MXPA01009643A

MXPA01009643A - Nuevos derivados de morfolina, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number: MXPA01009643A
Application number: MXPA01009643A
Authority: MX
Inventors: Vincenzo Proietto
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1999-03-25
Filing date: 2000-03-21
Publication date: 2002-05-14
Also published as: BG64623B1; HK1042092B; RU2222537C2; JP2002540195A; NO20014632L; PL205318B1; HRP20010704B1; PL351317A1; IL145041A0; BG105923A; PT1165528E; WO2000058292A1; DK1165528T3; NO20014632D0; MEP12008A; ME00057B; NO321576B1; KR20010108381A; CO5160340A1; TW534906B

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula (I) y las sales de los mismos con acidos organicos y minerales, los solvatos y/o hidratos de los mismos, que muestran una fuerte afinidad y grado elevado de selectividad con respecto a receptores NK1 humanos de sustancia P. La invencion tambien se refiere a un metodo para la produccion de dichos derivados, compuestos intermedios de las formulas (IV), (VI) y (VIII) utilizadas en la produccion de los mismos, las composiciones farmaceuticas que contienen dichos derivados y el uso de las mismas en la produccion de medicamentos para el tratamiento de patologias en donde la sustancia P y/o los receptores NK1 humanos se incluyen.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE MORFOLINA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se refiere a nuevos derivados de morfolina, a un procedimiento para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen en calidad de principio activo. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos derivados de morfolina de uso terapéutico, en aquellos fenómenos patológicos en los que está implicado el sistema de taquiquininas como por ejemplo, en forma no limitativa: en el dolor (L. Urban eí al. , TINS, 1994, 17, 432-438; L. Seguin eí al. , Pain, 1995, 61, 325-343; S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), en la alergia y la inflamación (S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), en los trastornos gastrointestinales (P. Holzer adn U. Holzer-Petsche, Pharmacol, Ther. , 1997, 73, 173-217 y 219-263), en los trastornos respiratorios (J. Mizrahi eí al. , Pharmacology, 1982, 25, 39-50; C. Advenier eí al. , Eur. Respir. J., 1997, 10, 1892-1906; C. Advenier and X. Emonds-AIt, Pulmonary Pharmacol., 1996, 9, 329-333), en los trastornos urinarios (S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey); C. A. Maggi, Progress in Neurobiology, 1995, 45, 1 -98), en los trastornos neurológicos, en los trastornos neuropsiquiátricos (C. A. Maggi eí al., J. Autonomic Pharmacol. , 1993, 13., 23-93; M. Otsuka and K. Yoshioka, Physiol. Rev. 1993, 73, 229- En años recientes se han efectuado numerosos trabajos de investigación sobre las taquiquininas y sus receptores. Las taquiquininas están distribuidas en el sistema nervioso central y también en el sistema nervioso periférico. Los receptores de las taquiquininas han sido reconocidos y están clasificados en tres tipos: NK1 , NK2, NK3. La sustancia P (SP) es el ligando endógeno de los receptores NK1 , la neuroquinina A (NKA) de los receptores NK2 y la neuroquinina B (NKB) de los receptores NK3. Los receptores NKi , NK2, NK3 han sido evidenciados en iferentes especies. Una revista de C. A. Maggi eí al. , (J. Autonomic Pharmacol. , 1993, 13, 23-93) y una revista de D. Regoli eí al. , (Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551 -559) presentan un estudio sobre los receptores de las taquiquininas y sus antagonistas y exponen los estudios farmacológicos y ¡as aplicaciones en terapéutica humana. i ! Numerosas patentes o solicitudes de patente describen compuestos activos sobre los receptores de taquiquininas. Así, la solicitud internacional WO 96/23787 se refiere a los compuestos de fórmula: alente -O-CH2-CH2-; alores. La solicitud de patente EP-A-0 776 893 se refiere a los > 3 - compuestos de fórmula: en la cual en particular: D-E puede representar un radical bivalente -O-CH2-CH2-; L, G, E, A, B, Ra y Rb tienen diferentes valores. La solicitud JP 1 1 043435A se refiere a compuestos heterocíclicos saturados que son antagonistas de tanto los receptores de sustancia P como receptores de neurokinin A. Ahora se ha encontrado nuevos compuestos que presentan una muy fuerte afinidad y una gran selectividad para con los receptores NKi humanos de la sustancia P y que son antagonistas de dichos receptores. Además, los compuestos conformes a la presente invención presentan una buena biodisponibilidad cuando se administran por vía oral. Estos compuestos pueden ser utilizados para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de cualquier patología donde están implicados la sustancia P y/o los receptores NKi , especialmente en el tratamiento de las patologías de los sistemas respiratorio, gastrointestinal, urinario, inmunitario, cardiovascular, nervioso central asi como en el tratamiento del dolor, la migraña, las inflamaciones, las náuseas y los vómitos, de las enfermedades de la piel. Así, de acuerdo con uno de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto compuestos de fórmula: cual: Ar representa un fenilo monosustituido o bisustituido por un átomo de halógeno; un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; X representa un grupo ; R . representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un trifluorometilo; R2 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo - CR4R5CONR6R ; R3 representa un grupo -CR4RsCONR6R7; R4 y R5 representan el mismo radical elegido entre: un metilo, un etilo, un n-propilo o un n-butilo; o bien R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos constituyen un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R6 y R cada uno independientemente representa un hidrógeno; un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o bien R6 y R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre el azetidin-1 -ilo, el pirrolidin-1 -ilo, el piperidin-1 - ilo, el morfolin-4-ilo, el tiomorfolin-4-ilo o el perhidroazepin-1 -ilo; así como sus sales eventuales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos. Los compuestos de fórmula (I) conformes a la invención comprenden tanto a los isómeros ópticamente puros como a sus mezclas en cualquier proporción. Se pueden formar sales de los compuestos de fórmula (I). Esas sales comprenden tanto a aquellas con ácidos minerales u orgánicos que permiten una separación o una cristalización conveniente de los compuestos de fórmula (I), tales como el ácido pícrico o el ácido oxálico o un ácido ópticamente activo, por ejemplo un ácido mandélico o canfosulfónico, como a aquellos que forman sales farmacéuticamente aceptables, tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el sulfato, el hidrogenosulfato, el dihidrogenofosfato, el metanosulfonato, el metilsulfato, el oxalato, el maleato, el fumarato, el succinato, el naftalen-2-sulfonato, el gluconato, el citrato, el isetionato, el benzensulfonato, el paratoluensulf onato. Por átomo de halógeno, se entiende un átomo de cloro, de bromo, de flúor, o de yodo. En la presente descripción, los grupos alquilo son rectos o ramificados. De acuerdo con la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la cual los sustituyentes R , representan un átomo de cloro, un metilo, un etilo, un isopropilo o un trifluorometilo.

De acuerdo con la presente invención, se prefieren los y R,-N compuestos de fórmula (I) en la cual X representa un grupo \ en el cual R2 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Particularmente, se prefieren los compuestos en los cuales R2 representa un ciclopentilo o un ciciohexilo. De acuerdo con la presente invención, se prefieren los X R.-N compuestos de fórmula (I) en la cual X representa un grupo \ en el cual R2 representa un grupo -CR R5CON R6R7. En ese caso, se prefieren los compuestos en los cuales R4 y Rs representan cada uno un metilo o bien junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un ciciohexilo. Particularmente, se prefieren también los compuestos en los cuales R6 y R son semejantes y representan hidrógeno o un metilo. De acuerdo con la presente invención , se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la cual y R3-N X representa un grupo \ en la cual R3 representa un grupo -CR4R5CONR6R7. En ese caso, se prefieren los compuestos en los cuales R4 y Rs representan cada uno un metilo o bien junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un ciclopropilo o un ciciohexilo. Particularmente, se prefieren también los compuestos en los cuales R6 y R7 son semejantes y representan hidrógeno o un metilo. De acuerdo con la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula: en la cual: R'i representa un átomo de cloro, un metilo, un etilo, un isopropilo o un trifluorometilo; R'2 representa un ciclopentilo o un ciciohexilo; así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos. De acuerdo con la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula: en la cual: R'i representa un átomo de cloro, un metilo, un etilo, un isopropilo o un trifluorometilo; R'4 y R'5 representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un ciciohexilo; . R'6 y R'7 son semejantes y representan hidrógeno o un metilo; así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos. De acuerdo con la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula: en la cual: R' , representa un átomo de cloro, un metilo, un etilo, un isopropilo o un trifluorometilo; R'4 y R'5 representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un ciclopropilo o un ciciohexilo; R'6 y R'7 son semejantes y representan hidrógeno o un metilo; así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos. De acuerdo con la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula (I), (I'), (I") o (I"') en forma ópticamente pura. Los siguientes compuestos así como sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos son más particularmente preferidos. 2-[2-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4- [2-(3,5-dimetilfenil)acetil]morfolina, isómero (-); 2-[2-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]morfolina, isómero (+); 2-[2-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolina, isómero (+); 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1 -metiletil)piperidin-1 -il]etil]2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]morf olina, isómero (-); 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1 -metiletil)piperidin-1 -il]etil]2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfolina, isómero (-); 2-[2-[4-(1 -carbamoilciclohexil)piperidin-1 -il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolina, isómero (+); 2-[2-[4-(1 -carbamoíl-1 -metiletil)p¡perazin-1 -il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]morf olina, isómero (-); 2-[2-[4-(1 -carbamoilciclohexil)piperazin-1 -il]etil]-2-(3,4-diclorofen¡l)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]morf olina, isómero (-); 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1 -metiletil)piperazin-1 -il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfolina, isómero (-); 2-[2-[4-(1 -N, N-dimetilcarbamoil-1 -metiletil)piperazin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5- dietilfenil)acetil]morfolina, isómero (-); 2-[2-[4-(1 -ciclohexilpiperazin-1 -iletil]-2-(3,4-diclorofenil)- 4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfolina, isómero (-); 2-[2-[4-(1 -carbamoilciclopropil)piperadin-1 -il]etil]-2-(3,4- diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]morf olina, isómero (-); 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1 -metiletil)piperazin-1 -il]etil]-2-(3,4- diclorofenil)-4-[2-(3,5- bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolina, isómero (+); - 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1 -metiletil)piperidin-1 -il]etil]-2-(3,4- diclorofenil)-4-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]morf olina, isómero (+); 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1 -metiletil)piperidin-1 -il]etil]-2-(3,4- diclorofenil)-1 -[2-(3,5- bis(trifluorometi¡)fenil]acetil]morfolina, isómero (+); 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-2-(3,4- diclorofenil)-4-[2-(3,5-diisopropilfenil)acetil]morf olina, isómero (-). De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), de sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque: 1 a) se trata un compuesto de fórmula: Ar en la cual Ar es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) y E representa hidrógeno un grupo O-protector, con un derivado funcional de un ácido de fórmula: en la cual Ri es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), para obtener un compuesto de fórmula: 2a) eventualmente, cuando e representa un grupo protector, se lo elimina por acción de un ácido o de una base, para obtener el alcohol de fórmula: 3a) se trata el alcohol obtenido en la etapa 1 a) o en la etapa 2a) de fórmula (IV, E = H) con un compuesto de fórmula: Y-SO2CI (V) ,en la cual Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo, trifluorometilo, para obtener un compuesto de fórmula: 4a) se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula: en ia cual X es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I); 5a) y eventualmente, se transforma el compuesto así obtenido en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico. Cuando E representa un grupo O-protector, este se elige entre los grupos O-protectores clásicos bien conocidos por el hombre de oficio, tales como por ejemplo, el tetrahidropiran-2-ilo, el benzoilo o un alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono. En la etapa 1a), como derivado funcional del ácido (III), se utiliza el propio ácido, o bien uno de los derivados funcionales que reaccionan con las aminas, por ejemplo un anhídrido, un anhídrido mixto, el cloruro de ácido, o un éster activado, como el éster de paranitrofenilo. Cuando se utiliza el propio ácido de fórmula (lll), se opera en presencia de un agente de acoplamiento utilizado en química peptídica tal como la 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida o el hexafluorofosfato de benzotriazol- 1 -iloxitris(dimetilamino)fosfonío en presencia de una base tal como la trietilamina o la N, -diisopropiletilamina, en un solvente inerte tal como el diclorometano o la N, N-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente. Cuando se utiliza un cloruro de ácido, la reacción se efectúa en un solvente inerte tal como el diclorometano o el benceno, en presencia de una base tal como la tietilamina o la N-metilmorfolina y a una temperatura comprendida entre -60°C y la temperatura ambiente. El compuesto de fórmula (IV) así obtenido es eventualmente desprotegido en la etapa 2a) de acuerdo con métodos conocidos por el hombre de oficio. Por ejemplo, cuando E representa un grupo tetrahidropiran-2-ilo, la desprotección se efectúa por hidrólisis acida utilizando ácido clorhídrico en un solvente tal como el éter, el metano o la mezcla de esos solventes, o utilizando p-toluensulfonato de piridinio en un solvente tal como el metanol o también, utilizando una resina Amberlyst® en un solvente tal como el metanol. La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Cuando E representa un grupo benzoilo o un grupo alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, la desprotección se efectúa por hidrólisis en medio alcalino utilizando por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, en un solvente inerte tal como el agua, el metanol, el etanol, el dioxano o una mezcla de esos solventes, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente. En la etapa 3a) la reacción del alcohol de fórmula (IV, E = H) con un cloruro de sulfonilo de fórmula (V) se efectúa en presencia de una base tal como la trietilamina, la piridina, la N, N-diisopropiletilamina o la N-metilmorfolina, en un solvente inerte tal como el diclorometano, el benceno o el tolueno, a una temperatura comprendida entre -20°C y la temperatura de reflujo del solvente. El compuesto de fórmula (VI) así obtenido se somete a una reacción en la etapa 1 a), con un compuesto de fórmula (VII). La reacción se efectúa en un solvente inerte tal como la N, N-dimetilformamida, el acetonitrilo, el cloruro de metileno, el tolueno o el isopropanol y en presencia o en ausencia de una base. Cuando se utiliza una base esta se elige entre las bases orgánicas tales como la trietilamina, la N, N-diisopropiletilamina o la N-metilmorflina o entre los carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino tales como el carbonato de potasio, el carbonato de sodio o el bicarbonato de sodio. En ausencia de base, la reacción se efectúa utilizando un exceso del compuesto de fórmula (Vil) y en presencia de un yoduro de metal alcalino tal como el yoduro de potasio o el yoduro de sodio. La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100°C. De acuerdo con una variante del procedimiento: 1 b) se procede como en la etapa 1 a) y eventualmente en la etapa 2a); 2b) se oxida el compuesto de fórmula (IV, E = H) así obtenido para preparar un compuesto de fórmula: H-C-CR, — 9X, N-CO-CH2- (VHD 3b) se hace reaccionar el compuesto de fórmula (Vlll) con un compuesto de fórmula (Vil) tal como se ha definido precedentemente, en presencia de un ácido, luego se reduce la sal de iminio formada como intermediaria, por medio de un agente reductor: 4b) y, eventualmente, se transforma el compuesto así obtenido en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.

