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DE10127922A1 - Verwendung von phosphororganischen Hydroxamsäurederivaten zur Herstellung von Arzneimitteln für die therapeutische und prophylaktische Behandlung von Infektionen - Google Patents

Verwendung von phosphororganischen Hydroxamsäurederivaten zur Herstellung von Arzneimitteln für die therapeutische und prophylaktische Behandlung von Infektionen

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Publication number
DE10127922A1
DE10127922A1 DE10127922A DE10127922A DE10127922A1 DE 10127922 A1 DE10127922 A1 DE 10127922A1 DE 10127922 A DE10127922 A DE 10127922A DE 10127922 A DE10127922 A DE 10127922A DE 10127922 A1 DE10127922 A1 DE 10127922A1
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DE
Germany
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substituted
viruses
genus
bacteria
unsubstituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE10127922A
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English (en)
Inventor
Hassan Jomaa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bioagency AG
Original Assignee
Jomaa Pharmaka GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jomaa Pharmaka GmbH filed Critical Jomaa Pharmaka GmbH
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Abstract

Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 in der A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CR¶5¶R¶6¶-, -CR¶5¶R¶6¶CH(OH)-, -CR¶5¶R¶6¶CO- und -COCR¶5¶R¶6¶- besteht, zur Herstellung von Arzneimitteln für die therapeutische und prophylaktische Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, verursacht durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von phosphororganischen Hydroxamsäurede­ rivaten und ihren Salzen, Estern und Amiden zur therapeutischen und prophylaktischen Be­ handlung von Infektionen.
Es besteht ein starker Bedarf, für die Bereicherung der Behandlung von Mensch und Tier Mittel bereitzustellen, die nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern auch im Gegensatz zu anderen Arzneimitteln verringerte Nebenwirkungen zeigen und damit eine ge­ ringere Gesundheitsgefahr für den Menschen bedeuten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Substanz bereitzustellen, die universell bei Infektionen durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten bei Menschen und Tie­ ren einsetzbar ist und die oben angegebenen Bedingungen erfüllt.
Phosphonomethylglycylhydroxamsäure und ihre Salze sind bereits in dem Europäi­ schen Patent mit der Veröffentlichungsnummer 0 039 310 als Herbizide beschrieben worden.
Überraschend zeigt sich nun, daß Phosphonomethylglycylhydroxamsäure und ihre Derivate eine ausgezeichnete antiinfektiöse Wirkung gegen Viren, Bakterien, Pilze, ein- und mehrzellige Parasiten zeigt. Die Aufgabe wird somit durch in Anspruch 1 definierten Verbin­ dungen gelöst. Weiterbildungen der Erfindung sind durch die Unteransprüche gekennzeich­ net.
Die Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I):
in der A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CR5R6-, -CR5R6CH(OH)-, -CR5R6CO- und -COCR5R6- besteht,
in der R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und un­ substituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsub­ stituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstitu­ iertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstitu­ iertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl- heterocyclischem Rest, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Peri­ odensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
in der R2, R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituier­ tem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituier­ tem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substitu­ iertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest und Benzolsulfonyl besteht,
in der R8 und R9 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubsti­ tuiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubsti­ tuiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsub­ stituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest, OX3 oder OX4 besteht,
wobei X8 oder X9 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausge­ wählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsub­ stituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammo­ nium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
wobei sämtliche Gruppen mit Phenylgruppen, Hydroxy-, Oxo-, Halogen-, CN-, (C0-9)(C0-9)-Amino-, C1-9-Alkyl-, C1-9-Alkoxyguppen und die cyclischen Reste auch mit Nitro­ gruppen und R2 auch mit einer Carboxygruppe substituiert sein können,
und deren Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
Bevorzugt ist R1 ein Wasserstoff ein Metall der ersten, zweiten oder dritten Haupt­ gruppe des Periodensystems, wie Na, K, Ca, Mg, Al, Cu sowie Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten.
Bevorzugt sind R8 und R9 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasser­ stoff, Methyl, Ethyl, OX8 und OX9 besteht, wobei OX8 und OX9 bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, wie Na, K, Ca, Mg, Al, Cu sowie Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammonium­ verbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht. D. h. es wer­ den die Salzverbindungen der phosphororganischen Verbindungen mit organischen oder an­ organischen Basen (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammonium­ salz, Magnesiumsalz, Triethylaminsalz, Ethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ethylen­ diaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z. B. Argi­ ninsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz etc.) und dergleichen gebildet.
Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nach­ folgend angegeben:
"Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren ent­ sprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül um­ fassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.
Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.
Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.);
Alkylthioalkanoyl (z. B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.);
Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.);
Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopro­ poxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.);
Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl etc.);
(N-Alkyl)-thiocarbamoyl (z. B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.);
Alkylcarbamimidoyl (z. B. Methylcarbamimidoyl etc.);
Oxalo;
Alkoxalyl (z. B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Koh­ lenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hy­ droxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycar­ bonyl, Acylamino (z. B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z. B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen sub­ stituierte Alkanoyle zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phe­ nyl, Toluyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.);
Aralkanoyl (z. B. Phenylacetyl etc.);
Aralkenoyl (z. B. Cinnamoyl etc.);
Aryloxyalkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl etc.);
Arylthioalkanoyl (z. B. Phenylthioacetyl etc.);
Arylaminoalkanoyl (z. B. N-Phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.);
Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.);
Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl etc.);
Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.);
Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl etc.).
