MXPA00009660A - Composicion en aerosol. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición en aerosol que comprende un propelente y un primer material en forma de partículas que comprende a unas partículas que tienen un diámetro aerodinámico mediano en el rango de 0.05 a11µm, tal como un medicamento adecuado para la inhalación pulmonar y un segundo material en forma de partículas que comprende unas partículas que tienen un diámetro de volumen mediano en el rango de 15 a 200µm. La presencia del segundo material en, forma de partículas proporciona buenas propiedades de suspensión, particularmente cuando el propelente es un hidrofluoroalc

Description

COMPOSICIÓN EN AEROSOL La presente invención se refiere a una composición en aerosol. En particular, la presente invención se refiere a una composición en aerosol en la forma de una suspensión que comprende un propelente liquido y un- material en forma de partículas. El uso efectivo de una composición en aerosol en la forma de una suspensión, requiere usualmente que la suspensión comprenda una dispersión uniforme de la materia en forma de partícula, con el objetivo ¦ de asegurar que la producción de un aerosol de componentes conocidos, en cantidades conocidas. Pueden ocurrir dispersiones no homogéneas debido a la deficiente dispersibilidad de la materia en forma de partículas, en el propelente y/ó una tendencia de la materia en forma de partículas por acumularse y posiblemente, aún hasta acumularse irreversiblemente. Las composiciones en aerosol que comprenden materia en forma de partículas en la forma de una suspensión, pueden ser utilizadas para la administración de un gran número de agentes activos. Una aplicación en particular comprende a suspensiones farmacéuticas para REF.: 123682 la administración de un medicamento en forma de partículas . Un ejemplo de una aplicación farmacéutica de una composición en aerosol que contiene partículas, son las suspensiones en inhalador. Las suspensiones en inhalador son utilizadas para administra medicamentos en forma de partículas hacia los pulmones .ó pasajes de respiración superiores. Adecuadamente, la suspensión está contenida dentro de un contenedor ajustado con una válvula de medición. Una dosis conocida puede consiguientemente, ser administrada en cada una de las ocasiones de uso. Dichos contenedores pueden ser eficaces en su utilización y sen convenientemente portátiles. Un inhalador de dosis calibrada tal, consiste convencionaimente de un contenedor ¦ presuri zado que tiene una válvula de medición del volumen fijo para medir las dosis individuales de una suspensión de medicamento almacenado dentro del contenedor. Con el -objetivo de asegurar la administración de una dosis precisa de medicamento en forma de partículas suspendidas, es esencial que la suspensión sea dispersada consistente y homogéneamente y que - el desempeño de la válvula sea reproducible y efectivo durante la vida del contenedor. La suspensión comprende convencionaimente partículas de medicamento dispersadas dentro de un gas licuado, que en use, actúa como un oropélente. Al dispersar la varilla de válvula, de la válvula de medición de la fracción propelente de la dosis calibrada, se evapora rápidamente de tal manera que se rocíe el medicamento en forma de partículas suspendidas, el cual es entonces inhalado por el usuario. Tradicicnalmente , los clorofluorocarburos tales como el CFC-li, CFC-12 y CFC-114 han sido empleados como prcpelentes en inhaladores de dosis calibradas-. Un medicamento en forma de partículas designado para la administración pulmonar, necesita tener un tamaño de partícula con un diámetro aerodinámico mediano entre aproximadamenre 0.05 µp? y aproximadamente 11 µp?. Esta gama de tamaños de partículas de medicamento es importante en ios inhaladores. Partículas más grandes no penetrarán necesaria ó inmediatamente en los pulmones y partículas de tamaños más pequeños son inmediatamente exhaladas. Sin embargo, las partículas entre aproximadamente 0.05 µp? y aproximadamente 11 µp? pueden poseer una air energía de superficie y pueden consiguientemente, ser difíciles de dispersar inicialmente dentro del propelente y una vez ya dispersadas, pueden exhibir una tendencia a acumularse inmediata e indeseablemente, conduciendo eventualmente a la acumulación irreversible de las partículas. En el caso de un CFC como un propelente, éste problema se ha solucionado por medie de la adición de un surfactante soluble en el CFC, el cual recubre las partículas ce medicamento y evita la acumulación por hindrancia estérica. Se cree también que la presencia de un surfactante es de ayuda para el desempeño de la válvula. En la práctica, las partículas ce medicamento han sido homogeneizadas en el CFC-il líquido, con la inclusión ce un surfactante soluble al propelente tal como la lecitina, ácido oléico ó trioleato de sorbitan. La suspensión en masa resultante es vertida en inhaladores de dosis calibrada individuales y se añadió ' un propelente de alta presión de vapor tal como un CFC-12/CFC-114 de gas licuado. Dichas configuraciones probaron un uso satisfactorio, ¦ a pesar de que el surfactante agregado pudiera afectar adversamente el sabor percibido del inhalador cuando estuviera en uso. Por ejemplo, el ácico oléico pudiera impartir un sabor amargo. En los años recientes, se ha hecho evidente el efecto perjudicial de los clorofluorocarburos sobre la capa de ozono en la estratosfera de la tierra. El uso continuo del CFC se ha vuelto consiguientemente inaceptable y en algunas instancias, hasta ha sido prohibido por regulaciones locales.

Propelentes alternativos que comparten algunas propiedades físicas similares, a las aquellas anteriormente utilizadas por ios propelentes CFC y los cuales, ha sido sugeridos para utilizarse en inhaladores de dosis calibradas, son los hidrofluorcalcanos , notablemente el HFA-134a y HFA-227. Existen sin embargo problemas al intentar formular los hidrof luoroalcanos en una composición en aerosol tal como una suspensión de inhalador. Primeramente, los surfactantes aceptables, empleados en suspensiones basadas en CFC, no son lo suficientemente solubles en ios hidrofluorcalcanos , como para evitar una acumulación irreversible del medicamento en forma de partículas que esté en ocurrencia. Segundo, ni el HFA-134a, ni el HFA-227 son líquidos a una temperatura aceptable, de tal manera que la homogenei zación en masa con material en forma ce partículas antes de llenarlo en el contenedor presurizado individualmente, es solamente posible si se lleva a cabo bajo presión. Se han hecho un gran número de propuestas en el intento por emplear hidrofluoroalcanos , como propelente dentro de inhaladores de dosis calibrada presurizado, por ejemplo, la especificación de patente (WO 92/06575) a nombre de Minnesota Mining and Manufacturing Company, sugiere el uso de cosolventes no volátiles para modificar las características del solvente del propelente de hidrofluoroalcano y consecuentemente, incrementar la solubilidad y así, permitir el uso de los surfactantes tradicionalmente empleados en inhaladores de dosis calibradas basados en CFC. La presencia del cosolvente puede, sin embargo, resultar en propiedades de aerosol menos deseables. Mas aún, los cosoiventes no volátiles de alcohol sugeridos, pueden impartir un agudo sabor poco placentero. Las especificaciones de patente (WO 91/11173 y O 92/00061) a nombre de Fisons, sugieren el uso de surfactantes alternativos que sean lo suficientemente solubles en HFA-134a y HFA-227. Los surfactantes propuestos pueden presentar, sin embargo, problemas de toxicidad al utilizarse. Han sido requeridos consiguientemente, estudios exhaustivos y costosos antes de que las autoridades regulatorias farmacéuticas puedan permitir su inclusión dentro de un producto hecho para consumo humano. Glaxo Group Limitad en WO 96/19968 sugiere que una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un medicamento en forma de partículas, al menos un azúcar y un fluorocarburo ó hidrógeno que contenga un propelente de clorofluorocarburo. Se ha anunciado que el tamaño de partícula de ios azúcares utilizados en las formulaciones, ha sido seleccionado utilizando técnicas convencionales tales como molido ó microni zaci ón . La estabilidad de la suspensión de las formulaciones en aerosol ha sido anunciada como particularmente impres ionante . Se encuentran otras prepuestas para proporcionar un inhalador de dosis . calibrada que emplee hidrof iuoroalcanc , en la especificación de patente WO 92/08477 a nombre de Glaxo Group Limited y la especificación de atente ?? 372777 a nombre de Riker Laboratories, Inc. Existe consiguientemente, la necesidad de proporcionar una composición en aerosol adecuada para utilizarse en, por ejemplo, un inhalador, que comprenda una suspensión de material en forma de partículas dentro de un oropélente, tenga buenas características de dispersión, una tendencia reducida a aglutinarse y pueda ser en uso, expedida efectivamente en aerosol con un buen desempeño de su válvula. Es un objetivo de la presente invención, proporcionar una composición en aerosol que incluya un material en forma de partículas adecuado para utilizarse en un inhalador, per ejemplo, cuya composición exhiba tanto una tendencia reducida a que el material se aglutine inmediata e indeseablemente, como una dispersión homogénea del material en forma de partículas y así, permita una administración aceptable del material en forma ce partículas. Es un objetivo adicional de la presente invención, proporcionar un aditivo que comprenda un material en forma de partículas, para utilizarse en la preparación de una composición en aerosol tal. Es un objetivo adicional de la presente invención, proporcionar un contenedor, tal como un inhalador, que contenga a dicha composición. Es un objetivo adicional de la presente invención, proporcionar un contenedor, tal como un inhalador de dosis calibrada que incorpore un mecanismo de dispersión de . válvula, que contenga a dicha composición, la composición asegurando tanto buenas propiedades de suspensión, como un buen desempeño de la válvula durante la vida del contenedor. Objetivos adicionales de la presente invención incluyen a un método para preparar un contenedor tal como una composición y un método para administrar la compos ición . De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición en aerosol que comprende a un propelente y a un primer material en forma de partículas contenido dentro de éste, teniendo un diámetro aerodinámico mediano en el rango de los 0.05 a los 11 µp\ y un segundo material en forma de partículas que comprenda a las partículas que tengan un diámetro ce volumen mediano en el rango de ios 15 a los 200 µ??. ?1 propelente está en forma líquida durante el almacenamiento de la composición y se evapora al usarse. Se ha encontrado inesperadamente, que la inclusión de un segundo material en forma de partículas que tenga un diámetro de volumen mediano en el rango de los 15 a los 200 µ?t?, en combinación con el primer material' en forma de partículas que tenga un diámetro aerodinámico mediano en el rango de 0.05 a 11 um, mejora la dispersión y reduce la aglomeración de partículas, conduciendo a un riesgo reducido de una acumulación irreversible, a la vez de seguir permitiendo un buen desempeño del aerosol de la suspensión en uso. ?1 resultado a simple vista es inesperado ya que la inclusión de sólidos insolubles adicionales ha sido considerada por ser inapropiada al conducir a características del aerosol menos deseables y a un deficiente desempeño de la válvula debido, por ejemplo, a que se bloquee. La presente invención puede permitir así, la administración de material en forma de partículas a una concentración conocida y consistente.