De acuerdo con una variante del procedimiento, en la etapa 2b) se somete a un alcohol de fórmula (IV, E =H) a una oxidación para obtener un aldehido de fórmula (Vll l). La reacción de oxidación se efectúa utilizando por ejemplo cloruro de oxalilo, dimetilsulfoxido y trietilamina en un solvente tal como el diclorometano y a una temperatura comprendida entre -78°C y la temperatura ambiente. Luego, en la etapa 3b), se hace reaccionar el compuesto de fórmula (Vlll) con un aldehido de fórmula (Vl ll) en presencia de un ácido tal como el ácido acético, en un solvente inerte tal como el metanol o el diclorometano, para formar in-situ una imina intermediaria que se reduce químicamente utilizando por ejemplo cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, o catalíticamente utilizando hidrógeno y un catalizador tal como paladio sobre carbón o níquel de Raney6. De acuerdo con otra variante del procedimiento: 1 c) se protege el átomo de nitrógeno de un compuesto de fórmula (II) por medio de un grupo N-protector para obtener un compuesto de fórmula: • .- en la cual Ar es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), E representa hidrógeno o un grupo O-protector y Pr representa un grupo N-protector; 2c) eventualmente, cuando E representa un grupo protector, se lo elimina por acción de un ácido o de una base, para obtener el alcohol de fórmula: O HO-CH2CH2- .N-Pr (XXXV, E = H) Ar 3c) se trata el alcohol obtenido en la etapa 1 c) o en la etapa 2c) de fórmula (XXXV, E = H) con un compuesto de fórmula: Y-SO2CI (V) en la cual Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo, trifluorometilo, para obtener un compuesto de fórmula: 10 O Y-SO,-O-CHXH .N-Pr (XXXVI) Ar 4c) se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XXXVI) con un compuesto de fórmula: I D X NH (VII) en la cual X es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), para obtener un compuesto de fórmula: x N -C?.CK2- ?x .N-Pr (XXXVD) 0 Ar 5c) se elimina el grupo N-protector del compuesto de fórmula (XXXVII) para obtener un compuesto de fórmula: (XXXVIII) 5 Ar 6c) se trata el compuesto de fórmula (XXXVIII) con un derivado funcional de un ácido de fórmula: en la cual Ri es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I); 7c) y, eventualmente, se transforma el compuesto así obtenido en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico. Cuando Pr representa un grupo N-protector, este se elige entre los grupos N-protectores clásicos bien conocidos por el hombre de oficio, tales como por ejemplo, el grupo terbutoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, tritilo o bencilo. Se obtienen finalmente los compuestos de fórmula (I) conformes a la invención. Los compuestos de fórmula (I) así obtenidos se aislan en forma de base libre o de sal, según las técnicas clásicas. Cuando los compuestos de fórmula (I) se obtienen en una forma de base libre, la salificación se efectúa por tratamiento con el ácido elegido en un solvente orgánico. Por tratamiento de la base libre, disuelta por ejemplo en un éter tal como el éter dietílico o en un alcohol tal como el propan-2-ol o en acetona o en diclorometano, o en acetato de etilo, con una solución del ácido elegido en uno de los solventes antedichos, se obtiene la sal correspondiente que se aisla de acuerdo con las técnicas clásicas.

De esta forma, se prepara por ejemplo el clorhidrato, el bromhidrato, el sulfato, el hidrogenosulfato, el dihidrogenofosfato, el metansulfonato, el metilsulfato, el oxalato, el maleato, el succinato, el fumarato, el naftalen-2-sulfonato, el bencensulfonato, el paratoluensulfonato, el gluconato, el citrato, el isetionato. Al final de la reacción , los compuestos de fórmula (I) pueden ser aislados en forma de una de sus sales, por ejemplo clorhidrato, u oxalato; en ese caso, si es necesario, tal como el hidróxido de sodio o la trietilamina o con un carbonato o bicarbonato alcalino, tal como el carbonato o bicarbonato de sodio o de potasio. Los compuestos de fórmula (II) en la cual E representa hidrógeno o un grupo O-protector se preparan de acuerdo con los siguientes ESQUEMA 1 y 2 en los cuales P^ y Pr2 representan un grupo O-protector tal como se ha definido anteriormente para E, más particularmente Pn representa un grupo O-protector hidrolizable en medio ácido, Pr2 representa un grupo O-protector hidrolizable en medio básico.

ESQUEMA 1 H O \ // C (XXXIX) .Ar Pr.- l" iO-C iH-CN (K) (xm) (xp) hl fl i ^XV:E = Pr, ESQUEMA 2 En la etapa ai del ESQUEMA 1 , la síntesis de una cianhidrina (XXXX) partiendo de un aldehido (XXXIX) se efectúa de acuerdo con métodos bien conocidos por el hombre de oficio tal como por ejemplo, el descrito en Organic Synthesis; Wiley, New York, 1932; Collect., Vol. 1 , p. 336, o por adaptación de este método utilizando la acción del metabisulfito de sodio y de cianuro de potasio en solución acuosa. En la etapa b_i el grupo hidroxi del compuesto (XXXX) es protegido de acuerdo con métodos conocidos por el hombre de oficio. El compuesto de fórmula (IX) así obtenido se trata en la etapa c[ por medio de una base fuerte tal como el diisopropilamiduro de litio, el terbutilato de potasio o el hidruro de sodio para dar un carbanión que se somete a reacción con un compuesto de fórmula Hal-(CH2)2-O-Pr2, en la cual Hal representa un halógeno preferentemente bromo o cloro, para obtener el compuesto de fórmula (X). La reacción se efectúa en un solvente inerte tal como un éter (tetrahidrofurano, éter dietíiico, 1 ,2-dimetoxietano por ejemplo) o una amida (N, N-dimetilformamida por ejemplo) o un hidrocarburo aromático (tolueno, xileno por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -70°C y +60°C. El derivado nitrilo de fórmula (X) se reduce en la etapa di para obtener la- amina primaria de fórmula (XI). Esta reducción puede efectuarse por medio de hidrógeno, en presencia de un catalizador tal como el níquel de Raney®, en etanol mezclado con amoníaco, o por medio de un agente reductor tal como hidruro de aluminio litio, hidruro de diisobutilaluminio, borano en THF, en un solvente tal como el tolueno, el hexano, el éter de petróleo, el xileno o el tetrahidrofurano. La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre 0°C y 70°C. En la etapa ei el compuesto de fórmula (XI) se somete a reacción, con un compuesto de fórmula Hal-CO-CH2-Hal en la cual Hal representa un halógeno, preferentemente cloro o bromo, en presencia de una base tal como una amina terciaria (trietilamina, N-metilfmorfolina, piridina por ejemplo) para obtener un compuesto de fórmula (XII). La reacción se efectúa en un solvente inerte tal como un solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, cloroformo, por ejemplo), un éter (tetrahidrofurano, dioxano por ejemplo) o una amida (N, N-dimetilformamida por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -70°C y la temperatura ambiente. Se elimina en la etapa fl el grupo O-protector Pn del compuesto de fórmula (XII), por hidrólisis acida de acuerdo con los métodos previamente descritos. En forma alternativa, se elimina en la etapa gi el grupo O-protector Pn del compuesto de fórmula (XI) por hidrólisis acida, luego se somete a reacción en la etapa N, al compuesto (XIII) así obtenido con un compuesto de . fórmula Hal-CO-CH -Hal de acuerdo con los métodos descritos anteriormente, en la etapa eL El compuesto de fórmula (XIV) así obtenido se cicliza en presencia de una base para obtener el compuesto de fórmula (XV). Cuando se quiere obtener un compuesto de fórmula (XV) en la cual E representa un grupo protector Pr2 se utiliza una base tal como un carbonato de metal alcalino (carbonato de potasio por ejemplo) o un hidruro de metal alcalino (hidruro de sodio por ejemplo9 o terbutilato de potasio, en un solvente inerte tal como un hidrocarburo aromático (xileno, tolueno por ejemplo) o una amida (N, N-dimetilformamida por ejemplo) o un éter (tetrahidrofurano por ejemplo), a una temperatura comprendida entre - 30°C y la temperatura de reflujo del solvente (etapa ¡i). Cuando se quiere obtener un compuesto de fórmula (XV) en la cual E representa hidrógeno, se utiliza una base tai como un hidróxido de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio por ejemplo) en solución acuosa concentrada en un solvente tal como un alcanol (propan-2-ol por ejemplo) o una mezcla de esos solventes a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente (etapa _ ). Eventualmente, se prepara en la etapa M un compuesto de fórmula (XV) en la cual E representa un grupo O-protector Pn de acuerdo con métodos conocidos por el hombre de oficio. En la etapa a2 del ESQUEMA 2, se reduce un compuesto de fórmula (XV) en la cual E representa hidrógeno o un grupo O-protector, obtenido de acuerdo con el ESQUEMA 1 . La reducción se efectúa por medio de un agente reductor tal como el hidruro de aluminio y de litio, el hidruro de diisobutilaluminio, el borohidruro de sodio, el borano en THF, en un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, el éter dietílico, el 1 ,2-dimetoxietano o el tolueno a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Se obtiene así el compuesto de fórmula (II) esperado. Particularmente, cuando en el compuesto de fórmula (XV) E representa un grupo benzoilo, se obtiene durante la reducción, una mezcla de un compuesto de fórmula (II) en la cual E = H y de un compuesto de fórmula (II) en la cual E = benzoilo. Se separan esos compuestos de acuerdo con las técnicas clásicas, por ejemplo por cromatografía. Los compuestos de fórmula (lll) son compuestos comerciales o preparados de acuerdo con métodos conocidos. Así por ejemplo, se preparan los compuestos de fórmula (lll) de acuerdo con el siguiente ESQUEMA 3. ESQUEMA 3 Las etapas a3 y b3 del ESQUEMA 3 se efectúan de acuerdo con los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc., 1941 , 63, 3280-3282. En la etapa c3 se prepara un éster de fórmula (XIX) partiendo de un ácido de fórmula (XVIII) de acuerdo con los métodos conocidos por el hombre de oficio. El éster (XIX) así obtenido se reduce en la etapa d_3 en alcohol de fórmula (XX) de acuerdo con los métodos conocidos por el hombre de oficio. Las etapas e3 y f3 se efectúan de acuerdo con los métodos descritos en J. Med. Chem. , 1973, 16, 684-687. Los derivados fenilacetonitrilo de fórmula (XXII) así obtenidos se hidrolizan en compuestos de fórmula (l ll) de acuerdo con los métodos descritos en J. Org. Chem. , 1968, 33, 4288 o en EP-A-0 714 891 . Los derivados bromados de fórmula (XVI) son conocidos o se preparan de acuerdo con métodos conocidos tales como aquellos que se describen en J. Org. Chem. , 1971 , 36(1 ). 193-196, o en J. Am. Chem. , Soc , 1941 , 63, 3280-3282. Los compuestos de fórmula (Vil) en la cual X representa un grupo ?2 " en el cual R2 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, son compuestos comerciales o preparados de acuerdo con métodos conocidos tales como aquellos descritos en J. Org. Chem. 1957, 22, 713 o J. Med. Chem. , 1992, 35, 2688-2696. Los compuestos de fórmula (Vil) en la cual X x R--N representa un grupo \ en el cual R2 representa un grupo - CR4R5CONR6R7 se preparan de acuerdo con el siguiente ESQUEMA 4: ESQUEMA 4 H g4 (vp> En la etapa a4 del ESQUEMA 4, se hace reaccionar el compuesto 1 con una cetona de fórmula (XXIII), en presencia de 2-hidroxiisobutironitrilo, de acuerdo con el método descrito en Eur. J. Med. Chem., 1990, 25, 609-615. El derivado nitrilo de fórmula (XXIV) así obtenido se hidroliza en la etapa b_4 de acuerdo con métodos conocidos por el hombre de oficio para dar un derivado ácido de fórmula (XXV). El ácido (XXV) se somete a reacción en la etapa c4 con una amina de fórmula (XXVI) de acuerdo con métodos clásicos de acoplamiento peptídico para dar el derivado (XXVII I). En forma alternativa, se hidroliza en la etapa d4, el derivado nitrilo de fórmula (XXIV) de acuerdo con métodos conocidos para obtener el derivado carboxamida de fórmula (XXVII), que es eventualmente desprotegido en la etapa e_4, de acuerdo con métodos clásicos, para obtener el compuesto (Vil) en el cual R6 = R = H. En la etapa f4, por reacción del compuesto de fórmula (XXVII(, en presencia de una base fuerte, respectivamente, con un halogenuro de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o sucesivamente con dos halogenuros de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o con un dihalogenuro de fórmula Hal-R6-R7-Hal, de acuerdo con métodos clásicos de alquilación, se prepara un compuesto de fórmula (XXVIII) en la cual respectivamente R6 representa un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y R7 = H, o R6 y R7 representan cada uno independientemente un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o R6 y R7 junto con e! átomo de nitrógeno al que están unidos, constituyente un heterociclo. El compuesto (XXVIII) así obtenido se desprotege en la etapa g4 de acuerdo con métodos desconocidos, para dar el compuesto (Vil) esperado. . Los compuestos de fórmula (Vil) en la cual X representa un grupo -CH-CR4R5CONR6R7 se preparan de acuerdo con el siguiente ESQUEMA 5 (VD) : R5 y/o 7 ¿ H (XXXI) (VII) : R6 = RV - H En la etapa a5 del ESQUEMA 5, la reacción del compuesto 2, en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio o amidoro de sodio, respectivamente con un halogenuro de alquilo lineal de 1 a 4 átomos de carbono, o con un dihalogenuro de fórmula Hal(CH2)m-Hal en la cual m = 2 a 5 y Hal representa un átomo de halógeno en un solvente inerte tal como N, N-dimetilformamida o diclorometano y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente, de acuerdo con los métodos clásicos de alquilación, permite obtener el compuesto de fórmula (XXIX) en la cual, R4 y R5 representan respectivamente cada uno, un alquilo lineal de 1 a 4 átomos o, junto con el átomo de carbono al que están unidos constituyen un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.

