MXPA99007464A

MXPA99007464A - Aminoacidos aromaticos biciclicos

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Publication number: MXPA99007464A
Application number: MXPA/A/1999/007464A
Authority: MX
Inventors: Raddatz Peter; Marz Joachim; Diefenbach Beate; Rippmann Friedrich; L Goodman Simin; Wiesner Metthias
Original assignee: Merck Patent Gmbh 64293 Darmstadt De
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1999-08-12
Publication date: 2000-12-06

Abstract

Los compuestos de fórmula I, en donde X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R11, m y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico pueden ser empleados en calidad de inhibidores de la integrina, en particular para la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades del sistema circulatorio, de trombosis, infarto de miocardio, enfermedades coronarias, arteriosclerosis, osteoporosis, procesos patológicos que se mantienen o se propagan por angiogénesis y en la terapia de los tumores.

Description

AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS BICICLICOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El invento se refiere a los compuestos de fórmula I en donde R1 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de C o bencilo, R" repre senta R10 , CO-R10 , COOR6 , COOR10 , S02R6 o S02R10 , RJ representa H, Hal, OA, NHR10, N(R10)2, -NH- acilo, -O-acilo, CN, NO 10 2 r ORJ SR ,1 R o CONHR10, R" representa H, =0, =S, alquilo (C?-6) o acilo, R~ representa NH2, H2N-C(=NH) o H2N- ( C=NH) -NH, en donde los grupos de amino primarios también pueden estar protegidos con grupos protectores de amino convencionales o pueden estar mono, di o trisus ti tuidos con R10, CO- R10, COOR10 o S02R10, o R6, REF.: 30962 R', R* independientemente uno del otro, están ausentes o representan H, R7 y R8, juntos, también representan un enlace, X, Y representan independientemente =N-, -N-, O, S, -CH2- o =C-, con la condición de que al menos una de las definiciones de X, Y sea =N- , -N-, O o S, W, Z. independientemente uno del otro, están ausentes o representan O, S, NR1, C(=0), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), S02NH, NHS02 O CA=CA' , R" representa un heterociclo de uno o dos núcleos que contiene de 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, el cual puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, C0NH2, N02, =NH o =0, R- epresenta H, Hal, OA, NHA, NAA' , NHacilo, Oacilo, CN, N02, SA, SOA, S02A, S02Ar o S03H, R1 representa H, A, Ar o aralquileno de 7 a 14 átomos de C, R ,111 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, A, A' representan independientemente H o alquilo o cicloalquilo de 1 a 15 átomos de C, no sustituido o mono, di o trisustituido con R9 y en el cual uno, dos o tres grupos de metileno pueden estar reemplazados por N, O y/o S, Ar representa un sistema de anillos aromáticos de uno o dos núcleos y con 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, 0 y/o S, el cual puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con A y/o R9, Hal representa F, Cl, Br o I, y m, n son independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4, y a sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico . Compuestos similares se dan a conocer, por ejemplo, en las patentes mundiales no. 94/29273, 96/00730 y 96/18602. El objetivo del invento era el de desarrollar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan ser empleados en la elaboración de medicamentos. Se descubrió que los compuestos de fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas y son bien tolerados. Ante todo actúan como inhibidores de la integrina, en particular inhibiendo las interacciones de los receptores de integrina av con los ligandos. Estos compuestos presentan un efecto particular en el caso de las integrinas avßs y avßs . Son particularmente efectivos como antagonistas del receptor de adhesión en el caso del receptor de vitronectina avß3- Este efecto puede ser comprobado, por ejemplo, según el método que describen J.W. Smith y col. en J. Biol. Chem. 265, págs . 11008 a 11013 y 12267 a 12271 (1990) . B. Felding-Habermann y D.A. Cheresh describen en Curr. Opin. Cell. Biol. 5_, pág. 864 (1993) los significados que tienen las integrinas como receptores de adhesión para los fenómenos y cuadros clínicos más diversos, en particular con referencia al receptor de vitronectina avß3. P.C. Broo s, R.A. Clark y D.A. Cheresh describen en Science 264, págs. 569-71 (1994), la dependencia del comienzo de la angiogénesis de la interacción entre las integrinas vasculares y las proteínas extracelulares de matriz. La posibilidad de inhibir este intercambio y asi introducir la apoptosis (muerte programada de células) de células vasculares angiogénicas mediante un péptido cíclico se describe en Cell 7_9, págs 1157-64 (1994), por P.C. Brooks, A.M. Montgo ery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. -Hu, G. Klier y D.A. Cheresh.

La comprobación experimental de que los compuestos del invento también impiden que las células vivas se fijen sobre las correspondientes proteínas de matriz y, por lo tanto, que también las células tumorales se fijen sobre las proteínas de matriz, se llevó a cabo mediante un ensayo de adhesión de células similar al método empleado por F. Mitjans y col. en J. Cell Science 108 pág. 2825 a 2838 (1995) . P.C. Brooks y col. describen en J. Clin.

Invest. 96, pág. 1815 a 1822 (1995) los antagonistas avß3 empleados para combatir el cáncer y para el tratamiento de enfermedades angiogénicas inducidas por tumores . Por lo tanto, los compuestos de fórmula I del invento pueden ser empleados en calidad de sustancias activas de medicamentos destinados, en particular, al tratamiento de enfermedades tumorales, osteoporosis, enfermedades osteoliticas y también a reprimir la angiogénesis . Los compuestos de fórmula I que bloquean la interacción de los receptores de integrina con los ligandos tal como, por ejemplo, la unión de fibrinógeno al receptor de fibrinógeno ( glicoproteina Ilb/IIIa), actúan en calidad de antagonistas de la GPIIb/IIIA y evitan la proliferación de células tumorales por metástasis. Este concepto está sustentado por las siguientes observaciones: la extensión de células tumorales de un tumor local al sistema vascular se produce debido a la formación de microagregados (microtrombos ) por interacción de las células tumorales con plaquetas. Las células tumorales se encuentran protegidas y camufladas en el microagregado y no son reconocidas por las células del sistema inmunológico . Los microagregados se pueden fijar a las paredes de los vasos, lo cual facilita la internalización de las células tumorales en el tejido. Dado que la formación de microtrombos está facilitada por la unión de fibrinógeno a los receptores de fibrinógeno en plaquetas activadas, los antagonistas de la GPIIa/IIIb pueden ser considerados inhibidores activos de la metástasis. Los compuestos de fórmula I inhiben tanto la unión de fibrinógeno, fibronectina y del factor de Willebrand al receptor de fibrinógeno de las plaquetas como también la unión de otras proteínas adhesivas tales como la vitronectina, el colágeno y la laminina, a los receptores correspondientes sobre la superficie de diferentes tipos de célula. En particular, inhiben la formación de trombos de plaquetas y, por lo tanto, pueden ser empleados para el tratamiento de las trombosis, apoplejías, infarto de miocardio, inflamaciones y arteriosclerosis . Las propiedades de los compuestos también pueden ser comprobadas según los métodos descritos en el documento europeo Al-0 462 960. La inhibición de la unión de fibrinógeno al receptor de fibrinógeno puede ser comprobada según el método descrito en el documento europeo Al-0 381 033. El efecto inhibidor de la agregación de trombocitos se puede comprobar in vitro según el método de Born (Nature 4832, pág. 927-929, 1962) . En consecuencia, constituyen el objeto del invento los compuestos de fórmula I, según "la reivindicación 1, y/o sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico que se emplean para preparar un medicamento destinado a ser empleado en calidad de inhibidor de la integrina-. Un objeto particular del invento son los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, en donde R2 representa canfo-l 0-sulfonilo , compuestos que se emplean para preparar un medicamento destinado a combatir las enfermedades angiogénicas patológicas, los tumores, la osteoporosis, las inflamaciones y las infecciones . Los compuestos de fórmula I pueden ser utilizados en la medicina y veterinaria como sustancias activas de medicamentos empleados para la profilaxis y/o terapia de la trombosis, infarto de miocardio, arteriosclerosis, inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, enfermedades tumorales, enfermedades osteoliticas tales como la osteoporosis, enfermedades angiogénicas patológicas tales como, por ejemplo, inflamaciones, enfermedades oftalmológicas, retinopatia diabética, degeneración macular, miopia, histoplasmosis ocular, artritis reumática, osteoartritis, glaucoma rubeótico, colitis ulcerativa, Morbus Crohn, aterosclerosis , psoriasis, restenosis después de una angioplastia, infección viral, infección bacteriana, infección por hongos, insuficiencias renales agudas y en la cicatrización de heridas para ayudar a los procesos curativos. Los compuestos de fórmula I pueden ser empleados en calidad de sustancias con efecto antimicrobiano en operaciones en la que se utilizan materiales biológicos, implantes, un catéter o un marcapasos. En estos casos actúan como sustancias antisépticas. El efecto de la actividad antimicrobiana puede ser comprobado de acuerdo al procedimiento descrito por P. Valentin-Weigund y col. en "Infection and Immunity", págs. 2851 a 2855 (1988) . También es objeto del invento un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales, caracterizado porque a) se libera un compuesto de fórmula I de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis, o b : se hace reaccionar un compuesto de fórmula II R5_W__ en donde R1 , R3, R4 , R5, R7, R8 , R11, W, X, Y, Z, m y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III, R' (III) en donde R' tiene el significado indicado en la reivindicación 1 L representa Cl, Br, I, OH o un grupo de OH esterificado y reactivo, o c) se saponifica un éster de fórmula I, o d) se transforma un resto R1 y/o R5 en otro resto R1 y/o R5, y/o e) se transforma una base o un ácido de fórmula I en una de sus sales por tratamiento con un ácido o una base. Los compuestos de fórmula I tienen al menos un centro quiral y, por lo tanto, pueden presentar diferentes formas estereoisómeras . La fórmula I abarca todas estas formas (por ejemplo, las formas D y L) y sus mezclas (por ejemplo, las formas DL) . Entre los compuestos del invento también se incluyen las llamadas prodrogas, es decir, los compuestos de fórmula I que han sido derivatizados con, por ejemplo, grupos de alquilo o de acilo, azúcares u oligopéptidos, los cuales se escinden rápidamente en el organismo liberando asi los compuestos activos del invento. Las abreviaciones que se indican en este texto significan lo siguiente: Ac acetilo BOC terbu toxi carboni lo CBZ o Z benciloxicarbonilo DCCI di c i clohex i 1 carbodiimida DMF dimetil formamida DOPA ( 3 , 4 -dihidroxi f enil ) - alanina DPFN nitrato de 3, 5-dimetilpirazol-l-formamidino EDC1 N-etil-N, N' - (dimetilaminopropil) -carbodiimina Et eti lo Fmoc 9- fluorenilmetoxicarbonilo HOBt 1-hidroxibenzotriazol Me metilo Mtr 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilfenil-sulfonilo HONSu N-hidroxisuccinimida OBn éster bencílico OBut éster terbutilico Oct octanoilo OMe éster metílico OEt éster etílico Orn ornitina POA fenoxiacetilo TBTU tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol- 1- il) -N, N, N, N-tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético Trt tritilo ( trifenilmetilo) . Todos los restos que se mencionan en el texto del invento y que aparecen reiteradas veces como, por ejemplo A y A' , pueden ser iguales o diferentes, es decir, son independientes entre si. En las fórmulas indicadas anteriormente, alquilo representa preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, luego también pentilo, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ó 2 , 2-dimetilpropilo , 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ó 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ó 3 , 3-dimetilbutilo , 1-ó 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ó 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo. Cicloalquilo representa preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o 3-mentilo. En particular, cicloalquilo representa el resto - de un terpeno biciclico y más preferentemente el resto de canfo-10-ilo . Alquilo representa preferentemente metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, luego también hexileno, heptileno, octileno, nonileno o decileno . Aralquileno representa preferentemente alquilenfenilo y es, por ejemplo, preferentemente bencilo o fenetilo. Cicloalquileno representa preferentemente ciclopropileno, 1,2- ó 1 , 3-ciclobutileno, 1,2- ó 1,3-ciclopentileno, 1,2-, 1,3- ó 1 , 4-ciclohexileno , luego 1,2-, 1,3- ó 1 , 4-cicloheptileno . CO-A es alcanoilo o cicloalcanoilo y representa preferentemente formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, heptadecanoilo u octadecanoilo . Acilo es un resto de acilo (C?_7) de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C y representa preferentemente, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, trifluoroacetilo o benzoilo. Los sustituyentes preferidos del alquilo, alquileno, cicloalquilo, cicloalquileno, alcanoilo y cicloalcanoilo son, por ejemplo, Hal, OA, NHA, NAA' , CN, N02, SA, SOA, S02A, S02Ar y/o S03H, en particular, por ejemplo, F, Cl, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, dimetilamino, metiltio, metilsulfinilo, metil sulfonilo o fenilsulfonilo . Los sustituyentes preferidos del Ar y arileno son, por ejemplo, A y/o Hal, OA, NHA, NAA' , CN, N02, SA, SOA, S02A, S02Ar y/o S03H, en particular, por ejemplo, F, Cl, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, dimetilamino, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo o féhilsulfonilo . En cada uno de los restos de alquilo, alquileno, cicloalquilo, cicloalquileno, alcanoilo y cicloalcanoilo puede haber uno, dos o tres grupos de metileno que estén reemplazados por N, 0 y/o S. Ar-CO es aroilo y representa preferentemente benzoilo o naftoilo. Ar representa fenilo no sustituido, preferentemente - según se indicó anteriormente fenilo monosustituido, en particular, preferentemente fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terbutilfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m-o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-metiltiofenilo , o-, m- o p-metilsulfinilfenilo, o-, m- o p-metilsulfonilfenilo, o-, - o p-aminofenilo, o-, - o p-meti lamino fenilo, o-, m- o p-dimetilaminofenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, luego preferentemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3, 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3, 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3 , 5-dibromofenilo, 2-cloro-3-metil- , 2 -cloro-4-metil-, 2-cloro-5-metil- , 2-cloro- 6-metil- , 2-metil-3-cloro-, 2-metil-4-cloro- , 2-metil-5-cloro- , 2-metil-6-cloro-, 3-cloro-4-metil- , 3-cloro-5-metil-o 3-metil-4-clorofenilo, 2-bromo-3-metil- , 2-bromo-4-metil-, 2-bromo-5-metil-, 2-bromo-6-metil- , 2-metil-3-bromo-, 2-metil-4-bromo- , 2-metil-5-bromo- , 2-metil-6-bromo-, 3-bromo-4-metil- , 3-bromo-5-metil- o 3-metil-4-bromofenilo, 2,4- ó 2 , 5-dinitrofenilo , 2,5-ó 3, 4-dimetoxifenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6-ó 3, 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6- triterbutilfenilo, 2,5-dimet ilfenilo, p-yodofenilo , 4-fluoro-3-clorofenilo, 4-fluoro-3, 5-dimetilfenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo , 2, 5-difluoro-4-bromofenilo, 2, 4-dicloro-5-metilfenilo, 3-bromo- 6-metoxifenilo, 3-cloro- 6-metoxifenilo , 2-metoxi-5-metilfenilo, 2 , 4 , 6-triisopropilfenilo, naftilo, 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4 -benzodioxan- 6-ilo, benzotiadiazol-5-ilo o benzoxadiazol-5-ilo . Ar también representa preferentemente 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4 ó 5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo , 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo , 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo , luego preferentemente 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -3- ó -5-ilo, 1- ó 5- tetrazolilo , 1, 2, 3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- ó -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3-ó -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-ó 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- ó 4-4H-tiopiranilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotienilo , 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indililo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolilo , 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- ó 7-benzo-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoleilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinoleilo , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolini lo , 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo . Arileno tiene los mismos significados que Ar, pero con la salvedad de que el sistema aromático se encuentra unido al vecino más próximo por medio de otra unión más .

