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MXPA02001091A - Derivados de mutilina y su uso como antibacterianos. - Google Patents

Derivados de mutilina y su uso como antibacterianos.

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MXPA02001091A
MXPA02001091A MXPA02001091A MXPA02001091A MXPA02001091A MX PA02001091 A MXPA02001091 A MX PA02001091A MX PA02001091 A MXPA02001091 A MX PA02001091A MX PA02001091 A MXPA02001091 A MX PA02001091A MX PA02001091 A MXPA02001091 A MX PA02001091A
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MX
Mexico
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formula
hydrogen
compound
arom
alkyl
Prior art date
Application number
MXPA02001091A
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English (en)
Inventor
Ascher Gerd
Original Assignee
Biochemie Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de la formula: (ver formula) en donde R2 es arileno o heterocicieno; o R y R2, junto con el atomo de nitrogeno con el que estan unidos, forman heterocicleno no aromatico; y los otros residuos tienen diferentes significados, es util como producto farmaceutico, por ejemplo antimicrobianos.

Description

DER IVADOS DE MUTILI NA Y SU USO COMO ANTI BACTERIANOS La presente invención se refiere a compuestos que tienen, por ejemplo, actividad antimicrobiana, por ejemplo, antibacteriana; más específicamente la presente invención se refiere a mutilinas. En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde R es hidrógeno o alquilo; R es hidrógeno o un grupo de la fórmula- x II en donde X es azufre, oxígeno, N R?0, en donde R ío es hidrógeno o alquilo, o N+(R'?0)2 en donde R'10 es alquilo en la presencia de un anión apropiado; Rg es amino, alquilo, arilo, heterociclilo o mercapto; y, si X es oxígeno, Rg es adicionalmente hidrógeno- R2 es arileno o heterocicleno; R4 es hidrógeno o alquilo; Rs es hidrógeno o alquilo; R3 y R'3 son hidrógeno o deuterio, R6, R7 y Rß son hidrógeno o deuterio; o R y R2 juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicleno no aromático y R1 es un grupo de la fórmula: x II -C-R,, en donde X y Rg son como se definieron anteriormente. R1 es hidrógeno o alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); de preferencia hidrógeno. R1 es hidrógeno o un grupo de la fórmula -C(=X)Rg, por ejemplo un grupo de la fórmula -C(=X)Rg. X es azufre, oxígeno, NR10, en donde R10 es hidrógeno o alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o N+(R'?o)2, en donde R'10 es alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), en la presencia de un anión apropiado; de preferencia oxígeno. R9 es amino, alquilo, alcoxilo, por ejemplo alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); arilo, heterociclilo, o mercapto; por ejemplo un grupo de la fórmula -S-R?2 ) en donde R?2 es alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); y si X es oxígeno, Rg es f^ J*'-f?tfifai*j^ — ' — ttrr -ff— - - -*-1 "^ "~*T ^r^rtflllf hidrógeno, amino , alquilo, alcoxilo, arilo, heterociclilo o mercapto. Rg es de preferencia alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), tal como alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo alquilo insustituido o sustituido, por ejemplo que sustituido por grupos que son convencionales en la qu ímica de las pleuromutilinas, por ejemplo uno o más de amino, halógeno, tal como flúor, por ejemplo trifluoroalquilo, tal como trifluorometilo; guanidinilo, hidroxilo, heterociclilo, por ejemplo incluyendo un anillo de 5 ó 6 miembros que contenga uno o dos átomos de nitrógeno; por ejemplo imidazolilo. Si Rg es alquilo sustituido por amino, Rg es de preferencia el residuo de un aminoácido, por ejemplo incluyendo valina, histidina, arginina , ácido pipecol ínico, por ejemplo este residuo incluye la parte de un aminoácido que queda si se separa el grupo carboxílico. O Rg es de preferencia heterociclilo, por ejemplo heterociclilo de 5 o 6 miembros, por ejemplo que contenga 1 o 2 heteroátomos ; por ejemplo seleccionados a partir de nitrógeno; por ejemplo condensado con un anillo adicional (sistema), por ejemplo el sistema de anillo adicional que incluye fenilo; de preferencia piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, piridinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, triazolilo; por ejemplo heterociclilo insustituido o heterociclilo sustituido, por ejemplo sustituido por uno o más de alquilo, por ejemplo metilo; hidroxilo, amino, nitro, un grupo COOR13, en donde R13 es alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), tal como butilo terciario; por ejemplo de preferencia sustituido por uno o más de alquilo, hidroxilo, amino, nitro. Si Rg es heterociclilo, por ejemplo piperidinilo, los átomos de hidrógeno del anillo del heterociclilo, por ejemplo en piperidinilo; ei átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno del sistema de anillo puede ser reemplazado por deuterio. Amino , en el significado de R9, incluye un grupo amina libre, alquil- y dialquilamina, y amina sustituida por -CO-O Rn , en donde R 11 es alquilo, de preferencia alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono). R2 es arileno, tal como fenileno, por ejemplo arileno insustituido o arileno sustituido, por ejemplo sustituido por grupos que son convencionales en la qu ímica de las pleuromutilínas; por ejemplo uno o más de hidroxilo, alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); halógeno, por ejemplo flúor; trifluoroalquilo; nitro; o heterocicleno. Heterocicleno, como se utiliza en la presente, es un anillo heterocíclico, en donde dos enlaces son los enlaces con el nitrógeno vecinal y el grupo azufre es un compuesto de la fórmula I . De preferencia, R2 es arileno, por ejemplo arileno insustituido o arileno sustituido por uno o más grupos que son convencionales en la qu ímica de las pleuromutilinas, por ejemplo alquilo, por ejemplo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), tal como metilo; halógeno , tal como flúor; trifluoroalquilo, tal como trifluorometilo. Arileno y heterocicleno, en el significado de R2, se enlazan con un átomo de azufre y con -N(R)(R-? ) en un compuesto de la fórmula I . Estos dos enlaces pueden ser vecinales o pueden estar en otra posición , por ejemplo en la posición orto, para, o meta, en el sistema de anillo correspondiente. El heterocicleno de preferencia está enlazado con el átomo de azufre y con -N(R)(R-? ) en un compuesto de la fórmula I por medio de los átomos de carbono del heterocicleno. R4 es hid rógeno o alquilo; de preferencia hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , por ejemplo metilo. R5 es hidrógeno o alquilo, de preferencia hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), tal como metilo; por ejemplo alquilo insustituido o alquilo sustituido, por ejemplo sustituido por hidroxilo, más preferiblemente R5 es hidrógeno. R3 y R'3 son hidrógeno o deuterio, de preferencia h idrógeno. Re, R7, y Re son h idrógeno o deuterio. Si R 1 es un grupo de la fórmula -C(=X)-Rg, R y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están u nidos, pueden formar heterocicleno no aromático, por ejemplo con 5 a 6 miembros del anillo y un heteroátomo, por ejemplo nitrógeno; incluyendo de preferencia piperidinilo, pirrolidinilo, de preferencia piperidina. Preferiblemente, este heterocicleno se enlaza con el grupo azufre y con el grupo -N(R-? ) en un compuesto de la fórmula I por medio de los átomos de carbono del heterocicleno. Si no se define de otra manera en la presente, heterociclilo o heterocicleno incluye un anillo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de S , O y N ; por ejemplo N ; opcionalmente condensado con un anillo adicional (sistema), por ejemplo condensado con un anillo de fenilo; por ejemplo condensado con un anillo de heterociclilo, por ejemplo que incluye quinolina, purina. El heterocicl(eno) incluye un heterocicí(eno) insustituido o sustituido, por ejemplo sustituido por grupos que son 5 convencionales en la química de las pleuromutilinas, por ejemplo incluyendo alquilo; hidroxilo, amino, nitro, un grupo COOR13, en donde R13 es alquilo. El alquilo que incluye alquilo (de 1 a 8 átomos de carbono), por ejemplo alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono). El arilo incluye fenilo. -J En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde: R es hidrógeno, R1 es hidrógeno o un grupo de la fórmula: X II 15 ORg en donde X es azufre, oxígeno, NR10, en donde R10 es hidrógeno o alquilo, o N+(R'10)2, en donde R'10 es alquilo en la presencia de un anión apropiado; por ejemplo, CI"; R9 es ammo, alquilo, heterociclilo, o mercapto, y si X es 0 oxígeno, Rg es adicionalmente hidrógeno; R2 es fenileno, R es hidrógeno o alquilo; R5 o es hidrógeno; 5 R3 y R'3 son hidrógeno; Rß, R7 y Rß son hidrógeno o deuterio; o R y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterocícleno no aromático, y R1 es un grupo de la fórmula: en donde X es oxígeno, y Rg es alquilo. En otro aspecto, la presencia invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde R1 s es hidrógeno o un grupo de la fórmula: por ejemplo, un grupo de )a fórmula: en donde R6s es hidrógeno o deuterio; R2s es hidrógeno, metilo o butilo terciario; R s es hidrógeno o metilo; y R3s, R4s y Rss son hidrógeno o deuterio; y un compuesto de la fórmula: en donde R3ss, R4ss y Rsss son hidrógeno o deuterio . Un compuesto de la fórmula I incluye un compuesto de las fórmulas y s. En otro aspecto, la presente invención proporciona un ( compuesto de la fórmula I , por ejemplo incluyendo un compuesto de las fórmulas Is y Iss en la forma de una sal, o en la forma de una sal y en la forma de un solvato, o en la forma de un solvato.