A pesar de no deseamos apegarnos a . ninguna teoría, creemos que la presencia de un segundo material en forma de partículas que tenga un diámetro de volumen mediano en el rango de 15 a 200 µp?, reduce el riesgo de acumulación irreversible del primer material en forma de partículas, ya que las partículas más grandes no son capaces de aglutinarse lo suficientemente entre sí, como para permitir el aglutinamiento de partículas en el mínimo de energía primario. Por "acumulación irreversible" se enriende la acumulación de partículas que no puedan ser dispersadas por medio de una agitación con l mano . Dentro de la composición en aerosol, se cree que los primero y segundo materiales en forma de partículas deben estar presentes ya sea comó una mezcla simple ó con todas ó algunas de las primeras partículas del material en forma de partículas, interactuando con las partículas más grandes del segundo material' en forma de partículas. La presencia del segundo material en forma de partículas puede así, ayudar a evitar la adsorción no específica del primer material en forma de partículas hacia la superficie interna de un contenedor que contenga a la composición en aerosol y que rompa cualquier acumulación que se pueda formar del primer material en forma de partículas.

La presencia de un segundo material en forma de partículas dentro del propelente, puede conducir a la floculación, es decir, la asociación suelta ce partículas suspendidas en un flocule inconsistente. La floculación difiere de la acumulación irreversible en que ésta ocurre en el .mínimo de energía secundario y puede dispersarse por medio de agitación con la mano. La floculación del segundo material en forma de partículas puede ocurrir dentro del propelente, ya sea en la ausencia ó en la presencia del primer material en forma de partículas. Cuando la floculación ocurre en la ausencia del primer material en forma de partículas, la composición equivalente que contiene adicionalmente ai primer material en forma de partículas puede inhibir sorprendentemente la ocurrencia de floculación. Cuando la floculación ocurra en el segundo material de partículas dentro del propelente a pesar de la presencia del primer material en forma de partículas, no es perjudicial para la presente invención ya que puede retirarse por medio de la agitación con la mano antes de utilizar el aerosol. Esto puede ser más. aún, benéfico ya que evita la acumulación irreversible en el mínimo de energía primario. Por "diámetro de volumen" se entiende el diámetro de una esfera que tenga el mismo volumen que las partículas. ?1 segundo material en forma ae partículas es seleccionado de acuerdo a su diámetro de volumen, ya que es la masa físico del segundo material en forma de partículas que se cree, es importante al determinar las propiedades de la suspensión. Por "diámetro aerodinámico" se entiende al diámetro de volumen multiplicado por la raíz cuadrada del radio de la densidad de partículas (g cm~3} para la densidad de una partícula con el mismo diámetro de volumen que tenga una densidad de i g cm"3. El primer material en forma de partículas es así, seleccionado de acuerdo con su diámetro de volumen, teniendo la consideración declarada para su densidad. ?t. la definición de el "diámetro aerodinámico" dado anteriormente se asume manteniéndose con la práctica convencional de ios aerosoles, ya que es el primer material en forma de partículas, el que puede ser contemplado por ser esférico en su forma. Mas aún, cuando sea usualmente el caso, el primer material en forma de partículas tiene una densidad de partícula de aproximadamente entre 1 y 2 g cm"3, el diámetro aerodinámico el primer material en forma de partículas es aproximadamente equivalente a su diámetro de volumen.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un contenedor que contenga una composicicn en aerosol de acuerdo con la- presente invención, el contenedor incluyendo a una salida de válvula. Adecuadamente, el contenido del contenedor es presurizado a una presión de 6.895 x 105 Pa (100 psig) . Preferentemente, el contenedor incluye una salida de válvula calibrada capaz de administrar una dosis calibrada de suspensión en la forma de un aerosol. Preferentemente, contenedor estará en la forma de un inhalador. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un dispositivo de inhalación que incorpora a dicho contenedor. De acuerde con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar una composición en aerosol que comprenda: (a) formar una mezcla de un primer material en forma de partículas que comprenda partículas que tengan un diámetro aerodinámico mediano en el rango de 0.05 a 11 µ?? y un segundo' material en forma de partículas que tenga un diámetro de volumen mediano en el rango de 15 a 200 µp?; (b) dispersar porciones medidas de dicha mezcla respectivamente y un propelente dentro del contenedor; y (c) sellar el contenedor.

Alternativamente, todos ingredientes pueden ser mezclados antes de dispersarse en los contenedores individuales . Adecuadamente, el contenedor es presurizadc e incluye a una válvula de salida, preferentemente una válvula de dispersión de dosis calibrada. La mezcla del primer material en forma de partículas y del segundo material en forma de partículas permite la dosificación inmediata de la mezcla dentro de contenedor, debido a caracte ísticas de flujo mejoradas, al compararse con el primer material en forma de partículas en la ausencia del segundo material en forma de partículas. Adecuadamente, la mezcla es dosificada dentro del contenedor antes que el propelente. Las características de dispersión mejoradas de la mezcla en el propelente añadido, permiten la omisión del paso de proporcionar una suspensión homogénea antes de dispersar la dentro del contenedor. Al mantenerse les procedimientos convencionales para preparar un aerosol, el contenedor puede ser sellado siguiendo la dosificación de la mezcla dentro del contenedor, con el propelente siendo dosificado subsecuentemente dentro del contenedor a través de, por ejemplo, una válvula de salida que forme una parte del sello.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se prcporciona una mezcla de un primer material en forma de partículas que tenga un diámetro aerodinámico mediano en el rango de 0.05 a 11 ,um y un segundo material er. forma de partículas que tenga un diámetro de volumen mediano en el rango de 15 a 200 . De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un material en forma de partículas, por ejemplo lactosa, teniendo un diámetro de volumen mediano que cae en el rango de 15 a 200 µp?, para mejorar las características de dispersión de un material en forma ce partículas, teniendo un diámetro aerodinámico mediano que cae en el rango de 0.05 a 11 µ?? en suspensión den- re de un propelente. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para administrar un material en forma de partículas ¦ a un paciente que necesite de éste, comprendiendo a que el paciente inhale un aerosol que comprenda a un propelente evaporador y una mezcla de un agente activo que comprenda partículas que tengan un diámetro aerodinámico mediano que se encuentre en el rango de 0.05 a 11 µp y un segundo material en forma de partículas que comprenda partículas que tengan un diámetro de volumen mediano que se encuentre en el rango de 15 a 200 µ?p. Al aplicar el método, se generan fuerzas por medio de la vaporización del oropélente, se separa el agente activo en forma de partículas de la mezcla, de tal manera que el agente activo que esté disponible y sea adecuado para la transportación hacia los pulmones después de su inhalación. - El método puede ser aplicado eral ó nasalmente . De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición en aerosol que comprenda una mezcla de un agente activo que comprenda partículas que tengan un diámetro aerodinámico mediano que se encuentre en el rango de 0.05 a 11 µ?? y un segundo material en' forma de partículas que comprenda partículas que tengan un diámetro de volumen mediano que se encuentre en el rango de 15 a 200 ,um, para utilizarse en el tratamiento de enfermedades respiratorias. Pre erentemente, el primer material' en forma de partículas tiene un diámetro aerodinámico mediano en el rango de 1 a 10 µp?, más preferentemente en el rango de 1 a 5 µt?. En donde la presente composición en aerosol será empleada como un inhalador, dichos rangos preferidos son óptimos para la administración respiratoria.

