MXPA02000061A

MXPA02000061A - Compuestos cristalinos de 1-metilcarbapenem.

Info

Publication number: MXPA02000061A
Application number: MXPA02000061A
Authority: MX
Inventors: Isao Kawamoto
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1999-07-06
Filing date: 2000-07-06
Publication date: 2002-07-02
Also published as: TR200403436T2; HK1044768A1; CN100360530C; EP1193269A4; US6924279B2; KR100750552B1; CA2378483A1; CZ20014731A3; NO327786B1; IL147214A0; NO20020030L; AU758190B2; HUP0202255A3; BR0012253A; JP3476420B2; EP1193269A1; KR20020022761A; ZA200110413B; TR200200100T2; CN1372560A

Abstract

Los cristales del compuesto (1) o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, que exhiben una excelente actividad antimicrobiana y que tambien son excelentes en estabilidad de almacenamiento y facilidad de manejo para utilizarse en usos practicos como agentes antimicrobianos. (ver formula).

Description

COMPUESTOS CRISTALINOS DE 1-METiLCARBAPENEM CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a formas cristalinas de derivados de 1-metücarbapenem o a sales farmacéuticamente aceptables de las mismas los cuales exhiben actividad antibiótica excelente en contra de varias cepas bacterianas y son suficientemente estables para mantenerse durante largo tiempo. Esta invención se dirige a composiciones para la prevención o tratamiento de infecciones bacterianas que contienen una forma cristalina de la presente invención como un ingrediente activo. Esta invención se dirige a usos de una forma cristalina de la presente invención con el objeto de preparar un medicamento para la prevención o tratamiento de infecciones bacterianas. Esta invención se dirige a métodos para prevenir o tratar infecciones bacterianas que comprenden administrar a un animal de sangre caliente que necesite de dicha prevención o tratamiento una cantidad efectiva de una forma cristalina de la presente invención. Además esta invención se dirige a procedimientos para la preparación de formas cristalinas de la presente invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El derivado de 1-metilcarbapenem de fórmula (I) se describe en la publicación de solicitud de patente japonesa He¡-10-204086 y Hei-11-071277. Este compuesto (I) exhibe excelente actividad antibiótica no solamente contra cepas de bacterias Gram-positivas sino también contra cepas de bacterias Gram-negativas y puede esperarse que se vuelva un agente antibiótico útil. Sin embargo, el compuesto (I) preparado de conformidad con el ejemplo de la publicación de solicitud de patente japonesa Hei-11-071277 se obtuvo mediante liofilización de un polvo no cristalino. Este polvo es inestable y es un material difícil de mantener por largo tiempo. Hay muchos problemas en el uso práctico del polvo como un medicamento, especialmente como un agente antibiótico. Los inventores hicieron muchos esfuerzos con el objeto de resolver estos problemas y han encontrado que ciertas formas cristalinas del compuesto (I) son extremadamente estables en comparación con el polvo no cristalino del compuesto (I) y son medicamentos útiles, especialmente, agentes antibióticos útiles de manera práctica. Las formas cristalinas y estables de esta invención incluyen una forma cristalina del compuesto (I) 1/2 de carbonato que contiene 1/2 de etanol (1-1 ), una forma cristalina del compuesto (I) que contiene 1/2 de etanol (1-1), una forma cristalina del compuesto (I) y una forma cristalina del compuesto (I) que contiene 1/4 de etanol y 3/2 de agua (I-3).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a 1. un derivado 1-metilcarbapenem de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma cristalina, 2. un derivado de 1-metilcarbapenem de fórmula (1-1 ) en forma cristalina, .1/2 H2CO3 .1/2 C2H5OH 3. un derivado de 1-metilcarbapenem de fórmula (I-2) en forma cristalina, . 1/2 C2H5OH 4. un derivado de 1-metilcarbapenem de fórmula (I) en forma cristalina, 5. un derivado de 1-metilcarbapenem de fórmula (I-3) en forma cristalina, 1/4 C2H5OH . 3/2 H2O 6. composiciones farmacéuticas para la prevención o tratamiento de infecciones bacterianas que contienen una forma cristalina de un derivado de 1-metilcarbapenem de conformidad con cualesquiera de 1 a 5 como un ingrediente activo, 7. usos de una forma cristalina de un derivado de 1-metilcarbapenem de conformidad con cualesquiera de 1 a 5 con el objeto de preparar un medicamento para la prevención o tratamiento de infecciones bacterianas, y 8. métodos para prevenir o tratar infecciones bacterianas que comprenden administrar a un animal de sangre caliente que necesite de dicha prevención o tratamiento con una cantidad efectiva de una forma cristalina de un derivado de 1-metilcarbapenem de conformidad con cualesquiera de 1 a 5. Los derivados de carbapenem de fórmula (I) se describen en la publicación de solicitud de patente japonesa He¡-10-204086 y He¡-11-071277 y exhiben actividad potente en contra de cepas bacterianas Gram-positivas y Gram-negativas. Los derivados de carbapenem de fórmula (I) pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. El término "una sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones se pretende que incluya sales las cuales son capaces de utilizarse usualmente como medicamentos. El compuesto de fórmula (I) tiene grupos básicos tales como grupos amino terciarios y un grupo guanidino y pueden convertirse a una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable cuando se trata con un ácido apropiado empleado técnicas convencionales. Dichas sales de adición acida incluyen sales de ácido inorgánicos tales como clorhídricos, bromhídricos, sulfatos