En otro aspecto, la presente invención proporciona: 14-O-(3-amino)-feni)-sulfanilaceti))-mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorh ídrico. 14-0-(3-amino)-fenil-sulfanilacetil)-mutilina-2,2, 4-trideutero-mutilma, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorhídrico o con ácido deuteroclórico; 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-fenil-sulfanilacetil)-mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorh íd rico. 14-O-(3-(p i peridin-2-il-ca rbon i lami no)-f en il-sulf añila cetil )-2 ,2,4-trideutero-mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorh ídrico o ácido deuteroclórico; 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-2, 5-dimetil-tiofenil-metilcarbonil)mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorh ídrico; 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbo ni lamino)-2, 5-di meti l-tiof eni I-metilcarbonil)-2,2 ,4-trideutero-mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorh ídrico o ácido deuteroclórico; 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-5-terbutil-fenil-sulfanilacetil)mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sai , por ejemplo con ácido clorh ídrico; 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-5-terbutil-fenil-sulfanilacetil)-2,2,4-trideutero-mutilina, por ejemplo en forma libre o ittuMlf'ffTJf- i en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorh ídrico o ácido deuteroclórico; 14-O-( 1 -(2-amino-isobutílcarboníl)-piperidin-3-íl- sulfamlacetil)mutil?na, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorh ídrico; y 14-O-(1 -(2-amino-isobutilcarbonil)-piperidin-3-il-sulfanilacetil)-2, 2,4-trideutero-mutilina, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo con ácido clorh ídrico o ácido deuteroclórico. Una sal de un compuesto de la fórmula I incluye una sal fa rmacéuticamente aceptable, por ejemplo incluyendo una sal de metal o una sal de adición de ácido. Las sales de metal incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos; las sales de adición de ácido incluyen sales de un compuesto de la fórmula I con un ácido , por ejemplo ácido hidrógeno-fumárico, ácido fumárico, ácido naftalin-1 , 5-sulfónico , ácido clorh ídrico, ácido deuteroclórico; de preferencia ácido clorh ídrico o ácido deuteroclórico . Un compuesto de la fórmula I en forma libre se puede convertir en un compuesto correspondiente en la forma de una sal; y viceversa. Un compuesto de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal , y en la forma de un solvato, se puede convertir en un compuesto correspondiente en forma libre , o en la forma de una sal en una forma no solvatada; y viceversa En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde: R?p es hidrógeno, amino, alquilo, aminoalquilo o un anillo heteroaromático o heteroalicíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por amino y/o hidroxilo y/o nitro, con 1 a 3 átomos de nitrógeno. R2p representa un heteroaromático de 5 ó 6 miembros, aromático opcionalmente sustituido con alquil-, fluoro- o tpfluorometilo, con 1 a 3 átomos de nitrógeno, purina o quinolina; R3p representa S u O; de preferencia S; R4p representa hidrógeno o metilo; Rsp representa hidrógeno, metilo o CH2OH+++ , Xp representa N H u O; y Rßp, R7 y Rßp son iguales o diferentes, y representan hidrógeno o deuterio, en forma libre o en la forma de una sal de adición de ácido o cuaternaria. Un compuesto de la fórmula I , incíuyendo un compuesto de las fórmulas Is, Iss y lp, puede existir en la forma de isómeros y mezclas de los mismos; por ejemplo, un compuesto de la fórmula l puede contener átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, puede existir en la forma de diaestereoisómeros y mezclas de los mismos. Las mezclas isoméricas o diaestereoisoméricas se puede separar según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un 5 método convencional, para obtener isómeros o diaestereoisómeros puros, respectivamente. La presente invención incluye un compuesto de la fórmula I en cualquier forma isomérica o diaestereoisomérica, y en cualquier mezcla isomérica o diaestereoisomérica. -JO De preferencia, la configuración en el anillo de mutilina de un compuesto de la fórmula I es igual que en una mutilina naturalmente producida. El otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I como se define 15 anteriormente, el cual comprende los pasos de: Cualquiera de- a i . hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: 5 en donde R3, R*3, R y R5 son como se definen en la fórmula I , l .i M^ ^.y^i^ ^ ^^.^y^r.i.Á^ ^Í .í., y Re, R7 y Rß son hidrógeno, con un compuesto de la fórmula N(R) (R?)-R2-SH, en donde R, R1 y R2 son como se definen en la fórmula I, para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R, Ri , R2, R3, R*3, R4 y R5, son como se definen en la fórmula I, y R6, R7 y Rß son hidrógeno; y si se desea, b1. introducir deuterio en un compuesto de la fórmula I obtenido el paso a1 , para obtener un compuesto de la fórmula I , en donde R6, R7 y Rß son deuterio, y R, Ri , R2, R3, R'3, R y R5 son como se definen en la fórmula I; o a2. hacer reaccionar un compuesto un fórmula I I como se define en el paso a1 , con tiouréa, y la reducción subsecuente para obtener un compuesto de la fórmula: en donde R3, R'3, R y R5 son como se definen en la fórmula I , y R6, R7 y Rß son hidrógeno, b2. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula l l l como se define en el paso a2 , con un compuesto de la fórmula R2(NO2)2, en donde R2 es como se define en la fórmula I; o con un anillo heterocíciico no aromático que lleve un grupo de la fórmula -C(=X)Rg en donde X y Rg son como se definen en la reivindicación 1 , en la forma de un derivado reactivo, por ejemplo un mesilato o un tosilato; para obtener un compuesto de la fórmula: en donde R2, R3, R'3, R4 y Rs son como se definen en la fórmula I , y Re, R7 y Rß son hidrógeno, c2. reducir el grupo nitro en un compuesto de la fórmula IV como se define en el paso b2 , para obtener un compuesto de la fórmula l , en donde R2, R3, R's, R4 y Rs son como se definen en la fórmula I , y R, R-i , R6, R7 y Rß son hidrógeno; y si se desea, d2. hacer reaccionar el grupo amino en un compuesto de la fórmula I , como se define en el paso c2, para obtener un compuesto de la fórmula I , en donde R-i es un grupo de la fórmula: x II - C-Rg en donde R, R2, R3, R'3, R4, Rs, Rg y X son como se definen en la fórmula I , y Re, R7 y Rß son hidrógeno; y si se desea, e2. introducir deuterio en un compuesto de la fórmula I como se define en el paso d2 , para obtener un compuesto de la fórmula f, en donde R, R1 ( R2, R3, R'3, R4, Rs, Rg y X son como se definen en la fórmula I , y R6 l R7 y Rß son deuterío; o a3. hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde R6, R7 y Rß son hidrógeno, y R3 y R'3 son hidrógeno o deuterio, con un compuesto de la fórmula: en donde R y R5 son como se definen en la fórmula I , y Hal es halógeno, por ejemplo cloro, bromo, yodo; para obtener un compuesto de la fórmula: Ut¡U? ¿ib -,¿?ü¡ 2»¿3*<^^ en donde R4, R5, Hal, R6, R7, Rß, R3 y R'3 son como se definen en el paso a3; b3. Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI como se define en el paso a3, con un compuesto de la fórmula HS-R2 (NO2)2, en donde R2 es como se define en la fórmula i , para obtener un compuesto de la fórmula IV como se define en el paso b2, y además hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con el paso c2, y si se desea, de acuerdo con cualquiera de los pasos d2 y e2, como se definen anteriormente, para obtener un compuesto de la fórmula I como se define en la fórmula I . Cualquier compuesto de la fórmula I, por ejemplo incluyendo un compuesto de las fórmulas Is, Iss o Ip, que se puede preparar, según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un método convencional, por ejemplo, o como se especifica en la presente. Cualquier compuesto de las fórmulas Is, Iss o Ip puede prepararse, por ejemplo, de una manera análoga, de acuerdo con un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I . Un compuesto de la fórmula I I y de la fórmula V es conocido o se puede obtener de acuerdo con un método convencional. ^.^^-^^^.^^ .¿i^A^^ El reemplazo de los átomos de hidrógeno con un compuesto de la fórmula I , por ejemplo en la forma de una sal, por átomos de deutepo, se puede realizar según sea apropiado , por ejemplo de acuerdo con un método convencional, por ejemplo, o de acuerdo con un método descrito en la presente; por ejemplo mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula I , por ejemplo incluyendo un compuesto de las fórmulas Is, I ss o Ip, con ácido deuteroclórico (DCI) en un solvente apropiado (sistema), y el aislamiento de un compuesto de la fórmula I , por ejemplo en la forma de una sal, en donde los átomos de hidrógeno, por ejemplo en el sign ificado de Re, R7 y R8 son remplazados por átomos de deuterio. La producción de un compuesto de la fórmula I , en donde R3 y R'3 son deuterio, se puede realizar según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un método convencional, por ejemplo mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula V en donde los átomos de carbono que llevan R3 y R'3, siendo ambos hidrógeno, forman juntos un doble enlace, y que es un compuesto conocido, con deuterio, para obtener un compuesto de la fórmula V, en donde R3 y R'3 son deuterio; y además hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V, en donde R3 y R'3 son deuterio, según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con un método convencional, por ejemplo de acuerdo con los pasos a3 a b3 como se describen anteriormente , para obtener un compuesto