Preferen emente, el segundo material en forma de partículas tiene un diámetro de volumen mediano de más de 20 µ?t?, adecuadamente en el rango de 20 a 125 µp?, más preferentemente en el rango de 25 a 125 µp?, y aún más preferentemente en el rango de 30 a 125 µp?, siendo aún más preferible en el rango de 38 a 125 µp?. Rangos mayormente preferidos incluyen de 45 a 125 µt y 63 a 125 Adecuadamente, el segundo material en forma de partículas es lo suficientemente blando como para asegurar que exista un mínimo ó no exista daño, por ejemplo, tal como raspaduras sostenidas por la válvula durante el periodo de vida de, por ejemplo, un inhalador de dosis calibradas. Un inhalador de dosis calibradas puede tener el potencial de proporcionar hasta 100 disparos ó accionamientos e idealmente necesita ser reproducibie a un patrón de uso de dos disparos, cuatro veces al día. La ausencia de cualquier daño significativo a la válvula esencial para asegurar que durante el periodo de vida del contenedor, se proporcione un disparo ó accionamiento lo suficientemente consistente en cada dosis de suspensión homogénea, como para asegurar una administración suficientemente precisa y apropiada de, por ejemplo, el medicamento, como el primer material en forma de partículas . Un segundo material en forma de partículas lo suficientemente blando, puede también reducir la posibilidad del desgaste de la válvula, atribuible potencialmente al material en forma de partículas que se aloje dentro de la cabeza de la válvula y evitando un reasentamiento apropiado de la válvula después de cada uso. Preferiblemente, la suavidad del segundo material en forma de partículas es menor a 6.5 ohs de dureza, más preferentemente menor a 5 Mohs de dureza y aún, más preferentemente menor a 4 Mohs de dureza y aún 'más preferentemente menor a 3 Mohs de dureza. La dureza mínima en Mohs es de 0. El rango preferido está entre 2 y 4, el rango más preferido está, entre 2 y 3 Mohs de dure za . El desempeño de la válvula en un contenedor presurizado que contenga a la presente composición, puede adicional y/ó alternativamente ser afectado por la forma de la partícula que comprende al segundo material en forma .de partículas. Preferentemente, el segundo material en forma de partículas deberá ser substancialmente esferoidal ó elipsoidal. A pesar de que no deseamos apegarnos a ninguna teoría, se ha postulado que el segundo material en forma de partículas tenga un perfil generalmente curvado, asegurando un mejor desempeño de la válvula, debido a la posibilidad reducida de, por ejemplo, raspe la cabeza de la válvula conduciendo a, posiblemente, el desgaste de la válvula v/ó una calibración imprecisa de la válvula. . La combinación óptima del forma y suavidad de cualquier segundo material en forma de partículas dependerá, sin embargo, del material en cuestión y de la cabeza de válvula empleada. Por ejemplo, especialmente el segundo material en forma de partículas suave puede producir las propiedades necesarias de buena suspensión y dispersión en la composición en aerosol, contenida dentro del contenedor antes de su uso y así, proporcionar ó aún evitar daños de valor, a pesar de que las partículas dentro del segundo material en forma de partículas no sean substancialmente esferoidales ó elipsoidales y que, por ejemplo, tengan la forma de placas ó discos. El Indice Carr es una medición de las propiedades de flujo de un material en forma de polvo y es substancialmente dependiente de la forma y tamaño de las partículas que comprenden al polvo. El índice Carr es definido como: densidad infiltrada - densidad vertida x 100% densidad infiltrada El índice Carr es medida 25°C y compara la densidad de un material en polvo cuando es vertido dentro de un contenedor con la densidad del mismo material en el mismo contenedor, después de que el contenedor ha sido infiltrado y el material en polvo se ha asentado en ur. valor substancialmente estable. Preferentemente, el índice Carr para partículas que comprenden ai segundo material en forma de partículas y teniendo una población predominante (es decir, >50%) de más de 100 µp? en diámetro sea menor al 14%, más preferentemente menor al 12% y aún más preferentemente menor a 10%. Preferentemente, el índice Carr para partículas que comprenden al segundo material en forma de partículas y teniendo una población predominante (es decir, >50%) de menos de 100 µp? en diámetro sea menor ai 28%, más preferentemente menor al 26% y aún más preferentemente menor a 24%. Preferentemente, el índice Carr para partículas que comprenden ai segundo material en forma de partículas y teniendo una población predominante (es decir, >50%) de menos de 40 µ?? en diámetro sea menor al 35%, más preferentemente menor al 33% y aún más preferentemente menor a 31%.

Preferentemente', el índice Carr para partículas que comprenden al segundo material en forma de partículas y teniendo una población predominante (es decir, >50%) de menos de 20 µ?? en diámetro sea menor al 65%, más preferentemente menor al 63% y aún más preferentemente menor a 61%. Preferentemente, la relación de peso del primer material en forma de partículas con el segundo material en forma de partículas se encuentra en el rango de 1:0.1 a 1:500, el peso siendo aquél del primer material en forma de partículas y el peso del segundo material en forma de partículas mezclado con el propelente y así, incluyendo cualquier material disuelto dentro el propelente. Más preferentemente, la relación de peso del primer material en forma de partículas con el segundo material en forma de partículas se encuentra en el rango de 1:1 a 1:200, aún más preferentemente en el rango de 1:10 a 1:100, aún más preferentemente en el rango de 1:25 a 1:67. La relación real seleccionada para cualquier suspensión particular, dependerá entre otras cosas de la solubilidad de cada uno de los primero y segundo materiales en forma de partículas dentro de propelente, ios requerimientos de dosificación ó uso de los materiales en forma de partículas y el grado de cualquier interacción entre el primer material en forma de partículas v el segundo material en forma de partículas. Una gama alternativamente preferida de relación de peso del primer al segundo material en forma de partículas es de 1:5 a 1:50. La cantidad y tamaño real de cada uno de les materiales en forma de partículas utilizados, dependerá entre otras cosas de la solubilidad de cada material en forma de partículas dentro del propelente y el tipo y dosis de cada material en forma de partículas requerido. Sin embargo, la composición en aerosol comprende adecuadamente del SO al 99.999% por peso del propelente, más adecuadamente del 90 al 99.9% por peso del propelente. ?1 ceso total del material en forma de partículas empleado, medido incluyendo material disuelto y no disuelto es así, apropiadamente de 20 a 0.001% por peso con respecto ai peso total de la composición, más preferentemente del 10 a 0.1% por peso con respecto al peso total de la composición. La concentración del primer material er. forma de partículas dentro de la composición, incluyendo a material disuelto y no disuelto, se encuentra preferentemente en el rango de 1 a 0.0001% por peso, más preferentemente en el rango de 0.5 a 0.005% por peso con respecto al peso total de la composición.