Heterocicloalquileno representa preferentemente 1,2-, 2,3- ó 1, 3-pirrolidinilo, 1,2-, 2,4-, 4,5- ó 1, 5-imidazolidinilo, 1,2-, 2,3- ó 1 , 3-pirazolidinilo, 2,3-, 3,4-, 4,5- ó 2, 5-oxazolidinilo, 1,2-, 2,3-, 3,4- ó 1, 4-isoxazolidinilo, 2,3-, 3,4-, 4,5- ó 2,5-tiazolidinilo, 2,3-, 3,4-, 4,5- ó 2 , 5-isotiazolidinilo , 1,2-, 2,3-, 3,4- ó 1, 4-piperidinilo, 1,4- ó 1,2-piperazinilo, luego preferentemente 1 , 2 , 3-tetrahidro-triazol-1,2- ó 1,4-ilo, 1 , 2 , 4- tetrahidro-triazol-1 , 2-ó 3,5-ilo, 1,2- ó 2 , 5-tetrahidrotetrazolilo , 1,2,3-tetrahidro-oxadiazol-2 , 3- , -3,4-, -4,5- ó -1,5-ilo, 1, 2 , 4-tetrahidro-oxadiazol-2 , 3-, -3,4- ó -4,5-ilo, 1, 3, 4-tetrahidro-tiadiazol-2, 3-, -3,4-, -4,5- ó -1,5-ilo, 1, 2, 4-tetrahidro-tiadiazol-2, 3 - , -3,4-, -4,5- ó -1,5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-2, 3-, t3,4-, -4,5- ó -1,5-ilo, 2,3- ó 3, 4-morfolinilo, 2,3-, 3,4- ó 2,4-tiomorfo1inilo . R6 es un heterociclo de uno o dos núcleos y representa preferentemente 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo , 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, luego preferentemente 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- ó -5-ilo, 1, 2, -triazol-l-, -3- ó -5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- ó -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3-ó -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5-ó 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- ó 4-4H-tiopiranilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzopirazolilo , 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo , 4-, 5-, 6- ó 7-benzo-2 , 1 , 3-oxadiazolilo , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoleilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinoleilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinol ini lo , 2-, 4-, 5-, 6-, 7-u 8-quinazolinilo . Los restos heterociclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados. Asi, R6 también representar, por ejemplo, 2, 3-dihidro-2-, -3-, -4- ó -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4- ó -5-furilo, tetrahidro-2- ó -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- ó -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirrolilo , 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirrolilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1- , -2- ó -4-imidazolilo, 2, 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirazolilo , tetrahidro-1- , -3- ó -4-pirazolilo, 1 , 4-dihidro-l- , -2-, -3- ó -4-piridilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l- , -2-, -3-, -4-, -5- ó -6-piridilo, 1-, 2-, 3- ó 4-piperidinilo, 2-, 3-, ó 4-morfolinilo, tetrahidro-2- , -3- ó -4-piranilo, 1 , 4-dioxanilo , 1 , 3-dioxan-2- , -4-ó -5-ilo, hexahidro-1-, -3- ó -4-piridazinilo , hexahidro-1-, -2-, -4- ó -5-pirimidinilo, 1-, 2- ó 3-piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinoleilo , 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-1- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinoleilo . Los heterociclos mencionados también pueden estar mono, di o trisustituidos con Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02, =NH o =0. Fin particular, R6 representa preferentemente lH-imidazol-2-ilo, t iazol-2-ilo , lH-benzimidazol-2-ilo, 2H-pirazol-2-ilo , lH-tetrazol-5-ilo , 2-imino-imidazolidin-4-ona-5-ilo, 1-alquil-l, 5-dihidro-imidazol-4-ona-2-ilo, pirimidin-2-ilo o 1 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo . R11 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente H. Por lo tanto, constituyen un objeto particular del invento aquellos compuestos de fórmula I en los cuales al menos uno de los restos mencionados tiene uno de los significados preferidos que se indicaron anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden ser representados por las fórmulas parciales la a Ig que se indican a continuación, que responden a la fórmula I y en las cuales los restos que no se detallan explícitamente tienen los significados indicados para la fórmula I, a saber: en la ) R1 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C , R' repre s ent a R10 , CO-R10 , COOR10 o S02R1 0 , R- representa H, R< representa H o =0, R: representa H2N-C(=NH) o H2N-C (=NH) -NH, W, Z, independientemente uno del otro, están ausentes o representan C (=0) , NH, CONH o NHCO, X representa -NH-, 0 o -CH2-, Y representa NH u O, R1 0 representa H, A o bencilo, R 1 1 representa H, A representa alquilo o cicloalquilo no sustituido de 1 a 15 átomos de C, y m, n son independientemente 0, 1 6 2; en Ib) R1 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, Rz representa R10, CO-R10, COOR10 o S02R10, R3 representa H, R4 representa H o =0, R5 representa R6, , Z, independientemente uno del otro, están ausentes o representan C(=0), NH, CONH o NHCO, X representa -NH-, O o -CH2-, Y representa NH u O, RÉ representa un heterociclo de uno o dos núcleos que contiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02 , =NH o =0, R o representa H, A o bencilo, R11 representa H, A representa alquilo o cicloalquilo no sustituido de 1 a 15 átomos de C, y , n son independientemente 0, 1 ó 2; en le) R1 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, R' representa R ,1i0U, CO-R 10 , C00RiU o S02R ,1i0?, RJ representa H, R4 representa H o =0, R5 representa H2N-C(=NH) o H2N-C (=NH) -NH, W, Z, independientemente uno del otro, están ausentes o representan C (=0) , NH, CONH o NHCO, X representa -NH-, 0 o -CH2-, Y representa NH u O, A representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, R1 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de C, canfo-10-ilo o bencilo, R 1 1 representa H, m, n son independientemente 0, 1 6 2; en I d ] R1 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, R¿ repres ent a R10 , CO-R10 , COOR10 o S02R10 , R3 representa H, R4 representa H o =0, R5 representa R6, 20 W, Z, independientemente uno del otro, están ausentes o representan C ( =0) , NH, CONH o NHCO, X representa -NH-, 0 o -CH2-, Y representa NH u O, R representa un heterociclo de uno o dos núcleos que contiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede no estar sustituido o estar mono-, di o trisustituido con Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02, =NH o =0, R 10 representa H, alquilo de 1 a 4 áztomos de C, canfo-10-ilo o bencilo, R 1 1 representa H, 10 A representa alquilo no sustituido de 1 a 6 átomos de C, y m, n son independientemente 0, 1 6 2; en le! R representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, 15 R¿ repre s enta R10 , CO-R10 , COOR10 o S02R10 , R3 representa H, R4 representa H o =0, R5 representa R6, W, Z, independientemente uno del otro, están ausentes o representan C (=0) , NH, CONH o NHCO, X representa -NH-, 0 o -CH2-, Y representa NH u 0, RÉ representa lH-imidazol-2-ilo, tiazol-2- 25 ilo, lH-benzimidazol-2-ilo, 2H-pirazol- 2-ilo, lH-tetrazol-5-ilo, 2-imino- imidazolidin-4-ona-5-ilo, 1-A-l, 5-dihidro- imidazol-4-ona-2-ilo, pirimidin-2-ilo o 1,4,5, 6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo, R> representa H, alquilo de 1 a 4 átomos de C, canfo-10-ilo o bencilo, R 11 representa H, A representa alquilo no sustituido de 1 a 6 átomos de C, y 10 m, n son independientemente 0, 1 ó 2 ; en If) R1 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, R¿ representa R10, CO-R10, COOR10 o S02R10, R3 representa H, 15 R4 representa H o =0, R5 representa H2N-C (=NH) o H2N-C (=NH) -NH, W, Z, independientemente uno del otro, están ausentes o representan C(=0), NH, CONH o NHCO, 20 X representa -NH-, O o -CH2-, Y representa NH u O, R 10 representa Ar R 11 representa H, A representa alquilo o cicloalquilo no sustituido de 1 a 15 átomos de C, y m, n son independientemente 0, 1 6 2; en Ig) R1 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, R2 representa R10, CO-R10, COOR10 o SO2R10,~ R3 representa H, R4 representa H o =0, R5 representa R6, W, Z, independientemente uno del otro, están ausentes o representan C (=0) , NH, CONH o NHCO, X representa -NH-, O o -CH2-, Y representa NH u O, R6 representa un heterociclo de uno o dos núcleos que contiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, C0NH2, N02 , =NH o =0, R10 representa Ar, R11 representa H, A representa alquilo o cicloalquilo no sustituido de 1 a 15 átomos de C, y m, n son independientemente 0, 1 ó 2. Por lo general, tanto los compuestos de fórmula I como las sustancias de partida para su elaboración se preparan de acuerdo a métodos conocidos, tal como se describen en la literatura (por ejemplo, en ciertos trabajos como el de Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de la Química Orgánica), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. También se puede hacer uso de variantes conocidas de estos métodos que no se detallan en este texto. Si se desea, los materiales de partida se pueden preparar in situ, pero de manera tal que en lugar de aislarlos de la mezcla de reacción se los hace reacciones directamente para formar los compuestos de fórmula I. Para obtener los compuestos de fórmula I se los puede liberar preferentemente de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis. En calidad de sustancias de partida para la solvólisis o hidrogenólisis se prefieren aquellas sustancias que responden a la fórmula I, pero que en lugar de uno o varios grupos de amino libre y/o grupos de hidroxilo libre contienen grupos de amino y/o de hidroxilo correspondientemente protegidos, preferentemente aquéllas que en lugar de un átomo de H unido a un átomo de N llevan un grupo protector de amino, en particular aquéllas que en lugar de un grupo de NH llevan un grupo de R' -N, siendo R' un grupo protector de amino, y/o aquéllas que en lugar del átomo de H de un grupo de hidroxilo llevan un grupo protector de hidroxilo, por ejemplo, aquéllas que corresponden a la fórmula I, pero que en lugar de un grupo de COOH llevan un grupo de COOR' ' , siendo R' ' un grupo protector de hidroxilo. En la molécula de la sustancia de partida también pueden existir varios grupos, iguales o diferentes, de amino y/o de hidroxilo protegidos. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre si, entonces se los puede remover en muchos casos de manera selectiva. La expresión "grupo protector de amino" es conocida y se refiere a los grupos que se adecúan para proteger (bloquear) a un grupo de amino de las reacciones químicas, pero que se pueden remover fácilmente después de haber llevado a cabo la reacción química deseada en otros sitios de la molécula. Ejemplos típicos de estos grupos son, en particular, los grupos no sustituidos o sustituidos de acilo, arilo, aralcoxi-metilo o de aralquilo. Dado que los grupos protectores de amino se remueven después de transcurrida la reacción deseada (o la secuencia de reacciones), el tipo y el tamaño de los mismos no es un punto critico; sin embargo, se prefieren aquellos grupos de 1 a 20, en particular de 1 a 8 átomos de C. En el contexto del procedimiento del presente invento, la expresión "grupo de acilo" tiene una interpretación muy amplia. Abarca los grupos de acilo que derivan de ácidos carboxilicos o sulfónicos alifáticos, arali fáticos , aromáticos o heterociclicos tales como, en particular, los grupos de alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y principalmente aralcoxicarbonilo . Ejemplos de grupos de acilo de este tipo son los grupos de alcanoilo tales como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanoilo tales como fenilacetilo ; aroilo tales como benzoilo o toluilo; ariloxialcanoilo tales como POA; alcoxicarbonilo tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2 , 2 , 2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo ; aralquiloxicarbonilo tales como el CBZ ("carbobenzoxi") , 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsul fonilo tales como Mtr. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, luego CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo. La separación del grupo protector de amino se lleva a cabo - según el grupo protector empleado - por ejemplo, con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes tales como el ácido clorhídrico o sulfúrico, con ácidos carboxilicos orgánicos fuertes tales como el ácido tricloroacético, o con los ácidos sulfónicos tales como el bencenosulfónico o el p-toluenosulfónico . Es posible llevar a cabo la reacción en un disolvente inerte adicional, pero la presencia del mismo no es indispensable en todos los casos. En calidad de disolventes inertes se pueden emplear preferentemente los disolventes orgánicos como, por ejemplo, los ácidos carboxilicos tales como el ácido acético, los éteres tales como el tetrahidrofurano o el dioxano, las amidas tales como DMF, los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, también los alcoholes tales como el metanol, etanol o isopropanol, y el agua. También se pueden emplear las mezclas de estos disolventes. El TFA se emplea preferentemente en exceso y sin el agregado adicional de otro disolvente; el ácido perclórico se emplea en forma de una mezcla compuesta por ácido acético y ácido perclórico al 70% en una relación de 9:1. Las temperaturas de reacción para la escisión se encuentran comprendidas convenientemente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°C, preferentemente entre 15 y 30°C (temperatura ambiente) . Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden ser escindidos preferentemente con, por ejemplo, TFA en diclorometano o con HCl aproximadamente 3N a 5N en dioxano, a una temperatura comprendida entre 15 y 30°C; el grupo FMOC puede ser escindido empleando una solución al 5-50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF, a una temperatura comprendida entre 15 y 30°C. Los grupos protectores que se separan por hidrogenólisis (por ejemplo, CBZ o bencilo) pueden ser removidos, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, de un catalizador de metal noble tal como el paladio, convenientemente sobre un soporte como el carbón) . Los disolventes adecuados son los mismos que se han mencionado anteriormente, en particular los alcoholes tales como el metanol o el etanol, o las amidas tales como la DMF. Por lo general, la hidrogenólisis se lleva a cabo a temperaturas comprendidas aproximadamente entre 0 y 100°C y presiones entre aproximadamente 1 y 200 bares, preferentemente a temperaturas comprendidas entre 20 y 30°C y presiones comprendidas entre 1 y 10 bares.