El derivado nitrilo (XXIX) así obtenido se hidroliza en la etapa b5 de acuerdo con métodos conocidos por el hombre de oficio para dar el derivado carboxamida (XXX). Eventualmente, en la etapa c5 se hidrogena en presencia de un catalizador tal como óxido de platino, el ciclo piridina de acuerdo con métodos clásicos, para obtener un compuesto de fórmula (Vil) en la cual R6 y R7 = H. En la etapa d_5, se obtiene por reacción de alquilación de acuerdo con métodos clásicos previamente descritos del compuesto de fórmula (XXX) luego, reducción por hidrogenación catalítica clásica del compuesto (XXXI) así obtenido, un compuesto de fórmula (Vil) en la cual R6 y/o R7 ? H. También se pueden obtener los compuestos de fórmula (Vil) en la cual X representa un grupo -CH-CR4R5CONRßR7 de acuerdo con el I siguiente ESQUEMA 6.

ESQUEMA 6 En la etapa a6 del ESQUEMA 6, la reacción del compuesto 3 con un derivado organolitiano u organomagnesiano apropiado, tai como por ejemplo metil litio, cloruro de etilmagnesio, cloruro de propilmagnesio o pentan-1 ,5-di(magnesio cloruro), de acuerdo con los métodos descritos en EP-A-0 625 509, permite obtener el alcohol de fórmula (XXXII). El alcohol (XXXII) así obtenido se oxida en la etapa p_6 en ácido de fórmula (XXXIII) de acuerdo con el método descrito en Helvética Chimica Acta, 1972, 55 (7), 2439. El ácido (XXXIII) se somete a reacción en la etapa c6 con una amina de fórmula (XXVI) de acuerdo con métodos clásicos de acoplamiento peptídico para dar el compuesto (XXXIV). El compuesto (XXXIV) se desprotege en la etapa d6, de acuerdo con los métodos conocidos para dar el compuesto (Vil) esperado. El compuesto 3 se prepara por reacción del isonipecotato de etilo con bromuro de bencilo, en presencia de una base, de acuerdo con métodos clásicos de alquilación. Durante cualquiera de las etapas de preparación de los compuestos de fórmula (I) o de los compuestos intermediarios de fórmuia (II), (lll) o (Vil), puede ser necesario y/o conveniente proteger los grupos funcionales reactivos o sensibles, tales como los grupos amina, hidroxilo o carboxi, presentes en una cualquiera de las moléculas referidas. Esta protección puede efectuarse utilizando los grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, ed. Plenum Press, 1973, en Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P.G.M. Wutts, Ed.

John Wiley & sons, 1991 o en Protecting Groups, Kociensky P. J., 1994, Georg Thieme Verlag. La eliminación de los grupos protectores puede efectuarse en una oportuna etapa ulterior utilizando los métodos conocidos por el hombre de oficio y que no afectan el resto de la molécula referida. Los compuestos de fórmula (IV) en forma enantioméricamente pura o en forma racémica son nuevos y forman parte de la invención. Se prefieren los compuestos de fórmula (IV) en la cual E representa hidrógeno. Los compuestos de fórmula (IV) se preparan en la etapa 1 a) del procedimiento conforme a la invención. Los compuestos de fórmula (VI) en forma enantioméricamente pura o en forma racémica son nuevos y forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (VI) se preparan en la etapa 3a) del procedimiento conforme a la invención. Los compuestos de fórmula (Vlll) en forma enantioméricamente pura o en forma racémica son nuevos y forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (Vlll) se preparan en la etapa 2b) de la variante del procedimiento conforme a la invención. La resolución de las mezclas racémicas de los compuestos de fórmula (I) permite aislar los enantiómeros. Sin embargo, es preferible efectuar el desdoblamiento de las mezclas racémicas partiendo del compuesto de fórmula (II: E = H) útil para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o bien partiendo de un compuesto intermediario útil para la preparación de un compuesto de fórmula (II). En particular, se efectúa el desdoblamiento de la mezcla racémica del compuesto de fórmula: OH Pr2-0-(CH2)2-C-CH2-NH2 (Xffl) Ar Cuando el desdoblamiento de las mezclas racémicas se efectúa sobre los compuestos intermediarios de fórmula (XIII) o (II) (E = H) este puede efectuarse de acuerdo con métodos conocidos por formación de una sal con ácidos ópticamente activos, por ejemplo con ácido (+) o (-) tártrico o ácido (+) o (-)-I O-cansfosulfónico. Los diastereoisómeros se separan entonces por métodos clásicos tales como la cristalización o la cromatografía luego, después de la liberación de la base, se obtienen los enantiómeros ópticamente puros. Los compuestos de fórmula (I) antes mencionados comprenden también a aquellos en los cuales uno o varios átomos de hidrógeno, o de carbono han sido reemplazados por su isótopo radioactivo por ejemplo tritio, o el carbono-14. Dichos compuestos marcados son útiles en ios trabajos de investigación, de metabolismo o de farmacocinética, en pruebas bioquímicas como ligando de receptores. Los compuestos conformes a la invención, han sido objeto de pruebas bioquímicas. . La afinidad de los compuestos para con los receptores de las taquiquininas ha sido evaluada in vitro por medio de varias pruebas bioquímicas que utilizan radioligandos: 1 ) El enlace de [125I]BH-SP (Sustancia P marcada con yodo-125 con la ayuda del reactivo de Bolton-Hunter) con los receptores NKi de ias células linfoblásticas humanas (D.G. Payan eí al. , J. Immunol. , 1984, 1 33. 3260-3265). 2) El enlace [125l]His-NKA con los receptores clonados NK2 humanos expresados por células CHO (Y. Takeda eí al. , J. Neurochem. , 1992, 59, 740-745). 3) El enlace [125l]His-[Me-Phe7]NKB con los receptores NK3 de la corteza cerebral de rata, de la corteza cerebral de cobayo y de la corteza cerebral de jerbo así como con los receptores clonados NK3 humanos expresados por medio de células CHO / Buell eí al. , FEBS Letters, 1992, 299. 90-95). Las pruebas han sido efectuadas de acuerdo con X. Emonds-Alt eí al., (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413; Life Sci., 1995, 56, PL. 27-32). Los compuestos conforme a la invención inhiben fuertemente el enlace de la sustancia P con los receptores NK, de las células linfoblásticas humanas IM9. La constante de inhibición Ki para los receptores de las células linfoblásticas humanas es del orden de 10"11 M. Las constantes de inhibición Ki para los receptores clonados NK2 humanos son del orden de 10"8M y las constantes de inhibición de K¡ para los receptores clonados NK3 humanos son superiores a 10"7M. Los compuestos de fórmula (I) son antagonistas, poderosos y selectivos de los receptores NKi humanos de la sustancia P. De esta forma los compuestos (I) también han sido evaluados in vivo sobre modelos animales.

En el cobayo, a nivel del estriado la aplicación local de un agonista específico de los receptores NKi , por ejemplo [Sar9, Met (O2)1 1] sustancia P. Aumenta la liberación de acetilcolina. Esta liberación se inhibe por la administración oral o interaperitoneal de los compuestos conformes a la presente invención. Esa prueba es una adaptación del método descrito por R. Steinberg eí al. , J. Neurochemistry, 1995, 65, 2543-2548. Esos resultados muestran que los compuestos de fórmula (I) son activos por vía oral, que pasan la barrera hematomeningea y son susceptibles de bloquear, a nivel del sistema nervioso central, la acción propia de los receptores NK^ . Los compuestos de fórmula (I) han sido evaluados en la prueba de broncoconstricción en el cobayo, de acuerdo con el método descrito por X. Emonds-AIt eí al. , European Journal of Pharmacology, 1993, 250. 403-413. Los compuestos de fórmula (I) administrados por vía intravenosa antagonizan fuertemente la broncoconstricción inducida por administración intravenosa de séptido en el cobayo en esas condiciones experimentales. La actividad farmacológica in vivo de los compuestos de fórmula (I) también ha sido evaluado en el modelo de hipotensión en el perro, de acuerdo con el método descrito por X. Emonds-AIt eí al. , Eur. J. Pharmacol., 1993, 250. 403-413. Los compuestos de fórmula (I) administrados por vía intravenosa inhiben fuertemente la hipotensión inducidos por administración intravenosa de [Sar9, Met (O2)1 1] sustancia P en el perro anestesiado en esas condiciones experimentales.