Cada uno de los primero y segundo 'materiales en forma de partículas pueden ser parcialmente solubles dentro del propelente. Pre erentemente, la solubilidad del primer material en forma de partículas dentro del propelente no excederá el 49.9% por peso con respecto al peso total de la substancia que comprende al presente primer material en forma de partículas. Más preferentemente, la solubilidad del primer material en forma de partículas dentro del propelente no excederá el 10% por peso, aún más preferentemente el 1.0% por peso con respecto al peso total del presente primer material en forma de partículas. Preferentemente, la solubilidad del segundo material en forma de partículas dentro del propelente no excederá el 49.9% por peso con respecto al peso total de la substancia que comprende al presente segundo material en forma de partículas. Más preferentemente, la solubilidad del segundo material en forma de partículas dentro del oropélente no excederá el 10% por peso, aún más preferentemente el 1.0% por peso con respecto al peso total del presente segundo material en forma de partículas. Una baja solubilidad en cada uno de los primer y segundo materiales en forma de partículas, es preferida, con elcbjetivo de evitar problemas de estabilidad tales como el riesgo del crecimiento de la partícula debido a la maduración Ostwald. . Preferentemente, la relación de la densidad del segundo material en forma de partículas a la densidad del propelente se encuentra en el rango del 0.6:1 a 1:1.6. Es evitada preferentemente una diferencia de densidad muy grande entre la densidad del segundo material en forma de partículas y la densidad del propelente. La diferencia de densidad óptima puede ser determinada en cada instancia, particularmente observando la temperatura ambiente que afecte la densidad del oropélente y cualquier tendencia del segundo material en forma de partículas a flocularse en la presencia del primer material en forma de partículas. Cuando la densidad del primer material en forma de partículas no es igual a la densidad del propelente y a-la densidad del segundo material en forma de partículas, son en ciertas instancias adecuado, ya sea mayor que ó menor que la densidad del propelente. Si acaso los primero y segundo materiales en forma de partículas exhibieran cualquier tendencia a sedimentarse ó encremarse (es decir, formar una nata) su dispersión uniforme dentro del propelente puede así, ser alcanzada de una manera más inmediata.

La substancia que comprende al segundo material en forma de par iculas es de una manera adecuada Químicamente no reactiva con respecto al primer material en forma de partículas. La presente composición en aerosol puede estar en la forma de una composición farmacéutica. Cuando el primer material en forma de partículas sea un medicamento, el segundo material en forma de oartículas preferentemente no modificará el perfil bicfar acéut ico de medicamento que comprenda el primer material en forma de partículas. El segundo material en forma de partículas puede comprender uno ó más agentes activos ó inactivos, ó una mezcla de éstos, por ejemplo, éste puede comprender una ó más sustancias inertes farmacológicamente, una ó más sustancias activas farmacológicamente, una ó más sustancias saborizantes ó una mezcla ce éstos mismos. Cuando la presente composición en aerosol sea pretendida para usarse como un inhalador, el segundo material en forma de partículas puede, por ejemplo, comprender una substancia activa farmacológicamente para la administración oral. Cuando el material en forma de partículas sea un medicamento, el segundo material en forma de partículas debe ser aceptable para administrarse a un ser humano. Preferentemente, ésta será una sustancia que ya posea una aprobación regulatorias y tenga un perfil de seguridad deseable. Por ejemplo, cuando se pretenda que la oresente composición en aerosol se use como un inhalador, el segundo material en forma de partículas puede ya ocseer una aprobación regulatcria para usarse en la administración pulmonar. El segundo material seleccionado en forma de partículas debe ser de preferencia relati amente económico y fácilmente disponible . Las sustancias apropiadas para utilizarse como el segundo ma-cerial en forma de partículas en por lo menos un inhalador, pueden ser seleccionadas a partir el grupo de los carbohidratos, Gales como azúcares, mono-, di-, tri-, cligo- y poli-sacáridos y sus formas reducidas tales, sorbitol; de aminoácidos, di-, tri-, oligo-, y oclipéptidos y proteínas; y de derivados, formas, sales fisiológicamente aceptables; y de mezclas de éstos mismos. Preferentemente, el segundo material en forma de partículas es seleccionado de la lactosa, glucosa v leucina, y mezclas de éstos mismos. El material puede estar en cualquier forma apropiada, por ejemplo, la lactosa puede ser una a-lactosa, ß-lactosa, lactosa anhidra, amorfa ó cualquier otra forma de lactosa ó cualquier mezcla de ésta misma. La leucina y la lactosa secada por rocío son especialmente preferidas cuando el desempeño de la válvula puede ser de importancia, ya que estas son relativamente suaves. Adicionalmente, la lactosa secada por roció es substanciaimente esferoidal y puede ser preferida cuando el desempeño de la válvula sea de importancia. Cuando el primer material en forma de partículas es un medicamento en forma de partículas apropiado para la inhalación oral ó nasal y la composición en aerosol y se pretenda utilizarse como un inhalador, se incluyen ejemplos de medicamentos en forma de partículas apropiados de utilizarse en el tratamiento y prevención de asma v otras condiciones reversibles asociadas con la obstrucción de las vías respiratorias, ya sea por sí solos ó en cualquier combinación: (i) sorbitol, sulfato de salbutamol, mezclas de éstos mismos y sales y solventes fisiológicamente aceptables de éstos mismos, (ii) terbutaiina, sulfato de terbutalina, mezclas de éstos mismos y sales y solventes fisiológicamente aceptables de ésros mismos, (iii) dipropionato de beclometasona y solventes fisiológicamente aceptables de este mismo, (iv) budesonuro y solventes fisiológicamente aceptables de este mismo, (v) acetonuro de triamcinolona y solventes fisiológicamente aceptables de este mismo, (vi) bromuro de ipratropio y sales disolventes fisiológicamente aceptables que éstos mismos, y (vii) corticcsteroide ó broncodilatador Otrcs ejemplos de medicamentos adecuados en forma de partículas para la inhalación oral ó nasal por medio de la presente composición en aerosol, incluyen a: (viii) péptidos, proteínas, ácidos nucléicos y derivados de éstos mismos para utilizarse en el tratamiento y prevención de estados de enfermedad, (ix) insulina, calcitonina, hormona de crecimiento, normona de liberación de hormona iuteinizante (LKRH) , leuproiida, oxitocina y sales y solventes fisiológicamente aceptables de . éstos mismos, para utilizarse en el tratamiento y prevención de estados de enfermedad, incluyendo la diabetes, y (x) cualquier medicamento en forma de partículas activo farmacológicamente que tenga un diámetro aerodinámico mediano en el rango de 0.05 a 11 µ??, administrado en la forma de un aerosol.

Ejemplos adicionales de medicamentos apropiados pueden ser seleccionados adicionalmente a partir de, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo, codeina, dihidromor fina , ergotamina, fentanil ó morfina; preparaciones anginaies, por ejemplo, diitiazem; antialérgiccs , por ejemplo, crcmoglicato , cetotifen ó nedocromil; antiinfeccioscs , por ejemplo, cefalosporinas , penicilinas, estreptomicinas, sulfonamidas , tetraciclinas y pentamidina; Ejemplos adicionales de medicamentos apropiados pueden ser seleccionados adicionalmente a partir de, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo, codeina, dihidromorfina , ergotamina, fentanil ó morfina; preparaciones anginaies, por ejemplo, diitiazem; antialérgicos, por ejemplo, cromoglicato , cetonifen ó nedocromil; antiinfecciosos, por ejemplo, cefalosporinas , penicilinas, estreptomicinas, sulfonamidas , tetraciclinas y pentamidina; antistamínicos como por ejemplo, metapiriienc ; antiinflamatorios, por ejemplo, dipropionatc de beclometasona , propicnato de fluticasona, fiuni sol ida , budesomda, . rofleponida, furoato de ometasona ó acetonuro de triamcinolona; antitusivos como por ejemplo, noscapina; broncodilatadores como por ejemplo, albuterol, salmeterol, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina , metaproterenol , fenilefrina, fenilpropanoiamina , pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, ó ( - ) 4 -amino-3 , 5-diclor-a [ [6— [2— (2— riridir.il) etoxi]nexil]metil] bencenemetanol ; dieléctricos como por ejemplo, amilo ida ; anticolinérgiccs como por ejemplo, ipra ropio, tiotropio, atropina u oxitropio; hormonas como por ejemplo, cortisona, hidrocortisona ó prednisclona; xantines como por ejemplo, aminof ilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina ó teofilina; proreinas terapéuticas y péptidos como por ejemplo, insulina ó giucagon. antiinflamatorios, por ejemplo, dipropionato de beciometasona, propionato de fluticasona, fiunisolida, budesonida, rofleponida, furoato de mcmetascna ó acetonuro de triamcinolc'na; antitusivcs como por ejemplo, noscacir.a; broncodilatadores como por ejemplo, albuterol, salmeterci, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalma, metaproterenoi , fenilefrina, fenilpropanolamina , pirbuterol, reproterol, rimiteroi, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, ó ( - ). -amino-3 , 5-diclor-a [ [ [6- [2- (2-riridinil) etoxi] hexi i ] metil ] bencenemetanol ; dieléctricos como por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos como por ejemplo, ipratropio, tiotropio, atropina u oxitropio; hormonas como per ejemplo, cortisona, hidrocortisona ó prednisolona ; xantinas como por ejemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina ó teofilina; proteínas terapéuticas y péptidos como por ejemplo, insulina ó glucagon. Será claro para cualquier persona experta en el arte que cuando sea apropiado, ios medicamentos puede ser utilizados en la fcrma de sales, (por ejemplo, como sales álcali metales ó a minas ó como sales de adición ácida) ó como ásteres (por ejemplo, ásteres alquil bajos) ó como solventes (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/ó estabilidad del medicamento. Los medicamentos preferidos son seleccionados del albuterol, salmeterol, propionato de fluticasona y dipropionato de beclometasona , así como sales ' y solventes de éstos mismos, como por ejemplo, el sulfa~o de albuterol y el xinafoato de salmeterol. Los medicamentos también pueden ser administrados en combinaciones. Las formulaciones preferidas que contienen a las combinaciones de ingredientes activos, contienen salbutamol (como por ejemplo, come la base libre ó nasal de sulfato) ó salmeterol (por ejemplo, la sal de xinafoato) en combinación con un esteroide antiinflamatorio tal como el éster de beclomet sona (por ejemplo, el dipropionato) ó un éster de fluticasona (por ejemplo, el propionato) .