de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I, por ejemplo que incluyen un compuesto de las fórmulas Is, I ss y I p, designados posteriormente en la presente como 1ds "compuestos activos de la presente invención", exhiben una actividad farmacológica, y por consiguiente, son útiles como productos farmacéuticos. Por ejemplo, los compuestos activos de la presente invención muestran una actividad antimicrobiana, por ejemplo antibacteriana, contra las bacterias gram-negativas, tales como Escherichia coii; y contra las bacterias gram-positivas, tales como Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Micoplasmas, Clamidias, y anaerobios obligatorios, por ejemplo Bacteroides fragilis; in vitro en la Prueba de Disolución en Agar o Prueba de Microdisolución de acuerdo con el National Commitee for Clinical Laboratory Standards (N CC LS) 1997, Documento M7-A4, volumen 17 , número 2: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Fourth Edition, Approved Standard"; y por ejemplo, in vivo en infecciones sistémicas en ratones. Los compuestos activos de la presente invención muestran una actividad antibacteriana in vitro (M I C (µg/ml)) en la Prueba de Disolución en Agar o en la Prueba de Microdisolución, de aproximadamente <0.01 microgramos/mililitro a 25 microgramos/mililitro, por ejemplo contra las especies bacterianas anteriormente mencionadas; y son activos contra Micoplasmas y Clamidias, MIC = concentración inhibidora mínima. Los compuestos activos de la presente invención muestran actividad en infecciones sistémicas de ratones, por ejemplo contra Staphylococcus aureus (por ejemplo, la cepa ATCC 49951 ), por ejemplo cuando se administran parenteralmente u oralmente , por ejemplo en dosificaciones de aproximadamente 8 a 150 mg/kg de peso de cuerpo; por ejemplo los valores E D50 para el compuesto del Ejemplo 23 son 7.55 mg/kg del peso del cuerpo después de su administración subcutánea; y de 7.72 mg/kg del peso del cuerpo después de su administración oral. ED50 = dosificación efectiva en mg/kg del peso del cuerpo por aplicación mediante la cual se protege de la muerte al 50% de los animales tratados; calculado mediante análisis Probit (n = 8 animales/grupo). Por ejemplo, se ha determinado que la M I C 90% (µl/ml) de los compuestos de los Ejemplos 1 y 52 contra, por ejemplo, Staphylococcus aureus, por ejemplo las cepas ATCC 10390, ATCC 2921 3, ATCC 29506, ATCC 49951 o ATCC 9144, es de aproximadamente < 0.0125 microgramos/mililitro; mientras que, por ejemplo, la M I C 90 (µg/ml) de la eritromocina A, como está comercialmente disponible es de aproximadamente 0.2 a 0.4. Los compuestos activos de la invención muestran un espectro de actividad global sorprendente. Por ejemplo, se ha determinado que los compuestos activos de la presente invención muestran una actividad sorprendente in vitro contra Enterococcus faecium, incluyendo las cepas resistentes a la vancomicina; contra Staphylococcus aureus incluyendo las cepas sensibles a la meticilina (MSSA), y las cepas resistentes a la meticilina (M RSA); y contra Streptococcus pneumoniae, incluyendo las cepas resistentes a la penicilina; por ejemplo de la Prueba de Disolución en Agar o en la Prueba de Microdisolución en Agar de Mueller-Hinton , con o sin complementos, de acuerdo con los métodos de referencia estándares aprobados por el National Commitee for Clinical Laboratory Standards (N CCLS) , Documento M7-A4 para bacterias aeróbicas. Por ejemplo, se ha determinado que la MIC (µg/ml) de los compuestos de los Ejemplos 1 y 52 (ambos aprobados en la forma de un clorhidrato) contra, por ejemplo, Staphylococcus aureus M SSA, es de aproximadamente 0.025; mientras que la M IC (µg/ml) de la azitromicina como está comercialmente disponible, es de aproximadamente 1 .6; que la M I C (µg/ml) del compuesto del Ejemplo 1 contra, por ejemplo, Staphylococcus aureus MRSA es de aproximadamente < 0.0125; mientras que la M IC (µg/ml) de la azitromicina como está comercialmente disponible, es de aproximadamente > 25.6; que la M IC (µg/ml) de los compuestos de los Ejemplos 1 y 52 contra, por ejemplo, Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, es de aproximadamente < 0.0125; mientras que la M IC (µg/ml) de la azitromicina como está comercialmente disponible, es de aproximadamente > 2.56, y que la M IC de los compuestos de los Ejemplos 1 y 52 contra, por ejemplo, Enterococcus faecium resistente a la vancomicina, es de aproximadamente < 0.0125 a 0.025. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I para utilizarse como un producto farmacéutico, de preferencia como un antimicrobiano, tal como un antibiótico , por ejemplo un antianaeróbico. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo de las enfermedades ocasionadas por bacterias , por ejemplo seleccionadas a partir de Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Micoplasmas, C lamidias, por ejemplo, y anaerobios obligatorios; por ejemplo incluyendo las cepas resistentes a la penicilina o a múltiples fármacos, por ejemplo de Streptococcus pneumoniae; por ejemplo incluyendo las cepas resistentes a la vancomicina, por ejemplo de Enterococcus faecium; por ejemplo e incluyendo las cepas resistentes a la meticilina , por ejemplo de Staphylococcus aureus. En u n aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades microbianas, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I , por ejemplo en la forma de una composición farmacéutica. Para el tratamiento antimicrobiano, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto activo empleado de la presente invención, del huésped, del modo de administración , y de la naturaleza y severidad de las condiciones que se estén tratando. Sin embargo, en general, para obtener resultados satisfactorios en mamíferos superiores, por ejemplo en seres h umanos, una dosificación diaria indicada está en el rango de aproximadamente 0.5 a 3 gramos de un compuesto activo de la presente invención, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta 4 veces al d ía. Un compuesto activo de la presente invención se puede administrar mediante cualquier vía convencional, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, por ejemplo de una manera análoga a las eritromicinas, por ejemplo azitromicina. Los compuestos de los Ejemplos 1 , 12, 21 , 23, 35 y 52 son compuestos preferidos de la presente invención para utilizarse como un agente antimicrobiano. Por ejemplo, se ha determinado que la M I C (µg/ml) de los compuestos de los Ejemplos 1 y 52 (ambos probados en la forma de un clorhidrato) contra, por ejemplo, Enterococcus faecalis, cepa ATCC 29212 es de aproximadamente 0.8 a 6.4; mientras que, por ejemplo la eritromicina A, como está comercialmente disponible, muestra una M IC (µg/ml) de aproximadamente 1 .6. Por consiguiente, se indica que para el tratamiento de enfermedades microbianas y enfermedades bacterianas, los compuestos preferidos de la invención se pueden administrar a mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, mediante modos de administración similares en dosificaciones similares a las convencionalmente empleadas con las eritromicinas, por ejemplo eritromicina A o azitromicina. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal de adición de ácido o una sal de metal; o en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato. Los compuestos activos de la presente invención en la forma de una sal exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos activos de la presente invención en forma libre. La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable; por ejemplo, y/o en la forma de un solvato; en asociación con por lo menos un veh ículo o diluyente farmacéutico. Estas composiciones se pueden fabricar de acuerdo con un método convencional. La forma de dosificación unitaria puede contener, por ejemplo, de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1 gramo. Los compuestos activos de la presente invención son adecuados además como agentes veterinarios, por ejemplo como compuestos activos veterinarios, por ejemplo en la profilaxis y en el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo bacterianas, en animales , tales como aves de corral, cerdos y reses; por ejemplo, y para diluir fluidos para inseminación artificial y para las técnicas de inmersión de huevos. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I para utilizarse como un agente veterinario. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición veterinaria que es útil como un agente veterinario. La presente invención proporciona además un método veterinario para la profilaxis y en el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo bacterianas, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I , por ejemplo en la forma de una composición veterinaria . Para utilizar los compuestos activos de la presente invención como un agente veterinario, la dosificación , por supuesto, variará dependiendo del tamaño y de la edad del animal, y el efecto deseado; por ejemplo, para el tratamiento profiláctico, se administrarían dosis relativamente bajas durante un periodo de tiempo más largo, por ejemplo de una a tres semanas. Las dosis preferidas en el agua para beber son de 0.0125 a 0.05 en peso por volumen, en particular de 0.0125 a 0.025; y en los materiales alimenticios, de 20 a 400 gramos/tonelada métrica, de preferencia de 20 a 200 gramos/tonelada métrica. Se prefiere administrar los compuestos activos de la presente invención como un agente veterinario a gallinas en el agua para beber, a cerdos en el material alimenticio, y a reses oralmente o parenteralmente, por ejemplo en la forma de preparaciones orales o parenterales.