Esos resultados muestran que los compuestos de fórmula (I) bloquean a nivel del sistema nervioso periférico, la acción propia de los receptores NK . Los compuestos de la presente invención son especialmente principios activos de composiciones farmacéuticas, cuya toxicidad es compatible con su uso como medicamentos. Los compuestos de fórmula (I) antes mencionados pueden ser utilizados en dosis diarias de 0,01 a 100 mg por kilo de peso corporal del mamífero a tratar, preferentemente en dosis diarias de 0, 1 a 50 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar preferentemente de 0, 1 a 4000 mg por día, más precisamente de 0,5 a 1000 mg de acuerdo con la edad del sujeto a tratar o el tipo de tratamiento: profiláctico o curativo. Para su uso como medicamentos, los compuestos de fórmula (I) se administran generalmente en unidades de dosificación. Dichas unidades de dosificación son preferentemente formuladas en composiciones farmacéuticas en las cuales el principio activo está mezclado con uno o varios excipientes farmacéuticos. Así, de acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que encierran, como principio activo, un compuesto de fórmula (1 ) o una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, para administración por vía oral, sublingual, inhalada, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, los principios activos pueden ser administrados a animales y a seres humanos en formas unitarias de administración, mezclado con soportes farmacéuticos clásicos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los granulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, los aerosoles, las formas de administración tópica, los implantes, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y las formas de administración rectal. Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimido o de cápsula, se agrega al principio activo micronizado o no, una mezcla de excipientes farmacéuticos que puede estar compuesto por diluyentes como por ejemplo ia lactosa, la celulosa microcristalina, el almidón, el fosfato dicálcico, aglutinantes como por ejemplo la polivinilpirrolidona, la hidroxipropilmetilcelulosa, los agentes desagregantes como la polivinilpirrolidona reticulada, ¡a carboximetilcelulosa reticulada, los agentes de deslizamiento como la sílice, el talco, los lubricantes como el estearato de magnesio, el ácido esteárico, el tribehenato de glicerol, el estearilfumarato de sodio. Pueden agregarse a la formulación agentes hidratantes o tensioactivos tales como el laurilsulfato de sodio, el polisorbato 80, el poloxamer 188. Los comprimidos pueden realizarse por medio de diferentes técnicas, compresión directa, granulación seca, granulación húmeda, fusión en caliente (hot-melt). Los comprimidos pueden estar desnudos o grageados (por sacarosa por ejemplo) o recubiertos con diversos polímeros u otras materias apropiadas. Los comprimidos pueden tener una liberación flash, retardada o prolongada realizando matrices poliméricas o utilizando polímeros específicos a nivel del peliculado. Las cápsulas pueden ser blandas o duras, peliculadas 0 no de manera de tener una actividad flash, prolongada o retardada (por ejemplo por una forma entérica). Pueden contener no sólo una formulación sólida formulada como previamente para los comprimidos sino también líquidos o semisólidos. Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el principio activo conjuntamente con un edulcorante, preferentemente acalórico, metilparaben y propilpraben como antiséptico, así como un agente que de gusto y un colorante apropiado. Los polvos o los granulos dispersables en agua pueden contener el principio activo mezclado con agentes de dispersión, agentes humidificantes o agentes de puesta en suspensión, como la polivinílpirrolidona, así como también con edulcorantes o correctores del sabor. Para una administración rectal, se recurre a supositorios que se preparan con aglutinantes que funden a la temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles. Para una administración parenteral, intranasal o intraocular, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión, y/o agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo propilenglicol. De esta forma, para preparar una solución acuosa inyectable por vía intravenosa se puede utilizar un cosolvente como por ejemplo un alcohol tal como el etanol o un glicol tal como el polietilenglicol o el propilenglicol, y un tensioactivo hidrófilo tal como el polisorbato 80 o el poloxamer 188. Para preparar una solución aceitosa inyectable por vía intramuscular, se puede solubilizar el principio activo por medio de un triglicérido o un éster de glicerol. Para la administración local se pueden utilizar cremas, pomadas, geles, colirios, rociadores. Para la administración transdérmica, se puede utilizar parches en forma multilaminada o de tanque en los cuales el principio activo puede estar en solución alcohólica, rociadores. Para una administración por inhalación se utiliza un aerosol que contiene por ejemplo trioleato de sorbitan o de ácido oleico así como también triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, sustitutos de freones o cualquier otro gas propulsor biológicamente compatible; también se puede utilizar un sistema que contiene el principio activo solo o asociado con un excipiente, en forma de polvo. El principio activo puede también ser presentado en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo, a, ß, ?-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina. El principio activo puede ser formulado también en forma de microcápsulas o microesferas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos. Entre las formas de liberación prolongada útiles en el caso de tratamientos crónicos, se pueden utilizar los implantes. Estos pueden prepararse en forma de suspensión aceitosa o en forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico. En cada unidad de dosificación el principio activo de fórmula (1 ) está presente en cantidades adaptadas a las dosificaciones diarias previstas. Por lo general cada unidad de dosificación es convenientemente ajustada de acuerdo con la dosificación y el tipo de administración previsto, por ejemplo comprimidos, cápsulas y similares, sobrecitos, ampollas, jarabes y similares, gotas de manera que dicha unidad de dosificación contenga de 0, 1 a 1000 mg de principio activo, debiendo administrar preferentemente de 0,5 a 250 mg de una a cuatro veces por día. Si bien esas dosificaciones son ejemplos de situaciones promedio, pueden haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más elevadas o más bajas; dichas dosificaciones también pertenecen a la invención. De acuerdo con la práctica habitual, la dosificación apropiada en cada paciente se determina por el médico de acuerdo con el modo de administración, la edad, el peso y la respuesta de dicho paciente. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) , o de una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados, a tratar cualquier patología donde están implicados la sustancia P y/o los receptores NK1 humanos. De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) o de una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados a tratar las patologías del sistema respiratorio, gastrointestinal, urinario, inmunitario, cardiovascular y del sistema nervioso central así como el dolor, la migraña, las inflamaciones, las náuseas y los vómitos, las enfermedades de la piel. Por ejemplo, y en forma no limitativa, los compuestos de fórmula (1 ) son útiles: - como analgésico, en particular en el tratamiento de dolores traumáticos tales como dolores postoperatorios; neuralgia del plexo braquial; dolores crónicos tales como los dolores artríticos debidos a la osteoartritis, artritis reumatoide, o artritis psoriásica; dolores neuropáticos tales como la neuralgia postherpétíca, la neuralgia del trigémino, ia neuralgia segmental o intercostal, la fibromialgia, la causalgia, la neuropatía periférica, la neuropatía diabética, las neuropatías inducidas por una quimioterapia, las neuropatías relacionadas con el SIDA, la neuralgia occipital, la neuralgia geniculada, la neuralgia glosofaringea; los dolores de ilusión de los amputados; diversas formas de dolor de cabeza tal como la migraña crónica o aguda, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar, del neuralgismo facial, de la odontalgia; dolor del canceroso; dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor debido a la compresión nerviosa, dolores debidos a la práctica intensiva de un deporte; dismenorrea; dolor menstrual; dolor debido a una meningitis, a una aracnoiditis; dolor muscoesquelético; dolores de la parte baja de la espalda debidos a una estenosis espinal, a un disco prolapsado, a una ciática; dolores relacionados con la gota; dolores relacionados con las quemaduras, con la cicatrización, con una dermatosis pruriginosa; de dolor talámico; - como antiinflamatorio en particular para tratar las inflamaciones en el asma, la influenza las bronquitis crónicas (en particular la bronquitis crónica obstructiva, COPD del inglés Chronic obstructive pulmonary disease), toses, alergias, broncoespasmo y artritis reumatoide; enfermedades inflamatorias del sistema gastrointestinal por ejemplo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosas, pancreatitis, gastritis, inflamación de los intestinos, trastornos causados por los antiinflamatorios no esteroides, efectos inflamatorios y secretarios debidos a las infecciones bacterianas por ejemplo debida al Clostridium difícil; enfermedades inflamatorias de la piel, por ejemplo herpes y eczema; las enfermedades inflamatorias de la vesícula tales como cistitis e incontinencia; inflamaciones oftálmicas tales como conjuntivitis, vitreo retinopatía; inflamaciones dentarias tales como gingivitis y periodontitis; - en el tratamiento de las enfermedades alérgicas particularmente de la piel como urticaria, dermatitis de contacto, dermatitis atópicas y enfermedades respiratorias como las rinitis; - en el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central en particular de las psicosis tales como esquizofrenia, manía y demencia; desórdenes cognitivos tales como la enfermedad de Alzheimer, ansiedad, demencia relacionada con el SIDA; neuropatías diabéticas; depresión; enfermedad de Parkinson; dependencia a las drogas; abusos de sustancias; trastornos de la vigilia, sueño, ritmo circadiano, humor, epilepsia; síndrome de Down; corea de Huntington; desórdenes somáticos relacionados con el estrés; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob; desórdenes relacionados con el pánico, fobia, estrés; - en el tratamiento de las modificaciones de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica durante los procesos inflamatorios y autoinmunes del sistema nervioso central, por ejemplo durante infecciones relacionadas con el SIDA; - como miorrelajante y antiespasmódico; - en el tratamiento de náuseas y vómitos agudos o retardados y anticipados, por ejemplo náuseas y vómitos inducidos por drogas como los agentes utilizados en quimioterapia durante un cáncer; por terapias por rayos durante irradiaciones de tórax o del abdomen en el tratamiento del cáncer, de carcinoides; por ingestión de veneno; por toxinas resultantes :de desórdenes metabólicos o infecciosos como gastritis, o producidas durante una infección gastrointestinal bacteriana o viral; durante un embarazo; durante trastornos vestibulares tales como el mai del transporte, vértigos, síndrome de Meniére; durante las enfermedades postoperatorias; náuseas y vómitos inducidos por diálisis, por las prostaglandinas; por obstrucciones gastrointestinales; durante la motilidad gastrointestinal reducida; durante dolores viscerales por infarto de miocardio o peritonitis; durante la migraña; durante el mal de altura; por ingestión de analgésicos opiáceos como la morfina; durante reflujos gastroesofágicos; durante la indigestión acida o consumo excesivo de alimentos o bebidas, durante la acidez o acritud gástrica, regurgitación, quemadura de estómago, por ejemplo episódicos, nocturnos o inducidos por una comida y dispepsia; - en el tratamiento de las enfermedades del sistema gastrointestinal tales como síndrome del colon irritable, úlceras gástricas y duodenales, úlceras esofágicas, diarreas, hipersecreciones, linfomas, gastritis, reflujos gastroesofágicos, incontinencia fecal, enfermedad de Hirschsprung; - en el tratamiento de las enfermedades de la piel tales como psoriasis, pruritos, quemaduras en especial por insolación; - en las enfermedades del sistema cardiovascular tales como hipertensión, aspectos vasculares de la migraña, edemas, trombosis, angina de pecho, espasmos vasculares, enfermedades circulatorias debidas a una vasodilatación, enfermedad de Raynaud, fibrosis, enfermedades del colágeno, aterosclerosis; - en el tratamiento de cánceres de pulmón de célula pequeña; cánceres de pecho; los tumores cerebrales; adenocarcinomas de la esfera urogenital; en el tratamiento adyuvante para prevenir las metástasis; - las enfermedades de desmielinación tales como la esclerosis en placas o la esclerosis lateral amiotrófica; - en el . tratamiento de las enfermedades del sistema inmunitario relacionadas con la supresión o la estimulación de las funciones de las células inmunes por ejemplo artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn, diabetes, iupus, reacciones de rechazo luego de un transplante; - en el tratamiento de los trastornos de la micción en particular la polaquiuria; - en el tratamiento de la reticulosis histocitaria como en los tejidos linfáticos; - como anorexígeno; en el tratamiento enfisema; síndrome de Reiter; de las hemorroides; - en el tratamiento de los trastornos oculares tales como glaucoma, hipertensión ocular, miosis, exceso de lágrimas; - en el tratamiento o la prevención de un ataque, epilepsia, traumatismos de la cabeza, traumatismos del cordón espinal, lesiones isquémicas cerebrales debidas a un ataque o a una oclusión vascular; - en el tratamiento de los trastornos de la frecuencia y del ritmo cardíaco, en particular aquellos que son ocasionados por el dolor o el estrés; - en el tratamiento de las pieles sensibles y para prevenir o combatir las irritaciones de la piel o de las mucosas, películas, eritemas o pruritos; - en el tratamiento de los trastornos neurológicos de la piel tales como liqúenes, prurigos, taxidermias pruriginosas, pruritos severos de origen neurógeno; - en el tratamiento de las úlceras y de cualquier enfermedad causada por Helicobacter Pylori o una bacteria ureasa positiva Gram negativa; - en el tratamiento de las enfermedades causadas por la angiogénesis o en las que la angiogénesis es un síntoma; - en el tratamiento de las algias oculares y/o palpebrales y/o las disestesias oculares o palpebrales; - como antitranspirante. La presente invención incluye también un método para tratar dichas afecciones en las dosis indicadas anteriormente.

Las composiciones farmacéuticas conformes a la presente invención pueden también encerrar otros productos activos útiles para tratar las enfermedades o trastornos indicados previamente, por ejemplo, broncodilatadores, antitusivos, antihistamínicos, antiinflamatorios, antieméticos, agentes de quimioterapia. Los siguientes Ejemplos y Preparaciones ilustran la invención sin por ello limitarla. En las Preparaciones y en los Ejemplos se utilizan las siguiente abreviaturas: DMF: dimetilformamida DMSO: dimetilsulfoxido DCM: diclorometano THF: tetrahidrofurano Éter clorhídrico: solución saturada de ácido clorhídrico en éter BOP: benzotriazol-1 -iloxitris (dimetilamiho) fosfonio hexafluorofosfato F: punto de fusión TA: temperatura ambiente Teb: temperatura de ebullición Sílice H: gel de sílice 60H comercializado por Merck (DARMSTAD) . Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (RMN H) están registrado en 200 MHz en DMSO-d6, utilizando el pico del DMSO-dß como referencia. Los desplazamientos químicos d están indicados en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan así: S: singlete; se: singlete ampliado; t: triplete; qd: cuadruplete: m: masivo; mt: multiplete. PREPARACIÓN 1 .1 Y 1 .2 2-[2-(Benzoiloxi)etil]-2-(3,4-diclorofenil)morfolina, isómero (-) (preparación 1 .1 ) y 2-(3,4-diclorofenil)-2-(2-hidroxietil)morfolina, isómero (-) (preparación 1 .2).

Preparación 1 .1 : (II): E = Preparación 1 .2: (II): E = H ; A) 2-(3,4-dlclorofenil)-2-hidroxiacetonitrilo. Se deja una noche bajo agitación a TA una mezcla de 70 g de 3,4-diclorobenzaldehído, 90 g de Na2S2O5 en 300 ml de agua. Se enfría a 0°C la mezcla reaccionante, se agrega gota a gota una solución de 52 g de KCN en 100 ml de agua y se deja bajo agitación dejando subir la temperatura a TA. Se extrae la mezcla reaccionante con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 76 g del producto esperado que se utiliza tal cual. B) 2-(3,4-diclorofenil)-2-(tetrahidropiran-2-iloxi) acetonitrilo. Se enfría a 0°C una solución de 76 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,25 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato en 300 ml de DCM, se agrega gota a gota una solución de 39 g de 3,4-dihidro-2H-pirano en 50 ml de DCM y se deja bajo agitación dejando subir la temperatura a TA. Se lava la mezcla reaccionante con una solución saturada de NaHCO3, con agua, se seca ia fase orgánica sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 33 g del producto esperado luego de la cristalización a 0°C en pentano, F = 61 °C. C) 4-(Benzoiloxi)-2-(3,4-diclorofenil)-2-tetrahidropiran- 2-iloxi)butanonitrilo. Se enfrían a -60°C 56 ml de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio en THF, se agrega gota a gota una solución de 32 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de THF y se deja 1 hora bajo agitación a -60°C. Se agrega luego a -60°C gota a gota, una solución de 25,4 g de benzoato de 2-bromoetilo en 50 ml de THF y se deja bajo agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, por medio de una solución tampón pH = 4, se seca sobre Na2SO y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice procediendo a la elución por medio de una mezcla tolueno/AcOEt (100/5; v/v) . Se obtienen 34 g del producto esperado que se utiliza tal cual. D) 4-(Benzoiloxi)-2-(3,4-diclorofenil)-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)butilamina. Se hidrogena a TA y a presión atmosférica una mezcla de 34 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 10 g de níquel de Raney® en 400 ml de EtOH y 40 ml de una solución concentrada de amoniaco. Se filtra el catalizador y se concentra al vacío el filtrado. Se vuelve a tomar el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H, procediendo a la elución por el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (100/1 ; v/v) a (100/3; v/v). Se obtienen 16 g del producto esperado que se utiliza tal cual.

E) Clorhidrato de 4-(benzoiloxi)-2-(3,4-diclorofenil)-hidroxibutilamina. A una solución de 12 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de MeOH se agrega a TA hasta alcanzar pH = 1 , una solución saturada de HCl gas en éter y se deja 1 hora bajo agitación a TA. Se concentra la mezcla reaccionaste al vacío, se vuelve a tomar el residuo con DCM, se escurre el precipitado formado y se lo lava con éter. Se obtienen 3,4 g del producto esperado luego de recristalización en propan-2-ol. F = 200-204°C. F) 4-(benzoiloxi)-2-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxibutilamina isómero (-). Se calienta a reflujo una solución de 56,2 g de ácido (1 S)-(+)- 10-canfosulfónico en 660 ml de propan-2-ol, luego se agrega de una sola vez una solución de 78 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, en forma de base libre, en 660 ml de propan-2-ol y se deja una noche bajo agitación dejando que la temperatura vuelva a TA. Se escurren los cristales formados, se lavan con propan-2-ol, luego con éter y se secan ai vacío. Se obtienen 115 g de la sal de ácido canfosulfónico. Se recristaliza la sal así obtenida en 3000 ml de propan-2-ol y se obtiene, luego de agitación durante una noche a TA, del escurrido, lavado y secado de los cristales formados, 100 g de la sal de ácido canfosulfónico. Se recristaliza. nuevamente la sal así obtenida en 3000 ml de EtOH 100 y se obtiene después de escurrir, lavar y secar los cristales formados, 32 g de la sal de ácido canfosulfónico. a20D = -17,3° (c = 1 ; MeOH). Se vuelve a tomar 30 g de la sal así obtenida por medio de una solución de Na2CO3 al 10%, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua hasta alcanzar pH neutro, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 17,72 g del producto esperado luego del seca al vacío a 60°C, F = 1 01 °C. a20 = -49, 1 ° (C = 1 ; MeOH) G) N-(2-Cloroacetil)-4-(benzoiloxi)-2-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxibutilamina, isómero (-). Se enfría a 0°C una solución de 1 1 ,76 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 3,33 g de trietilamina en 150 ml de DCM, se agrega gota a gota una solución de 3,75 g de cloruro de cloroacetilo y se deja 5 minutos bajo agitación. Se concentra la mezcla reaccionante al vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución tampón de pH = 2, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 14 g del producto esperado luego de cristalización en la mezcla éter iso/pentano, F = 72-74°C. a20D = -28° (C = 1 ; MeOH). H) 6-[2-(Benzoiloxi)etil]-6-(3,4-diclorofenil)morfolin-3-ona, isómero (-). Se enfría a -30°C una solución de 13,5 g de compuesto obtenido en la etapa precedente en 400 ml de THF, se agrega de una vez 7,02 g de terbutilato de potasio y se deja 20 minutos bajo agitación a -30°C. Se concentra al vacío en frío la mezcla reaccionante, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución tampón de pH = 2, con agua, con una solución saturada de NACÍ, se seca sobre Na2SO y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 1 1 ,87 g del producto esperado luego de cristalización en la mezcla éter iso/pentano, F = 134- 137°C. a20D = -4,9° (C = 1 ; MeOH). I) 2-[2-benzoiloxi)etil]-2-(3,4-diclorofenil)morfolina, isómero (-) (preparación 1 .1 ) y 2-(3,4-diclorofenil)-2-(2-hidroxietil)morfolina, isómero (-) (preparación 1 .2). A 250 ml de una solución 1 M de borano en THF, se agrega a TA y gota a gota una solución de 19,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de THF, luego se calienta a reflujo durante 3 horas. Se agrega luego gota a gota 120 ml de MeOH hirviendo y continua el reflujo durante 30 minutos. Se enfría la mezcla reaccionante a baño de hielo, se agregan 50 ml de una solución de éter clorhídrico y se deja una noche bajo agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante, se vuelve a tomar el residuo con una solución de Na2CO3 al 10%, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H procediendo a la elución por medio del gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (100/3; v/v) a (100/5; v/v). Se separan los dos compuestos: - el menos polar: compuesto de la preparación 1 .1 , m 10,4 g, en forma de aceite. a20D = -17° (C = 0,5; MeOH) - el más polar: compuesto de la preparación 1 .2, m 5,3 g, en forma de aceite. a20D = -20° (C = 0,5; MeOH). PREPARACIÓN 2.1 . Ácido 3,5-diclorofenilacético.