y fosfatos; sales acidas orgánicas tales como carbonatos, acetatos, benzoatos, oxalatos, maleatos, fumaratos, tartratos y citratos; y sulfonatos tales como metansulfonatos y p-toluensulfonatos. El compuesto de la fórmula (I) tiene un grupo ácido tal como un grupo carboxilo y puede convertirse a una sal de adición básica farmacéuticamente aceptable cuando se trata con una base apropiada empleando técnicas convencionales. Dichas bases de adición básica incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de litio; sales de metales alcalinos térreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales metálicas tales como sales de aluminio, sales de hierro, sales de zinc, sales de cobre, sales de níquel, y sales de cobalto; y sales de amonio cuaternario tales como sales de amonio. Cuando se deja reposar al aire, ciertas formas del compuesto (I) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma absorben o absorben agua, y pueden formar hidratos. En ciertos casos las formas del compuesto (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo absorben ciertos solventes y pueden formar solvatos. El compuesto (I) de esta invención y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen dichos hidratos y solvatos. Dichas sales, hidratos y solvatos son preferiblemente sales de sodio, clorhidratos, sulfatos, carbonatos, hidratos o solvatos de etanol; más preferiblemente carbonatos, hidratos o solvatos de etanol. El compuesto de fórmula (1-1) representa del solvato de etanol de 1 de la sal de carbonato del derivado de 1-metilcarbapenem de fórmula (I). El compuesto de fórmula (I-2) representa de solvato de etanol del derivado de 1-metilcarbanem de fórmula (I). El compuesto de fórmula (I-3) representa 3/2 del hidrato y % del solvato de etanol del derivado de 1-metilcarbapenem de fórmula (I). Las formas cristalinas de la presente invención son sólidos los cuales tienen arreglos regulares de átomos (grupos de átomos) en estructura tridimensional y los arreglos se repiten. Los cristales son diferentes a partir de un sólido amorfo que no tiene dicho arreglo regular de átomos en una estructura tridimensional. En general, ciertos compuestos producen una pluralidad de formas cristalinas (cristales polimórficos) de conformidad con condiciones de cristalización, cristales los cuales son diferentes en sus arreglos tridimensionales de átomos y en sus propiedades fisicoquímicas. Esta invención puede incluir cada una de dichas formas cristalinas y mezclas no menos que dos de las mismas. La forma cristalina del derivado de 1-metilcarbapenem de fórmula (1-1) muestra los tipos principales en los espacios interplanares d=6.65, 5.68, 4.86, 4.57 y 4.03 Á en el patrón de difracción mediante energía de rayos X con una irradiación Cu Ka de ?=1.54 Á. Los picos principales tienen intensidades no menores que 74, lo cual es una intensidad relativa cuando la intensidad del pico a 4.57 ? se evalúa como el 100. La forma cristalina del derivado de 1-metilcarbapenem de fórmula (I-2) muestra picos principales en los espacios interplanares d=10.57, 7.12, 5.34, 5.23, 4.91 y 4.26 Á en el patrón de difracción mediante energía de rayos X obtenida con una irradiación de Cu Ka de ?=1.54 Á. Los picos principales tienen intensidades no menores que 56, la cual es la intensidad relativa cuando la intensidad del pico a 4.91 Á se evalúa como 100. La forma cristalina del derivado de 1-metilcarbapenem muestra picos principales en los espacios interplanares d=8.07, 5.08, 4.89, 4.44, 4.39 y 4.19 Á en el patrón de difracción mediante energía de rayos X obtenida con una irradiación Cu Ka de ?=1.54 Á. Los picos principales tienen intensidades no menores que 48, la cual es la intensidad relativa cuando la intensidad del pico a 5.08 Á se evalúa como 100. La forma cristalina del derivado de 1-metilcarbapenem de fórmula (I-3) muestra picos principales en los espacios interplanares d=7.02, 4.90, 4.64, 4.59 y 4.03 Á en el patrón de difracción mediante energía de rayos X obtenida con una irradiación Cu Ka de ?=1.54 Á. Los picos principales tienen intensidades no menores que 65, la cual es la intensidad relativa cuando la intensidad del pico a 7.02 Á se evalúa como 100. El compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante la misma técnica como se describió, o mediante un procedimiento similar al descrito en la publicación de solicitud de Patente Japonesa Hei-10-204086 y Hei-11-071277. Las formas cristalinas de esta invención se obtuvieron, por ejemplo, 1) mediante disolución del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un solvente apropiado el cual puede disolverla fácilmente, 2) mediante, si es necesario concentración de la solución, adición a la solución de un solvente apropiado el cual puede disolver ligeramente el compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o enfriar la solución con el objeto de llevar a una solución supersaturada y por lo tanto a cristalización, y 3) mediante aislamiento de los cristales y luego secando los cristales. La precipitación de los cristales empieza espontáneamente en la vasija, o la precipitación también puede empezar o acelerarse mediante la adición de concentrados cristalinos o mediante estimulación mecánica tal como irradiación de onda ultrasónica y raspado de la superficie de la vasija. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) son preferiblemente clorhidratos, sulfatos y carbonatos; más preferiblemente carbonatos. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante la adición de una cantidad necesaria de un ácido o base deseada a una solución del compuesto (I).