Los requerimientos de dosificación para cualquier medicamento, serán aquellos empleados convencionalmente en inhaladores. Por ejemplo, cuando el primer material en forma de partículas sea salbutamol para utilizarse en relación con el asma, el inhalador será empleado como se requiere, usualmente uno ó dos accionamientos íes decir, aspiraciones) entre 0 y 4 veces al día, con una dosis única medida que comprende a 100 µ? de salbutamol en un volumen de propelentes líquido medido entre 20 y 150 µ? . El oropélente es preferentemente seleccionado a partir de ciorofluorocarburos , de hidrofluorocarburos y de mezclas de éstos mismos. Cuando el oropélente es un clorofluorocarburo tal como CFC-11, CFC-12, CFC-114, la presente invención puede proporcionar una suspensión que obvie la necesidad para la adición de un surfactante incomible ó posiblemente hasta ligeramente tóxico. Alternativamente, en que pude comprender un hidrofluoroalcano tal como el 1 , 1 , 1 , 2-tetraf luoroetano (HFA-134a) 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3-heptafluoropropano ' ( HFA-227 ) y mezclas de éstos mismos. La combinación del primer material en forma de partículas con el segundo material en forma de partículas, tanto reduce el riesgo de que el primer material en forma de partículas se acumula indeseablemente, como mejora el dispersamiento de medicamento en forma de partículas dentro del propelente. En la fabricación de unidades individuales de suspensión, la dispersibilidad incrementada proporcionada por a presente invención, obvia la necesidad de preparar una suspensión en masa inicial por medio de un paso de homogenei zación . La combinación del primer material en forma de partículas y el segundo material en forma ce partículas puede ser inmediatamente humedecida por y .dispersada en propelentes de HFA, en ausencia de un surfactante ó un cosolvente agregado. Las características de dispersión adecuadas en los HFA mostrada por la combinación actualmente proporcionada de materiales en forma de partículas, permiten su dispersión inicial y cualquier otra redispersión requerida, siguiendo a la sedimentación ó encremación con una pequeña acción de energía, por ejemplo, al agitarse co ía mano. La presente invención puede contener solamente cualquier otro ingrediente adicional apropiado, cor ejemplo, excipientes aceptables farmacológicamente tales como su factantss , sabori zantes , amortiguadores y conservadores en cantidades convencionales aceptables. Las modalidades de la presente invención serán ahora descritas a manera de ejemplo, sólo con referencia a los siguientes Ejemplos y las figuras adjuntas en las que : la Fig. 1 es una sección transversal vertical de un inhalador de dosis calibrada; la Fig. 2 es una vista de sección transversal vertical del mecanismo de resorte del inhalador de dosis calibrada de la Fig. 1 ; la Fig. 3 es un diagrama que muestra el peso de los disparos durante el periodo de vida de :res inhaladores de dosis calibrada; la Fig. 4 es un diagrama que muestra la potencia de disparo a través del periodo de vida de un inhalador de dosis calibrada; y la Fig. 5 es un diagrama que muestra ' el desempeño del aerosol durante el periodo de vida de un inhalador de dosis calibrada.

Las presentes modalidades se refieren a una composición en aerosol en la forma del inhalador.

Ejemplos Comparativos A - T Los ejemplos A-Q son ejemplos comparativos y demuestran las propiedades de suspensión de una gran variedad de materiales en forma de partículas, en la ausencia de un medicamento.

Cada suspensión fue evaluada visualmente en su facilidad de dispersión al aginarse con la mano, su punto de acumulación y la calidad de la suspensión. La facilidad de dispersión fue tabulada en una escala de bueno (b) , moderado (m) , y deficiente (d) . El grado de acumulación fue calificado en una escala de bajo, medio y alto. Adicionaimente , el tipo de acumulación, si es que estuvo presente, fue registrado.

La calidad de la suspensión fue tabulada en una escala de deficiente (d) , deficiente - moderado (d/m) , moderado (m) , moderado - bueno (m/b) y bueno (b) . La Tabla I siguiente da las propiedades ' de suspensión de dos ripos de lactosa, a lo largo de un rango de tamaño de partículas. El Ejemplo A empleó una muestra de un mcnohidrato de -a-lactosa disponible comercialmente , " Laciochem (RTM) Regular fcr Inhalaticn" ex. Borcuio of Chestar, Inglaterra. Las fracciones de tamaño de partícula de los Ejemplos B a G fueron obtenidas por medio de cernir el polvo de lactosa disponible comercia imente , empleado en el Ejemplo A. El Ejemplo H empleó un monohidrato de a-lactosa disponible comercialmente, " Lactochem (RTM) Microfine for Inhalation" ex. Borcuio of Chester, Inglaterra . Las fracciones de tamaño de partícula de los Ejemplos I a M fueron obtenidas por medio de cernir un polvo de lactosa disoonible csg ci luien e conocido como " Super-Tab" ex. Lactosa, Nue^~, Zelanda . Los ¿Saetros cernidos fueron, tomados para que fuesen subst-E^riaimente equivalentes al diámetro de volumen. El ¿iáetro de partícula mediano de la fracción empleada en al Ejemplo G que comprende partículas <3? µ?? de lactosa, fae de a oximadamen e 17 adición µ~ . La fracción empleada en el Ejemplo H comprendiendo a partículas de lactosa de <10 µp?, tenía un diámetro de partícula mediano de aproximadamente 2.5 a 3.0 µ~. Cada rjeaclo comprende una suspensión de 1.83 peso/% por pese de polvo de lactosa y 99.17 pese/* por peso de HFA-134a, el cual es 1 , 1 , 1 , 2-tetrafiuoroet anc .

Tabla I Ejemplo Material en Tamaño de Facilidad de Grado de Calidad de Partículas Partícula Dispersión Acumulación Suspensión A lactosa 4-400 b bajo m/b B lactosa > 125 b bajo m C lactosa 125-90 b bajo m/b D lactosa 90-63 b bajo m/b E lactosa 63-45 b medio-floculación m F lactosa 45-38 b alta-floculación d/m G lactosa <38 b alta-floculación d/m H lactosa < 10 d/m alta-floculación y d acumulación irrevesible I lactosa-secada por > 125 b bajo d, m rociado J lactosa-secada por 125-90 b bajo d rociado K lactosa-secada por 90-63 b bajo/medio- m/b rociado floculación L lactosa-secada por 63-45 b medio/alta- d/m rociado floculación M lactosa-secada por <45 b alta-floculación d/m rociado Como puede observarse de los resultados en la Tabla I, todos les tipos de lactosa mostraron buenas propiedades de dispersión, menos del del Ejemplo H y a tamaño de partícula más grandes, menor acumulación y a tamaño de partículas más pequeños un grado variante de floculación. La calidad de suspensión varía a lo largo del rango de tamaño de la lactosa en forma de partículas, elevándose para cada tipo en tamaños de rango medio. Sin embargo, el Ejemplo H exhibió acumulación es que no pudieron ser dispersadas por medio de agitación con la mano. La Tabla II siguiente proporciona ¦ las propiedades de suspensión de dos materiales en forma de partículas adicionales, cada uno de los cuales tiene un diámetro de volumen de tamaño de partícula en el rango de 125 a 90 ,um. La leucina empleada fue una L-leucina ex. Sigma de Poole, Inglaterra. La glucosa fue d-glucosa anhidra ex. Fisons de Lougkborough, Inglaterra. Fue formada una suspensión con cada material en forma de partículas con cada uno de los HFA-134a, el cual es 1 , 1, 1 , 2-tetrafiuoroetano, y HFA-227, el cual es 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3-hepta iuoropropano , como el propelente.

