con VEGF, el buffer se extrajo y las células fueron usadas mediante adición de 150 µl de buffer de extracción (50 mM Tris, pH 7,8), suplementado con 10 % de glicerol, 50 mM BGP, 2 mM EDTA, 10 mM NaF, 0,5 mM NaVO4 y 0,3 % TX-100) a 4°C durante 30 minutos. Para verificar la fosforilación del receptor, se agregaron 100 microlitros de cada lisado de células a los receptáculos de una placa ELISA pre-recubierta con 300 ng del anticuerpo C20 (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA). Siguiendo una incubación de 60 minutos la placa se lavó y se sondeó el KDR adherido para la fosfotirosina usando un clon 4G10 anti-fosfotirosina mAb (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). La placa se lavó y los receptáculos se incubaron con conjugado anti-ratón (Amersham International pie, Buckinghamshire, Inglaterra) durante 60 minutos. Se lavaron los receptáculos y la fosfotirosina se cuantificó mediante adición de 100 µl por receptáculo de una solución de 3,3', 5,5' tetrametilbencidina (Kirkegaard and Perry, substrato de peroxidasa de componente TMB Microwell 1). Se interrumpió el desarrollo de color mediante la adición de 100 µl de HCl al 1 % basado en solución interruptora (Kirkegaard and Perry, componente TMB de solución de detención). Se determinaron las densidades ópticas (OD) espectrofotométricamente a 450 nM en un lector de placa de 96 receptáculos (SpectraMax 250, Molecular Devices). Los valores OD de base (sin agregado de VEGF) se restaron de todos los OD y se calculó el porcentaje de inhibición de acuerdo con la ecuación: % de inhibición = (OD (control VEGF) - OD (con compuesto de ensayo)) X 100 OD(control VEGF) - OD (sin VEGF agregado) Se determinaron las Cl50 con un programa de análisis de escuadra mínima usando . concentración de compuesto versus porcentaje de inhibición. Los compuestos que tenían una Cl50 < 20 nM en este ensayo incluían los de los ejemplos 2, 6, 7, 1 1 , 15 y 16. Los compuestos que tenían valores de Cl50 de entre 20 nM y"50 nM incluían aquellos de los 1 , 4, 5, 8, 10, 12, 13 y 14. Aquellos en los cuales se habían medido valores de CI50 de > 50 nM incluyen los de los ejemplos 9 y 21.

Modelo de Anqioqénesis Matrigel® Preparación de tapones Matrigel y fase in vivo: es un extracto de membrana de base de un tumor de múridos compuesto principalmente por laminina, colágeno IV y proteoglicano de sulfato de heparano. Se provee en forma de un líquido estéril a 4°C pero forma rápidamente un gel sólido a 37°C El Matrigel líquido a 4°C se mezcló con células de tumores humanos SK- MEL2 que habían sido transfectados con un plásmido que contenía el gen VEGF de múridos con un marcador seleccionable Las células tumorales se cultivaron in vitro bajo selección y luego las células se mezclaron con Matrigel líquido frío en una relación de 2 X 106 por 0,5 ml. Se implantó medio mililitro subcutáneamente cerca de la línea media abdominal usando una aguja de calibre 25. Los compuestos de ensayo se dosificaron como soluciones en Etanol/Cremaphor ElJsalina (12,5%:12,5%:75%) a 30, 100, y 300 mg/kg po una vez por día comenzando el día del implante. Los ratones fueron eutanizados 12 días después del implante y los granulos de Matrigel se cosecharon para el análisis del contenido de hemoglobina. Ensayo de hemoglobina: se colocaron granulos de Matrigel en 4 volúmenes (p/v) de 4°C Buffer de Lisis (20 mM Tris pH 7,5, 1mM EGTA, 1 mM EDTA, 1 % Tritón X-100 [EM Science, Gibbstown, N.J.], y cóctel de inhibidor de proteása completo libre de EDTA [Mannheim, Alemania]) y ase homogeneizó a 4°C. Se incubaron los homogeneizados en hielo durante 30 minutos con agitación y se centrifugaron a 14 K por g durante 30 minutos a 4°C. Los sobrenadantes se transfirieron a tubos micrófugos enfriados y se almacenaron a 4°C para el ensayo de hemoglobina. Se suspendió hemoglobina de ratón (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) en agua en autoclave (BioWhitaker, Inc., Walkersville, MD) a 5 mg/ml. Se generó una curva standar a partir de 500 microgramos/ ml hasta 30 microgramos / ml en buffer de lisis (ver precedentemente). Se agregaron muestras del lisado y curva de estándar a 5 microlitros/receptáculo por duplicado a una placa de 96 receptáculos de poliestireno. Usando el equipo de hemoglobina de plasma (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), se reconstituyó substrato TMB en 50 ml de solución de ácido acético a temperatura ambiente. Se agregaron 100 microlitros de sustrato a cada receptáculo seguido de 100 microlitros/receptáculo de Solución de Peróxido de Hidrógeno a temperatura ambiente. La placa se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos.

