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MXPA00009729A - Compuestos de azaindol policiclicos nuevos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Compuestos de azaindol policiclicos nuevos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Publication number
MXPA00009729A
MXPA00009729A MXPA00009729A MXPA00009729A MXPA00009729A MX PA00009729 A MXPA00009729 A MX PA00009729A MX PA00009729 A MXPA00009729 A MX PA00009729A MX PA00009729 A MXPA00009729 A MX PA00009729A MX PA00009729 A MXPA00009729 A MX PA00009729A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
formula
substituted
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
MXPA00009729A
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English (en)
Inventor
Gerald Guillaumet
Original Assignee
Servier Lab
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Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
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Abstract

La invencion se relaciona con compuestos de formula (I): en donde: G1 representa una cadena alquileno como se define en la descripcion, A representa un grupo R2 y R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, alcoxi, o hidrozoo, o juntos forman un grupo oxo, R4 yR5 representan un atomo de hidrogeno o junto forman un grupo arilo, R1 es como se define en la descripcion.

Description

COMPUESTOS DE AZAINDOL POLICICLICOS NUEVOS , UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con compuestos de azaindol policíclicos nuevos, con su proceso, para su preparación y con composiciones farmacéuticas que los contienen. La técnica anterior describe compuestos de azaindol policíclicos para uso en síntesis (Heterocycles, 41. (9), 1995, pp. 1987-98; Tetrahedron Letters, 26 (10), 1985, pp. 1295-6) o agentes antitumorales y antivirales (Tetrahedron, 5_0 (13), 1994, pp. 3987-92) . Los compuestos de la presente invención son nuevos y tienen características farmacológicas muy útiles respecto a los receptores melatoninérgicos . Muchos estudios en los últimos diez años han demostrado el papel clave de la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) en muchos fenómenos fisiopatológicos y en el control del ritmo circadiano. Sin embargo, su vida media es muy corta, debido al hecho de que se metaboliza rápidamente. Por lo tanto, se encuentra un gran interés en la posibilidad de proporcionar al médico con análogos de metal melatonina que sean metabólicamente más estables, que tengan carácter agonista o antagonista y que se puede esperar que tengan un efecto terapéutica que sea superior al de la hormona misma. Además de su acción benéfica sobre los trastornos en el ritmo circadiano (J. Neururg. 1985, 63, pp. 321-341) y trastornos 5 de sueño (Psychopharmacology, 1990, 100 , pp. 222-226), los ligandos del sistema metaloninérgico tienen propiedades farmacológicas útiles respecto al sistema nervioso central, especialmente propiedades ansiolíticas y antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8. (3-4), pp. 264- 10 272) y propiedades analgésicas (Pharmacopsychiat . , 1987, 2_0, pp. 222-223) así como para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson's (J. Neurosurg. 1985, 63., pp. 321-324) y la enfermedad de Alzheimer's (Brain Research, 1990, 528. pp . 170-174). Estos compuestos también han demostrado actividad en relación a ciertos. cánceres (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), ovulación (Science 1987, 227, pp. 714- 720), diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24/ PP- 359-364), y en el tratamiento de obesidad (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446). 20 Estos diversos efectos son ejercidos via el intermediario de los receptores específicos de melatonina, Los estudios de biología molecular han demostrado la existencia de numerosos subtipos de receptores que con capaces de unirse a esa hormona (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16., p 50; WO 97.04094). Ha sido posible, para varias especies incluyendo a los mamíferos que algunos de estos receptores se localicen y caractericen con el fin de que se pueda comprender las funciones fisiológicas de estos receptores de mejor manera, y es una gran ventaja tener ligandos específicos disponibles. Además, tales compuestos, al interactor selectivamente entre si de aquellos receptores, pueden ser excelentes medicamentos para el médico en el tratamiento de patologías asociadas con el sistema metaloninérgico, algunas de las cuales se han mencionado antes . Además del hecho de que los compuestos de la presente invención son nuevos, la afinidad mostrada muy fuerte por receptores de melatonina o la selectividad por uno u otro de los sitios de unión metaloninérgicos, o ambos. Más especialmente, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) : en donde : -el símbolo <S representa el agrupamiento - R1 representa un átomo de halógeno o un grupo -R, -OR, -S(0)nR, -NRR' , 'R' '—S02R' -C— RR' ? o -S02NRR' (en donde n es 0, 1 ó 2, Z representa un átomo de azufre u oxígeno, y R, R' y R", los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C^Cg lineal o ramificado no sustituido o sustituido, o un grupo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido, o un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquilo de C3-C8 no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquil (C3-C8) -alquilo de Cx-C6 no sustituido o sustituido, en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo arilo, un grupo arilalquilo de en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilalquilo de en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, también es posible que (R y R') y (R' y R") formen, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, estos grupos están no sustituidos o sustituidos) , Gx representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 4 átomos, opcionalmente sustituida por un grupo R, OR, COR o COOR (en donde R es como se define en lo anterior) , o G__ representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cual uno de los grupos CH2 puede ser sustituido por un grupo cicloalquileno de C3-C8, A representa un grupo en donde R, R' , R" y Z son como se define en lo anterior, B forma con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al cual está unido, un anillo que tiene de 5 a 8 miembros en el anillo, el cual puede contener uno o más enlaces insaturados y puede contener, además del átomo de nitrógeno, un heteroátomo adicional que se selecciona de oxigeno, azufre y nitrógeno, R2 y R3, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de ^Cg lineal o ramificado, un grupo alcoxi de C-L-Cg lineal o ramificado o un grupo hidroxi, o R2 y R3, juntos, forman un grupo oxo, R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o forman, junto con dos átomos adyacentes del anillo B al cual están unidos, un grupo que se selecciona de arilo y heteroarilo, el símbolo significa que el enlace puede ser sencillo o doble, con la condición de que se respete la valencia de los átomos, entendiéndose que: el término "sustituido" se aplica a los términos "alquilo, "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo", "morfolinilo", "piperidinilo", "piperazinilo" y "pirrolidinilo" significa que estos grupos pueden estar sustituidos por uno o más grupos que se seleccionan de hidroxi, oxo, alcoxi, alquilo, polihaloalquilo y átomos de halógeno, _ el término "sustituido" aplicado al término "cicloalquilalquilo" significa que la porción cíclica del grupo está sustituida por uno o más grupos que se seleccionan de hidroxi, oxo, alcoxi, alquilo, polihaloalquilo y átomos de halógeno, se entiende que "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, estos grupos pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, polihaloalquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, amido y átomos de halógeno, se entiende que "heteroarilo" significa un grupo furilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, pirazinilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolilo o quinazolinilo, estos grupos están no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, polihaloalquilo, formilo, carboxi, amido y átomos de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable . Una variante útil de la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula (I) : en donde : el símbolo representa el agrupamiento - R1 representa un átomo de halógeno o un grupo -R, -OR, -S(0)nR, -NRR' , :—S02R ' -C—NRR' I o -S02NRR' (en donde n es 0, 1 ó 2, Z representa un átomo de azufre u oxígeno, y R, R' y R" , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido, un grupo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido, un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido, o un grupo cicloalquilo de C3-C8 no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquil (C3-C8) -alquilo de C -C6 no sustituido o sustituido, en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo arilo, un grupo arilalquilo de C^C* en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilalquilo de C^Cg en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, también es posible que (R y R') y (R' y R") formen, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, estos grupos están no sustituidos o sustituidos) , G-L representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 4 átomos, opcionalmente sustituida por un grupo R, OR, COR o COOR (en donde R es como se define en lo anterior) , A representa un grupo en donde R, R', R" y Z son como se define en lo anterior, B forma con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al cual está unido, un anillo que tiene de 5 a 8 miembros en el anillo, el cual puede contener uno o más enlaces insaturados y puede contener, además del átomo de nitrógeno, un heteroátomo adicional que se selecciona de oxígeno, azufre y nitrógeno, R2 y R3, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de lineal o ramificado, un grupo alcoxi de lineal o ramificado o un grupo hidroxi, o R2 y R3, juntos, forman un grupo oxo, R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o forman, junto con dos átomos adyacentes del anillo B al cual están unidos, un grupo que se selecciona de arilo y heteroarilo, el símbolo significa que el enlace puede ser sencillo o doble, con la condición de que se respete la valencia de los átomos, entendiéndose que: el término "sustituido" se aplica a los términos "alquilo, "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo", "morfolinilo", "piperidinilo", "piperazinilo" y "pirrolidinilo" significa que estos grupos pueden estar sustituidos por uno o más grupos que se seleccionan de hidroxi, oxo, alcoxi, alquilo, polihaloalquilo y átomos de halógeno, el término "sustituido" aplicado al término "cicloalquilalquilo" significa que la porción cíclica del grupo está sustituida por uno o más grupos que se seleccionan de hidroxi, oxo, alcoxi, alquilo, polihaloalquilo y átomos de halógeno, se entiende que "arilo" significa un -grupo fenilo, naftilo o bifenilo, estos grupos pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, polihaloalquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, amido y átomos de halógeno, se entiende que "heteroarilo" significa un grupo furilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, pirazinilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolilo o quinazolinilo, estos grupos están no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, polihaloalquilo, formilo, carboxi, amido y átomos de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Otra variante ventajosa de la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) : con compuestos de la fórmula (I) : en donde el símbolo representa el agrupamiento - R1 representa un átomo de halógeno o un grupo -R, -OR, -S(0)nR, -NRR ' , 'R" o -S02?RR' (en donde n es 0 , 1 ó 2, Z representa un átomo de azufre u oxígeno, y R, R' y R", los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de lineal o ramificado no sustituido o sustituido, un grupo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido, un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquilo de C3-C8 no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquil (C3-C8) -alquilo de C,.-C6 no sustituido o sustituido, en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo arilo, un grupo arilalquilo de en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilalquilo de en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, también es posible que (R y R') y (R' y R") formen, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, estos grupos están no sustituidos o sustituidos) , Gx representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 4 átomos en la cual uno de los grupos CH2 puede estar sustituido por un grupo cicloalquileno (C3-C8) , A representa un grupo en donde R, R' , R" y Z son como se define en lo anterior, B forma con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al cual está unido, un anillo que tiene de 5 a 8 miembros en el anillo, el cual puede contener uno o más enlaces insaturados y puede contener, además del átomo de nitrógeno, un heteroátomo adicional que se selecciona de oxígeno, azufre y nitrógeno, R2 y R3, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de lineal o ramificado, un grupo alcoxi de -Cg lineal o ramificado o un grupo hidroxi , o R2 y R3, juntos, forman un grupo oxo, R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o forman, junto con dos átomos adyacentes del anillo B al cual están unidos, un grupo que se selecciona de arilo y heteroarilo, el símbolo significa que el enlace puede ser sencillo o doble, con la condición de que se respete la valencia de los átomos, entendiéndose que : el término "sustituido" se aplica a los términos "alquilo, "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo", "morfolinilo", "piperidinilo", "piperazinilo" y "pirrolidinilo" significa que estos grupos pueden estar sustituidos por uno o más grupos que se seleccionan de hidroxi, oxo, alcoxi, alquilo, polihaloalquilo y átomos de halógeno, el término "sustituido" aplicado al término "cicloalquilalquilo" significa que la porción cíclica del grupo está sustituida por uno o más grupos que se seleccionan de hidroxi, oxo, alcoxi, alquilo, polihaloalquilo y átomos de halógeno, se entiende que "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, estos grupos pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, polihaloalquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, amido y átomos de halógeno, se entiende que "heteroarilo" significa un grupo furilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, pirazinilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolilo o quinazolinilo, estos grupos están no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, polihaloalquilo, formilo, carboxi, amido y átomos de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, a modo de ejemplos no limitantes, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido metansulfónico, ácido camfórico, etc. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar a modo de ejemplos no limitantes hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terbutilamina, etc. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (I) en donde B forma con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al cual está unido, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo (perhidro) azepina (7 miembros en el anillo), un anillo (perhidro) azocina (8 miembros en el anillo) o un anillo que contiene, además del átomo de nitrógeno y del átomo de oxígeno y de manera más preferible un anillo 1, 3 - (perhidro) oxazina . Los grupos R2 y R3 de los compuestos de fórmula (I) son el átomo de hidrógeno. Los grupos preferidos R4 y R5 de los compuestos de fórmula (I) son el átomo de hidrógeno o, cuando R4 y R5, transportado por dos átomos adyacentes del anillo B, forma con estos átomos un grupo fenilo no sustituido o sustituido. La invención se relaciona más especialmente con los compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa un grupo OR y de manera más preferible un grupo OR, en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-Cg lineal o ramificado tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o terbutilo.