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasser­ stoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufwei­ sen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest be­ reits angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acy­ loxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino sub­ stituiertes Aralkanoyl angegeben sowie
Arylthiocarbamoyl (z. B. Phenylthiocarbamoyl etc.);
Arylcarbamimidoyl (z. B. Phenylcarbamimidoyl etc.).
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphatischer 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Grup­ pe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z. B. Thiophenyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicoti­ noyl etc.);
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoffund Schwefel aufweist (z. B. Thiophen-ylacetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4- thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. einen oder mehrere geeignete Substitu­ enten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden.
"Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 18 Kohlenstoffa­ tomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
Zu "Alkenyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Vinyl, Propenyl (z. B. 1-Propenyl, 2-Propenyl), 1- Methylpropenyl, 2-Methylpropenyl, Butenyl, 2-Ethylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Zu "Alkinyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen.
Cycloalkyl steht für ein ggfs. substituiertes C3-C7-Cycloalkyl oder einen Bi- oder Tricycloalkyl aus C3-C7-Ringen; als mögliche Substituenten sind u. a. Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und der­ gleichen geeignet. Ein heterocyclischer Rest ist entsprechend ein wie oben definiertes Cy­ cloalkyl, bei dem ein, zwei oder mehrere Kohlenstoffatome im Ring unabhängig voneinander durch Sauerstoff-, Stickstoff oder Schwefelatome ersetzt sind.
Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl Naphthyl usw., der ggf einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und der­ gleichen.
Zu "Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhy­ dryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Sub­ stituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Beim obigen Ester kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (I) können in ihrer proto­ nierten Form als Ammoniumsalz organischer oder anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Benzoesäure, etc. vorliegen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel (1) lassen beispielswei­ se für Doppelbindungen enthaltende oder chirale Gruppen R1 bis R9, X1, X8, X9 und A das Auftreten räumlicher Isomerer zu. Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen umfaßt alle räumlichen Isomere sowohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen.
Besonders bevorzugt sind Einzelverbindungen, die den nachfolgenden Strukturfor­ meln entsprechen:
Die phosphororganischen Verbindungen sind insbesondere für die therapeutische und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier geeignet, die durch Viren, Bakterien, ein- und mehrzellige Parasiten und Pilze hervorgerufen werden.
Die Verbindungen sind gegen einzellige Parasiten (Protozoen) wirksam, insbesonde­ re gegen Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozysto­ se, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeg­ lerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.
Sie sind daher insbesondere als Malariaprophylaxe und als Prophylaxe der Schlaf­ krankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmanio­ sen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sar­ kozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lam­ bliose geeignet.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind insbesondere gegen die folgenden Bakterien einsetzbar:
Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacte­ rium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomyceta­ ceae, insbesondere der Gattung Actinomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbe­ sondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacteri­ um avium, Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia tra­ chomatis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Liste­ ria monocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotu­ berculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasma­ taceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bordetella, Bakterien der Familie Neiseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Fa­ milie Vibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Pho­ tobacterium, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas, Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobaeter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Helicobacter pylori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbeson­ dere Borrelia burgdorferi, Bakterien der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Le­ gionellaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bar­ tonellaceae, Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Dermatophilus, Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gattungen Pseu­ domonas und Xanthomonas, Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia, Klebstella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia und Shigella, Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus, Bakterien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattungen Mcrococcus und Staphylococcus, Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium.
Damit eignen sich phosphororganischen Verbindungen und ihre Derivate zur Be­ handlung der Diphterie, der Acne vulgaris, der Listeriosen, des Rotlaufs bei Tieren, der Gas­ brand beim Mensch und beim Tier, Pararauschbrand bei Mensch und Tier, Tuberkulose bei Mensch und Tier, Lepra, und weitere Mykobacteriosen bei Mensch und Tier, der Paratuber­ kulose der Tiere, Pest, mesenterialen Lymphadenitis und Pseudotuberkulose bei Mensch und Tier, Cholera, Legionärskrankheit, Borreliose bei Mensch und Tier, Leptospirosen bei Mensch und Tier, Syphilis, Campylobacter-Enteritiden bei Mensch und Tier, Moraxella- Keratokonjunctivitis und Serositis der Tiere, Brucellosen der Tiere und des Menschen, Milz­ brand bei Mensch und Tier, Aktinomykose bei Mensch und Tier, Streptotrichosen, Psittako­ se/Ornithose bei Tieren, Q-Fieber, Ehrlichiose.