H'H'f -4¡t?* r • *-*• *** **** -riUtrp • ** -»-**>•. »..-^ -«»»*a^» Se determinaron las densidades ópticas espectrofotométricamete a 600 nm en un lector de placa de 96 receptáculos SpectraMax 250 Microplate Spectrophotometer System (Molecular Devices, Sunnyvalle, CA). Se restaron las lecturas de buffer lisis de base desde todos los receptáculos. El contenido total de hemoglobina de muestra se calculó de acuerdo con la ecuación siguiente: Hemoglobina Total = (Volumen del Lisado de Muestra) x (Concentración de Hemoglobina 10 El promedio de muestras de Hemoglobina Total de Matrigel sin células se restó de cada una de las muestras de Hemoglobina Total de Matrigel con células. Se calculó el porcentaje de inhibición de acuerdo con la ecuación siguiente: (Promedio de Lisados de Tumores % de inhibición = tratados con Droga total de Hemoglobina) X 100 15 (Promedio de Lisados de Tumores no tratados con Hemoglobina Total) Ambos ejemplos, el 1 y el 2, mostraron significativa 'actividad en este ensayo a 30, 100 y 300 mg/kg po sid con > 50% inhibición de contenido total de 20 hemoglobina de la muestras de Matrigel a partir de animales dosificados versus los animales con vehículo de control. Otras realizaciones de la invención resultarán aparentes para los expertos en la materia a partir de la consideración de esta memoria o mediante la práctica de la invención aquí descripta. Se propone que la memoria y ejemplos sean 25 considerados únicamente como ejemplos, considerándose el verdadero alcance y espíritu de la invención de acuerdo a lo que se indica en las siguientes reivindicaciones

Claims

REIVINDICACIONES Habiendo así especialmente descripto y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma como la misma ha de ser llevada a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo: 1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural generalizada: en la cual R1 y R2: i) representan independientemente H o alquilo inferior; ii) conjuntamente forman un puente que tiene- la estructura - G1 ) , donde la adhesión se logra a través de los átomos de carbono terminales; iii) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura ) m donde la adhesión se logra a través de los átomos de carbono terminales; o ¡v) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura donde uno o dos miembros del anillo T1 y N y los otros son CH, y la adición se logra a través de los átomos terminales; y donde ; m es 0 un número entero de 1 -4; y G1 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con amino; alquilo sustituido con N-alquilamino inferior; alquilo sustituido con N,N-dialquilam?no inferior; alquilo sustituido con N-alcoilamino inferior, alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con ciano, alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halógeno; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamipo inferior; alquilamino sustituido con N,N-dialqu?lamino inferior; alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano; alquilamino sustituido con- carboxi; alquilamino sustituido con- alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -CH20R3, -N02; -CN, amidino; guanidino; sulfo, -B(OH)2; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo insaturado opcionalmente parcialmente sustituido; -OCO2R3; heteroaril alquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalcoxi opcionalmente sustituido, -CHO; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; R3 es H ó alquilo inferior; R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H; • alquilo; • arilo opcionalmente sustituido; • arilalquilo inferior opcionalmente sustituido; y R4 es H, halógeno, o alquilo inferior; p es 0, 1 o 2, X está seleccionado del grupo que consiste en O, S, y NH, Y está seleccionado del grupo que consiste en • -(CR42)n-S(O)p-(heteroaplo de 5 m?embros)-(CR42)s-, -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-, donde n y s son cada uno independientemente 0 número entero de 1-2, y G2 está seleccionado del grupo que consiste en -CN, -CO2R3, -CON(R6)2, y -CH2N(R6)2, -O-CH2- -S(O)-, -S(O)2- -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-, y -CH2S(O)2- A y D independientemente representan N o CH, B y E representan independientemente N o CH, L representa N o CH, con las condiciones de que a) la cantidad total de átomos N en el anillo que contiene A, B, D, E y L es 1 , 2 ó 3, y b) cuando L representa CH, por lo menos uno de A y D es un átomo de N, q es 0, 1 ó 2, G3 está seleccionado del grupo que consiste en • alquilo inferior, -NR3COR6, • alquilo sustituido con carboxi, • alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -C02R6; CH2OR3; -CON(R6)2; -S(Ó)2N(R6)2; -NO2; -CN; ai ilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente ¡nsaturado opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -OCON(R6)2, -NR3C02R6, -NR3CON(R6)2, J es un anillo seleccionado del grupo que consiste en aplo, piridilo, y ¿ -S-^ j-J^^^- ^->. -Í^^ ^=a^tta^^l tS--^^^ fi^*^J^ • cicloalquilo; q' representa la cantidad de sustituyentes G4 en el anillo J y es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5, y las porciones G4 están seleccionados del grupo que consiste de -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con amino; alquilo sustituido con N-alquilamino inferior; alquilo sustituido con N,N — dialquilammo inferior; alquilo sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con ciano; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxi carbonilo inferior; alquilo sustituido con fenilalcoxi carbonilo inferior; alquilamino sustituido con halógeno; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N.N-di-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano; ,l._ fe-A?jfffr»«a-tatjt|iil>.jfe ----^a. alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; ; amidino; guanidino; sulfo; -B(QH)2; arilo opcionalmente sustituido; heteroariio opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; ; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; -OC02R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3C02R6, -NR3CON(R6)2 • puentes formadores de anillos fusionados unidos a conectando posiciones adyacentes del anillo J, donde dichos anillos tienen las estructuras- a) en la cual cada T2 representa independientemente N, CH, o CG4; T3 representa S, O, CR4G4, C(R4)2, o NR3; y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T2 y T3; b) en la cual cada T2 representa independientemente N, CH, o CG4; con la condición de que un máximo de dos átomos de puente T2 pueden ser N, y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T2; y c) T5— T^ T6 . V I . V A- ^ A -T6 T5- T6 j_./__Á_ ?¡ ?¡ t__ _\ _¡_r .. _.^' .:_<-J__-.%_- ^-Í ¿¡__--'r-'^ _<__. A. ^_^___.M^_______^?M_i?k_&*^^-J í£«L. ,*____ _!