El grupo G-, preferido de los compuestos de fórmula (I) es el grupo (CH2)p en donde p es 2 ó 3 y más preferiblemente 2. Ventajosamente, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde A representa un grupo NHCOR o CONHR y más especialmente un grupo NHCOR o CONHR en donde R representa un grupo alquilo de C^Cg lineal o ramificado tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo o terbutilo, un grupo cicloalquilo de C2-C8 tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o cicloh.ex.ilo, un grupo cicloalquilo (C3-C8) -alquilo de en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada tal como, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o ciciohexilmetilo, un grupo arilo tal como, por ejemplo, fenilo, yodofenilo, trifluorometilfenilo o metoxifenilo, un grupo arilalquilo de Cj^-Cg en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada tal como, por ejemplo, un grupo bencilo o heteroarilo tal como, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo o indolilo. La invención se relaciona de manera más especialmente con los compuestos de fórmula (I) que son: * N-2- (2-metoxi-6H-pirido [2 ' , 3 ' : 4 , 5] pirrólo [2 , 1-a] isoindol-11-il) etil] acetamida, * N-2-(2-metoxi-6H-pirido[2' ,3' :4,5]pirrolo[2,l-a] isoindol-ll-il) etil] -2-furamida, * N-2- (2-metoxi-6H-pirido [2' ,3' :4,5]pirrolo[2,l-a] isoindol-ll-il) etil] benzamida, * N- [2- (3-metoxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[3,2-b] indolizin-5-il) etil] acetamida, * N- [2- (2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[2,3-b] indolizin-10-il) etil] -2-furamida, * N- [2 - (2 -metoxi- 6 , 7 , 8 , 9 -tetrahidropirido [2 , 3 -b] indolizin-10-il) etil] acetamida, * N - [ 2 - ( 8 - m e t o x i - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H -pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-b] [1,3] oxazin- 10 -il) -etil] acetamida, * N - [ 2 - ( 8 - m e t o x i - 3 , 4 - d i h i d r o - 2 H -pirido [2 ' , 3 ' :4, 5]pirrolo [2, 1-b] [1 , 3] oxazin- 10 -il ) -etil] -2 -fur ami da, * N- [2-(10-metoxi-5,6-dihidropirido[2',3' :4,5] pirrólo [2, 1-a] isoquinolin-12-il) -etil] -2-furamida, * N - [ 2 - ( l l - me t ox i - 6 , 7 - d i h i d ro - 5 H -pirido [2 ' ,3 ' :4 , 5] pirrólo [2 , 1-a] [2] benzazepin-13-il) etil] acetamida, * ? - [ 2 - ( l l - me t oxi - 6 , 7 - di hi dro - 5H -pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2 , 1-a] [2] benzazepin-13 - il ) etil] -2-furamida, * ?- [ 2 - ( l l - hidroxi - 6 , 7 - dihidro - 5H-pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-a] [2] benzazepin-13 - il ) etil] -2-furamida Los enantiómeros y diastereoisómeros y sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos de la invención forman una parte integral de la invención. La invención se relaciona también con un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) , caracterizados porque se utiliza como material inicial, un compuesto de fórmula (II) : en donde W representa un radical de fórmula (III) en donde R , R2, R , R, R, B, el símbolo y el símbolo son como se definen en lo anterior, el cual se somete a, la acción de un agente reductor para obtener un compuesto de fórmula (IV) : W-CH2OH (IV) en donde W es como se define en lo anterior, lo cual, después de la conversión al compuesto halógeno correspondiente, se somete a la acción de una sal cianuro para proporcionar un compuesto de fórmula (V) : W- CH2- CN (V) en donde W es como se define en lo anterior, o, en sucesión, una reacción de Wittig y la reducción para obtener un compuesto de fórmula (VI) : C-G'x-X (VI) en donde W es como se define en lo anterior, X representa un grupo C? o COOalq (en donde alq representa un grupo alquilo) y G'-,. representa una cadena como se define en lo anterior para Gx que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, compuestos los cuales de fórmula (V) y (VI) son hidrolizados en un medio ácido o básico para obtener un compuesto de fórmula (VII) : W-G-L-COOH (VII) en donde W y G son como se definen en lo anterior, el cual se somete, en presencia de un agente de acoplamiento o después de la conversión al cloruro de ácido correspondiente, a la acción de una amina HNRR' en donde R y R' son como se definen en lo anterior para proporcionar un compuesto de fórmula (i/a) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (I/a) en donde W, G17 R y R' son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (I/a) el cual, cuando R y R' representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, se somete a la acción de NaOBr para proporcionar, después de hidrólisis, un compuesto de fórmula (VIII) : W-G_.-NH2 (VIII) en donde W y G-. son como se definen en lo anterior, el cual se somete a la acción de: un cloruro de acilo de fórmula (IX) : en donde R es como se define en lo anterior, o el anhídrido de ácido correspondiente (mixto o simétrico) , para obtener un compuesto de fórmula (1/b) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (1/b) en donde W, Gx y R son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (I/b) el cual también se puede obtener, cuando Gx representa una cadena (CH2)2, a partir de un compuesto de fórmula (II) por la acción de nitrometano para proporcionar un compuesto de fórmula (III1) : (III') .02 en donde W es como se define en lo anterior, el cual se somete a la acción de un agente reductor, tal como NaBH4, por ejemplo, para obtener un compuesto de fórmula (IV) : (IV) en donde W es como se define en lo anterior, el cual se somete a hidrogenación catalítica para obtener un compuesto de fórmula (V ) : (V) en donde W es como se define en lo anterior, el cual se somete a la acción de un cloruro de ácido de fórmula (IX) o el anhídrido de ácido correspondiente (mixto o simétrico) para obtener un compuesto de fórmula (1/b'), un caso particular de los compuestos de fórmula (1/b) : en donde W y R son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (VIII) el cual se somete a la acción de un compuesto de fórmula (X) : 0=C=N-R (X) en donde R es como se define en lo anterior, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/c) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde W, Gx y R son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (1/b) y (1/c) los cuales se pueden someter a la acción de un compuesto de fórmula (XI) : R--J (XI) en donde Ra tienen cualquiera de los significados de R con la excepción del átomo de hidrógeno y J representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilo, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/d) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde W, G__ y Ra son como se definen en lo anterior, e Y representa un grupo R o -NRR' en donde R y R' son como se definen en lo anterior, y/o compuestos de fórmula (i/a) , (I/b) , (I/c) y (i/d) los cuales se pueden someter a la acción de un agente de tionización tal como un reactivo de Lawesson 's para proporcionar un compuesto de fórmula (I/e) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : W-Gx-T (I/e) en donde W y G son como se definen en lo anterior y T representa un grupo en donde R, R' e Y son como se definen en lo anterior, compuestos (i/a) a (I/e) los cuales constituyen la totalidad de los compuestos de fórmula (I) y se pueden purificar de acuerdo con una técnica de purificación convencional, se convierten, si se desean, en sus sales de adición de ácido con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y se separan, cuando es apropiado, en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional . Los compuestos de fórmula (III) son productos comerciales o son accesibles a una persona experta en la técnica por reacciones químicas convencionales . En particular, los compuestos de fórmula (III) se pueden obtener a partir de un compuesto de fórmula (XII) : en donde R1 y el símbolo son como se definen en lo anterior, el cual es ya sea un producto comercial que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito por G. Guillaumet et al . (Heterocycles, 1999, 50 (2), pp. 1065-1079), el cual se condensa con un compuesto de fórmula (XIII) : Hal-G2-Hal (XIII) en donde Hal representa un átomo de halógeno y G2 representa una cadena que contiene de 3 a 6 miembros en el anillo, sustituida por los grupos R2, R3, R4 y R5 como se definen en lo anterior, de manera que puede contener uno o más enlaces insaturados y que opcionalmente contiene un heteroátomo que se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, para proporcionar un compuesto de fórmula (XIV) : en donde R1, G2, Hal y el símbolo son como se definen en lo anterior, §¡ el cual se convierte, por la acción sucesiva del bromo en tBuOH y después zinc en ácido acético, a un compuesto de fórmula (XV) : en donde R1, G2, Hal y el símbolo son como se definen en lo anterior, $£ o se formilan por la acción de P0C13 en dimetilformamida (DMF) para proporcionar un compuesto de fórmula (XVI) : en donde R1, G2, Hal y el símbolo son como se definen en lo anterior, (también es posible que el compuesto de fórmula (XVI) se obtenga a partir de un compuesto (XII) , el cual se somete en sucesión a formilación y después a condensación del compuesto de fórmula (XIII) ) , compuesto de fórmula (XVI) el cual se coloca en condiciones de cíclización, tales como Bu3SnH/AIBN, para proporcionar un compuesto de fórmula (III) , compuestos de fórmulas (XIV) y (XV) los cuales también se pueden someter a condiciones de ciclización utilizando, dependiendo del caso, reactivos tales como, NaH en DMF o (PPh.3)4Pd, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII) : en donde R1, R2, R3, R4, R5, B y el símbolo son como se definen en lo anterior, el cual se somete a condiciones de formilación, tales como P0C13 en DMF para obtener un compuesto de fórmula (III) . La presente invención también se relaciona con compuestos de fórmula (XVII) como se definen en lo anterior para uso como intermediarios en la síntesis de compuestos de fórmula (I) . Los compuestos de la invención y las composiciones farmacéuticas que los contienen han demostrado ser útiles en el tratamiento de trastornos del sistema metaloninérgico. El estudio farmacológico de los compuestos de la invención de hecho ha demostrado que son atóxicos, tienen una afinidad muy alta por receptores de melatonina y tienen actividades sustanciales respecto al sistema nervioso central y, en particular, propiedades terapéuticas respecto a trastornos en el sueño, propiedades ansiolíticas, antipsicóticas y analgésicas, así como propiedades con respecto a la microcirculación se han encontrado, lo que permite que se establezca que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de tensiones, trastornos en el suelo, ansiedad, trastornos afectivos, cíclicos, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnia y fatiga debido a desfase de horario, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos en el apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson's, demencia senil, varios trastornos asociados con envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdida de la memoria, enfermedad de Alzheimer's y trastornos en la circulación cerebral. En otro campo de actividad, al parecer los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de disfunciones sexuales, de manera que tienen propiedades inhibidoras de ovulación e inmunomoduladoras y son capaces de ser utilizado en el tratamiento de cánceres. Los " compuestos se utilizarán preferiblemente en el tratamiento de trastornos efectivos cíclicos, trastornos en el sueño, patologías cardiovasculares, insomnio y fatiga debido a desfase de horario, trastornos en el apetito y obesidad.
Por ejemplo, los compuestos se utilizarán en el tratamiento de trastornos afectivos cíclicos y trastornos en el sueño . La presente invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula (I) en si mismo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, se pueden mencionar más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral, nasal, per- o trans-cutánea, rectal, perlingüal, ocular o respiratoria y especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, grageas con capa entérica, grageas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos y frascos inj eribles o inyectables. La dosificación varía de acuerdo con el sexo, edad y peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica y cualquier tratamiento asociado, y los intervalos son desde 0.01 mg hasta 1 g por 24 horas en una o más administraciones. Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan de manera alguna. Las siguientes preparaciones proporcionan intermediarios de síntesis para uso en la preparación de los compuestos de la invención.