En los siguientes ejemplos, los cuales ilustran la invención, las referencias a la temperatura están en grados Celsius . Se utilizan la siguientes abreviaturas: DCCI diciclohexilcarbodi-imida DIEA diisopropil etil amina BOC ter. butoxicarbonil PyBOP (benzotriazol-l -iloxi)tripirrolidinofosfonio-hexafluoro- fosfato HMPT triamida de hexametilfósforo DC I ácido deuteroclórico La numeración del ciclo aludido en los ejemplos se da en la siguiente fórmula: Ejemplo 1 14-O-[(3-(piperidin-2-(R)-carbonil)amino)-f enilsulf añil) acetil] mutilina en la forma de un clorhidrato. Se agregan 206 mg de DCCI a una solución de 229 mg de ácido N-BOC-(R)-pipecólico, y 485 mg de 14-O-[(3-amino-fenilsulfanil) acetil] mutilina en 20 ml de diclorometano a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agita durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente. Se precipita la urea, se filtra, y el filtrado obtenido se concentra bajo presión reducida. El concentrado obtenido se somete a cromatografía (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 1/1 ). Se obtiene la 14-O- [( 3-( N-B O C-(R)-piperidin-2-(R)-carbonil)amino)-f enilsulf a n il) acetil] mutilma , y se trata con ácido clorhídrico etérico a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. A partir de la mezcla obtenida , se remueve el solvente bajo presión reducida, y el residuo obtenido se cristaliza a partir de acetato de etilo/hexano. Se obtiene la 14-O-[(3-(piperidin-2-(R)-carbonil)amino)-fenilsulfanil) acetil] mutilina en la forma de un clorhidrato.
Ejemplo 2 14-O-[(2,6-dimetil-3-(pi?eridin-2(R)-carbonilamino)-fenilsulfanil)-acetil]mutilina en la forma de un clorhidrato. Una solución de 200 mg de 14-O-[(2,6-dimetil-5-amino-fenil)sulfanil-acetil] mutilina en la forma de un clorhidrato, 84 mg de ácido N-BOC-(R)-pipecólico, 1 90.1 mg de PyBOP, y 143 mg de D IEA en 20 ml de dioxano, se mantiene durante aproximadamente 24 horas a aproximadamente 40° C. La mezcla obtenida se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo . La fase orgánica se vuelve a extraer con hidróxido de sodio 0.1 N , ácido clorhídrico 0.1 N y salmuera. La fase orgánica obtenida se concentra, y el concentrado se somete a cromatografía (gel de sílice; tolueno/acetato etilo = 1 .5/1 ). Se obtiene la 14-O-[(2,6-dimetil-3(N-BOC-(R)-piperidin-2(R)- carbonilamino)-fenilsulfanil)-acetil] mutilina. Se separa el BOC en una mezcla de 10 ml de dioxano y 10 ml de ácido clorh ídrico etérico, y se obtiene la 14-O-[(2, 6-dimetil-3-(piperidin-2(R)- carbonílamino)-fenilsulfanil)-acetil] mutilina en la forma de un clorhidrato.
Ejemplo 3 14-O-[(3-(?iperidin-2-(R)-carbonil)amino)fenilsulfanil)-2(R*)- propionil] mutilina en la forma de un clorhidrato. Se agregan 206 mg de DCC I a una solución de 229 mg de ácido N-BOC-(R)-pipecólico y 499 mg de 14-O-[(3-amino- fenilsulfanil)-2-propionil] mutilina en la forma de un clorhidrato , en 20 ml de diclorometano a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agita durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente. Se precipita la urea, se filtra y el filtrado obtenido se concentra bajo presión reducida . El concentrado obtenido se somete a cromatografía (gel de s ílice; ciclohexano/acetato de etilo = 1 /1 ). Se obtiene la 14-O-[(3-(N-BOC-(R)-piperidin-2-(R)-carbonil)- amino)-fenilsulfanil)-2(R*)-propionil] mutilina, y se trata con ácido clorh ídrico etérico a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. A partir de la mezcla obtenida, se remueve el solvente y el residuo obtenido se cristaliza a partir de acetato de etilo/hexano. Se obtiene la 14-O-[(3-(piperidin-2-(R)-carbonil)amino)fenil- L. A Í..4 jta^ ^tj tejff ¿¡ a M i áM?iit ám Ék sulfaníl)-2(R*)-?ropionil] mutilina en la forma de un clorhidrato. De acuerdo con un método como se describe en los Ejemplos 1 a 3, pero utilizando el material de partida correspondiente, se obtienen los compuestos de la fórmula I , en donde: R = R3 = R'3 = Rs = hidrógeno; R4 es metilo en los Ejemplos 37 y 38, e hidrógeno en todos los demás ejemplos; Ri es un grupo de la fórmula -C(=X)R9 en los Ejemplos 1 a 35, 43 a 49; e hidrógeno en los Ejemplos 36 a 42; X = O en los Ejemplos 1 a 45, S en los Ejemplos 46 y 47, N-CH3 en el Ejemplo 48, y N+(CH3)2CI" en el Ejemplo 49; Re = R7 = Rß en los Ejemplos 1 a 1 1 , 13 a 24, 26 a 28, 30, 32 a 39, 41 a 49 son hidrógeno, y en los Ejemplos 12, 25, 29, 31 , 40 son deuterio; y R2 y R9 son como se definen en la siguiente Tabla 1 : TABLA 1 ¿ ¡ • á y^(" i ^? *-, «* i í f H i 31 «JtÉ.ffÉ-lllfÉ?ffl.-i-----^^ -íJ Ejemplo 50 Reemplazo de los átomos de hidrógeno por átomos de deuterio en un compuesto de la fórmula I . una solución de 300 mg de clorhidrato de 14-O-[(3-(piperidin- 2(R)-carbonil) amino) fenilsulfanil) acetil] mutilina en 30 ml de dioxano, y 5 ml de DC I (20% de D2O), se mantiene durante 6 días a temperatura ambiente, la mezcla obtenida se concentra bajo presión reducida, y se liofiliza para obtener la 14-O-[(3-(piperidin-2(R)- carbonilamino) fenilsulfanil) acetil]-2, 2 ,4-trideutero-mutilina en la forma de un deuterocloruro.