( I I I ): R , = C l . A) Cloruro de 3,5-diclorobencilo. A una solución de 14,5 g de alcohol 3,5-diclorobencílico en 150 ml de cloroformo, se agrega gota a gota a TA una solución de 12,5 g de cloruro de tionilo en 20 ml de cloroformo, luego se calienta a 40-50cC durante 8 horas y se deja una noche bajo agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla y se obtienen 16 g del producto esperado que se utiliza tal cual. B) 3,5-diclorofenilacetonitrilo. A una solución de 16 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de EtOH, se agrega una solución de 6,5 g de cianuro de potasio en 50 ml de agua y la mezcla se calienta a reflujo por 4 horas. La mezcla se concentra al vacío, el residuo se toma en agua, extrae con éter, la fase orgánica se enjuaga con agua, seca sobre Na2SO4 y el solvente se evapora al vacío. Ei residuo se cromatografía en sílice H, eluyendo con la mezcla de heptano/tolueno (50/50; v/v) y después con tolueno. 7 g del producto esperado se obtienen, tal producto se utiliza como es. C) Ácido 3,5-diclorofenilacético. A una solución de 7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de EtOH, se agrega una solución de 8,4 g de KOH en 10 ml de agua, luego se calienta a reflujo durante 5 horas. Se concentra al vacío, se vuelve a tomar el residuo con agua, se lava la fase orgánica con éter, se acidifica la fase acuosa hasta alcanzar pH = 1 por adición de HCl concentrado y se deja una noche en agitación a TA. Se escurre el producto cristalizado formado, se lo lava con agua y se lo seca al vacío a 60°C. Se obtienen 7 g del producto esperado, F 1 12-1 14, 5°C. PREPARACIÓN 2.2. Ácido 3,5-dietilfenilacético. (lll): R , = CH2CH3. A) 3,5-dietilbromobenceno. Se enfría a -5°C una mezcla de 20 g de 4-bromo-2,6-dietilanilina, 160 ml de ácido acético, 100 ml de una solución concentrada de HCl, 30 ml de agua y 100 ml de EtOH, se agrega gota a gota una solución de 6,6 g de nitrito de sodio en 25 ml de agua y se deja 30 minutos en agitación a TA. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 170 ml de H3PO2 al 50%, enfriado a 0°C, se deja 2 horas bajo agitación a 0°C luego 48 horas a TA. Se extrae la mezcla reaccionante con éter, se lava la fase orgánica con agua, por medio de una solución de NaOH 1 N, con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía ei residuo sobre gel de sílice procediendo a la elución con ciciohexano. Se obtienen 18 g dei producto esperado. B) 3,5-Dietilbenzonitrilo. Se calienta durante 15 horas a reflujo una mezcla de 24,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 12 g de cianuro cuproso en 70 mi de DMF. Luego de enfriar a TA, se vierte la mezcla reaccionante sobre 50 ml de agua y se deja bajo agitación a TA hasta la formación de una goma. Se enfría la mezcla la mezcla en baño de hielo, se agregan 150 ml de etilendiamina y se deja 2 horas bajo agitación a TA. Se extrae la mezcla con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice procediendo a la elución con la mezcla cicIohexano/AcOEt (95/5; v/v). Se obtienen 12 g del producto esperado.

C) Ácido 3,5-dietilbenzóico. A una solución de 12 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 60 ml de EtOH se agrega una solución de 22 g de KOH en 15 mi de agua y se calienta a reflujo durante 24 horas. Se concentra al vacío ia mezcla reaccionante, se extrae el residuo con agua, se lava la fase acuosa con éter, se acidifica la fase acuosa hasta alcanzar pH = 2 por adición de HCl concentrado, se escurre el precipitado formado, se lava con agua y se seca al vacío. Se obtienen 13 g del producto esperado. D) Ester metílico del ácido 3,5-dietilbenzóico. Se calienta a reflujo durante 48 horas una mezcla de 13 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 90 ml de MeOH y 10 gotas de H2SO4. Se concentra al vacío la mezcia reaccionante, se vueive a tomar el residuo con agua, se neutraliza por adición de una solución al 10% de NaHCO3, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con una solución de NaHCO3 al 10%, con agua se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 12 g del producto esperado. E) Alcohol 3,5-dietilbencílico. Se enfría a 0°C una suspensión de 2,5 g de hidruro de aluminio y de litio en 50 ml de THF, se agrega gota a gota una solución de 12 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de THF y se deja 30 minutos bajo agitación. Se hidroliza la mezcla reaccionante por adición de 2,5 ml de agua, 2,5 ml de NaOH 4N y 7,5 ml de agua. Se filtran las sales minerales y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen 10,9 g del producto esperado que se utiliza tal cual. F) Metansulfonato de 3,5-dietilbencilo. A una solución de 10,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 7,4 g de trietilamina en 100 ml de DCF, se agrega gota a gota, a TA, una solución de 8, 4 g de cloruro de metansulfonilo en 50 ml de DCM y se deja 30 minutos bajo agitación. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante, se vuelve a tomar el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 16 g del producto esperado que se utiliza tal cual. G) 3,5-dietilfenilacetonitrilo A una solución de 16 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de DMF, se agrega una solución de 5,15 g de cianuro de potasio en 20 ml de agua, y se calienta a 80°C durante 1 hora. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante, se vuelve a tomar el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H procediendo a la elución con DCM. Se obtienen 3 g del producto esperado. H) Ácido 3,5-dietilfenilacético. A una solución de 3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de EtOH, se agrega una solución de 7, 8 g de KOH en 10 ml de agua, luego se calienta a reflujo durante 5 horas. Se concentra al vacío, se vuelve a tomar el residuo con agua, se lava la fase acuosa con éter, se acidifica la fase acuosa hasta alcanzar pH = 1 por adición de HCl concentrado y se deja una noche bajo agitación a TA. Se escurre el producto cristalizado formado, se lava con agua y se seca al vacío. Se obtienen 2,5 g del producto esperado. RMN H: d (ppm): 1 , 1 : t: 6H; 2,4: qd: 4H; 3,4: s: 2H; 6,8: m: 3H; 12,2: se: 1 H. PREPARACIÓN 2.3 Ácido 3, 5-diisopropilf enilacético.

A) 4-Bromo-2,6-diisopropilamina. Se enfría en baño de hielo una solución de 17,7 g de 2,6-diisopropilarmina en 50 ml de MeOH y 1 0 ml de ácido acético, se agrega gota a gota y manteniendo una temperatura inferior a 15°C, una solución de 16 g de bromo en 50 ml de ácido acético y se deja 2 horas baje agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante, se extrae el residuo con éter, se lava varias veces la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 25 g del producto esperado. B) 3,5-Diisopropilbromobenceno. Se enfría a 0°C una mezcla de 25 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 180 ml de ácido acético, 120 ml de agua y 35 ml de una solución de HCl concentrada, se agrega gota a gota y manteniendo una temperatura inferior a 5°C, una solución de 7,6 g de nitrito de sodio en 30 ml de agua y se deja 30 minutos bajo agitación a -5°C. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 75 ml de H3PO2 al 50% enfriado a 0°C y se deja una noche bajo agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se extrae la mezcla reaccionante con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice procediendo a la elución con ciciohexano. Se obtienen 16,2 g del producto esperado. C) 3,5-Diisopropibenzonitrilo Se calienta durante 18 horas a una mezcla de 16,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 6, 95 g de cianuro cuproso en 50 ml de DMF. Luego de enfriar a TA, se vierte la mezcla reaccionante sobre 150 ml de agua y se deja 30 minutos bajo agitación a TA. Se enfría la mezcla en baño de hielo, se agrega 150 ml de etilendiamina y se deja 2 horas bajo agitación a TA. Se extrae la mezcla con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice procediendo a ia elución con cicIohexano/AcOEt (100/5<; v/v). Se obtienen 5,5 g del producto esperado. D) Ácido 3,5-diisopropilbenzóico. A una solución de 5,5 g dei compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de EtOH, se agrega una solución de 6,7 g de KOH en 10 ml de agua, y se calienta a reflujo durante 18 horas. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante, se vuelve a tomar el residuo con agua, se lava la fase acuosa con éter, se acidifica la fase acuosa hasta alcanzar pH = 1 por adición de HCl concentrado y se escurre el precipitado formado, se lava con agua y se seca. Se obtienen 5,4 g del producto esperado.

E) Éster etílico de ácido 3,5-diisopropilbenzóico. Se calienta durante 18 horas a reflujo una mezcla de 5,4g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de EtOH y 10 gotas de H2SO4. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante, se vuelve a tomar el residuo con agua, se neutraliza por adición de una solución al 10% de NaHCO3, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 6 g del producto esperado. F) Alcohol 3,5-diisopropilbencílico. A una suspensión de 1 g de hidruro de aluminio y de litio en 25 ml de THF, se agrega, gota a gota y a TA, una solución de 6 g del compuesto esperado en la etapa precedente en 50 ml de THF y se deja 30 minutos bajo agitación. Se hidroliza la mezcla reaccionante por adición de 1 ml de agua, 1 ml de NaOH 4N luego 3 mi de agua. Se filtran las sales minerales y se concentra al vacío el filtrado. Se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice procediendo a la elución con la mezcla cicIohexano/AcOEt (100/5; v/v) Se obtienen 4,4 g del producto esperado. G) Metanosulfonato de 3,5-diisopropilbencilo. A una solución de 4, 4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2, 5 g de trietilamina en 50 ml de DCM, se agrega gota a gota a TA una solución de 2,88 g de metanosulfonilo en 10 ml de DCM y se deja 30 minutos bajo agitación. Se lava la mezcla reaccionante con agua, se seca la fase orgánica sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 6,2 g del producto esperado. H) 3,5-diisopropilfenilacetonitrilo. A una solución de 6,2 g del compuesto obtenido en ia etapa precedente en 40 ml de EtOH, se agrega una solución de 1 ,8 g de cianuro de potasio en 10 ml de agua y se calienta a reflujo durante 3 horas. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante se vuelve a tomar el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía sobre columna de gel de sílice procediendo a la elución con ia mezcla ciciohexano/AcOEt (100/5; v/v). Se obtienen 2,2 g del producto esperado. I) Ácido 3,5-diisopropilfenilacético. A una solución de 2,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 40 ml de EtOH, se agrega una solución de 3,8 g de KOH en 10 ml de agua y se calienta a reflujo durante 5 horas. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante se vuelve a tomar el residuo con agua, se lava la fase acuosa con éter, se acidifica la fase acuosa hasta alcanzar pH = 1 por adición de HCl concentrado, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 2 g del producto esperado. PREPARACIÓN 3.1 Clorhidrato de 2-(piperidin-4-il)isobutiramida.

(Vil), HCl: X = -CH-C (CH3)2-CONH2. i A) 2-metii-2-(piridin-47il)propionitrilo.

Se enfría 0°C una mezcla de 3 g de clorhidrato de piridin-4-ilacetonitrilo en 50 ml de DMF, se agrega en pequeñas porciones 2,6 g de hidruro de sodio al 60% en aceite, y se deja 2 horas bajo agitación a TA.

Se enfría la mezcla reaccionante en un balo de hielo, se agrega gota a gota 6 g de yoduro de metilo y se deja una noche bajo agitación a TA. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla agua/hielo, se extrae con éter, se lava la fase orgánica por medio de una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgSO , se filtra y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H procediendo a la elución con DCM, luego con la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 2,39 g del producto esperado en forma de aceite que cristaliza. B) Clorhidrato de 2-(piridin-4-il)isobutiramida Se calienta a 100°C durante 15 minutos una mezcla de 2,39 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 10 ml de una solución de H2SO4 concentrado. Se enfría la mezcla reaccionante a TA, se agrega 50 g de hielo, se alcaliniza hasta alcanzar pH = 14 por adición de una solución de NaOH concentrada, se filtran las sales minerales, se extrae el filtrado con AcOEt luego con DCM, se secan las fases orgánicas juntas con MgSO4, se filtran y evaporan los solventes al vacío (F = 134°C, base). Se disuelve el producto obtenido en acetona, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 2,9 g del producto esperado. C) Clorhidrato de 2-(piperidin-4-il)isobutiramida. Se hidrogena durante 3 días a 60°C, bajo una presión de 60 bares una mezcla de 2,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1 g de PtO2 y 50 ml de MeOH. Se filtra el catalizador sobre Celite®, se lava con MeOH y se concentra el filtrado al vacío. Se vuelve a tomar el residuo en acetonitrilo, se escurre el precipitado formado, se lava con acetonitrilo luego con éter. Se obtienen 2,5 g del producto esperado, F >260°C. PREPARACIÓN 3.2 Diciohidrato de 2-(piperazin-1 -il)isobutiramida. (Vil), 2HCI: X -N-C(CH3)2-CONH2.