Preparación 1; 2- (2 -metoxi- 6H- irido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2,1-a] isoindol-ll-il) etilamina Etapa A: 2- (6 -metoxi -3 -ni tro -2 -piridinil) acetonitrilo Se disuelven 15 g (97.3 mmoles) de 2-metoxi-5-nitropiridina y 17.9 g (107 mmoles) de 4 -clorofenoxiacetonitrilo en 300 ml de tetrahidrofurano anhidro, bajo argón y en un medio anhidro; la solución se agrega por transferencia a una solución de 24 g (214 mmoles) de terbutilato de potasio en 220 ml de tetrahidrofurano anhidro y se mantiene a una temperatura inferior a -10 °C. La mezcla de reacción se agita durante tres horas a temperatura desde -10 hasta -15°C. Se agregan a gotas 170 ml de una solución de ácido clorhídrico acuoso 5% a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura -10 °C. La mezcla se extrae con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de magnesio y evaporación, el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 2 : 1) . Después de lavado con una mezcla de éter de petróleo/éter dietílico (2 : 1) se obtiene el compuesto del título en forma de un producto café. Punto de fusión: 116-117°C.
Etapa B : 5 -metoxi -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina Bajo una presión de hidrógeno de 310 kPa (45 psi) , se agitan durante 5 horas a temperatura ambiente 17.70 g (91.7 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa A y 2.5 g de paladio en carbono suspendido en 300 ml de etanol. Después de filtración sobre Celite y evaporación, el residuo se purifica sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 4 : 1) para proporcionar el producto del título en forma de un sólido café. Punto de fusión : 111-112°C Etapa C: 1 - (2 -bromobencil) -5 -metoxi -lH-pirrolo [3 , 2 -b] piridina Se agregan lentamente 590 mg (14.75 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) a una solución de 1.81 g (12.23 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa B en 50 ml de N,N-dimetilformamida a 0°C, bajo argón y en un medio anhidro. Después de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agregan gotas a la mezcla de reacción 2.27 ml (14.75 mmoles) de bromuro de 2-bromobencilo en 15 ml de N, N-dimetilformamida. La agitación se mantiene a temperatura ambiente bajo argón durante 2 horas. Después de hidrólisis y con extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lava varias veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 8:2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido café. Punto de fusión: 86-87°C.
Etapa D : 2 -metoxi - 6H-pir ido [2 ' , 3 ' : 4 , 5] pirrólo [2 , 1 -a] isoindol Se calientan a 160 °C durante 2 horas 500 mg (1.57 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa C, 88 mg (78.9 µmoles) de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y 155 mg (1.57 mmoles) de acetato de potasio en 15 ml de N,N-dimetilacetamida, bajo una atmósfera inerte. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra utilizando un embudo Büchner y después se evapora a sequedad. El residuo posteriormente se hidroliza y subsecuentemente se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 8 : 2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido café. Punto de fusión : 192-193°C Etapa E : 2 -metoxi -6H-pir ido [2 ' , 3 ' : 4 , 5]pirrolo [2, 1 -a] isoindol -11 -carbaldehído Se agregan a gotas 291 µl (3.17 mmoles) de oxicloruro de fósforo a 6 ml de N, N-dimetilformamida que se mantiene a 0°C, bajo argón y en un medio anhidro; después de agitación durante 15 minutos, se agregan por transferencia 500 mg (2.11 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa D disuelta en 10 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0°C y después durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de evaporación se evapora a sequedad y después se capta en agua; la fase acuosa se vuelve salina con una solución de hidróxido de sodio 6N y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y evaporan. Después del lavado con una mezcla de éter de petróleo/éter dietílico, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido café. Punto de fusión : 229-230°C.
Etapa F : 2 - m e t oxi - 11 [2 - n i t ro e t en i l ] - 6H -pirido [2 ' , 3 ' : 4 , 5] pirrólo [2 , 1 -a] -isoindol Se disuelven 600 mg (2.27 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa E en 25 ml de nitrometano y se calientan a 120°C durante 3 horas en presencia de 400 mg (5.67 mmoles) de acetato de amonio. Después de regresar a la temperatura ambiente y evaporación a sequedad, la mezcla de reacción se diluye en diclorometano y se lava con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la evaporación de la fase orgánica proporciona el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Punto de fusión : 197-198°C.
Etava G : 2-metoxi-ll- (2-nitroetil) -6H-pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2 , 1-a] isoindol Se suspenden 660 mg (2.15 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa F en 10 ml de isopropanol y 30 ml de cloroformo en presencia de 1.5 g de sílice de malla 230-400 bajo argón y en un medio anhidro; se agregan lentamente 408 mg (10.75 mmoles) de borohidruro de sodio. Después de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agrega ácido acético y la mezcla de reacción se filtra a través de una frita de vidrio. Después de remoción de los solventes por evaporación, el residuo se diluye en diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica después se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Punto de fusión : 127-128°C.
Etapa H : 2 - (2 -metoxi -6H-pirido [2 ' , 3 ' : 4 , 5] pirrólo [2, 1-a] isoindol-ll-il) etilamina Se agitan 530 mg (1.71 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa G y 210 mg de níquel Raney en 20 ml de metanol a 60°C durante 15 horas, bajo una presión de hidrógeno de 379 kPa (55 psi) . Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra utilizando un embudo Büchner y después se evapora para proporcionar la amina del título en forma de un aceite café. Punto de fusión (oxalato) : 149-150°C Preparación 2 ; 2- [2-metoxi-8- (trifluorometil) -6H-pirido [2 • ,3 ' :4, 5] irrólo [2, 1-a] -isoindol-ll-il] etilamina El procedimiento es simular al de la preparación 1, en la etapa C se sustituye el bromuro de 2-bromobencilo por bromuro de (4-trifluorometil) -2-bromobencilo.
Preparación 3 ; á c i d o 4 - ( 2 - m e t o x i - 6 H -pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-a] isoindol-ll-il] -butanoico Etapa A: 4- (2 -metoxi -6H-pi ido [2 ' , 3 ' :4 , 5] pirrólo [2 , 1-a] isoindol-ll-il) -3-butenoato de etilo Se colocan 10.7 mmoles del compuesto obtenido en la etapa E de la preparación 1 en 20 ml de THF anhidro en presencia de 1.2 equivalentes de NaH (60% en aceite) en 25 ml de THF anhidro y 1.2 equivalentes de 3- (dietoxifosforil) propanoato de etilo. El compuesto del título se obtiene después de agitación durante 3 horas a temperatura ambiente y someter a reflujo suave durante la noche .
Etapa B : á c i do 4 - ( 2 - m e t oxi - 6H -pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2 , 1-a] isoindol-ll-il) butanoico El éster que se obtiene en la etapa A se coloca en 150 ml de etanol en presencia de 40 ml de una solución de hidróxido 2N. El ácido del título se aisla después de agitación a temperatura ambiente y después de someter a reflujo.
Preparación 4 : 2- (10-metoxi-5, 6-d.ihidropirido [2 ' , 3 ' :4, 5] -pirrólo [2, 1-a] isoguinolin-12-il) etilamina Etapa A : 1- { (2- (2 -bromofenil ) -1 , 3 -dioxolan-2-il] metil} -5 -metoxi -IH-pirrolo [3 , 2 -b] pir idina Se agregan 2.95 mg (2.6 mmoles) de terbutilato de potasio a una solución que contiene 300 mg (2 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa B de la preparación 1 y 785 mg (2.4 mmoles) de 2- (bromoetil) -2- (2-bromofenil) -1, 3-dioxolano en ml de sulfóxido de dimetilo, bajo argón y en un medio anhidro. La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 24 horas.
Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla se hidroliza con agua y después se extrae con acetato de etilo. Después de lavar varias veces con agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se evapora. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 85 : 15) proporciona el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión : 143-144°C Etapa B : l - (2 - bromofeni l ) - 2 - (5 -me toxi - lH-pirrolo [3 , 2 -b] pi idin- 1 - il) -1 -etanona Una solución que contiene 1.60 g (4.1 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa A en 10 ml de metanol y 20 ml de ácido clorhídrico 18% se somete a reflujo durante 4 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente y la remoción del metanol por evaporación, la mezcla se neutraliza con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 8 : 2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión : 116-117°C Etava C : l- (2-bromofenetil) -5-metoxi-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina Se agregan 140 µl (2.9 mmoles) de hidrato de hidrazina y 80 mg (2 mmoles) de hidróxido de sodio a una solución de 200 mg (0.6 mmoles) del compuesto que se obtiene en la etapa B en 2 ml de dietilnglicol . Después de 24 horas de agitación a 160 °C, la mezcla se hidroliza y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava varias veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y después se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 7 :3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Etapa D : 10-metoxi-5 , 6-dihidropirido [2 ' , 3 '. -4, 5] -pirrólo [2 , 1-a] isoquinolina Se obtiene el compuesto del título partiendo del compuesto obtenido en la etapa C de acuerdo con el protocolo experimental descrito en la etapa D de la preparación 1. Sólido amarillo. Punto de fusión : 179-180°C.
Etava E : 10-metoxi-5, 6-dihidropirido [2 ' , 3 ' :4,5] pirrólo [2 , 1-a] i soquinolin- 12 -carbaldehído Se utiliza el mismo procedimiento que en la etapa E de la preparación 1. Sólido amarillo. Punto de fusión : 192-193°C Etapa F : 2 - ( 1 0 - me t oxi - 5 , 6 - di h i drop i r i do - [2 ' , 3 ' : 4 , 5] -pirrólo [2 , 1 -a] isoquinolin-12-il) etilamina El procedimiento es similar para las etapas F, G y H de la preparación 1. Aceite café. Punto de fusión (oxalato) : 137-138°C Preparación 5 : 2- (ll-metoxi-6,7-dihidro-5H-pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2,1-a] [2] -benzazepin-13-il) etilamina Etapa A : 1- [3 - (2 -bromof eni 1 ) propi 1] -5 -me toxi -1H-pirrolo [3, 2-b] piridina Se agregan lentamente a 0°C, 162 mg (4.05 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) a una solución de 500 mg (3.38 mmoles del compuesto obtenido en la etapa B de la preparación 1 en 10 ml de N, N-dimetilformamida, bajo argón y en un medio anhidro. Después de agitación durante 35 minutos a temperatura ambiente, se agrega a la mezcla una solución de 1.3 g (4.05 mmoles) de l-bromo-2- (3 -yodopropil) -benceno disuelto en 5 ml de N, N-dimetilformamida. Después de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se hidroliza y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánicas se lava varias veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 8 : 2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Etava B ; ll -me toxi - 6, 7 -dihidro-5H-pirido [2 ', 3 ': 4 , 5] pirrólo [2 , 1-a] [2] -benzazepina Se calientan a 160°C durante 2 horas 500 mg (1.45 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa A, 81 mg (72.5 µmoles) de tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) y 142 mg (1.45 mmoles) de acetato de potasio en 15 ml de N,N-dimetilacetamida bajo una atmósfera inerte. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra utilizando un embudo Büchner y después se evapora a sequedad. El residuo después se hidroliza y posteriormente se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y purifica por cromatografí instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 9 : 1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro .
Etapa C -. ll -metoxi - 6, 7-dihidro-5H-pirido [2 ' , 3 '. -4, 5] pirrólo [2, 1-a] [2] -benzazepin- 13 -carbaldehído El procedimiento es similar al de la etapa F de la preparación 1.
Etapa D : 2 - ( 11 - me t o x i - 6 , 7-dihidro-5H-pirido [2 ' , 3 ' : 4, 5]pirrolo [2 , 1-a] [2] benzazepin- 13 - il) etilamida El procedimiento es similar a las etapas G y H de la preparación 1. Sólido verde. Punto de fusión : 114-115°C Preparación 6 ; á c i d o 4 - ( 6 , 7 - d i h i d r o - 5 H -pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-a] [2] -benzazepin-13-il) butanoico El procedimiento es similar a de la preparación 3, a partir de 6 , 7-dihidro-5H-pirido [2 ' , 3 ' : 4 , 5] irrólo [2 , 1-a] [2] benz;azepin-13 -carbaldehído (obtenido de acuerdo a un proceso análogo a las etapas A, B y C de la preparación 5) .
Preparación 7 : 2 - ( l l - e t i l - 6 , 7 - d i h i d r o - 5 H pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-a] [2] benzazepin-13-il) etilamina El procedimiento es similar al de la preparación 5 a partir de 2-etil-5-nitropiridina.