RMN (CDCb): en comparación con los datos del RMN del compuesto del Ejemplo 1 , faltan las señales de los protones 2 , 2, y 4 de la fracción tricíclica. De acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 50, se obtiene el compuesto de la fórmula I , en donde R = R3 = R'3 = R4 = R5 = hidrógeno; R, es un grupo de la fórmula -C(=X)R9, en donde X = O; R6 = R7 = Rß son deuterio; y R2 y R9 son como se definen en la siguiente Tabla 2 , en la forma de un deuterocloruro: TABLA 2 Ejemplo 52 14-O-[(3-amino-fen ilsulf a nil) acetil]m util ina Una solución de 0.92 g de sodio y 5 gramos de 3-amino-tiofenol en 100 ml de etanol seco, se agrega a una solución de 21 .3 g de 22-O-tosil-pleuromutilina en 250 ml de etil metil cetona a temperatura ambiente bajo control de temperatura. La mezcla de reacción obtenida se mantiene durante aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice; ciclohexano/acetato de etilo = 1 /1 ). Se obtiene la 14-O-[(3-amino-fenilsulfanil) acetiljmutilina. Á-ÍÜLL .¡.^.¡tíS? ?am jb ~ - - . ~ * * 1 i 1 LA Producción del material de partida A. 14-O-[(3-amino-fenilsulfanil) acetil] mutilina , ver Ejemplo 52. B . 14-O-[(2 , 6-dimetil-5-amino-fenil)sulfanil-acetil] mutilina en la forma de un clorhidrato.
B . a Tosilato de 14-O-[(carbamimidoilsulfanil) acetil] mutilina. Una solución de 1 5.2 g de tiourea y 1 06.4 g de pleuromutilina- 22-O-tosilato en 250 ml de acetona, se calienta bajo reflujo durante 1 .5 horas , el solvente se remueve bajo presión reducida y se agregan 1 00 ml de hexano. Se forma un precipitado, se filtra y se seca . Se obtiene el tosilato de 14-O-[(carbamimidoilsulfanil) acetil] mutilina.
B . b 14-mercapto-acetil-mutilina Una solución de 4.7 g de pirosulfito de sodio (Na2S20s) en 25 ml de H20 , se agrega a una solución de 12.2 g de tosilato de 14-O- [(carbamimidoilsulfanil) acetil] mutilina en una mezcla de 20 ml de etanol y 35 ml de H2O (calentada a aproximadamente 90° C) . Se agregan 100 ml de CCI4 a la mezcla de reacción obtenida , y la mezcla se calienta bajo reflujo durante aproximadamente 2 horas. El sistema de dos fases obtenido se separa, la fase orgánica se seca , y el solvente se evapora. Se obtiene la 14-mercapto-acetil- mutilina .
B. c 14-O-[(2,6-dimetil-5-nitrofenil)sulfanil-acetil]-mutil?na Una solución de 0.98 g de 2,4-dinitroxileno en 30 ml de HMPT se agrega a una solución de 3.94 g de 14-mercapto-acetíl-mutílína y 1 15 mg de sodio en 15 ml de metanol. La mezcla de reacción obtenida se calienta a aproximadamente 120° C durante aproximadamente una hora, se mantiene durante aproximadamente 12 horas adicionales a temperatura ambiente, y se vierte sobre hielo . La mezcla obtenida se extrae con tolueno, la fase orgánica obtenida se seca y el solvente se evapora. El residuo obtenido se somete a cromatografía (gel de sílice (tolueno/acetato de etilo = 2/1 )). Se obtiene la 14-O-[(2,6-dimetil-5-nitrofenil)sulfanil-acetil]-mutilina .
B . d 14-O-[(2,6-dimetil-5-amino-fenil)sulfanil-acetil]-mutilina en la forma de u n clorh idrato. Se agregan 2.5 gramos de polvo de estaño a una solución de 202 mg de 14-=-[(2,6-dimetil-5-nitrofenil) sulfanil-acetil] mutilina en 1 0 ml de dioxano, 1 .5 ml de ácido fórmico y 0.1 ml de H2O , y la mezcla de reacción obtenida se calienta durante aproximadamente 5 horas bajo reflujo. La mezcla obtenida se filtra y el solvente del filtrado obtenido se evapora . Se agrega una mezcla de 5 ml de dioxano y 10 ml de ácido clorh ídrico etérico al residuo obtenido, y se evapora el solvente de la mezcla obtenida. El residuo se somete a cristalización en acetato de etilo/hexano. Se obtiene la 14-O-[(2,6-dimetil-5-amino-fenil)sulfanil-acetil]-mutilina cristalina en la i"5 .-> *i t- i forma de un clorhidrato.
C . 14-O-[(3-amino-fenilsulfanil)-2-propionil]-mutilina en la forma de un clorhidrato. C .a 14-O-[(2(R/S)-bromopropionil)mutílina Una solución de 3.2 g de mutilina, 2 g de N-metilmorfolina y 4 3 g de bromuro de 2-bromo-propionilo en 50 ml de tetrahidrofurano, se mantiene a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. La mezcla obtenida se concentra bajo presión reducida, y el residuo obtenido se vierte en una mezcla de agua y acetato de etilo. Se obtiene un sistema de dos fases, y las fa ses se separan. La fase orgánica obtenida se extrae con HCl 1 N y salmuera, y se somete a cromatografía (ciclohexano/dioxano = 6/1 ) Se obtiene la 14-O-[(2(R/S)-bromopropionil)mutilina.
C . b 14-O-[(3-amino-fenilsulfanil)-2(R*)-propionil]-mutilina en la forma de un clorhidrato; y 1 4-O-[(3-amino-fenilsulfanil)-2(S*)-propionil]-mutilina en la forma de un clorhidrato. Una solución de 45 mg de 14-O-[(2(R/S)-bromo- propion?l)mutilina, 125 mg de 3-amino-tiofenil y 24 mg de sodio en 10 ml de etanol y 5 ml de etil metil cetona, se mantiene a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. El solvente de la mezcla obtenida se evapora y se agregan 50 ml de acetato de etilo al residuo obtenido. La fase orgánica obtenida se ^¿^^ ^ ^ ámtí^ extrae con salmuera y se somete a cromatografía (gel de sílice; ciciohexano/dioxano = 6/1). Se obtiene una mezcla diaestereoisomérica de 14-O-[(3-amino-feníisuffanil)-2(R/S)-propionilj-mutilina. Los diaestereoisómeros se separan mediante cromatografía de HPLC de preparación (ciciohexano/dioxano = 8/1), y se tratan con ácido clorhídrico. Se obtiene la 14-O-[(3-am¡no-fenilsulfanil)-2(R*)-propionil]-mutilina en la forma de un clorhidrato, y la 14-0-[(3-amino-fenilsulfanil)-2(S*)-propionil]-mutil?na en la forma de un clorhidrato. Espectros de 1H-RMN (CDCI3 si no se especifica de otra manera). Ejemplo 1. 3.1, 3.5 (2xm, 2H, e.e'H-piperidina), sistema AB (VA = 3.57, vB = 3.62, 2H, H22, J = 15.2 Hz), 4.42 (b, a-H-piperidina), 7.03 (d, 1H, arom.He, J = 7.7 Hz), 7.13 (t, 1H, arom.H5, J = 5.9 Hz), 7.85 (s, 1H, arom.H2), 10.7 (s, 1H, NH). 2. 2.48, 2.52 (2xs, 6H, 2x arom.CH3), sistema AB (vA = 3.3, v8 = 3.38, 2H, H22, J = 15.8 Hz), 4.5 (b, a-H, piperidina), 3.1, 3.3 (2xb, 2H, e, e'-H, piperidina), 7.0, 7.4 (2xm, 2H, arom.H , H5).8.45, 9.6 (2xb, 2H, NH2), 9.9 (b. 1H, NH). 3. (de-DMSO): 1.48 (d, 3H, C22-CH3, J = 7.2 Hz), 2.75, 3.05 (2xb, 2H, e,e'-H-piperidina), 3.38 (d, 1H, Hn, J = 6.35 Hz), 3.82 (q, 1H, H22, J = 7.2 Hz), 7.2 (t, 1H, arom.Hs, J = 78 Hz), 7.15 (ddd, 1H, arom.H4, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, J = 2 Hz), 7.6 (t, 1H, arom.H2, J = 1.8 Hz), 8.9 (s, 1H, NH). 4. 3.5 (s, 2H, H22), 2.7, 3.4, 3.7, 4.6 (4xm, 5H, piperidina-H), 8.1, 9.7, 10.3 (3xb, 2xNH, OH), 7.45 (d, 2H, arom.H, J = 6.2 Hz), 7.52 (d, 2H, arom.H, J = 6.2 Hz). 5. 1.8 (d, 6H, CH(Me)2, J = 6.2 Hz), sistema AB (vA = 3.5, vB = 3.58, 2H, H22, J = 15.1 Hz), 3.92 (d, 1H, a-H, J = 5.7 Hz), 7.7 (d, 2H, arom.H, J = 6.2 Hz), 7.51 (d, 2H, arom.H, J = 6.2 Hz), 7.51 (d, 2H, arom.H, J = 6.2 Hz). 6. 3.5 (s, 2H, H22), 2.7, 3.4, 3.7, 4.6 (4xm, 5H, piperidma-H), 8.1, 9.7, 10.3 (3xb, 2xNH, OH), 7.01 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.18 (t, 1H, arom.Hs, J = 6.2 Hz), 7.4 (dd, 1H, arom.H4, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.6 (d, NH, J = 6 Hz). 7. 3.6 (s, 2H, H22), 5.1 (m, 1H, a-H), 7.1 (d, 1H, arom.H4, J = 8.2 Hz), 7.3 (t, 1H, arom.Hs, J = 8.2 Hz), 7.49 (d, 1H, arom.He, J = 8.2 Hz), 7.82 (s, 1H, arom.H2), 7.6, 10.8 (2xb, 2xNH). 8. 1.1 (d, 6H, (CH(Me)2), J = 6.5 Hz), sistema AB (vA = 3.6, vB = 3.65, 2H, H22, J = 15.2 Hz), 3.92 (d, 1H, a-H, J = 6.2 Hz), 7.12 (dd, 1H, arom.He, J = 7.9 Hz, J = 2.1 Hz), 7.25 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.9 Hz), 7.42 (dd, 2H, arom.H , J = 7.9 Hz), 7.75 (d, 1H, arom.H2, J = 2.1 Hz). 9. 1.8 (d, 6H, (CH(Me)2), J = 7 Hz), sistema AB (vA = 3.42, B = 3.5, 2H, H22, J = 15.2 Hz), 3.45 (d, 1H, a-H, J = 4.1 Hz), 7.0, 7.35 (2xm, arom.H3, H4), 7.51 (d, 1H, arom.H2, J = 7.5 Hz), 8.48 (d, 1H, arom.He, J = 7.5 Hz), 10.55 (s, 1H, NH).