Weiter ist der Einsatz nützlich bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
Es können auch Kombination mit einem weiteren Antibiotikum zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen eingesetzt werden. Für Kombinationspräparate mit anderen Antiinfektiva eignen sich insbesondere Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomycin, Protionamid und Dapson zur Behandlung der Tuberkulose.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind ferner insbesondere bei Infektionen mit fol­ genden Viren einsetzbar:
Parvoviridae: Parvoviren, Dependoviren, Densoviren, Adenoviridae: Adenoviren, Mastadenoviren, Aviadenoviren, Papovaviridae: Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (sogenannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK-Virus, und Miopapo­ vaviren, Herpesviridae: Alle Herpesviren, insbesondere Herpes-Simplex-Viren, der Varizel­ len/Zoster-Viren, menschlicher Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Viren, alle humanen Herpes­ viren, humanes Herpesvirus 6, Humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8, Poxviri­ dae: Pockenviren, Orthopox-, Parapox-, Molluscum-Contagiosum-Virus, Aviviren, Caprivi­ ren, Leporipoxviren, alle primär hepatotropen Viren, Hepatitisviren: Hepatitis-A-Viren, He­ patitis-B-Viren, Hepatitis-C-Viren, Hepatitis-D-Viren, Hepatitis-E-Viren, Hepatitis-F-Viren, Hepatits-G-Viren, Hepadnaviren: sämtliche Hepatitisviren, Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D- Viren,
Picornaviridae: Picornaviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsackieviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis-A-Virus, Aphthoviren, Calciviridae: Hepatitis-E- Viren, Reoviridae: Reoviren, Orbiviren, Rotaviren, Togaviridae: Togaviren, Alphaviren, Rubiviren, Pestiviren, Rubellavirus, Flaviviridae: Flaviviren, FSME-Virus, Hepatitis-C-Virus, Orthomyxoviridae: Alle Influenzaviren, Paramyxoviridae: Paramyxoviren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus, Rhabdoviridae: Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavi­ nis, viskuläres Stomatitisvirus, Coronaviridae: Coronaviren, Bunyaviridae: Bunyaviren, Nai­ rovirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavirus, Arenaviridae: Arenaviren, lymphozytäres Cho­ riomeningitis-Virus, Retroviridae: Retroviren, alle HTL-Viren, humanes T-cell leukämie- Virus, Oncornaviren, Spumaviren, Lentiviren, Alle HI-Viren, Filoviridae: Marburg- und Ebolavirus, Slow-virus-Infektionen, Prionen, Onkoviren, Leukämie-Viren.
Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen sind somit zur Bekämp­ fung folgender viraler Infekte geeignet:
Eradikation von Papillomaviren zur Vorbeugung von Tumoren, insbesondere von Tumoren der Geschlechtsorganen verursacht durch Papillomaviren beim Menschen, Eradika­ tion von JC-Viren und BK-Viren, Eradikation von Herpesviren, Eradikation humaner Herpes­ viren 8 zur Behandlung der Kaposi-Sarkoma, Eradikation von Zytomegalie-Viren vor Trans­ plantationen, Eradikation von Eppstein-Barr-Viren vor Transplantation und zur Vorbeugung von Eppstein-Barr-Viren-assozierten Tumoren, Eradikation von Hepatitisviren zur Behand­ lung von chronischen Leber-Erkrankungen und zur Vorbeugung von Lebertumoren und Le­ berzirrhosen, Eradikation von Coxsackieviren bei Kardiomyopathien, Eradikation von Cox­ sackieviren bei Diabetes-mellitus-Patienten, Eradikation von Immunschwäche-Viren in Mensch und Tier, Behandlung von Begleitinfektionen in AIDS-Patienten, Behandlung von Entzündungen viraler Genese des Respirationstraktes (Larynxpapillome, Hyberplasien, Rhi­ nitis, Pharyngitis, Bronchitis, Pneumonien), der Sinnesorgane (Keratokonjunktivitis), des Nervensystems (Poliomyelitis, Meningoenzephalitis, Enzephalitis, subakute sklerosierende Panenzephalitis, SSPE, progressive multifokale Leukoenzephalopathie, lymphozytäre Cho­ riomeningitis), des Magen-Darm-Traktes (Stomatitis, Gingivostomatitis, Ösophagitis, Gastri­ tis, Gastroenteritis, Durchfallerkrankungen), der Leber und des Gallensystems (Hepatitis, Cholangitis, hepatozelluläres Karzinom), des lymphatischen Gewebes (Mononukleose, Lym­ phadenitis), des hämatopoetischen Systems, der Geschlechtsorgane (Mumpsorchitis), der Haut (Warzen, Dermatitis, Herpes labialis, Fieberbläschen, Herpes Zoster, Gürtelrose), der Schleimhäute (Papillome, Konjunktivapapillome, Hyperplasien, Dysplasien), des Herz- Blutgefäß-Systems (Arteriitis, Myokarditis, Endokarditis, Perikarditis), des Nieren-Harnweg- Systems, der Geschlechtsorgane (Anogenitale Läsionen, Warzen, Genitalwarzen, spitzen Kondylome, Dysplasien, Papillome, Zervixdysplasien, Condylomata acuminata, Epidermo­ dysplasia verruciformis), der Bewegungsorgane (Myositis, Myalgien), Behandlung der Maul- und Klauenseuche der Paarhufer, des Colorado-Zeckenfiebers, des Dengue-Syndroms, des hämorrhagisches Fiebers, der Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) und des Gelbfiebers.