Cuando las soluciones del compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se tratan, la soluciones de estos compuestos usualmente se tratan entre 0 y 10°C con el objeto de evitar la descomposición de estos compuestos. La temperatura preferida de cristalización de estos compuestos está entre 0 y 10°C. Los métodos de concentración de soluciones del compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo son un método de evaporación que utiliza un evaporador rotatorio bajo presión reducida o presión normal después de calentar y un método de concentración utilizando una membrana de osmosis reversa. La membrana de osmosis reversa utilizada en concentración de una solución acuosa puede seleccionarse a partir de membranas de poliacrilonitrilo, membranas de polivinil alcohol, membranas de poliamida y membranas de acetato de celulosa. Los ejemplos de solventes que pueden fácilmente disolver el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo son agua, dimetiisulfóxido, dimetilformamida y metanol, preferiblemente agua. Los ejemplos de solventes que pueden disolver ligeramente el compuesto (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo con alcoholes de C2-C4 tales como etanol, propanol y butanol; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; éteres tales como éter dietílico y tetrahidrofurano; y esteres tales como acetato de metilo y acetato de etilo; preferiblemente etanol y acetona; más preferiblemente etanol.

El compuesto de inicio (I) el cual se aisla con un polvo liofilizado puede utilizarse. Una solución de reacción sin purificar que contiene el compuesto (I) también puede utilizarse debido a que es posible purificarla mediante cristalización. La su persatu ración puede lograrse mediante la concentración de una solución acuosa del compuesto (I) a entre 30 y 60° de una solución acuosa saturada, seguida por enfriamiento gradual de entre 0 y 10°C o se termina mediante la adición gradual de un solvente apropiado el cual puede disolver ligeramente el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, tal como etanol o acetona, o la solución acuosa saturada, si es necesario, seguida por enfriamiento. Las formas cristalinas de la invención preferiblemente precipitan cuando se concentran las soluciones acuosas del compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables, si es necesario, después de la adición de un solvente el cual puede disolver ligeramente estos compuestos, seguido por enfriamiento. Los cristales más preferibles de esta invención se precipitan cuando las soluciones acuosas del compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo se concentran, si es necesario, después de la adición de etanol o acetona, y luego se enfrían. Más preferiblemente, la forma cristalina preferida del compuesto (1-1) se precipita cuando una solución acuosa del compuesto (I) se concentra, seguido por saturación con dióxido de carbono, adición de etanol y enfriamiento, la forma cristalina preferida del compuesto (I-2) se precipita cuando una solución acuosa del compuesto (I) se concentra, seguida por la adición de etanol mediante enfriamiento (preferiblemente mediante irradiación con ondas ultrasónicas); la forma cristalina preferida del compuesto (I) precipita cuando una solución acuosa del compuesto (I) se concentra, seguida por enfriamiento; la forma cristalina preferida del compuesto (I-3) se precipita cuando una solución acuosa del compuesto (I) se concentra, seguida por la adición de etanol y mediante enfriamiento. Los cristales precipitados se aislan, por ejemplo, mediante filtración, centrifugación o decantación. Si es necesario, los cristales aislados puede lavarse con un solvente apropiado. Preferiblemente los cristales se lavan inicialmente con el solvente el cual se utiliza en la cristalización, y luego se lavan con un solvente tal como etanol, cetona, y éter. Los cristales aislados se secan a entre 10 y 50°C, preferiblemente entre 20 y 30°C hasta que el peso de los cristales se vuelve constante. Si es necesario, estos pueden secarse en la presencia de agentes de secado tales como gel de sílice y cloruro de calcio bajo presión reducida. Las formas cristalinas del compuesto (1-1), (I-2), (I) y (I-3) son fáciles de tratar prácticamente como un medicamento y son extremadamente estables en comparación con el polvo liofilizado del compuesto (I) el cual se describe en la publicación de solicitud de patente japonesa Hei-11-071277. Las formas cristalinas de esta invención exhiben un amplio espectro de actividad antibiótica y actividades antibacterianas potentes en contra de cepas Gram-positivas y Gram-negativas y bacterias anaeróbicas, así como bacterias que producen cefalosorinasa. Cuando las actividades antibacterianas de los cristales de esta invención se determinaron mediante el método de dilución en placa de agar, estas exhibieron potentes actividades antibacterianas en contra de varias bacterias, por ejemplo, cepas Grampositivas tales como Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Streptococcus neumonía, Enterococcus y similares; cepas Gram-negativas tales como Escherichia coli, Bacillus dysenteriae, Klebsiella neumonía, Proteus vulgaris, Serratia, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa y similares; y bacterias anaeróbicas tales como Bacteroides fragilis. Las formas cristalinas de esta invención exhiben potente actividad antibacteriana en contra de Helicobacter pylori la cual frecuentemente se detecta en pacientes con gastritis crónica y úlcera péptica. Cuando las soluciones apropiadas de las formas cristalinas de esta invención se administran a ratones, estos exhiben largos periodos de valor medio de concentración sanguínea y buena recuperación urinaria en comparación con aquellos compuestos similares conocidos por los expertos en la técnica. Cuando las formas cristalinas de esta invención se administraron subcutáneamente a ratones infectados sistémicamente con Staphylococcus aureus, Streptococcus neumonía, Escherichia coli o Pseudomonas aeruginosa, éstas exhibieron excelente efecto de tratamiento. Las formas cristalinas de esta invención, por lo tanto, son medicamentos útiles (especialmente agentes antibacterianos).

Cuando las formas cristalinas de la invención se utilizan como un medicamento (especialmente como un agente antibacteriano), éstas pueden administrarse solas o como una mezcla de dichas formas cristalinas de esta invención y un excipiente(s) y diluyente(s) farmacéuticamente aceptable; estos pueden administrarse en varias formas de dosis tales como tabletas, cápsulas, granulos, polvos, o jarabes para administración oral, tales como inyecciones para administración parenteral o tales como ungüentos para aplicación tópica. Dichas formas de dosis se preparan mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica utilizando aditivos tales como excipientes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, estabilizantes, correctores, agentes de suspención, diluyentes, solventes para formulación, agentes de asistencia para disolución, y agentes anestésicos tópicos. Los ejemplos de excipientes incluyen derivados de azúcar tales como lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y sorbitol; derivado de almidón tales como almidón de maíz, almidón de patata, a almidón, dextrina y almidón de carboximetilo; los derivados de celulosa tales como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa con baja sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa internamente entrecruzada con sodio; goma arábiga; dextrán; pululano; derivados de silicato tales como anhídrido ligero de ácido silícico, silicato de aluminio sintético y metasilicato de aluminato de magnesio; derivados de fosfato tales como fosfato de calcio; derivado de carbonato tales como carbonato de calcio, y derivados de sulfato tales como sulfato de calcio. Los ejemplos de aglutinantes incluyen excipientes como se describió anteriormente; gelatina; polivinilpirrolidona; y macrogol. Los ejemplos de desintegrantes incluyen excipientes como se describió anteriormente; y almidón modificado químicamente y derivados de celulosa tales como croscamelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio y polivinilpirrolidona entrecruzada. Los ejemplos de lubricantes incluyen talco; ácido esteárico; derivados de estearato metálico tales como estearato de calcio y estearato de magnesio, sílice coloidal; goma de abeja, ceras tales como cera de abeja y spermaceti; ácido bórico; glicol; derivados de ácido carboxílico tales como ácido fumárico y ácido adípico; derivados de carboxilato de sodio tales como benzoato de sodio; derivados de sulfato tales como sulfato de sodio; leucina; derivados de lauriisulfato tales como lauriisulfato de sodio y lauriisulfato de magnesio; derivados de ácido silícico tales como anhídrido de ácido silícico; y derivados de almidón como se describe para los excipientes. Los ejemplos de estabilizantes incluyen esteres de ácido para-oxibenzoico tales como metilparaben y propi Iparaben; alcoholes tales como clorobutanol, bencil alcohol, y fenetil alcohol, cloruro de benzalconio; derivados de fenol tales como fenol y cresol; trimerosal; anhídrido acético, y ácido sórbico.

