MXPA99011898A - Procedimiento para la obtencion de 2, 4, 5-trifluor- benzonitrilo - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a:Un procedimiento para la obtención de 2,4,5-triflúor-benzonitrilo de la fórmula (I), en el cual se hace reaccionar 2,4,5-triflúor-anilina de la fórmula (II), en una primera etapa (A) con un agente de nitrosado en presencia de un diluyente y en el que, en una segunda etapa (B), se hace reaccionar el producto de la reacción, obtenido en la etapa(A), con un cianuro de metal alcalino en presencia de un compuesto de metal de transición, de un aceptor deácido y de un diluyente.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE 2 , ,5-TRIFLUOR-BENZONITRILO Campo de la Invención La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de 2, 4, 5-triflúor-benzonitrilo, que encuentra aplicación como producto de partida para productos activos en el campo de la medicina y de la agricultura.

Descripción de la técnica anterior Se sabe que se obtiene el 2, 4, 5-triflúor-benzonitrilo si se calienta l-bromo-2, 4, 5-triflúor-benceno con cianuro cuproso (I) y N-metil-pirrolidona en un recipiente de reacción cerrado durante varias horas a temperaturas comprendidas entre 170°C y 190°C (véase la EP-A-191 185) . De acuerdo con este procedimiento de síntesis se obtiene, sin embargo, un producto fuertemente impurificado que únicamente puede aislarse con una pureza suficiente tras una cromatografía en columna. Según otro procedimiento, algo modificado puede transformarse l-bromo-2, 4, 5-trifúor-benceno con cianuro cuproso (I) también con empleo de N,N, -dimetil-formamida como disolvente y calentamiento prolongado a reflujo, en 2,4,5-triflúor-benzonitrilo (véase J. Med. Chem. 31 (1988), 983-991) . Sin embargo no se ha descrito en esta publicación el aislamiento del 2, 4, 5-triflúor-benzonitrilo puro.

REF. : 32278 También se conoce la reacción de 2, -dicloro-5-flúor-benzonitrilo con fluoruro potásico, en caso dado en presencia de agentes auxiliares de la reacción, tales como por ejemplo fluoruro de cesio y cloruro de octadecil-trimetilamonio, en presencia de diluyentes, tales como por ejemplo dimetilsulfóxido, tetrametilensulfona (sulfolano) y tolueno, a temperaturas situadas por encima de 105°C (véase las EP-A-431 373, EP-A-433 124, EP-A-497 239, EP-A-635 486) . Sin embargo en este caso se obtiene la mayoría de las veces 2, 4, 5-triflúor-benzonitrilo junto con otros productos solo con rendimientos pequeños o moderados. Únicamente cuando se utilizan grandes cantidades de catalizadores de transferencia de fases, especialmente de halogenuros de tetraalquilfosfonio se obtendría el 2, 4 , 5-triflúor-benzonitrilo con rendimientos elevados (véase la EP-A-557 949) . Se sabe además que puede obtenerse el 2, 4, 5-triflúor-benzonitrilo en mezcla con otros productos de fluoración también mediante reacción de 2, 4-diflúor-benzonitrilo con flúor elemental a temperaturas bajas (véase la EP-A-566 268). También se ha descrito la síntesis de algunos trihalógenobenzonitrilos -sin embargo no la del 2,4,5-triflúor-benzonitrilo- a partir de trihalógenoanilinas correspondientes a través de las sales de diazonio y su reacción con cianuros metálicos (con relación a éstos "procedimientos de Sandmeyer" véase las publicaciones GB-A-951 770, Coll. Czech. Chem. Com. 42 (1977), 2001-2017). Sin embargo ni la calidad y los rendimientos de los productos obtenidos de este modo son satisfactorios.