Preparación 8 : 2- (2.metoxi-6, 7, 8, 9-tetrahidropirido [2, 3 -b] indolizin-10-il) etilamina Etapa A: 1 - (4 -bromobu til -5 -metoxi - lH-pirrolo [3 , 2 -b] piridina Se agregan lentamente 810 mg (20.27 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) a una solución de 2 g (13.51 mmoles) del compuesto que se obtiene en la etapa B de la preparación 1 en 30 ml de N, N-dimetilformamida a 0°C, bajo argón y en un medio anhidro. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se agrega a gotas la solución que contiene el anión formado previamente a 4.8 ml (40.54 mmoles) de 1, 4-dibromobutano. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hidroliza y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 8 : 2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
Etapa B: 1 - ( 4 -bromobutil ) - 5 -me toxi -1H- pir rol o [3 , 2-b] iri din -3- carbal dehído Se agregan a gotas 730 µl (7.95 mmoles) de oxicloruro de fósforo a 12.5 ml de N, N-dimetilformamida que se mantiene a 0°C. bajo argón y en un medio anhidro; después de agitar durante 30 minutos, se agregan por transferencia 1.50 g (5.3 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa A disuelto en 25 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0°C y después durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y después se capta en agua; la fase acuosa se vuelve alcalina con una solución de hidróxido de sodio 6N y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y después se evaporan. Después de lavar con una mezcla de éter de petróleo/éter dietílico, se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Etapa C: 2 -me toxi - 6 , 7 , 8 , 9 - te trahi dropiri do [2 , 3 -b] indolizin- 10 -carbaldehído Se lleva a reflujo una solución que contiene 2.70 g (8.67 mmoles) del compuesto que se obtiene en la etapa B y 1.45 g (8.67 mmoles) de AIBN en 80 ml de tolueno, bajo argón. Después de agitar durante 20 minutos, se agregan a la mezcla de reacción 4.67 ml (17.35 mmoles) de hidruro de tributilestaño en 100 ml de tolueno, lo que se mantiene en reflujo durante 24 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente y la evaporación a sequedad, el residuo se hidroliza posteriormente y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice ( (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 95 : 5) para proporcionar el producto del título en forma de un aceite amarillo.
Etapa D: 2 -me toxi - 1 0 - [2 - ni troe t eni l ] - 6 , 7 , 8 , 9 -tetrahidropirido [2, 3 -b] indolizina Se calientan a 120 °C durante 3 horas 550 mg (2.39 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa C, disuelto en 25 ml de nitrometano; en presencia de 460 m (5.97 mmoles) de acetato de amonio. Después de regresar a la temperatura ambiente y evaporación a sequedad, la mezcla de reacción se diluye en diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. Después de lavar con una mezcla de pentano/éter dietílico, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido café. Punto de fusión: 202-203°C Etapa E: 2 - m e toxi - 1 O - ( 2 - n i tro e t i l ) - 6 , 7 , 8 , 9 -tetrahidropirido [2 , 3-b] indol i z ina Se suspenden en 10 ml de isopropanol y 30 ml de cloroformo en presencia de 1.5 g de sílice malla 230-400, 650 mg (2.38 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa D, bajo argón y en un medio anhidro; se agregan lentamente 450 mg (11.90 mmoles) de borohidruro de sodio. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agrega ácido acético y la mezcla de reacción se filtra sobre una frita de vidrio. Después de remover los solventes por evaporación, el residuo se diluye en diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica después se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Punto de fusión: 96-97°C Etapa F: 2- (2 -metoxi - 6, 7, 8, 9- tetrahidropirido [2, 3 -b] indolizin-10-il) etilamina Se agitan 420 mg (1.53 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa E y 170 mg de níquel Raney en 20 ml de metanol a 60 °C durante 15 horas, bajo una presión de hidrógeno de 379 kPa (55 psi) . Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra utilizando un embudo Büchner y después se evapora para proporcionar el producto del título en forma de un aceite café.
Preparación 9 ; 2- (3-metoxi-6, 7, 8, 9- etrahidropirido [3,2-b] indolizin-5-il) etilamina Etapa A: 3, 3, 5- tribromo-1, 3 - dihidro -2H-pirrolo [2, 3 -b] pir idin- 2 -ona Se agregan a gotas 54 ml (1.05 moles) de bromo a 10 g (84 mmoles) de 7-azaindol disuelto en 660 ml de terbutanol y 650 ml de agua, a temperatura ambiente. Después de agitación durante 19 horas a temperatura ambiente, se remueve por evaporación en terbutanol y la fase acuosa residual se vuelve alcalina con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. El producto deseado se recupera por filtración. Después de secar in vacuo presencia de pentóxido de fósforo, el compuesto del título se obtiene en forma de un aceite café. Punto de fusión: 157-158°C.
Etapa B : 5 -bromo -1, 3-dihi dro- 2H-pi rrol o [2 , 3 -b] piridin-2 -ona Se agregan en porciones 17.60 g (0.27 mmoles) de zinc pulverizado a 5 g (13.5 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa A disuelto en 100 ml de ácido acético, bajo argón a temperatura ambiente . Después de agitación durante 15 horas a temperatura ambiente, se remueve el ácido acético por evaporación bajo presión reducida (coevapoación con tolueno) . El residuo el cual se retiene en acetato de etilo, se lava una vez con agua; la fase acuosa se lava varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se concentran y purifican por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : diclorometano/metanol, 95/5) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido naranja. Punto de fusión: 250-251°C Etapa C: 5 -bromo -IH-pir rolo [2 , 3 -b] piridina Se agregan a 0°C y a gotas 37.6 ml (37.6 mmoles) de una solución ÍM de complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano, a una suspensión de 2 g (9.4 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa B en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro, bajo una atmósfera de argón y en un medio anhidro. La mezcla de reacción se agita durante 35 minutos a temperatura ambiente y después se evapora a sequedad. El residuo se retiene en una solución acuosa clorhídrico de 6M y se calienta hasta que el sólido se ha disuelto completamente. Después de enfriar, la solución se vuelve alcalina con una solución acuosa de hidróxido de sodio 6M y se extrae con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de magnesio y evaporación, se obtiene una mezcla equimolar de 5-bromo-7-azaindolina y 5-bromo-7-azaindol . El residuo precedente el cual se disuelve en 20 ml de ácido acético, se agrega a temperatura ambiente a una suspensión de 4.10 g (15.3 mmoles) de acetato de manganeso (III) dehidratado en 20 ml de ácido acético. Después de agitación durante 45 minutos a 75°C, la solución se evapora a sequedad y se coevapora con tolueno. El residuo, el cual se capta en agua, se vuelve alcalino con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Después de extracción con acetato de etilo, las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. El residuo resultante se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Punto de fusión: 176-177°C Etapa D: 5 -metoxi - IH-pirrolo [2, 3 -b] piridina Se disuelve 1 g (5.07 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa C, en una mezcla de 25 ml de N, N-dimetilformamida y 22 ml de metanol bajo una atmósfera de argón y en un medio anhidro; se agregan a temperatura ambiente 6.86 g (126.75 mmoles) de metalonato de sodio y 1.43 g (10.30 mmoles) de bromuro de cobre (I) . La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas. Después de remoción de los solventes por evaporación, el residuo se retiene en agua y acetato de etilo y después se filtra sobre Celite. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta proporcionar un sólido, el cual se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo 7 : 3) . Se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido café. Punto de fusión: 162-163°C Etapa E: 2 - (3 -metoxi - 6, 7, 8, 9- tetrahidropirido [3 , 2 -b] indolizin-5-il) etilamina El procedimiento es similar a las etapas A, B, C, D, E y F de la preparación 8 , a partir del compuesto que se obtiene en la etapa D. Aceite café.
Preparación 10 ; Ácido 4- (2 -metoxi-6, 7, 8, 9- e rahidropi ido-[2, 3-b] indolizin-10-il) butanoico El procedimiento es similar a la de la preparación 3, a partir del compuesto que se obtiene en la etapa C de la preparación 8.
Preparación 11 ; 2 - (2 -metoxi -7 , 8 -dihidro- 6H-pirido [2,3-b]pirrolizin-9-il) etilamina El procedimiento es similar a la de la preparación 8, en la etapa A sustituyendo 1, 4-dibromobutano por 1,4-dibromopropano .
Preparación 12 : 2 - (2 -isopropil-7, 8-dihidro-6H-pirido [2 , 3 -b]pirrolizin-9-il) etilamina El procedimiento es similar a la de la preparación 8, en la etapa A se sustituye 5-metoxi-lH-pirrolo [3 , 2-b] -piridina por 5-isopropil-lH-pirrolo [3, 2-b] piridina y 1, 4-dibromobutano por 1, 3 -dibromopropano .
Preparación 13 : 2 - [2 - (benciloxi) -7,8,9, 10 - tetrahidro- 6H-pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [1,2 -a] azepin-11-il] etilamina El procedimiento es similar a la de la preparación 8, en la etapa A se sustituye 5-metoxi-IH-pirrolo [3 , 2-b] -piridina por 5-benciloxi-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridina y 1, 4-dibromobutano por 1, 5-dibromopentano .
Preparación 14 : 2 - ( 8 -metoxi - 3 , 4 -dihidro - 2H-pirido [2 ' , 3 • :4, 5] pirrólo [2,1-b] [1,3] -oxazin-10-il) etilamina Etapa A: 1 - [3 - (benc±l oxi ) propi 1 ] - 5 -me toxi - lH-pirrólo [3 , 2-b] piridina Bajo argón y en un medio anhidro, se agregan lentamente 973 mg de hidruro de sodio (60% en aceite) (24.32 mmoles) a 0°C, a una solución de 3 g (20.27 mmoles) del compuesto que se obtiene en la etapa B de la preparación 1 en 90 ml de N,N-dimetilformamida. Después de agitación durante 45 minutos a temperatura ambiente, se agrega a la mezcla una solución de 4.3 ml (24.32 mmoles) de 1-benciloxi-3 -bromopropano disuelto en 10 ml de N, N-dimetilformamida. Después de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se hidroliza y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava varias veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo, 7 : 3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Etapa B : 1 - [3- (benciloxi) propil] -3, 3 -dibromo- 5 -metoxi -1, 3 - dihidro- 2H-pirrolo [3 , 2 -b] piridin- 2 -ona Se agregan a gotas 1.74 ml (33.78 mmoles) de bromo a 2 g (6.75 mmoles) del compuesto que se obtiene en la etapa A disuelto en 55 ml de terbutanol y 55 ml de agua, a temperatura ambiente. Después de agitación durante 10 horas a temperatura ambiente, se remueve el terbutanol por evaporación y la fase acuosa residual se vuelve alcalina con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y después se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 9 : 1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite café.
Etapa C: 1- [3- (benciloxi) propil] -5-metoxi-l, 3-dihidro-2H-pirrolo [3 , 2 -b] piridin- 2 -ona Se agregan en porciones 1.10 g (16.8 mmoles) de zinc pulverizado a 789 mg (1.68 mmoles) del compuesto que se obtiene en la etapa B disuelto en 15 ml de ácido acético, bajo argón y a temperatura ambiente. Después de agitación durante 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra utilizando un embudo Büchner, se evapora a sequedad y después se coevapora en presencia de tolueno. El residuo, el cual se retiene en acetato de etilo, se lava varias veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra y posteriormente se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 1 : 1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite naranja.
Etapa D: 1 - (3 -hidroxipropil) - 5 -metoxi -1, 3 -dihidro -2H-pirrólo [3, 2-b] piridin-2 -ona Se agitan durante 15 horas a temperatura ambiente y bajo una presión de hidrógeno de 310 kPa (45 psi) , 510 mg (1.63 mmoles) del compuesto que se obtiene en la etapa C y 72 mg de paladio en carbono suspendido en 10 ml de metanol. Después de la filtración sobre Celite y evaporación, el residuo se hidroliza con agua y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido café.
