[go: up one dir, main page]

MXPA98010586A - Derivados de fenilalanina como inhibidores de laintegrina - Google Patents

Derivados de fenilalanina como inhibidores de laintegrina

Info

Publication number
MXPA98010586A
MXPA98010586A MXPA/A/1998/010586A MX9810586A MXPA98010586A MX PA98010586 A MXPA98010586 A MX PA98010586A MX 9810586 A MX9810586 A MX 9810586A MX PA98010586 A MXPA98010586 A MX PA98010586A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
oxo
formula
compounds
guanidino
Prior art date
Application number
MXPA/A/1998/010586A
Other languages
English (en)
Inventor
Raddatz Peter
Diefenbach Beate
Anzali Soheila
Lawrence Goodman Simon
Fittschen Claus
Wiesner Matthias
Marz Joachim
Original Assignee
Anzali Soheila
Diefenbach Beate
Fittschen Claus
Goodman Simon
Maerz Joachim
Merck Patent Gmbh
Raddatz Peter
Wiesner Matthias
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anzali Soheila, Diefenbach Beate, Fittschen Claus, Goodman Simon, Maerz Joachim, Merck Patent Gmbh, Raddatz Peter, Wiesner Matthias filed Critical Anzali Soheila
Publication of MXPA98010586A publication Critical patent/MXPA98010586A/es

Links

Abstract

El invento se refiere a los compuestos de la fórmula I en donde X,Y,Z,R1,R2,R3 y R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con la condición de que al menos un elemento elegido del grupo formado por X,Y,Z debe ser CH2, y a sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológicos. El invento también se refiere a un procedimiento para preparar estos compuesto, a las preparaciones farmacéuticas que los contienen y al empleo de los mismos en calidad de inhibidores de la integrina, en particular para la profilaxis y el tratamiento de las emfermedades del sistema circulatorio, de trombosis, infarto de miocardio, enfermedades coronorarias, arteriosclerosis, osteoporosis, procesos patológicos que sev mantienen o se propagan por angiogénesis y en la terapia de los tumores.

Description

DERIVADOS DE FENILALANINA COMO INHIBIDORES DE LA INTEGRINA Campo de la Invención.
El invento se refiere a los compuestos de fórmula I en donde X está ausente o representa alquileno, arileno, cicloalquileno de 4 a 8 átomos de C o heterocicloalquileno con 1 a 3 átomos de N, 0 y/o S que puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustuido con A, oxo y/o R4 Y, Z independientemente uno del otro, están ausentes o representan alquileno, 0, S, REF.: 28903 NH, C(=0), CONH, NHCO, C(=S), S02NH, NHS02, CA=CA' o -C=C-, RJ representa H2N-C(=NH) ó H2N-(C=NH) -NH, en donde los grupos de amino primarios también pueden estar protegidos con grupos protectores de amino convencionales o pueden estar sustituidos una, dos o tres veces con A, Ar o R5, NH-CH2-R6, NH-R6, NH-C ( =NH ) -NH-R6 ó R6, R' representa A, Ar o aralquileno, R' representa H o A, R representa H, Hal, OA, NHA, NAA ' , -NH- acilo, -O-acilo, CN, N02, SA, SOA, S02A, S02Ar, ó S03H, R- representa alcanoilo o cicloalcanoilo de 1 a 18 átomos de C, en el cual uno, dos o tres grupos de metileno pueden estar reemplazados por N, O y/o S, Ar-CO- ó Ar- alquileno-CO-, A, A' representan independientemente H, o bien alquilo o cicloalquilo de 1 a 15 átomos de C no sustituido o mono, di o trisus ti tuido con R4 y en donde uno, dos o tres grupos de metileno pueden estar reemplazados por N, 0 y/o S, Ar representa un sistema de anillo aromático de uno o dos núcleos y con 0, 1, 2, 3 0 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con A y/o R4, Rc representa un heterociclo de uno o dos núcleos y con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con Hal, A, acilo, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02, =NH o =0, Hal representa F, Cl, Br o I con la condición de que al menos un elemento elegido del grupo formado por X, Y, Z debe ser y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico .
Antecedentes de la Invención Compuestos similares se dan a conocer, por ejemplo en las patentes europeas n° 478.363 Y 478.328 y en las patentes mundiales n° 94/12181 y 95/32710.
Descripción de la Invención El objetivo del invento era el de desarrollar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan ser empleados en la elaboración de medicamentos.
Se descubrió que los compuestos de fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas y son bien tolerados. Ante todo actúan como inhibidores de la integrina, en particular inhibiendo las interacciones de los receptores de integrina av con los ligandos. Estos compuestos presentan un efecto particular en el caso de las in egrinas avß3 y avß5. Son particularmente efectivos como antagonistas del receptor de adhesión en el caso del receptor de vitronectina avß3. Este efecto puede ser comprobado, por ejemplo, según el método que describen J.W. Smith y col. En J. Biol. Chem. 265, páginas 11008 a 11013 y 12267 a 12271 (1990) .
La inhibición de la unión de vitronectina a los receptores se ensayó experimentalmente con algunos compuestos representativos de fórmula I .
Los datos de los ensayos farmacológicos se resumen en las tablas I y II.
B. Felding-Habermann y D.A. Cheresh describen en Curr. Opin. Cell. Biol. 5_, página 864 (1993) los significados que tienen las integrinas como receptores de adhesión para los fenómenos y cuadros clínicos más diversos, en particular con referencia al receptor de vitronectina avß3 - P.C. Brooks, R.A. Clark y D.A. Cheresh describen en Science 264, páginas 569-71 (1994) , la dependencia del comienzo de la angiogénesis de la interacción entre las integrinas vasculares y las proteínas extracelulare s de matriz.
La posibilidad de inhibir este intercambio y así introducir la apoptosis (muerte programada de las células) de células vasculares angiogénicas mediante un péptido cíclico se describe en Cell 79, páginas 1157-64 (1994), por P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. -Hu, G. Klier y D.A. Cheresh.
La comprobación experimental de que los compuestos del invento también impiden que las células vivas se fijen sobre las correspondientes proteínas de matriz y, por lo tanto, que también las células tumorales se fijen sobre las proteínas de matriz, se llevó a cabo mediante un ensayo de adhesión de células similar al método empleado por F. Mitjans y colaboradores en Cell Science 108 página 2825 a 2838 (1995) .
P.C. Brooks y colaboradores describen en J. Clin. Invest. 9_6, página 1815 a 1822 (1995) los antagonistas avß3 empleados para combatir el cáncer y para el tratamiento de enfermedades angiogénicas inducidas por tumores.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula I del invento pueden ser empleados en calidad de sustancias activas de medicamentos destinados, en particular, al tratamiento de enfermedades tumorales, osteoporosis, enfermedades osteolíticas y también a reprimir la angiogénesis.
Los compuestos de fórmula I, que bloquean la interacción de los receptores de integrina con los ligandos tal como, por ejemplo, la unión de fibrinógeno al receptor de fibrinógeno ( glicoproteína Ilb/IIIa), actúan en calidad de antagonistas de la GPIIb/IIIa y evitan la proliferación de células tumorales por metástasis. Este concepto está sustentado por las siguientes o servaciones : la extensión de células tumorales de un tumor local al sistema vascular se produce debido a la formación de microagregados (microtrombos ) por interacción de las células tumorales con plaquetas. Las células tumorales se encuentran protegidas y camufladas en el microagregado y no son reconocidas por las células del sistema inmunológico .
Los microagregados se pueden fijar a las paredes de los vasos, lo cual facilita la internalización de las células tumolares en el tejido. Dado que la formación de microtrombos está facilitada por la unión de fibrinógeno a los receptores de fibrinógeno en plaquetas activadas, los antagonistas de la GTPIIa/IIIb pueden ser considerados inhibidores activos de la metástasis.
Los compuestos de fórmula I inhiben tanto la unión de fibrinógeno, fibronectina y del factor de illebrand al receptor de fibrinógeno de las plaquetas como también la unión de otras proteínas adhesivas tales como la vitronectina, el colágeno y la laminina, a los receptores correspondientes sobre la superficie de diferentes tipos de célula. En particular, inhiben la formación de trombos de plaquetas y, por lo tanto, pueden ser empleados para el tratamiento de las trombosis, apoplejías, infarto de miocardio, inflamaciones y arteriosclerosis .
Las propiedades de los compuestos también pueden ser comprobadas según los métodos descritos en el documento europeo Al-0 462 960. La inhibición de la unión de fibrinógeno al receptor de fibrinógeno puede ser comprobada según el método descrito en el documento europeo Al-0 381 033.
El ensayo experimental de que los compuestos del invento también motivan la inhibición de la unión de fibrinógeno a los receptores correspondientes se ha llevado a cabo para algunos compuestos representativos de fórmula I. Los datos de los ensayos farmacológicos se resumen en la tabla III.
El efecto inhibidor de la agregación de trombocitos se puede comprobar in vitro según el método de Born (Nature 4832, página 927-929, 1962) .
En consecuencia, constituyen el objeto del invento los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico que se emplean para preparar un medicamento destinado a ser empleado en calidad de inhibidor de la integrina. Un objeto particular del invento son los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológicos, en donde R2 representa canfo-l 0-ilo , compuestos que se emplean para preparar un medicamento destinado a combatir las enfermedades angiogénicas patológicas, los tumores, la osteoporosis, las inflamaciones y las infecciones.
Los compuestos de fórmula I pueden ser utilizados en la medicina y veterinaria como sustancias activas de medicamentos empleados para la profilaxis y/o terapia de la trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis , inflamaciones, apoplejía, angina de pecho, enfermedades tumorales, enfermedades osteolíticas tales como la osteoporosis, enfermedades angiogénicas patológicas tales como, por ejemplo, inflamaciones, enfermedades oftalmológicas, retinopatía diabética, degeneración macular, miopía, hi s topl asmos i s ocular, artritis reumática, osteoartri tis , glaucoma rubeótico, colitis ulcerativa, Morbus Crohn, ateroesclerosis, psoriasis, restenosis después de una angioplastia, infección viral, infección bacteriana, infección por hongos, insuficiencias renales agudas y en la cicatrización de heridas para ayudar a los procesos curativos .
Los compuestos de fórmula I pueden ser empleados en calidad de sustancias con efecto antimicrobiano en operaciones en las que se utilizan materiales biológicos, implantes, un catéter o un marcapasos. En estos casos actúan como sustancias antisépticas. El efecto de la actividad antimicrobiana puede ser comprobado de acuerdo al procedimiento descrito por P. Valentin- eigund y colaboradores en "Infection and Immuníty", páginas 2851 a 2855 (1988) .
También es objeto del invento un procedimiento para preparar compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales, caracterizado porque a) se libera un compuesto de fórmula I de uno de los derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis , o b) se hace reaccionar un compuesto de fórmula II en donde R1, R3, R4, X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III, R -SO?-L (III) en donde R tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y L representa Cl, Br, I, OH o un grupo de OH esterificado y reactivo, saponifica un éster de fórmula I, d) se transforma un resto R1 y/o R3 en otro resto R1 y/o R3, y/o e) se transforma una base o un ácido de fórmula I en una de sus sales por tratamiento con un ácido o una base.