Descripción detallada de la invención. La tarea de la presente invención consiste en poner a disposición un procedimiento con el cual pueda obtenerse 2, 4, 5-triflúor-benzonitrilo con elevada pureza y con rendimientos elevados a partir de 2, 4, 5-triflúor-anilina. La tarea se resuelve por medio de un procedimiento para la obtención de 2, 4, 5-triflúor-benzonitrilo de la fórmula (I) en el cual se hace reaccionar 2, 4 , 5-triflúor-anilina de la fórmula ( II ) (n: en una primera etapa A) con un agente de nitrosado en presencia de un diluyente y en el cual, en una segunda etapa B) , el producto de reacción obtenido en la etapa A) se hace reaccionar con un cianuro de metal alcalino en presencia de un compuesto de metal de transición, de un aceptor de ácido y de un diluyente. Sorprendentemente puede obtenerse según el procedimiento de la invención el 2, 4, 5-triflúor-benzonitrilo con elevado rendimiento y con elevada pureza. Las temperaturas de la reacción pueden variar dentro de amplios límites en la realización del procedimiento según la invención. En general se trabaja en la primera etapa a temperaturas comprendidas entre -20°C y +30°C, preferentemente entre -10°C y +20°C, en la segunda etapa en general a temperaturas comprendidas entre -10°C y +40°C, preferentemente entre -10°C y +40°C, preferentemente entre 0°C y +30 °C. Las dos etapas del procedimiento según la invención se llevan a cabo, en general, bajo presión normal. No obstante es posible también llevar acabo el procedimiento según la invención a presión mas elevada o bajo presión mas reducida -en general comprendida entre 0.1 bar y 10 bares-. El compuesto de partida 2, 4, 5-triflúor-anilina es conocido y puede prepararse fácilmente (véase la GB-A-11 31 501, EP-A-415 585) . La primera etapa del procedimiento según la invención se lleva a cabo con empleo de un agente de nitrosado. En este caso entran en consideración los agentes de nitrosado adecuados, usuales para la obtención de sales de diazonio. De • manera ejemplificativa pueden citarse en este caso: nitritos de metales alcalinos, tales como por ejemplo nitrito de sodio y de potasio (en presencia de un ácido, tal como por ejemplo ácido sulfúrico ácido metanosulfónico, ácido fórmico o ácido acético), nitritos de alquilo, tales como por ejemplo nitrito de metilo, de etilo, de n-, o i-propilo, de n-, i-, s- o t-butilo, de n-, i-, s- o t-pentilo, además también ácido nitrosilsulfúrico. El ácido nitrosilsulfúrico será especialmente preferente como agente de nitrosado en la realización de la primera etapa del procedimiento según la invención. La segunda etapa del procedimiento según la invención se lleva a cabo con empleo de un cianuro de metal alcalino. Como cianuro de sodio o cianuro de potasio. Además se emplea un compuesto de metal de- transición, preferentemente un compuesto de cobre, tal como por ejemplo cianuro de cobre o sulfato de cobre. Sorprendentemente puede emplearse el compuesto del metal de transición en una cantidad mucho menor que la cantidad estequiométrica, es decir en cantidades catalíticas. La segunda etapa del procedimiento según la invención se lleva a cabo además en presencia de un aceptor de ácido.

Como aceptores de ácido entran en consideración en general las bases o los agentes aceptores de ácido inorgánico u orgánicos usuales. A este respecto pertenecen preferentemente acetatos, amidas, carbonatos, bicarbonatos, hidruros, hidróxidos o alcanolatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como por ejemplo acetato de sodio, de potasio o de calcio, amida de litio, de sodio, de potasio o de calcio, carbonato de sodio, de potasio o de calcio, bicarbonato de sodio, de potasio o de calcio, hidruro de litio, de sodio, de potasio o de calcio, hidróxido de litio, de sodio, de potasio o de calcio, etanolato, etanolato, n- o i-propanolato, n-, i-, s- o t-butanolato de sodio o de potasio; además también compuestos orgánicos nitrogenados básicos tales como por ejemplo trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, etildiisopropilamina, N,N,-dimetilciclohexilamina, diciclohexilamina, eti-diciclohexilamina, N,N-dimetil-anilina, N,N-dimetil-bencilamina, piridina, 2-metil, 3-metil, 4-metil-, 2,4-dimetil-, 2, 6-dimetil-, 3,4-dimetil- y 3, 5-dimetil-piridina, 5-etil-2-rnetil-?iridina, 4-dimetilamino-piridina, N-metil-piperidina, 1, 4-diazobiciclo- [2, 2, 2] -octano (DABCO) , 1,5-diazabiciclo[4, 3, 0]-non-5-eno (DBN) , o 1,8-diazabiciclo [5, 4-, 0] -undec-7-eno (DBU) . Preferentemente se emplearán carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como por ejemplo (bi) carbonato de sodio o de potasio. El procedimiento según la invención se lleva a cabo en presencia de un diluyente. Como diluyentes para la realización del procedimiento según la invención entran en consideración ante todo disolventes orgánicos inertes. A éstos pertenecen especialmente hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, en caso dado halogenados, tales como por ejemplo bencina, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono; éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, dioxano, tetrahidrofurano o etilenglicoldimetil- o -dietiéter; cetonas, tales como acetona, butanona, o metil-isobutil-cetona; ácidos carboxílieos, tales como por ejemplo ácido fórmico, ácido acético o ácido propiónico; nitrilos, tales como por ejemplo acetonitrilo, propionitrilo o butironitrilo; amidas, tales como por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-formanilida, N-metil-pirrolidona o hexametilfósforotriamida; esteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo, sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido, alcoholes, tales como metanol, etanol, n- o i-propanol, etilenglicolmonometiléter, etilenglicolmonoetiléter, dietileglicolmonometiléter, dietilenglicolmonoetiléter, sus mezclas con agua o agua pura.