Punto de fusión: 121-122°C Etapa E: 1 - (3 -bromopropil ) - 5 -metoxi -1, 3 -dihidro -2H-pirrolo [3 , 2 -b] piridin- 2 -ona Se agregan 1.50 g (3.76 mmoles) de 1,2-bis-difenilfosfinoetano, a 0°C, bajo argón y en un medio anhidro, a una solución de 1.25 g (3.76 mmoles) de tetrabromuro de carbono en 20 ml de diclorometano. Después de 10 minutos a 0°C, se agregan a la mezcla 417 mg (1.88 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa D disuelto en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante 30 minutos a 0°C, y después durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la hidrólisis de la mezcla de reacción, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 8 : 2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 82-83°C Etapa F: 8-metoxi -3 , 4 - dihidro -2H-pir ido [2 ' , 3 ' . - 4 , 5] -pirrólo [2, 1 -b] [1 , 3] oxazina Se agregan lentamente 160 mg (4 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) a 0°C, bajo una atmósfera inerte, a 380 mg (1.34 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa E en 10 ml de N, N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos antes de someterla a hidrólisis con hielo, y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava varias veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 95 : 5) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido caf . Punto de fusión: 92-93°C Etapa G: 8 -metoxi -3 , 4 - dihidro -2H-pir ido [2 ' , 3 ' . - 4 , 5] -pirrólo [2 , 1 -b] oxazin- 10 - carbaldehído Se agregan a gotas 216 µl (2.35 mmoles) de oxicloruro de fósforo a 3.5 ml de ?,?-dimetilformamida que se mantiene a 0°C bajo argón y en un medio anhidro; después de agitación durante 15 minutos, se agregan por transferencia 320 mg (1.56 mmoles) del compuesto que se obtiene en la etapa G disuelto en 5 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0°C y después durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y después se capta en agua; la fase acuosa se vuelve alcalina con una solución de hidróxido de sodio 6N y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido café . Punto de fusión: 224-225°C Etapa H: 8-metoxi -10- [2-ni troetenil] -3, 4 -dihidro-2H-pirido [2 ' , 3 ' . - 4, 5] -pirrólo [2, 1 -b] [1, 3] -oxazina Se calientan a 120°C durante 4 horas 300 mg (1.29 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa G, disuelto en 15 ml de nitrometano, en presencia de 250 mg (3.23 mmoles) de acetato de amonio. Después de regresar a temperatura ambiente y evaporación a sequedad, la mezcla de reacción se diluye en diclorometano y se lava con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio, la evaporación de la fase orgánica proporciona el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Punto de fusión: 248-249°C.
Etapa I: 8 -me toxi - 10 - (2 -ni troe til ) - 3 , 4 - dihi dro -2H-p ir ido Se suspenden 340 mg (1.23 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa H en 7 ml de isopropanol y 21 ml de cloroformo en presencia de 810 mg de sílice malla 230-400 bajo argón y en un medio anhidro; y se agregan lentamente 234 mg (6.18 mmoles) de borohidruro de sodio. Después de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, se agrega ácido acético y la mezcla de reacción se filtra a través de una frita de vidrio. Después de la remoción de los solventes por evaporación, el residuo se diluye en diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica después se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra y purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : acetato de etilo/éter de petróleo, 6 : 4) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Punto de fusión: 104-105°C Etapa J: 2- (8-metoxi -3 , 4 - dihidro -2H-pir ido [2 ' , 3 ' . - 4 , 5] -pirrólo [2, 1 -b] [1 , 3] -oxazin-10 -il) etilamina Se agitan 410 mg (1.48 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa I y 165 mg de níquel Raney en 20 ml de metanol a 60 °C durante 15 horas, bajo una presión de hidrógeno de 379 kPa (15 psi) . Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra utilizando un embudo Büchner y después se evapora para proporcionar la amina del título en forma de un aceite café. Punto de fusión (oxalato) : 84-85°C.
Preparación 15 ; 2- (8-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirido [4 ' , 3 ' :4, 5] -pirrólo [2, 1-b] [1,3] -oxazin-10-il) etilamina El procedimiento es similar que el de la preparación 14 a partir de 5-metoxi-lH-pirrolo- [2, 3-c]piridina.
Preparación 16: 2 - ( 2 - m ß t o x i - 6 , 7 , 8 , 9 -te rahidropir i do [4 ' , 3 ' :4, 5] -pirrólo [2, 1-b] oxazepin-11-il) etilamina El procedimiento es similar que el de la preparación 14 en la etapa A, sustituyendo l-benciloxi-3-bromopropano por 1-benciloxi-4-bromobutano.
Preparación 17 : 2- (8-metoxi-3, 4 -dihidro- 2H-pirido [4 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-b] [1,3] - oxazin- 10 -il) etilamina Etapa A: 1 - [ 3 - (benc i loxi ) propi 1 ] - 5 - bromo - 1H -pirrólo [2, 3-b] piridina El procedimiento es similar al de la etapa A de la preparación 14, a partir del compuesto obtenido en la etapa C de la preparación 9.
Etapa B: 1 - [3 - (ben ci l oxi ) propi l ] - 5 - me t oxi - 1H -pirrolo [2, 3 -b] piridina Se disuelven 6.1 g (17.67 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa A, en una mezcla de 115 ml de N,N-dimetilformamida y 110 ml de metanol, bajo argón y en un medio anhidro; se agregan 24 g (0.44 moles) de metalonato de sodio y 2.53 g (17.67 mmoles) de bromuro de cobre (I) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas. Después de la remoción de los solventes por evaporación, el residuo se retiene en acetato de etilo y se filtra sobre Celite. El filtrado se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra y purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 7 : 3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
Etapa C: 2- (8-metoxi-3 , 4- dihidro -2H-pir ido [3 ' , 2 ' . - 4, 5] -pirrólo [2 , 1 -b] [1 , 3] - oxazin- 10 -il) etilamina El procedimiento es similar que el de las etapas B, C, D, E, F, G, H, I y J de la preparación 14, a partir del compuesto que se obtiene en la etapa B. Aceite café.
Preparación 18; 11- (2-aminoetil) -2 -metoxi - 6H-pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-a] isoindol-6-ona Etapa A: 5 -me toxi - IH-pi rrol o [3 , 2 -b] pi r i dina - 3 -carbaldehído El procedimiento es similar al de la etapa E de la preparación 1 a partir del compuesto obtenido en la etapa B de la preparación 1.
Etapa B : 1 - (2 -yodobenzoi 1 ) -5 -me toxi - lH-pi rrol o [3 , 2 -b] piridin- 3 -carbaldehído Se disuelven 0.56 mmoles del compuesto obtenido en la etapa A en 5 ml de DMF, bajo una atmósfera de argón, y después se agregan 0.68 mmoles de NaH a 0°C durante un período de 30 minutos. Después de agitar durante 30 minutos a 0°C, se agregan a gotas a la mezcla 0.68 mmoles de cloruro de 2-yodobenzoilo disuelto en 5 ml de DMF. Después de agitación durante 3 horas, los solventes se remueven por evaporación y el residuo se capta en agua y se extrae con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de magnesio y la remoción de los solventes por evaporación, el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa C: 2 -metoxi - 6 -oxo- 6H-pirido [2 ' , 3 ' : 4 , 5 ] -pirrólo [2, 1 -a] isolndol - 11 - carbaldehído Se calientan a 140 °C durante 3 horas 0.49 mmoles del compuesto obtenido en la etapa B, 0.2 mmoles de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y 0.49 mmoles de acetato de potasio en 15 ml de DMF, bajo una atmósfera de argón. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra utilizando un embudo Büchner y después se evapora a sequedad. El residuo después se hidroliza y posteriormente se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra, y el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa D : 11 - (2 -aminoetil) -2-metoxi - 6H-pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-a] isoindol -6 -ona El procedimiento es similar que para las etapas F-H de la preparación 1.
Ejemplo 1; N- [2- (2-metoxi-6H-pirido [2 ' ,3 • :4, 5] pirrólo [2, 1-a] isoindol-ll-il) etil] acetamida Se disuelven 470 mg (1.68 mmoles) del compuesto obtenido en la preparación 1 en 15 ml de diclorometano y 350 µl de piridina bajo argón y en un medio anhidro; y se agregan a 0°C 175 µl (1.85 mmoles) de anhídrido acético. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente antes de ser hidrolizada con agua. La fase acuosa se neutraliza con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrae con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de magnesio y la remoción de los solventes por evaporación, el residuo se puri ica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo: éter de petróleo/, 8 : 2) ; después de lavar con una mezcla de pentano/éter dietílico, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 96-97°C Microanálisis Elemental : % C H N Calculado: 71.01 5.96 13.07 Encontrado: 70.59 5.74 12.59 Ei emplo 2 ; N- [2- (2-metoxi-6H-pirido [2 ' , 3 * :4, 5] pirrólo [2 , 1-a] -isoindol-ll-il) etil] -2-furamida El procedimiento es similar al del ejemplo 1, sustituyendo anhídrido acético por cloruro de 2-furoilo. Sólido blanco . Punto de fusión: 143-144°C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 70.76 5.13 11.25 Encontrado : 70.54 5.10 10.80 Ei emplo 3 ; N- [2- (2-metoxi-6H-pirido [2 ' ,3' :4, 5]pirrolo [2, 1-a] -isoindol-ll-il) etil] benzamida El procedimiento es similar al del ejemplo 1, sustituyendo el anhídrido acético por cloruro de benzoilo. Punto de fusión: 177-178°C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 75.18 5.52 10.96 Encontrado : 74.81 5.41 10.67 Ejemplo 4; N- [2- (2-metoxi-6H-pirido [2 • ,3' :4, 5]pirrolo [2, 1-a] -isoindol-ll-il) etil] ciclopropanocarboxamida El procedimiento es similar al del ejemplo 1, sustituyendo anhídrido acético por cloruro de ciclopropanocarbonilo .
Ejemplo 5; N- [2- (2-metoxi-6H-pirido [2 • ,3 • :4, 5] pirrólo [2, 1-a] -isoindol-ll-il) etil] -N1 -metilurea El procedimiento es similar al del ejemplo 1, sustituyendo anhídrido acético por isocianato de metilo.
Ejemplo 6: N- { 2 - [2-metoxi-8- (trifluorometil) -6H-pirido [2 ' ,3 ' :4, 5] 'pirrólo [2, 1-a] -isoindol-ll-il) etil}acetamida El procedimiento es similar al del ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido en la preparación 2.
Ei emplo 7 ; 4- (2 -metoxi- 6H-pirido [2 ' , 3 ' : 4, 5] pirrólo [2 , 1-a] -isoindol-11-il) -N-metilbutanamida Se obtiene el producto del título por condensación de N-metilamina con el compuesto obtenido en la preparación 3 después de conversión al cloruro de ácido correspondiente.
Ei emplo 8 ; N- [2- (10-metoxi-5, 6-dihidropirido- [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-a] -isoquinolin-12-il) etil] -2-£uramida El procedimiento es similar al del ejemplo 2, a partir del compuesto obtenido en la preparación 4. Punto de fusión: 188-189°C. Microanálisis Elemental : % C H N Calculado: 71.30 5.46 10.85 Encontrado 70.65 5.44 10.63 Ei emplo 9 : N- [2- (10 -metoxi- 5 , 6 -dihid opirido [2',3':4,5]-pirrolo [2, 1-a] isoquinolin-12-il) etil] -2-fenilacetamida El procedimiento es similar al del ejemplo 8, sustituyendo el cloruro de 2-furoilo por cloruro de benzoilo.