La hidrogenólisis del grupo CBZ transcurre favorablemente con, por ejemplo, un 5-10% de Pd/C en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF, a temperaturas comprendidas entre 20 y 30°C. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar preferentemente por reacción de compuestos de fórmula II con compuestos de fórmula III. Por lo general, los compuestos de partida de fórmula II y III son nuevos. Sin embargo, pueden ser preparados de acuerdo a métodos en si conocidos. En los compuestos de fórmula III L representa preferentemente Cl, Br, I o un grupo de OH transformado en un grupo reactivo tal como, por ejemplo, un grupo de alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de C (preferentemente metilsulfoniloxi ) o de arilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de C (preferentemente fenilsulfoniloxi o p-tolilsulfoniloxi ) . Por lo general, la reacción de los compuestos de fórmula II se lleva a cabo en un disolvente inerte y en presencia de un agente capturador del ácido, preferentemente de una base orgánica como la trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinoleina.

También puede ser conveniente el agregado de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal alcalina o alcalinotérrea de un ácido débil, preferentemente de una sal de potasio, sodio, calcio o cesio. El tiempo de reacción puede ser, según las condiciones empleadas, de unos minutos hasta 14 dias y las temperaturas de reacción se encuentran comprendidas entre aproximadamente -30 y 140°, por lo general entre -10° y 90°, en particular entre aproximadamente 0° y aproximadamente 70°. Entre los disolventes inertes adecuados se pueden mencionar, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terbutanol; los éteres tales como el dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter (metilglicol) o etilenglicol-monoetiléter ( etilglicol ) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; las cetonas tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); los nitrilos tales como el acetonitrilo; los sulfóxidos tales como el dimetilsulfóxido (DMSO) ; el sulfuro de carbono; los ácidos carboxilicos tales como el ácido fórmico o acético; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno ; los esteres tales como el acetato de etilo, el agua o las mezclas de los disolventes mencionados. Otra posibilidad es la de saponificar un éster de fórmula I. Esta reacción se lleva a cabo convenientemente por solvólisis o hidrogenólisis, tal como se indicó más arriba, por ejemplo, con NaOH o KOH en dioxano-agua, y a temperaturas comprendidas entre 0 y 60°C, preferentemente entre 10 y 40°C. También es posible transformar un resto R1 y/o R5 en otro resto R1 y/o R5. En particular, se puede transformar un ácido carboxilico en un éster de ácido carboxilico. La transformación de un grupo ciano en un grupo de amidino se lleva a cabo por reacción con, por ejemplo, hidroxilamina y luego por reducción de la N-hidroxiamidina con hidrógeno en presencia de un catalizador como, por ejemplo, Pd/C. También es posible reemplazar un grupo protector de amino convencional por hidrógeno escindiendo el grupo protector por solvólisis o hidrogenólisis, tal como se describió anteriormente, o bien liberar por solvólisis o hidrogenólisis un grupo de amino protegido con un grupo protector convencional . Una base de fórmula I se puede convertir en su sal por adición de un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte como el etanol y luego por evaporación de este último. Para esta reacción se adecúan particularmente los ácidos que forman sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Por lo tanto, se pueden emplear los ácidos inorgánicos como, por ejemplo, el ácido sulfúrico, nítrico, los hidrácidos tales como el ácido clorhídrico o bro hidrico, los ácidos fosfóricos tales como el ácido ortofosfórico, el ácido sulfámico, luego también los ácidos orgánicos, en particular los ácidos carboxilicos, sulfónicos o sulfúricos mono o polibásicos alifáticos, aliciclicos, arali fáticos , aromáticos o heterociclicos tales como, por ejemplo, el ácido fórmico, acético, propiónico, piválico, dietilacético , malónico, succinico, pimélico, fumárico, maleico, láctico, tartárico, málico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotinico, isonicotinico, metanosulfónico o etanosulfónico, etanodisulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, naftalenomonosulfónico, naftaleno-disulfónico y laurilsulfúrico . Las sales de ácidos no aceptables desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo los picratos, pueden ser empleados para aislar y/o purificar los compuestos de fórmula I. También se puede convertir un ácido de fórmula I en una de sus sales metálicas o de amonio, aceptables desde el punto de vista fisiológico, por tratamiento con una base. Entre las sales se prefieren particularmente las sales de sodio, potasio, magnesio, calcio y amonio, luego también las sales de amonio sustituidas, por ejemplo, las sales de dimetilamonio, dietilamonio o diisopropilamonio , las de monoetanolamonio o dietanolamonio , las de ciclohexilamonio, diciclohexilamonio, dibenciletilen-diamonio, y también, por ejemplo, las sales formadas con arginina o Usina. Los compuestos de fórmula I tienen uno o varios centros quirales, por lo cual pueden ser obtenidos como racematos o en sus formas ópticamente activas. Los racematos obtenidos se pueden separar en sus enantiómeros por medio de métodos químicos o mecánicos conocidos. A partir de la mezcla racémica se forman los diastereómeros preferentemente por reacción con un agente de separación ópticamente activo. Ejemplos de agentes de separación adecuados son los ácidos ópticamente activos tales como las formas D y L de los ácidos tartárico, diacetil-tartárico, dibenzoiltartárico, mandélico, málico, láctico, o los diferentes ácidos canfosulfónicos ópticamente activos tal como el ácido ß-canfosulfónico . También conviene separar los enantiómeros a través de una columna rellena con un agente de separación ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoil-fenil-glicina) ; en calidad de fase móvil se puede emplear, por ejemplo, una mezcla de hexano/isopropanol/acetonitrilo, en una relación de volumen de, por ejemplo, 82:15:3. Desde luego que también es posible obtener compuestos de fórmula I ópticamente activos siguiendo los métodos descritos anteriormente y empleando sustancias de partida ópticamente activas. El invento también se refiere al empleo de los compuestos de fórmula I y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico para elaborar preparaciones farmacéuticas, en particular por una via no química. A estos fines, los compuestos pueden ser llevados a una forma de dosificación adecuada, junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, liquido y/o semiliquido y, eventualmente, en combinación con una o varias sustancias activas adicionales. El invento también se refiere a las preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales desde el punto de vista fisiológico. Estas preparaciones pueden ser empleadas en la medicina y la veterinaria en calidad de medicamento. Entre los excipientes se pueden mencionar las sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo, oral), parenteral, tópica o para la aplicación en forma de solución inhalante en aerosol, y que no reaccionan con los nuevos compuestos. Ejemplos de estos excipientes son el agua, los aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, los hidratos de carbono tales como la lactosa o el almidón, el estearato de magnesio, talco y la vaselina. Para la administración por via oral se emplean, en particular, las tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal los supositorios, para la aplicación parenteral las soluciones, preferentemente las soluciones aceitosas o acuosas, y también las suspensiones, emulsiones o implantes, y para la aplicación tópica las pomadas, cremas o polvos. Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar y los productos liofilizados resultantes pueden ser empleados, por ejemplo, para la elaboración de preparaciones inyectables. Las preparaciones mencionadas pueden estar esterilizadas y/o contener sustancias auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, agentes emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, sustancias reguladoras del pH, colorantes, sustancias correctoras del sabor y/o varias sustancias activas adicionales como, por ejemplo, una o varias vitaminas . Para la aplicación en forma de solución inhalante en aerosol se pueden emplear aerosoles que contienen a la sustancia activa ya sea disuelta o suspendida en un gas portador o en una mezcla de gases (por ejemplo, C02 o clorofluorocarburos ) . Las partículas de sustancia activa " suelen tener convenientemente- un tamaño e micrones, pudiéndose agregar también uno o varios disolventes adicionales que sean aceptables desde el punto de vista fisiológico como, por ejemplo, el etanol. Las soluciones inhalantes pueden ser administradas empleando inhaladores usuales . Los compuestos de fórmula I y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico pueden ser empleados en calidad de inhibidores de la integrina para combatir enfermedades, en particular, enfermedades angiogénicas patológicas, trombosis, infarto de miocardio, enfermedades coronarias, arteriosclerosis , tumores, inflamaciones e infecciones. Para combatir las enfermedades angiogénicas patológicas, los tumores, la osteoporosis, las inflamaciones y las infecciones se prefieren los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico en donde R2 representa canfo-l 0-ilo . Las sustancias del invento se administran, por lo general, de manera análoga a la de los demás péptidos ya conocidos y comerciales, en particular, de manera análoga a la de los compuestos descritos en el documento - estadounidense A-4,472,305, preferentemente en dosis comprendidas aproximadamente entre 0.05 y 500 mg, en particular entre 0.5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida preferentemente entre aproximadamente 0.01 y 2 mg/kg de . peso corporal. Sin embargo, la dosis particular para cada paciente depende de una gran variedad de factores, por ejemplo, del efecto del compuesto particular que se emplea, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la dieta, del momento y del método de administración, de la velocidad de excreción, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad particular a la que se aplica la terapia. Se prefiere la aplicación parenteral. Todas las temperaturas del presente texto están dadas en °C. En los ejemplos que siguen, la expresión "se trabaja (o se trata) de manera usual" significa lo siguiente: si es necesario, se agrega agua, en caso necesario se ajusta el pH entre 2 y 10 según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica por cromatografía sobre gel de silice y/o por recris tal i zación.