___&_ i en las cuales cada T4, T5 y T6 representan independientemente O, S, CR4G4, C(R4)2, o NR3; y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T4 o T5; con las condiciones de que: i) cuando un T4 es O, S, o NR3, el otro T4 es CR4G4 o C(R4)2; ií) un puente que contiene los átomos T5 y T6 puede contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N; y iii) en un puente que comprende los átomos T5 y T6 cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos O, o dos grupos T6 son átomos O, dichos átomos O están separados mediante por lo menos un átomo de carbono; y con las condiciones adicionales de que: -en G1, G2, G3 y G4, cuando dos grupos R6 son cada uno alquilo y están situados en el mismo átomo N, pueden estar ligados mediante un enlace, un O, un S, o NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5-7 átomos en el anillo; y -' cuando un anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, este anillo puede ser portador de hasta 5 sustituyentes los cuales están independientemente seleccionados del grupo que consiste en amino, amino monosustituido con alquilo inferior, amino disustituido con alquilo inferior, alcanoil amino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OC02R3, -CON(R6)2; -OCON(R6)2, - NR3C0N(R6)2, nitro, amidino, guanidmo, mercapto, sulfo, y ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable prodroga del mismo 2 Un compuesto que tiene la fórmula estructural generalizada en la cual R1 y R2 i) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura Jt G1 ) , donde la adhesión se logra con los átomos de carbono terminales, o II) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura en la cual uno de los miembros de anillo T1 es N y los otros son CH, y la adhesión se logra a través de átomos terminales, y donde m es 0 o un número entero de 1 -2, y G1 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en ,:r_?___,? . -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno, alquilo; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N,N-dialquilamino inferior; alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con carboxi; aiquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(O)2R6; alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6, -COR6; -C02R6; -CON(R6) -N02; -CN; heteroaplalquilo opcionalmente sustituido, heteroaploxi opcionalmente sustituido, -S(0)p (heteroaplo opcionalmente sustituido), • heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido, • -S(O)p (heteroaplalquilo opcionalmente sustituido), R3 es H o alquilo inferior; R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H; • alquilo inferior; • aplo opcionalmente sustituido; • aril alquilo inferior opcionalmente sustituido; y p es 0 ó 1, Y está seleccionado del grupo que consiste en • -(CH2)nS(O)p-(heteroaplo de 5 miembros)-(CH2)s-; -(CH2)n-C(G2)(H)-(CH2)s-; donde n y s son cada uno independientemente 0 ó 1 , y G2 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -CN, -C02R3, -CON(R6)2, y -CH2N(R6)2, -S(O)-, -S(O)2-, -SCH2-; -S(0)CH2-, -S(0)2CH2-; -CH2S(0)-, y -CH2S(0)2- A y D independientemente representan N o CH, L representa N o CH, > —fl"'i < . ^.Mjjfc--^tdH>^¿«*fc^g*fc!jjlMi¿1if fciiirilt -?t ki * con las condiciones de que c) la cantidad total de átomos N en el anillo que contiene A, B, D, E y L es 1 ó 2 y d) cuando L representa CH; por lo menos uno de A y D es un átomo de N; q es 0, 1 ó 2; G3 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior; -NR3COR6; -OR6; -SR6; ; -S(O)R6; -S(O)2R6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcíonalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalcoxi opcionalmente sustituido, -S(O)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); q' representa la cantidad de sustituyentes G4 en el anillo fenilo y es 0, 1 , 2 ó 3; y las porciones G4 están seleccionadas del grupo que consiste en -N(R6)2; -NR3COR6, halógeno; alquilo; alquilo sustituido con halógeno; alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N,N-dialquilam?no inferior; alquilamino sustituido con Ñ-alcanoitamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenil-alcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -C0N(R6)2, -CH20R3, -NO2, i I firHüiiiii i ll I i l^ff r_*,-.í._**¿¡ .»*t.*~?lSt >.'.~ -CN; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalcoxi opcionalmente sustituido; -S(O)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); puentes formadores de anillos fusionados unidos y conectando posiciones adyacentes del anillo fenilo, teniendo dichos puentes las estructuras: a) en la cual cada T2 representa independientemente N, CH, o CG4; T3 representa S, O, CR4G4 C(R4)2, o NR3; y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T2 y T3; b) en la cual cada T2 representa independientemente N, CH, o CG4; con la condición de que un máximo de dos átomos de puente T2 pueden ser N; y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T2, y c) '\ T T5-" en las cuales cada T5 y T6 representa independientemente O, S, CHG4, CH2, o NR3; y la adhesión al anillo fenilo se logra a través de los átomos terminales T5; con las condiciones de que: i) un puente que comprende los átomos T5 y T6 puede contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N; y ii) en un puente que comprende los átomos T5 y T6 cuando un grupo T5 y un grupo T6 o dos grupos T6 son átomos O, dichos átomos O están separados mediante por lo menos un átomo de carbono; - y con las condiciones adicionales de que: - en G1, G2, G3 y G4, cuando dos grupos R6 son cada uno alquilo y están situados en el mismo átomo N, pueden estar ligados mediante un enlace, un O, -. un S, o NR para formar un heterociclo que contiene N de 5-7 átomos en el anillo; y - cuando un anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, este anillo puede ser portador de hasta 2 sustituyentes los cuales están independientemente seleccionados del grupo que consiste en amino, amino monosustituido con alquilo inferior, amino disustituido con alquilo inferior, alcanoil amino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado alquiltio inferior halogenado, l ll á i lf -JÉI-ÜÉ I í iTITli- • "•'-" - -- — - — - . - ^--.. ----^--.--^---------i-J-- alcanoiloxí inferior, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OC02R3, -CON(R6)2; -OCON(R6)2l NR3CON(R6)2, nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable prodroga del mismo. 3. Un compuesto que tiene la fórmula estructural generalizada en la cual R1 y R2: i) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura & ^ ) , en la cual la adhesión se logra a través de los átomos de carbono terminales, y cada grupo G1 está situado en un átomo no terminal del puente; o - ii) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura en la cual uno de los miembros de anillo T1 es N y los otros son CH; y la adhesión se logra a través de los átomos terminales; y donde m es 0 un número entero de 1-2; y G1 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en -N(R6)2; -NR3C0R6; halógeno; -OR6 donde R6 representa alquilo inferior; -NO2; heteroariloxi opcionalmente sustituido; heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; R3 es H o alquilo inferior; R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H; • alquilo inferior; • arilo opcionalmente sustituido; • arilalquilo inferior opcionalmente sustituido; y p es 0 ó 1 ; Y está seleccionado del grupo que consiste de Y está seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)nS(0)p-(heteroarilo de 5 miembros)-; -C(CN)(H)-; -O-CH2-; -S(O)-, y -S(O)2-; q es 0 {o 1 , G está seleccionado del grupo que consiste de • alquilo inferior; -NR3COR6; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; q' representa la cantidad de sustituyentes G4 en el anillo fenilo y es 0, 1 , 2 ó 3; y las porciones G4 están seleccionadas del grupo que consiste en -N(R6)2; halógeno; alquilo inferior; alquilo inferior sustituido con hal{ogeno; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; heteroaplalquilo opcionalmente sustituido, heteroaploxi opcionalmente sustituido, [^¿. . ^_J_,*r.Í __.___.^.úi S_ 1! 