A) 2-(4-bencipiperazin-1 -il)-2-metilpropionitrilo. Se mezclan 4, 5 ml de acetona, 20 g de MgSO4 seco, 10 9 de N,N-dimetilacetamida, 10 g de 1 -bencilpiperazina y 9,5 ml de 2-hidroxiisobutironitrilo y se calienta a 45°C durante 48 horas bajo fuerte agitación. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo y se deja 30 minutos bajo agitación. Se extrae ia mezcla con éter, se ¡ava varias veces la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 13 g del producto esperado. B) Diclorhidrato de 2-(4-bencilpiperazin-1 -il)isobutiramida. Se calienta rápidamente a 110°C durante 30 minutos una mezcla de 13 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 130 ml de una solución de H2SO4 al 90%. Luego de enfriar a TA, se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se alcaliniza a pH = 10 por adición de una solución de NH OH concentrada y se escurre el producto cristalizado formado. Se disuelve el producto en DCM, se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evapora el solvente al vacío. Se vuelve a tomar el producto en éter clorhídrico y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 9,5 g del producto esperado. C) Diclorhidrato de 2-(piperazin-1 -il)isobutiramida. Se hidrogena durante una noche, a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 1 ,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,18 g de paladio sobre carbón al 10% en 30 ml de EtOH 95. Se filtra el catalizador sobre Celite® y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen 0,6 g del producto esperado. PREPARACIÓN 3.3 Diclorhidrato de 1-(piperazin-1-il)ciclohexancarboxamida.

A) 1 -(4-bencilpiperazin-1 -il)ciclohexancarbonitrilo. Se mezclan 5,7 g de ciclohexanona, 20 9 de MgSO4 seco, 10 g de N,N-dirnetilacetarnida, 10 g de 1 -bencilpiperazina y 9,5 ml de 2-hidroxiisobutironitrilo y se calienta a 45°C durante 48 horas bajo fuerte agitación. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo y se deja 30 minutos bajo agitación. Se extrae la mezcla con éter, se lava varias veces la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 15 g del producto esperado. B) Diclorhidrato de 1 -(4-bencilpiperazin-1-il)ciclohexancarboxamida. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa B de la Preparación 3.2 partiendo de 15 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 50 ml de una solución de H2SO4 al 90%. Se obtienen 5,5 g del producto esperado C) Diclorhidrato de 1 -(piperazin-1 -il)ciclohexancarboxamida. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa C de la Preparación 3.2 partiendo de 2,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,3 g de paladio sobre carbón al 10% en 30 ml de EtOH 95. Se obtiene 1 ,6 g del producto esperado. PREPARACIÓN 3.4 Diformato de N,N-dimetil-2-(piperazin-1 -il)isobutiramida. (Vil), 2HCO2H : X = N-C(CH3)2-CON(CH3)2. I A) N,N-dimetil-2-(4-bencilpiperazin-1 -il)isobutiramida A una mezcla de 2,6 g de compuesto obtenido en la etapa B de la Preparación 3.2 (base libre) en 50 de THF anhidro, se agrega en porciones 1 ,44 g de hidruro de sodio al 60% en aceite. Se agrega luego, gota a gota, 1 ,3 ml de yoduro de metilo y se deja 4 horas bajo agitación a TA. Se vierte la mezcla reaccionante en agua, se extrae con éter, se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evaporan los solventes al vacío. Se obtienen 1 ,8 g del producto esperado. B) Diformato de N,N-dimetil-2-(piperazin-1 -i!)isobutiramida. A una solución de 1 ,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 ml de MeOH, se agregan 2 g de formiato de amonio, 0,5 g de paladio sobre carbón al 5% y se deja 4 horas bajo agitación a TA. Se filtra el catalizador sobre Celite® y se concentra el filtrado al vacío. Se vuelve a tomar el residuo en AcOEt, se escurre el precipitado formado, se lava con AcOEt y se seca. Se obtienen 1 ,2 g del producto esperado. PREPARACIÓN 3.5 Clorhidrato de 1 -(piperidin-4-il)ciclohexancarboxamida.

A) 1 -(piridin-4-il)ciclohexancarbonitrilo. Se enfría a 0°C una mezcla de 3 g de clorhidrato de piridin-4-ilacetonitrilo en 50 ml de DMF, se agrega en pequeñas porciones 2, 6 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja 1 hora 30 minutos bajo agitación a TA. Se enfría la mezcla reaccionante en baño de hielo, se agrega gota a gota 2,7 ml de 1 ,5-dibromopentano y se deja 49 horas bajo agitación a TA. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de NH4CI, se extrae con éter, se lava tres veces la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO4 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H procediendo a la elución con DCM luego con la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 2,5 g del producto esperado, F = 79°C. B) Clorhidrato de 1 -(piridin-4-il)ciclohexancarboxamida. Se calienta a 100°C durante 15 minutos una mezcla de 2,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 15 ml de una solución concentrada de H2SO4. Se enfría la mezcla reaccionante a TA, se vierte sobre hielo, se alcaliniza hasta alcanzar pH = 14 por adición de una solución de NaOH concentrada, se escurre el precipitado formado, se lava con agua y se seca. Se disuelve el producto obtenido en acetona, se acidifica hasta alcanzar pH = 1 por adición de éter clorhídrico, se deja 30 minutos bajo agitación a TA y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 3 g del producto esperado, F 224°C (dea). C) Clorhidrato de 1 -(piperidin-4-il) ciclohexancarbozamida. Se hidrogena durante 3 días, a 60°C bajo una presión de 80 bares, una mezcla de 2,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0, 5 g de PtO2 y 50 ml de MeOH. Se filtra el catalizador sobre Celite® y se concentra al vacío el filtrado. Se vuelve a tomar el residuo en acetonitrilo, se deja 1 hora bajo agitación a TA, y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 2,7 g del producto esperado, F = 235°C. PREPARACIÓN 3.6 Clorhidrato de 1 -(piperidin-4-il)ciclopropancarboxamida.

A) 1 -(piridin-4-il)ciclopropancarbonitrilo. A una mezcla de 2,5 g de amiduro de sodio en 80 ml de DCM, se agregan 3,5 g de piridin-4-ilacetonitrilo luego 2,6 ml. de 1 ,2-dibromoetano y se deja una noche bajo agitación a TA. Se vierte la mezcla reaccionante en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evaporan los solventes al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice procediendo a la elución con DCM luego con la mezcla DCM/MeOH (99/1 ; v/v). Se obtienen 2,5 g del producto esperado.

B) Clorhidrato d 1 -(piridin-4-il) ciclopropancarboxamida Se calienta rápidamente a 100°C una mezcla de 2,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 20 ml de una solución de H2SO4 y se deja 1 hora bajo agitación a 100°C. Luego de enfriar a TA, se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se neutraliza a pH = 7 por adición de una solución de NH4OH al 20%, se escurre el precipitado formado, se lava con agua y se seca. Se disuelve el precipitado en DCM, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 1 ,8 g del producto esperado. C) Clorhidrato de 1-(piridin-4-il)ciclopropancarboxamida Se hidrogena durante 15 horas, a 80°C bajo una presión de 100 bares, una mezcla de 1 ,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,6 g de PrO2 y 50 ml de MeOH. Se filtra el catalizador sobre Celite® y se concentra al vacío el filtrado hasta alcanzar un volumen de 5 ml, y se agrega acetonitrilo hasta la cristalización. Se obtienen 1 ,7 g del producto esperado, luego de escurrir y secar. PREPARACIÓN 3.7 Clorhidrato de N,N-dimetil-2-(piperidin-4-il)isobutiramida. (Vil), HCl. x = -CH-C(CH3)2-CON(CH3)2 I A) Éster etílico del ácido 1-bencilpiperidin-4- carboxílico. A una mezcla de 25 g de isonipecotato de etilo y 25 g de K2CO3 en 125 ml de DMF, se agrega gota a gota 30 g de bromuro de bencilo manteniendo la temperatura de la mezcla reaccionante entre 25 y 30°C, luego se deja 1 hora bajo agitación a TA. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 1 litro de agua helada, se extrae dos veces con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO4 y se evapora el solvente al vacío. Se destila el aceite resultante obtenido bajo presión reducida. Se obtienen 29,2 g del producto esperado, Teb = 120-122°C bajo 2,7 Pa. B) 2-(1 -bencilpipen"din-4-il)propan-2-ol. A 200 ml de una solución 1 ,5 M de metil litio, como complejo con bromuro de litio en éter, se agrega bajo atmósfera de argón, gota a gota y manteniendo la temperatura del medio entre 25 y 30°C, una solución de 24,73 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de benceno, luego se calienta a reflujo durante 48 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a TA, luego se la vierte sobre 400 ml de una solución saturada de NH4CI en agua previamente enfriada en baño de hielo. Se extrae la mezcla tres veces con éter, se secan las fases orgánicas juntas sobre MgSO4 y se concentra al vacío el solvente. Se disuelve el residuo en 100 ml de acetona, se enfría a 10°C, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico, se escurre el precipitado formado y se lava con una mezcla acetona/éter (50/50; v/v). Se obtienen 24,5 g del producto esperado en forma de clorhidrato, F = 204°C. Para liberar la base, se vuelve a tomar el clorhidrato en una solución concentrada de NaOH, se extrae con éter, se seca sobre MgSO4 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 21 g del producto esperado, F = 66°C. C) Ácido 2-(1 -bencilpiperidin-4-il)-2-metilpropiónico. Se enfría a 3°C una mezcla de 5,98 g de ácido sulfúrico al 95% y 4,42 g de ácido sulfúrico humeante al 30% en SO3, se agrega gota a gota y manteniendo la temperatura por debajo de 1 0°C, una solución de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 1 ,55 g de ácido fórmico al 100%. Se deja 2 horas bajo agitación a 3-5°C, luego se deja que la temperatura suba a TA y se deja una noche a TA. Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se lleva a pH = 6,5 por adición de una solución concentrada de NaOH y por adición de una solución concentrada de NH4OH, se extrae tres veces con DCM, se secan las fases orgánicas juntas sobre MgSO4 y se concentra el solvente al vacío. Se vuelve a tomar el residuo con acetona, se escurre el precipitado y se seca. Se obtienen 1 ,22 g del producto esperado, F = 195°C. D) Clorhidrato de N,N-dimetil-2-(1 -bencilpiperidin-4- il)isobutiramida. Se deja 1 hora bajo agitación a TA una mezcla de 1 ,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,8 ml de trietilamina, 2,8 ml de una solución de 2 M de dimetilamina en THF, y 2,5 g de BOP en 20 ml de DCM. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante, se vuelve a tomar el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, con una solución de NaOH 1 N, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío el solvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H procediendo a la elución con DCM, luego con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1 ; v/v) a (95/5; v/v). Se disuelve el producto obtenido en acetona, se acidifica a pH = 1 por adición de éter clorhídrico, se escurre el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,8 g del producto esperado, F = 229°C. E) Clorhidrato de N,N-dimetil-2-(piperidin-4-il) isobutiramida. Se hidrogena durante una noche, bajo presión atmosférica y a TA, una mezcla de 0,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,2 g de paladio sobre carbón al 10% en 20 ml de MeOH. Se filtra él catalizador sobre Celite® y se concentra el filtrado al vacío. Se disuelve el residuo en acetonitrilo, se agrega éter, se escurre el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,51 g del producto esperado, F = 258°C. PREPARACIÓN 3.8 Clorhidrato de 2-metil-1 -(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-il)propan-1 -ona.

A) Clorhidrato de 2-(1-Bencilpiperidin-4-il)-2-metil-1-(morfolin-4-il)propan- 1-ona. Se calienta a 80°C durante 3 horas una mezcia de 1 g del compuesto obtenido en la etapa C de la Preparación 3.7 y 1 ,2 ml de cloruro de tionilo en 20 ml de 1 ,2- dicloroetano. Se concentra la mezcla reaccionante al vacío, se disuelve el cloruro de ácido así obtenido en 20 ml de DCM, se agrega esta solución a una mezcla de 0,7 g de morfolina, 1,6 ml de trietilamina en 20 ml de DCM previamente enfriado a 0°C y se deja 24 horas bajo agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcia reaccionante, se extrae el residuo con éter, se lava ia fase orgánica con una solución de NaOH 1 N, con agua, se seca sobre MgSO4 y se evapora el solvente al vacío. Se disuelve el producto obtenido en acetona, se acidifica hasta alcanzar pH = 1 por adición de éter clorhídrico, se escurre el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,7 g del producto esperado.

B) Clorhidrato de 2-metil-1 -(morfolin-4-il)-2-(piperidin- 4-il)propan-1 -ona. Se deja 4 horas bajo agitación a TA una mezcla de 0,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,7 g de formiato de amonio y 0,2 g de paladio sobre carbón al 10% en 10 ml de MeOH. Se filtra el catalizador sobre Celite® y se concentra el filtrado al vacío. Se disuelve el residuo en acetonitrilo, se agrega éter, se escurre el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,46 g del producto esperado, F = 225°C. EJEMPLO 1 Diclorhidrato de 2-[2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il) etil] -2-(3,4-diclorofenil) -4-[2-(3,5-dimetilfenil) acetil] morfolina, monohidratol isómero (-).

(I), 2HC1 : X A) 2-[2-(bensoiloxi)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-di.metilfenil)acetil]morfo!ina, isómero único. Se enfría en baño de hielo una mezcla de 2,2 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.1 , 1 ,48 g de trietilamina y 0,96 g de ácido 3,5-dimetilfenilacético en 40 ml de DCM, se agregan 2,85 g de BOP y se deja 3 horas bajo agitación dejando que ia temperatura suba a TA. Se concentra. la mezcla reaccionante al vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución de Na2CO3 al 10%, con agua, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2SO4 y se evapora ei solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gei de sílice H procediendo a la elución con la mezcla DCM/MeOH (100/0,5; v/v). Se obtienen 2,4 g del producto esperado en forma de aceite.