Tabla II emplo Material en Propelente Facilidad de Grado de Calidad de Partículas (peso/peso%) Dispersión Acumulación Suspensión ( peso/peso %) N leucina (0.83) HFA- 134a medio-floculado b (99. 17) O leucina (0.83) HFA-227 bajo/medio-floculado b (99.29) P leucina (0.83) HFA- 134a medio-floculado m/b (99. 17) Q leucina (0.83) HFA-227 medio-floculado m/b (99.29) La leucina es menos densa que cualquiera de los ¦ oropélenles empleados y tuvo una tendencia a encremarse , es decir, elevarse a la superficie el propelente. La glucosa es más densa que cualquier de los propelences empleados y tenia una tendencia a sedimentarse. En todos los casos ocurrió la floculación a pesar de todo y todo el de más material en forma de partículas pudo ser formado dentro de la suspensión al agitarse con la mano. Los ejemplos R, S Y T son ejemplos comparativos y demuestran las propiedades de suspensión de una variedad de medicamentos en forma de partículas dentro del propelente HFA-134a en la ausencia de cualquier segundo material en forma de partículas. Las propiedades de suspensión medidas por medio de inspección visual fueron la facilidad de dispersión,, grado de acumulación y calidad de suspensión, y fueron calificados como los Ej emplos A-Q . Los resultados y composiciones empleados están dados en la Tabla III siguiente. El tamaño de partícula mediano dado para cada medicamento en forma de partículas es el diámetro de volumen mediano, el cual en cada caso es estimado aproximadamente equivalente al diámetro aerodinámico mediano.

Tabla III Ejemplo Medicamento en Tamaño medio Facilidad de Grado de Calidad de Partículas de partícula Dispersión Acumulación Suspensión (peso/peso%) (micrómetros) R Salbutamol (0.08) 2.71 deficiente alto deficiente S Sulfato de Salbutamol 3.57 deficiente alto deficiente (0.08) T Budesonida (0. 17) 1.83 deficiente alto deficiente Cada uno de los Ejemplos R, S Y T mostraron una dispersión deficiente y calidad de suspensión deficiente. En cada caso, la mayoría de medicamento en forma de partículas estuvo presente en aproximadamente 20 acumulación es, las cuales no pudieron ser desacumuladas por medio de agitación con la mano.

Ejemplos 1 a 22 que odalizan a la Presente Invención El inhalador de dosis calibrada mostrado en las Figs.- 1 y 2 adjuntas en forma de diagrama comprende a un contenedor invertido 1 y una válvula de medición 2. El contenedor invertido 1 es capaz de soportar una presión de . hasta 6.895 x 105 Pa (100 psig) y está encerrado por medio de una tapa de cierre 3. La válvula de medición 2 se extiende a través de la tapa de cierre 3 e incluye una cámara de volumen fijo 4, un mecanismo de resorte 5 inclinado para mantener la válvula cerrada cuando no está activada y una varilla de salida 6, la cual se abre hacia dentro de la cámara de expansión 7. El contenedor 1 y la válvula de medición 2 están montados por medio de un soporte 8 en un sostén 9, el cual es integral al tubo activado 10 que se extiende a un ángulo de uso desde el sostén 9. Como puede verse en la cámara de expansión 7 de dibujo, se abre por medio de un orificio de chorro de rocío 11 hacia el tubo activado 10. El contenedor 1 contiene una composición en aerosol 12 que comprende a un propelente y una materia en forma de partículas suspendida. En use, el contenedor 1 se presiona con relación al sostén 9, provocando que la cámara 4 se abra a la atmósfera y un volumen fijo del gas licuado dentro de ésta se expande, forzando la suspensión hacia la cámara de expansión 7,. en donde el gas licuado continúa expandiéndose y evaporándose el tubo activado 10 dirige el aerosol producido de esta manera, hacia la boca ó nariz del paciente, como sea requerido, para su inhalación .

Ejemplos 1 a 7 Los ejemplos 1 a 7 demuestran las propiedades de suspensión y aerosol para un rango de composiciones que varían dentro del medicamento en forma de partículas, el segundo material en forma de partículas, teniendo a este respecto, su tamaño de partícula y su tipo y el propelente empleado. El tamaño de partícula dado en la Tabla IV siguiente para cada uno de los medicamentos, es el diámetro de volumen medio, el cual es determinado aproximadamente como equivalente al diámetro aerodinámico medio. Las fracciones de lactosa en forma de partículas ' empleadas son derivadas por medio de cernir al producto disponible comercialmente, empleado en el Ejemplo a anterior, los tamaños de partículas cernidos fueron tomados para ser equivalentes a los diámetros de volumen medio. El material en forma de partículas de leucina y glucosa empleado, fue el mismo que aquel empleado los Ejemplos N y P anteriores, respectivamente, el tamaño de partícula dado en la Tabla IV siguiente, siendo el diámetro de volumen. En cada uno de los ejemplos 1 a 7, el medicamento en forma de particulas.es mezclado junto con el segundo material en forma de partículas por medio de mezclarse a mano en un mortero con una espátula de metal a una relación de medicamento en forma de partículas al segundo material en forma de partículas de 1:10. La mezcla resultante es dosificada dentro del contenedor del inhalador de dosis calibrada descrito anteriormente, la tapa de cierre es enroscada en su lugar y el propelente es añadido, como se indica en- la Tabla IV siguiente. El balance de cada composición comprendió la mezcla 1:10 del medicamento en forma de partículas y del segundo material en forma de partículas. Las suspensiones resultantes fueron evaluadas visualmente en su facilidad de dispersión, calidad de suspensión y grade de acumulación como fue calificado anteriormente, c~.c se estableció según los Ejemplos A-R. Los resultados están dados en la Tabla IV siguiente.

Adicionalmente , fueron evaluados el peso del disparo y la característica de grosor ce cada suspensión. Las características de aerosol de cada suspensión fueron evaluadas utilizando un impactador ó un impactador de doble etapa Copley operado a 60 L/min y la fracción de partícula fina la cual proporciona una indicación de la proporción de aerosol que es posible que alcance los pulmones de un paciente, fue registrada. Una calificación de por lo menos 40% fue marcada como buena (b) 30-40% como moderada (m) y menor al 30% como deficiente (d) .

El peso del disparo, es decir, el peso de la suspensión medida con cada accionamiento de la válvula, fue evaluado. En cada caso, el peso del disparo se encontró por ser reproducible , indicando ningún bloqueo ó atasque adverse en el mecanismo de la válvula.

Tabla IV Ejemplo Medicamento Segundo Propelente Facilidad de Grado de Calidad de fracción en Partículas Material en (peso/peso%) Dispersión Acumu- Suspensión de (micrómetros) Partículas lación partículas (micrómetros) finas del aerosol budesonida lactosa (90-63) HFA- 134a bajo m/b m/b ( 1.83) (99.09) sulfato de lactosa (90-63) HFA-227 sajo m/b sulbutamol (99.29) (3.57) sulfato de lactosa ( 125-90) HFA-227 bajo m/b sulbutamol (99.29) (3.57) sulfato de lactosa ( 125-90) HFA- 1 13a medio- nvb sulbutamol (99.17) floculado (3.57) sulfato de lactosa ( 125-90) HFA-227 medio- m/b sulbutamol (99.29) floculado (3.57) sulfato de lactosa ( 125-90) HFA- 134a bajo/medio- m/b sulbutamol (99.09) floculado (3.57) sulfato de lactosa ( 125-90) HFA-227 medio- m/b sulbutamol (99.29) floculado (3.57) Para cada uno de los Ejemplos 1 a 7, las calificaciones dadas en la Tabla IV indican una composición que tiene propiedades de suspensión y aerosol aceptables. El material floculado dentro de cada uno de los Ejemplos 4 a 7 se pudo dispersar por medio de agitación con la mano.

Ejemplos 18 a 21 En cada uno de los siguientes Ejemplos 3 a 14, 20 y 21, se empleó, segundo material en forma de partículas un polvo de lactosa comercialmente disponible, como el usado en el Ejemplo A anterior. En cada uno de los siguientes Ejemplos 15 a 19, que se empleó una lactosa disponible comercialmente como ' la empleada en el Ejemplo A anterior, como la fuente de fracciones de lactosa utilizadas. El polvo tal como fue recibido, tenía un tamaño de partícula de un diámetro de volumen mediano de 30 µt?. El rango de diámetro de volumen en el producto disponible comercialmente fue de 4 a 400 ,um. El oropélente empleado en cada uno de los Ejemplos 8 a 21 fue HFA-134a, el cual es químicamente 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano. Los Ejemplos 8 a H y Ejemplos 13 y 20 contuvieron salbutamol como un medicamento en forma de partículas. El salbutamol en forma de partículas tenía un diámetro de volumen mediano de 2.71 µp?, lo cual es aproximadamente igual ai diámetro aerodinámico mediano de salbutamol. Los ejemplos 12,14 a 19 y 21 contuvieron sulfato de salbutamol como un medicamento en forma de oarticulas. El sulfato de salbutamol en forma de partículas tenía un diámetro de volumen mediano de 3.57 µta, el cual en el caso de sulfato de salbutamol es aproximadamente igual al diámetro aerodinámico mediano.