101 • -S(O)p (heteroarilo opcionalmente sustituido) ; • heteroarilalquiloxi opcionalmente" sustituido; • -S(O)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido) • puentes formados de anillos fusionados unidos y conectando las posiciones adyacentes del anillo fenilo, teniendo dichos puentes las estructuras. a) w T en la cual cada r r2 representa independientemente N, CH, o CG4; T3 representa S, O, CR4G4, C(R4)2, o NR3 y la adhesión al anillo fenilo se logra a través de los átomos terminales T2 y b) en las cuales cada T5 y T6 representa independientemente O, S, CHG4 CH2, o NR3, y la adhesión al anillo fenilo se logra a través de los átomos terminales T5, con las condiciones de que i) el puente que comprende los átomos T5 y T6 puede contener un máximo de dos heteroátomos O, S o N; y ii) en un puente que comprende los átomos T5 y T6 cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos O, o dos grupos T6 son átomos O, dichos átomos O están separados mediante por lo menos un átomo de carbono; y con las condiciones adicionales de que G1, G2, G3 y G4, cuando dos grupos R6 son cada uno alquilo y están situados en el mismo átomo N pueden estar ligados mediante un enlace, un O, un S o NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5-6 átomos de carbono; y - cuando un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido, este anillo puede ser portador de hasta dos -sustituyentes los cuales están independientemente seleccionados del grupo que consiste en amino, amino •monosustituido con alquilo inferior, amino disustituido con alquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, iidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halo_genado, alquiltio inferior 'halogenado, -CO2R3. -CON(R6)2, nitro y ciano o una sal farmacéuticamente aceptable o prodroga del mismo. 4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , y un portador farmacéuticamente aceptable. 5. Un método para tratar un mamífero que tiene una condición caracterizada por procesos anormales de angiogénsis o hiperpermiabilidad, que comprende administrar dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 que es eficaz para tratar dicha condición 6 El método de la reivindicación 5, en el cual dicha condición es el crecimiento de un tumor; retinopatia, que incluye retinopatia diabética, oclusión isquémica retinal-venosa, retinopatía de prematurez, y degeneración macular i ____t^1j^?g ?^?___?í^ia_mt¿^.._„i^ _._.j.__. __.__,____,. t,.M___at_.___. f.? - ...? * ÍtS??k.¿z.íl.?** ¡¡. relacionada con la edad; artritis reumatoide; psoriasis; o un desorden de formación de ampollas que está asociado con formación de ampollas subepidérmicas que incluye pemfigoide, eritema multiforme, y dermatitis herpetiformes. 7. Un compuesto que tiene la fórmula estructura generalizada en la cual R1 y R2: i) representan independientemente H o alquilo inferior; ¡i) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura L: ) , en la cual la adhesión se logra a través e los átomos de carbonos terminales; iii) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura h « ) , ¡ A Ei . .. *. ,__.__j__...^. ,MÍm?_ , „ ¡Mi ^ .t m|||li tftia___i_.__l_ ___,_, en la cual la adhesión se logra a través de los átomos de carbono terminales; o iv) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura t1 t1==t1 en la cual uno o dos miembros del anillo T1 y N y los otros son CH2 y la adhesión se logra a través de los átomos terminales; y donde m es 0 o un número de 1 - 4; y . G1 es un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno; . alquilo; cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo substituido con halógeno; alquilo substituido con amino; alquilo substituido con N-alquilamino inferior; alquilo disubstituido ccn N, N-alquilamino inferior; alquilo substituido con N-alcanoilamino inferior; alquilo substituido con hidroxi; alquilo substituido con ciano; alquilo substituido con carboxi; alquilo substituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilo substituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; alquilamino substituido con halógeno; alquilamino substituido con amino; alquilamino substituido con N-alquilamino inferior; 10 alquilamino disubstituido con N, N-alquilamino inferior; alquilamino substituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino substituido con hidroxi; alquilamino substituido con ciano; 15 alquilamino substituido con carboxi; alquilamino substituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino substituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; 20 -S(0)R6; -S(0)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; 25 -OCOR6; -COR 61 . -CO-.R6 ÉfcÉftdii tiiH .iU J tkáÁ -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; ' arilo opcionalmente substituido; heteroarils opcionalmente substituido; heterociclilo saturado opcionalmente substituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente substituido; -OC02R3; " - heteroarilalquilo opcionalmente substituido; heteroariloxi opcionalmente substituido; -S(0)p(heteroarilo opcionalmente substituido); heteroarilálquiloxi opcionalmente substituido; -S(0)p(heteroarilalquilo opcionalmente substituido); -CHO; -0C0N(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; R es H o alquilo inferior, R _e está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, aplo opcionalmente substituido, apl alquilo inferior opcionalmente substituido, y R es H, halógeno, o alquilo inferior, p es 0, 1 o 2, X está seleccionado del grupo que consiste en O, S y NH, Y está seleccionado del grupo que consiste en alquileno inferior, opcionalmente substituido por OH o OAcilo, -CH2-O, -CH2-S, -CH2-NH-, -O-, -s-, -NH-, -(CR42)nS(0)p-(heteroaplo de 5 m?embros)-(CR42)s-, -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s, donde n y s son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 2, y G2 esta seleccionado del grupo que consiste en -CN, -C02R3, C0N(R6)2, y -CH2N(R6)2 -0-CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -CH2S(O)-, y -CH2S(O)2-, A y D representan independientemente N o CH, B y E representa independientemente N o CH, L representa N o CH, con la condición de que a) la cantidad total de átomos N en el anillo que contiene A, B, D, E y L es 1 , 2, o 3, y b) cuando L representa CH, por lo menos uno de A y D es un átomos de N, q es O, 1 , o 2, G está seleccionado del grupo que consiste en -NR3COR6, alquilo carboxi substituido, alquilo alcoxicarbonil inferior substituido, -OR6, -SR6 -S(0)R6, -S(0)2R6, -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -N02; -CN; arilo opcionalmente substituido. heteroarilo opcionalmente substituido; heterociclilo saturado opcionalmente substituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente substituido; heteroarilalquilo opcionalmente substituido; heteroariloxi opcionalmente substituido; -S(0)p(heteroaplo opcionalmente substituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente substituido; -S(0)p(heter¡arilalquilo opcionalmente substituido); -0C0N(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; J es un anillo seleccionado del grupo que consiste en • aplo • piridilo; y • cicloalquilo; q' representa el número de substituyentes G4 en el anillo J y es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5 y las porciones G4 están seleccionadas del grupo que consiste en -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo substituido con halógeno; alquilo substituido con amino; alquilo substituido con N-alquilamino inferior; alquilo disubstituido con N, N-alquilamino inferior; alquilo substituido con N-alcanoilamino inferior; alquilo substituido con hidroxi; alquilo substituido con ciano; alquilo substituido con carboxi; alquilo substituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilo substituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; alquilamino substituido con halógeno, alquilamino substituido con amino; alquilamino substituido con N-alquilammo inferior; alquilamino disubstituido con N, N-alquilamino