Los compuestos de fórmula I tienen al menos un centro quiral y por lo tanto, pueden presentar diferentes formas es tereoisómeras . La formula I abarca todas estas formas (por ejemplo, las formas D y L) y sus mezclas (por ejemplo, las formas DL) .
Entre los compuestos del invento también se incluyen las llamadas prodrogas, es decir, compuestos de fórmula I que han sido deriva ti zados con, por ejemplo, grupos de alquilo o de acilo, azúcares u oligopéptidos, los cuales se escinden rápidamente en el organismo liberando así los compuestos activos del invento.
Las abreviaciones que se indican en este texto significan lo siguiente: Ac acetilo BOC terbutoxicarbonilo CBZ o Z benciloxicarbonilo DCCI diciclohexilcarbodiimida DMF dimetilformamida EDC1 N-etil-N,N' - (dime ilaminopropil) -carbodiimida Et etilo Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo HOBt 1-hidroxibenzotriazol Me metilo Mtr 4-metoxi-2 , 3 , 6-trimetilfenil-sulfonilo HONSu N-hidroxisuccinimida OBn benzoato OBut terbutila o Oct octanoilo OMe metilato OEt etilato POA fenoxiacetilo TBTU tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il) - N,N,N,N-tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético Trt tritilo (trifenilmetilo) .
Todos los restos que se mencionan en el texto del invento y que aparecen reiteradas veces como, por ejemplo A y A', pueden ser iguales o diferentes, es decir que son independientes entre sí .
En las fórmulas indicadas anteriormente, alquilo representa preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terbutilo, luego también pentilo, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ó 2 , 2 -dimet ilpropilo , 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ó 4 -me tilpentilo , 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ó 3 , 3 -dimetilbutilo , 1- ó 2-etilbutilo , 1-etil-l-metilpropilo , 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ó 1 , 2 , 2 -t ri et ilopropilo , heptilo, octilo, nonilo o decilo.
Cicloalquilo representa preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopent ilo , ciciohexilo, cicloheptilo o 3-mentilo. En particular, cicloalquilo representa el resto de un terpeno bicíclico y más preferentemente el resto de canfo-l 0-ilo .
Alquileno representa preferentemente metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, luego también hexileno, heptileno, octileno, nonileno o decileno .
Aralquileno representa preferentemente alquilenfenilo y es, por ejemplo, preferentemente bencilo o fenetilo.
Cicloalquileno representa preferentemente ciclopropileno , 1,2- ó 1 , 3-ciclobut ileno , 1,2- ó 1 , 3-ciclopentileno, 1,2-, 1,3- ó 1,4-ciclohexileno , luego 1,2-, 1,3- ó 1,4-cicloheptileno.
Alcanoilo representa preferentemente formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, t ridecanoilo , etradecanoilo , pentadecanoilo , hexadecanoilo , heptadecanoilo u octadecanoilo.
Acilo representa preferentemente, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, tr.i fluoroacetilo o benzoilo.
Los substituyentes preferidos del alquilo, alquileno, cicloalquilo, cicloalquileno, alcanoilo y cicloalcanoilo son, por ejemplo, Hal, OA, NHA, NAA', CN, N02, SA, SOA, S02A, S02Ar y/o S03H, en particular, por ejemplo, F, Cl, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, dimetilamino, metiltio, met ilsulfinilo , me tilsulfonilo o fenilsulfonilo.
Los substituyentes preferidos del Ar y arileno son, por ejemplo, A y/o Hal, OA, NHA, NAA', CN, SA, SOA, S02A, S02Ar y/o S03H, en particular, por ejemplo, F, Cl, hidroxi, metoxi, etoxi, amino, dimetilamino, metiltio, met ilsulf inilo , meti 1 s ul fonilo o fenilsulfonilo.
En cada uno de los restos de alquilo, alquileno, cicloalquilo, cicloalquileno, alcanoilo y cicloalcanoilo puede haber uno, dos o tres grupos de metileno que estén reemplazados por N, O y/o S.
Ar-CO es aroilo y representa preferentemente benzoilo o naftoilo.
Ar representa fenilo no substituido, preferentemente - según se indicó anteriormente - fenilo monosusbt i tuido , en particular, preferentemente fenilo, o-, m- ó p-tolilo, o-, m-ó p-etilfenilo, o-, m- ó p-propil fenilo , o-, m- ó p-isopropilfenil , o-, m- ó p-terbutilfenilo , o-, m- ó p-cianofenilo, o-, m- ó p-metoxifenilo, o-, m- ó p-etoxi fenilo , o-, m- ó p-fluorofenilo , o-, m- ó p-bromofenilo , o-, m- ó p-clorofeni lo , o-, m-ó p-metil tiofenilo , o-, m- ó p-metilsulfinilfenilo , o-, m- ó p-met ilsulfonilfenilo , o-, m- ó p-aminofenilo , o-, m- ó p-metilaminofenilo, o-, m- ó p-dimetilaminofenilo , o-, m- ó p-nitrofenilo , luego preferentemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3, 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 ó 3 , 5-diclorofenilo , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3 , 5-dibromofenilo , 2 -cloro-3 -me t il - , 2-cloro-4- etil-, 2 - cl oro-5 -met il , 2 -cloro- 6-me til , 2-metil-3-cloro, 2 -metil-4 -cloro- , 2-metil-5-cloro- , 2-metil- 6-cloro- , 3-cloro-4 -metil- , 3-cloro-5 -metil-ó 3-metil-4 -clorofenilo , 2 -bromo-3-met il- , 2-bromo-4 -me t il- , 2 -bromo-5-me til- , 2-bromo-6-metil-, 2 -me til-3-bromo- , 2 -met il-4 -bromo- , 2-me t il-5-bromo- , 2 -met il - 6-bromo- , 3-bromo-4- metil-, 3-bromo-5-met il- ó 3-metil-4 -bromofenilo , 2,4- ó 2 , 5 -dini tro-fenilo , 2,5- ó 3,4-dimetoxifenilo , 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ó 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-triterbutilfenilo, 2 , 5-dimetilfenilo, p-yodofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 4 -fluoro-3 , 5-dimetilfenilo , 2-fluoro-4 -bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4 -bromofenilo , 2,4-dicloro-5-metilfenilo, 3-bromo- 6-metoxifenilo , 2-metoxi-5 -metil fenilo, 2, 4, 6-triisopropilfenilo, naftilo, 1 , 3 -benzodioxol-5-ilo , 1 , 4 -benzodioxan- 6-ilo, benzotiadiazol-5-ilo o benzoxadiazol -5-ilo .
Ar también representa preferentemente 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-i soxa zol ilo , 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5 -i s otía zol ilo , 2-, 3-ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo , luego preferentemente 1 , 2 , 3 - tr iazol-1- , -4- ó -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3- ó -5-ilo, 1- ó 5 -tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4 - ó -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- ó 5-ilo, 1 , 3 , 4 - 1 iadiazol-2 - ó -5-ilo, 1 , 2 , 4 -tiadiazol -3- ó -5-ilo, 1 , 2 , 3 -1i adiazol-4 - ó -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- ó 6-2H-t iopiranilo , 2-, 3-ó 4—4H-tiopiranilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7 -benzofurilo , 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7 -benzot ienilo , 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzopirazolilo , 2-, 4-, 5-, 6- ó 7 -benzoxazolilo , 3-, 4-, 5-, 6- ó 7 -benzoisoxazolilo , 2-, 4-, 5-, 6- ó 7 -benzotiazolilo , 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo , 4-, 5-, 6 ó 7 -benzo-2 , 1 , 3-oxadiazolilo , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoleilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinoleilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8 -cinolinilo , 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo .
Arileno tiene los mismos significados que Ar, pero con la salvedad de que el sistema aromático se encuentra unido al vecino más próximo por medio de otra unión más.
Heterocicloalquileno representa preferentemente 1,2-, 2,3- ó 1 , 3-pirrolidinilo, 1,2-, 2,4-, 4,5- ó 1, 5-imidazolidinilo, 1,2-, 2,3-ó 1 , 3-pirazolidinilo , 2,3-, 3,4-, 4,5- ó 2,5-oxazolidinilo , 1,2-, 2,3-, 3,4- ó 1,4-isoxa zolidinilo , 2,3-, 3,4-, 4,5- ó 2,5-tiazolidinilo, 2,3-, 3,4-, 4,5- ó 2,5- isotiazolidinilo , 1,2-, 2,3-, 3,4- ó 1,4-piperidinilo , 1,4- ó 1 , 2 -piperazinilo , luego preferentemente 1 , 2 , 3-tetrahidro-triazol-l , 2 - ó 1,4-ilo, 1 , 2 , 4 -tetrahidro-triazol-1 , 2- ó 3,5-ilo, 1,2- ó 2 , 5-tetrahidrotetrazolilo, 1,2,3-tetrahidrooxadiazol-2 , 3- , -3,4-, -4,5- ó -1,5-ilo, 1 , 2 , 4 -t etrahidrooxadiazol-2 , 3- , -3,4- ó -4,5-ilo, 1 , 3 , 4 -te t rahidro-t iadiazol-2 , 3 - , -3,4-, -4,5- ó -1,5-ilo, 1 , 2 , 4 -t etrahidro-tiadiazol-2 , 3- , -3,4-, -4,5- ó -1,5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-2 , 3- , -3,4-, -4,5- ó -1,5-ilo, 2,3- ó 3 , 4 -morfolinilo , 2,3-, 3,4- ó 2 , 4 -t iomorfonlinilo .
R representa preferentemente 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó -imidazolilo , 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo , 2-, 4- ó -oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo , 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5 -isotiazolilo , 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pi rimidinilo , luego preferentemente 1 , 2 , 3 -1ria zol - 1 - , -4- ó -5-ilo, 1 , 2 , 4 -t riazol-1- , -3- ó -5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4 - ó -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1 , 3 , 4 -t iadiazol-2- ó -5-ilo, 1 , 2 , 4 -tiadiazol-3 - ó -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- ó 6-2H- tiopiranilo , 2-, 3- ó 4 -4H- t iopiranilo , 3- ó 4 -piridaz inilo , pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7 -benzofurilo , 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolilo , 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7 -benzoxazolilo , 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7 -benzot iazolilo , 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo , 4-, 5-, 6- ó 7 -benzo-2 , 1 , 3-oxadia z oli lo , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoleilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinoleilo , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8 -cinolinilo , 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo .
Los restos heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados .
Así, R también puede representar, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2 - , -3-, -4- ó -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4- ó -5-furilo, tetrahidro-2- ó -3-furilo, 1 , 3-dioxolan-4 -ilo , te t rahidro-2 -ó -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l - , -2-, -3-, - 4 - ó -5-pirrolilo, 2 , 5-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- ó -5-pirrolilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilo , tetrahidro-1-., -2- ó -4 -imidazolilo, 2, 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- ó -5-pirazolilo , tetrahidro-1- , -3- ó -4-pirazolilo, 1 , 4 -dihidro-1- , -2-, -3- ó -4-piridilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tet rahidro-1- , -2-, -3-, -4-, 5- ó -6-piridilo, 1-, 2-, 3- ó 4 -piperidinilo , 2-, 3- ó -morfolinilo , tet rahidro-2- , -3- ó -4-piranilo, 1 , 4 -dioxanilo , 1 , 3-dioxan-2- , 4- ó 5-ilo, hexahidro-1 - , -3- ó -4 -piridazinilo , hexahidro-1- , -2-, -4- ó -5-pirimidinilo , 1-, 2- ó 3-piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-1- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8 -quinoleilo , 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinoleilo.