Los ejemplos de correctores incluyen agentes edulcorantes, agentes acidulantes y agentes saborizantes todos los cuales se utilizan usualmente. Los ejemplos de solventes para la formulación incluyen agua, etanol, y glicerina. Los ejemplos de agentes auxiliares para la disolución incluyen agentes tensioactivos no iónico, y agentes tensioactivos aniónicos. Los ejemplos de agentes anestésicos tópicos incluyen hidrocloruro de lidocaína, e hidrocloruro de mepivacaína. Las formas de dosis para administración oral incluyen, por ejemplo, formas de dosis sólidas tales como tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, pastillas, polvos, granulos finos, granulos, y jarabes secos y formas de dosis líquidas tales como jarabe. Las formas de dosis para administración parenteral incluyen, por ejemplo, inyecciones, infusiones en gotas y supositorios. Las formas de dosis para aplicación tópica incluyen, por ejemplo, ungüentos, tinturas, cremas, geles. Las formas de dosis preferidas de los derivados cristalinos de 1-metilcarbapenem de esta invención son inyecciones e infusiones en gotas. Los niveles de dosis adecuado para las formas cristalinas dependen de la edad, peso corporal, síntoma del paciente y usualmente son de 10 mg (preferiblemente 50 mg) a 6000 mg (preferiblemente 4000 mg) para un humano adulto por día, cuyas dosis pueden administrarse como una dosis particular o dividida en varias dosis durante el día.

MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Los siguientes métodos, ejemplos de referencia, ejemplos de prueba y ejemplos de formulación ilustran adicionalmente esta invención. Todos los espectros de RMN en los ejemplos y ejemplos de referencia se determinaron en agua deuterada utilizando tetrametilsilano o en otro solvente utilizando propionato de sodio 3-(trimetilsililo) como estándares internos, respectivamente. A lo largo de las estructuras químicas las siguientes abreviaturas se utilizan con los siguientes significados: PNB: 4-nitrobencilo PNZ: 4-nitrobencilcarbonilo EJEMPLO 1 Ácido (1 R.5S.6S)-2-r(2S.4S)-2-r(3S)-3-(2-quanidinoacetilamino pirrolidin- 1 -Hcarbonip-1 -metilpirrolidin-4-iltio1-6-r(1 R)-1 -hidroxietill-l -metil-1 - carbapen-2-em-3-carboxílico 1/2 carbonato 1/2 etanol 1/2 H2C03 .1/2 C2H5OH A una solución de 4-nitrobencil (1 R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-b¡s(4-nitrobenc¡loxicarbonil)guanidino]acetilamino]pirrolid¡n-1-ilcarbonil]-1-metilpirrolidin-4-iltio]-6-[(1 R)-1-h¡droxietil]-1-metiI-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (9.4 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (235 ml) y agua (140 ml) se añadió paladio sobre carbón al 7.5% (9.4 g, el cual contiene agua (53.1%)) y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a 35°C por dos horas. Al final de este tiempo el catalizador se removió mediante filtración y el filtrado se lavó con éter. El éter y el tetrahidrofurano se evaporaron in vacuo y el residuo resultante se cromatografió en una columna de fase reversa (Cosmosil 75C18PREP (marca registrada) elaborada por Nacalai tesque Inc.) utilizando una mezcla de acetonitrilo y agua como el eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron a aproximadamente 50 ml in vacuo. El etanol (100 ml) y el hielo seco se añadieron al concentrado y la solución resultante se dejó reposar en una baño con hielo. El precipitado resultante se filtró y se lavó sucesivamente con una mezcla de etanol y agua (2:1 ), etano y éter para obtener el compuesto del encabezado como cristales incoloros (3.15 g). Punto de fusión: 228-233°C (dec) Espectro infrarrojo (KBr) v max cm"1: 3331 , 2968, 2875, 2791 , 1755, 1669, 1637, 1453, 1386, 1339, 1312, 1283, 1254. Espectro RMN (400 MHz, D2O) d ppm: 1.13-1.24 (4.5H, m), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.57-1.72 (1 H, m), 1.93-2.10 (1 H, m), 2.15-2.35 (1 H, m), 2.27-2.29 (3H, s x 2), 2.68-2.88 (2H, m), 3.09 (1 H, d, J=10.6Hz), 3.29-3.73 (7H, m), 3.75-3.93 (2H, m), 4.01 (2H, s), 4.12-4.30 (2H, m), 4.38-4.50 (1 H, m). Análisis elemental: calculado para C23H35N7O6S- 1/2H2CO3 1/2C2H6O. Calculado: C 49.73%; H 6.64%; N 16.57%; S 5.42%; Encontrado: C 49.57%; H 6.86%; N 16.68%; S 5.47% Se obtuvo un patrón de difracción mediante energía de rayos X del producto cristalino mostrado en la figura 1 con una irradiación CuKa de ?=1.54Á. El eje vertical del patrón de difracción mediante energía de rayos X indica la intensidad de difracción en unidades de cuentas/segundos (CPS). El eje horizontal indica el ángulo de difracción como el valor 2T. El espacio interplanar t puede calcularse utilizando la ecuación 2d sin?=n? en la cual n es 1.

EJEMPLO 2 Acido (1R.5S.6S)-2-r(2S,4S)-2-r(3S)-3-(2-guanidinoacetilamino)pirrolidin- 1 -ilcarbonin-1 -metilpirroHdin-4-iltlol-ß-rf 1 R)-hidroxiet¡n-1 -metil-1 - carbapen-2-em-3-carboxílico 1/2 etanol 1/2 C2H5OH A una solución de 4-nitrobencil (1 R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-bis(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidino]acetilamino]pirrolid¡n-1-ilcarbon¡l]-1 -metilpirrolidin-4-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metil-1 -carbapen-2-em-3-carboxilato (10.00 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (250 ml) y agua (150 ml) se le añadió paladio sobre carbón al 7.5% (10.00 g, el cuan contiene agua (53.1%)) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 35°C por dos horas. Al fin de este tiempo el catalizador se removió mediante filtración, el filtrado se lavó con éter y se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado resultante se concentró a aproximadamente 50 ml in vacuo. Al concentrado se le añadió etanol (100 ml) y la mezcla resultante se irradió con ondas ultrasónicas con el objeto de precipitar cristales, y luego se dejaron reposar en un baño con hielo. Los cristales precipitados se filtraron y se lavaron sucesivamente con una mezcla de etanol y agua (2:1 ), etano y éter y luego se secaron para obtener el compuesto del encabezado como cristales incoloros (3.30 g). Punto de fusión: 235-250°C (dec) Espectro infrarrojo (KBr) v max cm"1: 3405, 3344, 3273, 3207, 2969, 2883, 2795, 1760, 1673, 1644, 1591 , 1553, 1452, 1415, 1381 , 1370, 1341 , 1311 , 1283, 1255. Espectro de RMN (400 MHz, D2O) d ppm: 1.15-1.25 (4.5H, m), 1.30 (3H, d, J=6.4Hz), 1.57-1.72 (1 H, m), 1.93-2.13 (1 H, m), 2.15-2.35 (1 H, m), 2.27-2.29 (3H, s x 2), 2.68-2.88 (2H, m), 3.08 (1 H, d, J=10.7Hz), 3.29-3.73 (7H, m), 3.75-3.93 (2H, m), 4.01 (2H, s), 4.16-4.31 (2H, m), 4.37-4.49 (1 H, m). Análisis elemental: calculado para C23H35?6S- 1/2C2HeO Calculado: C 51.41 %; H 6.83%; N 17.49%, S 5.72%; Encontrado: C 51.13%, H 6.96%; N 17.17%; S 5.72% Se obtuvo un patrón de difracción mediante energía de rayos X del producto cristalino mostrado en la figura 2 con una irradiación Cu «<* de ?=1.54 Á. El eje vertical del patrón de difracción mediante energía de rayos X indica la intensidad de difracción en unidades de cuentas/segundos (CPS). El eje horizontal indica el ángulo de difracción como el valor 2T. El espacio interplanar d puede calcularse utilizando la ecuación 2d sin?=n? en la que n es 1.