B) 2-(3,4-diclorofenil)-2-(2-hidroxietíl)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]morfolina, isómero único. Se deja 30 minutos bajo agitación a TA una mezcla de 2,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1 ,7 ml de una solución acuosa de NaOH al 30%, en 30 ml de MeOH. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante, se vuelve a tomar el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 1 ,92 g del producto esperado en forma de aceite. C) 2-(3,4-diclorofeníl)-2-[2-(metansulfoniloxi)etil]-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetJI]morfolina, isómero único. Se enfría en baño de hielo una solución de 1 ,92 del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,94 ml de trietilamina en 30 ml de DCM, se agrega gota a gota una solución de 0,57 g de cloruro de metansulfonilo en 10 mi de DCM y se deja 5 minutos bajo agitación. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante, se vuelve a tomar el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava ia fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 2,22 g del producto esperado en forma de aceite. D) Diclorhidrato de 2-[2-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-'(2-(3,5-dimetilfenil) acetil] morfolina, monohidrato, isómero (-). Se calienta a 80°C durante 3 horas una mezcla de 1 , 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,56 g de 1 -ciclohexilpiperazina y 0,61 g de K2CO3 en 2 ml de DMF. Luego de enfriar a TA, se agrega agua helada a la mezcla reaccionante, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H Procediendo a la elución con la mezcla DCM/MeOH (100/3; v/v). Se disuelve el producto obtenido en DCM, se agrega éter clorhídrico hasta alcanzar pH = 1 y se concentra al vacío. Se obtiene 0,51 g del producto esperado, previa concreción en mezcla DCM/pentano. a20D = - 28,7° (c = 1 ; MeOH). RMN1 H. d/ppm): 0,7 a 2,45: m: 18H; 2,5 a 4,65: m: 19H; 6,4 a 7,8: m: 6H; 1 1 ,8: s: 2H. EJEMPLO 2 Diclorhidrato de 2-[2-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-diclorofenil)acetil] morfolina, hemihidrato, isómero (+).

A) 2-[2-(benzoiloxi)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]morfoiina, isómero único. Se prepara dicho compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa A del EJEMPLO 1 partiendo de 1 ,92 g el compuesto obtenido en la Preparación 1.1 , 1 ,27 g de trietilamina, 1 ,04 g de ácido 3,5-diciorofenilacético, 35 ml de DCM y 2,46 g de BOP. Se obtienen 2,2 g del producto esperado en forma de aceite. B) 2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-d¡clorofenil) acetil] - 2-(2-hidroxietil)morfolina, isómero único.

Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa B del EJEMPLO 1 partiendo de 2,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1 , 5 ml de una solución acuosa de NaOH al 30% y 30 ml de MeOH. Se obtiene 1 ,8 g del producto esperado en forma de aceite. C) 2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]-2-[2-(metansulfoniloxi)etil]morfolina, isómero único. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa C del EJEMPLO 1 partiendo de 1 ,8 g el compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,59 g de trietilamina, 30 mi de DCM y 0,49 g de cloruro de metansulfonilo en 10 mi de DCM. Se obtienen 2 g del producto esperado en forma de aceite. D) Diclorhidrato de 2-[2-(4-ciclohexilpiperidin-1 -il)etíl]-2-(3,4-diclorofenil) -4-[2-(3,5-diclorofenil)acetil] morfolina, hemihidrato, isómero (+). Se prepara ese compuesto de acuerdo con ei modo operatorio descrito en la etapa D del EJEMPLO 1 partiendo de 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,45 g de 1 -ciciohexilpiperazina, 0, 51 g de K2CO3 y 2 ml de DMF. Se obtienen 0,54 g del producto esperado. a20D = +1 ,2° (c = 1 ; MeOH) . RMN1H: d (ppm): 0,8 a 2,5: m: 12H; 2,55 a 4,4: m: 19H; 7,0 a 8,0: m: 6H; 1 1 ,6: s: 2H. EJEMPLO 3 Diclorhidrato de 2-[2-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil] acetil] morfolina, hemihidrato, isómero (I), 2HC1 : X = /— : . - CR ; Ar = A)2-[2-(benzoiloxi)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolina, isómero único. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa A del EJEMPLO 1 partiendo de 2,23 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 .1 , 1 ,48 g de trietilamina, 1 ,59 g de ácido 3,5-bis(trifluorometil)fenilacético, 40 ml de DCM y 2,85 g de BOP. Se obtienen 2,4 g del producto esperado en forma de aceite. B)2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)feníl]acetil]-2-[2- (hidroxietil)morfolina, isómero único. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa B del EJEMPLO 1 partiendo de 2,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1 , 4 ml de una solución acuosa de NaOH al 30% y 30 ml de MeOH. Se obtienen 2 g del producto esperado en forma de aceite. C) 2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]-2-[2- (metansulfoniloxi)etil]morfolina, isómero único. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa C del EJEMPLO 1 partiendo de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,57 ml de trietilamina, 30 ml de DCM y 0, 47 g de cloruro de metansulfonilo en 10 ml de DCM. Se obtienen 2,29 g del producto esperado en forma de aceite. D) Diclorhidrato de 2-[2-(4-ciclohexilp¡perazin-1 -il)etil]-2-(3,4-diclorofenil)- 4-[2-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil] acetil[morfolina, hemihidrato, isómero (+)• Se calienta a 80-100°C durante 2 horas una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,29 g de 1 -ciciohexilpiperazina y 0, 71 g de K2CO3 en 3 ml de DMF. Luego de enfriar a TA, se vierte la mezcla reaccionante en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H procediendo a la elución con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (1 00/2; v/v) a (100/5; v/v) . Se disuelve el producto obtenido en DCM, se agrega éter clorhídrico hasta alcanzar pH = 1 y se concentra al vacío. Se obtiene 0,6 g del producto esperado luego de la concreción en la mezcla DCM/pentano. a20D = +2 3,4 ° (c = 0,5; MeOH). RMN1H: d (ppm): 0,8 a 2,6: m: 12H; 2,6 a 4,3: m: 19H: 7, 1 a 8,0: m: 6H; 1 1 ,8: m: 2H. EJEMPLO 4 Clorhidrato de 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1 -metiletil)piperidin-l-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil) acetil] morfolina, sesquihidrato, isómero (.) (I), HCi : X = H2NCO-C(CH5)2- H- ; R, = -CH3 ; Ar = - " ci l A)2-(3,4-diclorofenil)-2-(formilmetil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil) acetil]morf olina, isómero único. Se enfría a -60°C bajo atmósfera de nitrógeno, una solución de 0,63 ml de cloruro de oxalilo en 20 ml de DCM, se agrega gota a gota una solución de 1 ,3 ml de DMSO en 20 ml de DCM, luego una solución de 2,55 g del compuesta obtenido en la etapa B del Ejemplo 1 y 1 ,84 ml de DMSO en 20 ml de DCM. Se deja 30 minutos bajo agitación a -60°C, se sube a -50°C, se agregan 5,2 ml de trietiiamina y se deja gen agitación dejando que vuelva a subir la temperatura a TA. Se lava la mezcla reaccionante con una solución de HCl 2N, con agua, con una solución saturada de NaHCO3, con agua, se seca la fase orgánica con MgSO4 y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 2,38 g del producto esperado. B) Clorhidrato de 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1 -metiletil)piperidin-1 -il]etil]-2-(3l4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil) acetil] morfolina, sesquihidrato, isómero A una solución de 0,64 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 ml de DCM, se agrega a TA y bajo atmósfera de nitrógeno, 0,26 g del compuesto obtenido en ia Preparación 3.1 (base libre), luego 0,74 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 8 gotas de ácido acético y se deja una noche bajo agitación a TA. Se alcaliniza la mezcla reaccionante hasta alcanzar pH = 8 por adición de una solución saturada de NaHCO3, se extrae con DCM, se lava tres veces la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO4 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H procediendo a la elución con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (100/1 ; v/v) hasta (100/5; v/v). Se disuelve el producto obtenido en DCM, se agrega éter clorhídrico hasta alcanzar pH = 1 , se escurre el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,631 g del producto esperado a20D = -23,8° (c = 0,5; MeOH). RMN1 H: d (ppm) : 0, 8 a 1 , 2: se: 6H; 1 ,2 a 2,0,: m: 6H; 2,0 a 4,8: m: 21 H; 6,6 a 8,8: m: 8H; 1 0,2: se: IH. EJEMPLO 5 Clorhidrato de 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1 -metiletil)piperidin-1 -il]eti¡]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dietilfenil) acetil] morfolina, hemihidrato, isómero (-).

(I), HCl : X = H,NCO-C(CH3)2-CH- ; R, = -CH2CH3 ; ?r = - o l A)2[2-(benzoiloxi)etil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(2-(3,5-dimetilfenil)acetil]morfolina, Isómero único. Se enfría a 0°C, una solución de 2,27 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 .1 en 25 ml de DCM, se agrega 1 , 15 g del compuesto obtenido en la Preparación 2.2, 0,72 g de trietilamina luego 3, 17 g de BOP y se deja 1 hora bajo agitación. Se extrae la mezcla reaccionante con DCM, se lava la fase orgánica con agua, con una solución tampón de pH = 2, con agua, con una solución de NaHCO3 al 10% con agua se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H procediendo a la elución con DCM luego con la mezcla DCM/MeOH (1 00/1 ; v/v). Se obtienen 3, 1 g del producto esperado. B) 2-(3,4-diclorofenil)-2-(2-hidroxietil)-4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfolina, isómero único. Se deja 1 hora bajo agitación a TA una mezcla de 3, 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1 ,5 ml de una solución acuosa de NaOH al 30%, en 130 ml de MeOH. Se concentra la mezcla reaccionante al vacío, se extrae el residuo por medio de una mezcla AcOEt/éter (50/50; v/v) , se lava tres veces la fase orgánica con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H procediendo a la elución con DCM luego con la mezcla DCM/MeOH (100/2; v/v). Se obtienen 2 g del producto esperado. C) 2-(3,4-diclorofenil)-2-(formilmetil)-4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfolina, isómero único. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa A del Ejemplo 4 partiendo de 0,67 g de cloruro de oxalilo en 20 ml de DCM, 1 ,0 g de DMSO en 10 ml de DCM, 2,0 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1 ,44 g de DMSO en 20 ml de DCM y 2,9 g de trietiiamina. Se obtienen 1 ,95 g del producto esperado.

D) Clorhidrato de 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1 -metiletil)piperidin-1 -il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dietilfenil) acetiljmorfolina, hemihidrato, isómero. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa E del Ejemplo 4 partiendo de 0,58 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de DCM, 0,23 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 (base libre), 0,58 9 de triacetoxiborohidruro de sodio y 8 gotas de ácido acético. Se obtiene 0,4 g del producto esperado. a20D = -23, 4o (c = 0, 5; MeOH). RMN, H: 8 (ppm) : 0, 6 a 1 , 8: m: 18H; 1 ,8 a 4,8: m: 19H; 6,4 a 8,0: m: 8H; 9,8 a 10,2: se: 1 H . EJEMPLO 6 Clorhidrato de 2-[2-[4-(1 -carbamoilciclohexil)piperidin-1 -il]etil]-2-(3,4- diclorofenil)-4-[2-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]acetil] morfolina, isómero A)2-(3,4-diclorofenil)-2-(formilmetil)-4-[2-[3, 5-bis (trifluorometil) 10 fenil]acetil)morfolina, Isómero único. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa A del Ejemplo 4 partiendo de 0,62 g de cloruro de oxalilo en 15 ml de DCM, 1 ,26 ml de DMSO en 15 ml de DCM, 3, 15 g del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 3 y 1 ,81 ml de DMSO en 1 5 ID ml de DCM y 5, 12 ml de trietilamina. Se obtienen 3, 13 g del producto esperado. B)Clorhidrato de 2-[2-[4-(1 -carbamoilciclohexil) piperidin-1 -il]etil]-2-(3,4- diclorofenil)-4-[2-[3, 5-bis (trifluorometil)fenil]acetil]morfolina, isómero (+). Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio 0 descrito en la etapa B del Ejemplo 4 partiendo de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 ml de DCM, 0, 1 98 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.5 (base libre), 0,46 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 7 gotas de ácido acético. Se obtiene 0,467 g del producto esperado. 5 a20D = +28, 8o (c = 0,5; MeOH) RMN1 H: d (ppm) : 0,6 a 1 ,9: m: 12H; 1 ,9 a 4,5: m: 18H; 6,8 a 8,2: m: 8H; 9,8 a 1 0,4: 2s: 2H . Procediendo de acuerdo con los modos operatorios descritos en los Ejemplos precedentes, se preparan los compuestos conforme a la invención que se reúnen en la siguiente Tabla I. TABLA 1 (a) Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa B del Ejemplo 4 partiendo del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 4 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.2 en forma de base libre. (b) Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa B del Ejemplo 4 partiendo del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 4 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.3 en forma de base libre. (c) Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa D del Ejemplo 5 partiendo del compuesto obtenido en la etapa C del Ejemplo 5 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.2 en forma de base libre. (d) Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa D del Ejemplo 5 partiendo del compuesto obtenido en la etapa C del Ejemplo 5 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.4 en forma de base libre. (e) Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa D del Ejemplo 5 partiendo del compuesto obtenido en la etapa C del Ejemplo 5 y de 1 -ciclohexilpiperazina. (f) Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa B del Ejemplo 4 partiendo del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 4 y del compuesta obtenido en la Preparación 3.6 en forma de base libre. (g) Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa B del Ejemplo 4 partiendo del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 6 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.2 en forma de base libre. EJEMPLO 7: RMN1H: d (ppm): 1 ,6: se: 6H; 2,0 a 2,4: m: 8H; 2,5 a 5,0: m: 18H; 6,6 a 8,0: m: 10H. EJEMPLO 8: RMN1H: d (ppm): 0,8 a 2,4: m: 18H; 2,6 a 4,8: m: 18H; 6,4 a 8,2: m: 8H. EJEMPLO 9: RMN1H: d (ppm): 0,8 a 1 ,2: 2t: 6H; 1 , 4: se: 6H; 2,0 a 5,0: m: 24H; 6,4 a 8,0: m: 6H. EJEMPLO 10: RMN1H: d (ppm): 0,6 a 1 ,8: m: 12H; 2,0 a 4,8: m: 32H; 6,4 a 8,0: m: 6H; 10,6 a 1 1 : se: 2H. EJEMPLO 1 1 : RMN1H: d (ppm): 0,9 a 2,7: m: 22H; 2,7 a 4,8: m: 19H; 6,4 a 7,8: m: 6H; 1 1 ,75: s: 1 H.