Die beschriebenen Verbindungen, d. h. die phosphororganische Verbindungen nach Formel (I) und Ester sowie Salze derselben zeigen eine starke zytotoxische Wirksamkeit ge­ genüber ein- und mehrzelligen Parasiten, insbesondere gegenüber den Erregern der Malaria und der Schlafkrankheit. Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Be­ handlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze bei Mensch und Tier verursacht werden. Die Verbindungen sind auch für den Einsatz zur Vorbeugung von Erkrankungen, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze hervorge­ rufen werden, insbesondere als Malariaprophylaxe und als Schlafkrankheitsprophylaxe geeig­ net. Unter einzelligen Parasiten sind erfindungsgemäß entsprechend der engeren Definition der Parasitologie Protozoen zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen, hierzu gehören im all­ gemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Amide, Ester, ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindungen, die bei Applikation die erfindungsgemäßen Verbindungen als Stoffwechselprodukte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch "Prodrugs" genannt, können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten antiinfektiös wir­ kenden Mitteln (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger) zu­ bereitet werden.
Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze, die die er­ findungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) in ihrer protonierten Form als Ammonium­ salz anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, bilden.
Pharmazeutisch besonders geeignet sind auch die Salze, die durch geeignete Aus­ wahl von X3 und X4 gebildet werden, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoni­ umsalz, Ethanolaminsalz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Salze einer Ami­ nosäure wie Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz.
Die pharmazeutisch wirksamen Mittel können in Form von pharmazeutische Zube­ reitungen in Dosierungseinheiten zubereitet werden. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirk­ stoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer hal­ ben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kie­ selsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrroli­ don, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbo­ nat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleu­ niger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glyce­ rinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, ge­ gebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem be­ stimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungs­ massen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakao­ fett und höhere Ester (z. B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die übli­ chen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine; Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treib­ mittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylal­ kohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propy­ lenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erd­ nußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydro­ furfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.
Die Wirkstoffe der Formeln (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugs­ weise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Ferner können die phosphororganischen Verbindungen in den pharmazeutischen Mitteln in Kombination mit Sulfonamid, Sulfadoxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chlo­ roquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimethamin, Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tia­ bendazol, Diethylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol oder Suramin oder mehreren dieser Substanzen vorliegen.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, pa­ renteral (intravenös, intramuskulär, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie, Gele, Aufgußformulierungen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard- Tabletten, Premixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfindungsge­ mäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoff­ ketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,05 bis etwa 600, vorzugsweise 0,5 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenen­ falls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabrei­ chen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 200, insbesondere 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. In­ tervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoff­ menge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosie­ rung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwis­ sens erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen bei Tieren zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.
Grundsätzlich weiß der Fachmann, welchen Syntheseweg er zur Herstellung der er­ findungsgemäßen Substanzen zu wählen hat. Im folgenden werden beispielhaft einige Syn­ thesewege für Verbindungen der Erfindung angegeben.
Synthesebeispiele
Es werden Beispiele für die folgenden Substanzen angegeben:
HO-NR1-CO-CHR2-NR3-CHR4-P(=O)(OH)2
mit R1 = R2 = R3 = H
und R4 = n-Butyl: 1
mit R1 = R2 = H, R3 = Methyl und R4 = m-Pyridyl: 2
mit R1 = R2 = H, R3 = n-Butyl und R4 = Methyl: 3
mit R1 = R2 = R3 = H
und R4 = Methyl, Ethyl: 4
mit R1 = R4 = H, R2 = Methyl und R4 = Methyl: 5
mit R1 = H, R2 = R3 = R4 = Methyl: 6
mit R1 = Methyl, R2 = R3 = R4 = H: 7
mit R1 = Isopropyl, R2 = R3 = R4 = H: 8
Beispiel 1
N-(1-Phosphono-pentyl)-glycinhydroxamat (1)
N-Pentyliden-glycinmethylester 1a
2,51 g (20 mmol) Glycinmethylester-hydrochlorid werden mit 2,42 g (24 mmol) Triethylamin sowie 2,58 g (30 mmol) frisch destilliertem Pentanal - und zum Lösen mit dem minimalen Volumen Wasser - versetzt. Man läßt 3 d im Dunkeln bei RT rühren, extrahiert mit Ether, wäscht die vereinten Extrakte mit Wasser und engt unter reduziertem Druck ein. Man erhält Imin 1a als bräunliches Öl in zufriedenstellender Ausbeute, welches ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wird.
N-(1-Phosphono-pentyl)-glycinmethylester 1b
Eine Mischung aus 1,88 g (12 mmol) Imin 1a und 0,98 g (12 mmol) phosphoriger Säure werden auf 110°C erhitzt. Nach 10 min bei einer Reaktionstemperatur von 150°C kühlt man auf 90°C ab, gibt 10 ml 50%iges wäßriges Ethanol hinzu, wobei das Produkt 1b als weißer Feststoff in zufriedenstellender Ausbeute beim weiteren Abkühlen anfällt.