inferior; alquilamino substituido con N-alcanoilammo inferior; alquilammo substituido con hidroxi, alquilamino substituido con ciano; alquilammo substituido con carboxi, alquilamino substituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino substituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; "-OCOR6 -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; arilo opcionalmente substituido; heteroaplo opcionalmente substituido; heterociclilo saturado opcionalmente substituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente substituido; -OC02R3; heteroaplalquilo opcionalmente substituido, heteroariloxi opcionalmente substituido; -S(O)p(heteroarilo opcionalmente substituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente substituido; -S(O)p(heteroarilalquilo opcionalmente substituido); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3CÓ2R6; -NR3CON(R6)2; puentes formadores de anillos fusionados unidos y conectando posiciones adyacentes el anillo J, donde dichos puentes tienen las estructuras a) en la cual cada T2 representa independientemente N, CH, o CG4; T3 representa S, O, CR4G4, C(R4)2, o NR3; y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T2 y T3; b) en la cual cada T2 representa independientemente N, CH, o CG4; con la condición de que un máximo de dos átomos T2 de puente pueden ser N; y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T2; y c) T5 -T5 5-t \ l\ ^ \ - T8 V3 -T8 T5/ t« -T6 donde cada T4, T5 y T6 representan independientemente O, S, CR4G4, C(R4)2 o NR3, y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T4 o T5; con las condiciones de que: i) cuando un T4 es O, S, o NR3, el otro T4 es CR4G4 o C(R 4*\)2.; un puente que comprende los átomos T5 y T6 pueden contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N; y ¡ii) en un puente que comprende los átomos T5 y T6, cuando un grupo T5 y un grupo T6 sen átomos de O, o dos grupos T6 son átomos de O, dichos átomos de O están separados mediante por lo menos un átomos de carbono, y con las condiciones adicionales de que- - en G1, G2, G3, y G4, cuando dos grupos R6 son cada uno alquilo y están situados en el mismo átomos de N, los mismos pueden estar ligados por un enlace, un O, un S, o NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5 - 7 átomos en el anillo; y - cuando un anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente substituido este anillo puede ser portador de hasta 5 substituyentes los cuales están independientemente seleccionados' del grupo que consiste en amino, amino mono substituido con alquilo inferior, amino di-sübstituido- con alquilo inferior, alcanoilamino; inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, - OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, nitro, amidino,- guanidino, mercapto, sulfo, y ciano; o una sal o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. Un compuesto que tiene la fórmula estructural generalizada en la cual R1 y R2: i) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura J G1 ) , en la cual la adhesión se logra a través e los átomos de carbonos terminales; o ii) - conjuntamente forman un puente que tiene la estructura en la cual uno o dos miembros del anillo T1 y N y los otros son CH, y la adhesión se logra a través de los átomos terminales; y donde m es 0 o un número entero de 1 - 2; y G1 es un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en -N(R6)2; -NR3COR6; • halógeno, • alquilamino substituido con armo, .. m.„.jAM.-¿tM* »-^"*"< ___?_____________\_ ?Á alquilamino substituido con N-alquilamino inferior; alquilamino disubstituido con N, N-alquilamino inferior; alquilamino substituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino substituido con hidroxi; alquilamino substituido con carboxi; alquilamino substituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; . alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -NO2; -CN; heteroarilalquilo opcionalmente substituido; heteroariloxi opcionalmente substituido; -S(0)p(heteroarilo opcionalmente substituido), heteroarilalquiloxi opcionalmente substituido, -S(0)p(heteroaplalquilo opcionalmente substituido); R es H o alquilo inferior; R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H; • alquilo inferior; • arilo opcíonalmente substituido; • aril alquilo inferior opcionalmente substituido; y p es 0 o 1 ; Y está seleccionado del grupo que consiste en alquileno inferior, opcionalmente substituido por OKo OAcilo; -CH2-O; -CH2-S; -CH2-NH-, -O-; -S-; -NH-; -(CR2)nS(0)p-(heteroaplo de 5 miembros)-(CR2)s-; -(CR2)n-C(G2)(H)-(CH2)s; donde n y s son cada uno independientemente 0 o 1 ; y G está seleccionado del grupo que consiste en -CN, -C02R3, -C0N(R6)2, y -CH2N(R6)2, -0-CH2-, -S(O)-, -S(O)2-, -SCH2-, -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; y -CH2S(O)2-; A y D representan independientemente N o CH, L representa N o CH; con las condiciones de que a) la cantidad total de átomos N en el anillo que contiene A, D y L es I , 2; y b) cuando L representa CH, por lo menos de uno A y D es un átomo de N, q es O, 1 , o 2; G3 está seleccionado del grupo que consiste en -NR3COR6; -OR6, -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R 6' . -CO2R6, -C0N(R6)2, -S(O)2N(R6)2, -CN, aplo opcionalmente substituido, heteroaplo opcionalmente substituido, *_~*?_~. .*.* -_.___*!__- , imliliH heteroarilalquilo opcionalmente substituido; heteroariloxi opcionalmente substituido; -S(O)p(heteroarilo opcionalmente substituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente substituido; -S(O)p(heteriarilalquilo opcionalmente substituido); q' representa la cantidad de substituyentes G4 en el anillo fenilo y es 0, 1 , 2 o 3; y las porciones G4 están seleccionadas del grupo que consiste en -N(R6)2; -NR3COR®; halógeno; alquilo; alquilo substituido con halógeno; alquilo substituido con hidroxi, alquilo substituido con carboxi, alquilo substituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilo substituido con fenilalcoxicarbonilc inferior; alquilamino substituido con amino; alquilamino substituido con N-alquilamino inferior; alquilamino substituido con N,N-dialqu?lamino inferior; alquilamino substituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino substituido con hidroxi; alquilamino substituido con ciano, alquilamino substituido con carboxi, alquilamino substituido con alcoxicarbonilo inferior, alquilamino substituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; -OR6, -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; : -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -N02; -CN; heteroarilalquilo opcionalmente substituido; heteroaploxi opcionalmente substituido; -S(0)p(heteroarilo opcionalmente substituido); heteroaplalquiloxi opcionalmente substituido; -S(0)p(heteroarilalquilo opcionalmente substituido); puentes formadores de anillos fusionados unidos y conectando posiciones adyacentes del anillo fenilo, donde dichos puentes tienen las estructuras a) \\ en la cual cada T2 representa independientemente N, CH, o CG4; T3 representa S, O, CHG4, C(H)2, o NR3; y la adhesión al anillo fenilo se logra a través de los átomos terminales T2 y T3; b) T 2 T en la cual cada T2 representa independientemente N, CH, o CG4; con la condición de que un máximo de dos átomos T2 del puente pueden ser N; y la adhesión al anillo fenilo se logra a través de los átomos terminales T2; y c) T5 t T* ° l « r^ T5/ tT5 donde cada T5 y T6 representan independientemente O, S, CHG C(H)2 o NR3, y la adhesión al anillo fenilo se logra a través de los átomos terminales T5, .. . .~^ *~*.^*^.?*.?^tJ. t?_^^_.íí____ *__ ___. f .--..». --^ s^*-.