MXPA99009283A - Nuevos compuestos ciclicos que tienen una cadena de cicloalquileno, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona a compuestos de fórmula (I):(Ver Fórmula) en donde:( R representa un grupo ORa, SRa o Ra, o un grupo cíclico ( A es una estructura cíclica ( G1 y G2 representan una cadena de alquileno, o un enlace simple ( B representa un grupo -NR1aC(Q)R2a, -NR1Ac(Q)NR2aR3a o C(Q)NR1aR2a ( p y q sontales que 1 ( p + q ( 4 Medicamentos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS CÍCLICOS QUE TIENEN UNA CADENA DE CICLOALQUILENO, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a nuevos compuestos cíclicos que tienen una cadena de cícloalquíleno, a un proceso para su preparación^ y a composiciones farmacéuticas que los contienen. i Las hidroxi o alcoxi ciclopropan amidas (WG9209566, EP 436199, US 5459150) e hidroxi o alcoxi ciclobutan amidas (US 5187192) son conocidas de la técnica anterior para usarse como inhibidores de la 5- lipoxi^enas . 15 Otros compuestos de clclopropan-amida o -tíoamida que tienen una cadena insaturada están descritos como pesticidaa (EP 369762). También se encontraron compuestos de ciclopropan-indol para usarse en el tratamiento de 2D trastornos neurodegenerativos (EP 568136) . Finalmente, algunas publicaciones mencionan compuestos de amida que tienen una cadena de ciclohexano como intermediarios o productos de síntesis (Indian J. Chem., 1974, 12(7), páginas 664-7? Bull.

Chem. Soc. Ja . , 1968, 41(12), páginas 3008-11).

Los compuestos de la presente invención son nuevos, y exhiben características farmacológicas que son muy valiosas respecto a los receptores melatoninérgicos . Numerosos estudios en los últimos diez años han demostrado el papel clave de la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) en muchos fenómenos fisiopatológicos, y en el control del ritmo circadiano. Su vida media es muy corta, sin embargo, debido ai hecho de que es rápidamente metabolizada. Gran interés descansa por lo tanto en la posibilidad de proveer al médico clínico con análogos de melatonína que sean metabólicamente más estables, tengan un carácter agonista ó antagonista y pueda esperarse que tengan un efecto terapéutico que sea superior a aquel de la hormona misma. Además de su acción benéfica sobre trastornos del ritmo circadiano (J. Neurosurg. 1985, 63_, páginas 321-341) y trastornos del sueño (Psychophar acology, 1990, 100, páginas 222-226), los ligandos del sistema melatoninérgico tienen propiedades farmacológicas valiosas respecto al sistema nervioso central, especialmente propiedades ansiolíticas y antipsicóticas (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8_, (3-4), páginas 264-272) y propiedades analgésicas (Pharmacopsychiat . , 1987, 20, páginas 222-223), así como también para el tratamiento de la enfermedad de Parkínson (J. Neurosurg. 1985, 63_, páginas 321-341) y la enfermedad de Alzheí er (Brain Research, 1990, 528, páginas 170-174} . Estos compuestos también han demostrado actividad en relación a ciertos cánceres (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford Uníversity Press, 1988, páginas 164-165), la ovulación (Science 1987, 22 lj páginas 714-720), la diabetes (Clinical Endocrinology/ 1986, 5 , páginas 359-364), y en el tratamiento de la obesidad (International Journal of Eating Disorders, 1996, 0 , (4), páginas 443-446). Estos diversos efectos se ejercen vía el intermedio de receptores específicos de melatonina. Los estudios de biología molecular han demostrado la existencia de un número de subtipos de receptores que son capaces de unirse a esta hormona (Trends harmacol. Sci., 1995, 1_6, página 50; WO 97.04094). Ha sido posible, para diversa especies, incluyendo mamíferos, para algunos de estos receptores ser localizados y caracterizados. Para ser capaces de entender mejor las funciones fisiológicas de estos receptores, es de gran ventaja tenor disponibles ligandos específicos. Por otro lado, tales compuestos, interaccionando selectivamente con uno u otro de estos receptores, pueden ser excelentes medicamentos para el médico clínico en el tratamiento de patologías asociadas con el sistema melatoninérgico, algunas de las cuales han sido mencionadas arriba. Los compuestos de la presente invención, además de ser nuevos, exhiben una afinidad muy fuerte por los receptores de la melatonína, y/s selectividad por uno u otro de los subtipos del receptor melatoninérgico. La presente invención se relaciona más especialmente a compuestos de fórmula (I) : en donde 15 *> A representa: • un sistema de anillos de fórmula (II) en donde X e Y, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo CH2, D representa un anillo de benceno o un naftaleno, y el símbolo significa que los enlaces pueden ser simples o dobles, con la condición de que la valencia de los átomos se respete, en donde R substituye cualquiera del sistema de anillos D o el anillo que contiene X e Y, y d substituye el anillo que contiene X e Y, >~ o un sistema de anillos de fórmula (II) : en donde Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo CH2 o un grupo NR1 (en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo 5 de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo o un grupo aril- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada) , D' representa un anillo de benceno o un anillo de 0 piridina, y el símbolo -~ ~ZZ. es como se definió más arriba, en donde R substituye el anillo D' , y Gi substituye el otro anillo, entendiéndose que los sistemas de anillos de 5 fórmula (II) o (III) pueden estar substituidos, además de los grupos R y Gi, por desde uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de Ra, ORa, hidroxilo, CORa, formilo, COORa, carboxilo y OCORa, en donde Ra representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, substituido o no substituido, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, substituido o no substituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, substituido o no substituido, un grupo polihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, substituido o no substituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, substituido o no substituido, en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, substituido o no substituido, un grupo cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, substituido o no substituido, en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo arilo, un grupo aril- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo heteroarilo o un grupo heteroaril- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, *> R representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxilo, SH, Ra, ORa o S(0)nRa en donde n es 0, 1 o 2, y Ra es como se definió más arriba, o forma, con el átomo de carbono que lo lleva y con un átomo de carbono adyacente, un anillo de fórmula (IV) : en donde E representa un átomo de oxígeno o un grupo -S(0)n-/ en donde n es como se definió más arriba, en donde el anillo resultante contiene desde 5 a 7 átomos, puede contener una o más insaturaciones, y puede estar substituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxi y oxo, »> G y G2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un enlace simple o una cadena de alquileno -{CH2)t~ (en donde t es 1, 2, 3 o 4) no substituida o substituida por uno o más radicales idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi, carboxi, for ilo, Ra, ORa/ COORa, CORa (en donde Ra es como se definió más arriba) y átomos de halógeno, *> p es 0, 1, 2, 3 o 4, q es 0, 1, 2, 3 o 4, con 1 = p + q = 4, * B representa un grupo -NR^C (Q) R2a, -NR1aC (Q) NR2aR3a o C(Q)NR1aR2a en donde Raa, R2a y R3a, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, pueden tener cualquiera de los alores de Ra, o pueden representar un átomo de hidrógeno, y Q representa un átomo de oxígeno o azufre, entendiéndose que: - el término "substituido" aplicado a los términos "alquilo", "alquenilo", y "alquinilo" significa que estos grupos están substituidos por uno o más radicales idénticos o diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, poli alo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino y átomos de halógeno, - el término "substituido" aplicado a los términos "cicloalquilo", "cicloalquilalquilo", "cicloalquenilo", y "cicloalquenilalquilo" significa que la porción cíclica de estos grupos está substituida por uno o más radicales idénticos o diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, a i?o y átomos de halógeno, "arilo" se entiende que significa los grupos fenilo, naftilo o bifenilo, siendo posible para estos grupos estar substituidos por uno o más radicales idénticos o diferentes seleccionados de hidroxí, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, polihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, nitro, amino y átomos de halógeno, - "heteroarilo" se entiende que significa cualquier grupo aromático mono- o policíclico que contiene desde 5 a 10 átomos, y que contiene desde 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo posible para estos grupos estar substituidos por uno o más radicales idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquilo dé 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, nitro, amino y átomos de halógeno, la condición de que: cuando A representa un grupo naftaleno no substituido o substituido por un grupo etoxí o un metilo, Gi y G2 simultáneamente representan un enlace simple, y B representa un grupo NHCO—4 /) o NHCOMe, no es posible tener (q = 0 y p - 4) o (q - 4 y p = 0) , - cuando i representa un enlace simple y p + q = 1, A no puede representar un grupo naftaleno substituido por uno o más átomos de halógeno, - cuando A representa un grupo indol substituido en la pos i ción 2 por e l grupo B no puede representar un grupo urea, - cuando A representa un grupo indol substituido en la posición 2 por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, p es 1 y q es 0 (o q es 1 y p es 0), y Gi representa un enlace simple, B no puede representar un grupo CONHAr en donde Ar representa un grupo arilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables pueden ser mencionados por vía de ejemplo no limitante el ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido metansulfónico, ácido canfórico, ácido oxálico, etc.. Entre las bases farmacéuticamente aceptables pueden ser mencionadas por vía de ejemplo no limitante el hidróxido de sodio, ei hidróxido de potasio, la trietilamina, la ter-buti lamina, etc..

Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en donde p + q = 1. Los substituyentes R preferidos son los grupos Ra/ 0Ra, y SRa, más especialmente Ra y ORa, en donde Ra más preferiblemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo arilo, o un grupo aril- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, tal como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, c?clobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, fenilo o bencilo, o aquellos en donde R forma con el átomo de carbono que lo lleva, y con un átomo de carbono adyacente, un anillo, de fórmula (IV) en donde E representa, por ejemplo -Q-(CH2)2-, -Q-(CH2)3-, -Q-CH-CH-, -Q-CH2-CH=CH-, CH, O Ci OOH Ci H3, C| OOEt C| H -, II 3 -Q-CH-CH , -Q-CHGC-, -Q— C= =C— o -Q—CH CH- en donde Q representa un átomo de azufre u oxígeno.

La invención se relaciona más preferiblemente a compuestos en donde R representa un grupo 0Ra . Más ventajosamente, la invención se relaciona a compuestos en donde A representa un sistema de anillos de la fórmula (II) substituido en la posición 7 por R, y en la posición 1 o 2 por Gi, o a un sistema de la fórmula (III) substituido en la posición 5 por R y en la posición 3 por Gi . A preferiblemente está no substituido, o substituido (así como también por los substituyentes R y Gx) por un grupo en la posición 2 o 3 (fórmula II) o en la posición 2 (fórmula III), este grupo es más preferiblemente un grupo alcoxi, un grupo arilo o un grupo arilalquilo. Los grupos Gi y G2 preferidos son el enlace simple o el grupo CH . La invención se relaciona más especialmente a compuestos en donde B representa un grupo -NHC0Ra o -CONHRa. Más ventajosamente, la invención se relaciona a compuestos en donde A está substituido: - por un grupo de fórmula (V) : ,(CH2)-B' (V) en donde n es 0 o 1, y B' representa un grupo -NHCORa o -CONHRa (en donde Ra es como se definió más arriba) - por un grupo alcoxi, alquiltio o alquilo, - opcionalmente por un grupo alcoxi, arilo o arilalquilo, Todavía más especialmente, la invención se relaciona a: compuestos de naftaleno, un cromano o un benzocromano, substituidos en la posición 1 o 2 (fórmula II) por un grupo de fórmula (V), en la posición 7 (fórmula II) por un grupo Ra, ORa, o SRa, y opcionalmente substituido en la posición 3 (fórmula II) por un grupo arilo o arilalquilo, o en la posición 2 (fórmula II) por un grupo alcoxi, o compuestos de benzotiofeno, benzofurano, indol o azaindol, substituidos en la posición 3 (fórmula III) por un grupo de fórmula (V), en la posición 5 (fórmula III) por un grupo Ra, 0Ra, SRa, y opcionalmente substituido en la posición 2 (fórmula III) por un grupo arilo o arilalquilo. Muy ventajosamente, la invención se relaciona a compuestos de naftaleno, substituidos en la posición 1 por un grupo de fórmula (V) , en la posición 7 por un grupo 0Ra, y opcionalmente substituidos en la posición 2 por un grupo 0Ra, o en la posición 3 por un grupo arilo o arilalquilo. La invención se relaciona más especialmente a compuestos de fórmula (I), los cuales son: *> N- [2- ( 7 -metoxi- 1-naftil ) -1-ciclopropil] acetamida *> N- [2- (7 -metoxi- 1-naftil) -1-ciclopropil] propanamida <* N- [2- ( 7 -metoxi- 1-naftil) -1-ciclopropil] butanamida *> N- [2- (7-metoxi-l-naftil) -1-ciclopropil] ciclopropan- carboxamida *> N- [2- (2, 7 -dimetoxi -1 -na ftil) -1-ciclopropil] acetamida *X* N- [2- (2, 7-dim.etoxi-l-naftil ) -l-ciclopropil]propan- a ida *> N- [2- (2 , 7-dimetoxi-l-naftil ) -1-ciclopropil] butanamida *> N- [2- (2-metoxi-l-naftil ) -1-ciclopropil ] acetamida *> N- [2- ( 2 -metoxi- 1-naftil ) -1-ciclopropil ] propanamida *> N- [2- (2 -metoxi- 1 -naftil) -1-ciclopropil] butanamida •> N- [2- (2-metoxi-l-naftil ) - 1-ciclopropilmetil ] acetamida *> N- [ 2- ( 2 -metoxi- 1-naftil ) -1-ciclopropilmetil] propanamida *> N- [2- (2-metoxi-l-naftil) -1-ciclopropilmetil] butanamida . La configuración preferida de los compuestos de fórmula (I) es cuando el grupo -Gi-A-R- y el grupo -G2-B- están en la configuración trans.

Los enantiómeros, diastereoisómeros y sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos de la invención son una parte integral de la invención. La invención se relaciona también a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (VI) : en donde R, A, Gi, G2, p y q son como se definieron más arriba, *> el cual se sujeta, después de activación al cloruro de ácido, o en presencia de un agente de acoplamiento, a la acción de una amina HNR1aR2a, en donde R1a y R2a son como se definieron más arriba, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R, A, Gi, G-, R:a, R2a, p y q son como se definieron más arriba, el cual puede ser sujetado a la acción de un agente de tionización, tal como el reactivo de Lawesson, para obtener un compuesto de fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de fórmula (I), en donde R, A, Gi, G2, R1a, R2a, p y q son como se definieron más arriba, o sujetado, después de conversión a la azida correspondiente, a un rearreglo de Curtius para proporcionar, después de hidrólisis, una amina de fórmula (VII ) : en donde R, A, Gi, G2, p y q son como se definieron más arriba, la cual es ya sea: - hecha reaccionar con un cloruro de acilo ClCOR1a o el anhidrido mixto o simétrico correspondiente en donde R1a es como se definió más arriba, para proporcionar un compuesto de la fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R, A, Gi, G2, R1a, p y q son como se definieron más arriba, seguido opcionalmente por la acción de un compuesto de fórmula (VIII) : Ra-J (VIII) en donde Ra es como se definió más arriba, y J representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilo, para proporcionar un compuesto de fórmula (1/d), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R, A, Gi, G2, Ra, R1a, p y q son como se definieron más arriba, la totalidad de los compuestos (I/c) y (I/d) que constituyen los compuestos de fórmula (I/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R, A, Gi, G2, R1a, R2a, p y q son como se definieron más arriba, los compuestos de fórmula (I/e) pueden ser sujetados a la acción de un agente de tionización, tal como el reactivo de Lawesson, por ejemplo, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/f), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R, A, Gi, G2, R1a, R2a, P y q son como se definieron más arriba, o - sujetados a la acción de un compuesto de fórmula (IX) : Q=C=N-R1a (IX) en donde Q y R2a son como se definieron más arriba, seguido opcionalmente por la acción de un compuesto de fórmula (VIII) para proporcionar un compuesto de fórmula (I/g), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : • en donde R, A, Gi, G2, R1a R2a, R3a, Q, p y q son como se definieron más arriba, los compuestos (I/a) a (I/g) constituyen la totalidad de los compuestos de fórmula (I), y pueden ser ^ purificados de. acuerdo a una técnica de separación convencional, ser convertidos, si se desea, a sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente separados en sus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional. Los compuestos de partida (VI) son ya sea compuestos comerciales, o son fácilmente accesibles para la persona experta en la técnica, por reacciones químicas convencionales, o por reacciones químicas descritas en la literatura. Los compuestos de la invención y las composiciones farmacéuticas que los contienen han probado ser útiles en el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico.