Ejemplo 10: N- [2 - (11-?etoxi - 6 , 7 -dihidro- 5H-pirido [2 * ,3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-a] [2] benzazepin-13-il) etil] acetamida Se disuelven 550 mg (1.79 mmoles) del compuesto obtenido en la preparación 5 en 15 ml de diclorometano y 372 µl de piridina bajo argón y en un medio anhidro. Se agregan a 0°C, 186 µl (1.197 mmoles) de anhídrido acético. La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a temperatura ambiente antes de ser hidrolizada con agua. La fase acuosa se neutraliza con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrae con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de magnesio y remoción de los solventes por evaporación, el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol, 99 : 1); después de lavar con una mezcla de pentano/éter dietílico, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 73-74°C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado : 72.12 6.63 12.03 Encontrado 71.99 6.67 11.56 Ejemplo 11: N- [2 - ( ll -metoxi - 6 , 7 -dihidro- 5H. pirido [2 • , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-a] [2] -benzazepin- 13 -il) etil] - 2 furamida Se disuelven 730 mg (2.38 mmoles) del compuesto obtenido en la preparación 5 en 10 ml de diclorometano y 1 ml (7.13 mmoles) de trietilamina bajo argón y en un medio anhidro; a 0°C; se agregan 330 µl (3.33 mmoles) de cloruro de 2 -furoilo. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a temperatura ambiente antes de ser hidrolizada con agua y posteriormente se extrae con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de magnesio y remoción de los solventes por evaporación, el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 6 : 4) y después se lava con una mezcla de hexano/éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 70-71°C Microanálisis Elemental : % C H N Calculado: 71.80 5.88 10.21 Encontrado 71.39 5.77 10.47 Ejemplo 12: N- [2- (ll-hidroxi-6, 7-dihidro-5H-pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] -pirrólo [2, 1-a] [2] benzazepin-13-il) etil] -2-furamida Se agregan 582 mg (4.36 mmoles) de cloruro de aluminio, bajo una atmósfera inerte, a una solución de 350 mg (0.87 mmoles) del compuesto del ejemplo 11 en 15 ml de dislorometano. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 6 horas antes de ser hidrolizada con agua. La fase acuosa se neutraliza con una solución de carbonato ácido de sodio y se extrae con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de magnesio y remoción de los solventes por evaporación, el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : acetato de etilo/metanol, 95 : 5) y después se lava con una mezcla de hexano/éter dietílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: >260°C Ejemplo 13: N-ciclobutil-4 - (6 , 7 -dihidro - 5H-pirido [2 * , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-a] [2] benzazepin-13 -il) butanamida El procedimiento es similar al del ejemplo 7 a partir del compuesto obtenido en la preparación 6 y al sustituir N-metilamina por N-ciclobutilamina.
Ejemplo 14: N- [2 - ( ll - etil - 6 , 7 - dihidro - 5H-pirido [2 * , 3 ' :4, 5]pirrolo [2, 1-a] -benzazepin-13-il) etil] acetamida El procedimiento es similar al del ejemplo 10, a partir del compuesto obtenido en la preparación 7.
Ejemplo 15: N- [2 - (2 -metoxi - 6 , 7 , 8 , 9 - tetrahidropirido [2 , 3 -b] indolizin-10-il) etil] acetamida Se disuelven 367 mg (1.49 mmoles) del compuesto obtenido en la preparación 8 en 15 ml de diclorometano y 320 µl de piridina, bajo argón y en un medio anhidro; a 0°C, se agregan 160 µl (1.64 mmoles) de anhídrido acético. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente antes de ser hidrolizada con agua. La fase acuosa se neutraliza con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrae con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de magnesio y la remoción de los solventes por evaporación, el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : acetato de etilo) ; después se lava con una mezcla de pentano/éter dietílico se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 89-90°C Microanálisis Elemental : % C H N Calculado: 66.88 7.37 14.62 Encontrado 66.12 7.10 14.57 Ej emplo 16 : N- [2 - (2 -me oxi - 6 , 7 , 8 , 9 - te rahidropirido [2 , 3 b] indolizin-10-il) etil] -2 - furamida Se disuelven 310 mg (1.27 mmoles) del compuesto obtenido en la preparación 8 en 15 ml de diclorometano y 350 µl (3.79 mmoles) de trietilamina, bajo argón y en un medio anhidro; a 0°C, se agregan 176 µl (1.77 mmoles) de cloruro de 2 -furoilo. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente antes de ser hidrolizada con agua y después se extrae con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de magnesio y remoción de los solventes por evaporación, el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 1 : 1) y después se lava con una mezcla de hexano/éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 104-105°C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 70.76 5.13 11.25 Encontrado 70.54 5.10 10.80 Ejemplo 17: N- [2 - (3 -metoxi - 6 , 7 , 8 , 9 - tetrahidropirido [2 , 3 -b] indolizin-5-il) etil] acetamida Se disuelven 262 mg (1.07 mmoles) del compuesto que se obtiene en la preparación 9 en 10 ml de diclorometano y 220 µl de piridina, bajo argón y en un medio anhidro; a 0°C, se agregan 110 µl (1.18 mmoles) de anhídrido acético. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente antes de ser hidrolizada con agua. La fase acuosa se neutraliza con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrae con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de magnesio y la remoción de los solventes por evaporación, el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : acetato de etilo) ; después de lavado con una mezcla de pentano/éter dietílico, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 148-149°C Microanálisis Elemental: % C H N Calculado: 66 . 88 7 . 37 14 . 62 Encontrado 66 . 70 7 . 37 14 . 18 Ejemplo 18: N- [2 - (2 -metoxi- 6, 7,8, 9 - tetrahidropirido [2,3-b] indolizin-10-il) etil] -N" -fenilurea El procedimiento es similar al del ejemplo 5, a partir del compuesto obtenido en la preparación 8, sustituyendo el isocianato de metilo por isocianato de fenilo.
Ejemplo 19: N-ciclopropil-4- (2 -metoxi-6 , 7, 8, 9 -tetrahidropirido [2, 3-b] indolizin-10-il)butanamida El procedimiento es similar al del ejemplo 7, a partir del compuesto obtenido en la preparación 10 y sustituyendo N-metilamina por N-ciclopropilamina.
Ejemplo 20: N- [2 - (2 -metoxi -7 , 8-dihidro-6H-pirido [2, 3 -b] indolizin-9-il) etil] asetamida El procedimiento es similar al del ejemplo 15, a partir del compuesto obtenido en la preparación 11.
Ejemplo 21: N- [2- (2 - isopropil -7 , 8 -dihidro- 6H- pir ido [2,3-b]pirrolizin-9-il) etil] acetamida El procedimiento es similar al del ejemplo 15, a partir del compuesto obtenido en la preparación 12.
Ejemplo 22: N-{2- [2- (benciloxi) -7,8,9, 10 - etrahidro- 6H-pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo- [1, 2-a] azepin-11-il] etil}heptanamida El procedimiento es similar al del ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido en la preparación 13 sustituyendo el anhídrido acético por cloruro de heptanoilo.
Ejemplo 23: N- [2 - (8 -metoxi - 3 , 4 -dihidro- 2H-pirido [2 • ,3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-b] [1,3] -oxazin-10-il) etil] asetamida Se disuelven 350 mg (1.41 mmoles) del compuesto que se obtiene en la preparación 14, en 12 ml de diclorometano y 300 µl de piridina, bajo argón y en un medio anhidro; a 0°C, se agregan 150 µl (1.56 mmoles) de anhídrido acético. La mezcla de reacción se agita durante 6 horas a temperatura ambiente antes de ser hidrolizada con agua. La fase acuosa se neutraliza por una solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrae con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de magnesio y remoción de los solventes por evaporación, el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : acetato de etilo) ; después de lavar con una mezcla de pentano/éter dietílico se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 92-93°C Microanálisis Elemental: % c H N Calculado: 62.27 6.62 14.52 Encontrado 62.02 6.66 14.40 Ejemplo 24: N- [2 - ( 8 -metoxi - 3 , 4 - dihidro - 2H-pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-b] [1,3] -oxazin- 10 -il) etil] -2-furamida Se disuelven 200 mg (0.81 mmoles) del compuesto obtenido en la preparación 14, en 6 ml de diclorometano y 340 µl (2.43 mmoles) de trietilamina, bajo argón y en un medio anhidro; a 0°C, se agregan 115 µl (1.13 mmoles) de cloruro de 2-furoilo. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a temperatura ambiente antes de ser hidrolizada con agua y después se extrae con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de magnesio y la remoción de los solventes por evaporación, el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 1 : 1) y después por lavado con una mezcla de hexano/éter de petróleo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 139-140°C Microanálisis Elemental : % C H N Calculado: 63.33 5.61 12.31 Encontrado 63.52 5.64 11.93 Ejemplo 25: N - [ 2 - ( 8 - me t ox i - 3 , 4 - d i h i dro - 2 H pirido [4 ' , 3 ' :4 , 5] pirrólo [2, 1-b] [1, 3] -oxazin-10 il) etil] pentanamida El procedimiento es similar al del ejemplo 23, a partir del compuesto obtenido en la preparación 15 sustituyendo el anhídrido acético por cloruro de pentanoilo.
Ejemplo 26: N - [ 2 - ( 2 - m e t o x i - 6 , 7 , 8 , 9 -tetrahidropirido [2 ' , 3 ' :4, 5]pirrolo [2, 1-b] [1,3] -oxazeín-11-il) -etil] acetamida El procedimiento es similar al del ejemplo 23, a partir del compuesto obtenido en la preparación 16.
Ejemplo 27: N- [2 - ( 8 -metoxi - 3 , 4 -dihidro - 2H-pirido [3 ' ,2 ' :4, 5] pirrólo [2,.1-b] [1,3] -oxazin- 10 -il) etil] -2-furamida Se disuelven 218 mg (0.88 mmoles) del compuesto obtenido en la preparación 17 en 10 ml de diclorometano y 370 µl (2.64 mmoles) de trietilamina, bajo argón y en un medio anhidro; a 0°C, se agregan 122 µl (1.23 mmoles) de cloruro de 2-furoilo. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente antes de ser hidrolizada con agua y después se extrae con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de magnesio y remoción de los solventes por evaporación, el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, 1 : 1) y después por lavado con una mezcla de hexano/éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 70-71°C Ejemplo 28: 2 - y o d o - N - [ 2 - ( 2 - m e t o x i - 6 H -pirido [2 ' , 3 • :4, 5] pirrólo [2, 1-a] isoindol-ll-il) etil] benzamida Se disuelven 1.14 mmoles del compuesto obtenido en la preparación 1 y 10 ml de diclorometano y 3.43 mmoles de trietilamina, bajo una atmósfera de argón. A 0°C, se agregan a gotas a la mezcla 1.60 mmoles de cloruro de 2-yodobenzoilo disuelto en 5 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente antes de ser hidrolizada con agua, y después se extrae con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de magnesio y la remoción de los solventes por evaporación, el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo, l/l) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Punto de fusión: 224-225°C Ejemplo 29: N - [ 2 - ( 2 - m e t o x i - 6 - o x o - 6 H -pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-a] isoindol-ll-il) etil] -2-furamida Se disuelve 1 mmol del compuesto obtenido en la preparación 18 en 10 ml de diclorometano y 3 mmoles de trietilamina, bajo una atmósfera de argón, y después se agregan a gotas, a 0°C, 1.4 mmoles de cloruro de 2 -furoilo. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas antes de ser hidrolizada con agua, y después se extrae con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de magnesio y la remoción de los solventes por evaporación, el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente : éter de petróleo/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 30: N- [2- (2 -hidroxi-6, 7 , 8, 9 -tetrahidropirido [2,3-b] indolizin-10-il) etil] -2-furamida Se disuelven 0.884 mmoles del compuesto obtenido en el ejemplo 16 en 16 ml de diclorometano, bajo argón y en un medio anhidro, y después se agregan 4.42 mmoles de cloruro de aluminio. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se hidroliza, y después se neutraliza con una solución de carbonato ácido de sodio. Después de la extracción con diclorometano, las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan in vacuo. El residuo resultante se lava con hexano y éter dietílico para proporcionar el producto del título. Punto de fusión: 270°C Microanálisis Elemental : % C H N Calculado: 66.45 5.89 12.91 Encontrado : 65.02 6.04 12.54 ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO A: Estudio de toxicidad aguda Se evalúa la toxicidad aguda después de la administración oral a grupos constituidos cada uno de 8 ratones (26 +. 2 gramos) . Los animales se observan a intervalos regulares durante el desarrollo del primer día, y diariamente durante las dos siguientes semanas posteriores al tratamiento. Se evalúa la LD50 (la dosis que provoca la muerte de 50% de los animales) y se demuestra la baja toxicidad de los compuestos de la invención.