-»-^^--^^ con las condiciones de que: i) un puente que comprende los átomos T5 y T6 pueden contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N; y ii) en un puente que comprende los átomos T5 y T6, cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos de O, o dos grupos T6 son átomos de O, dichos átomos de O están separados mediante por lo menos un átomos de carbono; y con las condiciones adicionales de que: - en G1, G2, G3, y G4, cuando dos grupos R6 son cada uno alquilo y están situados en un mismo átomo de N, los mismos pueden estar ligados por un enlace, un O, un S, o NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5 - 7 átomos del anillo; y - cuando un anillo ariio, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente substituido este anillo puede ser portador de hasta 2 substituyentes los cuales están independientemente seleccionados del grupo que consiste en amino, amino mono substituido con alquilo inferior, amino di-substituido con alquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior, -C02R3, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCO(R6)2, -NR3CON(R6)2, nitro y ciano; o una sal o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. 9 Un compuesto que tiene la fórmula estructural generalizada en la cual R1 y R2 i) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura G1 ) , donde la adhesión se logra a través de los átomos de carbonos terminales, y cualquier grupo G1 está situado en un átomo no terminal del puente, o ??) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura donde uno de los miembros T1 es N y los otros son CH, y la adhesión se logra a través de los átomos terminales, y donde m es 0 o un número entero de 1 - 2, y utofAuAjaot. G1 es un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno, OR6 donde R6 representa alquilo inferior; -NO2; héteroariloxi opcionalmente substituido; heteroarilalquiloxi opcionalmente substituido; R es H o alquilo inferior; R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H; • - alquilo inferior; • anlo opcionalmente substituido, • aril alquilo inferior opcionalmente substituido, y p es 0 o 1 ; está seleccionado del grupo que consiste en alquileno inferior, opcionalmente substituido con OH; -CH2-0; -s-, -NH-, -S(O)p-(heteroaplo de 5 miembros)-, -C(CN)(H)-, í.ri. _,-._,_.*_ __?¿- .:..'i¡í_¡____, -0-CH2-; -S(O)-; y -S(O)2-; q es O o 1 , G está seleccionado del grupo que consiste en -NR3COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; q' representa la cantidad de substituyentes G en el anillo fenilo y es 0, 1 , 2 o 3; y las porciones G4 están seleccionadas del grupo que consiste en -N(R6) )22; halógeno; alquilo inferior; alquilo inferior substituido con halógeno; -OR6; -SR6, -S(0)R6; -S(0)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado, -OCOR6, -COR6, -C02R6; -C0N(R6)2; -CH2OR3; -N02; -CN; heteroarilalquilo opcionalmente substituido; heteroariloxi opcionalmente substituido; -S(O)p(heteroarilo opcionalmente substituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente substituido; -S(O)p(heteroarilalquilo opcionalmente substituido); : puentes formadores de anillos fusionados unidos y conectando posiciones adyacentes del anillo fenilo, donde dichos puentes tienen las estructuras a) en la cual cada T2 representa independientemente N, CH, o CG4; T3 representa S, O, CHG4 CH2, o NR3; y la adhesión al anillo fenilo se logra a través de los átomos terminales T2 y T3; b) en las cuales cada T5 y T6 representan independientemente O, S, CHG4 CH2 o NR3, y la adhesión al anillo fenilo se logra a través de los átomos terminales T5; con las condiciones de que: i) un puente que comprende los átomos T5 y T6 pueden contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N; y ii) en un puente que comprende los átomos de T5 y T6, cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos de O, o dos grupos de T6 son átomos de O, dichos átomos de O están separados mediante por lo menos un átomo de carbono; y con las condiciones adicionales de que - en G1, G2, G3, y G4 cuando dos grupos R5 son cada uno alquilo y están * situados en el mismo átomo de N, pueden estar ligados por un enlace, un O, un S, o NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5-6 átomos en el anillo, y - cuando un anillo aplo, heteroaplo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido este anillo puede ser portador de hasta dos sustituyentes los cuales están independientemente seleccionados del grupo que consiste en amino, amino mono-sustituido con alquilo inferior, amino di-sustituido con alquilo inferior, alcanoilammo inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior haloenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, -CO;R3, -C0N(R6)2, nitro, y ciano, o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 7 y un portador farmacéuticamente aceptable. 11. Un método para tratar un mamífero que tiene una condición caracterizada por procesos anormales de angiogénesis o hiperpermiabilidad, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la reivindicación 7 el cual es eficaz para tratar dicha condición. 12. E! método de la reivindicación 1 1 , donde dicha condición es el desarrollo de un tumor; retinopatía, que incluye retinopatía diabética, oclusión isquémica retinal-venosa, retinopatía de prernaturez, y degeneración macular" relacionada con la edad; artritis reumatoide; psoriasis; o un desorden de ampollas que están asociadas con formación sub-epidérmica de ampollas que incluyen penfigoide con ampollas, eritema multiforme, y dermatitis herpetiformis. 13. Un compuesto que tiene la formula estructural generalizada en la cual R1 y R2 i) representan independientemente H o alquilo inferior; ii) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura G1 ) , en la cual la adhesión se logra a través de átomos de carbono terminales; iii) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura - G1 ) , donde la adhesión se lora a través de los' átomos de carbono terminales; o iv) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura TW1 en la cual uno o dos miembros de anillo T1 son N y los otros son CH, y la adhesión se logra a través de los átomos terminales; y donde m es 0 o un número entero de 1 -4, y G1 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en -N(R6)2, -NR3COR6, halógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido con halógeno- alquilo sustituido con amino; alquilo sustituido con N-alquilamino inferior; alquilo sustituido con N,N-di-alquilamino inferior; alquilo sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con ciano; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquiló sustituido con fenil alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halógeno; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino di-sustituido con N,N-di-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; "alquilamino sustituido con hidroxi; alquilammo sustituido con ciano; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenil alcoxicarbonilo inferior; -OC6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -C0N(R6)2; -CH2OR3; N02; -CN; amidino; 10 guanidino; sulfo;. -B(OH)2; arilo opcionalmente sustituido; 15 heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; -OC02R3; 20 heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroaploxi opcionalmente sustituido; -S(0)p(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(0)p(heteroaplalquilo opcionalmente sustituido); 25 -CHO; -OCON(R6)2, -NR3C02R6, R .3 es H o alquilo inferior; R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H; • alquilo; • arilo opcionalmente sustituido; • arilalquilo inferior opcionalmente sustituido; y R4 es H, halógeno, ó alquilo inferior; p es O, 1 , ó 2; X está seleccionado del grupo que consiste en O, S, y NH; Y está seleccionado del grupo que consiste en alquileno inferior, opcionalmente sustituido con OH o OAcilo; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-, -(CR42)n-S(O)p-(heteroaplo de 5 m?embros)-(CR42)s-, -(CR42)nC(G2)(R4)-(CR42)s-, donde n y s son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 - 2, y G2 está seleccionado del grupo que consiste en -CN, -CO2R3, -CON(R6)2, y -CH2N()R6)2, -O-CH2-, -S(O)-, -S(0)2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -CH2S(O)-, y -CH2S(O)2- A y D representan independientemente N o CH, B y E representan independientemente N o CH, L representa N o CH, con las condiciones de que a) la cantidad total de átomos N en el anillo que contienen A, B, D, E, y L es 1 , 2, ó 3, y b) cuando L representa CH, por lo menos uno de A y D es un átomo de N, q es O, 1 , 0 2, G3 esta seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior, -NR3COR6, i ' i lí iiHJüíi l-j tt-- - - **~- ?