** * JA***. ^, 10. Sistema AB (VA = 3.58,* vB = 3.6, 2H, H22, J = 15.8 Hz), sistema AB (** 3.58, vB = 3.59, CH2-OH, J = 14.2 Hz), ti, 3.67 (d, b, a-H, '9 Hz), 7.08 (dd, 1H, arom.He, J = 7.9 Hz, J = 2.1 Hz), 7.22 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.9 Hz), 7.45 (dd, 1H, arom.H4, J = 7.9 Hz, J = 2.1 Hz), 7.65 (d, 1H, arom.H2, J = 2.1 Hz), 9.54 (b, 1H, NH). 11.3.62 (s, 2H, H22), 6.75 (d, 1H, pirrol-H, J = 4.5 Hz), 7.12 (d, 1H, pirrol-H, J = 4.5 Hz), 7.18 (dd, 1H, arom.He, J = 6.3 Hz, J = 1.5 Hz), 7.28 (t, 1H, arom.Hs, J = 6.3 Hz), 7.5 (dd, 1H, arom.H4, J = 6.3 Hz, J = 1.5 Hz), 7.62 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 7.95 (s, 1H, NH). 12. En comparación con los datos de RMN del Ejemplo 2 faltan las señales de los protones 2.2' y 4 de la fracción tricíclica. MS m/e626(MH) + . 13.3.65 (s, 2H, H22), 7.3, 7.4, 7.8 (3xm, arom.H), 8.15 (s, 1H, arom.H2), 8.05, 8.8, 9.2, 10.4 (4xb, piridina-H), 10.9 (b, 1H, NH). 14.3.65 (s, 2H, H22), 7.18 (dd, 1H, arom.H4, J = 1 Hz, J = 7.7 Hz), 7.3 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.98 Hz), 7.73 (dd, 1H, arom.He, J = 1 Hz), 8.03 (d, 1H, arom.H2, J = 2 Hz), 7.82, 8.3 (2xm, piridina-H , H5), 8.6 (d, 1H, piridina-H6, J = 7.75 Hz), 8.73 (d, 1H, piridina-H3, J = 4.5 Hz), 11.95 (s, 1H, NH). 15.3.6 (s, 2H, H22), 7.10 (dd, 1H, arom.H4, J = 7.3 Hz, J = 1.5 Hz), 7.24 (t, 1H, arom.Hs, J = 8 Hz), 7.48 (dd, 1H, arom.He, J = 7.3 Hz, J = 1.5 Hz), 7.65 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 6.3, 6.71, 7.0 (3xm, 3H, pirrol-H), 7.62 (s, 1H, NH), 9.65 (s, 1H, NH). 16. Sistema AB (vA = 3.6, vB = 3.68, 2H, H22, J = 15.2 Hz), 6.52, 6.83, 7.48 (3xm, 3H, pirrol-H), 7.08 (dd, 1H, arom.H4, J = 1.5 Hz, J = 7.7 Hz), 7.23 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.9 Hz), 7.52 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 7.7 Hz), 7.65 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 7.42 (s, 1H, NH), 8.55 (b, 1H, NH). 17.3.62 (s, 2H, H22), 7.15 (dd, 1H, arom.He, J = 2 Hz, J = 7.8 Hz), 7.34 (t, 1H, arom.Hs, J = 8.2 Hz), 7.54 (dd, 1H, arom.H4, J = 2 Hz, J = 7.8 Hz), 7.01, 7.18, 7.3, 7.45, 7.7 (5xm, indol-H), 7.88 (s, 1H, NH), 9.43 (s, 1H, NH). 18. Sistema AB (vA = 3.52, vB = 3.58, 2H, H22, J = 14.9 Hz), 6.8, 7.2, 7.4, 7.82, 7.9 (5xm, 6H, arom.H + quinolina-H), 7.83 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.7 Hz), 8.5 (d, 1H, quinolina-H , 8.75 (d, 1H, quinolina-H7). 19.3.55 (sb, 2H, H22), 7.03, 7.2, 7.55 (3xm, 3H, arom.H4, H5, H6), 7.75 (s, 1H, arom.H2), 7.7-8.1 (b, NH2, NH), 9.6 (b, 1H, NH). 20.3.65 (s, 2H, H22), 7.15 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 7.3 Hz), 7.32 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.9 Hz), 7.65 (dd, 1H, arom.H , J = 1.5 Hz, J = 7.7 Hz), 7.8 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 8.22 (dd, 1H, pipdina-H5, J = 2.2 Hz, J = 5.3 Hz), 8.95 (dd, 1H, piridina-He, J = 0.8 Hz, J = 5.3 Hz), 8.99 (d, 1H, piridina-H3, J = 2.2 Hz), 9.82 (s, 1H, NH). iaatíkiit Mm am^á 21. 1.45, (s, 9H, terbutilo aromático), sistema AB (vA=3.65, vB = 3.75, 2H, H22, J = 14.8 Hz), 4.4 (b, 1H, a-H, piperidina), 3.1, 3.5 (2xb, 2H, e-H, piperidina), 7.18, 7.28 (2 xm, 2H, arom.H , H3), 7.7 (b, 1H, arom.He), 10.4 (b, 1H, NH). 22 2.48 (s, 3H, arom. CH3), sistema AB (vA=3.2, vB=3.36, 2H, H22, J = 15.8 Hz), 4.4 (b, 1H, a-H, piperidina), 3.1, 3.5 (2xb, 2H, e-H, piperidina), 7.0, 7.4 (2xm, 2H, arom.H , H3), 78 (b, 1H, arom.He) 8.45, 9.6 (2xb, 2H, NH2), 10.4 (b, 1H, NH). 23. Rotámero: 1.48 (s, 9H, terbutilo) , sistema AB (vA=3.61, vB = 3.68, 1.2H, J = 15 Hz, vA=3.64, vB=3.66, 0.8H, J = 14.5 Hz), 7.1-7.5 (m, 2H, arom.H3, H4), 8.35 (d, 1H, arom.He, J = 2 Hz), 8.65 (d, 0.8H, formilo-H, J = 11 Hz, 8.67 (sb, 0.2H). 24. Rotámero: 2.5, 2.55 (2xs, 6H, arom.CH3), sistema AB (VA=3.30, vB=3.4, 1.2H, J = 15 Hz, vA=3.34, vB=3.4, 0.8H, J = 14.5 Hz), 7.05 (d, 0.5H, arom.H4, J = 8HZ), 7.78 (d, 0.5H, arom.H4, J = 8 Hz), 7.1 (d, IH, arom.Hs, J = 8 Hz), 8.42 (d, 0.8H, formilo-H, J = 11 Hz) 8.67 (sb, 0.2H), 6.9 (b, 1H, NH). 26. (en la forma de un diclorhidrato) 7.52 (s, 1H, imidazol-H), 9.03 (s, 1H, imidazol-H), 8.65 (b, 2H, NH2), 7.16 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 8.3 Hz), 7.42 (dd, 1H, arom.H4l J = 1.5 Hz, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 11.4 (s, 1H, NH), 4.45 (m, 1H, a-H, aminoácido), 3.8 (s, 3H, N- CH3), sistema AB (VA = 4.4, vB = 3.48, 2H, CH2CH, J = 15.2, 7.8 Hz, sistema AB (vA = 3.75, vB = 3.65, 2H, H22, J = I5.2 Hz, 2.25 (s, 3H, arom.CH3). 27 (en la forma de un díclorhídrato) (d6-DMSO, 350K): 11.8 (s, 1H, imidazol-H), 9.03 (s, 1H, imidazol-H), 8.65 (b, 2H, NH2), 7.16 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 8.3 Hz), 7.38 (dd, 1H, arom.H4, J = 1.5 Hz, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 7.54 (s, 1H, NH), 4.45 (m, 1H, a-H, aminoácido), 3.3 (s, 3H, N-CH3) sistema AB (vA = 3.25, VB = 3.4, 2H, CH2CH, J = 15.2, 7.8 Hz, sistema AB (vA = 3.78, vB = 3.68, 2H, H22, J = 15.2 Hz, 2.25 (s, 3H, arom.CH3). 28. (en la forma de un díclorhidrato) 9.7 (s, 1H, NH), 882 (s, 1H, imidazol-H), 7.48 (s, 1H, imidazol-H), 8.45 (b, 3H, NH3), 6.83 (d, 1H, arom.H4, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 1H, arom.Hs, J = 8.4 Hz), 4.85 (m, 1H, a-H, aminoácido), 3.38-3.5 (m, 2H, CH2CH, aminoácido), 2.3, 2.38 (2xCH3, arom.CH3), sistema AB (VA = 3.08, vB = 3.I8, 2H, H22, J = 15.2 Hz), MS m/e651 (MH) + . 29. En comparación con los datos de RMN del Ejemplo 28, faltan las señales de los protones 2.2' y 4 de la fracción tricíclica MS m/e684 (MH)+. 