EJEMPLO 1 2: RMN1 H: d (ppm) : 0, 4 a 1 , 0: 2mt: 4H; 1 , 3 a 2, 5: m: 1 3H; 2, 55 a 4, 5: m: 14H; 6, 4 a 7, 8: m: 8H; 10, 1 : s: 1 H. EJEMPLO 1 3: RMN1H: d (ppm): 1 ,4: se: 6H; 2, 15 a 4,4: m: 20H; 7,2 a 8,2: m: 8H. EJEMPLO 14 Clorhidrato de 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1 -metiletil)piperidin-1 -il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-diclorofenil) acetil] morfolina, hemihidrato, isómero (+)- (I), HCl : X A)2-(3,4-diclorofenil)-2-(formilmetil)-4-[2-(3,5-diclorofenil) acetil] morfolina, isómero único. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa A del Ejemplo 4 partiendo de 0, 715 g de cloruro de oxalilo en 15 mi de DCM, 1 ,08 g de DMSO en 15 ml de DCM, 2, 14 g del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 2 y 1 ,55 g de DMSO en 1 5 ml de DCM y 2,89 g de trietilamina. Se obtienen 2, 13 g del producto esperado. B) Clorhidrato de 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1 1 -metiletil)piperidin-1 -il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-2-(form¡lmetil)-4-[2-(3,5-diclorofenil) acetil] morfolina, hemihidrato, isómero Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa B del Ejemplo 4 partiendo de 0,47 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 ml de DCM, 0,21 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 (base libre), 0,5 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 8 gotas de ácido acético. Se obtiene 0,428 g del producto esperado. a20D = +4,8° (c = 0,5; MeOH). RMN1 H: d (ppm): 0, 9: s: 6H; 1 , 3 a 2, 5: m: 7 H; 2, 5 a 4, 2: m: 14H; 6,6 a 7,8: m: 8H; 1 0, 1 : 2s: 1 H. EJEMPLO 1 5 Clorhidrato de 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1 -metiletil)piperidin-1 -il]etil]-2-(3,4- diclorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil] acetil] morfolina, monohidrato, isómero (+).

Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla de 0,3 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 y 0,6 g de K2CO3 en 10 ml de acetonitrilo. Se filtra un insoluble y se concentra el filtrado al vacío. Se ID disuelve el producto de la Preparación 3.1 en forma de base libre así obtenido en 20 ml de DCM, se agrega 0, 77 g del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 6, luego 0,62 g de triacetoxiborhidruro de sodio y 8 gotas de ácido acético y se deja una noche bajo agitación a TA y bajo atmósfera de nitrógeno. Se alcaliniza la mezcla reaccionante hasta 0 alcanzar pH = 8 por adición de una solución de Na2CO3 al 10%, se extrae con DCM, se lava tres veces la fase orgánica con agua, con una solución saturada de NaCI, se seca sobre MgSO y se evapora el solvente al vacío.

Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H procediendo a la elución con DCM, luego con la mezcla DCM/MeOH (95/5; v/v) . Se disuelve el 5 producto obtenido en AcOEt, se agrega éter clorhídrico hasta alcanzar pH = 1 , se escurre el precipitado formado y se seca. Se obtiene 0,5 g del producto esperado. a20D = +29°(c = 0,5: MeOH). RMN1H: 8 (ppM) 1 , 0; s: 6H; 1 , 4 a 2, 5: m: 6H; 2,5 a 4,4: m: 1 5H; 6,8 a 7,2: 2s: 2H; 7,3 a 8, 1 : m: 6h; 9,7 A 10, 15: 2S: 1 H. EJEMPLO 16 Diclorhidrato de 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1 -metiletil) piperazin-1 -il] etil]-2- (3, 4-diclorofenil) -4-[2-(3,5-diisopropilfenil) acetil] morfolina, monohidrato, isómero 10 (I), 2HC1 : X Ar - 4 Va Cl A) 2-(3,4-diclorofenil)-2-(2-hidroxietil)-4-[2-(3,5-diisopropilfenil) acetil] morfolina, isómero único. 5 Se enfría a 0°C una mezcla de 1 ,78 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 .2, 0,8 g de trietilamina y 1 ,4 g de ácido 3,5- diisopropilfenilacético en 40 ml de DCM, se agregan 2, 85 g de BOP y se deja 30 minutos bajo agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reaccionante, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con 20 agua, con una solución tampón pH = 2, con agua, con una solución de NaOH 1 N, con agua, se seca sobre Na2SO4 y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H procediendo a la elución con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (1 001 1 ; v/v) a (100/3;v/v). Se obtienen 1 ,2 g del producto esperado. 25 B) 2-(3,4-diclorofenil)-2-(formiletil)-4-[2-(3,5-diisopropilfenil) acetil] - — rr i lín ntrti tr -- •*- -" --• - * - 86 - morfolina, isómero cínico. Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa A del Ejemplo 4 partiendo de 0, 4 g de cloruro de oxalilo en 20 ml de DCM, 0,6 g de DMSO en 10 ml de DCM, 1 ,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,8 g de DMSO en 20 ml de DCM y 1 ,64 g de trietilamina. Se obtiene 1 , 1 g del producto esperado. C) Diclorhidrato de 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1 -metíletil)piperazin-1 -il] etil]-2-(3,4-diclorofeni-1 ) -4- [2-(3,5-diisopropilfenil) acetil] morfolina, monohidrato, isómero (-). Se prepara ese compuesto de acuerdo con el modo operatorio descrito en la etapa B del Ejemplo 4 partiendo de 0,45 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de DCM, 0,2 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.2 en forma de base libre, 0,4 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 8 gotas de ácido acético. Se obtiene 0,3 g del producto esperado. a20D = -18,4° (c = 0,25; MeOH). RMN1 H. d (ppm) : 0,8 a 1 ,7: m: 18H; 2,2: mt: 2H; 2,5 a 4,7: m: 18H; 6,4 a 8,0: m: 8H.

Claims

REIVINDICACIONES Compuesto de la fórmula: a cual: Ar representa un fenilo monosustituido o bisustituido por un átomo de halógeno; un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; X representa un grupo RT representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un trifluorometilo; R2 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo - CR4R5CONR6R7; R3 representa un grupo -CR4R5CONR6R7; R y R5 representan el mismo radical elegido entre: un metilo, un etilo, un n-propilo o un n-butilo; o bien R y R5 junto con el átomo de carbono al cual están unidos constituyen un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 cada uno independientemente representa un hidrógeno; un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o bien R6 y R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre el azetidin-1 -ilo, el pirrolidin-1 -ilo, el piperidin-1 - ilo, el morfolin-4-ilo, el tiomorfolin-4-ilo o el perhidroazepin-1 -ilo; así como sus sales eventuales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos. 2. Compuesto según la reivindicación 1 en el cual Ar representa un 3,4-diclorofenilo. 3. Compuesto según la reivindicación 1 en el cual los sustituyentes R, representan un átomo de cloro, un metilo, un etilo, un isopropilo o un trifluorometilo. 4. Compuesto según la reivindicación 1 en el cual X y R--N representa un grupo \ en el cual R2 representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 5. Compuesto según la reivindicación 4 en el cual R2 representa un ciclopentilo o un ciclohemilo. 6. Compuesto según la reivindicación 1 en el cual X .. R -N" representa un grupo X en el cual R2 representa un grupo - CR4R5CONR6R7. 7. Compuesto según la reivindicación 6 en el cual R4 y R5 representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un ciciohexilo. 8. Compuesto según la reivindicación 6 en el cual R6 y R7 son semejantes y representan hidrógeno o un metilo. 9. Compuesto según la reivindicación 1 en el cual X representa un grupo en el cual R3 representa un grupo -CR R5CONR6R7. 1 0 Compuesto según la reivindicación 9 en el cual R y R5 representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al cual están unidos constituyen un ciciohexilo o un ciclopropilo. 1 1 . Compuesto según la reivindicación 9 en el cual Re y 7 son semejantes y representan hidrógeno o un metilo. 12 Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula: en la cual: R'1 representa un átomo de cloro, un metilo, un etilo, un isopropilo o un trifluorometilo; R'2 representa un ciclopentilo o un ciciohexilo; así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos. 13. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula: en la cual: R\ representa un átomo de cloro, un metilo, un etilo, un isopropilo o un trifluorometilo; R'4 y R'5 representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un ciciohexilo; R'e y R'7 son semejantes y representan hidrógeno o un metilo; así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos. 14. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula: en la cual: R'i representa un átomo de cloro, un metilo, un etilo, un isopropilo o un trifluorometilo; R' y R'5 representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, constituyen un ciclopropilo o un ciciohexilo; R'6 y R'7 son semejantes y representan hidrógeno o un metilo; así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus 5 solvatos y/o sus hidratos. 15. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 de fórmula (I), (I'), (I") o (I'") en forma ópticamente pura. 16. 2-[2-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-0 [2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil] morfolina, isómero (+), sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos. 17. 2-[2-[4-(1 -carbamoildiclohexil)piperidin-1 -il]etil]-2-(3,4- diclorofenil)-4-(2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolina, isómero (+) sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos. 5 18. 2-[2-[4-(1 -carbamoil-1 -metiletil)piperazin-1 -il)etil]-2-(3,4- diclorofenil)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morf olina, isómero (+), sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos. 19. 2-[2-(4-(1 -carbamoil-1 -metiletil)piperidin-1 -il]etil]-2-(3,4- diclorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfoiina, isómero (+) , 0 sus sales, sus soivatos y/o sus hidratos. 20. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , de sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque: 1 a) un compuesto de fórmula: en la cual Ar es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 y E representa hidrógeno o un grupo O-protector, se trata con un derivado funcional de un ácido de fórmula: en la cual R, es como se define para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1 , para dar un compuesto de la fórmula: 2a) opcionalmente, cuando E representa un grupo protector, se remueve por la acción de un ácido o base, para dar el alcohol de la fórmula: 3a) el alcohol obtenido en al etapa 1 a) o en la etapa 2a) de la fórmula (IV, E = H) se trata con un compuesto de la fórmula: Y-SO2-CI (V) en la cual Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo, trifluorometilo, para obtener un compuesto de fórmula: (VI) 4a) se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula: NH (VII) en la cual X es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (1 ) en la reivindicación 1 ; 5a) y eventualmente, se transforma el compuesto así obtenido en una de sus sales con un ácido inorgánico u orgánico. 21 . Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (1 ) según la reivindicación 1 , de sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque: 1 b) un compuesto de fórmula: en la cual Ar es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 , E representa hidrógeno o un grupo O-protector, se trata con un derivado funcional de un ácido de fórmula: en la cual RT es como se define para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1 , para dar un compuesto de la fórmula: opcionalmente, cuando E representa un grupo protector, se remueve por la acción de un ácido o base, para dar el alcohol de la fórmula: (IV, E = H) 2b) el compuesto de la fórmula (IV = E = H) así obtenido se oxida para preparar un compuesto de la fórmula: 3b) el compuesto de la fórmula (Vll l) se reacciona con un compuesto de la fórmula: X NH (VII) en la cual X es como se define para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 1 , en la presencia de un ácido, seguido por reducción de la sal de imio intermedio formada, por medio de un agente reductor; 4b) y, opcionalmente el compuesto así obtenido se convierte en una de las sales del mismo con un ácido orgánico o inorgánico. 22. Compuesto de fórmula: en la cual: -Ar representa un fenilo monosustituido o bisustituido por un * •»— •*- átomo de halógeno; un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; -E representa hidrógeno o un grupo O-protector; -R? representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o un trifluorometilo; en forma enantioméricamente pura o en forma racémica. 23. Compuesto según la reivindicación 22 de fórmula (IV) en la cual E representa hidrógeno. 24 Compuesto de fórmula: -Ar representa un fenilo monosustituido o bisustituido por un átomo de halógeno; un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; -Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo o trifluorometilo; -Ri representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o un trifluorometilo, en forma enantioméricamente pura o en forma racémica. 25. Compuesto de fórmula: (VIH) en la cual: -Ar representa un fenilo monosustituido o bisustituido por un átomo de halógeno; un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; -¡O?máíUlm i -R, representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o un trifluorometilo, en forma enantioméricamente pura o en forma racémica. 26. Composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables. 27. Composición farmacéutica según la reivindicación 26, que contiene de 0, 1 a 1000 mg de principio activo, en forma de unidad de dosificación en la cual el principio activo está mezclado con al menos un excipiente farmacéutico. 28. Uso de los compuestos de fórmula (1 ) según la reivindicación 1 o una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados a tratar cuaiquier patología donde la sustancia P y/o los receptores NK1 humanos se incluyen. 29 Uso según la reivindicación 28, para la preparación de medicamentos destinados a tratar las patologías del sistema respiratorio, gastrointestinal, urinario, inmunitario, cardiovascular, dei sistema nervioso central así como también el dolor, migraña, inflamaciones, náuseas, vómitos y enfermedades de la piel. 30. Uso según la reivindicación 29 para la preparación de medicamentos destinados a tratar la bronquitis crónica obstructiva, asma, incontinencia urinaria, síndrome de colon irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosas, depresión, ansiedad y epilepsia. ¡m áiib^ „«<"*» * - 97 - 31. Medicamento, caracterizado porque consiste de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19. t*«». - 98 - RESUMEN La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) y las sales de los mismos con ácidos orgánicos y minerales, los solvatos y/o hidratos de los mismos, que muestran una fuerte afinidad y grado elevado 5 de selectividad con respecto a receptores NKi humanos de sustancia P. La invención también se refiere a un método para la producción de dichos derivados, compuestos intermedios de las fórmulas (IV), (VI) y (Vlll) utilizadas en la producción de los mismos, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados y ei uso de las mismas en la 0 producción de medicamentos para el tratamiento de patologías en donde la sustancia P y/o los receptores NKi humanos se incluyen.