-*¿ .....?.j... alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6 -COR6; -CO2R6; CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opdonalmente sustituido; heterociclilo safurado opcionalmente sustituido; ; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p(heteroaplalquilo opcionalmente sustituido); -OCON(R6)2; -NR3C02R6; -NR3C0N(R6)2, bitj*3-A'' MHAf"t J es un anillo seleccionado del grupo que consiste en • arilo; • piridilo; y • cicloalquilo, q' representa el número de substituyentes G4 en el anillo J y es 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5, y las porciones G4 están seleccionadas del grupo que consiste en heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opaonalmente sustituido; -S(O)p(heteroaplo opcionalmente sustituido), heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido, -S(O)p(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido) -CHO; -OCON(R6)2, -NR3CO2R6, -NR3CON(R6)2 fuentes formadores de anillo fusionados unidos y conectados en posiciones adyacentes del anillo J, teniendo dichos puentes las estructuras- a) íti_á:l__,? * *-f*f l¡?A . *- _ .•__,>_'_.__,_;__..._,..____. ,*.. , en la cual cada T2 representa independientemente N, CH, o CG T3 representa S, O, CR4G4, C(R4j2, o NR3, y la adhesión al anillo J se logra con los átomos terminales T2 y T3 b) T . G^ en la cual cada T2 representa independientemente N, CH, o CG4, con la condición de que un máximo de dos átomos T2 del puente pueden ser N, y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T2, y c) en las cuales cada T , T , y T representa independientemente O, S, CR 4r G_-4 C(R4)2, o NR3, y la adhesión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T4 o T5 con las condiciones de que i) cuando un T4 es O, S, o NR3, el otro T4 es CR G4 o C(R4)2; ii) un puente que comprende los átomos T5 y T6 puede contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N; y iii) en un puente que comprende átomos T5 y T6 cuando un T5 es O, el otro T5 es CR4G4, C(R4)2 o NR3; iv) en un puente que comprende átomos T5 y T6 cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos de O, o dos grupos T6 son átomos de O, dichos átomos de O están separados mediante por lo menos un átomos de carbono; y con las condiciones adicionales de que: - en G1, G2, G3, y G4 cuando dos grupos R6 son cada uno alquilo y están situados en el mismo átomo de N pueden estar ligados mediante un enlace, O, un S, o NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5 - 7 átomos en el anillo; y - cuando un anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, este anillo puede ser portador de hasta 5 substituyentes los cuales están independientemente seleccionados del grupo que consiste en amino, amino mono-sustituido con alquilo inferior, amino di-sustituido con alquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior, -C02R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3,- -CON(R6)2, -OCO N(R6)2, -NR3CON(R6)2, nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, y ciano; o una sal o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo 4. Un compuesto que tiene la fórmula estructural generalizada en la cual R1 y R2: i) forman conjuntamente un puente que tiene la estructura donde la adhesión se logra a través de los átomos de carbono terminales; o ii) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura en la cual uno de los miembros de anillo T es N y los otros son CH, y la adhesión se logra a través de los átomos terminales; y donde m es 0 o un número entero de 1 - 2; y ^^H¿as^ ? -?^ G1 es un substituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en -N(R6)2; -NR3COR6; halógeno; alquilo; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N,N-di-alquilamino inferior; alquilamino sustituido con N-alcanoilamino inferior; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(0)R6; -S(0)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -C02R6; -CON(R6)2; -N02, -CN; heteroaplalquilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); R es H o alquilo inferior; R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H; • alquilo inferior; • arilo opcionalmente sustituido; • arilalquilo inferior opcionalmente sustituido; y p es 0 ó 1 ; Y está seleccionado del grupo que consiste en alquileno inferior, opcionalmente sustituido con OH o OAcilo; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O-; -S-; -NH-; -(CH2)n-S(0)p-(heteroarilo de 5 m?embros)-(CH2)s-; -(CH2)n-C(G2)(HHCH2)s-; donde n y s son cada uno independientemente 0 ó 1 , y G está seleccionado del grupo que consiste en -CN, -CO2R3, -CON(R6)2, y -CH2N(R6)2, -S(O)-, -S(O)2- -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CHzS(O)-; y -CH2S(O)2- A y D representan independientemente N o CH, L representa N o CH, con las condiciones de que a) la cantidad total de átomos N del anillo que contienen A, D, y L es 1 ó 2; y b) cuando L representa CH, por lo menos uno de A y D es un átomo de N, q es 0, 1 ó 2, G3 está seleccionado del grupo que consiste en • alquilo inferior, -NR3COR6, -OR6, -SR6, _*___^. *j. rr -Tfjml»***- ."« -J*-^-^- ' iiliiii i IÍI inri r?lt AÉÍ IIÍIIII -S(O)R6; -S(O)2R6; -CO2R6; -CON(R6)2; -S(0)2N(R6)2; -CN; arilo opcionalmente sustituido: heteroarilo opdonalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p(heteroarilo opcionalmente sustituido); ' heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(0)p(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); q' representa la cantidad de sustituyentes G en el anillo fenilo y es 0, 1 , 2, ó 3; y las porciones G4 están seleccionadas del grupo que consiste en • heteroaplalquilo opcionalmente sustituido; • heteroariloxi opcionalmente sustituido; • -S(0)p(heteroarilo opcionalmepte sustituido); • heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; • -S(0)p(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); • puentes formadores de anillo fusionados unidos y conectando posiciones adyacentes del anillo fenilo, teniendo dichos puentes la estructura a) en la cual cada T2 representa independientemente N, CH, o CG4 T3 representa S, O, CHG4 C(H)2, o NR3; y la adhesión al anulo fenilo se logra a través de los átomos terminales T2 y T3; én la cual cada T2 representa independientemente N, CH, o CG4; con la condición de que un máximo de dos átomos de puente T2 pueden ser N; y la adhesión al anillo fenilo se logra a través de los átomos terminales T2; y c) donde cada T5, y T6 representa independientemente O, S, CHG4 CH2, o NR3, y la adhesión al anillofenilo se logra a