Por un grupo protector de amino se entiende preferentemente el acetilo, propionilo, butirilo, fenilacetilo, benzoilo, toluilo, POA, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2 -yodoetoxicarbonilo , CBZ, ( carbobenzoxi ) , 4 -me toxibenciloxicarbonilo , FMOC, Mtr o bencilo.
Por lo tanto, constituyen un objeto particular del invento aquellos compuestos de fórmula I en los cuales al menos uno de los restos mencionados tiene uno de los significados preferidos que se indicaron anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden ser representados por las fórmulas parciales la a Ii que se indican a continuación que responden a la fórmula I y en las cuales los restos que no se detallan explícitamente tienen los significados indicados para la fórmula I, a saber: en la) R1 representa H2N-C(=NH), X representa alquileno de 1 a 6 átomos de c, Y representa O, R2 representa A, representan H; en Ib) representa H2N- (C=NH) -NH, representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, Y representa O, R2 representa A, R3, R4 representan H; en le) X representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, Y está ausente, R3, R4 representan H y representa arilo; en Id) R1 representa H2N- (C=NH) -NH, X representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, Y representa CONH, R3, R4 representan H y representa A; en le) representa alquileno de 1 a 6 átomos Y representa O o CO-NH, Z está ausente, R2 representa canfo-10-ilo, R3 representa H o A y R4 representa H; en If) R1 representa H2N-C(=NH) o H2N- (C=NH) - NH, X está ausente, Y representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, representa O, representa A, representan H; en Ig) R1 representa H2N-C(=NH) o H2N- (C=NH) - NH, X está ausente, Y representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, representa O, representa canfo-10-ilo, R* representan H; en Ih) R1 representa NH-CH2-R6, NH-R6 o R6, X está ausente, Y representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, representa O, R¿ representa canfo-10-ilo, R\ R* representan H; en Ii) R1 representa H2N-C(=NH) o H2N- (C=NH) - NH, en donde los grupos de amino primarios también pueden estar protegidos con grupos protectores de amino convencionales o pueden estar sustituidos una, dos o tres veces con A, Ar o R5, NH-CH2-R6, NH-R6 o R6, X está ausente, representa alquileno de 1 a 6 átomos de C, representa O, es canfo-10-ilo, RJ representa H o A, R4 es H, R5 representa acetilo o benciloxicar bonilo y R6 representa un heterociclo de uno o dos núcleos y con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede no estar sustituido o estar sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, acilo, OH, =NH u =0.
Por lo general, tanto los compuestos de fórmula I como las sustancias de partida para su elaboración se preparan de acuerdo a métodos conocidos, tal como se describen en la literatura (por ejemplo, en ciertos trabajos como el de Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de la Química Orgánica), Geor fg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. También se puede hacer uso de variantes conocidas de estos métodos que no se detallan en este texto.
Si se desea, los materiales de partida se pueden preparar in situ, pero de manera tal que en lugar de aislarlos de la mezcla de reacción se los hace reaccionar directamente para formar los compuestos de fórmula I.
Para obtener los compuestos de fórmula I se los puede liberar de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis .
En calidad de sustancias de partida para la solvólisis o hidrogenólisis se prefieren aquellas sustanciaos que responden a la fórmula I, pero que en lugar de uno o varios grupos amino libre y/o grupos de hidroxilo libre contienen grupos de amino y/o de hidroxilo correspondientemente protegidos, preferentemente aquéllas que en lugar de un átomo de H unido a un átomo de N llevan un grupo protector de amino, en particular aquéllas que en lugar de un grupo de NH llevan un grupo de R'-N, siendo R' un grupo protector de amino, y/o aquéllas que en lugar del átomo de H de un grupo de hidroxilo llevan un grupo protector de hi roxilo, por ejemplo, aquéllas que responden a la fórmula I, pero que en lugar de un grupo de COOH llevan un grupo de COOR' ' , siendo R' ' un grupo protector de hidroxilo.
En la molécula de la sustancia de partida también pueden existir varios grupos, iguales o diferentes, de amino y/o de hidroxilo protegidos. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre sí, entonces se los puede remover en muchos casos de manera selectiva.
La expresión "grupo protector de amino" es conocida y se refiere a los grupos que se adecúan para proteger (bloquear) a un grupo de amino de las reacciones químicas, pero que se pueden remover fácilmente después de haber llevado a cabo la reacción química deseada en otros sitios de la molécula. Ejemplos típicos de estos grupos son, en particular, los grupos no sustituidos de acilo, arilo, aralcoximet ilo o de aralquilo. Dado que los grupos protectores de amino se remueven después de transcurrida la reacción deseada (o la secuencia de reacciones) , el tipo y el tamaño de los mismos no es un punto crítico; sin embargo se prefieren aquellos grupos de 1 a 20, en particular de 1 a 8 átomos de C. En el contexto del procedimiento del presente invento, la expresión "grupo de acilo" tiene una interpretación muy amplia. Abarca los grupos de acilo que derivan de ácidos carboxílico o sulfónicos alifáticos, arali fáticos , aromáticos o heterocíclicos tales como, en particular, los grupos de alcoxicarbonilo, ariloxicarboni lo y principalmente aralcoxicarbonilo . Ejemplos de grupos de acilo de este tipo son los grupos de alcanoilo tales como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanoilo tales como fenilacetilo; aroilo tales como benzoilo o toluilo; ariloxialcanoilo tales como POA; alcoxicarbonilo tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroet oxicarbonilo , BOC, 2 -yodoe toxicarbonilo ; aralquiloxicarbonilo tales como el CBZ ( "carbobenzoxi" ) , 4 -metoxibenciloxicarbonilo , FMOC; aril sulfonilo tales como Mtr. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, luego CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
La separación del grupo protector de amino se lleva a cabo - según el grupo protector empleado -por ejemplo, con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes tales como el ácido clorhídrico o sulfúrico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes tales como el ácido tricloroacético , o con los ácidos sulfónicos tales como el bencenosulfónico o el p-toluensul fónico . Es posible llevar a cabo la reacción en un disolvente inerte adicional, pero la presencia del mismo no es indispensable en todos los casos. En calidad de disolventes inertes se pueden emplear preferentemente los disolventes orgánicos como, por ejemplo, los ácidos carboxílicos tales como el ácido acético, los éteres tales como el tetrahidrofurano o el dioxano, las amidas tales como DMF, los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, también los alcoholes tales como el metanol, etanool o isopropanol, y el agua. También se pueden emplear las mezclas de estos disolventes. El TFA se emplea preferentemente en exceso y sin el agregado adicional de otro disolvente; el ácido perclórico se emplea en forma de una mezcla compuesta por ácido acético y ácido perclórico al 70% en una relación de 9:1. Las temperaturas de reacción para la escisión se encuentran comprendidas convenientemente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°C, preferentemente entre 15 y 30°C (temperatura ambiente ) .
Los grupos BOC, Obut y Mtr pueden ser escindidos preferentemente con, por ejemplo, TFA en diclorometano o con HCl aproximadamente 3N a 5N en dioxano, a una temperatura comprendida entre 15 y 30°C; el grupo FMOC puede ser escindido empleando una solución al 5-50% de dime tilamina , dietilamina o piperidina en DMF, a una temperatura comprendida entre 15 y 30°C.
Los grupos protectores que se separan por hidrogenólisis (por ejemplo, CBZ o bencilo) pueden ser removidos, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, de un catalizador de metal noble tal como el paladio, convenientemente sobre un soporte como el carbón) . Los disolventes adecuados son los mismos que se han mencionado anteriormente, en particular los alcoholes tales como el metanol o el etanol, o las amidas tales como la DMF. Por lo general, la hidrogenólisis se lleva a cabo a temperaturas comprendidas aproximadamente entre 0 y 100°C y presiones entre aproximadamente 1 y 200 bares, preferentemente a temperaturas comprendidas entre 20 y 30°C y presiones comprendidas entre 1 y 10 bares. La hidrogenólisis del grupo CBZ transcurre favorablemente con, por ejemplo, un 5-10% de Pd/C en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF, a temperaturas comprendidas entre 20 y 30°C.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar preferentemente por reacción de compuestos de fórmula II con compuestos de fórmula III. Por lo general, los compuestos de partida de fórmulas II y III son nuevos. Sin embargo, pueden ser preparados de acuerdo a métodos en sí conocidos.
En los compuestos dé fórmula III L representa preferentemente Cl, Br, I o un grupo de OH transformado en un grupo reactivo tal como, por ejemplo, un grupo de alquil sul foniloxi de 1 a 6 átomos de C (preferentemente me t ilsulfoniloxi ) o de aril sul foniloxi de 6 a 10 átomos de C (preferentemente fenilsul foniloxi o p-tolilsulfoniloxi ) .
Por lo general, la reacción de los compuestos de fórmula III se lleva a cabo en un disolvente inerte y en presencia de un agente capturador del ácido, preferentemente de una base orgánica como la trietilamina, dimetilanilina , piridina o quinoleina .
También puede ser adecuado el agregado de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal alcalina o alcalinotérrea de un ácido débil, preferentemente de una sal de potasio, sodio calcio o cesio.
El tiempo de reacción puede ser, según las condiciones empleadas, de unos minutos hasta 14 días y las temperaturas de reacción se encuentran comprendidas entre aproximadamente -30 y 140°, por lo general entre -10° y 90°, en particular entre aproximadamente 0o y aproximadamente 70°.
Entre los disolventes inhertes adecuados se pueden mencionar, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno , 1 , 2 -dicloroetano , tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terbutanol; los esteres tales como el dietiléter, di i sopropiléter , tetrahidrofurano (THF) o dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonome t iléter (me t ilglicol ) o etilenglicolmonoetiléter (etilglicol) , e tilenglicoldime tiléter (diglime); las cetonas tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, dimetilace tamida o dimetilformamida (DMF); los nitrilos tales como el acetonitrilo; los sulfóxidos tales como el dimetilsul fóxido (DMSO); el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o acético; los nit rocompues tos tales como el nitrometano o el ni trobenceno ; los esteres tales como el acetato de etilo, el agua o las mezclas de los disolventes mencionados.
Otra posibilidad es la de saponificar un éster de fórmula I . Esta reacción se lleva a cabo convenientemente por solvólisis o hidrogenólisis, tal como se indicó más arriba, por ejemplo, con NaOH o KOH en dioxano-agua , y a temperaturas comprendidas entre 0 y 60°C, preferentemente entre 10 y 40°C.
También es posible transformar un resto R1 y/o R3 en otro resto R1 y/o R3.
En particular, se puede transformar un ácido carboxílico en un éster de ácido carboxílico.
La transformación de un grupo ciano en un grupo de amidino se lleva a cabo por reacción con, por ejemplo, hidroxilamina y luego por reducción de la N-hidroxiamidina con hidrógeno en presencia de un catalizador como, por ejemplo, Pd/C.