EJEMPLO 3 (1 R.5S,6S)-2-rí2S.4S)-2-r(3S)-3-f2-quanidinoacetHamino)pirroüdin-1- ilcarbonin-1 -metilpirrolidin-4-iltio1-ß-IY1 R)-1 -hidroxietip-1 -metil-1 - carbapen-2-em-3-ácido carboxílico 1/2 etanol .1/2 C2H5OH A una solución de 4-nitrobencil (1 R,5S,6S)-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metil-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-nitrobenciloxicarbonil) guanidino]-acetilam¡no]pirrolidin-1 -ilcarbonil]-1 -metilpirrolidin-4-iltio]-1 -carbapen-2-em-3-carboxilato (112 mg) en una mezcla de tetrahidrofurano (2.2 ml) y agua (2.2 ml) se le añadió paladio en carbón al 7.5% (112 mg, el cual contiene agua (53.1 %)) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 35°C por 2 horas. Al término de este tiempo el catalizador se removió mediante filtración y el filtrado se lavó con éter y se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró a aproximadamente 1 ml in vacuo. Al concentrado resultante se le añadió etanol (2 ml) y la mezcla se irradió con ondas ultrasónicas con el objeto de precipitar los cristales, y luego se dejó reposar en un baño con hielo. Los cristales precipitados se filtraron y lavaron sucesivamente con una mezcla de etanol y agua (2:1 ), etanol y éter y luego se secaron para obtener el compuesto del encabezado (45 ml) como un polvo incoloro. El punto de fusión, espectro infrarrojo, espectro de RMN, análisis elemental y patrón de difracción mediante energía de rayos X de este producto fueron idénticos con aquellos del compuesto obtenido en el ejemplo 2.

EJEMPLO 4 Acido (1R.5S.6S)-2-r(2S,4S)-2-r 3S)-3-(2-quanidinoacetilamino)plrrolidin- 1 -ilcarbonin-1 -metilpirrolidin-4-iltiol-ß-íf 1 R)-1 -hidroxietill-l -metil-1 - carbapen-2-em-3- carboxílico (1) ácido (1 R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2- [(3S)-3-(2-guanidino acetilamino] pirrolidin-1 -ilcarbonil]-1 -metilpirrol¡din-4-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metil-1 -carbapen-2-em-3- carboxílico /2 etanol (680 mg) se disolvió en agua (35 ml). La mezcla se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró a aproximadamente 3 ml in vacuo. El concentrado resultante se dejó reposar durante toda la noche a 0°C. Los cristales precipitados se filtraron y lavaron con una pequeña cantidad de agua y luego se secaron para obtener el compuesto del encabezado como cristales incoloros (294 mg). Punto de fusión: 235-250 (dec) Espectro Infrarrojo (KBr) v max cm"1 : 3327, 3177, 3068, 2970, 2904, 2880, 2820, 1751 , 1681 , 1654, 1629, 1594, 1572, 1536, 1481 , 1440, 1423, 1382, 1336, 1314, 1286, 1264. Espectro de RMN (400 MHz, D2O) d ppm: 1.20 (3H, dd, J=7.2, 2.2 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.57-1.72 (1H, m), 1.93-2.13 (1 H, m), 2.15-2.35 (1 H, m), 2.27, 2.29 (3H, s x 2), 2.68-2.88 (2H, m), 3.09 (1 H, d, J=10.5 Hz), 3.29-3.73 (6H, m), 3.75-3.93 (2H, m), 4.01 (2H, s), 4.16-4.31 (2H, m), 4.37-4.49 (1 H, m). Análisis elemental: calculado para C23H3sN706S Calculado: C 51.38%; H 6.56%; N 18.24%; S 5.96% Encontrado: C 51.14%; H 6.85%; N 18.26%; S 6.04% Se obtuvo un patrón de difracción mediante energía de rayos X del producto cristalino mostrado en la figura 3 con irradiación Cu Ka de ?=1.54 Á. El eje vertical del patrón de difracción mediante energía de rayos X indica la intensidad de difracción en unidades de cuentas/segundos (CPS). El eje horizontal indica el ángulo de difracción como el valor 2T. El espacio interplanar d puede calcularse utilizando la ecuación 2d sin?= n? en la cual n es 1. (2) Un procedimiento similar al descrito anteriormente se llevo a cabo a la misma escala como en el ejemplo 3. A un concentrado resultante (aproximadamente 1 ml) se le añadió una pequeña cantidad de cristales incoloros preparados como se describió en el ejemplo 4 (1 ) y la mezcla resultante se dejo reposar a 0°C durante toda la noche. Los cristales precipitados se colectaron mediante filtración y se lavaron con una cantidad de agua para obtener el compuesto del encabezado (20 mg).