Espectrometría de masa (MS) : El (ionización por impacto electrónico) M+ FAB (bombardeo rápido de átomos) (M + H) + Ejemplo 1 Una solución de 12 g del éster bencílico de la BOC-3-nitro-L-tirosina ("1") en 200 mi de THF se hidrogena durante 6 horas a temperatura ambiente, presión normal y en presencia de 1 g de niquel-Raney. Se separa el catalizador, se trabaja la mezcla de manera usual y se obtienen 11.7 g del éster bencílico de la B'0C-3-amino-L-tirosina ("2"), FAB 387. Se calienta a 80° una solución de 9.3 g "2", 2.36 g de anhídrido maleico y 3.3 mi de trietilamina en 150 mi DMF y se agita durante 12 horas. Se remueve el disolvente y se cromatografía el residuo sobre gel de silice, empleando diclorometano/metanol 20:1 -10:1 como eluyente. Se obtiene 5.1 g de (2S)-2-terbutiloxicarboxamido-3- (3, 4-dihidro-2-carboximetil-2H-1, 4-bezoxazin-3-ona-6-il ) propionato de bencilo al estado de mezcla de diastereómeros ("3"), FAB 485. A una solución de 1 g de "3" y 0.79 g de yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio en 20 mi de DMF se agrega 1 g de Z-guanidina y 1.75 mi de etildiisopropilamina y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Se trabaja la mezcla de manera usual, se cromatografía sobre gel de silice (tolueno/metanol 10:1) y se obtiene 0.2 g de (2S)-2-terbutiloxicarboxamido-3- [3, 4-dihidro-2- ( 2-benciloxi-carbonilguanidino-2-oxoetil ) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il] propionato de bencilo ("4"), FAB 660. Una solución de 200 mg de "4" y 3 mi de agua/3 mi de dioxano se hidrogena a temperatura ambiente, presión normal y en presencia de 100 mg de paladio (10%sobre carbón activado) . El valor de pH se mantiene entre 4 y 5 por agregado de HCl 1N. Se remueve el catalizador y el disolvente. El residuo se purifica por HPLC a escala preparativa (RP-18 con un gradiente de acetonitrilo/agua + 0.3% TFA desde 1:80 hasta 99:1 en un lapso de 1 hora) y se obtienen 40 mg del ácido ( 2S ) - 2 - terbutiloxicarboxamido-3- [ 3 , 4-dihidro-2- (2-guanidino-2-oxo-etil ) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona- 6-11 ] propiónico ("5"), trifluoroacetato , FAB 660.

Ejemplo 2 A una solución de 6 g de éster etílico de Z- L-DOPA ("6") en 25 mi de etanol y 25 mi de agua se agregan 2.3 g de carbonato de potasio en atmósfera de gas protector. Se calienta hasta 60°C, se agregan 4.5 mi de epibromhidrina y se calienta hasta 90°C. Se agita durante 2 horas, se trabaja la mezcla de manera usual y se purifica el producto crudo sobre gel de silice. Se obtienen 5.6 g de una mezcla ("8") de los siguientes pares de diastereómeros con diferente configuración que no pueden ser separados: (2S) -2-beneiloxicarboxamido-3- (3- ( 3R, 3S ) -hidroximeti 1-1, -benzodioxan-6-il ) -propionato de etilo ("7a") y ( 2S) -2-benciloxicarboxamido-3- (2- (2R, 2S) -hidroximetil-1, 4-benzodioxan-6-il) -propionato de etilo ("7b"), FAB 416. Una solución de 2 g de "8" en 30 mi de piridina se mezcla a 0° con 0.413 mi de cloruro de metanosulfonilo. Después de agitar durante 2 horas se trabaja la mezcla de manera usual y se obtienen 2.2 g de (2S) -2-benciloxicarboxamido-3- (2/3-metilsulfoniloximetil-1 , 4-benzodioxan- 6-il ) -propionato de etilo ("9"), FAB 494. Durante 12 horas se agita a 75° una solución de 1.6 g de "9", 1.6 g de azida sódica y 30 mi de DMF. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtiene el (2S) -2-benciloxicarboxamido-3- (2/3-azidometil-1 , 4-benzodioxan- 6-il ) -propionato de etilo ("10") , FAB 441.

A una solución de 1.25 g de "10" en 25 mi de metanol se agregan 3.4 mi de hidróxido de sodio 1N y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Se trabaja la mezcla de manera usual y se obtiene 1.3 g de ácido (2S) -2-benciloxicarboxamido-3- (2/3-azidometil-1 , 4-benzodioxan-6-il ) -propiónico ( "11" ) , FAB 413. Por una solución de 1.3 g de "11" en 40 mi de piridina y 20 mi de agua se hace pasar sulfuro de hidrógeno durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se deja reposar durante 12 horas. Después de remover el disolvente se obtienen 1.5 g de ácido (2S) -2-benciloxicarboxamido-3- ( 2/ 3-aminometil-l , 4-benzodioxan-6-il) -propiónico ("12"), FAB 387. Se agita una solución de 0.3 g de "12", 0.23 g de DPFN y 0.22 mi de trietilamina en 10 mi de DMF durante 12 horas a 60°. Después de trabajar la mezcla de manera usual se separan los compuestos de 2-guanidinometilo de los compuestos de 3-guanidinometilo por HPLC a escala preparativa (en condiciones similares a las indicadas en el ejemplo 1 para la purificación de "5") . Rendimiento: 80 mg de ácido (2S) -2-benciloxicarboxamido-3- (2- (2R, S) -guanidinometil-1 , 4-benzodioxan- 6-il ) -propiónico ("13' FAB 429 Ejemplo 3 Durante 2 horas se agita una solución de 0.95 g de BOC-glicina y 0.96 g de carbonildiimidazol en 20 mi de THF. Luego se agregan 0.7 g de "12" y se agita durante 12 horas más. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtiene 0.66 g de ácido (2S) -2-benciloxicarboxamido-3- ( 2/3- terbutiloxicarboxamido-acetamidometil-1 , 4-benzodioxan- 6-il ) -propiónico ("14") , FAB 544. A una solución de 0.15 g de "14" en 5 mi de diclorometano se agregan 0.5 mi de ácido trifluoroacético y se agita durante 8 horas. Después de remover el disolvente se agregan 10 mi de DMF y luego 80 mg de DPFN y 70 ul de trietilamina. Se calienta hasta 80° y se agita durante 12 horas. La purificación y separación de los isómeros 2/3 se lleva a cabo por HPLC a escala preparativa, de manera similar a la descrita en el ejemplo 1. Se obtienen 42 mg de ácido (2S)-2-benciloxicarboxamido-3- ( 2-guanidino-acetamidomet il-1, 4-benzodioxan-6-il) -propiónico ("15"), FAB 486.

Ejemplo 4 Por una solución de 0.45 g de "14" en 10 mi de dioxano y 5 mi de agua se hace pasar hidrógeno durante 2 horas en presencia de 0.2 g de paladio (10% sobre carbón activado) . Después de remover el catalizador y trabajar la mezcla de manera usual se obtienen 0.28 g de ácido (2S ) -2-amino-3- ( 2/3-terbutiloxicarboxamido-acetamidometil-1, 4-benzodioxan-6-il) -propiónico ("16"), FAB 410. A una solución de 0.28 g de "16" en 5 mi de acetonitrilo se agregan 430 ul de N,0-bis- ( trimetilsilil ) -trifluoroacetamida (BSTFA) y luego se calienta la mezcla a reflujo durante 3 horas. Luego se agregan 66 ul de piridina y 0.188 g de cloruro de R-canfo-l 0-sul fonilo y se agita 'durante 3 horas más a 70°. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtiene 0.26 g de ácido ( 2S ) -2- (R) -canfosulfonamido-3- (2/3- terbutiloxicarboxamido-acetamidometil- 1 , 4-benzodioxan-6-il) -propiónico ("17"), FAB 624. De manera análoga a la descrita para "15" se obtienen 58 mg de ácido (2S ) -2- (R) -canfosulfonamido-3- (2-guanidino-acetamidometil-l, 4-benzodioxan-6-il ) -propiónico ("18"), FAB 566, por remoción del grupo BOC y luego guanilización de 0.25 g del compuesto "17". De manera análoga se obtiene, por reacción de "16" loruro de butilsulfonilo el ácido (2S) -2-butilsulfonamido-3- (2/3-terbutiloxicarboxamido-acetamidometil-1, 4-benzodioxan- 6-il ) -propiónico; loruro de 4- tolilsulfonilo el ácido (2S) -2- ( 4- tolilsulfona ido ) -3- (2/3-terbutiloxicarboxamido-acetamidometil-1 , 4-benzodioxan- 6-il ) -propiónico; loruro de bencilsulfonilo el ácido (2 S ) -2-bencil sul fonamido- 3- ( 2/ 3-terbutiloxicarboxamido-acetamidometil-1 , 4-benzodioxan-6-il ) -propiónico; loruro de fenilsulfonilo el ácido (2S) -2-fenilsulfonamido-3- (2/3-terbutiloxicarboxamido-acetamidometil-1, 4-benzodioxan- 6-il) -propiónico; loruro de 2-naftilsul fonilo el ácido (2S) -2- ( 2-naftilsulfonamido ) -3- (2/3-terbuti loxi carboxamido-acetamidometil-1 , 4-benzodioxan-6-il ) -propiónico; cloruro de ciclohexilsulfonilo el ácido (2S ) -2-ciclohexilsulfonamido-3- ( 2/3-terbutiloxicarboxamido-acetamidometil-1 , 4-benzodioxan-6-il ) -propiónico.