El estudio farmacológico de los compuestos de la invención de hecho ha demostrado que son atóxicos, • tienen una afinidad selectiva muy alta por los receptores de la melatonina, y tienen una actividad substancial sobre el sistema nervioso central y, en particular, se han encontrado propiedades terapéuticas respecto a los trastornos del sueño, propiedades ansioJ-í ticas, antipsicóticas y analgésicas, así como también propiedades respecto de la microcirculación, permitiendo que se establezca que los compuestos de La invención son útiles en el tratamiento de la tensión, trastornos del sueño, ansiedad, trastorno afectivo estacional, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debido al desfase de horario, esquizofrenia, ataques de pánico, melancolía, trastornos del apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos, epilepsia,- diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos asociados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdida de la memoria, enfermedad de Alzheimer, y en trastornos de la circulación cerebral. En otro campo de actividad, parece que los compuestos de la presente invención pueden ser usados en el tratamiento de disfunciones sexuales, tienen propiedades de inhibición de la ovulación e inmunomoduladoras, y pueden ser usadas en el tratamiento de cánceres. Los compuestos preferiblemente se usarán en el tratamiento del trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, insomnio y fatiga debida a desfase de horario, trastornos del apetito y obesidad. Por ejemplo, los compuestos se usarán en el tratamiento del trastorno afectivo estacional y trastornos del sueño. ^ La presente invención se relaciona también a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) independientemente, o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . Entxe las composiciones farmacéuticas de m acuerdo a la invención pueden ser mencionadas más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral, nasal, per- o trans- 20 cutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, bolsitas, paquetes, cápsulas de gelatina, glossettes, tabletas con forma de rombo, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, y ámpulas ingeribles o 25 inyectables.

La dosificación varía de acuerdo al sexo, edad y peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica, o cualesquiera tratamientos asociados, y está en el intervalo desde 0.01 mg a 1 g por 24 horas en 1 o más administraciones. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención, y no la limitan en modo alguno. Las siguientes Preparaciones proporcionan intermediarios de síntesis para usarse en la preparación de los compuestos de la invención .

Preparación 1: Trans-2- (7 -metoxi -1-naftil) -1- ciclopropanamina Etapa A: Acetato de ( 7-metoxi-l-naftil ) metilo En un matraz de 2 litros, se disolvieron 48.6 g (0.225 moles) de ácido [ 7-metoxi lnaft-1-il) ] acético en una mezcla de 700 ml de benceno/300 ml de ácido acético, y se calentaron a reflujo bajo argón para desgasificar la mezcla. Se agregaron 100 g (1 equivalente] de tetraacetato de plomo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60-70° C, y a esa temperatura hubo una fuerte evolución de gas (liberación de C02), seguido por 30 minutos a la temperatura de ebullición. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y se disolvió mientras estaba caliente en CH2C12 (200 ml); se agregaron lentamente 500 ml de éter con agitación. La cantidad substancial de precipitado blanco cremoso que se formó se separó por filtración sobre Celita, y se enjuagó con éter. La fase etérea se volvió luego básica por medio de una solución enfriada en hielo de 5 % de carbonato de hidrógeno y sodio, se neutralizó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite, el cual cristalizó lentamente cuando se enfrió. Etapa B: (7-Metoxi-l-naftil ) metanol Se disolvieron 34.5 g (0.15 moles) del compuesto obtenido en la Etapa A en 300 ml de metanol. Se agregaron 35 g (4 equivalentes) de hidróxido de potasio disueltos en 35 ml de agua con agitación vigorosa. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hidrolizó sobre una mezcla de hielo/ácido clorhídrico concentrado. El precipitado blanco cremoso que se formó se separó por filtración, s lavó varias veces con agua enfriada en hielo, y se secó sobre P205, usando un desecador. El alcohol del título se recristalizó de una mezcla de CH2Cl2/ciclohexano para proporcionar agujas blancas. Etapa C: 7-Metoxi-l-naftaldehido Se disolvieron 19.2 g (0.1 moles) del compuesto obtenido en la Etapa B en 300 ml de CH2C12. Bajo argón, se agregaron 65 g (7.5 equivalentes) de óxido de manganeso en tres partes (t = 0: 25 g, t = 3 horas: 25 g, y t = 24 horas: 15 g) . El alcohol se oxidó totalmente después de 24 horas adicionales. La mezcla se filtró luego sobre Celita, para eliminar los compuestos minerales, se enjuagó con CH2C12 y luego se filtró sobre sílice para proporcionar un aceite, el cual solidificó al enfriar. Etapa D: 3- ( 7-metoxi-l-naftil ) -2-propenoato de etilo 2 g (10.7 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa C en 20 ml de THF anhidro se colocaron en presencia de 515 mg (1.2 equivalentes) de NaH (60 % en aceite) en 25 ml de THF anhidxo y 2.5 ml (1.2 equivalentes) de fosfonoacetato de trietilo. La agitación por 3 horas a temperatura ambiente y el calentamiento suave a reflujo toda la noche proporcionaxon un aceite de color obscuro. Etapa E: Acido 3- ( 7-metoxi- 1-naftil ) -2-propenoico 8.4 g (32.8 mmoles) del éster obtenido en la Etapa D, disueltos en 150 ml de etanol, en presencia de 40 ml de solución de hidróxido de sodio 2 N se agitaron por 3 horas a temperatura ambiente, y toda la noche a reflujo, para proporcionar el ácido del titulo en la forma de un sólido blanco.

Etapa F: N-Metoxi-N-metil-3- ( 7-metoxi-l-naftil) -2- propena ida El cloruro de ácido obtenido iniciando a partir de 6.5 g (28.5 mmoles) del ácido obtenido en la Etapa E y 5 ml de cloruro de oxalilo se agregaron gota a gota a una suspensión de cloruro de N, O-dimetilhidroxilamina (5.6 g) en una mezcla de CH2C12/H20 en presencia de 3 -g de Na2C03. El ácido protegido se obtuvo en la forma de un sólido amarillo pálido. Etapa G: Trans-N-metoxi-N-metil-2- ( 7-metoxi-l-naftil ) - 1-ciclopropancarboxamida Se agregaron 5.8 g (21.4 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa F, disueltos en 30 ml de DMSO, a una suspensión de iluro producido iniciando a partir de 10.6 g (2 equivalentes) de Me3SOI disuelto mientras estaba caliente en 50 ml de DMSO, y 1.25 g de NaH. Después de una agitación de 15 horas a temperatura ambiente, y 4 horas a 50° C, la ciclopropan amida del título se obtuvo en la forma de un aceite café. Etapa H: Acido trans-2- ( 7-metoxi-l-naftil ) -1- ciclopropancarboxílico 6 g (21 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa G, en 50 ml de éter anhidro y 15.4 g de ter-butilato de potasio se agitaron por 2 días a temperatura ambiente. Se colectaron 3.2 g de un sólido café ligero, y se hicieron reaccionar sin purificación.

Etapa I: Trans-2- ( 7-metoxi-l-naftil ) -1-ciclopropanamina 1.5 g (6.2 mmoles) del ácido obtenido en la 5 Etapa H y 770 µl (1.3 equivalentes) de cloroformato de etilo en presencia de trietilamina en acetona proporcionaron el anhídrido mixto, el cual se trató luego con 550 mg (1.3 equivalentes) de azida de sodio.