También es posible reemplazar un grupo protector de amino convencional por hidrógeno escindiendo el grupo protector por solvólisis o hidrogenólisis, tal como se describió anteriormente, o bien liberar por solvólisis o hidrogenólisis un grupo de amino protegido con un grupo protector convencional.
Una base de fórmula I se puede convertir en su sal por adición de un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte como el etanol y luego por evaporación de este último. Para esta reacción se adecúan particularmente los ácidos que forman sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Por lo tanto, se pueden emplear los ácidos inorgánicos como, por ejemplo, el ácido sulfúrico, nítrico, los hidrácidos tales como el ácido clorhídrico o bromhídrico, los ácidos forfóricos tales como el ácido ortofor fórico , el ácido sulfámico, luego también los ácidos orgánicos, en particular los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos mono o polibásicos alifáticos, alicíclicos, arali fáticos , aromáticos o heterocíclicos tales como, por ejemplo, el ácido fórmico, acético, propiónico, piválico, diet ilacét ico , malónico, succínico, pimélico, fumárico, maleico, láctico, tartárico, málico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotínico, isonicotínico , me tanosul fónico o etanosul fónico , etanodi sul fónico, 2 -hidroxi -etanosul fónico, bencenosulfónico, p-toluenosul fónico, naftalenomonosulfónico , naf talenodisul fónico y lauril sul fónico . Las sales de ácidos no aceptables desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo los picratos, pueden ser empleados para aislar y/o purificar los compuestos de fórmula I.
También se puede convertir un ácido de fórmula I en una de sus sales metálicas o de amonio, aceptables desde el punto de vista fisiológico, por tratamiento con una base. Entre las sales se prefieren particularmente las sales de sodio, potasio, magnesio, calcio y amonio, luego también las sales de amonio sustituidas, por por ejemplo, las sales de dimetilaminio, dietilamonio o diisopropilamonio , las de monoetanolamonio o die tanolamonio , las de ciclohexilamonio , dici clohexilamonio , dibenci letilendiamoni o , y también, por ejemplo, las sales formadas con arginina o lisina.
Los compuestos de fórmula I tienen uno o varios centros quirales, por lo cual pueden ser obtenidos como racematos o en sus formas ópticamente activas. Los racematos obtenidos se pueden separar en sus enantiómeros por medio de métodos químicos o mecánicos conocidos. A partir de la mezcla racémica se forman los diastereómeros preferentemente por reacción con u agente de separación ópticamente activo. Ejemplos de agentes de separación adecuados son los ácidos ópticamente activos tales como las formas D y L de los ácidos tartárico, diacetiltartárico, dibenzoil tartárico , mandélico, málico, láctico, o los diferentes ácidos canfosulfónicos ópticamente activos tal como el ácido ß-canfosulfónico . También conviene separar los enantiómeros a través de una columna rellena con un agente de separación ópticamente activo (por ejemplo dinitribenzoil-fenil-glicina) ; en calidad de fase móvil se puede emplear, por ejemplo, una mezcla de hexano/isopropanol/acetonitrilo, en una relación de volumen de, por ejemplo, 82:15:3.
Desde luego que también es posible obtener compuestos de fórmula I ópticamente activos según los métodos descritos anteriormente, empleando sustancias de partida ópticamente activas.
En las tablas I y II que se indican a continuación se resumen los resultados del ensayo de la inhibición de ctvß3 y avßs ocasionada por algunos compuestos representativos de fórmula I . También se indican los valores de IC50 del ensayo de unión de la vitronectina, es decir las concentraciones en nmol/litro que inhiben en un 50% la unión de vitronectina al correspondiente receptor aislado.
Tabla I Valores de IC50 (concentraciones en nmol/litro que inhiben en un 50% la unión de vitronectina al receptor aislado) de compuestos representativos de fórmula I, obtenidos de manera análoga a la del método de Smith y colaboradores, J. Biol. Chem-265, página 12267-71 (1990), y las mediciones de FAB de las sustancias.
(I) R* FAB IC 5, 0 Oí.. IC 50 v^ (1) butilo H propileno 0 471 6,5 55 H butilo H propileno 0 429 1,1 2,1 (2 ) butilo H propileno 0 563 92 (2) (A) H propileno 0 657 61 136 H (A) H propileno O 523 0,13 0,16 H (A) etilo propileno 0 551 16 13 etilo butilo H propileno 0 457 0,81 (2) (A) H butileno 0 671 252 H 4-tolilo H butileno 0 477 4,6 H butilo H butileno 0 443 6,2 H (A) H butileno 0 537 0,45 ( 1) = acetilo ; (2 ) = benciloxicarbonilo ; (A) = (S) -confo- 10 - ilo Tabla I I Valores de IC50 (concentraciones en nmol/litro que inhiben en un 50% la unión de vitronectina al receptor aislado) de coimpuestos representativos de fórmula I, obtenidos de manera análoga a la del método de Smith y colaboradores, J. Biol. Chem. 265, página 12267-71 (1990), y las mediciones de FAB de las sustancias FAB IC 50 <*& (1) (A) H _ CH2 0 569 6,9 (1) (A) H - propileno 0 597 7,0 (2) (B) H - propileno 0 564 82 (3) (B) H - propileno 0 547 33 (1) (B) H - CH2 0 583 25 (4) (B) H - propileno 0 547 0,5 (5) (B) H - propileno 0 577 970 (avß5) (6) (B) H - propileno 0 639 61 (4) (B) et.ilo - propileno 0 575 100 (1) (B) et.ilo - propileno 0 625 98 (7) (B) H CH2-CH2 CONH - 549 45 (4) (B) H - CH2 0 519 55 (A) = (S) -canfo- 10 - ilo (B) = (R) -canfo- 10 - ilo ' Los datos farmacológicos ponen en evidencia la actividad antagonista que tienen los compuestos de fórmula I del invento para los receptores de vitronectina avß3 y avßs .
En la tabla III que se indica a continuación se resumen los resultados de la inhibición de GPIIb/IIIa para algunos compuesto representativos de fórmula I. Se indican los valores de IC50, es decir las concentraciones en nmol/litro que inhiben en un 50% la unión de fibrinógeno a los receptores aislados correspondientes.
Tabla III Valores de IC50 (concentraciones en nmol/litro que inhiben en un 50% la unión de fibrinógeno al receptor aislado) de compuesto representativos de fórmula I, y los valores medidos de FAB.
R3 RJ FAB IC50 GPIIblIIa (1) butilo H propileno O 471 1860 H butilo H propileno O 429 16 (2) butilo ^ T íí propileno O 563 5600 (2) (A) H propileno o 657 167 H (A) H propileno O 523 1, H (A) etilo propileno O 551 78 (1) = acetilo; (2) = benciloxicarbonilo; (A) = (S) -ca?fo-10-ilo Los datos farmacológicos ponen en evidencia la actividad antagonista que tienen los compuestos de fórmula I del invento para el receptor de fibrinógeno GPIIblIIa.
El invento también se refiere al empleo de los compuestos de fórmula I y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico para elaborar preparaciones farmacéuticas, en particular por una vía no química. A estos fines, los compuestos pueden ser llevados a una forma de dosificación adecuada, junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, eventualmente, en combinación con una o varias sustancias activas adicionales.
El invento también se refiere a las preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico.
Estas preparaciones pueden ser empleadas en la medicina y la veterinaria en calidad de medicamento. Entre los excipientes se puede mencionar las sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo, oral), parenteral, tópica o para la aplicación en forma de solución inhalante en aerosol, y que no reaccionan con los nuevos compuestos. Ejemplos de estos excipientes son el agua, los aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles , poliet ilenglicoles , triacetato de glicerina, gelatina, los hidratos de carbono tales como la lactosa o el almidón, el estarato de magnesio, talco y la vaselina. Para la administración por vía oral se emplean, en particular, las tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal los supositorios, para la aplicación parenteral las soluciones, preferentemente las soluciones aceitosas o acuosas, y también las suspensiones, emulsiones o implantes, y para la aplicación tópica, las pomadas, cremas o polvos. Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar y los productos liofilizados resultantes pueden ser empleados, por ejemplo, para la elaboración de -preparaciones inyectables. Las preparaciones mencionadas pueden estar esterilizadas y/o contener sustancias auxiliares tales como lubricantes, conservadores, estabilizantes y/o agentes humectantes, agentes emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, sustancias reguladoras del pH, colorantes, sustancias correctoras del sabor y/o varias sustancias activas adicionales como, por ejemplo, una o varias vitaminas.
Para la aplicación en forma de solución inhalante en aerosol se pueden emplear aerosoles que contienen a la sustancia activa ya sea disuelta o suspendida en un gas portador o en una mezcla de gases (por ejemplo, C02 o clorofluocarburos ) . Las partículas de sustancia activa suelen tener convenientemente un tamaño de micrones, pudiéndose agregar también uno o varios disolventes adicionales que sean aceptables desde el punto de vista fisiológico como, por ejemplo, el etanol. Las soluciones inhalantes pueden ser adminis radas empleando inhaladores usuales.
Los compuestos de fórmula I y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico pueden ser empleados en calidad de inhibidores de la integrina para combatir enfermedades, en particular enfermedades angiogénicas patológicas, trombosis, infarto de miocardio, enfermedades coronarias, arteriesclerosis, tumores, inflamaciones e infecciones .
Para combatir las enfermedades angiogénicas patológicas, los tumores, la osteoporosis, las inflamaciones y las infecciones se prefieren los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico en donde R2 representa canfo-10-ilo .
Las sustancias del invento se administran, por lo general, de manera análoga a la de los demás péptidos ya conocidos y comerciales, en particular, de manera análoga a la de los compuestos descritos en el documento estadounidense A-4.472.305, preferentemente en dosis comprendidas aproximadamente entre 0,05 y 500 mg , en particular entre 0,5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida preferentemente entre aproximadamente 0,01 y 2 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis particular para cada paciente depende de una gran variedad de factores, por ejemplo, del efecto del compuesto particular que se emplea, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la dieta, del momento y del método de administración, de la velocidad de excreción, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad particular a la que se aplica la terapia. Se prefiere la aplicación parenteral.
Todas las temperaturas del presenta texto están dadas en °C. En los ejemplos que siguen, la expresión "se trabaja (o se trata) de manera usual" significa lo siguiente: si es necesario, se agrega agua, en caso necesario se ajusta el pH entre 2 y 10 según sea la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice y/o por recristalización.
Espectrometría de masa (MS) : El (ionización por impacto electrónico M+ FAB (bombardeo rápido de átomos) (M + H)+ Ej emplo 1 Se agita una solución de 25 g de éster terbutílico de benciloxicarbonil-L- tirosina , 29 mi de 4 -bromobutirato de etilo, 18,7 g de carbonato de potasio y 1,8 g de 18-cro n-6 en 300 mi de tolueno durante 12 horas a 85°. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtienen 25,3 g de ( 2S ) -2 -benciloxicarboxamido-3- [ 4 - ( 4 -etoxi-4-oxo-butiloxi) -fenil] -propionato de terbutilo ("A") a estado de jarabe incoloro; FAB 486.