EJEMPLO 5 (1R,5S,6S)-2- [(2S,4S)-2 [(3S)-3-(2-Guanidinoacetilamino) pirrolidin-1 -ilcarbonil]-1 -metilpirrolidin-4-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metil-1 -carbapen-2-em-3-carboxilato etanol • 3/2 hidrato 1/4 C2H5OH .3/2 H2O A una solución de 4-nitrobenzil (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metil-2-[(2S,4S)-1-met¡l-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-nitrobenziloxicabonil) guanidino]-acetilamino]pirrolidin-1 -ilearbonil] pirrolidin-4-iltio]-1 -carbapen-2-em-3-carboxilato (220 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (2200 ml) y agua (2200 ml) se le añadió paladio en carbón al 7.5% (220 g, el cual contiene agua) (53.1%)) y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 30°C por 2 horas. Al fin de este tiempo el catalizador se removió mediante filtración y el filtrado se lavó con acetato de etilo y se filtro a través de un filtro de membrana. El filtrado se concentró a aproximadamente 600 ml. Al concentrado se le añadió etanol (1800 ml) y la mezcla resultante se agitó hasta que los cristales se precipitaron, y entonces éste se dejo reposar en un baño con hielo. Los cristales precipitados se filtraron y lavaron sucesivamente con una mezcla de etanol y agua (3:1 ) y etanol y entonces se secaron para obtener el compuesto del encabezado (40 g) como cristales incoloros. Punto de fusión: 226-245°C (dec) Espectro Infrarrojo (KBr) v max cm"1 : 3409, 3345. 3275, 3185, 2967, 2884, 1761 , 1674, 1644, 1586, 1551 , 1452, 1415, 1380, 1369, 1340, 1282, 1254. Espectro de RMN (400 MHz, D2O) d ppm: 1.17-1.21 (4.7H, m), 1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.57-1.70 (1 H, m), 1.95-2.08 (1 H, m), 2.18-2.31 (1 H, m), 2.27, 2.29, (3H, s x 2), 2.70-2.87 (2H, m), 3.08 (1 H, d, J=10.8 Hz), 3.31-3.72 (7H, m), 3.76-3.92 (2H, m), 4.00 (2H, S), 4.18-4.28 (2H, m), 4.39-4.48 (1 H, m). Análisis elemental: calculado para C23H35N7O6S-1/4C2H60 3/2H20 Calculado para.: C 48.99%; H6.91 %; N 17.02%; S 5.56%; Calculo: C 48.35%; H 6.47%; N 17.23%; S 5.67% Un patrón de difracción mediante energía de rayos X del producto cristalino mostrado en la figura 4 se obtuvo con una irradiación Cu Ka de ?=1.54 A. El eje vertical del patrón de difracción mediante energía de rayos X indica la intensidad de difracción en unidades de cuenta/segundos (CPS). El eje longitudinal indica el ángulo de difracción como el valor 2T. El espacio interplanar d puede calcularse utilizando la ecuación 2d sin?= n? en la cual n es 1 EJEMPLO DE REFERENCIA 1 4-Nitrobenzil (1 R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[2,3-bis(4-nitrobenziloxi-carbonil) guanidino]acetilamino]p¡rrolidin-1-ilcarbonil]-1-metilpirrolid¡n-4-iltio]-6-[(1 R)-1-h¡drox¡etil]-1 -metil-1 -carbapen-2-em-3-carboxilato Acetato de hidrazina (652 mg) se añadió a una solución de (2S,4S)-4-acetiltio-2-[(3S)-3-[2-[2,3-BIS(4-nitrobenziloxicarbonil) guanidino]acetilamino] pirrolidin-1 -ilcarbonil]-1 -metilpirrolidina (4.3 g) en N,N-dimetilformamida (86 ml) y se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. A la mezcla resultante se le añade 4-nitrobenzil (1 R,5R,6S)-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metil-2-difenilposporiloxi-1-carbapen-2-em-3-carbox¡lato (3.53 g) y N,N-diisopropiletilamina (1.34 ml) y se deja reaccionar a -30°C por 3 días. Al termino de este tiempo, a la mezcla de reacción se le añadió solución de hidrogencarbonato de sodio al 1 % acuosa y el precipitado resultante se filtra, lava con agua, y disuelve en una mezcla en una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo (:7). La solución resultante se lava sucesivamente con solución de hidrogencarbonato de sodio saturada acuosa, agua y solución de cloruro de sodio saturada acuosa, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra in vacuo. El residuo resultante se cromatografía en una columna de gel de sílice utilizando metanol al 10%/acetato de etilo y metanol al 20%/acetato de etilo como el eluyente para obtener el producto deseado sin purificar. El producto se disolvió en tetrahidrofurano y se re-precipitó con una mezcla de acetato de etilo y éter (:1 ) para dar el compuesto deseado (4.02 g) como un polvo amarillo claro. Espectro infrarrojo (KBr) v max cm"1: 3336, 1772, 1741 , 1688, 1643, 1610, 1522, 1447, 1378, 1347. Espectro de RMN (270 MHz, CDCI3) d ppm : 1.17-1.40 (6H, m), 1.64-2.40 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.47-2.80 (2H, m), 3.00-3.38 (3H, m), 3.46-3.83 (5H, m), 3.93-4.60 (5H, m), 5.12-5.54 (6H, m), 7.21 (1 H, d, J=6.5 Hz), 7.46-7.70 (6H, m), 8.10-8.28 (6H, m), 8.80-9.10 (1 H, br), 11.60 (1 H, br).

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 4-Nitrobenzil (1 R, 5S,6S)-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metil-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-nitrobenziloxicarbonil)guanidino] acetilamino]pirrolidin-1-ilcarbonil]-1-metilpirrolidin-4-ilt¡o]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (1) Una solución de metilato de sodio al 28% en metanol (0.5 ml) se añadió a una solución de (2S,4S)-4-acetiltio-1-metil-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-nitrobenziloxi (1.5 g) en metanol (30 mi) y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Al término de este tiempo, a la mezcla resultante se le añadió ácido clorhídrico 1N (2.73 ml) y se concentró in vacuo. El residuo resultante se cromatografió en una columna de fase reversa (Cosmosil 75C18PREP (marca registrada) elaborada por Nacalai tesque Inc.) utilizando una mezcla de acetonitrilo y agua como el eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron in vacuo. El residuo se pulverizó en una mezcla de acetato de etilo y éter isopropílico. Se obtuvo (2S,4S)-4-mercapto-1-metil-2-[(3S)-3 [2-[3-(4-nitrobenciloxicarbonil) guanidino] acetilamino] pirrolidin-1-ilcarbonil]pirrolidina (806 mg) en polvo mediante filtración.