30. (en la forma de un diclorhidrato) (d6-DMSO). 11 8 (s, 1H, imidazol-H), 9.03 (s, 1H, imidazol-H), 8.6 (b, 2H, NH2), 7.09 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 7.3 Hz), 7.27 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.9 Hz), 7.43 (dd, 1H, arom.H , J = 1.5 Hz, J = 7.3 Hz), 7.64 (d, 1H, arom.H2j J = 1.5 Hz), 7.54 (s, 1H, NH), JAi H??±u.*** «* »*-— -"~ .. n jlji ¡¿¿¡^f*****^^ 4.43 (m, 1H, a-H, aminoácido), 3.2-3.4 (m, 2H, CH2CH, aminoácido). (en la forma de un dideuterocloruro). En comparación con los datos de RMN del Ejemplo 30, faltan las señales de los protones 2.2' y 4 de la fracción tricíclica. MS m/e625 (MH) + . (en la forma de un clorhidrato) (d6-DMSO: 7.52 (s, 1H, imidazol-H), 9.03 (s, 1H, imidazol-H), 7.8 (m, 1H, NH2), 10.95 (s, 1H, NH), 8.45 (s3H, NH3) 7.16 (dd, 1H, arom.He, J = 1 5 Hz, J = 8.3 Hz), 7.42 (dd, 1H, arom.H , J = 1.5 Hz, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 HZ), 405 (m, 1H, a-H, aminoácido), 3.8 (s, 3H, N-CH3), sistema AB (vA = 44, vB = 3.48, 2H, CH2CH, J = 15.2, 7.8 Hz, sistema AB (YA = 3.78, vB = 3.68, 2H, H22, J = 15.2 Hz, 2.25 (s, 3H, arom.CH3). (en la forma de un clorhidrato) (d6-DMSO): 10.2 (b, 1H, NH), 8.5 (b, 3H, NH3), 7.15 (d, 1H, arom.H , J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 1H, arom.Hs, J = 8.2 Hz), 4.13 (t, 1H, a-H, aminoácido, J = 6.6 Hz), 3.4 (m, 2H, d-H, aminoácido), sistema AB (VA = 3.5, vB = 3.36, 2H, H22, J = 15.2 Hz), 2.41, 2.44 (2xs, 6H, 2xCH3). RMN (d6-DMSO, 350K): 10.9 (b, 1H, NH), 8.6 (b, 4H, NH), 7.10 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 7.3 Hz)r 7.27 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.9 Hz), 750 (dd, 1H, arom.H4, J = 1 5 Hz, J = 7.3 Hz), 7.74 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 4.13 (í, 1H, a-H, aminoácido, J = 6.6 Hz), 3.4 (m, 2H, d-H, aminoácido), sistema AB (vA = 3.6, vB = 3.68, 2H, H22, J = 15.2 Hz. 35. (en la forma de un clorhidrato) (d6-DMSO, 350K): 8.03 (b, 3H, NH3), 4.25 (d, 1H, a-H, aminoácido, J = 4,6 Hz), sistema AB (VA = 3.45, vB = 3.32, 2H, H22, J = 15.2 Hz, 0.85, 0.95 (2xd, CH(CH3)2, J = 5.9 Hz), 4.0 (m, 2H, NCH2CH2). MS m/e577 (MH) + . 36. 7.26 (d, 2H, arom.H, J = 8.6 Hz), 6.58 (d, 2H, arom.H, J = 8.6 Hz) sistema AB (vA = 3.42, vB = 3.38, 2H, H22, J = 14.4 Hz), Ms m/e: 621 (M+ l + Na). 37 Compuesto (22-R*): (d6-DMSO/CDCI31 :3): 7.37 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 7.3 Hz), 7.27 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.9 Hz), 7.34 (dd, 1H, arom.H , J = 1.5 Hz, J = 7.3 Hz), 7.48 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 3.82 (q, 1H, CHCH3, J = 7.2 Hz), 1.49 (d, 3H, CHCH3, J = 7.2 Hz). 38. Compuesto (22-S*): (d6-DMSO/CDCI31 :3): 7.37 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 7.3 Hz), 7.27 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.9 Hz), 7.34 (dd, 1H, arom.H4, J = 1.5 Hz, J = 17.3 Hz), 748 (d, 1H, arom.H2, J = 1.5 Hz), 3.76 (q, 1H, CHCH3, J = 7.2 Hz), 1.52 (d, 3H, CHCH3, J = 7.2 Hz). 39. Ver los datos del Ejemplo A más adelante. 40. En comparación con los datos de RMN del compuesto 39 (en la forma de un clorhidrato), faltan las señales de ios protones 2,2' y 4 de la fracción tricíclica. MS m/e 489(M + D + . 41. 7.45 (m, 1H, arom H), sistema AB (vA = 3.57, vB = 3.63, 2H, H22, J = 14.8 Hz). 42. 6.88 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.32 (dd, 1H, arom.Hs, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.4 (m, 1H, arom.H3), 3.59 (s, 2H, H3). 43. 7.38 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.2 (t, 1H, arom.Hs, J = 6.2 Hz), 7.05 (dd, 1H, arom.H4, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.5 (m, 1H, arom.H2), 3.4 (s, 2H, H22), 2.18 (s, 3H, COCH3). 44. 7.9 (b, 1H, NH), 7.22 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.3 (t, 1H, arom.Hs, J = 6.2 Hz), 7.43 (dd, 1H, arom.H4, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.56 (m, 1H, arom.H2), 3.62 (s, 2H, H22) 45. 7.48 (s, 1H, CH = O), 6.80 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.14 (t, 1H, arom.Hs, J = 6.2 Hz), 6.98 (dd, 1H, arom.H4, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 6.94 (m, 1H, arom.H2), 3.58 (s, 2H, H22). 6. 3.62 (s, 2H, H22), 7.23 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.3 (t, 1H, arom.Hs, J = 6.2 Hz), 7.48 (dd, 1H, arom.H , J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.75 (m, 1H, arom.H2), 11.48, 8.05 (2xb, NH), 4.3 (q, 2H, OCH2CH3, J = 7.2 Hz), 1.38 (t, 3H, OCH2CH3, J = 7.2 Hz). 7. 7.72 (s, 1H, NH), 6.45 (q, 1H, NH, J = 3.2 Hz), sistema AB (VA = 3.52, vB = 3.6, 2H, H22, J = 14.8 Hz), 6.99 (dd, 1H, arom H6, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.3 (t, 1H, arom H5, J = j¡ A¡iaLJt* liiilliililili iJitat^^8-^^^1-^^- 6.2 Hz), 7.3 (m, 2H, arom.H , H2), 3.28 (d, 3H, NCH3, J = 3.2 Hz). 48. 7.72 (s, 1H, NH), 6.45 (q, 1H, NH, J = 3.2 Hz), sistema AB (VA = 3.62, vB = 3.66, 2H, H22, J = 14.9 Hz), 7.75 (m, 1H, arom.H2), 7.32 (m, 3H, arom.He, H5, H4), 3.18 (b, 3H, C = NCH3), 2.78 (s, 3H, SCH3). 49. 7.48 (s, 1H, NHCH = N). 