través de los átomos terminales T5, con las condiciones de que i) un puente que comprende los átomos T5 y T6 puede contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N, y i?) un puente que comprende los átomos T5 y T6 cuando un T5 " es O, el otro T5 es S, CHG4, CH2 o NR3, ni) en un puente que comprende los átomos T5 y T6 cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos de O, o dos grupos de T6 son átomos de O, dichos átomos de O están separados mediante por lo menos un átomo de carbono, y con las condiciones adicionales de que - en G1, G2, G3, y G4, cuando dos grupos R6 son cada uno alquilo y están situados en el mismo átomo de N pueden estar ligados mediante un enlace, un O, un S, o NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5 - 7 átomos en el anillo, y - cuando un anillo aplo, heteroaplo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, este anillo puede ser portador de hasta 2 substituyentes los cuales están independientemente seleccionados del grupo que consiste en ammo, amino mono-sustituido con alquilo inferior, amino di-sustituido con alquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior, -C02R3, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCO N(R6)2, -NR3CON(R6)2, nitro, y ciano; o una sal o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. Un compuesto que tiene la fórmula estructural generalizada en la cual R1 y R2. i) forman conjuntamente un puente que tiene la estructura A. en la cual a adhesión se logra a través de átomos de carbono terminales; y cualquier grupo G1 está situado en un átomo no terminal del puente; o n) conjuntamente forman un puente que tiene la estructura T 'VT' en la cual no de los miembros de anillo T1 es N y los otros CH, y la adhesión se logra a través de átomos terminales; y donde m es 0 o un número entero de 1 - 2, y G1 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste en -N(R6)2; -NR3COR6, halógeno; -OR6 donde R6 representa alquilo inferior; -NO2; heteroariloxi opcionalmente sustituido; heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; R es H o alquilo inferior; R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en H; • alquilo inferior; • aplo opcionalmente sustituido. • aplalquílo inferior opcionalmente sustituido; y p es 0, ó 1 ; Y está seleccionado del grupo que consiste en • alquileno inferior, opcionalmente sustituido con OH; -CH2-O-; -S-; -NH-; -S-(O)p-(5-heteroarilo de 5 miembros)-; -C(CN)(H)-; -O-CH2-; -S(O)-; y -S(0)2-, p es 0 ó 1 ; G3 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior; -NR3COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; q' representa la cantidad de sustituyentes G4 en el anillo fenilo, y es 0, 1 , 2 ó 3; y las porciones G4 están seleccionadas del grupo que consiste en • heteroaplalquilo opcionalmente sustituido, • heteroariloxi opcionalmente sustituido, • -S(O)p(heteroaplo opcionalmente sustituido), • heteroaplalquiloxi opcionalmente sustituido, • -S(0)p(heteroarilalqu?lo opcionalmente sustituido), r ¡. e_^^ ____^.__..,_^___ axt___?S^^_. á, puentes formadores de anillo fusionados unidos y conectando posiciones adyacentes del anillo fenilo, teniendo dichos puentes las estructuras: a) en la cual cada T2 representa independientemente N, CH, o CG4; T3 representa S, O, CHG4, CH2, o NR3; y la adhesión al anillo fenilo se logra a través de los átomos terminales T2 y T3; b) T5 *\ 'r5 T * rV en la cual cada T5 y T6 representan independientemente O, S, CHG4 CH2, o NR3; y la adhesión al anillo fenilo se logra a través de los átomos terminales T5; con las condiciones que: i) un puente que comprende los átomos T5 y T6 puede contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N; y ii) en un puente que comprende átomos T5 y T6 cuando un T5 es O, el otro T5 es S, CR4G4, C(R4)2 o NR3; iii) en un puente que comprende átomos T5 y T6, cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos de O, o dos grupos de T6 son átomos de O, dichos átomos de O están separados mediante por lo menos un átomo de carbono; y con las condiciones adicionales de que: - en G1, G2, G3, y G4, cuando dos grupos R6 son cada uno alquilo y están situados en el mismo átomo de N pueden estar ligados por un enlace, un O, un S, o NR3 para formar un heterociclo que contiene N. de 5 - 6 átomos en el anillo; y - cuando un anillo arilo, heteroaplo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, este anillo puede ser portador de hasta 2 substituyentes los cuales están independientemente seleccionados del grupo que consiste en amino, amino mono-sustituido con alquilo inferior, amino di-sustituido con alquilo inferior, aícanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, -CO2R3, -CON(R6)2, nitro, y ciano; o una sal o prodroga farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 13 y un portador farmacéuticamente aceptable 17. Un método para tratar un mamífero que tiene una condición que se caracteriza por procesos anormales de angiogénesis o hipermeabilidad, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la reivindicación 13 el cual es eficaz para tratar dicha condición 18. El método de la reivindicación 17, en el cual dicha condición es el desarrollo de tumores; retinopatía, que incluye retinopatía diabética, oclusión isquémica retinai-venosa, retinopatía de prematurez, y degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide; psoriasis; o un desorden de ampollas asociado con formación de ampollas sub-epidérmico, que incluye penfigoide con ampollas, eritema multiforme, y dermatitis herpetiformis. 19. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: a) metilamida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-metil]piridin-2-il carboxílico; b) amida de , ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-?-metil]piridin-2-il carboxílico; c) 1 -(4-clorofenilamino)-4-(3-piridilmetoxi)ftalazina; d) metilamida de ácido 4-[4-(4-clorofen?lamino)ftalazin-1 - iloximetil]p¡ridin-2-il carboxílico; e) amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1-iloximetil]p¡ridin-2-il carboxílico; f) metilamida de ácido 4-[4-(3-bromofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin- 2-il carboxílico; g) amida de ácido 4-[4-(3-bromofenilamino)ftalazin-1-ilmetil]piridin-2-il carboxílico; h) 1-(4-clorofenilamino)-4-[(2-fenil-4-p?nd?l)met?l]ftalazina; i) 1-[4-(4-piridiloxi)fenilamino]-4-(4-p?rid?lmet?l)ftalazina, j) 1 -(indan-5-ilamino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, k) diclorhidrato de metilamida de ácido 4-[4-(4-clorofen?lamino)ftalazin- 1 -ilmetil]piridin-2-?l carboxílico, I) dimetansulfonato de metilamida de ácido 4-[4-(4- clorofen?lam?no)ftalaz?n-1-?lmet?l]p?pd?n-2-?l carboxílico, m) diclorhidrato de amida de ácido 4-[4-(4-clorofen??amino)ftalazin-1~ ilmetil]p¡ridin-2-il carboxílico; n) dimetansulfonato de amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin- 1 -ilmetil]pirid¡n-2-il carboxílíco; o) diclorhidrato de amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin-1- iloximetil]piridin-2-il carboxílico; p) dimetansulfonato de amida de ácido 4-[4-(4-clorofenilamino)ftalazin- 1 -iloximetil]piridin-2-il carbsxílico; q) 1 -(4-clorofenilamino)-4-[5-(4-piridil)-1 H-1 ,2,4-triazolil-3-iltio]ftalazina; r) 1 -(4-isopropilfenilamino)-4-[5- 4-piridil)-1 H-1 ,2,4-triazolil-3- iltiojftalazina; s) 1 -(4-clorofen¡lamino)-4-(4-piridilsulfonil)ftalazina; t) 1 -(4-clorofenilamino)-4-(4-piridilsulfinil)ftalazina; u) 1 -(4-clorofenilamino)-4-(4-piridilmetoxi)piridazina; v) 1 -(indan-5-ilamino)-4-(4-piridilcianomet?l)ftalazina; w) 1 -(benzotiazol-6-ilamino)-4-(4-piridilcianometil)ftalazina. lüht-r --*»—'*-»- -'-«^^ ^ ^^^^