Serán especialmente preferentes los ácidos carboxílicos como diluyentes en la realización de la primera etapa del procedimiento según la invención. En la realización de la segunda etapa del procedimiento según la invención se empleará preferentemente agua a modo de disolvente. Para la realización de la primera etapa del procedimiento según la invención se emplean por 1 mol de 2, 4, 5-triflúor-anilina de la fórmula (II), en general entre 0.9 y l."2 moles, preferentemente entre 1.0 y 1.1. moles de un agente de nitrosado. En una forma de realización preferente de la primera etapa del procedimiento según la invención se dispone la 2, 4, 5-triflúor-anilina de la fórmula (II) en un diluyente adecuado y se dosifica lentamente el agente de nitrosado bajo agitación. La mezcla de la reacción se continua agitando hasta que haya concluido prácticamente la reacción según la primera etapa. Para la realización de la segunda etapa del procedimiento según la invención se emplean por 1 mol de la 2, 4, 5-triflúor-anilina empleada en la primera etapa, de la fórmula (II), en general, entre 1 y 10 moles, preferentemente entre 2 y 8 moles de un cianuro de metal alcalino y en general entre 0.01 y 0.5 moles, preferentemente entre 0.05 y 0.2 moles de un compuesto de metal de transición.

En una forma de realización preferente de la segunda etapa del procedimiento según la invención se agrega la mezcla de la reacción, obtenida según la primera etapa, bajo agitación, a una solución acuosa de cianuro de metal alcalino y de compuesto de metal de transición, manteniéndose el valor del pH aproximadamente en el intervalo neutro, mediante adición simultánea de un aceptor de ácido. La mezcla de la reacción se continúa agitando hasta que haya concluido prácticamente la reacción. Preferentemente no se aisla el producto de la reacción, obtenido en la primera etapa, antes de la reacción en la segunda etapa. La elaboración y el aislamiento del producto de la reacción de la fórmula (I) puede llevarse a cabo de manera usual. De manera ejemplificativa se sacude con un disolvente orgánico, prácticamente no miscible con agua, tal como por ejemplo acetato de etilo, y a continuación se elimina cuidadosamente por destilación el disolvente bajo presión reducida de la solución de extracción orgánica, con lo cual queda como residuo el producto de la fórmula (I) . El compuesto 2, 4, 5-triflúor-benzonitrilo de la fórmula (I), a ser obtenido según el procedimiento de la invención, puede emplearse como producto intermedio para la obtención de productos activos en el sector de la medicina y de la agricultura (véanse las EP-A-191 185, EP-A-597 360, EP-A-617 026, EP-A-654 468) Ejemplos de obtención: Ejemplo 1.

Se disuelve 4.4 g (30 moles) de 2, 4, 5-triflúor- anilina en 25 mi de ácido acético ("ácido acético glacial") y se refrigera con un baño de hielo. A continuación se agregan, bajo agitación, 4.5 g (31.5 inmoles) de ácido nitrosilsulfúrico y la mezcla de la reacción se agita durante 1 hora mas, tras retirada del baño de hielo (primera etapa) . La sal de diazonio, obtenida de este modo, se agrega a continuación, bajo agitación, a una solución, refrigerada a 5°C, de 7.8 g (160 mmoles) de cianuro de sodio y 0.3 g (3 mmoles) de cianuro cuproso (I) en 40 mi de agua. Mediante adición simultánea de aproximadamente 80 mi de una solución acuosa al 25% de carbonato de sodio se mantiene el valor del pH aproximadamente en el intervalo de neutralidad. A continuación se agita la mezcla de la reacción durante aproximadamente 15 minutos más y seguidamente se extrae dos veces con 110 mi cada vez de acetato de etilo. El disolvente se elimina cuidadosamente por destilación al vacío de la trompa de agua de las soluciones de extracción orgánicas reunidas. Se obtienen 4.1 g (producto al 92% según el análisis mediante cromatografía gaseosa, es decir 80% de la teoría) de 2, 4, 5-triflúor-benzonitrilo en forma de residuo oleaginoso.

Se hace constar que con relación a esta fecha, en mejor método conocido por la solicitante, para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la manufactura de los objetos a los que mismo se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para la obtención de 2, 4, 5-triflúor-benzonitrilo, caracterizado por las etapas siguientes: A) reacción de 2, 4, 5-triflúor-anilina con un agente de nitrosado en presencia de un diluyente; B) reacción del producto de la reacción, obtenido en la etapa

A) , con un cianuro de metal alcalino en presencia de un .. compuesto de metal de transición, de un aceptor de ácido y de un diluyente. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de la etapa A) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -20°C y +30°C, preferentemente entre -10°C y +20°C, y la reacción en la etapa B) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -10°C y +40°C, preferentemente entre 0°C y +30°C.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque como agente de nitrosado se emplean nitritos de metales alcalinos, nitritos de alquilo y/o ácido nitrosilsulfúrico.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque como agente de nitrosado se emplea ácido nitrosilsulfúrico.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como cianuro de metal alcalino se -CSV emplea cianuro de sodio y/o cianuro de potasio.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque como compuesto de metal de transición se emplea un compuesto de cobre, preferentemente cianuro de cobre y/o sulfato de cobre.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque como aceptor de ácido se emplean carbonatos y/o bicarbonatos de metales alcalino y/o de metales alcalinotérreos, preferentemente (bi) carbonato de sodio y/o de potasio. 8.Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque como diluyente se emplean uno o varios disolventes orgánicos inertes. 9 Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque como diluyente en la etapa A) se emplean ácidos carboxílicos y en la etapa B) se emplea adicionalmente agua. 10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el producto de reacción obtenido, en la etapa A) , no se aisla como paso previo para la reacción de la etapa B) .