EJEMPLO B: Estudio de unión de receptor de melatonina en células pars tuberalis de oveja Los estudios de unión de receptor de melatonina de los compuestos de la invención se llevaron a cabo de acuerdo con técnicas convencionales en células pars tuberalis de oveja. La parte pars tuberalis de la adenohipofisis de hecho está caracterizada en los mamíferos por tener una alta densidad de receptores de melatonina (Journal of Neuroendocrinology, 1. pp. 1-4, 1989) .
Protocolo 1) Se preparan membranas de pars tuberalis de oveja y se utilizan como tejido objetivo en experimentos de saturación para determinar las capacidades de unión y afinidades por 2- [125I] -yodómelatonina. 2) Se utilizan membranas de pars tuberalis de oveja como tejido objetivo en tejidos de unión competitivos utilizando varios compuestos de prueba en comparación con melatonina. Cada experimento se lleva a cabo por duplicado y se prueban para cada compuesto una gama de concentraciones diferentes. Los resultados, después de procesamiento estadístico, permiten que se determinen las afinidades de unión del compuesto que se prueba.
Resultados Los compuestos de la invención parecen tener una fuerte afinidad por receptores de melatonina.
EJEMPLO C: 1. Estudios de unión de receptor de melatonina mtx y MT2 Los experimentos de unión de receptor m^ o MT2 se llevan a cabo utilizando 2- [125I] -yodomelatonina como radioligando de referencia. La radioactividad retenida se determina utilizando un contador de centelleo líquido.
Los experimentos de unión competitivo después se llevan a cabo por triplicado utilizando diversos compuestos de prueba.
Se prueban una gama de concentraciones diferentes para cada compuesto. Los resultados permiten que se determinen las afinidades de unión de los compuestos probados (CIS0) .
Estudio de unión en sitios de unión de melatonina MT3 Los estudios de unión en sitios MT3 se llevan a cabo en membranas de cerebro de hámster utilizando 2- [125I] -yodomelatonina como radioligando. Las membranas se incuban durante 30 minutos con 2- [125I] -yodomelatonina a una temperatura de 4°C y concentraciones diferentes de los compuestos de prueba. Después de la incubación, las membranas se filtran rápidamente y después se lavan con amortiguador frío utilizando un sistema de filtración. La radioactividad fija se mide utilizando un contador de centelleo. Se calculan los valores CI50 (concentración que inhibe la unión específica en 50%) a partir de las curvas de competencia, de acuerdo con un modelo de regresión no lineal. Por lo tanto, los valores CI50 encontrados para los compuestos de la invención demuestran la unión a uno u otro de los subtipos de receptores, cuyos valores son <10 µM.
EJEMPLO D: Acción de los compuestos de la invención sobre los ritmos circadianos de actividad locomotora de la rata La relación de melatonina alterando la mayor parte de los ritmos circadianos fisiológicos, bioquímicos y de comportamiento al alterar el día/noche, ha hecho posible establecer un modelo farmacológico para investigación en ligandos melatoninérgicos . Los efectos de los compuestos se prueban en relación a numerosos parámetros y, en particular, en relación a los ritmos circadianos de la actividad locomotora, los cuales son un indicador confiable de la actividad del reloj circadiano endógeno. En este estudio, se evalúan los efectos de tales compuestos en un modelo experimental particular, específicamente una rata colocada en aislamiento temporal (oscuridad permanente) .
Protocolo experimental A las ratas macho de un mes de edad se someten, tan pronto como llegan a laboratorio, a un ciclo de luz de 12 horas de luz por 24 horas (LD 12 : 12) . Después de una adaptación de 2 a 3 semanas, se colocan en jaulas a los que se les conecta una rueda a un sistema de registro con el fin de detectar las fases de actividad locomotora y por lo tanto monitorear los ritmos nictohemeral (LD) o circadianos (DD) .
Tan pronto como los ritmos registrados muestran un patrón estable en el ciclo de luz LD 12 : 12, las ratas se colocan en oscuridad permanente (DD) . De dos a tres semanas después, cuando se ha establecido claramente el curso libre (un ritmo que refleja el del reloj endógeno) , a las ratas se les proporciona una administración diaria del compuesto que se va a probar. Las observaciones se realizan por medio de visualización de los ritmos de actividad: - influencia del ritmo de luz sobre el ritmo de actividad desaparición de la influencia en los ritmos, en la oscuridad permanente, influencia por la administración diaria del compuesto; efecto transitorio o durable. Un paquete de software hace posible: medir la duración e intensidad de la actividad, el período de ritmo de los animales durante el curso libre y durante el tratamiento, posiblemente demostrar por análisis espectral la existencia de componentes circadianos y no circadianos (por ejemplo ultradianos) .
Resultados Los compuestos de la invención claramente parecen tener una acción poderosa sobre el ritmo circadiano vía el sistema melatoninérgico .
EJEMPLO E: Prueba de jaulas iluminadas/oscurecida Se prueban los compuestos de la invención en un modelo de comportamiento, en una prueba de jaulas iluminadas/oscurecidas, lo que permite que se revele la actividad ansiolítica de los compuestos. El equipo comprende dos jaulas de polivinilo cubiertas con Pexiglas. Una de las jaulas está en la oscuridad. Se coloca una lámpara por encima de la otra jaula, lo que proporciona una intensidad de luz de aproximadamente 4000 lux en el centro de la jaula. Un túnel de plástico opaco separa la jaula iluminada de la jaula oscura. Los animales se prueban individualmente por una sesión de 5 minutos. El piso de cada jaula se limpia entre cada sesión. Al inicio de cada prueba, los ratones se colocan en el túnel, orientados hacia la jaula oscurecida. Se registra el tiempo que necesita el ratón en la jaula iluminada y el número de pasajes a través del túnel, después de entrar por primera vez en la jaula oscurecida. Después de la administración de los compuestos, 30 minutos antes del inicio de la prueba, los compuestos de la invención incrementan significativamente el tiempo que se gasta en la jaula iluminada y el número de pasajes a través del túnel, lo que demuestra la actividad ansiolítica de los compuestos de la invención.
EJEMPLO F: Actividad de los compuestos de la invención en la arteria caudal de la rata Los compuestos de la invención se prueban in vi tro en la arteria caudal de la rata. Están presentes receptores melatoninérgicos en estos vasos, lo que proporciona un modelo farmacológico importante para estudiar la actividad de ligando melatoninérgico. La estimulación de los receptores puede inducir vasoconstricción o dilatación, dependiendo del segmento arterial estudiado.
Protocolo A ratas de un mes de edad se les acostumbra a un ciclo de luz/oscuridad de 12h/l2h durante un período de 2 a 3 semanas. Después del sacrificio, la arteria caudal se aisla y mantiene en un medio altamente oxigenado. Las arterias después se canulan en ambos extremos, y se suspenden verticalmente en una cámara de órgano en un medio adecuado y se someten a perfusión vía su extremo proximal. Los cambios de presión en el flujo de perfusión permiten la evaluación del efecto vasoconstrictor o vasodilatador de los compuestos . Se evalúa la actividad de los compuestos en segmentos que se han contraído previamente por fenilefrina (1 µM) . Se determina una curva de concentración/respuesta de manera no acumulativa por la adición de una concentración del compuesto de prueba con el segmento previamente contraído. Cuando el efecto observado alcanza el equilibrio, se cambia el medio y la preparación se deja durante 20 minutos antes de la adición de la misma concentración de fenilefrina y una concentración adicional del compuesto de prueba.
Resultados Los compuestos de la invención modifican significativamente el diámetro de las arterias caudales que previamente están en constricción, por fenilefrina.
EJEMPLO G: Composición farmacéutica: tabletas Se preparan 1000 tabletas que contienen una dosis de 5 mg de N- [2- (2-metoxi-6H-pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo- [2, 1-a] isoindol-ll-il) etil] -2-furamida (Ejemplo 2) 5g Almidón de trigo 20 g Almidón de maíz 20 g Lactosa 30 g Estearato de magnesio 2 g Sílice i g Hidroxipropilcelulosa 2 g

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Los compuestos de fórmula (I) en donde: -el símbolo representa el agrupamiento
  3. - R1 representa un átomo de halógeno o un grupo -R, -OR, -S(0)nR,
  4. -?RR' NR'R" o -S02NRR' (en donde n es 0, 1 ó 2, Z representa un átomo de azufre u oxígeno, y R, R' y R" , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido, o un grupo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido, o un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquilo de C3-C8 no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquil (C3-C8) -alquilo de C -C6 no sustituido o sustituido, en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo arilo, un grupo arilalquilo de en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilalquilo de en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, también es posible que (R y R') y (R' y R") formen, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, estos grupos están no sustituidos o sustituidos) , G__ representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 4 átomos, opcionalmente sustituida por un grupo R, OR, COR o COOR (en donde R es como se define en lo anterior) , o G1 representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cual uno de los grupos CH2 puede ser sustituido por un grupo cicloalquileno de C3-C8, A representa un grupo
  5. NR'R" en donde R, R', R" y Z son como se define en lo anterior, B forma con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al cual está unido, un anillo que tiene de 5 a 8 miembros en el anillo, el cual puede contener uno o más enlaces insaturados y puede contener, además del átomo de nitrógeno, un heteroátomo adicional que se selecciona de oxígeno, azufre y nitrógeno, R2 y R3, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de lineal o ramificado, un grupo alcoxi de lineal o ramificado o un grupo hidroxi, o R2 y R3, juntos, forman un grupo oxo, R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o forman, junto con dos átomos adyacentes del anillo B al cual están unidos, un grupo que se selecciona de arilo y heteroarilo, el símbolo significa que el enlace puede ser sencillo o doble, con la condición de que se respete la valencia de los átomos, entendiéndose que: el término "sustituido" se aplica a los términos "alquilo, "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo", "morfolinilo", "piperidinilo", "piperazinilo" y "pirrolidinilo" significa que estos grupos pueden estar sustituidos por uno o más grupos que se seleccionan de hidroxi, oxo, alcoxi, alquilo, polihaloalquilo y átomos de halógeno, _ el término "sustituido" aplicado al término "cicloalquilalquilo" significa que la porción cíclica del grupo está sustituida por uno o más grupos que se seleccionan de hidroxi, oxo, alcoxi, alquilo, polihaloalquilo y átomos de halógeno, se entiende que "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, estos grupos pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, polihaloalquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, amido y átomos de halógeno, se entiende que "heteroarilo" significa un grupo furilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, pirazinilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolilo o quinazolinilo, estos grupos están no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, polihaloalquilo, formilo, carboxi, amido y átomos de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable . 2. Los compuestos de fórmula (I) : en donde : el símbolo representa el agrupamiento
  6. - R1 representa un átomo de halógeno o un grupo -R, -OR, -S(0)nR, -NRR' ,
  7. '—S02R ' -C—NRR' I o -S02NRR' (en donde n es 0, 1 ó 2, Z representa un átomo de azufre u oxígeno, y R, R' y R" , los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-L-Cg lineal o ramificado no sustituido o sustituido, un grupo alquenilo de C2-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido, un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido, o un grupo cicloalquilo de C3-C8 no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquil (C3-C8) -alquilo de Cr-C6 no sustituido o sustituido, en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo arilo, un grupo arilalquilo de C^Cg en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilalquilo de C^Cg en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, también es posible que (R y R') y (R' y R") formen, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, estos grupos están no sustituidos o sustituidos) , - Gj. representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 4 átomos, opcionalmente sustituida por un grupo R, OR, COR o COOR (en donde R es como se define en lo anterior) , A representa un grupo