Espectro Infrarrojo (KBr) v max cm"1 : 3391 , 3307, 3112, 3078, 2949, 2877, 2786, 1732, 1639, 1548, 1522, 1448, 1380, 1347, 1291 , 1211 , 1154, 1109. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm : 1.64-2.15 (3H, m), 2.20-2.86 (5H, m), 2.93-3.93 (9H, m), 4.16-4.35 (1 H, m), 5.12 (2H, s), 6.70-6.90 (1 H, br), 7.00-7.85 (1 H, br), 7.59 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.23 (2H, d, J=8.5Hz), 8.18-8.40 (1 H, br). (2) N,N-diisopropiletilamina (0.17 ml) y 4-nitrobencii (1 R,5R,6S)-6-[(1 )-1-h¡droxietil]-1-metil-2-difeniIfosfor¡loxi-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (585 mg) se añadieron a una solución del compuesto (500 mg) obtenido en referencia al ejemplo 2 (1 ) en N.N-dimetilformamida (5 ml) en un baño con hielo y se dejó reaccionar a 0°C durante toda la noche. Al término de este tiempo, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y tetrahidrofurano, la mezcla resultante se lavó con solución de cloruro de sodio al 10% acuosa y se concentró in vacuo. El residuo resultante se cromatografió en una columna de fase reversa (Cosmosil 75C18PREP (marca registrada) elaborada por Nacalai tesque Inc.) utilizando una mezcla de acetonitrilo y agua como el eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron in vacuo. El residuo resultante se vertió en éter isopropílico y se filtró para obtener el compuesto deseado (524 mg) como un polvo amarillo claro.

Espectro Infrarrojo (KBr) v max cm'1 : 3384, 3113, 3080, 2970, 2875, 2789, 1770, 1643, 1609, 1522, 1450, 1379, 1346, 1322, 1287, 1209, 1181 , 1136, 1109. Espectro de RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm : 1.08-2.22 (6H, m), 1.75-2.26 (6H, m), 2.44-2.76 (2H, m), 2.89-3.00 (1 H, m), 3.03-3.15 (1 H, m), 3.18-3.65 (6H, m), 3.68-3.90 (3H, m), 3.93-4.06 (1 H, m), 4.13-4.35 (2H, m), 5.05-5.15 (2H, m), 5.30, 5.45 (cada 1 H, d, J=14.1 ), 7.58 (2H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.18-8.33 (4H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 3 4-nitrobencil (1 R,5S,6S)-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metil-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-nitrobenciloxicarbonil) guanidino]-acetilamino]pirrolidin-1-ilcarbonil]-1-metilp¡rrolidin-4-iltio]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato A una solución de (2S,4S)-4-acetiltio-1-metil-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidino]acetilamino]pirrolid¡n-1-ilcarbon¡l]pirrol¡dina (500 mg) en etanol (5 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (2.7 ml) y se agitó por 50°C por 3 horas. Al terminó de este tiempo, el éter se añadió a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se separó mediante decantación y se secó in vacuo. A una solución del precipitado en N.N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió N,N-diisopropiletllam¡na (0.63 ml) y 4-nitrobencil (1 R, 5R, 6S)-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metil-2-difenilfosforiloxi-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (541 mg) en un baño con hielo y se dejo reaccionar durante toda la noche. Al terminó de este tiempo, a la mezcla de reacción se le añadió una solución de hidrogencarbonato de sodio al 1 % acuosa. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El polvo sin purificar se cromatografió en una columna de gel de sílice utilizando metanol al 30%/acetato de etilo y metanol al 50%/acetato de etilo como el eluyente para dar el compuesto deseado (446 mg). Los espectros infrarrojos y de RMN de este compuesto fueron idénticos con aquellos del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 2 (2).

EJEMPLO DE REFERENCIA 4 4-nitrobencil (1 R,5S,6S)-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]-1 -metil-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-nitrobenciloxicarbonil) guanidino]-acetilamino]pirrolidin-1-ilcarbonil]-1-metilpirrolidin-4-¡ltio]-1-carbapen-2-em-3-carboxilato A una solución de (2S,4S)-4-acetiltio-1-metil-2-[(3S)-3-[2-[3-(4-nitrobenciloxicarbonil)guanidino]acetilamino] pirrolidin-1 -ilearbonil] pirrolidina (1.00 g) en metanol (20 ml) se le añadió metilato de sodio (98.3 mg) a 0°C y se agitó por 1 hora. Al terminó de este tiempo, a la mezcla de reacción se le añadió cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (0.46 ml) y se concentró in vacuo. En un baño con hielo, a una solución del residuo resultante en N,N-dimetilformamida (0.32 ml) se le añadió una solución de N,N-diisopropiletilamina (0.32 ml) y 4-nitrobencil (1 R, 5R, 6S)-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1-metil-2-difenilfosforiloxi-1-carbapen-2-em-3-carboxilato (1.08 g) en N,N-dimetilformamida y se dejó reposar a 0°C durante toda la noche. Al terminó de este tiempo, a la mezcla de reacción se le añadió solución de hidrogencarbonato de sodio al 1 % acuosa. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El polvo sin purificar se cromatografió en una columna de gel de sílice utilizando metanol/acetato de etilo=1/3 y metanol/acetato de etilo=1/2 como el eluyente para dar el compuesto deseado (975 mg). Los espectros infrarrojos y de RMN de este compuesto fueron idénticos a aquellos del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 2-(2).

EJEMPLO DE PRUEBA 1 Prueba de estabilidad Los compuestos cristalinos obtenidos en los ejemplos 1 , 2, 4 y 5 se mantuvieron por aproximadamente 2 meses en un desecador al 40°C y humedad relativa del 75% en un desecador a 60°C en el cual se había colocado gel de sílice, respectivamente. El compuesto en polvo no cristalino (producto liofilizado) obtenido de conformidad con el procedimiento descrito en la Publicación de Solicitud de Patente Japonesa No. Hei-11-071277, la cual es una muestra de referencia, se mantuvo bajo las mismas condiciones descritas anteriormente. La cantidad remanente de los compuestos cristalinos y el compuesto en polvo no cristalino se determinó después de 7, 20, 21 , 28 y 56 días mediante cromatografía líquida de alta presión sobre una columna-L ODS (4.6 mm ? x 150 mm, (marca registrada) elaborada por Kagakuhinn kennsa kyoukai) eluyendo con KH2P04 20 mM (pH 7.0); CH3CN = 96 : 4 a 1.0 ml/minuto a 60°C utilizando una longitud de onda ultravioleta de 300nm. Los porcentajes remanentes de estos compuestos se calcularon a partir de la cantidad remanente de estos y se muestran en los cuadros 1-4.