Por remoción del grupo BOC y guanilización de los compuestos mencionados se obtiene el ácido (2S ) -2-butilsulfonamido-3- ( 2-guanidino- acetamidometil-1, 4-benzodioxan-6-il ) -propiónico; el ácido (2S) -2- (4-tolilsulfonamido) -3- (2- guanidino-acetamidometil-1 , 4-benzodioxan- 6-il ) - propiónico; el ácido (2S ) -2-bencilsulfonamido-3- (2- guanidino-acetamidometil-1 , 4-benzodioxan- 6-il ) - propiónico ; el ácido ( 2 S ) -2-fenilsulfonamido-3- (2-guanidino- acetamidometil-1 , 4-benzodioxan- 6-il ) -propiónico; el ácido (2S) -2- (2-naftilsulfonamido ) -3- (2- guanidino-acetamidometil- 1 , 4-benzodioxan- 6-il ) - propiónico; y el ácido (2S) -2-ciclohexilsulfonamido-3- (2- guanidino-acetamidomet il-1 , 4-benzodioxan- 6-il ) - propiónico .

Ejemplo 5 Se mezcla una solución de 0.3 g de "3" y 0.248 g de 2-aminobenzimidazol ("A") en 10 mi de DMF con 0.26 g de TBTU, 26 mg de HOBT y 0.34 mi de N-metilmorfolina, y luego se agita la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de trabajar el producto de manera usual se obtiene 0.14 g de (2S)-2-terbutiloxicarboxamido-3- { 3, 4-dihidro-2- [N- (2-benz-imidazolil) -carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de bencilo ("19") . Por hidrogenación análoga al del ejemplo 1 de "19" se obtienen 60 mg de ácido - (2S)-2-terbutiloxicarboxamido-3- { 3, 4 -dihidro-2- [N- (2-benzi idazolil ) -carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il}-propiónico ("22"), FAB 510. De manera análoga se obtiene, por reacción de "3" con 2-aminoimidazol ("B"), el (2S) -2-terbutiloxicarboxamido-3- { 3, 4-dihidro- 2- [N- (2- imidazolil) -carbamoilmetil] -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de bencilo ("20") , y por escisión subsiguiente del éster bencílico, el ácido (2S) -2-terbut iloxicarboxamido-3- { 3 , 4- dihidro-2- [N- (2-imidazolil ) -carbamoilmetil] -2H- l,4-benzoxazin-3-ona- 6-il} -propiónico ("23") , FAB 460; y con 2-aminometil-benzimidazol ("C"), el (2S) -2-terbut iloxicarboxamido-3- { 3 , 4-dihidro- 2- [N- (2-benzimidazolilmetil ) -carbamoilmetil] -2H- 1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico ( "21") , y por escisión subsiguiente del éster bencílico, el ácido ( 2S ) -2-terbutiloxicarboxamido-3- { 3 , 4- dihidro-2- [N- (2-benzimidazolilmetil) -carbamoilmetil ] - 2H-1, 4 - enz oxa zin -3 -ona- 6-il } -propiónico ("24") , FAB 524.

Ejemplo 6 Se mezcla una solución de 2 g de "3" en 50 mi de diclorometano con 5 mi de TFA y se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de remover el disolvente se obtienen 2 g de (2S)-amino-3- (3, 4-dihidro-2-carboximetil-2H-l, 4-benzoxazin-3-ona- 6-il ) -propionato de bencilo, trifluoroacetato ("25") , FAB 385. A una solución de 1 g de "25" y 0.3 mi de trietilamina en 25 mi de acetonitrilo se agregan 1.2 mi de BSTFA y a continuación se calienta a reflujo durante 2 horas. A 40° se agregan luego 0.19 mi de piridina y 0.55 g de cloruro de (R)-canfo-10-sulfonilo y se agita durante 12 horas más a 70°. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtiene 0.41 g de (2S ) -2- [ (R) -canfo-sulfonamido ] -3- (3, 4-dihidro-2-carboximetil-2H-l , 4-benzoxazin-3-ona-6-il}-propionato de bencilo ("26"), FAB 599. De manera análoga se obtiene, por reacción de "25" cloruro de butilsulfonilo, el (2S) -2-butilsulfonamido-3- (3, 4-dihidro-2- carboximetil-2H-l, 4-benzoxazin-3-ona-6- il}- propionato de bencilo; cloruro de 4-tolilsulfonilo, el (2S) -2- (4-tolilsulfonamido-3- (3,4-dihidro-2- carboximetil-2H-l , 4-benzoxazin-3-ona-6- il}- propionato de bencilo; cloruro de bencilsulfonilo , -jel (2S) -2-bencilsulfonamido-3- (3, 4-dihidro-2- carboximetil-2H-l , 4-benzoxazin-3-ona-6- il}- propionato de bencilo; cloruro de fenilsulfonilo, el (2S) -2 -fenil sulfonamido- 3- (3,4-dihidro-2- -carboximetil-2H-l , 4-benzoxazin-3-ona- 6- il}- propionato de bencilo; cloruro de 2-naftilsul fonilo, el (2S) -2- (2-naftilsul fonamido-3- (3,4-dihidro-2- carboxi et il-2H- 1, 4-benzoxazin-3-ona-6- il}- propionato de bencilo; n cloruro de ciclohexilsulfonilo, el (2S) -2-ciclohexilsulfonamido-3- (3, 4-dihidro- 2-carboximetil-2H-l , 4-benzoxazin-3-ona- 6-il}- propionato de bencilo.

De manera análoga a la del ejemplo 5 se obtiene, por reacción de 2 6" con "A", el (2S)-2-[(R) -canfo-sulfonamido] -3- {3, 4- dihidro-2- [N- ( 2-benzimidazolil ) -carbamoilmetil] - 2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propionato de bencilo ("27"), FAB 714; con "B", el (2S)-2-[(R) -canfo-sulfonamido] -3- {3, 4- dihidro-2- [N- (2-imidazolil ) -carbamoilmetil] -2H- 1 , 4-benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de bencilo y con "C", el (2S) -2- [ (R) -canfo- sulfonamido] -3-{3, 4- dihidro-2- [N- (2-benzimidazolilmetil ) - carbamoilmetil ] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il}- propionato de bencilo ("29") . Escindiendo el éster bencílico por hidrogenación se obtiene: a partir de "27", el ácido (2S ) -2- [ (R) -canfo-sulfonamido ] -3- { 3 , 4- dihidro-2- [N- ( 2-benzimidazolil ) -carbamoilmetil] - 2H-1, 4 -benzoxazin-3-ona- 6-il} -propiónico ("28") , FAB 624 y a partir de 29, el ácido (2S) -2- [ (R) -canfo-sulfonamido ] -3-{3, 4- dihidro-2- [Ñ- (2-benzimidazolilmetil ) - carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il}- propiónico ("30"), FAB 638. De manera análoga se obtiene, por reacción de (2S) -2-butilsulfonamido-3- (3, 4-dihidro-2-carboximetil- 2H-1 , 4-benzoxazin-3-ona-6-il) -propionato de bencilo con "A", el (2S) -2-butilsulfonamido-3-{3, 4-dihidro-2- [N- (2-benzimidazolil ) -carbamoilmetil] -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de bencilo, con "B", el (2S) -2-butilsulfonamido-3-{3, 4-dihidro-2-[N- (2 -imidazolil ) -carbamoilmetil ] -2H-1 , 4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de bencilo, con-"C", el (2S) -2-butilsulfonamido-3- {3, 4-dihidro-2- [N- (2-benzimidazolilmetil ) -carbamoilmetil ] -2H-1 , 4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de bencilo; de (2S) -2- ( 4-tolilsulfonamido ) -3- (3, 4-dihidro-2-carboximetil-2H-l , 4-benzoxazin-3-ona-6-il) -propionato de bencilo con "A", el (2S) -2- (4-tolilsulfonamido) -3- {3, 4 -dihidro-2- [N- (2-benzimidazolil ) -carbamoilmetil] -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de bencilo, on "B", el (2S) -2- (4-tolilsulfonamido) -3-{3, 4-dihidro-2- [N- ( 2-imidazolil ) -carbamoilmetil] -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de bencilo, on "C", el (2S) -2- ( 4-toli1sulfonamido) -3- {3, 4-dihidro-2- [N- (2-benzimidazolilmetil ) -carbamoilmetil] -2H- 1 , 4-benzoxazin-3-ona-6-il}-propionato de bencilo; e (2S) -2-bencilsulfonamido-3- (3, 4-dihidro-2-carboxilmetil-H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il ) -propionato de bencilo on "A", el (2S) -2-bencilsulfonamido-3- { 3, 4-dihidro-2- [N- (2-benzimidazolil) -carbamoilmetil ] -2H-1 , 4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de bencilo, on "B", el (2S) -2-bencilsulfonamido-3-{3, -dihidro-2- [N- —(2-imidazolil) -carbamoilmetil] -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de bencilo, on "C", el (2S) -2-bencilsulfonamido-3- {3, 4-dihidro-2- [N- (2-benzimidazolilmetil ) -carbamoilmetil ] -2H-1 , 4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de bencilo; de (2S) -2-fenilsulfonamido-3- (3, 4-dihidro-2-carboximet i l - 2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il ) -propionato de bencilo con "A", el (2S) -2-fenilsulfonamido-3- { 3, 4-dihidro-2- [N- ( 2-benz imidazolil) -carbamoilmetil ] -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de bencilo, "B", el (2S) -2-fenilsulfonamido-3-{3, 4-dihidro-2- [N- (2- imidazolil) -carbamoilmetil] -2H-1, 4- —benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de bencilo, con "C", el (2S) -2-fenilsulfonamido-3- { 3, 4-dihidro-2- [N- (2-benzimidazolilmetil) -carbamoilmetil ] -2H-1 , 4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de bencilo; de (2S) -2- (2-naftilsulfonamido) -3- (3, 4-dihidro-2-carboximetil-2H-l , 4-benzoxazin-3-ona- 6-il ) -propionato de bencilo con "A", el (2S) -2- ( 2 -naftilsulfonamido) -3-{3,4-dihidro- 2- [N- (2 -benzimidazolil) -carbamoilmetil] -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de bencilo, "B", el (2S) -2- (2 -naftilsulfonamido) -3- {3, 4-dihidro- 2- [N- (2- imidazolil) -carbamoilmetil ] -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de bencilo, con "C", el (2S) -2- (2 -naftilsulfonamido) -3- {3, 4 -dihidro- 2- [N- (2-benzimidazolilmetil ) -carbamoilmetil] -2H- 1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propionato de bencilo, de (2S ) -2-ciclohexilsul fonamido-3- ( 3 , 4-dihidro-2-carboximetil-2H-l , 4-benzoxazin-3-ona-6-il ) -propionato de bencilo con "A", el (2S) -2-ciclohexilsulfonamido) -3-{3, 4-dihidro- 2- [N- (2-benzimidazolil) -carbamoilmetil] -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de bencilo, con "B", el (2S)-2-ciclohexilsul fonamido ) -3- { 3 , 4 -dihidro- 2- [N- (2-imidazolil) -carbamoilmetil] -2H-1 , 4- benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de bencilo, con "C", el (2S) -2-ciclohexilsulfonamido) -3-{3, 4-dihidro- 2- [N- ( 2-benzimidazolilmetil ) -carbamoilmetil] -2H- 1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il}-propionato de bencilo. Escindiendo los esteres bencílicos mencionados por hidrogenación se obtienen los compuestos siguientes: ácido (2S) -2-butilsulfonamido-3- {3,4-dihidro-2- [N- (2-benzimidazolil ) -carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona- 6-il } -propiónico ; ácido (2S) -2 -butil sulfonamido- 3- {3,4-dihidro-2- [N- (2-imidazolil) -carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico ; ácido (2S) -2-butil sulfonamido-3- {3,4-dihidro-2- [N- (2-benzimidazolilmetil ) -carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona- 6-il } -propiónico ; _ ácido (2S) -2- (4-tolilsulfonamido-3-{3, 4-dihidro-2- [N- ( 2-benzimidazolil ) -carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico ; ácido (2S) -2- ( 4- tolilsulfonamido-3- {3, 4-dihidro-2- [N- ( 2-imidazolil ) -carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico; ácido (2S) -2- (4-tolilsulfonamido-3-{3, 4-dihidro-2- [N- ( 2-benzimidazolilmetil ) -carbamoilmetil ] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico; ácido (2S) -2 -bencil sulfonamido- 3- {3,4-dihidro-2- [N- (2-benzimidazolil) -carbamoilmetil ] -2H-1, 4 -benzoxazin-3-ona- 6-il} -propiónico; ácido (2S)-2-bencilsulfonamido-3-{3,4-dihidro-2- [N- ( 2-imidazolil ) -carbamoilmetil ] -2H-1 , 4-benzoxazin-3-ona- 6-il} -propiónico; ácido (2S)-2-bencilsulfonamido-3-{3,4-dihidro-2- [N- ( 2-benzimidazol ilmetil ) -carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico ; ácido (2S ) -2-fenil sulfonamido-3- {3,4-dihidro-2- [N- (2-benzimidazolil ) -carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin- 3-ona-6-il } -propiónico ; ácido (2S ) -2-feni lsulfonamido- 3- {3,4-dihidro-2- [N- ( 2-imidazolil ) -carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico ; ácido (2S) -2-fenilsulfonamido-3-{ 3,4-dihidro-2- [N- ( 2-benzimidazolilmetil ) -carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico; ácido (2S) -2- (2-naftilsulfonamido-3- { 3, 4-dihidro-2- [N- ( 2-benzimidazolil ) -carbamoilmetil] -2H-l,4-benzoxazin-3-ona- 6-il} -propiónico ; ácido (2S) -2- (2 -naftilsulfonamido- 3- {3,4-dihidro-2- [N- (2 -imidazolil) -carbamoilmetil ] -2H- 1 , 4-benzoxazin-3-ona- 6-il} -propiónico; ácido (2S) -2- (2-naftilsulfonamido-3- {3,4-dihidro-2- [N- (2-benzimidazolilmetil ) -carbamoilmetil] -2H-l,4-benzoxazin-3-ona- -il} -propiónico; ácido ( 2S ) -2 -ciclohexi lsulfonamido- 3- {3,4-dihidro-2- [N- ( 2-benzimidazolil ) -carbamoilmetil] -2H-l,4-benzoxazin-3-ona- 6-il} -propiónico; ácido (2S) -2-ciclohexilsulfonamido-3-{3, 4-dihidro-2- [N- (2-imidazolil ) -carbamoilmetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona- 6-11} -propiónico; ácido (2S) -2-ciclohexilsulfonamido-3- { 3, 4-dihidro-2- [N- (2-benzimidazolilmet il ) -carbamoilmetil] -2H-1, 4 -benzoxaz in-3-ona-6-il } -propiónico.