6.8 (dd, 1H, arom.He, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 7.15 (t, 1H, arom.Hs, J = 6.2 Hz), 6.99 (dd, 1H, arom.H4, J = 1.5 Hz, J = 6.2 Hz), 6.95 (m, 1H, arom.H2), 3.4 (s, 2H, H2 ), 3.01 (s, 6H, N(CH3)2). A 0.58 (d, 3H, H16l J = 7.2 Hz), 0.81 (d, 3H, H17, J = 7.3 Hz), 1.02 (s, 3H, H?8), 1.32 (s, 3H, H15), sistema ABX (vA = 1.2, vB = 1.88, H?3a, Hi3b, J = 16.1 Hz, J = 9.1 Hz), 2.08 (d, 1H, H , J = 2.1 Hz), sistema ABXY (vA = 2.23, vB = 2.19, H2a, H2b, J = 16.2 Hz, J = 9.1 Hz, J = 1.8 Hz), 2.3 (m, 1H, H10), 3.4 (d, 1H, Hn, J = 5.98 Hz), sistema AB (VA = 3.81, vB = 3.89, 2H, H22, J = 14.1 Hz), 5.18 (dd, 1H, H20a, J = 17.5 Hz, J = 1.6 Hz), 5.29 (dd, 1H, H20b, J = 11 Hz, J = 1.6 Hz), 5.51 (d, 1H, H14, J = 8.3 Hz), 6.05 (dd, 1H, H?9, J = 11 Hz, J = 17.5 Hz), 7.0 (m, 1H, arom.H), 7.18 (m, 2H, arom.H), 7.3 (t, 1H, arom.Hs, J = 8 Hz). B.a sistema AB (vA = 3.7, vB = 3.82, 2H, H22, J = 15.8 Hz), 7.2 (d, 2H, arom.H, J = 8 Hz), 7.75 (d, 2H, arom.H, J = 8 Hz), 8.4, 9.8 (2xb, 4H, 2xNH2). B.b Sistema ABX (vA = 3.15, vB = 3.22, vx = 1.92, 2H, H22, J -i-**-**--*- i ifiif i- imfciti = 15.8 Hz, J = 8.2 Hz). B.c 2.43, 2.48 (2xs, 6H, 2x arom. CM3), sistema AB (vA = 3.22, vB = 3.4, 2H, H22, J = 13.8 Hz), 6.7, 6.95 (2xd, 2H, arom.H , H5). B.d 2.6^1, 2.74 (2xs, 6H, 2x arom. CH3), sistema AB (vA = 3.31, vB = 3.43_ 2H, H22, J = 15.8 Hz), 7.2, 7.7 (2xd, 2H, arom.H4, H5). C.b (R) (de-DMSO): 1.35 (d, 3H, C22-CH3, J = 7.2 Hz), 3.25 (d, 1H, Hn, J = 6.35 Hz), 3.75 (q, 1H, H22, J = 7.2 Hz), 7.18 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.8 Hz), 7.24 (ddd, 1H, arom.He, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, J = 2.8 Hz), 7.28 (ddd, 1H, arom.H4, = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, J = 2 Hz), 7.43 (t, 1H, arom.H2) J = l.8 Hz). C.b (S) (de-DMSO): 1.48 (d, 3H, C22-CH3, J = 7.2 Hz), 2.4-3.2 (b, 2H, NH2) 3.38 (d, 1H, Hn, = 6.35 Hz), 3.82 (q, 1H, H22, J = 7.2 Hz), 7.28 (t, 1H, arom.Hs, J = 7.8 Hz), 7.34 (ddd, 1H, arom.He, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, J = 2.8 Hz), 7.36 (ddd, 1H, arom.H4, = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, J = 2 Hz), 7.49 (t, 1H, arom.H2, J = 1.8 Hz).

Claims (10)

REIVINDICAC IONES
1 . Un compuesto de la fórmula." en donde: R es hidrógeno o alquilo; Ri es un grupo de la fórmula: x II - OF en donde: X es azufre, oxígeno, NR10, en donde R10 es hidrógeno o alquilo, o N+(R'?0)2 en donde R' 10 es alquilo en la presencia de un anión apropiado; Rg es amino, alquilo, aplo, heterociclilo o mercapto; y, si X es oxígeno, Rg es adicionalmente hidrógeno; R2 es arileno o heterocicleno; R es hidrógeno o alquilo; Rs es hidrógeno o alquilo; R3 y R'3, Re, R7 y Rß son, independientemente unos de otros, hidrógeno o deuterío; o R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicleno no aromático y R1 es un grupo de la fórmula: x II -ORg en donde X y Rg son como se definieron anteriormente.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con (a reivindicación 1 , en donde: R es hidrógeno; R1 es un grupo de la fórmula: x II -C-Rß en donde X es azufre, oxígeno, NR10, en donde R10 es hidrógeno o alquilo, o N+(R'?o)2 en donde RSo es alquilo en ¡a presencia de un anión apropiado; Rg es amino, alquilo, heterociclilo o mercapto; y, si X es oxígeno, Rg es adicionalmente hidrógeno; R2 es fenileno; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno; R3 y R'3 son hidrógeno; Re, R7 y Rß son hidrógeno o deuterio; o R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicleno no aromático y R1 es un grupo de la fórmula: x II en donde X es oxígeno y Rg es alquilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cuaf es de fórmula: en donde R?s es un grupo de la fórmula: en donde R6s es hidrógeno o deuterio-, R2s es hidrógeno, metilo o butilo terciario; R7s es hidrógeno o metilo; y R3s, R4s y Rss son hidrógeno o deuterio;
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual es de fórmula: en donde R3ss, R ss y R5ss son hidrógeno o deuterio.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual se selecciona del grupo que consiste de: 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-fenil-sulfanilacet?l)-mutilina, 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-fenil-sulfanilacetil)-2,2,4-trideutero-mutilina, 1 4-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-2 , 5-d?metil-t?ofenil-metilcarbonil)mutilina; 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-2, 5-dimetil-tiofenil-metilcarbonil)-2,2,4-trideutero-mutil?na; 14-O-(3-(piperidin-2-il-carbonilamino)-5-terbutil-fenil-sulfan?lacetil)mutilina, o i? i -tnillt?tf? -n^?fi ÉÍIfff- r>*-^a ^ 14-O-(3-(p ipe ridin-2 -i l-ca rbon ila mi no)-5-terbutil-f enilsulf a nilacetil)-2 , 2 , 4-trideutero-mutilina.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la forma de una sal, o en la forma de una sal y en la forma de un solvato, o en la forma de un solvato.
7. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para utilizarse como un producto fa rmacéutico.
8. Un compuesto de la reivindicación 7 para utilizarse como un antimicrobiano.
9. U n compuesto de la fórmula I para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades microbianas.
10. U n compuesto de la fórmula I para utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades microbianas causadas por bacterias, incluyendo cepas resistentes a la penicilina o a múltiples fármacos , cepas resistentes a la vancomicina, y cepas resistentes a la meticilina. 1 1 . Un método para tratamiento de enfermedades microbianas que comprende administrar a un sujeto que necesite tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I . 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal fa rmacéuticamente aceptable en asociación con por lo menos un veh ículo o diluente farmacéutico. 1 3. Un compuesto de la fórmula I para utilizarse como un agente veterinario. 14. Un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición veterinaria que es útil como un agente veterina rio ?? y™ iÍ|tó¿jjA?*^^»j|g|Í
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