CUADRO 1 Estabilidad en desecador a 40°C y humedad relativa al 75% CUADRO 2 Estabilidad en desecador a 60°C en el cual se había colocado gel de sílice CUADRO 3 Estabilidad en desecador a 40°C y humedad relativa al 75% CUADRO 4 Estabilidad en desecador a 60°C en el cual se colocó gel de sílice A partir de los cuadros 1 y 3, esta claro que el polvo no cristalino del compuesto (I) (producto iiofilizado) fue muy inestable a 40°C y a humedad relativa del 75%, es decir, después de 20 días el porcentaje de cantidad remanente del compuesto es de 30.2% y después de 56 días es solamente de 0.3% y los porcentajes de cantidad remanente de los compuestos cristalinos de esta invención son mayores que 83, respectivamente bajo las mismas condiciones. A partir de los cuadros 2 y 4, esta claro que el polvo no cristalino de! compuesto (I) (producto liofilizado) también fue inestable a 60°C bajo condiciones secas, es decir, después de 21 días el porcentaje de cantidad remanente del compuesto es de 74.1% y después de 56 días es de 56.5%, y que los porcentajes de cantidad remanente de los compuestos cristalinos de esta invención son mayores que 96, respectivamente bajo las mismas condiciones.

Estos resultados muestran que los compuestos cristalinos de esta invención son extremadamente estables en comparación con el polvo no cristalino (producto liofilizado) que pertenece a la invención previa.

EJEMPLO DE PRUEBA 2 Prueba de actividad antibiótica La MIC (µg/ml), la concentración más baja de antibiótico la cual inhibe el crecimiento de la cepa bacteriana a prueba, se determinó mediante el método de dilución en placa de agar. Los compuestos cristalinos obtenidos en los ejemplos 1 , 2, 4 y 5 de esta invención se evaluaron en contra de varias cepas bacterianas al determinar la MIC de cada compuesto con respecto a cada cepa. El cuadro 5 ilustra el resultado de dichos experimentos.

CUADRO 5 ACTIVIDAD ANTIBIOTICA (MIC, µg/ml) EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Invecciones El compuesto obtenido en el ejemplo 1 (250 mg) se utiliza para llenar un vial y se protege con un tapón bajo condiciones estériles. Los aditivos farmacéuticos conocidos por los expertos en la técnica tales como agentes anestésicos locales, por ejemplo, hidrocloruro de lidocaína pueden añadirse al vial, si es necesario. Las composiciones sólidas estériles pueden disolverse en un medio inyectable tal como agua para inyección inmediatamente antes de su uso.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra el patrón de difracción del polvo de ácido (1 R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-guanidinoacet¡lamino)pirrolidin-1-ilcarbonil]-1-metilp¡rrolidin-4-iltio]-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1 -metil-1 -carbapen-2-em-3-carboxílico -1/2 carbonato-1/2 etanol (1-1 ) cristalino. El patrón de difracción se obtuvo con una irradiación Cu Ka de ? = 1.54 A a los cristales. El eje vertical del patrón de difracción mediante energía de rayos X indica la intensidad de difracción en unidades de cuentas/segundos (CPS). El eje horizontal indica el ángulo de difracción en el valor 2T.

La figura 2 muestra el patrón de difracción mediante energía de rayos X de ácido (1 R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-guanidinoacetilamino) pirrolidin-1-ilcarbonil]-1-metil-pirrolidin-4-iltio]-6-[(1 R)-1-hidroxietil]-1 -metil-1 -carbapen-2-em-3-carboxílico -1/2 etanol (I-2) cristalino. El patrón de difracción se obtuvo mediante irradiación Cu Ka de ? = 1.54 A a los cristales. El eje vertical del patrón de difracción mediante energía de rayos X indica la intensidad de difracción en unidades de cuentas/segundos (CPS). El eje horizontal indica el ángulo de difracción como el valor 2T. La figura 3 muestra el patrón de difracción mediante energía de rayos X de ácido (1 R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-guanidinoacetilamino) pirrolidin-1 -ilcarbonil]-1 -metilpirrolidin-4-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]- 1 -metil-1 -carbapen-2-em-3-carboxílico (I). El patrón de difracción se obtuvo con una irradiación Cu Ka de ? = 1.54 A al compuesto (I). El eje vertical del patrón de difracción mediante energía de rayos X indica la intensidad de difracción en unidades de cuentas/segundos (CPS). El eje horizontal indica el ángulo de difracción como el valor 2T. La figura 4 muestra el patrón de difracción mediante energía de rayos X de ácido (1 R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-guanidinoacetilamino) pirrolidin-1 -ilcarbonil]-1 -metil-pirrolidin-4-iltio]-6-[(1 R)-1 -hidroxietil]- 1 -metil-1 -carbapen-2-em-3-carboxílico -1/4 etanol-3/2 hidrato (I-3) cristalino.

El patrón de difracción se obtuvo con una irradiación Cu Ka de ? = 1.54 A a los cristales. El eje vertical del patrón de difracción mediante energía de rayos X indica la intensidad de difracción en unidades de cuentas/segundos (CPS). El eje horizontal indica el ángulo de difracción como el valor 2T.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un derivado de 1-metilcarbapenem de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma cristalina:

2.- Un derivado de 1-meticarbapenem de fórmula (1-1 ) en forma cristalina: 1/2 H2C03 .1/2 C2H5OH

3.- Un derivado de 1-metilcarbapenem de fórmula (I-2) en forma cristalina: 1/2 C2H5OH

4.- Un derivado de 1 -metilcarbapenem de fórmula (I) en forma cristalina:

5.- Un derivado de 1 -metilcarbapenem de fórmula (I-3) en forma cristalina: .1/4 C2H5OH .3/2 H20

6.- Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene una forma cristalina de un derivado de 1 -metilcarbapenem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como un ingrediente activo.

7.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6 para la prevención o tratamiento de infecciones bacterianas.

8.- El uso de una forma cristalina de un derivado de 1-metilcarbapenem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con el objeto de preparar un medicamento para la prevención o tratamiento de infecciones bacterianas.