La acil azida se sujetó luego a un rearreglo en 40 ml 10 de tolueno anhidro, a 80° C para proporcionar el • isocianato. El isocianato se agitó por 36 horas a temperatura ambiente, en una solución acuosa de ácido clorhídrico al 20 %, para proporcionar la mina del titulo . 15 Las siguientes Preparaciones se obtuvieron por el mismo procedimiento: Preparación 2: Trans-2- (2 , 7-dimetoxi-l-naf il ) -1- • ciclopropanamina Preparación 3: Trans-2- (2-metoxi-l-naftil) -1- 20 ciclopropanamina Preparación 4: Trans-2- (5-metoxibenzo [b] furan-3-il) -1- ciclopropanamina Preparación 5: Trans-2- (5-metoxibenzo [b] iofen-3-il) -1- ciclopropanamina 25 Preparación 6: Trans-2- (5-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b] - piridin-3-il) -1-ciclopropanamina Preparación 7: Trans-2- (5-metoxi-2-fenilbenzo [b] furan- 3-il) -1-ciclopropanamina Preparación 8: Trans-2- (5-metoxi-2-bencilbenzo [b] furan- 3-il) -1-ciclopropanamina Preparación 9: Trans-2- (5-etilbenzo [b] iofen-3-il) -1- ciclop opanamina Preparación 10: Trans-2- (5-metoxi-2-fenilbenzo [b] - tiofen-3-il) -1-ciclopropanamina Preparación 11: Trans-2- (5-metoxi-2-bencilbenzo [b] - tiofen-3-il) -1-ciclopropanamina Preparación 12: Trans-2- (7 -metoxi -3-fenil-1-naftil) -1- ciclopropanamina Preparación 13: Trans-2- { 7-metoxi-3- [3-trifluorometil) - fenil ] ) -1-naftil} -1-ciclop opanamina Preparación 14: Trans-2- (5-metoxi-2-fenil-lH-pirrolo- [2 , 3-b] pi idin-3-il) -1-ciclopropanamina Preparación 15: Trans-2- (2 , 3-dihidro-lH-benzo [f] cromen- 10-il) -1-cislopropanamina Preparación 16: Trans-2- (8 , 9-dihidro-7H-furo [3 , 2- f] cromen-1-il) -1-ciclopropanamina Preparación 17: Trans-2- (2-metoxi-l-naftil) -1- ciclopropancarbóni trilo Etapa A: 3- ( 2-Metoxi-l-naftil ) -2-propenonitrilo Iniciando a partir de 5 g (26.85 mmoles) de 2-metoxinaftaldehido en 30 ml de THF anhidro en presencia de 1.3 g (1.2 equivalentes) de NaH (60 % en aceite) en 15 ml de THF anhidro y 6.5 ml (1.2 equivalentes) de cianometilfosfonato de dietilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. Etapa B: Trans-2- ( 2-metoxi-l-naftil ) -1-ciclopropan- carbonitrilo 5 g (23.9 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa A, disueltos en 50 ml de DMSO se agregaron gota a gota al iluro foxmado iniciando a partir de 7.9 g (1.5 equivalentes) de ioduro de trimetilsulfoxonio y 1.15 g (1.2 equivalentes) de NaH (suspensión al 60 % en aceite) en 20 ml de DMSO. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un aceite, y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/i-PrOH 98/2) . Las siguientes Preparaciones se obtuvieron por el mismo procedimiento: Preparación 18: Trans-2- (2 , 7-dimetoxi-l-na til) -1- ciclopropancarbonitrilo Preparación 19: Trans-2- (7-metoxi-l-naftil) -1- ciclopropancarbonitrilo Preparación 20: Trans-2- (7-metoxi -3-fenil-1-naftil) -1- ciclopropancarboni rilo Preparación 21: Trans-2- (5-metoxi-2-fenilbenzo [b] uran- 3-il) -1-ciclopropancarbonitrilo Preparación 22: Trans-2- (5-etilbenzo [b] tiofen-3-il ) -1- ciclopropancarboni rilo Preparación 23: Trans-2- { 5-metoxi-2- [3- (trifluorometil) bencil ] benzo [b] iofen-3-il} -1- ciclopropancarboni rilo Preparación 24: Trans-2- (5-metoxi-2-fenil-lH-pirrolo- [2 , 3-b]piridin-3-il) - 1-ciclopropan- carboni rilo Preparación 25: Trans-2- (2 , 3-dihidro-lH-benzo [f] crómenlo-i1) -1 -ciclopropancarbonitrilo Preparación 26: Trans-2- ( 8 , 9-dihidro-7H-furo [3 , 2-f] - cromen-1 -i1) -1 -ciclopropancarboni rilo Preparación 27: 3- (2-Metoxi-l-naftil) ciclobutanamina Una solución de 0.1 moles de ciclobutenona en 50 ml de THF se agregó gota a gota al reactivo de Grignard formando iniciando a paxtir de l-bromo-2- etoxinaftaleno (0.1 moles) y 2.5 g de magnesio en 200 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó. En el final de la reacción, la mezcla se apagó con HCl 3 N, y se agitó por 1 hora después de dilución en 200 ml de éter. Siguiendo a la extracción con éter y -concentración in vacuo de la fase orgánica, se obtuvo la ciclobutanona correspondiente, y se volvió a disolver con hidroxilamina. Después de que se formó la oxima, la mezcla se sujetó a hidrogenación sobre níquel Raney para proporcionar la amina del título. Las Preparaciones 28 y 29 se obtuvieron siguiendo el procedimiento descxito en la Pxeparación 27, iniciando a partir de los substratos apropiados.

Preparación 28 3- (2 , 7-Dime oxi-l-naftil) - ciclohexanamina Preparación 29: 3- (2, 7-Dime oxi-l-naftil) - ciclopentanamina Preparación 30 2- [ (7 -Metoxi -1-naf il) metil] ciclopropanamina El procedimiento es como para la Preparación 1, Etapas D-I, iniciando a partir de 2- ( 7-metoxi-l-naftil) acetaldehido .

Preparación 31: 2- [ (7 -Metoxi -3- enil-1-na til) etil ] - ciclopropancarboni rilo El procedimiento es como para la Pxeparación 17, iniciando a partir de 2- ( 7-metoxi-3-fenil) acetaldehido .

Preparación 32: Acido 2- (8 , 9-dihidro-7H-furo [3 , 2-f] - cromen-1-ilmetil ) -ciclopropan- carboxílico Etapa A: 2- ( 8 , 9-Dihidro-7H-furo [ 3 , 2-f ] cromen-1-il- metil) ciclopropancarbonitrilo El procedimiento es como para la Preparación 17, iniciando a partix de 2- ( 8 , 9-dihidro-7H-f ro [ 3 , 2-f ] -cromen-1-il ) acetaldehido. Etapa B: Acido 2- ( 8 , 9-Dihidro-7H-f ro [ 3 , 2-f ] cromen-1- ilmetil) ciclopropancarboxí lico El compuesto obtenido en la Etapa A se hidrolizó en un medio ácido o básico. Las Preparaciones 33 y 34 se obtuvieron procediendo como en la Preparación 32.

Preparación 33: Acido 2- { [5 -metoxi -2- (3-metoxifenil) -1- benzof ran-3-il ] metil } ciclpentan- carboxílico Preparación 34: Acido 2- [ (5-metoxifuro [2 , 3-b]piridin-3- il ) metil ] ciclobutancarboxílico Las Preparaciones 35 a 38 se obtuvieron procediendo como en la Preparación 1, reemplazando la Etapa G por una cicloadición con el substrato apropiado .