  8. 'R" en donde R, R' , R" y Z son como se define en lo anterior, B forma con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al cual está unido, un anillo que tiene de 5 a 8 miembros en el anillo, el cual puede contener uno o más enlaces insaturados y puede contener, además del átomo de nitrógeno, un heteroátomo adicional que se selecciona de oxígeno, azufre y nitrógeno, R2 y R3, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de lineal o ramificado, un grupo alcoxi de lineal o ramificado o un grupo hidroxi, o R2 y R3, juntos, forman un grupo oxo, R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o forman, junto con dos átomos adyacentes del anillo B al cual están unidos, un grupo que se selecciona de arilo y heteroarilo, el símbolo -_-_-—-_ significa que el enlace puede ser sencillo o doble, con la condición de que se respete la valencia de los átomos, entendiéndose que : el término "sustituido" se aplica a los términos "alquilo, "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo", "morfolinilo", "piperidinilo", "piperazinilo" y "pirrolidinilo" significa que estos grupos pueden estar sustituidos por uno o más grupos que se seleccionan de hidroxi, oxo, alcoxi, alquilo, polihaloalquilo y átomos de halógeno, el término "sustituido" aplicado al término "cicloalquilalquilo" significa que la porción cíclica del grupo está sustituida por uno o más grupos que se seleccionan de hidroxi, oxo, alcoxi, alquilo, polihaloalquilo y átomos de halógeno, se entiende que "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, estos grupos pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, polihaloalquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, amido y átomos de halógeno, - se entiende que "heteroarilo" significa un grupo furilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, pirazinilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolilo o quinazolinilo, estos grupos están no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, polihaloalquilo, formilo, carboxi, amido y átomos de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 3. Los compuestos de fórmula (I) en donde : el símbolo representa el agrupamiento
  9. - R1 representa un átomo de halógeno o un grupo -R, -OR, -S(0)nR, -NRR' , o -S02NRR ' (en donde n es 0, 1 ó 2, Z representa un átomo de azufre u oxígeno, y R, R' y R", los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de lineal o ramificado no sustituido o sustituido, un grupo alquenilo de C2-C3 lineal o ramificado no sustituido o sustituido, un grupo alquinilo de C2-C6 lineal o ramificado no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquilo de C3-C8 no sustituido o sustituido, un grupo cicloalquil (C3-C8) -alquilo de C±-Cs no sustituido o sustituido, en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo arilo, un grupo arilalquilo de en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilalquilo de en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, también es^posible que (R y R') y (R' y R") formen, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, estos grupos están no sustituidos o sustituidos) , Gx representa una cadena alquileno que tiene de 1 a 4 átomos en la cual uno de los grupos CH2 puede estar sustituido por un grupo cicloalquileno (C3-C8) , A representa un grupo
  10. R R -_- -NRR' -Aí—C—R' -A- -C— R'R" 1 en donde R, R', R" y Z son como se define en lo anterior, B forma con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al cual está unido, un anillo que tiene de 5 a 8 miembros en el anillo, el cual puede contener uno o más enlaces insaturados y puede contener, además del átomo de nitrógeno, un heteroátomo adicional que se selecciona de oxígeno, azufre y nitrógeno, R2 y R3, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de lineal o ramificado, un grupo alcoxi de lineal o ramificado o un grupo hidroxi, o R2 y R3, juntos, forman un grupo oxo, R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o forman, junto con dos átomos adyacentes del anillo B al cual están unidos, un grupo que se selecciona de arilo y heteroarilo, el símbolo significa que el enlace puede ser sencillo o doble, con la condición de que se respete la valencia de los átomos, entendiéndose que: el término "sustituido" se aplica a los términos "alquilo, "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo", "morfolinilo", "piperidinilo", "piperazinilo" y "pirrolidinilo" significa que estos grupos pueden estar sustituidos por uno o más grupos que se seleccionan de hidroxi, oxo, alcoxi, alquilo, polihaloalquilo y átomos de halógeno, el término "sustituido" aplicado al término "cicloalquilalquilo" significa que la porción cíclica del grupo está sustituida por uno o más grupos que se seleccionan de hidroxi, oxo, alcoxi, alquilo, polihaloalquilo y átomos de halógeno, se entiende que "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo o bifenilo, estos grupos pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, polihaloalquilo, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, amido y átomos de halógeno, - se entiende que "heteroarilo" significa un grupo furilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, pirazinilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolilo o quinazolinilo, estos grupos están no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, nitro, ciano, polihaloalquilo, formilo, carboxi, amido y átomos ' de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 4. Los compuestos de fórmula (I) como se describen en la reivindicación 1, en donde B forma con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al cual está unido, un anillo pirrolidina, piperidina, (perhidro) azepina o (perhidro) azocina, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 5. Los compuestos de fórmula (I) como se describen en la reivindicación 1, en donde B forma con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al cual está unido, un anillo 1,3- (perhidro) oxazina, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 6. Los compuestos de fórmula (I) como se describen en la reivindicación 1, en donde R2, R3, R4 y R5 representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 7. Los compuestos de fórmula (I) como se describen en la reivindicación 1, en donde R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno, y R4 y R5 forman, junto con los átomos de carbono adyacentes con los que están unidos, un grupo fenilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 8. Los compuestos de fórmula (I) como se describen en la reivindicación 1, en donde R1 representa un grupo OR, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 9. Los compuestos de fórmula (I) como se describen en la reivindicación 1, en donde G__ representa un grupo (CH2)p, en donde p es 2 ó 3, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable . 10. Los compuestos de fórmula (I) como se describen en la reivindicación 1, en donde A representa un grupo NHCOR, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
  11. 11. Los compuestos de fórmula (I) como se describen en la reivindicación 1, en donde A representa un grupo CONHR, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Los compuestos de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, que son N - 2 - ( 2 - m e t o x i - 6 H -pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-a] isoindol-ll-il) etil] acetamida, N-2- (2 -metoxi -6H-pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-a] isoindol-ll-il) etil] -2-furamida, N-2- (2 -metoxi- 6H-pirido [2' ,3' :4,5] -pirrólo [2 , 1-a] isoindol-ll-il) etil] benzamida, 2-yodo-N- [2- (2-metoxi-6H-pirido [2 ' , 3 ' :4, 5]pirrolo [2, 1-a] isoindol-ll-il) etil] benzamida y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Los compuestos de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1 que son N- [2- (3-metoxi-6, 7, 8 , 9-tetrahidropirido [3, 2-b] indolizin-5-il) etil] acetamida, N- [2- (2-metoxi-6, 7,8, 9-tetrahidropirido [3 , 2-b] indolizin-10-il) etil] -2-furamida, N- [2 -( 2 -metoxi - 6 , 7 , 8 , 9 -tetrahidropirido [2 , 3 -b] indolizin-10-il) etil] acetamida, N- [2- (2-hidroxi-6 , 7,8,9-tetrahidropirido [2, 3-b] indolizin-10-il) etil] -2-furamida y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
  14. 14. Los compuestos de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1 que son N- [2- (8-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-b] [1, 3] oxazin-10-il) -etil] acetamida, N- [2- (8 -metoxi -3, 4 -dihidro-2H-pirido [2 ' , 3 ' :4 , 5] pirrólo [2,1-b] [1, 3] oxazin-10-il) -etil] -2-furamida, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Los compuestos de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1 que son N- [2- (10-metoxi-5 , 6-dihidropi ido [2 ' , 3 ' :4 , 5] pirrólo [2, 1-a] isoquinolin-12-il) -etil] -2-furamida y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  16. 16. Los compuestos de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1 que son N- [2- (ll-metoxi-6 , 7-dihidro-5H-pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-a] [2] benzazepin-13-il) etil] acetamida, N- [2- (ll-metoxi-6, 7-dihidro-5H-pirido [2 ', 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-a] [2] benzazepin-13 - il ) etil] -2 -furamida, N- [2- ( 11 -hidroxi- 6 , 7-dihidro- 5H-pirido [2 ' , 3 ' :4 , 5] pirrólo [2 , 1-a] [2] benzazepin- 13 -il) etil] -2-furamida y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. Los compuestos de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1 que son N- [2- (2-metoxi-6-oxo-6H-pirido [2 ' , 3 ' :4, 5] pirrólo [2, 1-a] isoindol-ll-il) etil] -2-furamida y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
  18. 18. Procesos para la preparación de compuestos de fórmula (I) como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza en un material inicial con un compuesto de fórmula (II) : en donde W representa un radical de fórmula (III) en donde R1, R2, R3, R4, R5, B, el símbolo y el símbolo son como se definen en lo anterior, el cual se somete a, la acción de un agente reductor para obtener un compuesto de fórmula (IV) : W-CH,0H (IV) en donde W es como se define en lo anterior, lo cual, después de la conversión al compuesto halógeno correspondiente, se somete a la acción de una sal cianuro para proporcionar un compuesto de fórmula (V) : W-CH2-CN (V) en donde W es como se define en lo anterior, o, en sucesión, una reacción de Wittig y la reducción para obtener un compuesto de fórmula (VI) : C-GVX (VI) en donde W es como se define en lo anterior, X representa un grupo CN o COOalq (en donde alq representa un grupo alquilo) y G I 1 representa una cadena como se define en lo anterior para Gx que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, compuestos los cuales de fórmula (V) y (VI) son hidrolizados en un medio ácido o básico para obtener un compuesto de fórmula (VII) : en donde W y G-, son como se definen en lo anterior, el cual se somete, en presencia de un agente de acoplamiento o después de la conversión al cloruro de ácido correspondiente, a la acción de una amina HNRR ' en donde R y R' son como se definen en lo anterior para proporcionar un compuesto de fórmula (i/a) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (1/a) en donde W, Gl n como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (I/a) el cual, cuando R y R' representan simultáneamente un átomo de hidrógeno, se somete a la acción de ?aOBr para proporcionar, después de hidrólisis, un compuesto de fórmula (VIII) : W-GX-NH2 (VIII) en donde W y Gx son como se definen en lo anterior, el cual se somete a la acción de: - un cloruro de acilo de fórmula (IX) : en donde R es como se define en lo anterior, o el anhídrido de ácido correspondiente (mixto o simétrico) , para obtener un compuesto de fórmula (1/b) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (I/b) en donde W, Gx y R son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (1/b) el cual también se puede obtener, cuando Gx representa una cadena (CH2)2, a partir de un compuesto de fórmula (II) por la acción de nitrometano para proporcionar un compuesto de fórmula (III1) : (III') w /^/^ en donde W es como se define en lo anterior, el cual se somete a la acción de un agente reductor, tal como NaBH4, por ejemplo, para obtener un compuesto de fórmula (IV) : (IV) en donde W es como se define en lo anterior, el cual se somete a hidrogenación catalítica para obtener un compuesto de fórmula (V ) : (V) en donde W es como se define en lo anterior, el cual se somete a la acción de un cloruro de ácido de fórmula (IX) o el anhídrido de ácido correspondiente (mixto o simétrico) para obtener un compuesto de fórmula (I/b1), un caso particular de los compuestos de fórmula (1/b) : COR w --^^m¡ (1/b') en donde W y R son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (VIII) el cual se somete a la acción de un compuesto de fórmula (X) : 0=C=N-R (X) en donde R es como se define en lo anterior, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/c) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde W, G__ y R son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (I/b) y (I/c) los cuales se pueden someter a la acción de un compuesto de fórmula (XI) : Ra-J (XI) en donde Ra tienen cualquiera de los significados de R con la excepción del átomo de hidrógeno y J representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilo, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/d) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde W, G y Ra son como se definen en lo anterior, e Y representa un grupo R o -NRR' en donde R y R' son como se definen en lo anterior, y/o compuestos de fórmula (I/a) , (I/b) , (I/e) y (I/d) los cuales se pueden someter a la acción de un agente de tionización tal como un reactivo de Lawesson 's para proporcionar un compuesto de fórmula (I/e) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : -G-L-T (I/e) en donde W y G± son como se definen en lo anterior y T representa un grupo en donde R, R' e Y son como se definen en lo anterior, compuestos (1/a) a (I/e) los cuales constituyen la totalidad de los compuestos de fórmula (I) y se pueden purificar de acuerdo con una técnica de purificación convencional, se convierten, si se desean, en sus sales de adición de ácido con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y se separan, cuando es apropiado, en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional .
  19. 19. Los compuestos de fórmula (XVII) en donde R1, R2, R3, R4, R5, B y el símbolo son como se definen en la reivindicación 1, para uso como intermediarios en la síntesis de compuestos de fórmula (I) .
  20. 20. Composiciones farmacéuticas, que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de fórmula (I) , como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal de adición del mismo, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
  21. 21. Composiciones farmacéuticas, como se describen en la reivindicación 20, para uso en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de desórdenes del sistema melatoninérgico .
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