A una solución de 10 g de "A" en 70 mi de acetato de etilo, 20 mi de metanol, 10 mi de agua y 2 mi de TFA se agrega 1 g de paladio 10% sobre carbón activado y se hidrogena con hidrógeno durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de remover el catalizador y de trabajar el producto de manera usual se obtienen 8,8 g de ( 2 S ) -2-amino-3- [4- (4-etoxi-4-oxo-butiloxi) -fenil] -propionato de terbutilo, tri f luoroacetato ("B"); FAB 352.
A temperatura ambiente se mezcla una solución de 8,8 g de "B" en 100 mi de diclorometano con 5,5 mi de trietilamina y 3,9 mi de cloruro de 1-butanosulfonilo y se agita durante 5 horas. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtienen 7,9 g de ( 2S ) -2-butilsulfonamido-3- [ 4 - ( 4-etoxi-4-oxo-butiloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo; FAB 472.
De manera análoga se obtiene, por reacción de "B" con cloruro de ( S )-( + ) -canfo-10-sul fonilo , el (2S) -2- [ (S) -canfo-10-sulfonamido] -3- [4- (4- etoxi-4 -oxo-butiloxi ) -fenil] -propionato de terbutilo; FAB 566 con cloruro de 4 -tolilsulfonilo el (2S) -2 -tol ilsulfonamido- 3- [4- (4-etoxi-4- oxo-butiloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo; FAB 506.
Se agita una solución de 7,9 g de (2S)-2-butilsulfonamido-3- [4- ( 4 -etoxi-4 -oxo-butiloxi) -fenil ] -propionato de terbutilo y 10 mi de hidróxido de sodio 2N en 75 mi de metanol durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de trabajar el producto de manera usual se obtiene el (2S) -2-butilsulfonamido-3-[4- (3-carboxi- propiloxi ) -fenil [ -propionato de terbutilo al estado de jarabe incoloro; FAB 444.
De manera análoga se obtiene, por escisión del éster etílico, a partir de ( 2 S ) -2 - [ ( S ) -canfo-l 0 -sulfonamido ] -3- [4- (4 -etoxi- 4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propionato de terbuti lo el (2S)-2-[(S) -canfo- 10-sulfonamido] -3- [4- (3- carboxi-propiloxi ) -fenil] -propionato de terbutilo; FAB 538 y a partir de (2S ) -2-tolilsulfonamido-3- [ 4 - ( 4 -etoxi-4-oxo-butiloxi ) -fenil-propionato de terbutilo el ( 2S ) -2 -tolilsulfonamido-3- [4- (3-carboxi- propiloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo; FAB 478.
A una solución de 1,3 g de (2S)-2-butilsulfonamido-3- [4- (3 -carboxi-propiloxi) -fenil ] -propionato de terbutilo en 15 mi de DMF se agrega 1,1 g de yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio, 3,9 mi de e tildii sopropilamina y 2,8 g de Z-guanidina y luego se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de trabajar la mezcla de reacción de manera usual se obtiene 1,0 g de ( 2S ) -2 -butilsulfonamido-3- [ 4 - ( 4 -N-benciloxicarbonil-guanidino-4-oxo-butiloxi)-fenil ] -propionato de terbutilo; FAB 619.
De manera análoga se obtiene, a partir de ( 2 S ) -2 -[( S ) -canfo-l 0-sulfonamido ] -3- [4- ( 3-carboxi-propiloxi ) -fenil] -propionato de terbutilo , el (2S) -2- [ (S) -canfo-l 0-sulfonamido] -3- [4-N- benciloxi -carbonil -guanidino- 4 -oxo- butiloxi ) fenil ] -propionato de terbutilo; FAB 713 y a partir de ( 2 S ) -2 -1olilsulfonamido-3 - [ 4 - ( 3 -carboxi-propiloxi ) fenil ] -propionato de terbutilo, el (2S) -2-tolilsulfonamido-3- [4- (4-N- benciloxicarbonil-guanidino-4-oxo-butiloxi)- fenil ] -propionato de terbutilo; FAB 653.
Ej emplo 2 A una solución de 1 g de (2S)-2-butilsulfonamido-3- [4- (4-N-benciloxicarbonil-guanidino- 4 -oxo-butiloxi ) fenil] -propionato de terbutilo en 18 mi de dioxano y 2 mi de agua se agregan 250 mg de paladio (10% sobre carbón activado) y se hidrogena durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de remover el catalizador y de trabajar el producto de manera usual se obtiene 0,78 g de (2S)-2-butilsulfonamido- 3- [4- (4-guanidino-4-oxo-but iloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo; FAB 485.
De manera análoga se obtiene, a partir de ( 2S ) -2 -[( S ) -canfo-l 0-sul fonamido] -3- [4- ( 4 -N-benciloxicarbonil-guanidino-4 -oxo-butiloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo, el (2S)-2-[(S) -canfo-l 0-sulfonamido] -3-[4-(4- guanidino-4 -oxo-butiloxi ) -fenil] -propionato de terbutilo; FAB 579 y a partir de ( 2S ) -2- 1 olilsulfonamido-3- [ 4 - ( 4 -N-benciloxicarbonil-guanidino-4-oxo-butiloxi)-fenil ] -propionato de terbutilo, el ( 2S ) -2-tolilsulfonamido- 3- [4- (4-guanidino- 4 -oxo-butiloxi ) -fenil] -propionato de terbutilo; FAB 519.
E j emplo 3 A una solución de 0,78 g de (2S)-but ilsulfonamido-3- [ 4 ( 4 -guanidino-4 -oxo-butiloxi ) fenil ] -propionato de terbutilo en 20 mi de diclorometano se agregan 2 mi de TFA y se agita durante 12 horas. Después de trabajar la mezcla de manera usual y de liofilizar se obtiene 0,87 g de ácido ( 2 S ) -2 -butilsulfonamido-3- [ 4 - ( 4 -guanidino-4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato, al estado de polvo amorfo blanco; FAB 429.
De manera análoga se obtiene, • a partir de ( 2S ) -2 -[( S ) -canfo-l 0-sul fonamido] -3-[4- ( 4 -guanidino-4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propionato de terbutilo, el ácido (2S ) -2- [ (S) -canfo-10-sulfonamido] -3- [4- (4-guanidino-4-oxo-butiloxi) -fenil] - propiónico, trifluoroacetato; FAB 523 y a partir de ( 2 S ) -2 -tolilsulfonamido-3- [ 4 - ( 4 -guanidino- 4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propionato de terbutilo , el ácido (2S) -2-tolilsulfonamido-3- [4- (4- guanidino-4 -oxo-butiloxi ) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato; FAB 463.
Ejemplo 4 A una solución de 50 mg de ácido (2S)-2-butilsulfonamido-3- [4- ( 4 -guanidino-4 -oxo-butiloxi )- fenil ] -propiónico , trifluoroacetato, en 5 mi de piridina se agregan a 0o 10 ul de cloruro de acetilo y se agita durante 2 horas. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtiene 0,027 g de ácido ( 2S ) -2-butilsulfonamido-3- [ 4 - ( -N-acetilguanidino- 4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propiónico; FAB 471.
De manera análoga se obtiene, a partir del ácido ( 2 S ) -2 - [ ( S ) -canfo-l 0 -sulfonamido] -3- [4- ( 4 -guanidino-4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato, el ácido (2S ) -2- [ (S) -canfo-10-sulfonamido] -3- [4- ( 4-N-acetilguanidino-4 -oxo-butiloxi ) - fenil ] -propiónico , FAB 565 y a partir del ácido ( 2S ) -2 -tolil sulfonamido-3- [ -( 4 -guanidino- 4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato, el ácido (2S) -2-tolilsulfonamido-3- [4- (4-N- acet il-guanidino-4 -oxo-butiloxi ) -fenil] - propiónico, FAB 505.
Ejemplo 5 A una solución de 0,05 g de (2S)-2-butilsulfonamido-3- [4- (4-N-benciloxicarbonil-guanidino-4 -oxo-butiloxi ) fenil ] -propionato de terbutilo en 5 mi de diclorometano se agrega 1 mi de TFA y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtiene 0,045 g de ácido (2S)-2-butilsulfonamido- 3- [4- (4-N-benciloxicarbonil-guanidino-4 -oxo-butiloxi ) fenil] -propiónico; FAB 563.
De manera análoga se obtiene, a partir de ( 2S ) -2 -[( S ) -canfo-l 0-sul fonamido] -3-[4-(4-N-benciloxicarbonil-guanidino-4-oxo-butiloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo, el ácido (2S) -2- [ (S) -canfo-l 0-sulfonamido] -3- [4-(4-N-benciloxicarbonil-guanidino-4-oxo- butiloxi ) -fenil ] -propiónico , FAB 657 y a partir de ( 2 S ) -2- 1 olilsulfonamido-3- [ - ( 4 -N-benci loxi carbonil -guanidino- 4 -oxo-butiloxi )-fenil ] -propionato de terbutilo, el ácido (2S) -2 -tolil sulfonamido-3- [4- (4-N- benciloxicarbonil-guanidino-4-oxo-butiloxi)- fenil] -propiónico, FAB 597.
Ej emplo 6 A una solución de 0,1 de ácido (2S)-2-[(S)-canfo-10-sulfonamido] -3- [4- ( 4 -guanidino- 4 -oxo-but iloxi ) -fenil ] -propiónico , trifluoroacetato, en 10 mi de etanol se agregan 5 mg de ácido p-toluensulfónico y se agita durante 72 horas a temperatura ambiente. Después de trabajar la mezcla de reacción de manera usual y de liofilizar se obtiene 0,055 mg de (2S)-2-[(S)-canfo-10-sulfonamido] -3- [4- (4 -guanidino- 4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propionato de etilo; FAB 551.
De manera análoga se obtiene, a partir del ácido ( 2 S ) -2 -buti lsulfonamido-3- [ 4 -( 4 -guanidino-4 -oxo-bu iloxi ) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato, el (2S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (4-guanidino- 4 -oxo-butiloxi ) -fenil ] -propionato de etilo, y a partir del ácido ( 2 S ) -2 -1olil sul fonamido-3 - [ 4 - (4-guanidino-4-oxo-butiloxi) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato, el ( 2S ) -2 -tolil sulfonamido- 3- [4- (4-guanidino- 4 -oxo-butiloxi ) -fenil ] -propionato de etilo, FAB 491.
Ejemplo 7 De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene, por reacción del éster terbutílico de benciloxicarbonil-L-p-amino-fenilalanina y 1-cloro-4 -etoxi-butan-1 , 4-diona , el (2S)-2-benciloxicarboxamido-3 - [4- (3-etoxi-3-oxo-propilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo. Al remover el grupo protector Z se obtiene el (2S) -2-amino-3- [4- (3-etoxi-3-oxo-propilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo ("C") .
A continuación se obtiene, por reacción de "C" con cloruro de 1 butanosulfonilo, el (2S) -2 -butil sulfonamido- 3- [4- (3-etoxi-3- oxo-propilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo con cloruro de 4 -t olilsulfonilo el (2S) -2-tolilsulfonamido-3- [4-(3-etoxi-3- oxo-propilcarboxamido ) -fenil] -propionato de terbutilo y con cloruro de ( S )-( + ) -canfo-l 0 sulfonilo, el (2S)-2-[(S) -canfo-l 0-sulfonamido] -3- [4- (3- etoxi-3 -oxo-propil carboxamido) -fenil ] - propionato de terbutilo.