Ejemplo 7 Por escisión del grupo BOC con TFA en diclorometano se obtiene, a partir de "19" el (2S) -2-amino-3-{3, 4-dihidro-2- [N- (2-benzimidazolil) - carbamoil-metil ] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona- 6-il } - propionato de bencilo ("31a"), FAB 500; a partir de "20" el (2S) -2-amino-3-{3, 4-dihidro-2- [N- (2-imidazolil) - carbamoil-metil ] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il}- propionato de bencilo ("31b"), y a partir de "21" el (2S) -2-amino-3- { 3, 4-dihidro-2- [N- (2-benzimidazolil- metil) -carbamoilmetil ] -2H-1, -benzoxazin-3-ona-6- il } -propionato de bencilo ("31c") . Se mezcla una solución de 0.13 g de' "31a" en mi de diclorometano con 22 ul de cloruro .de butilsul fonilo ("D") y 71 ul de trietilamina, y luego se agita durante 30 horas. Se trabaja la mezcla de manera usual y se hidrogena el producto crudo de manera similar a la descrita en el ejemplo 1. Después de purificar por HPLC a escala preparativa se obtienen 13 mg del ácido (2S) -2-butilsulfonamido-3-{3, 4-dihidro-2- [N- ( 2-benzimidazolil ) -carbamoilmetil] -2H-1 , 4-benzoxazin-3-ona- 6-il } -propiónico ("32a"), FAB 530. De manera análoga se obtiene, por reacción de "D" e hidrogenación subsiguiente con "31b" el ácido (2S) -2-butilsulfonamido-3-{ 3, 4-dihidro-2- [N- (2-imidazolil) -carbamoilmetil ] -2H-1, 4-benzoxazin- 3-ona- 6-il } -propiónico ("32b") y con "31c" el ácido (2S) -2-butilsulfonamido-3-{3, 4-dihidro-2- [N- (2-benzimidazolilmetil) -carbamoilmetil ] -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propiónico ("32c") .

Ej emplo 8 Durante 2 horas se agita a 80° una solución de 2.1 g de "1", 3.7 g de 2 , 4-dibromoadipato de dietilo, 1.4 g de carbonato de potasio y 0.137 g de 18-cro n-6 en 100 mi de tolueno. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtienen 1.8 g de (2S)-2-terbutiloxicarboxamido-3- [3-nitro-4- (1, 4-bis- ( etoxicarbonil ) -4-bromobutiloxi ) -fenil] -propionato de bencilo ("34") al estado de jarabe incoloro, FAB 696.

Durante 12 horas se agita a 60° una solución de 1.5 g de "34" y 0.7 g de azida sódica en 60 mi de DMF. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtienen 1.3 g de (2S ) -2-terbutiloxicarboxamido-3- [ 3-nitro-4- (1, 4-bis- ( etoxicarbonil ) -4-azidobutiloxi ) -fenil] -propionato de bencilo ("35"), FAB 658. Se disuelven 1.1 g de "35" en 50 mi de metanol, se agregan 5.9 mi de NaOH 1N y se agita durante 5 horas. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtiene 0.85 g del ácido (2S)-2-terbutiloxicarboxamido-3- [3-nitro-4- (1,4-bis-carboxil-4-azido-butiloxi) -fenil] -propiónico ("36"), FAB 512. Durante 6 horas se hidrogena una solución de 0.5 g de "36" en 10 mi de dioxano y 5 mi de agua en presencia de 0.1 g de paladio (10% sobre carbón activado) . El pH se mantiene entre 4 y 6 con HCl 1N. Después de remover el catalizador y el disolvente se obtienen 0.21 g de ácido (2S) -2-terbutiloxi-carboxamido-3- [3, 4-dihidro-2- ( 3-amino-3-carboxil-propil ) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il] -propiónico ("37"), FAB 456. Se disuelve el producto crudo "37" (0.2 g) en 10 mi de DMF, 2 mi de etanol y 1 mi de agua y se deja reaccionar con 0.354 g de DPFN durante 24 horas, a 60° y en presencia de 0.5 mi de trietilamina para formar el compuesto de guanidino. Después de trabajar la mezcla de reacción de manera usual se obtiene 0.1 g de ácido (2S ) -2-terbutiloxicarboxamido-3- [ 3 , 4-dihidro-2- ( 3-guanidino-3-carboxilpropil ) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il] -propiónico ("38"), FAB 480. A una solución de 50 mg de "38- ( trifluoroacetato ) en 2 mi de DMF se agregan 32 mg de yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio y 60 ul de etildiisopropilamina y luego se agita durante 12 horas. Después de trabajar la mezcla de reacción de manera usual se obtienen 22 mg de ácido (2S)-2-terbutiloxicarboxamido-3- { 2 , 4-dihidro-2- [3- (2-imino-4-oxo-imidazolidin-5-il) -propil] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona- 6-il } -propiónico ("39") .

Ejemplo 9 Una solución de (2S ) -2-butilsulfonamido-3- ( 3-hidroximetil-l , 4-benzodioxan-6-il) -propionato de bencilo en DMF se mezcla con cantidades equimolares de bromoacetato de terbutilo y NaH. Se agita durante 2 horas, se trabaja la mezcla de manera usual y se obtiene el 2-butilsulfonamido-3- ( 2- terbutoxicarbonil-metoximetil-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -propionato de bencilo. Análogamente se obtiene el ácido (2S)-2-butil sulfonamido-3- {2- [ lH-imidazol-2-ilcarbamoil ) - metoximetil ] -2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il}-propiónico por escisión subsiguiente del grupo BOC con TFA, reacción con 2-aminobenzimidazol y escisión del éster bencílico por hidrogenación. De manera análoga se obtiene el ácido 2- (4-tolilsulfonamido ) -3- { 2- [ lH-imidazol-2-ilcarbamoi 1 ) -metoximetil] -2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il}-propiónico .

E emplo 10 Por reacción de "25" con cloroformiato de 2 , 2 , 2-tricloro-l , 1-dimetilet ilo y escisión subsiguiente del éster bencílico mediante hidrogenación se obtiene el ácido ( 2S ) -2- { ( 2 , 2 , 2-tricloro-1, 2-dimetil) -etil] -carboxamido}-3- (3, 4-dihidro-2-carboximet Ü-2H-1 , 4-benzoxazin-3-ona-6-il ) -propiónico ("40") . De manera análoga a la del ejemplo 5 se obtiene el ácido (2S ) -2- { ( 2 , 2 , 2-tricloro-l , 1-dimetil) -etiloxi]-carboxamido}-3- (3, 4-dihidro-2- [N-(2-benzimidazoil) -carboximetil] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il) -propiónico, tri fluoroacetato, FAB 726, por reacción de "40" con "A".

De manera análoga se obtiene el ácido (2S)' 2- { [ (neopentiloxi) -etil] -carboxamido }-3- (3, 4-dihidro-2- [N- (2-benzimidazolil) -carbamoilmetil ] -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il ) -propiónico, FAB 524.

Ejemplo 11 Por reacción a temperatura ambiente del éster etílico de la BOC-3-amino-L- tirosina con el éster 5-bencilico del ácido (2S ) -bromopentanodioico (obtenido por reacción del éster ?-bencilico de ácido L-glutámico con NaN02 y KBr en ácido sulfúrico] y EDC1 en diclorometano, agitación durante 12 horas y después de trabajar la ezcla de reacción de manera usual se obtiene el ( 4S ) -4-bromo- [ 5- ( ( 2S ) -2-terbutiloxicarbonilamino-2-etoxicarboniletil) -2-hidroxi-fenil-carbamoil ] -but irato de bencilo, FAB 608. Calentando durante 12 horas a 100° con DBU (diazabiciloundec-7-eno ) en tolueno y después de trabajar la mezcla de reacción de manera usual se obtiene el (2S) -3- [ (2R) -2- ( 2-benciloxicarbonil-etil ) - 3-oxo- 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] -oxazin-6-il] -2-terbutoxicarbonilamino-propionato de etilo, FAB 527 Por hidrogenación con Pd/C se obtiene el (2S)-2-terbutoxicarbonilamino-3- [ (2R) -2- ( 2-carboxietil ) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il] -propionato de etilo ("41"), FAB 437.

De manera análoga a la del ejemplo 5 se obtiene, por reacción de "41" con "A", el (2S) -2-terbuti lox i carboxamido) -3- {3, 4-dihidro- 2- [N- (2-benzimidazolil) -carbamoilmetil] - (2R) -2H- 1 , 4-benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de etilo ("42") y con "B", el (2S) -2-terbuti 1oxi carboxamido ) -3- {3, 4-dihidro- 2- [N- (2- imidazolil) -carbamoilmetil] -(2R)-2H-1,4- benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de etilo ("43") , FAB 502.