N-(1-Phosphono-pentyl)-glycinhydroxamat (1)
Die Umsetzung von 1,19 g (5 mmol) Phosphonsäure 1b mit 30 mmol freiem Hy­ droxylamin in 50 ml wäßrigem Methanol unter Zusatz von 3,8 ml (15 mmol) 4-M-NaOH- Lsg. liefert nach Rühren über Nacht, einengen am Rotationsverdampfer und reinigen an einer Anionentauschersäule Hydroxamsäure 1 als farblosen Feststoff in mäßiger Ausbeute.
Beispiel 2
N-Methyl-N-[(3-pyridyl)-phosphonomethyl]-glycinhydroxamat (2)
N-Methyl-N-[(3-pyridyl)-phosphonomethyl]-glycinamid 2a
2,02 g (10 mmol) 1-(N-Methylamino)-1-(3-pyridyl)-methylphosphonsäure (nach B. Boduszek, J. S. Wieczorek, J. prakt. Chemie 328, 627 (1986)) werden mit 0,84 g (10 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 30 ml Wasser gelöst. Nach Eintrag von 0,94 g (10 mmol) 2- Chloracetamid läßt man über Nacht rühren und erhitzt die Suspension anschließend 1 h unter Rückfluß. Die entstehende nahezu klare Lösung wird heiß filtriert. Das Filtrat wird unter re­ duziertem Druck eingeengt, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und mit halbkonz. wäßriger HCl ein pH von 4-5 eingestellt. Das Säureamid 2a wird mit Aceton aus der Lösung heraus gefällt und ohne Reinigungsschritt weiter umgesetzt.
N-Methyl-N-[(3-pyridyl)-phosphonomethyl]-glycinhydroxamat (2)
0,50 g des Rohproduktes 2a werden mit 0,15 g (2,2 mmol) Hydroxylaminhydrochlo­ rid in 5 ml Wasser gelöst. Nach 5 d bei RT wird mit Wasser verdünnt und das Produkt 2 in schlechter Ausbeute am Anionentauscher gereinigt.
Beispiel 3
N-Butyl-N-(1-phosphono-ethyl)-glycinhydroxamat (3)
N-Ethyliden-glycinmethylester 3a
Umsetzung von 6,28 g (50 mmol) Glycinmethylester-hydrochlorid mit 3,30 g (75 mmol) Acetaldehyd analog zu Imin 1a liefert das Rohimin 3a in guter Ausbeute.
N-(1-Phosphono-ethyl)-glycinmethylester 3b
Umsetzung von 4,37 g (38 mmol) Rohimin 3a mit 3,12 g (38 mmol) phosphoriger Säure analog zu Verbindung 1b liefert die Aminomethanphosphonsäure 3b als fast farblosen Feststoff in mittlerer Ausbeute.
N-Butyl-N-(1-phosphono-ethyl)-glycinmethylester 3c
3,94 g (20 mmol) 3b werden analog zu Verbindung 6c mit 2,74 g (20 mmol) n- Butylbromid umgesetzt. Als Produkt fällt 3c als Gemisch des Methyl- und Butyl-esters in Form eines gelblichen Pulvers in geringer Ausbeute an.
N-Butyl-N-(1-phosphono-ethyl)-glycinhydroxamat (3)
Eine Suspension von 0,40 g (1,5 mmol) 3c in 15 ml absolutiertem Methanol wird mit 8,0 mmol freiem Hydroxylamin in Methanol und 0,10 g (4,5 mmol) Natrium in 20 ml abs. Methanol versetzt. Nach Rühren über Nacht bei RT engt man ein und wäscht den halbfesten Rückstand mehrmals mit Aceton. Nach Aufnehmen des jetzt festen Rückstands in 5 ml Was­ ser stellt man mit halbkonz. HCl einen pH-Wert von 5 bis 6 ein und fällt das Produkt durch Zugabe von Aceton. Hydroxamsäure 3 wird als farbloser Feststoff in mäßiger Ausbeute er­ halten.
Beispiel 4
N-(1-Phosphono-1-methylpropyl)-L-alaninhydroxamat (4)
Ann. Chem. 1990, 331) werden mit 0,98 g (10 mmol) Chloracetamid zu N-(1-Phosphono-1- methylpropyl)-alaninamid 4a umgesetzt. Nach Fällung aus Wasser/Aceton wird 4a durch Umkristallisieren aus Wasser/Aceton in guter Ausbeute rein erhalten.
N-(1-Phosphono-1-methyl-propyl)-L-alaninhydroxamat (4)
1,57 g (7,5 mmol) 4a werden mit 0,52 g (7,5 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid in wenig Wasser gelöst. Nach 7 d bei RT wird mit Wasser verdünnt und das Produkt 4 am Anio­ nenaustauscher gereinigt. Man erhält N-(1-Phosphono-1-methylpropyl)-L-alaninhydroxamat 4 in mäßiger Ausbeute als schwach-gelben Feststoff.