Por escisión del éster etílico se obtiene, a partir de los compuestos mencionados, el (2S ) -2 -butil sulfonamido- 3- [4- (2-carboxi-etilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo, el (2S) -2-tolilsulfonamido- 3- [4- (2 -carboxi -etilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo y el (2S) -2- [ (S) -canfo-l 0-sul fonamido ] -3- [4- (2-carboxi-et ilcarboxamido ) -fenil] -propionato de terbutilo .
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene, por reacción de estos últimos compuestos de Z-guanidina, el (2S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (3-N-benciloxicarbonil-guanidino-3-oxo-propilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo, el (2S) -2-tolilsulfonamido-3- [4- (3-N-benciloxicarbonil-guanidino-3-oxo-propilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo y el (2S) -2- [ (S) -canfo-10-sulfonamido] -3- [4- (3-N-benciloxicarbonil-guanidino-3-oxo-propilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo.
La escisión del grupo protector Z se lleva a cabo de manera análoga a la del ejemplo 2 y se obtienen los compuestos siguientes: (2S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (3-guanidino-3-oxo-propilcarboxamido ) -fenil] -propionato de terbutilo, (2S) -2-tolilsulfonamido-3- [4- (3-guanidino-3-oxo-propilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo, y (2S) -2- [ (S) -canfo-l 0-sulfonamido ] -3- [4- (3-guanidino-3-oxo-propilcarboxamido ) -fenil] -propionato de terbutilo.
De manera análoga a la del ejemplo 3 se escinde el éster terbutílico con TFA y se obtiene el ácido (2S ) -2-butilsulfonamido-3- [4- (3-guanidino- 3 -oxo-propil carboxamido) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato, el ácido (2S) -2-tolilsulfonamido-3- [4- (3' guanidino-3-oxo-propilcarboxamido ) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato y el ácido ( 2S ) -2 -[( S ) -canfo-l 0-sulfonamido ] -3- [ 4 - ( 3 -guanidino-3-oxo-propil carboxamido) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato.
De manera análoga a la del ejemplo 4 se obtienen los compuestos siguientes por reacción de los últimos compuestos con cloruro de acetio: ácido (2S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (3-N-acetil-guanidino-3-oxo-propilcarboxamido ) -fenil] -propiónico , ácido (2S) -2 -tolil sulfonamido- 3- [4- (3-N-acetil-guanidino-3-oxo-propilcarboxamido ) -fenil] -propiónico y ácido (2S) -2- [ (S) -canfo-l 0-sulfonamido] -3- [4- (3- N-acetil-guanidino-3-oxo-propilcarboxamido)-fenil] -propiónico.
De manera análoga a la del ejemplo 5 se obtienen, por tratamiento con TFA de (2S ) -2 -butilsulfonamido-3- [4- (3-N-benciloxicarbonil-guanidino-3-oxo-propilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo, (2S) -2 -tolil sulfonamido- 3- [4-(3-N-benciloxicarbonil-guanidino-3-oxo-propilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo y (2S) -2- [ (S) -canfo- 10- sulfonamido] -3-[4-(3-N-benciloxicarbonil-guanidino-3-oxo-propilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo, los compuestos siguientes: ácido (2S) -2 -butil sulfonamido-3- [4- (3-N-benciloxicarbonil-guanidino-3-oxo-propilcarboxamido) -fenil] -propiónico, ácido (2S) -2-tolilsulfonamido-3- [4- (3-N-benciloxicarbonil-guanidino-3-oxo-propil carboxamido ) -fenil] -propiónico y ácido (2S) -2- [ (S) -canfo-10-sulfonamido] -3- [4- (3-N-benciloxicarbonil-guanidino-3-oxo-propilcarboxamido ) -fenil] -propiónico.
E j emplo De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene, por reacción del éster terbutílico de benciloxicarbonil-L-p-aminofenilalanina y 1-cloro-5-etoxi-pentan-1 , 5-diona , el (2S)-2-benciloxicarboxamido-3- [4- (4-etoxi-butilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo.
Al remover el grupo protector Z se obtiene el ( 2 S ) -2-amino-3- [4- (4-etoxi-butilcarboxamido) -fenil] -propionato de terbutilo ("D") .
A continuación se obtiene, por reacción de "D" con cloruro de 1-butanosulfonilo , el (2S) -2 -butil sulfonamido- 3- [4- (4-etoxi- but ilcarboxamido ) -fenil] -propionato de terbutilo, con cloruro de -tolilsulfonilo, el (2S) -2 -tolil sulfonamido- 3- [4- (4-etoxi- butilcarboxamido ) -fenil] -propionato de terbutilo y con cloruro de ( S )-( + ) -canfo-l 0 -sulfonilo , el (2S) -2- [ (S) -canfo-10-sulfonamido] -3- [4- (4- etoxi -butilcarboxamido) -fenil] -propionato de terbutilo .
A partir de estos compuestos se obtienen, por escisión del éster etílico, el (2S)-2-butilsulfonamido-3-[4-(3-carboxi-propilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo, el (2S) -2-tolilsulfona ido-3- [4- (3-carboxi-propilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo y el (2S) -2- [ (S) -canfo- 1 O -sulfonamido ] -3- [4- (3- carboxi-propilcarboxamido) -fenil] -propionato de terbutilo .
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene, por reacción de estos últimos compuestos con Z-guanidina, el (2S) -2 -butil sulfonamido-3- [4-(4-N-benciloxicarbonil-guanidino-4-oxo-butilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo, el (2S) -2 -tolil sulfonamido- 3- [ 4 - (4-N-benciloxicarbonil-guanidino-3-oxo-butilcarboxamido) -fenil ] -propionato de terbutilo y el (2S) -2- [ (S) -canfo-10-sulfonamido] -3- [4- (4-N-benciloxicarbonil-guanidino-3-oxo-butilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo.
La escisión del grupo protector Z se lleva a cabo de manera análoga a la del ejemplo 2 y se obtienen los compuestos siguientes: (2S) -2-butilsulfonamido-3- [ 4 -guanidino- -oxo-but ilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo, (2S) -2-tolilsulfonamido-3- [4-guanidino-4-oxo-butí lcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo y (2S) -2- [ (S) -canfo-l 0 -sulfonamido] -3- [ guanidino- -oxo-butilcarboxamido ) -fenil] -propionato de terbutilo.
De manera análoga a la del ejemplo 3 se escinde el éster terbutílico con TFA y se obtiene el ácido ( 2S ) -2-butilsulfonamido-3- [ 4 -guanidino-4 -oxo-butilcarboxamido) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato, el ácido ( 2 S ) -2 -tolilsulfonamido-3- [ 4 -guanidino-4 -oxo-butilcarboxamido) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato y el ácido ( 2 S ) -2 - [ ( S ) -canfo- 10 -sul fonamido ] - 3 - [ 4 -guanidino-4 -oxo-butilcarboxamido ) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato.
De manera análoga a la del ejemplo 4 se obtienen los compuesto siguientes por reacción de los últimos compuestos con cloruro de acetilo: ácido (2S) -2-butilsulfonamido-3- [4-N-acetil-guanidino- 4 -oxo-but ilcarboxamido ) -fenil] -propióni co , ácido ( 2S ) -2 -tolil sulfonamido- 3- [4-N-acetil-guanidino- 4 -oxo-butilcarboxamido ) -fenil] -propiónico y ácido (2S) -2- [ (S) -canfo-10-sulfonamido] -3- [4-N-acetil-guanidino-4 -oxo-butilcarboxamido ) -fenil] -propiónico .
De manera análoga a la del ejemplo 5 se obtienen, por tratamiento con TFA de (2S) -2-butilsulfonamido-3- [4-N-bencilcarbonil-guanidino-4 -oxo-butilcarboxamido ) -fenil] -propionato de terbutilo, (2S ) -2-tolilsulfonamido-3- [4-N-bencilcarbonil-guanidino-4 -oxo-butilcarboxamido ) -fenil] -propionato de terbutilo y (2S)-2-[(S) -canfo-l 0-sulfonamido] -3-[4-N-behcilcarbonil -guanidino- 4 -oxo-butilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo, los compuestos siguientes: ácido (2S)-2-butilsulfonamido-3-[4-N-benciloxicarbonil-guanidino- -oxo-butilcarboxamido ) -fenil] -propiónico, ácido (2S) -2-tolilsulfonamido-3- [4-N-benciloxicarbonil-guanidino- 4 -oxo-but ilcarboxamido ) -fenil] -propiónico y ácido (2S) -2- [ (S) -canfo-10-sulfonamido] -3- [4-N-benciloxicarbonil -guanidino- 4 -oxo-butilcarboxamido) -fenil] -propiónico.
E j emplo 9 De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene, por reacción del éster terbutílico de benciloxicarbonil-L-p-amino-fenilalanina y 1-cloro-3-etoxi-propan-l , 3-diona , el (2S)-2-benciloxicarboxamido-3- [4- (2-etoxi-2-oxo-e tilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo. Al remover el grupo protector Z se obtiene el ( 2 S ) -2-amino-3-[4- (2-etoxi-2-oxo-etilcarboxamido) -fenil ] -propionato de terbutilo ("E") .
A continuación se obtiene, por reacción de "E" con cloruro de 1-butanosulfonilo , el (2S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (2-etoxi-2- oxo-etilcarboxamido) -fenil] -propionato de terbutilo con cloruro de 4 -tolilsulfonilo , el (2S) -2-tolilsulfonamido-3- [4- (2-etoxi-2- oxo-etilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbuti lo y con cloruro de ( S )-(+) -canfo-l 0-sulfonilo , el (2S)-2-[(S) -canfo-l 0-sulfonamido] -3- [4- (2- etoxi -2 -oxo-etilcarboxamido) -fenil] -propionato de terbutilo.
A partir de estos compuesto se obtienen, por escisión del éster etílico, el (2S ) -2-butilsulfonamido-3- [4- (carboxi-metilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo, el ( 2S ) -2 -tolil sulfonamido-3- [4- (carboxi-metilcarboxamido) -fenil ] -propionato de terbutilo y el (2S) -2- [ (S) -canfo-l 0-sul fonamido] -3- [4- ( carboxi-met ilcarboxamido ) -fenil] -propionato de terbutilo .
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene, por reacción de estos últimos compuestos con Z-guanidina, el (2S) -2-butilsulfonamido- 3- [4- (2-N-benci loxicarbonil-guanidino-2 -oxo-etilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo, el (2S) -2 -tolil sulfonamido- 3- [4-(2-N-benci loxi carbonil -guanidino-2 -oxo-etilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo y el ( 2 S ) -2 - [ ( S ) -canfo- 10-sul fonamido ] -3 - [ 4 - ( 2 -N-benciloxicarbonil-guanidino-2-oxo-etilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo.
La escisión del grupo protector Z se lleva a cabo de manera análoga a la del ejemplo 2 y se obtienen los compuestos siguientes: ( 2 S ) -2-butilsulfonamido-3- [4- ( 2 -guanidino-2 -oxo-etilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo, (2S) -2-tolilsulfonamido-3- [4- ( 2 -guanidino-2 -oxo-etilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo y (2S) -2- [ (S) -canfo-l 0-sulfonamido] -3- [4- (2-guanidino-2 -oxo-etilcarboxamido) -fenil] -propionato de terbutilo.