Preparación 35 2- (5-Etil-l-benzotiofen-3-il) - ciclohexilamina Preparación 36 2- (5-Etil-l-benzotiofen-3-il) - ciclobutilamina Preparación 37 2- (8, 9-Dihidro-7H-furo [3, 2-b] cromen-1- il) ciclobutilamina Preparación 38 2- (5-Metoxi-lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3- il) ciclopentilamina EJEMPLO 1: n- [ Trans-2- (7- etoxi -1 -na il ) -1- ciclopropil ] acetamida 350 mg del compuesto obtenido en la Preparación 1 se disolvieron en una mezcla de CH2CI2/H2O (5:5 ml ) en presencia de carbonato de sodio. Se agregaron gota a gota a 0° C 247 µl (1.5 equivalentes) de anhidrido acético. La amida cruda resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/i-PrOH 95:5) paxa proporcionax un sólido blanco, el cual se xecristalizó de una mezcla de hexano/CH2Cl2. 3 Punto de fusión: 136° C Microanálisis elemental: % C % H % N teórico + 1/5 H20 74.31 6.62 5.41 experimental 74.32 6.69 5.44 EJEMPLO 2: N- [Trans-2- (7-metoxi-l-naftil ) -1- ciclopropil ] propanamida 400 mg del compuesto obtenido en la Preparación 1 se disolvieron en una mezcla de CH2C12/H20 (5:5 ml ) , en presencia de carbonato de sodio. Se agregaron gota a gota a 0° C 1.5 equivalentes de anhídrido propanoico. La amida cruda resultante se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de silice (eluyente: CH2Cl2(i-PrOH. 95:5) para proporcionar un sólido blanco, el cual se recristalizó de una mezcla de hexano/CH2Cl2. Punto de fusión: 125° C Microanálisis elemental: % C % H % N teórico 75.55 6.92 5.34 experimental 75.15 7.01 5.14 EJEMPLO 3: N- [Trans-2- (7-metoxi-l-naftil ) -1- ciclopropil ] butanamida 150 mg (0.7 mmoles) del compuesto obtenido en la Preparación 1 se disolvieron en 10 ml de CH2C12 anhidro, en presencia de 146 µl (1.5 equivalentes) de trietilamina. A 0o C bajo argón, se agregaron gota a gota 87 µl (1.2 equivalentes) de cloruro de ácido butírico. Después de agitar por una hora, la mezcla de reacción se hidrolizó, y la amida se extrajo con CH2C12. Después de cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/i-PrOH 95:5), el sólido blanco resultante s e recristai zó de una mezcla de hexano/CH2Cl2 • Punto de fusión: 119° C Microanálisis elemental: % C % H % N teórico 76.32 7.42 4.94 experimental 76.17 7.57 4.96 EJEMPLO 4: N- [ Trans-2- (7-metoxi-l-naftil ) -1- ciclopropilj ciclopropancarboxamida 180 mg (0.7 mmoles) del compuesto obtenido en la Preparación 1 se disolvieron en 10 ml de CH2C12 anhidro, en presencia de 141 µl (1.5 equivalentes) de trietilamina. A 0° C bajo argón, se agregaron gota a gota 84 ul (1.2 equivalentes) de cloruro de ciclopropancarbonilo . Después de agitar por una hora, la mezcla de reacción se hidrolizó, y la amida se extrajo con CH2C12. Después de cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/i-PrOH 95:5), el sólido blanco resultante se recristalizó de una mezcla de hexano/CH2C-2. Punto de fusión: 165° C Microanálisis elemental: % C % H % N teóxico 76.84 6.80 4.98 experimental 76.29 6.92 4.97 EJEMPLO 5: N- [ rans-2 - (2 , 7-dimetoxi-l-na til ) -1- ciclopropil ] acetamida 400 mg (1.64 mmoles) del compuesto obtenido en la Preparación 2 se disolvieron en una mezcla de CH2C12/H20 (10:10 ml) en presencia de carbonato de sodio. Se agregaron gota a gota a 0° C 200 µl (1.5 equivalentes) de anhídrido acético. La amida cruda resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/i-PrOH 90:10) y proporcionó un sólido blanco, el cual se recristalizó de una mezcla de hexano/CH2C12. Punto de fusión: 128° C Microanálisis elemental % C % H % N teórico 71.4! 6.66 4.90 experimental 70.9! 6.74 4.88 EJEMPLO 6: N- [ Trans-2 - (2 , 7-dimetoxi-l-naftil ) -1 - ciclopropil ] propanamida 500 mg (2 mmoles) del compuesto obtenido en la Preparación 2 se disolvieron en una mezcla de CH2C12/H20 (10:10 ml ) en presencia de carbonato de sodio. Se agregaron gota a gota a 0o C 215 µl (1.2 equivalentes) de anhídrido propiónico. La amida cruda resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/i-PrOH 98:2J y proporcionó un sólido blanco, el cual se recristalizó de una mezcla de hexano/CH_2Cl2. Punto de fusión: 135° C Microanálisis elemental: % C % H % N teórico + 1/3 H20 70.81 6.93 4.59 experimental 70.86 7.00 4.58 EJEMPLO 7: N- [ Trans-2- {2 , 7-dimetoxi-1-na til ) -1 - ciclopropil ] utanamida 100 mg del compuesto obtenido en la Preparación 2 se disolvieron en una mezcla de CH2C12/H20 (10:10 ml ) en presencia de carbonato de sodio. Se agregaron gota a gota a 0o C 43 µl (1.2 equivalentes) de anhidrido butírico. La amida cruda resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/i-PrOH 95:5) para proporcionar un aceite., el cual cristalizó lentamente a temperatura ambiente, y se recristalizó de una mezcla de hexano/CH2Cl2.

EJEMPLO 8: N- [Trans-2- (2-metoxi-l-naftil ) -1- ciclopropil ] acetamida 500 mg del compuesto obtenido en la Preparación 3 se disolvieron en una mezcla de CH2C12/H20 (10:10 ml ) en presencia de carbonato de sodio. Se agregaron gota a gota a 0o C 332 µl (1.5 equivalentes) de anhidrido acético. La amida cruda resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/i-PrOH 90:10) y proporcionó un aceite, el cual cristalizó lentamente en forma de cristales blancos, y se recristalizó de una mezcla de hexano/CH2Cl2. Punto de fusión: 155° C.

Microanálisis elemental: % C % H % N teórico 75.29 6.66 5.49 experimental 75.35 6.65 5.39 EJEMPLO 9: N- [ Trans-2- (2-metoxi-l-naftil ) -1 - ciclopropil ] propanamida 450 mg del compuesto obtenido en la Preparación 3 se disolvieron en una mezcla de CH2C12/H20 (10:10 ml) 10 en presencia de carbonato de sodio. Se agregaron gota a Q gota a 0° C 400 µl (1.5 equivalentes) de anhidrido propiónico. La amida cruda resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/i- PrOH 95:5) y proporcionó un aceite, el cual cristalizó 15 lentamente en forma de cristales beige ligeros, y se recristalizó de una mezcla de hexano/CH2Cl2. Punto de fusión: 144° C. Microanálisis elemental: % C % H % N 20 teórico 75.55 6.92 5.34 experimental 75.72 6.92 5.17 EJEMPLO 10: N- [ Trans-2 - (2 -metoxi -1 -naftil ) -1- ciclopropil ] butanamida 400 mg del compuesto obtenido en la Preparación 3 se disolvieron en una mezcla de CH2C12/H20 (10:10 ml ) en presencia de carbonato de sodio. Se agregaron gota a gota a 0° C 460 µl (1.5 equivalentes) de anhidrido butírico. La amida cruda resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/i-PrOH 95:5) para proporcionar un sólido blanco, el cual se recristalizó de una mezcla de hexano/CH2Cl2. Punto de fusión: 113° C. Microanálisis elemental: % C % -H % N teórico 76.32 7.42 4.94 experimental 76.23 7.40 4.94 EJEMPLO 11: N- [Trans-2 - (2 -metoxi-1-naftil ) -1 -ciclo- propilmetil ] acetamida Se agregaron 1.6 ml (5 equivalentes) de anhidrido acético y una espátula de níquel Raney a 700 mg (3.1 mmoles) del compuesto obtenido en la Preparación 17 disueltos en 20 ml de THF. Después de 24 hoxas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno, el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente CH2C12; CH2Cl2/i-PrOH 95:5) . La acetamida esperada se obtuvo en la forma de un aceite, que cristalizó para proporcionar un sólido blanco, el cual se recristalizó de una mezcla de CH2Clz/hexano . Punto de fusión: 96° C.