Beispiel 5
N-Methyl-N-phosphonomethyl-L-alaninhydroxamat (5)
N-Methyl-N-phosphonomethyl-L-alanin 5a
1,03 g (10 mmol) N-Methyl-L-alanin werden in 10 ml Wasser mit 2,46 g (30 mmol) phosphoriger Säure und 10 ml konz. HCl zum Rückfluß erhitzt. Binnen 15 min werden 15 ml 37%ige Formalin-Lsg. zugetropft und eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen fallen Kristalle aus, die filtriert und mit Isopropanol gewaschen werden. Umkri­ stallisieren aus Wasser/Isopropanol liefert farblose Kristalle von 5a in mittlerer Ausbeute.
N-Methyl-N-phosphonomethyl-L-alaninhydroxamat (5)
1,18 g (6 mmol) 5a werden in 50 ml absolutiertem Ethanol mit einer Spatelspitze p- Toluolsulfonsäure suspendiert. Nach 5-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt, der ölige Rückstand in 25 ml absolutem Methanol gelöst und eine Lösung von 30 mmol Hydroxylamin in Methanol dazu getropft [aus 2,08 g (30 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid und Natriummethanolat in äquimolarer Menge]. Zu der resultierenden Suspension gibt man 0,41 g (18 mmol) Natrium in Methanol. Nach Rühren über Nacht zieht man das Lösungsmittel unter reduziertem Druck ab, nimmt in Wasser auf und trennt das Produkt 5 in mäßiger Ausbeute an einem Anionentauscher von anderen Salzen ab.
Beispiel 6
N-Methyl-N-(1-phosphono-ethyl)-L-alaninhydroxamat (6)
N-Ethyliden-L-alaninmethylester 6a
Die Umsetzung von 6,98 g (50 mmol) L-Alaninmethylester mit 3,30 g (75 mmol) Acetaldehyd nach Vorschrift für Verbindung 1a liefert das Rohimin 6a in guter Ausbeute.
N-(1-Phosphonoethyl)-L-alaninmethylester 6b
Die Umsetzung von 4,51 g (35 mmol) Rohimin 6a mit 2,87 g (35 mmol) phosphori­ ger Säure nach der Vorschrift für 1a liefert die Aminomethanphosphonsäure 1b als farblosen Feststoff in mittlerer Ausbeute.
N-Methyl-N-(1-phosphono-ethyl)-L-alaninmethylester 6c
3,17 g (15 mmol) 6b werden in 50 ml peroxidfreiem THF suspendiert. Diese Suspen­ sion wird nacheinander versetzt mit 5,0 g wasserfreiem K2CO3, 5 Tropfen 18-Krone-6, 0,5 g Bu4NI und 2,18 g (15 mmol) MeI. Nach Rühren über Nacht bei 30°C kühlt man auf 0°C ab und filtriert. Der Filterrückstand wird in Wasser aufgenommen. Auf Zusatz von Aceton fällt das Produkt aus. 6c wird als gelblicher Feststoff in mäßiger Ausbeute erhalten.
N-Methyl-N-(1-phosphono-ethyl)-L-alaninhydroxamat (6)
Eine Lösung von 0,90 g (4 mmol) 6c in 15 ml Wasser wird mit einer methanolischen Lösung von 20 mmol freiem Hydroxylamin und mit 3,0 ml (12 mmol) 4-M-NaOH versetzt. Nach 1 h wird das Hydroxamat 6 als fast farbloser Feststoff in mittlerer Ausbeute durch Rei­ nigung am Anionenaustauscher isoliert.
Beispiel 7
(N-Phosphonomethylglycin)-N-methylhydroxamat (7)
1,50 g (8,8 mmol) N-Phosphonomethylglycin wird in 80 ml absolutem Ethanol unter Zusatz von 3 Tropfen konz. Schwefelsäure 3 h refluxiert. Nach dem Abkühlen setzt man 10 Äquivalente einer äquimolaren Mischung aus N-Methylhydroxylaminhydrochlorid und NaOH in Wasser zu, rührt 20 min und stellt den pH dann auf 13 ein. Der entstandene Nieder­ schlag wird gesammelt, in Wasser gelöst, mit HCl pH 8 eingestellt und über eine Anionentau­ schersäule gereinigt. Man erhält das gewünschte Hydroxamat 7 in mittlerer Ausbeute.
Beispiel 8
(N-Phosphonomethylglycin)-N-isopropylhydroxamat (8)
Die Darstellung der Verbindung 8 erfolgt analog zu der Herstellung von Verbindung 7 durch Umsetzung von N-Phosphonomethylglycin mit N- Isopropylhydroxylaminhydrochlorid. Die Verbindung 8 wird in nur geringer Ausbeute erhal­ ten.
Die Aktivität der Substanzen wird in einem Versuchssystem bestimmt. Dieses Sy­ stem beruht auf der Inhibition des Wachstums von Parasiten, Bakterien, Viren und Pilzen in vitro.