Les componentes en forma de partículas de cada uno de los Ejemplos 8 a 21 fueron dosificados como será indicado más adelante y mezclados entre sí por medio de un mezclado a mano en un mortero con una espátula de acero. La mezcla fue dosificar a como se indicará dentro de un contenedor transparente de un inhalador de dosis calibrada como fue descrito anteriormente, una válvula de medición enroscada en su lugar y el contenedor llenado con el oropélente, tal y como se indicará enseguida. Las suspensiones formadas de esta manera fueron evaluadas visualmente en su facilidac de dispersión y calidad de suspensión, y cada evaluación fue calificada en una escala de deficiente (d) , deficiente - moderado (d/m) , moderado (m) , moderado bueno (m/b) y bueno (b) .

El grado de acumulación de cada suspensión también fue evaluado visualmente y en cada uno de los ejemplos fue calificado como bajo. El peso del disparo, es decir, el peso de la suspensión medida con cada accionamiento de la válvula, fue evaluado. En cada caso, el peso del dispare fue encontrado por .ser reproducible , indicando ningún bloqueo ó atasque adverso del mecanismo de la válvula. Las características de grosor de cada suspensión en los Ejemplos 3 a 19 fueron evaluadas utilizando un impactador líquido de cuatro etapas ó impactador de doble etapa Copley, operado a 60L/min y la fracción' de partícula fina, la cual proporciona una indicación de la proporción del aerosol que es probable alcance los pulmones un paciente, fue registrada. Una calificación de menos de 40% fue marcada como buena (b) , 30-40% como moderada (m) , y menos del 30% como deficiente (d) . Los Ejemplos 8 a 13 y vestían el efecto de la relación de peso del medicamento en forma de partículas con la lactosa en forma de partículas en la mezcla inicial de componentes en forma de partículas, mediante la variación de la relación a través del rango 1:2.5 a 1:100. La composición total en términos de la cantidad de oropélente añadido, fue determinada teniendo en cuenta el proporcionar una dosis terapéutica de un medicamento por ccionamiento. Las composiciones preparadas y sus resultados provenientes en términos de facilidad de dispersión, calidad de suspensión y fracción de partícula fina de aerosol, fueron dados en la tabla V siguiente.

Tabla V Ejemplo Mezcla (% Propelente Relación de Facilidad de Grado de Calidad de fracción por peso) (% por peso) Peso Dispersión AcumuSuspensión de medicamento:! lación partículas actosa finas del aerosol 8 0.29 99.71 1:2.5 d bajo m/b b 9 0.91 99.09 1:10 b bajo m/b b 10 2.15 97.85 1:25 b bajo m/b b 11 4.21 ' 95.79 ' 1:50 b bajo m/b m/b 12 6.77 93.33 1:67 b' bajo m/b m/b 13 8.35 91.65 1:100 b bajo m/b d/m Come puede verse de la Tabla V, la facilidad de dispersión ce la mezcla dentro del propelentes incrementó, en tanto la porción de la lactosa en forma de partículas al medicamento en forma de partículas, se incrementó. A más altos niveles de lactosa en forma de partículas al medicamento en forma de partículas, disminuyó sin embargo, la fracción de partículas finas mesurado, es decir, el medicamento en forma de partículas que del aerosol se fue en decremento. De los siguientes Ejemplos 14 a 19 el tamaño de partícula de la lactosa en forma de partículas fue variado para determinar su efecto. Las fracciones de diferente tamaño de lactosa fueron obtenidas por medio de cernir ai . producto disponible comercialmente, las fracciones cernidas fueron determinadas por tener un diámetro de partícula sustancialmente equivalente al diámetro de volumen. La fracción empleada en el Ejemplo 15 comprendió partículas de lactosa de <38 µp? que tenían un tamaño de partícula mediano de aproximadamente 17 a 18 µp?. La mezcia contenía una relación de peso del sulfato de saíbutamol en forma de partículas a lactosa de 1 : 10 y la mezcla comprendió en cada instancia 1.1% por peso del total de la composición con el balance comprendiendo el 93.90% del propelente para dar en cada accionamiento, una dosis terapéutica de medicamento. Los resultados, en términos de facilidad de dispersión, calidad suspensión y fracción de partícula fina del aerosol, están dados en la Tabla VI siguiente.

Tabla VI Ejemplo Tamaño de Grado de Facilidad de Calidad de Fracción de partícula del Acumulación Dispersión Suspensión partículas material finas del (micrómetros) aerosol 14 4-400 bajo b m/b b 15 <38 bajo b b - 16 38-45 bajo b b m 17 45-63 bajo b b m b 18 63-90 bajo b m/b m/b 19 90-125 bajo b m/b d/m Cada une de los Ejemplos 14 a 19 produ o una suspensión con buenas propiedades de facilidad de dispersión. Las calidades de suspensión fueron aceptables en tedo los casos, a pesar de que fueron superiores en les rangos de <38, 38 a 45 y 45 a 63 µp? . Las propiedades de aerosol fueron, sin embargo, en términos de fracción de partícula fina del medicamento, mejores con la lactosa en forma de partículas con un tamaño mayor en sus partículas. En el actual Ejemplo 20, las pruebas de fracción de partículas finas de grosor fueron llevadas a cabo en un inhalador de dosis calibrada, como se describe anteriormente, que contenía la composición del Ejemplo nueve anterior para demostrar la eficacia de la suspensión durante la vida del inhalador. Están dados los resultados en la Tabla VII siguiente, en términos de números de disparos, es decir, los accionamientos contados de la válvula durante la vida del inhalador.

Tabla VII Número de Fracción de disparos partículas finas del aerosol 4-5 41-42 62-63 En el presente Ejemplo 21, la composición del Ejemplo 12 anterior fue centrifugada a 5000 g durante 30 minutos. La suspensión centrifugada fue observada para demostrar una buena facilidad de dispersión, un bajo grado de acumulación y una calidad moderada/buena de suspensión. La prueba fue diseñada para demostrar la propensibilidad ó no, de la suspensión a acumularse irreversiblemente c atascarse con el tiempo.

Ejemplo 22 El Ejemplo 22 empleó una L-Leucina molida por esferas, como el segundo material en forma departículas, teniendo una fracción cernida de 90 a 125 µ??, y un sulfato cié salbutamol, que fue empleado en el Ejemplo S anterior. La relación de peso de la L-Leucina que al sulfato de salbutamol fue de 10:1. La mezcla fue pesada directamente en el frasco, la válvula fue enroscada y fue añadido un propelente HFA-134a en una relación de peso de sulfato de salbutamol/leucina : oropélente del 1:10. La dosis de accionamiento fue de 100 ? . La unidad fue brevemente agitada a mano antes de cada dispare. El frasco fue disparado en un patrón designado para imitar el uso potencial del inhalador de dosis calibrada, cuando fuese utilizado por un paciente potencial. ?1 frasco fue consiguientemente disparado a 2 disparos, 4 veces al día. Se midieron los pesos de los disparos individuales. El desempeño del aerosol y la potencia del disparo fueron determinados al inicio, la mitad y el final de la vida de la unidad (es decir, en los días 0, 20 y 42) . El desempeño del aerosol fue evaluado por medio de medir la fracción de partícula fina utilizando un impactador líquicc de cuatro etapas. La potencia del disparo fue determinada en accionamientos individuales. La Fig. 3 muestra lo resultados del peso del disparo medio en contra del número de disparos para el frasco, recolectados durante 42 días, siguiendo una tabla de tiempos de accionamiento nominal de dos disparos cuatro veces al día. Los pesos de los disparos pueden verse cerno razonablemente reproducibles durante periodo de 42 días y son consiguientemente, un indicador de la integridad de la válvula. Pocos disparos individuales se despegaron del peso de accionamiento de disparo pretendido. La variación en un dispositivo activado por un paciente es determinada como aceptable. La Fig. cuatro muestra una forma en diagrama de la potencia del disparo, es decir, la dosis de medicamento por accionamiento en las pruebas al inicio, la mitad y el final del tiempo de vida, mostradas en la Fig. 3. La figura muestra ser reproducible y tener una alta recuperación de la dosis nominal ai inicio, la mitad y el final de la vida de la unidad, a un después de almacenarse, ai o está siendo probada, a 40°C, 75% R. H. durante 42 días. La potencia que en el del disparo 203 es una consecuencia de un alto peso de disparo. Sí la potencia es normalizada para el peso del disparo, ésta se compara cen los datos de los otros disparos en la Fig. 4. Los datos de la Fig. 4 indican que es formada una suspensión homogénea, a partir de la cual se miden alícuotas representativas.