EJEMPLO 12: N- [Trans-2- (2-metoxi-l-naftil) -1-ciclo- propilmetil ] propionamida Se agregaron 1 ml (3 equivalentes) de anhidrido propiónico y una espátula de níquel Raney a 600 mg (3.1 mmoles) del compuesto obtenido en la Preparación 17 disueltos en 20 ml de THF. Después de 5 horas a 50° C bajo una atmósfera de hidrógeno, el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente CH2C12; CH2C12/ i-PrOH 98:2) . El compuesto del título se obtuvo en la forma de un aceite incoloro. Microanálisis elemental: % C % H % N teórico + 1/5 H20 75.34 7.38 4.88 experimental 75.35 7.66 4.67 EJEMPLO 13: N- [Trans-2- (2 -metoxi-1-naftil ) -1 -cislo- propilmetil ] butanamida Se agregaron 1.2 ml (3 equivalentes) de anhidrido butírico y una espátula de niquel Raney a 550 mg (2.5 mmoles) del compuesto obtenido en la Preparación 17 disueltos en 20 ml de THF. Después de 4 horas a 50° C bajo una atmósfera de hidrógeno, el residuo se sometió a cromatogxafía sobre una columna de gel de sílice (eluyente CH2C12; CH2Cl2/i-PrOH 98:2) . El compuesto del título se obtuvo en la foxma de un aceite incoloro . Micxoanálisis elemental: % C % H % N teóxico + 1/4 H20 75.60 7.68 4.64 experimental 75.63 7.86 4.37 Los ejemplos 14 a 17 se obtuvieron procediendo como en el Ejemplo 1, iniciando a partir de las Preparaciones adecuadas : EJEMPLO 14: N- [ rans-2 - (5-metoxibenzo [b] uran-3-il ) - ciclopropil ] acetamida Material de partida: Preparación 4 EJEMPLO 15: N- [ rans-2- (5-metoxi-2-fenilbenzo [b] furan- 3-il) ciclopropil ] acetamida Material de partida: Preparación 7 EJEMPLO 16: N- [ Trans-2- (7-metoxi-3-fenil-1-naftil ) -1- ciclopropil ] amida Material de partida: Preparación 12 EJEMPLO 17: N- [Trans-2- (8 , 9-dihidro-7H-furo [3 , 2-f] - cromen-1 -i1 ) -1 -ciclopropil ] acetamida Material de partida: Preparación 16 Los Ejemplos 18 a 20 se obtuvieron procediendo como en el Ejemplo 2, iniciando a partir de las Preparaciones apropiadas: EJEMPLO 18: N- [Trans-2- (5-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b] - piridin-3-il) -1-ciclopropil ]propanamida Material de partida: Preparación 6 EJEMPLO 19: N- [Trans-2- (5-metoxibenzo [b] tiofen-3-il ) -1- ciclopropil ]propanamida Material de partida: Preparación 9 EJEMPLO 20: N- [Trans-2- { 7-metoxi-3- [3- (trifluorometil) - enil ] -1-naftil } -ciclopropil ] propanamida Material de partida: Preparación 13 L-os Ejemplos 21 a 23 se obtuvieron procediendo como en el Ejemplo 3, iniciando a partir de las Preparaciones apropiadas: EJEMPLO 21: N- [ Trans-2- (5-metoxibenzo [b] tiofen-3-il ) - ciclopropil ] butanamida Material de partida: Preparación 5 EJEMPLO 22: N- [ Trans-2- (5-metoxi -2-fenilbenzo [b] tiofen- ,3-il) ciclopropil ] butanamida Material de partida: Preparación 10 EJEMPLO 23: N- [ Trans-2 - (5-metoxi -2-fenil -IH-pirrolo- [2,3-b]piridin-3-il) ciclopropil ] butanamida Material de partida: Preparación 14 Los Ejemplos 24 a 26 se obtuvieron procediendo como en el Ejemplo 4, iniciando a partir de las Preparaciones apropiadas: EJEMPLO 24: N- [Trans-2- (5-metoxi-2-fenilbenzo [b] furan- 3-il) ciclopropil] -1-ciclopropancarboxamida Material de partida: Preparación 7 EJEMPLO 25: N- [ Trans-2- (5-metoxi-2 -bencilbenzo [b] - tiofen-3-il) ciclopropil] -1-siclopropan- carboxamida Material de partida: Preparación 11 EJEMPLO 26: N- [Trans-2- (2 , 5-dihidro-lH-benzo [f 1 cro en- 10-il) ciclopropil ] -1-ciclopropancarboxamida Material de partida: Preparación 15 Los Ejemplos 27 a 30 se obtuvieron procediendo como en el Ejemplo 11, iniciando a partir de las Preparaciones apropiadas: EJEMPLO 27: N- [ rans-2- (2-metoxi-l-naftil ) -1-ciclo- propilmetil ] acetamida Material de partida: Preparación 17 EJEMPLO 28: N- [ Trans-2- (5 -metoxi -3-fenil -1-naftil ) -1- ciclopropilmetil} acetamida Material de partida: Preparación 20 EJEMPLO 29: N- [Trans-2-{5-metoxi-2- [3- (trifluorometxl) - bencil] benzo tb] iofen-3-i1}m til] cetami a Material de partida: Preparación 23 EJEMPLO 30: N-{ Trans- [2- (2 , 3~dihidro-lH-benzoI ] cropten- 33-il -1-ciclop opil] etil}aaetamida Material de partida: Preparación 25 Los Ejemplos 31 a 34 se obtuvieron procediendo como en el Ejemplo 12, iniciando a paxtir de la.s Preparaciones apropiadas: EJEMPLO 31: N- t Trans-2- (2 , 7-dimetoxi-l-na il) -1-aislo- propilptetíl ]pro?ana?t?ida Material de partida: Preparación 18 EJEMPLO 32: N- tTrans-2- (5-p?e oxi-2- enilbenzo tb] furan- 3-il-ciclopropilmetil]propanamida Material de partida: Preparación 21 EJEMPLO 33: *?- { Trans- f2- (5-metoxi-l-metil-2-fenil-lH- pirrólo t2 ,3-b]piridin-3-il) ciclopropil] - me i1 }propanamida Material de partida: Preparación 24 EJEMPLO 34: N- {Trans-2- (8 , 9-dihidro-7H-furo f3 f2 -£] - cromén-1-il) ciclopropil ] metil }própanamida Material de partida: Preparación 26 Los Ejemplos 35 y 36 se obtuvieron procediendo como en el Ejemplo 13, iniciando a partir de las Preparaciones apropiadas: EJEMPLO 35: N- [Trans-2- (7-metoxi-1-na il) ciclopropil- etil] utanamida Material de partida; Preparación 19 EJEMPLO 36: N- [Trans-2- (5-etilbeftzotb] tiofen-3-il) - ciclopropilmetil ] utanamida Material de partida: Preparación 22 EJEMPLO 37: N- t3- (2-metoxi-1-na til) cislobutil ] - asetaiaida El procedimiento es como en el Ejemplo 1, iniciando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 27. EJEMPLO 38: N*- f3~ (2 , 7-dimetoxi-l-naftil) siclohexil 3 - propanami a El procedimiento es como en el Ejemplo 2, iniciando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 28. EJEMPLO 39: N- [3- ( , 7<-dimetoxi-l-naftil) siclopentil J - N' -metilurea El producto del título se obtiene por condensación de isocianato de metilo con el compuesto obtenido en la Preparación 29.

EJEMPLO 40: tf~{2- t (7-metsxi—l-naftil)metilj - ciclppropil }butajoamida El procedimiento es como en el Ejemplo 3, iniciando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 30. EJEMPLO 41: N- ( {2- f (7-metoxi—3- enil-1-na til)metil] - cislopropil }metil) propanami a El procedimiento es como en el Ejemplo 12, iniciando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 31. EJEMPLO 42: 2- (8 , -Dihidro-7H- uro [3 ,2- ] cromen-1- ilmetil) -N-metil-cialopropansarboxamida El producto del título se obtuvo condensando N-metilamina con el compuesto obtenido en la Preparación 32 en presencia de un agente de acoplamiento. EJEMPLO 43: N-Alil-2-{ [5-metoxi-2- (3-metoxifenil) -1- benzofuran-3-il ]metil } siclopentan- aarboxá ida El producto del título se obtuvo condensando N-alilamina con el compuesto obtenido en la Preparación 33 en presencia de un agente de acoplamiento. EJEMPLO 44: N- (Bromoetil) -2- [ (5-metoxifuro [2 , 3-b] - piridin-3-il)metil] sislobutancarboxami a El producto del título se obtuvo condensando N- (bromometila ina) con el compuesto obtenido en la Preparación 34 en presencia de un agente de acopiamiento . EJEMPLO 45: N- { 2 - [5-Etil-1-benzotiofen-3-il ) metil ] - ciclohexil Jbutanamida El procedimiento es como en el Ejemplo 2, iniciando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 35. EJEMPLO 46: N- [2- (5-E til-1-benzotiofen-3-il ) ciclo- butil] ciclopropancarboxamida El procedimiento es como en el Ejemplo 4, iniciando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 36. EJEMPLO 47: N- [2- (8 , 9-Dihidro-7H-furo [3 , 2-f] cromen-1-il) ciclobutil] -2-metilpropana?t?ida El procedimiento es como en el Ejemplo 4, reemplazando el cloruro de ciclopropancarbonilo por cloruro del ácido 2-metilpropanoico . EJEMPLO 48: N- [2 - (5-Metoxi -lH-pirrolo [ 3 , 2 -b] piridin-3- il) ciclopentil Jbutanamida El procedimiento es como en el Ejemplo 2, iniciando a partir del compuesto obtenido en la Preparación 38.

ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO A: Estudio de toxicidad aguda La toxicidad aguda se evaluó después de la administración oral a grupos, cada uno comprendía 8 ratones (26 +_ 2 gramos) . Los animales se observaron a intervalos regulares durante el curso del primer día, y diariamente por las dos semanas siguiendo al tratamiento. La LD50 (dosis que provoca la muerte del 50 % de los animales) se evaluó y demostró la baja toxicidad de los compuestos de la invención.