Por escisión del éster etílico en "42" y "43" con NaOH acuoso se obtienen los compuestos siguientes : el ácido ( 2S ) -2- terbutiloxicarboxamido-3- { 3 , 4- dihidro-2- [N- ( 2-benz imidazolil ) -carbamoiletil ] - ( 2R) -2H-1 ,4-benzoxazin-3-ona- 6-il} -propiónico, FAB 524 y el ácido ( 2S ) -2-terbutiloxicarboxamido-3- { 3 , 4- dihidro-2- [N- (2-imidazolil ) -carbamoiletil] - (2R) - 2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, FAB 474. De manera análoga se obtiene el ácido (2S) -2-terbutiloxicarboxamido-3- { 3, 4- dihidro-2- [N- (2-imidazolil) -carbamoiletil] - (2S) - 2H-1, 4-benzoxazin-3-ona- 6-il } -propiónico, FAB 474.

Ejemplo 12 Por escisión del grupo BOC en "42" y "43" con TFA en diclorometano se obtienen los compuestos siguientes : - el (2S)-2-amino-3-{3,4-dihidro-2-[N-(2-benzimidazolil) - carbamoiletil ] - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6- il } -propionato de etilo ("44") y el (2S) -2-amino-3-{3, 4-dihidro-2- [N- (2-imidazolil) - carbamoiletil ] - (2R) -2H-1, -benzoxazin-3-ona-6- il}-propionato de etilo ("45"), FAB 402.

De manera análoga a la del ejemplo 6 se obtiene, por reacción de "44" con cloruro de 2 , 3 , 5, 6-tetrametilfenilsulfonilo, el (2S) -2- (2, 3, 5, 6-tetrametilfenilsulfonamido ) - 3- { 3 , 4 -dihidro-2- [N- (2-benzimidazolil) - carbamoiletil] - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona- 6- il } -propionato de etilo, y por escisión subsiguiente del éster el ácido (2S) -2- (2, 3, 5, 6-tetrametilfenilsulfonamido) - 3- {3, 4-dihidro-2- [N- ( 2-benzimidazolil) -carbamoiletil] - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, FAB 620. De manera análoga se obtiene, por reacción de "45" con cloruro de 3-cloro- 6-metoxi- fenilsulfonilo, el (2S) -2- (3-cloro-6-metoxi-fenilsulfonamido ) -3- {3, 4-dihidro-2- [N- (2-imidazolil) -carbamoiletil] - (2R) -2H-1, 4 -benzoxazin-3-ona- 6-il} -propionato de etilo, con cloruro de 1-naftilsul fonilo, el (2S) -2- (1-naftilsulfonamido) -3- {3, 4 -dihidro- 2- [N- (2 -imidazolil) -carbamoiletil] -(2R)-2H-1,4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de etilo, con cloruro de 2 , 3 , 5, 6-tetrametilfenilsulfonilo, el (2S) -2- (2, 3, 5, 6-tetrametilfenilsulfonamido ) -3- {3, 4-di idro-2- [N- (2-imidazolil ) -carbamoiletil ] - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propionato de etilo, con cloruro de (R) -canfo-l 0-sulfonilo , el (2S)-2-[(R) -canfo- 10- i 1- sulfonamido] -3- { 3, 4- dihidro-2- [N- ( 2-imidazolil ) -carbamoiletil] - (2R) - 2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato _ de etilo, con-doruro de butilsulfonilo , el (2S) -2-butilsulfonamido-3-{3/ 4-dihidro-2- [N- (2-imidazolil) -carbamoiletil] -(2R)-2H-1,4- benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de etilo, con cloroformiato de isopropilo, ,. el (2S ) -2-isopropoxicarboxamido-3- { 3 , 4-dihidro- 2-[N- (2- imidazolil) -carbamoiletil] - (2R) -2H-1 , 4- benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de etilo, con cloroformiato de isobutilo, el (2S ) -2-isobutoxicarboxamido-3- {3, 4-dihidro-2- [N- (2- imidazolil) -carbamoiletil] - ( 2R) -2H-1 , 4- benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de etilo, con cloroformiato de neopentilo, el (2S ) -2-neopentiloxicarboxamido-3- {3, 4-dihidro- 2- [N- (2- imidazolil) -carbamoiletil] -(2R)-2H-1,4- benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de etilo, con cloroformiato de bencilo, el (2S) -2-benciloxicarboxamido-3- {3, 4-dihidro-2- [N- (2-imidazolil) -carbamoiletil] -(2R)-2H-1,4- benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de etilo, con cloruro de bencilsul fonilo , el (2S) -2-bencilsulfonamido-3-{3, 4 -dihidro-2- [N- (2-imidazolil) -carbamoiletil] -(2R)-2H-1,4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de etilo, con cloruro de bencenosulfonilo, el (2S) -2-bencenosulfonamido-3- { 3, 4-dihidro-2- [N- (2-imidazolil) -carbamoiletil] - (2R) -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de etilo, y por escisión de estos esteres se obtienen los siguientes derivados del ácido propiónico: el ácido ( 2S ) -2- ( 3-cloro- 6-metoxi-fenilsulfonamido) -3- {3, 4-dihidro-2- [N- (2-imidazolil) -carbamoiletil] - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona- 6-il } -propiónico, FAB 578; el ácido (2S) -2- ( 1-naftilsulfonamido) -3-{3, 4-dihidro-2- [N- ( 2-imidazolil ) -carbamoiletil] - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, FAB 564; el ácido (2S) -2- (2, 3, 5, 6-tetrametilfenil-sulfonamido) -3- {3, 4-dihidro-2- [N- (2- imidazolil) -carbamoiletil] - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il}-propiónico, FAB 570; el ácido (2S) -2- [ (R) -canfo-10-il-sulfonamido] -3- { 3, 4 -dihidro-2- [N- ( 2 -imidazolil ) -carbamoiletil ] - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il}-propiónico, FAB 588; el ácido (2S ) -2-butilsulfonamido-3- { 3, 4-dihidro-2- [N- ( 2- imidazolil ) -carbamoiletil] -(2R)-2H-1 , 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, FAB 494; el ácido (2S ) -2-isopropoxicarboxamido-3-{3, 4 -dihidro-2- [N- (2- imidazolil ) -carbamoiletil] - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, FAB 460; el ácido (2S ) -2-isobutoxicarboxamido-3- { 3 , 4-dihidro-2- [N- ( 2 -imidazolil ) -carbamoiletil] -(2RJ-2H-1 , 4-benzoxazin-3-ona- 6-il } -propiónico, FAB 474; el ácido (2S ) -2-neopentiloxicarboxamido-3-{3, -dihidro-2- [N- (2 -imidazolil ) -carbamoiletil] - (2R) -2H-1 , 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, FAB 488; el ácido (2S ) -2-benciloxicarboxamido-3- { 3 , 4-dihidro-2- [N- ( 2-imidazolil ) -carbamoiletil] - (2R) -2H-1 , 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, FAB 508; el ácido ( 2S) -2-bencilsulfonamido-3- { 3 , 4-dihidro-2- [N- (2- imidazolil) -carbamoiletil] - (2R) -2H-1 , 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, FAB 528; el ácido (2S) -2-bencenosulfonamido-3- { 3 , 4-dihidro-2- [N- ( 2-imidazolil ) -carbamoiletil] - (2R) -2H-1 , 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, FAB 514; De manera análoga se obtiene el ácido (2S)-2- ( 1 , 1 -dimetil -2, 2 , 2- tricloroetiloxicarboxamido ) -3-{ 3, 4 -dihidro-2- [N- ( 2-imidazol il ) -carbamoiletil] - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, FAB 578; Ejemplo 13 Se disuelven 25 g de L-Orn(Nd-Z) y 37 g de bromuro de potasio en 300 mi de ácido sulfúrico 2.5N y luego se mezclan a 0° con 9.7 g de nitrito de sodio. Se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Se trabaja la mezcla de reacción de manera usual y se obtienen 11 g del ácido (2S) -2-bromo-4-benciloxicarbonilamino-butirico al estado de aceite, El 330. Por reacción subsiguiente a temperatura ambiente con el éster etílico de la BOC-3-amino-L-tirssina y EDC1 en diclorometano, agitación durante 12 horas, después de trabajar la mezcla de reacción de manera usual y por reacción subsiguiente del producto con DBU ( diazabicicloundec-7-eno ) en tolueno a 100° se obtiene el (2S) -3- [ (2R) -2- ( 3-benciloxicarbonilamino-propil ) -3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] -oxazin-6-il] -2- ter-butoxicarbonilamino-propionato de etilo ("46"), FAB 556.

Por hidrólisis del éster con hidróxido de sodio acuoso y escisión subsiguiente del grupo Z mediante hidrogenación (Pd/C) en dioxano/agua se obtiene el ácido (2S ) -3- [ ( 2R) -2- ( 3-aminopropil ) -3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] -oxazin- 6-il] -2-terbutoxi-carbonilamino-propiónico, FAB 394. De manera análoga a la del ejemplo 3 se obtiene el ácido ( 2S ) -3- [ (2R) -2- ( 3-guanidinopropil ) -3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] -oxazin-6-il] -2-terbutoxi-carbonilamino-propiónico, FAB 436, por reacción del compuesto del párrafo anterior con DPFN. Por escisión del grupo BOC del compuesto "46" con TFA en diclorometano se obtiene el ácido (2S) -2-amino-3- [ (2R) -2- ( 3-benciloxicarbonilamino-propil) -3-OXO-3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] -oxazin- 6-il] -propionato de etilo ("47"), trifluoroacetato, FAB 456.