De manera análoga a la del ejemplo 3 se escinde el éster terbutílico con TFA y se obtiene el ácido (2S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (2-guanidino-2 -oxo-etilcarboxamido) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato, el ácido (2S) -2 -tolilsul fonamido-3- [4- (2-guanidino-2 -oxo-e tilcarboxamido ) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato y el ácido ( 2 S ) -2 - [ ( S ) -canfo-l 0-sulfonamido] -3 - [ 4 -( 2-guanidino-2-oxo-et ilcarboxamido ) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato.
De manera análoga a la del ejemplo 4 se obtienen los compuestos siguientes por reacción de los últimos compuestos con cloruro de acetilo: ácido (2S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (2-N-acetil-guanidino-2 -oxo-etilcarboxamido ) -fenil] -propiónico , ácido (2S) -2 -tolil sulfonamido- 3- [4- (2-N-acetil-guanidino-2-oxo-etilcarboxamido) -fenil] -propiónico y ácido (2S) -2- [ (S) -canfo-l 0-sulfonamido] -3- [4- (2-N-acetil-guanidino-2-oxo-etilcarboxamido) -fenil] -propiónico .
De manera análoga a la del ejemplo 5 se obtienen, por tratamiento con TFA de (2S) -2-butilsulfonamido-3- [4-(2-N-benciloxicarbonil-guanidino-2-oxo-et ilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo, (2S) -2 -tolil sulfonamido- 3- [4-(2-N-benciloxicarbonil-guanidino-2-oxo-et ilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo y (2S) -2- [ (S) -canfo-l 0-sulfonamido] -3-[4-(2-N-benciloxi carbonil -guanidino-2 -oxo-etilcarboxamido ) -fenil ] -propionato de terbutilo, los compuestos siguientes: ácido (2S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (2-N-benciloxicarbonil-guanidino-2-oxo-etilcarboxamido ) -fenil] -propiónico, ácido (2S) -2 -tolil sulfonamido- 3- [4- (2-N-benciloxicarbonil-guanidino-2-oxo-etilcarboxamido ) -fenil] -propiónico y ácido (2S) -2- [ (S) -canfo-l 0-sulfonamido] -3- [4- (2-N-benciloxicarbonil -guanidino-2 -oxo-etilcarboxamido ) -fenil] -propiónico.
Ej emplo 10 De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene, por reacción del éster terbutílico de benciloxicarbonil-L-t irosina y 5-bromovaleria to de etilo, el ( 2 S ) -2-benciloxicarboxamido-3- [ 4 - ( 5-etoxi-5-oxo-pentiloxi) -fenil] -propionato de terbutilo. Al remover el grupo protector Z se obtiene el ( 2S ) -2-amino-3- [ 4 - ( 5 -etoxi-5-oxo-pentiloxi) -fenil] -propionato de terbutilo ("F") .
A continuación se obtiene, por reacción de "F" con cloruro de 1-butanosulfonilo , el (2S) -2-butilsufonamido-3- [4- (5-etoxi-5-oxo- pent iloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo con cloruo de 4 -tolilsulfonilo , el (2S) -2-tolilsufonamido-3- [4- (5-etoxi-5-oxo- pent iloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo y con cloruro de ( S )-( + ) -canfo-l 0-sulfonilo , el (2S) -2- [ (S) -canfo- 10 -sufonamido] -3- [4- (5- etoxi-5-oxo-pentiloxi) -fenil] -propionato de terbutilo .
A partir de estos compuestos se obtiene, por escisión del éster etílico, el (2S) -2-butilsufonamido-3- [4- (5-carboxi-butiloxi )- fenil ] -propionato de terbutilo, el (2S) -2-tolilsufonaraido-3-[4- (5-carboxi-buti loxi )- fenil ] -propionato de terbutilo y el el ( 2 S ) -2 - [ ( S ) -canfo- 10 -sufonamido ] -3 - [ 4 - ( 5-carboxi-butiloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo.
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene, por reacción de estos últimos compuestos con Z-guanidina, el (2S) -2 -butil sufonamido- 3- [4- (5-N-benciloxicarbonil-guanidino-5-oxo-pentiloxi)-fenil ] -propionato de terbutilo, el (2S) -2 -tolil sufonamido- 3- [4- (5-N-benciloxicarbonil-guanidino-5-oxo-pentiloxi)-fenil ] -propionato de terbutilo y el (2S) -2- [ (S ) -canfo-10-sufonamido] -3- [4- (5-N-benciloxicarbonil-guanidino-5-oxo-pentiloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo.
La escisión del grupo protector Z se lleva a cabo de manera análoga a la del ejemplo 2 y se obtienen los compuestos siguientes: (2S) -2-butilsufonamido-3- [4- (5-guanidino-5-oxo-pentiloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo, ( 2 S ) -2-tolilsufonamido-3-[4- (5-guanidino-5-oxo-pent i loxi )- feni 1 ] -propionato de terbutilo y (2S) -2- [ (S) -canfo- 10-sufonamido ] -3- [4- (5-guanidino-5-oxo-pentiloxi ) -fenil] -propionato de terbutilo .
De manera análoga a la del ejemplo 3 se escinde el éster terbutílico con TFA y se obtiene el ácido ( 2 S ) -2 -butilsufonamido-3 - [ 4 - ( 5-guanidino-5-oxo-pentiloxi) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato; FAB 443 el ácido ( 2S ) -2-tolilsufonamido-3- [ - ( 5-guanidino- 5-oxo-pentiloxi ) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato; FAB 477 y el ácido ( 2S ) -2 -[( S ) -canfo-l 0-sufonamido] -3- [ 4 - ( 5-guanidino-5-oxo-pentiloxi ) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato; FAB 537.
De manera análoga a la del ejemplo 4 se obtienen los compuestos siguientes por reacción de los últimos compuestos con cloruro de acetilo: ácido (2S) -2-butilsufonamido-3-[4- (5-N-acetil-guanidino-5-oxo-pentiloxi ) -fenil] -propiónico, ácido (2S)-2-tolilsufonamido-3-[4-(5-N-acetil-guanidino-5-oxo-pentiloxi) -fenil] -propiónico y ácido ( 2 S ) -2 - [ ( S ) -canfo-l 0-sufonamido] -3- [ 4 - ( 5-N-acetil-guanidino-5-oxo-pentiloxi) -fenil] -propiónico .
De manera análoga a la del ejemplo se obtienen, por tratamiento con TFA de (2S) -2 -butilsufonamido- 3- [4- (5-N-benciloxicarbonil-guanidino-5-oxo-pentiloxi) fenil ] -propionato de terbutilo, (2S) -2 -tolil sufonamido- 3- [4-(5-N-benciloxicarbonil-guanidino-5-oxo-pentiloxi)-fenil ] -propionato de terbutilo y (2S)-2-[(S) -canfo-l 0-sufonamido] -3- [4- (5-N-benciloxicarbonil-guanidino-5-oxo-pentiloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo, los compuestos siguientes: ácido (2S)-2-butilsufonamido-3-[4-(5-N-benciloxi carbonil -guanidino-5-oxo-pentiloxi)-fenil ] -propiónico ; FAB 577 ácido (2S) -2 -tolil sufonamido- 3- [4- (5-N-benciloxi carbonil -guanidino-5-oxo-penti loxi )-fenil] -propiónico y ácido (2S) -2- [ (S) -canfo-10-sufonamido] -3- [4- (5-N-benciloxicarbonil-guanidino-5-oxo-pentiloxi ) -fenil] -propiónico; FAB 671.
E j emplo 11 De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene, por reacción del éster terbutílico de la benciloxicarbonil-L-t irosina con 5-bromo-2-oxo-valeronitrilo, el ( 2 S ) -2 -benciloxi-carboxamido-3-[4- (4 -ciano- 4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propionato de terbutilo.
Al remover el grupo protector Z se obtiene el (2S) -2-amino-3- [4- (4-ciano-4-oxo-butiloxi) -fenil] -propionato de terbutilo ("G") .
Por reacción de "G" con cloruro de 1 -butanosulfonilo se obtiene el (2S)-2-butilsulfonamido-3- [4- (4 -ciano- 4 -oxo-butiloxi) -fenil ] -propionato de terbutilo ("H") .
Durante 12 horas se caliente a reflujo una solución de "H" y cantidades equimolares de clorhidrato de hidroxilamina y bicarbonato de sodio en i sopropanol /agua 6:1. Después de trabajar la mezcla de reacción de manera usual se obtiene el (2S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (5-amino-5-N-hidroxilimino-4-oxo-pentiloxi) -fenil] -propionato de terbutilo ("J") .
Se hidrogena una solución de "J" en ácido acético con un catalizador de paladio (10% sobre carbón activado) durante 12 horas a temperatura ambiente y presión normal. Después de separar el catalizador y de trabajar el producto de manera usual se obtiene el ácido ( 2S ) -2-but il sul fonamido-3- [4- (4-amidino-4-oxo-butiloxi) -fenil] -propiónico.
E j emplo 12 De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene, por reacción de N-benciloxicarbonil-N-e til-guanidina con (2S)-2-butilsulfonamido-3-[4-(3-carboxi-propiloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo, el (2S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (4-N- benciloxicarbonil-N-etil-guanidino-4-oxo- butiloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo; FAB 647 con (2S)-2-[(S) -canfo- 10 -sulfonamido] -3-[4-(3-carboxi-propiloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo, el (2S)-2-[(S) -canfo-l 0-sulfonamido] -3- [4- (3- benciloxicarboni 1-N-etil -guanidino- 4 -oxo- butiloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo; FAB 741 y con ( 2S ) -2-tolilsulfonamido-3- [ 4 - ( 3-carboxi-propiloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo, el (2S) -2-tolilsulfonamido-3- [4- (4-N- benciloxicarbonil-N-etil-guanidino-4 -oxo- butiloxi ) -fenil ] -propionato de terbutilo; FAB 681.
El grupo protector Z se separa de manera análoga a la descrita en el ejemplo 2 y se obtienen los siguientes compuestos: ( 2S ) -2-butilsulfonamido-3- [4- (4-N-etil-guanidino-4-oxo-butiloxi) -fenil] -propionato de terbutilo; FAB 513 (2S) -2- [ (S) -canfo-l 0-sulfonamido] -3-[4-(4-N-etil-guanidino- 4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propionato de terbutilo; FAB 607 y (2S) -2-tolilsulfonamido-3- [4- (4-N-etil-guanidino- 4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propionato de terbutilo; FAB 547.
De manera análoga a la del ejemplo 3 se escinde el éster terbutílico con TFA y se obtiene el ácido (2S) -2 -butil sul fonamido-3- [4- (4-N-etil-guanidino-4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato; FAB 457 el ácido (2S) -2- [ (S) -canfo-l 0-sulfonamido ] -3- [4-(4-N-etil-guanidino-4-oxo-butiloxi) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato; FAB 551 y el ácido ( 2 S ) -2 -tolilsulfonamido-3- [ 4 - ( 4 -N-etil-guanidiño- 4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propiónico, trifluoroacetato; FAB 491.