Zum Beispiel wird zur Bestimmung der Antimalaria-Aktivität die Inhibition des Wachstums von Malaria-Parasiten in Blutkulturen bestimmt.
Einige der Mikroorganismen, die untersucht werden sollen, können nur in Tiermo­ dellen untersucht werden. Hier werden die entsprechenden Modelle angewendet.
Substanzen, die eine Wirksamkeit in den in vitro Meßsystemen zeigen, werden in in vivo Modellen weiter untersucht. Die antiparasitäre, antivirale, fungizide oder antibakterielle Aktivität wird in den entsprechenden Tiermodelle weiter evaluiert.
Beispiele zur Wirksamkeit
Experimente zeigen, daß die Wirkung vieler der hier beschriebenen Verbindungen auf einer Inhibition des 1-Desoxy-D-xylulose-5-phosphat-(DOXP)-Stoffwechselweges be­ ruht, der in Mikroorganismen, nicht jedoch für den Menschen nachgewiesen werden kann. Das folgende Beispiel zeigt demzufolge die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die DOXP-Reductoisomerase.
Beispiel 9
Die DOXP-Reductoisomerase von Escherichia coli wurde als rekombinantes Protein in E. coli exprimiert. Die Aktivität der DOXP-Reductoisomerase wurde in einem Ansatz, der 100 mM Tris-HCl (pH = 7,5), 1 mM MnCl2, 0,3 mM NADPH und 1 mM DOXP enthielt, be­ stimmt. Dabei wurde die Oxidation von NADPH in einem Spektrophotometer bei 365 nm gemessen. Zur Durchführung der Inhibitionsstudien wurde die Aktivität der DOXP- Reductoisomerase in Gegenwart der Verbindungen 1 bis 8 in verschiedenen Konzentrationen zwischen 0,1 und 100 µmol l-1 gemessen. Aus den Meßwerten wurde die Konzentration be­ stimmt, bei der das Enzym halbmaximal inhibiert wird (IC50). Die Ergebnisse, d. h. die IC50-Werte sind der Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 10
Die Antimalaria-Wirksamkeit der Substanzen 1 bis 8 wurde an in-vitro-Kulturen des Malaria-Erregers Plasmodium falciparum bestimmt. Die Vertiefungen einer 96-well-Mikro­ titerplatte wurden mit je 200 µl einer asynchronen Plasmodium falciparum-Kultur bei 0,4% Parasitämie und 2% Hämatokrit beschickt. Dann wurde eine serielle Verdünnungsreihe der Verbindungen in Dreierschritten zwischen Konzentrationen von 100 bis 0,14 µmol l-1 herge­ stellt. Die Platten wurden bei 37°C, 3% CO2 und 5% O2 über einen Zeitraum von 48 Stunden inkubiert. Dann wurden zu jedem weil 30 µl Medium supplementiert mit 27 µCi ml-1 [3H]- Hypoxanthin zugefügt. Nach 24-stündiger Inkubation wurden die Parasiten durch Filtration auf Glasfaserfilter geerntet und die incorporierte Radioaktivität gemessen. Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inhibition der Tritiumincorporation gemessen. Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inbibition der Tritiumincorporation bezogen auf einen Vergleich ohne Substanz ausgedrückt. Durch Extrapolation der Werte wurde die halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) der Substanz bestimmt.
Die Ergebnisse, d. h. die IC50-Werte, sind in Tabelle 1 aufgeführt:
Tabelle 1

Claims (12)

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in der A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CR5R6-, -CR5R6CH(OH)-, -CR5R6CO- und -COCR5R6- besteht,
in der R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsub­ stituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und un­ substituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsub­ stituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Am­ moniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
in der R2, R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe aus­ gewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substitu­ iertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, sub­ stituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, sub­ stituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl- Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubsti­ tuiertem heterocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl- heterocyclischem Rest und Benzolsulfonyl besteht,
in der R8 und R9 gleich oder verschieden sind und aus der Grippe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsub­ stituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und un­ substituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, sub­ stituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocy­ clischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest, OX3 oder OX4 besteht,
wobei X8 oder X9 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem he­ terocyclischen Rest, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl-heterocyclischem Rest, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Am­ monium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethy­ lendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
wobei sämtliche Gruppen mit Phenylgruppen, Hydroxy-, Oxo-, Halogen-, CN-, (C0-9) (C0-9)-Amino-, C1-9-Alkyl-, C1-9-Alkoxyguppen und die cyclischen Reste auch mit Ni­ trogruppen R2 auch mit einer Carboxygruppe substituiert sein können substituiert sein können,
und deren Salze, Ester und Amide und Salze der Ester
zur Herstellung von Arzneimittel für die therapeutische und prophylaktische Behand­ lung von infektiösen Prozessen bei Mensch und Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten hervorgerufen werden.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 aus der Gruppe ausge­ wählt ist, die aus Wasserstoff, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgrup­ pe des Periodensystems, wie Na, K, Ca, Mg, Al, Cu sowie Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäu­ ren ableiten, besteht.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R8 und R9 unab­ hängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, OX8 und OX9 besteht.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß OX8 und OX9 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Peri­ odensystems, wie Na, K, Ca, Mg, Al, Cu sowie Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht.