De manera análoga a la del ejemplo 6 se obtiene, por reacción de "47" con cloruro de 2 , 3 , 5, 6-tetrametilfenilsulfonilo, el (2S) -2- (2, 3, 5, 6-tetrametilfenilsulfonamido ) - 3-{3, 4-dihidro-2- ( 3-benciloxicarbonilamino- propil) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il}- propionato de etilo, con cloruro de 3-cloro-6-metoxi-fenilsulfonilo, el (2S) -2- ( 3-cloro- 6-metoxi-fenilsulfonamido) -3- { 3, 4-dihidro-2- ( 3-benciloxicarbonilamino- propil) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il}- propionato de etilo, con cloruro de 1-naft ilsul fonilo, el (2S) -2- (1 -naftilsulfonamido) -3- {3, 4 -dihidro- 2- ( 3-bencilsxicarbonilamino-propil ) - (2R) -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de etilo, con cloruro de 2 , 3 , 5, 6-tetrametilfenilsulfonilo, el ( 2S) -2- ( 2 , 3 , 5 , 6-tetrametilfenilsulfonamido ) - 3-{3, 4-dihidro-2- ( 3-benciloxicarbonilamino- propil) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il}- propionato de etilo, con-cloruro de (R) -canfo-l 0-sulfonilo, el (2S) -2- [ (R) -canfo- 10-il-sulfonamido ] -3- { 3, 4- dihidro-2- ( 3-benciloxicarbonilamino-propil ) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de etilo , con cloruro de butilsulfonilo , el (2S) -2-butilsulfonamido) -3- { 3, 4 -dihidro-2- (3- benciloxicarbonilamino-propil ) - (2R) -2H-1, - benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de etilo, FAB 576; cloroformiato de isopropilo, el (2S) -2-isopropoxicarboxamido-3- { 3, 4-dihidro- 2- ( 3-benciloxicarbonilamino-propil ) - (2R) -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de etilo, cloroformiato de isobutilo, -el (2S ) -2-isobutoxicarboxamido-3- { 3, 4-dihidro-2- ( 3-benciloxicarbonilamino-propil ) - (2R) -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de etilo, cloroformiato de neopentilo, el (2S) -2-neopentiloxicarboxamido-3- {3, 4-dihidro- 2- ( 3-benciloxicarbonilamino-propil ) - (2R) -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de etilo, FAB 570; cloroformiato de bencilo, el (2S) -2-benciloxicarboxamido-3- { 3, 4-dihidro-2- ( 3-benciloxicarbonilamino-propil) - (2R) -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de etilo, cloruro de bencilsulfonilo , el (2S) -2-bencilsulfonamido-3-{3, 4-dihidro-2- (3- benciloxicarbonilamino-propil ) - (2R) -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona- 6-il } -propionato de etilo, con cloruro de bencenosulfonilo, el (2S ) -2-bencenosulfonamido-3- {3, 4-dihidro-2- ( 3-benciloxicarbonilamino-propil ) - (2R) -2H-1, 4- benzoxazin-3-ona-6-il } -propionato de etilo, A partir de estos esteres del ácido propiónico protegidos con un grupo Z se obtienen los compuestos siguientes por escisión del grupo éster y por hidrogenación: el ácido (2S) -2- (2, 3, 5, 6-tetrametilfenil-sulfonamido ) -3-{3, 4-dihidro-2- ( 3-aminopropil ) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico, el ácido (2S ) -2- ( 3-cloro-6-metoxi-fenilsulfonamido) -3- {3, 4-dihidro-2- ( 3-aminopropi 1 ) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, el ácido ( 2S ) -2- ( 1-naftilsulfonamido ) -3- {3, 4-dihidro-2- ( 3-aminopropil ) - (2R) -2H-1, -benzoxazin-3-ona- 6-il} -propiónico, el ácido ( 2S ) -2- (2 , 3 , 5 , 6-tetrametilfenilsulfonamido) -3- {3, 4-dihidro- (3-aminopropil) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico, el ácido (2S) -2- [ (R) -canfo-l 0-il-sulfonamido] -3- {3, 4-dihidro-2- ( 3-aminopropil ) - (2R) -2H-1, 4 -benzoxazin-3-ona- 6-il} -propiónico, el ácido (2S) -2-butilsulfonamido) -3-{3, 4-dihidro-2- ( 3-aminopropil ) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico, el ácido (2S ) -2-isopropoxicarboxamido-3-{3, 4-dihidro-2- ( 3-aminopropil ) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico, el ácido (2S) -2-isobutoxicarboxamido-3- { 3, 4-dihidro-2- ( 3-aminopropil ) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, el ácido ( 2S ) -2-neopentiloxicarboxamido-3- {3, 4-dihidro-2- ( 3-aminopropil ) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, FAB 408; el ácido (2S) -2-benciloxicarboxamido-3- { 3, 4-dihidro-2- ( 3-aminopropil ) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, el ácido (2S ) -2-bencilsulfonamido-3- { 3 , 4-dihidro-2- ( 3-aminopropil ) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico, el ácido ( 2S ) -2-bencenosulfonamido-3- { 3 , 4-dihidro-2- ( 3-aminopropil ) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico . De manera análoga a la del ejemplo 3 se obtienen los compuestos que se indican a continuación por reacción de los ácidos propiónicos indicados más arriba con DPFN: el ácido (2S) -2- (2, 3, 5, 6-tetrametilfenil-sulfonamido) -3-{3, 4-dihidro-2- ( 3-guanidinopropil ) -(2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico, el ácido ( 2S ) -2- ( 3-cloro- 6-metoxi-fenil-sulfonamido) -3- { 3, 4-di idro-2- ( 3-guanidinopropil ) -(2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, el ácido (2S) -2- ( 1-naftilsulfonamido) -3-{3, 4 -dihidro-2- ( 3-guanidinopropil ) -(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico, el ácido (2S ) -2- (2 , 3 , 5, 6-tetrametilfenilsulfonamido ) -3-{3, 4-dihidro- ( 3-guanidinopropil ) - ( 2R) -2H-1 , 4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, el ácido (2S) -2- [ (R) -canfo-10-il-sulfonamido ] -3-{3, 4-dihidro-2- ( 3-guanidinopropil ) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona- 6-il } -propiónico , el ácido (2S) -2-butilsulfonamido-3- { 3, 4-dihidro-2- (3-guanidinopropil) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona- 6-il } -propiónico, FAB 456: el ácido ( 2S ) -2-isopropoxicarboxamido-3-{3, 4-dihidro-2- ( 3-guanidinopropil ) -(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico, el ácido (2S ) -2-isobutoxicarboxamido-3- { 3 , 4-dihidro-2- ( 3-guanidinopropil ) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico, el ácido ( 2S ) -2-neopentiloxicarboxamido-3-{3, 4-dihidro-2- ( 3-guanidinopropil ) -(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-ona-6-il } -propiónico, FAB 450; el ácido ( 2S ) -2-benciloxicarboxamido-3- { 3 , 4-dihidro-2- ( 3-guanidinopropil ) - (2R) -2H-1, 4-benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico, el ácido (2S ) -2-bencilsulfonamido ) -3- { 3 , 4-dihidro-2- ( 3-guanidinopropil ) - (2R) -2H-1, 4 -benzoxazin-3-ona- 6-il } -propiónico , y el ácido (2S ) -2-bencenosulfonamido-3- { 3 , 4-dihidro-2- ( 3-guanidinopropil ) - (2R) -2H-1, 4 -benzoxaz in-3-ona-6-il} -propiónico. Los ejemplos que siguen se refieren a las preparaciones farmacéuticas . - - - Ejemplo A: frascos para inyecciones El pH de una solución de 100 g de una sustancia activa de fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a 6.5 con ácido clorhídrico 2 N, luego se filtra en condiciones estériles, se introduce esta solución dentro de los frascos, se liofiliza y finalmente se cierran los frascos en condiciones estériles. Cada frasco para inyección contiene 5 mg de la sustancia activa.

Ejemplo B: supositorios Se funde una mezcla compuesta por 20 g de una sustancia activa de fórmula I, 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte la masa fundida dentro de los moldes y se deja enfriar.

Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa.

Ejemplo C: solución Se prepara una solución con 1 g de sustancia activa de fórmula I, 9.38 g de NaH2P04 x 2 H20, 28.48 g de Na2HP04 x 12 H20, 0.1 g de cloruro de benzalconio y 940 mi de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6.8, se lleva a un volumen de 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede ser empleada en forma de gotas para los ojos.

Ejemplo D: pomada En condiciones asépticas se mezclan 500 mg de una sustancia activa de fórmula I con 99.5 g de vaselina .

Ejemplo E: tabletas Una mezcla compuesta por 1 kg de una sustancia activa de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se comprime en forma de tabletas, de manera tal que cada tableta contenga 10 mg de la sustancia activa.

Ejemplo F: grageas Se forman las tabletas de manera análoga a la descrita en el ejemplo E y luego se recubren de manera usual con un baño de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo G: cápsulas Con 2 kg de una sustancia activa de fórmula I se llenan cápsulas de gelatina dura, de manera tal que cada cápsula contenga 20 mg de la sustancia activa .

Ejemplo H: ampollas Una solución de 1 kg de una sustancia activa de fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en condiciones estériles. Se llenan las ampollas con esta solución y luego se liofilizan y se cierran en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de la sustancia activa.

Ejemplo I: solución inhalante en aerosol Se disuelven 14 g de una sustancia activa de fórmula I en 10 1 de solución isotónica de NaCl. Con esta solución se llenan recipientes comerciales que poseen un mecanismo vaporizador. La solución puede ser inhalada por la boca o la nariz. Cada rociada (aproximadamente 0.1 mi) corresponde a una dosis de aproximadamente 0.14 mg . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula I, caracterizados porque RJ representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de C o bencilo , R¿ representa R10, CO-R10, COOR6, COOR10, S02R6 o S02R10, R' representa H, Hal, OA, NHR10, N(R10)2, -NH- acilo, -O-acilo, CN, N02, 0R1U, SR??, R o CONHR10, R« representa H, =0, =S, alquilo (C?-6) o acilo, R" representa NH2, H2N-C (=NH) o H2N- (C=NH) -NH, en donde los grupos de amino primarios también pueden estar protegidos con grupos protectores de amino convencionales o pueden estar mono, di o trisustituidos con R CO ,10 COOR?? o S02R 10 , o R°, R' Rs independientemente uno del otro, están ausentes o representan H, R7 y R8, juntos, también representan un enlace, X, Y representan independientemente =N-, -N-, 0, S, -CH2- o =C-, con la condición de que al menos una de las definiciones de X, Y sea =N-, -N-, 0 o S, W, Z, independientemente uno del otro, están ausentes o representan O, S, NR1, C (=0) , CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), S02NH, NHS02 o CA=CA' , R representa un heterociclo de uno o dos núcleos que contiene de 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, el cual puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, C0NH2, N02, =NH o =0, R representa H, Hal, OA, NHA, NAA' , NHacilo, Oacilo, CN, N02, SA, SOA, S02A, S02Ar o S03H, R 10 representa H, A, Ar o aralquileno de 7 a 14 átomos de C, R 11J- representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de C, A, A' representan independientemente H o alquilo o cicloalquilo de 1 a 15 átomos de C, no sustituido o mono, di o trisustituido con R9 y en el cual uno, dos o tres grupos de metileno pueden estar reemplazados por N, O y/o s, Ar representa un sistema de anillos aromáticos de uno o dos núcleos y con 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con A y/o R9, Hal representa F, Cl, Br o I, y m, n son independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4, y a sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico .

2. Enantiómeros o diastereómeros de los compuestos de fórmula, de conformidad con la reivindicación 1.

3. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1 a) ácido (2S) -benciloxicarboxamido-3- (2-guanidinometil- 1, 4-benzodioxan-6-il ) -propiónico; b) ácido (2S) -2-terbutiloxicarboxamido-3-[3, -dihidro- 2- (2-guanidino-2-oxoetil) -2H-1, 4-benzoxazin-3- ona-6-il) -propiónico; c) ácido (2S ) -benciloxicarboxamido-3- (2-guanidino- acetamidometil-1, -benzodioxan-6-il ) -propiónico; d) ácido (2S) -2-terbutiloxicarboxamido-3-{3, 4-dihidro- 2- [N- (2-imidazolil) -carbamoilmetil ] -2H-1 , 4- benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico; e) ácido (2S) -2-terbutiloxicarboxamido-3- { 3, 4-dihidro- 2- [N- (2-benzimidazolil) -carbamoilmetil ] -2H- 1 , 4- benzoxazin-3-ona-6-il} -propiónico; f) ácido (2S) -2-terbutiloxicarboxamido-3-{3, 4-dihidro- 2- [2- ( 2-imino-4-oxo-imidazolidin-5-il) -etil] -2H- l,4-benzoxazin-3-ona- 6-il} -propiónico; y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico .

4. Procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, y sus sales, caracterizado porque a) se libera un compuesto de fórmula I de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis, o b) se hace reaccionar un compuesto de fórmula II en donde R1 , R3, R4, R5, R7, R8, R11, W, X, Y, Z, m y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III, R' (III) en donde R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 L representa Cl, Br, I, OH o un grupo de OH esterificado y reactivo, o c) se saponifica un éster de fórmula I, o d) se transforma un resto R1 y/o R5 en otro resto R1 y/o R5, y/o e) se transforma una base o un ácido de fórmula I en una de sus sales por tratamiento con un ácido o una base.

5. Procedimiento para obtener una preparación farmacéutica, caracterizado porque se lleva un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico a una forma de dosificación adecuada, junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, liquido o semiliquido .

6. Preparación farmacéutica, caracterizada porque contiene al menos un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico .

7. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico como antagonistas de la GPIIb/IIIa para combatir las trombosis, el infarto de miocardio, las enfermedades coronarias y la arteriesclerosis .

8. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico como inhibidores de la integrina av para combatir enfermedades angiogénicas patológicas, trombosis, infarto de miocardio, enfermedades coronarias, arteriosclerosis , tumores, osteoporosis, inflamaciones e infecciones.

9. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, en donde R2 representa canfo-10-ilo, que actúan como inhibidores de la integrina av y combaten enfermedades angiogénicas patológicas, trombosis, infarto de miocardio, enfermedades coronarias, arteriosclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones e infecciones.

10. Empleo de los compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico para preparar un medicamento.

11. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, y/o sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, destinados a la elaboración de un medicamento a ser empleado como inhibidor de la integrina av .