La Fíg. 5 mues ra que se mantuvo un buen desempeño del aerosol durante la vida del frasco. Se hace constar que, con lo relativo a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitada, para llevar a cabo la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente, descubriéndose la invención . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Una composición en aerosol caracterizar pacque caipcende un propelente y contenido dentro de esta, un primer material er. forma de partículas que comprende unas partículas que tienen un diámetro aerodinámico mediano en el rango de 0.05 a 11 µ?? y un segundo material en forma de partículas que comprende unas partículas que tienen que un diámetro de volumen mediano en el rango de 15 a 200 µp?. La composición de conformidad la reivindicación 1, caracterizada porque el segundo material en forma de partículas tiene un diámetro de volumen mediano en el rango de 20 a 125 µp?, preferentemente en el rango de 25 a 125 µ?t?, más preferentemente en el rango ce 38 a 125 µp?, aún más preferentemente en el rango de 45 a 125 µp? y aún más preferentemente en el rango de 63 a 125 µp?. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la relación de peso entre el primer material en forma de partículas y el segundo material en forma de partículas dentro de la composición, está dentro del rango entre 1:0.1 y 1 : 500. La composición de conformidad la reivindicación 3, caracterizada porque la relación de peso entre el primer material en forma de partículas y ei secundo material en forma de partículas dentro de la composición, está en el rango de 1:10 a 1:500, preferiblemente el rango 1:25 a 1:67 La composición de conformidad con reivindicación 1, caracterizada porque el primer material en forma de partículas tiene un diámetro aerodinámico preferentemente dentro del rango entre 1 y 5 um . La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque ei segundo material en forma de partículas tiene un valor de dureza en ohs menor a 6.5, preferentemente menor a 5, aún más preferentemente menor a 4 y aún más preferentemente menor a 3.. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el segundo material en forma de partículas tiene un valor de índice Carr: en forma de partículas de más de 100 µt en tamaño, de menos del 14%, preferentemente de menos del 12%, y aún más preferentemente de menos del 10%; en forma de partículas de menos de 100 µpa en tamaño, de menos del 28%, preferentemente de menos del 26% y aún más preferentemente de menos del 24%; en forma de partículas de menos de 40 µ?? en tamaño, de menos del 35%, preferentemente de menos del 33% y aún más preferentemente de menos del 31%; y en forma 'de partículas de menos de 20 µ?t? en tamaño, de menos del 65%, preferentemente de menos del 63% y aún más preferentemente de menos del 61% . La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la solubilidad del primer material en forma de partículas dentro del propelente es menor al 49.9% por peso, con respecto al peso total de la sustancia presente dentro de la composición de comprende al presente primer material en forma de partículas, preferentemente es menos del 10% por peso v más preferentemente es menos del 1.0% por peso . La composición de conformidad' con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la solubilidad del segundo material en forma de partículas dentro del propelente es menor al 49.9% por peso, con respecto al peso total de la sustancia presente dentro de la composición de comprende al segundo material en forma de partículas, preferentemente es menos del 10% por peso y más preferentemente es menos del 1.0% por peso . La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición comprende al menos del 80% por peso y hasta 99.999% por peso de propelente, más preferentemente al menos del 90% por peso y hasta 99.9% por peso de propelente. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición comprende al menos el 0.001% por peso y hasta el 20% por peso del total de los primer y segundo materiales en forma de partículas presentes, preferentemente al menos del 0.1% por peso hasta' el 10% por peso del total del primer y segundo materiales en forma de partículas presentes . La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada poraue comprende adicionalmente un surfactante, un sabori zante , . un amortiguador, un conservador cualquier mezcla de éstos mismos. La composición de conformidad con cualquiera de las rei indicaciones anteriores, caracterizada porque el oropélente es seleccionado de los clorofluorccarburos , hidrofluorocarburos y mezclas de éstos mismos. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque propelente es seleccionado a partir de los hidrofluorocarburos y mezclas de éstos mismos. La composición de conformidad con reivindicación 14, caracterizada porque propelente es un hidrofíuoroalcano seleccionado del 1,1,1,2-tetrafluoroeta.no, 1,1,1,2,3,3, 3-heptafluoropropano y mezclas de éstos mismos. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el segundo material en forma de partículas es seleccionado de carbohidratos que incluyen a azúcares, mono-, di-, tri-, oligo-, pciisacáridos y cualquier otro derivado, sal, forma, ó solvente isiológicamente aceptable de éstos mismos y ¦cualquier mezcla de éstos mismos. La composición de conformidad ¦ con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el segundo material en forma de partículas es seleccionado a partir de aminoácidos, di-, tri-,, oligo-, polipéptidos , proteínas y derivados, sales, formas y solventes fisiológicamente aceptables de éstos mismos y mezclas de éstos mismos . La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el primer material en forma de partículas es un medicamento. La composición de conformidad con reivindicación 18, caracterizada porque el medicamento es seleccionado a partir del salbutamol, sulfato de salbutamol, terbutalina, sulfato de terbutalina, bromuro de ipratropio, ó cualquier otra sal ó solvente fisiológicamente aceptable de éstos mismos; cipropionato de beclometasona, budesonida, acetonuro de triaminolona ó cualquier otro solvente fisiológicamente aceptable de éstos mismos; corticosteroide , broncodilatador ; péptidos, proteínas, ácidos nucléicos ó derivados de éstos mismos; insulina, calcitonina, hormona del crecimiento, hormona de liberación de hormona luteinizante, leuprolida, oxitocina ó cualquier otra sal ó solvente fisiológicamente aceptable de éstos mismos, ó cualquier mezcla de éstos mismos. La composición de conformidad con reivindicación 18, carac erizada porque el medicamento es xinafoato ce salmeterol, ó cualquier mezcla de este con cualquier otro medicamento de conformidad con reivindicación 19. La composición de conformidad con reivindicación 18 ó 19, caracterizada porque el medicamento es sulfato de salbutamol. La composición de conformidad con reivindicación 18, caracterizada porque medicamento es propionato de fluticasona. La composición de conformidad con reivindicación 18 ó 19, caracterizada porque medicamento es dipropionato de beclometasona ó un solvente fisiológicamente aceptable de este mismo, ó cualquier mezcla de este mismo con cualquier otro medicamento, de conformidad con reivindicación 19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un propelente y contenido dentro de esta, un primer material en forma de partículas que comprende unas partículas que tienen un diámetro aerodinámico mediano en el rango de 0.05 a 11 µ?? y un segundo material en forma de partículas que comprende unas partículas que tienen que un diámetro de volumen mediano en el rango de 15 a 200 µp?. Un contenedor que contiene a una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el contenedor incluye a una salida de válvula. Un contenedor de conformidad con reivindicación 18, caracterizado porque la salida de la válvula es una válvula de dosis calibrada. Un dispositivo de inhalación caracterizado porque incorpora a un contenedor de conformidad con reivindicación 25 ó la reivindicación 26. ?1 contenedor de conformidad con reivindicación 26, caracterizado porque tiene la forma de un inhalador de dosis calibrada. ün método para preparar una composición del aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque comprende : (a) formar una mezcla del primer material en forma de partículas y el segundo material en forna de partículas; (b) dispersar las porciones medidas respectivamente- de la mezcla y del oropélente,, dentro de contenedor; y (c) sellar el contenedor. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la mezcla es vertida en el contenedor antes que el propelente. Un método para preparar una composición en aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque comprende mezcla los ingredientes juntos, antes de verterlos en un contenedor y sellar el contenedor. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, caracterizado porque contenedor incluye a una válvula de salida, preferentemente una válvula de dosificación calibrada . Una mezcla de un primer material en forma de partículas caracterizada porque tiene un diámetro aerodinámico mediano en el rango de 0.05 a 11 µ? y un segunde material en forma de partículas teniendo un diámetro de volumen mediano en el rango de 13 a 200 µ?t,. Un método para administrar un medicamento en forma de partículas a un paciente que lo necesite, caracterizado porque comprende formar un aerosol a partir una composición en aerosol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 24 y el paciente inhalando el aerosol. Una composición de aerosol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, caracterizado por utilizarse en el tratamiento de enfermedades respiratorias.