5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
besteht.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N-(1-Phosphonopentyl)-glycinhydroxamat, N-Methyl- N-[(3-pyridyl)-phosphonomethyl]-glycinhydroxamat, N-Butyl-N-(1-phosphonoethyl)- glycinhydroxamat, N-(1-Phosphono-1-methylpropyl)-L-alaninhydroxamat, N-Methyl- N-phsphonomethyl-L-alaninhydroxamat, N-Methyl-N-(1-phosphonoethyl)-L- alaninhydroxamat, N-Phosphonomethylglycin)-N-methylhydroxamat und (N- Phosphonomethylglycin)-N-isopropylhydroxamat besteht.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Infektionen, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbeson­ dere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Actinomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacte­ riaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avium, Bakte­ rien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachomatis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria mo­ nocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bor­ detella, Bakterien der Familie Neiseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vi­ brio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas, Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Heli­ cobacter pylori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospiraceae, insbe­ sondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia bur­ gdorferi, Bakterien der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Legionellaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonella­ ceae, Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Der­ matophilus, Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gattungen Pseudomonas und Xanthomonas, Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesonde­ re der Gattungen Escherichia, Klebstella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia und Shigella, Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophi­ lus, Bakterien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus, Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattun­ gen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbeson­ dere der Gattungen Bacillus und Clostridium besteht, und bei der Helicobacter- Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Infektionen, die durch Viren hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Viren der Gattung Parvoviridae, insbesondere Parvovi­ ren, Dependoviren, Densoviren, Viren der Gattung Adenoviridae, insbesondere Adeno­ viren, Mastadenoviren, Aviadenoviren, Viren der Gattung Papovaviridae, insbesondere Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (sogenannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK-Virus, und Miopapovaviren, Viren der Gattung Herpesviri­ dae, insbesondere Herpes-Simplex-Viren, der Varizellen/Zoster-Viren, menschlicher Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Viren, humanes Herpesvirus 6, humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8, Viren der Gattung Poxviridae, insbesondere Pockenviren, Or­ thopox- Parapox-, Molluscum-Contagiosum-Virus, Aviviren, Capriviren, Leporipoxvi­ ren, primär hepatotropen Viren, insbesondere Hepatitisviren, wie Hepatitis-A-Viren, Hepatitis-B-Viren, Hepatitis-C-Viren, Hepatitis-D-Viren, Hepatitis-E-Viren, Hepatitis- F-Viren, Hepatits-G-Viren, Hepadnaviren, insbesondere sämtliche Hepatitisviren, wie Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D-Viren, Viren der Gattung Picornaviridae, insbeondere Picornaviren, alle Enteroviren, .alle Polioviren, alle Coxsackieviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis-A-Virus, Aphthoviren, Viren der Gattung Calciviridae, insbeson­ dere Hepatitis-E-Viren, Viren der Gattung Reoviridae, insbesondere Reoviren, Orbivi­ ren, Rotaviren, Viren der Gattung Togaviridae, insbesondere Togaviren, Alphaviren, Rubiviren, Pestiviren, Rubellavirus, Viren der Gattung Flaviviridae, insbesondere Fla­ viviren, FSME-Virus, Hepatitis-C-Virus, Viren der Gattung Orthomyxoviridae, insbe­ sondere Influenzaviren, Viren der Gattung Paramyxoviridae, insbesondere Paramyxovi­ ren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus, Viren der Gattung Rhab­ doviridae, insbesondere Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavirus, viskuläres Stomatitisvi­ rus, Viren der Gattung Coronaviridae, insbesondere Coronaviren, Viren der Gattung Bunyaviridae, insbesondere Bunyaviren, Nairovirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavi­ rus, Viren der Gattung Arenaviridae, insbesondere Arenaviren, lymphozytäres Chorio­ meningitis-Virus, Viren der Gattung Retroviridae, insbesondere Retroviren, alle HTL- Viren, humanes T-cell Leukämie-Virus, Oncornaviren, Spumaviren, Lentiviren, alle HI- Viren, Viren der Gattung Filoviridae, insbesondere Marburg- und Ebolavirus, Slow- Viren, Prionen, Onkoviren und Leukämie-Viren besteht.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Vorbeugung und Behandlung von Infektionen verursacht durch einzellige Parasiten, nämlich Erreger der Malaria, der Schlafkrankheit, der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumo­ zystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akantha-möbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.
10. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an zumin­ dest einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharma­ zeutisch akzeptablen Träger.
11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch mindestens einen weiteren pharmazeutischen Wirkstoff.
12. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 10 oder 11, gekennzeichnet durch einen oder mehrere Bestandteile der Gruppe, die aus Sulfonamid, Sulfadoxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Halo­ fantrin, Pyrimethamin, Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarbazin, Pipera­ zin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol und Suramin besteht.
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