EJEMPLO B: Estudio de unión al receptor de melatonina sobre células del pars tuberalis de oveja Los estudios de unión al receptor de la melatonina de los compuestos de la invención se realizaron de acuerdo a técnicas convencionales sobre células del pars tuberalis de oveja. El pars tuberalis de la adenohipófisis está de hecho caracterizado en los mamíferos por una alta densidad de receptores de melatonina (Journal of Neuroendocrinology, 1_, páginas 1-4, 1989) . Protocolo 1) Se prepararon y usaron membranas de pars tuberalis de oveja como tejido objetivo en experimentos de satuxación, paxa detexminax las capacidades de unión y las afinidades pox 2- [125I ] -iodomelatonina . ^ 2) Se usaron membranas de pars tuberalis de oveja como tejido objetivo en experimentos de unión competitiva, 5 usando los diversos compuestos de prueba en comparación con la melatonina. Cada experimento se realizó por triplicado, y se probó un intervalo de diferentes concentraciones para cada compuesto. Los resultados, después del 0 pxocesamiento estadístico, permitieron que se detexminaxan las afinidades de unión de los compuestos probados . Resultados Los compuestos de la invención parecen tenex 5 una fuerte afinidad por los receptores de melatonina.

EJEMPLO C: Estudio de unión al receptor de mtx y MT2 de melatonina Los experimentos de unión al receptor mti o MT2 0 se realizaron usando 2- [ "i] -melatonina como radioligando de referencia. La radioactividad retenida se de-terminó usando un contador de escintilación de líquidos Beckman™ LS 6000. Se realizaron luego experimentos de unión 5 competitiva por triplicado, usando los diversos compuestos de prueba. Un intervalo de diferentes concentraciones se probó para cada compuesto. Los resultados permitieron que se determinaran las afinidades de unión de los compuestos probados (IC50) . Los valores de IC50 encontrados para los compuestos de la invención demuestran que la unión de los compuestos probados es muy fuerte para uno u otro de Los subtipos de receptores ti o MT2, los valores estaban en un intervalo desde 0.1 a 10 nM.

EJEMPLO D: Prueba de cuatro placas Los productos de la invención se administraron por la ruta esofágica a grupos, cada uno de los cuales comprendía diez ratones. A un grupo se le dio jarabe de goma. Treinta minutos después de la administración de los productos a ser estudiados, los animales se colocaron en jaulas en las cuales el piso estaba compuesto de cuatro placas de metal. Cada vez que los animales pasaban de una placa a otra recibían una ligera descarga eléctrica (0.35 mA) . Se registró el número de pases desde una placa a otra en un minuto. Después de la administración, los compuestos de la invención incrementaron significativamente el número de pases desde una placa a otra, demostrando la actividad ansiolítica de los compuestos de la invención.

EJEMPLO E: Acción de los compuestos de la invención sobre los ritmos circadianos de la actividad locomotriz de la rata El involucra iento de la melatonina en influenciar, por la alternancia día/noche, la mayoría de ritmos circadianos fisiológicos, bioquímicos y conductuales ha hecho posible establecer un modelo farmacológico para la investigación en ligandos elatoninérgicos . Los efectos de los compuestos se probaron en relación a numerosos parámetros y, en particular, en relación a los ritmos circadianos de la actividad locomotriz, los cuales son un indicador confiable de la actividad del reloj circadiano endógeno. En este estudio, se evaluaron los efectos de tales compuestos sobre un modelo experimental particular, es decir la rata colocada en aislamiento temporal (obscuridad permanente) . Protocolo experimental Se sujetaron ratas macho Long Evans de un mes de edad, tan pronto como legaron al laboratorio, a un ciclo de I Z de 12 horas de luz por 24 horas (LD 12: 12) . Después de una adaptación de 2 a 3 semanas, se colocaron en jaulas equipadas con una rueda conectada a un sistema de registro, para detectar las fases de actividad locomotora, y así monitorear los ritmos ? nichtemeral (LD) o circadiano (DD) . Tan pronto como los ritmos registrados 5 mostraron un patrón estable en el ciclo de luz LD 12:12, las ratas se colocaron en obscuridad permanente (DD) . Dos a tres semanas más tarde, cuando el curso libre (ritmo que refleja aquel del reloj endógeno) 0 estaba claramente establecido., se les dio a las ratas una administración diaria del compuesto que iba a ser probado . Las observaciones se hicieron por medio de la visualización de los ritmos de actividad: 5 - influencia del ritmo de luz sobre sobre los ritmos de actividad, - desaparición de la influencia sobre los ritmos en obscuridad permanente, - influencia de la administración diaria del compuesto; 0 efecto transitorio o durable. Un paquete de programas hizo posible: - medir la duración e intensidad de la actividad, el periodo del ritmo de los animales durante el curso libre y durante el tratamiento, 5 - posiblemente demostrar por análisis espectral la existencia de componentes circadianos y no circadianos (por ejemplo ultradianos) Resultados Los compuestos de la invención claramente parecen permitir una acción poderosa sobre el ritmo circadiano vía el sistema melatoninérgico.

EJEMPLO F: Actividad anti -arrítmica Protocolo (Ref: LAWSON J. W. et al., J. Pharmacol. Expert. Therap., 1968, 160, páginas 22-31) La substancia de prueba se administró intraperitonealmente a un grupo de 3 ratones 30 minutos antes de ser sujetados a anestesia con cloroformo. Los animales se observaron entonces por 15 minutos. La ausencia de registro de arritmia y de frecuencias cardiacas mayores de 200 latidos/minuto (control: 400-480 latidos/minuto) en al menos dos animales indica una protección significativa.

EJEMPLO G: Composición farmacéutica: tabletas 1000 tabletas, cada una comprende 5 mg de N- [trans-2- ( 7 -metoxi- 1-naftil) -1-ciclopropil ] acetamida (Ejemplo 1) 5 g Almidón de trigo 20 g Almidón de maíz 20 g Lactosa 30 g Estearato de magnesio 2 g Sílice 1 g Hidroxipropil celulosa 2 g

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula (I): nde *> A representa: • un sistema de anillos de fórmula (II) en donde X e Y, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo CH2, D representa un anillo de benceno o un naftaleno, y el símbolo significa que los enlaces pueden ser simples o dobles, con la condición de que la valencia de los átomos se respete, en donde R substituye cualquiera del sistema de anillos D o el anillo que contiene X e Y, y Gx substituye el anillo que contiene X e Y, - o un sistema de anillos de fórmula (*???) en donde Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo CH2 o un grupo NR1 (en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo o un grupo aril- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada) , D' representa un anillo de benceno o un anillo de piridina, y el símbolo es como se definió más arriba, en donde R substituye el anillo D' , y Gi substituye el otro anillo, entendiéndose que los sistemas de anillos de fórmula (II) o (III) pueden estar substituidos, además de los grupos R y Gx, por desde uno a tres grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de Ra, ORa, hidroxilo, CORa, formilo, COORa, carboxilo y OCORa, en donde Ra representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, substituido o no substituido, un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, substituido o no substituido, un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, substituido o no substituido, un grupo polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, substituido o no substituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, substituido o no substituido, en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, substituido o no substituido, un grupo cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, substituido o no substituido, en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo arilo, un grupo aril-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, un grupo heteroarilo o un grupo heteroaril- ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, *l* R representa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxilo, SH, Ra/ 0Ra o S(0)r,Ra en donde ,n es 0, 1 o 2, y Ra es como se definió más arriba, o forma, con el átomo de carbono que lo lleva y con un átomo de carbono adyacente, un anillo de fórmula (IV) : en donde E representa un átomo de oxígeno o un grupo -S(0)n-, en donde n es como se definió más arriba, en donde el anillo resultante contiene desde 5 a 7 átomos, puede contener una o más insaturaciones, y puede estar substituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxi y oxo, *> Gi y G2, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, representan un enlace simple o una cadena de alquileno -(CH2)t- (en donde t es 1, 2, 3 o 4) no substituida o substituida por uno o más radicales idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi, carboxi, formilo, Ra, ORa, COORa, CORa (en donde Ra es como se definió más arriba) y átomos de halógeno, * p es 0, 1, 2, 3 o 4, q es O, 1, 2, 3 o 4, con 1 < p + „q < 4, *> B representa un grupo -NR^C (Q) R2a/ -NR1aC (Q) NR2aR3a o -C(Q)NR1aR2a en donde R1a, R2a y R3a, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, pueden tener cualquiera de los valoxes de Ra, o pueden xepresentar un átomo de hidrógeno, y Q representa un átomo de oxígeno o azufre, entendiéndose que : - el término "substituido" aplicado a los términos "-alquilo", "alquenilo", y "alquinilo" significa que estos grupos están substituidos por uno o más radicales idénticos o diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino y átomos de halógeno, - el término "substituido" aplicado a los términos "cicloalquilo", "cicloalq ilalquilo", "cicloalquenilo", y "cicloalquenilalquilo" significa que la porción cíclica de estos grupos está substituida por uno o más radicales idénticos o diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino y átomos de halógeno, "arilo" se entiende que significa los grupos fenilo, naftilo o bifenilo, siendo posible para estos grupos estar substituidos por uno o más radicales idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, nitro, amino y átomos de halógeno, - "heteroarilo" se entiende que significa cualquier grupo aromático mono- o policíclico que contiene desde 5 a 10 átomos, y que contiene desde 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo posible para estos grupos estar substituidos por uno o más radicales idénticos o diferentes seleccionados de hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, nitro, amino y átomos de halógeno, la condición de que: cuando A representa un grupo naftaleno no substituido o substituido por un grupo metoxi o un metilo, Gi y G2 simultáneamente representan un enlace simple, y B representa un grupo o NHCOMe, no es posible tener (q = 0 y p = 4) o (q = 4 y p = 0) , - cuando Gi representa un enlace simple y p + q = 1, A no puede representar un grupo naftaleno substituido por uno o más átomos de halógeno, - cuando A representa un grupo indol substituido en la posición 2 por e 1 grupo B no puede representar un gru "pco urea, - cuando A representa un grupo indol substituido en la posición 2 por un grupo carboxilo o alcoxicarbonilo, p es 1 y q es 0 (o q es 1 y p es 0), y Gi representa un enlace simple, B no puede representar un grupo CONHAr en donde Ar representa un grµpo. arilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

2. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde p es 1, 2, 3 o 4, y q es 0 (o p es 0 y q es 1, 2, 3 o 4) , sus enantiómexos y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

3. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde p es 1 y q es 0 (o p es 0 y q es 1), sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

4. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque los grupos R-A-Gi- y -G2-B están en la configuración trans, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

5. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R representa un grupo 0Ra, SRa o Ra, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

6. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R representa un grupo 0Ra, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

7. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R forma, con el átomo de carbono que lo lleva y con un átomo de carbono adyacente, un anillo de fórmula (IV), sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

8. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde A representa un sistema de anillos de la fórmula (II) substituido en la posición 7 por R y en la posición 1 o 2 por Gi, A está no substituido o substituido (así como también por los substituyentes R y Gi) en la posición 2 o 3, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .

9. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde A representa un sistema de anillos de la fórmula (III) substituido en la posición 5 por R y en la posición 3 por Gi, A está no substituido o substituido (además de los substituyentes R y Gi) en la posición 2, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

10. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde Gi representa un enlace simple, y G2 representa un enlace sencillo o un grupo CH2, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

11. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde B representa un grupo -NHC0Ra o -CONHRa, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

12. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde A está substituido: - por un grupo de fórmula (V) : en donde n es 0 o 1, y B' representa un grupo -NHCORa O -CONHRa, - por un grupo ORa, SRa o Ra, y - opcionalmente por un grupo alcoxi, arilo o arilalquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

13. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde A representa un naftaleno, un cromano o un benzocromano, - substituido en la posición 1 o 2 (fórmula II) por un grupo de fórmula (V) : (V) en donde n es 0 o 1, y B' representa un grupo -NHC0Ra o -CONHRa, - substituido en la posición 7 (fórmula II) por un grupo ORa, SRa o Ra, y - opcionalmente substituido en la posición 3 (fórmula II) por un grupo arilo o arilalquilo, o en la posición 2 (fórmula II) por un grupo alcoxi, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

14. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde A representa un benzotiofeno, un benzofurano, un indol o un azaindol, - substituido en la posición 3 (fórmula III) por un grupo de fórmula (V) : en donde n es 0 o 1, y B' representa un grupo -NHCORa o -C0NHRa, substituido en la posición 5 (fórmula III) por un grupo ORa, SRa o Ra, y opcionalmente substituido en la posición 2 (fórmula III) por un grupo arilo o arilalquilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

15. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde A representa un naftaleno, - substituido en la posición 1 por un grupo de fórmula (V) : en donde n es 0 o 1, y B' representa un grupo -NHCORa o -CONHRa, - substituido en la posición 7 por un grupo 0Ra, y - opcionalmente substituido en la posición 3 por un grupo arilo o arilalquilo, o en la posición 2 por un grupo 0Ra, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

16. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son: *> N- [2- (7-metoxi-l-naftil) -1-ciclopropill acetamida *i* N- [2- ( 7-metoxi-l-naftil ) -1-ciclopropil] propanamida »> N- [2- ( 7-metoxi-l-naftil) -1-ciclopropil ] butanamida *> N- [2- (7-metoxi-l-naftil) -1-ciclopropil ] ciclopropan- carboxamida *> N- [2- (2, 7-dimetoxi-l-naftil) -1-ciclopropil] acetamida *t* N- [2- (2, 7 -dimetoxi-1 -naftil) -l-ciclopropil]propan- amida *t* N- [2- (2 , 7 -dimetoxi-1 -naftil ) -1 -ciclopropil ] butanamida *> N- [2- (2-metoxi-l-naf il) -1-ciclopropil ] acetamida *X* N- [2- ( 2 -metoxi- 1 -na ftil ) -1-ciclopropil ] propanamida *> N- [2- (2-metoxi-l-naftil) -1-ciclopropil ] butanamida *X* N- [2- (2-metoxi-l-naftil) -1-ciclopropilmetil] acetamida *> N- [2- ( 2 -metoxi- 1-naftil ) -1-ciclopro ilmetil ] propan- amida *> N- [2- ( 2 -metoxi-1-naftil) -1-ciclopropilmetil ] butanamida sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

17. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque los grupos -(CH2)n"B' y los R-A-G?- están en la configuración trans, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

18. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (VI) : en donde R, A, Gi, G2, p y q son como se definieron más arriba, *> e l cual se sujeta, después de activación al cloruro de ácido, o en presencia de un agente de acoplamiento, a la acción de una amina HNR1aR2a, en donde Rxa y R2a son como se definieron más arriba, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R, A, Gi, Gz, R1.,, R2a, p y q son como se definieron más arriba, el cual puede ser sujetado a la acción de un agente de tionización para obtener un compuesto de fórmula (I/b), flfc un caso particular de los compuestos de fórmula (I), en donde R, A, Gi, G2/ R1a/ R2a/ P q son como se definieron más arriba, o sujetado, después de conversión a la azida 0 correspondiente, a un rearreglo de Curtius para proporcionar, después de hidrólisis, una amina de fórmula (VII ) : en donde R, A, Gi, G2, p y q son como se definieron más arriba, la cual es ya sea: - hecha reaccionar con un cloruro de acilo ClCOR1a o 0 el anhidrido mixto o simétrico correspondiente en donde R1a es como se definió más arriba, para proporcionar un compuesto de la fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : 5 (I/c) en donde R, A, Gi, G2, R1a, P y q son como se definieron más arriba, seguido opcionalmente por la acción de un compuesto de fórmula (VIII) : Ra-J (VIII) en donde Ra es como se definió más arriba, y J representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo tosilo, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/d), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R, A, Gi, G2, Ra, R!a, p y q son como se definieron más arriba, la totalidad de los compuestos (I/c) y (I/d) que constituyen los compuestos de fórmula (I/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R, A, Gx, G , R"a, R a, P y q son como se definieron más arriba, los compuestos de fórmula (I/e) pueden ser sujetados a la acción de un agente de tionización, para proporcionar un compuesto de fórmula (I/f), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R, A, d, G2, R1a, R2a, p y q son como se definieron más arriba, - sujetados a la acción de un compuesto de fórmula (IX) : Q=C=N-R1a (IX) en donde Q y R2a son como se definieron más arriba, seguido opcionalmente por la acción de un compuesto de fórmula (VIII) para proporcionar un compuesto de fórmula (I/g), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde R, A, Gi, G2, R^, R2a, R3a, Q, p y q son como se definieron más arriba, los compuestos (I/a) a (I/g) constituyen la totalidad de los compuestos de fórmula (I), y pueden ser purificados de acuerdo a una técnica de separación convencional, ser convertidos, si se desea, a sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente separados en sus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional.

19. Composiciones farmacéuticas que comprenden los productos de fórmula (I) _ de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

20. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 19, para usarse en la manufactura de medicamentos para tratar trastornos del sistema melatoninérgico .