E j emplo 13 Se agita una solución de 3,5 g de éster bencílico de BOC-L-tirosina , 5,5 g de bromoacetato de terbutilo, 2,61 g de carbonato de potasio y 250 mg de 18-crown-6 en 100 mi de tolueno durante 12 horas a 85°. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtienen 4,35 g de ("s)-2-terbutoxicarboxamido-3- (4- ( terbutoxicarbonilmetoxi ) -fenil) -propionato de bencilo ("K"); FAB 486.
Se agita una solución de 4,3 g de "K" en 20 mi de diclorometano y 100 mi de HCl 3N en éter dietílico durante 6 horas a temperatura ambiente.
Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtienen 2,8 g de ( 2 S ) -2 -amino-3- ( 4 - (terbutoxicarbonilmetoxi) -fenil) -propionato de bencilo ("L"); FAB 386.
A una solución de 2,8 g de "L" en 50 mi de diclorometano se agregan 3,7 g de trietilamina y 3,64 g de cloruro de (R)-canfo-lO-sulfonilo y se agita durante 2 horas. Después de trabajar la mezcla de manera usual y de purificar por cromatografía sobre gel de sílice ( tolueno : acetona 10:1) se obtiene 3,8 g de ( 2S ) -2- ( (R) -canfor-10- sulfonamido) -3- (4- (terbutoxicarbonil -metoxi) - fenil ) -propionato de bencilo ("M"); FAB 600.
Se disuelven 2,5 g de "M" en 5 mi de ácido trifluoroacético y se agita durante 2 horas. Se trabaja la mezcla de manera usual y se obtiene 1,9 g de (2S) -( (R) -canfo-10-sulfonamido) -3- (4- ( carboximetoxi ) -fenil ) -propionato de bencilo ("N") ; FAB 544.
Durante toda una noche se agita a temperatura ambiente una solución de 1 g de "N", 270 mg de sulfato de 2 -aminoimidazol , 770 mg TBTÜ, 85 mg de HOBt y 1,3 g de trietilamina en 30 mi de DMF. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtiene 1 g de ( 2 S ) -2 - ( ( R) -canfo-l 0 -sul fonamido-3- (4- (N- (2-imidazolil) -carboamoil-metoxi) -fenil) -propionato de bencilo ("O"); FAB 609.
Se disuelve 1 g de "O" en 45 mi de dioxano y 5 mi de agua y se hidrogena en presencia de 0,5 g de paladio (10% sobre carbón activado) durante 2 horas y a temperatura ambiente. Después de remover el catalizador, trabar la mezcla de reacción de manera usual, cromatografiar por HPLC a escala preparativa (RP-18; gradiente de elusión acetonitrilo/agua + 0,3% TFA 1:99 hasta 99:1 en una hora) y liofilizar se obtienen 180 mg de ácido (2S) -2- ( (R) -canfo-l 0-sulfonamido) -3-(4-(N-(2-imidazolil) -carboamoilme toxi ) -fenil) -propiónico, trifluoroacetato; FAB 519.
Ejemplo 14 De manera análoga a la preparación de "O" se obtiene, por reacción de ( 2 S ) -2- ( ( R) -canfo- 10-sulfonamido) -3- (4- (3-carboxipropoxi) -fenil) -propionato de terbutilo ("P") con 2-aminobenzimidazol, el (2S)-2-((R) - can fo-10-sulfonamido) -3- (4- (3- (N- (2-benzimidazolil) -carbamoil ) -propoxi) - fenil ) -propionato de terbutilo.
Por escisión del éster con TFA se obtiene el ácido ( 2 S ) -2 -(( R) -canfo-l 0-sul fonamido ) -3- (4- (3- (N- (2-benzimidazolil) -carbamoil) - propoxi) -fenil) -propiónico, trifluoroacetato; FAB 597.
De manera análoga se obtiene, por reacción de "P" con 2-aminoimdazol y escisión subsiguiente del éster, el ácido el ( 2 S ) -2 -(( R) -canfo- 10-sul fonamido ) - 3-(4-(3-(N-(2-imidazolil) -carbamoil ) -propoxi) - fenil ) -propiónico , trifluoroacetato; FAB 547; con 5-aminotet razol y escisión subsiguiente del éster el ácido ( 2S ) -2- (( R) -canfo-l 0-sulfonamido ) -3- (4-(3-(N-(5-tetrazolil) -carbamoil ) -propoxi) - fenil ) -propiónico , trifluoroacetato; FAB 549; con 3-aminoimidazol y escisión subsiguiente del éster , el ácido ( 2S ) -2 -(( R) -canfo-l 0-sul fonamido ) -3- (4- (3- (N- (3-imidazolil) -carbamoil) -propoxi) - feni 1 ) -propióni co , trifluoroacetato; FAB 547; con 2-aminot iazol y escisión subsiguiente del éster , el ácido ( 2S ) -2- (( R) -canfo-l 0-sulfonamido ) -3- (4-(3-(N-(2-tiazolil) -carbamoil ) -propoxi) - fenil ) -propiónico , trifluoroacetato; FAB 564; y con 2 -aminometil-benzimidazol y escisión subsiguiente del éster, el ácido (2S ) -2- ( (R) -canfo-10-sulfonamido) -3- (4- (3- (N- (benzimidazol-2-ilmetil) -carbamoil) - propoxi) -fenil) -propiónico, trifluoroacetato; FAB 583.
Ejemplo 15 Se agita una solución de 250 mg de ácido el ácido (2S)-2-((R) -canfo-l 0-sul fonamido ) -3- (4- (3- (N- (2-benzimidazolil) -carbamoil ) -propoxi) -fenil) -propiónico y 25 mg de ácido tolueno- 4 -sul fóni co en 25 mi de etanol durante 7 días y a temperatura ambiente. Después de trabajar el producto de manera usual se obtienen 170 mg de (2S)-2-((R)-canfo-l 0-sulfonamido) -3-(4-(3-(N-(2-benzimidazolil) -carbamoil) -propoxi) -fenil) -propionato de etilo; FAB 625.
De manera análoga se obtiene el (2S)-2-((R)-canfo-l 0-sulfonamido) -3-(4-(3-(N- ( 2 -imidazolil ) -carbamoil ) -propoxi ) -fenil ) -propionato de etilo; FAB 575.
Los ejemplos que siguen se refieren a las preparaciones farmacéuticas.
Ejemplo A: frascos para inyecciones El pH de una solución de 100 g de una sustancia activa de fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a 6,5 con ácido clorhídrico 2 N, luego se filtra en condiciones estériles, se introduce esta solución dentro de los frascos, se liofiliza y finalmente se cierran los frascos en condiciones estériles. Cada frasco para inyección contiene 5 mg de la sustancia activa.
Ejemplo B: supositorios Se funde una mezcla compuesta por 20 g de una sustancia activa de fórmula I, 100 g de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, se vierte la masa fundida dentro de los moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa.
Ejemplo C: solución Se prepara una solución con 1 g de sustancia activa de fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 x 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 x 12 H20, 0,1 g de cloruro de benzalconio y 940 mi de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6,8, se lleva a un volumen de 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede ser empleada en forma de gotas para los ojos.
Ejemplo D: pomada En condiciones asépticas se mezclan 500 mg de una sustancia activa de fórmula I con 99,5 g de vaselina .
Ejemplo ?: tabletas Una mezcla compuesta por 1 kg de una sustancia activa de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se comprime en forma de tabletas, de manera tal que cada tableta contenga 10 mg de la sustancia activa.
Ejemplo F: grageas Se forman las tabletas de manera análoga a la descrita en el ejemplo E y luego se recubren de manera usual con un baño de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G: cápsulas Con 2 kg de una sustancia activa de fórmula I se llenan cápsulas de gelatina dura, de manera tal que cada cápsula contenga 20 mg de la sustancia activa .
Ejemplo H: ampolle-tas Una solución de 1 kg de una sustancia activa de fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en condiciones estériles. Se llenan las ampolletas con esta solución y luego se liofilizan y se cierran en condiciones estériles. Cada ampolleta contiene 10 mg de la sustancia activa.
Ejemplo I : solución inhalante en aerosol Se disuelven 14 g de una sustancia activa de fórmula I en 10 L de solución isotónica de NaCl. Con esta solución se llenan recipientes comerciales que posee un mecanismo vaporizador. La solución puede ser inhalada por la boca o la nariz. Cada rociada (aproximadamente 0,1 mi) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (11)

Reivindicaciones
1. Compuestos caracterizados porque responden a la fórmula I en donde X está ausente o representa alquileno, arileno, cicloalquileno de 4 a 8 átomos de C o heterocicloalquileno con 1 a 3 átomos de N, 0 y/o S que puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustuido con A," oxo y/o R4 Y, independientemente uno del otro, están ausentes o representan alquileno, 0, S, NH, C(=0), CONH, NHCO, C(=S), S02NH, NHS02, CA=CA' o -C=C-, RJ representa H2N-C(=NH) ó H2N-(C=NH) -NH, en donde los grupos de amino primarios también pueden estar protegidos con grupos protectores de amino convencionales o pueden estar sustituidos una, dos o tres veces con A, Ar o R5, NH-CH2-R6, NH-R6, NH-C ( =NH ) -NH-R6 ó R6, R' representa A, Ar o aralquileno, R' representa H o A, R' representa H, Hal, OA, NHA, NAA ' , -NH- acilo, -O-acilo, CN, N02, SA, SOA, S02A, S02Ar, ó S03H, R- representa alcanoilo o cicloalcanoilo de 1 a 18 átomos de C, en el cual uno, dos o tres grupos de metileno pueden estar reemplazados por N, O y/o S, Ar-CO- ó Ar- alquileno-CO-, A, A' representan independientemente H, o bien alquilo o cicloalquilo de 1 a 15 átomos de C no sustituido o mono, di o trisustituido con R y en donde uno, dos o tres grupos de metileno pueden estar reemplazados por N, O y/o S, Ar representa un sistema de anillo aromático de uno o dos núcleos y con 0, 1, 2, 3 0 4 átomos de N, 0 y/o S, el cual puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con A y/o R4, R' representa un heterociclo de uno o dos núcleos y con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido con Hal, A, acilo, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N02, =NH o =0, Hal representa F, Cl, Br o I con la condición de que al menos un elemento elegido del grupo formado por X, Y, Z debe ser CH2, y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico .
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque son enantiómeros o diastereómeros de los compuestos de fórmula I.
3. Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, caracterizados porque tienen las denominaciones siguientes: a) ácido (2S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (4-N-acetil-guanidino-4- oxo-butiloxi) -fenil] -propiónico; b) ácido (2S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (4 -guanidino-4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propiónico ; c) ácido (2S) -2- (canfo- 10 -sulf onamido) -3- [4- (4-N-etilguanidino- 4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propiónico; d) ácido (2S) -2- (canfo- 10 -sulf onamido) -3- [4- (4-N-benciloxicarbo- nil-guanidino-4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propiónico; e) ácido (2S) -2- (canfo- 10 -sulf onamido) -3- [4- (4-guanidino-4- oxo-but iloxi) -fenil] -propiónico ,-f ) (2S) -2- (canfo- 10 -sulf onamido) -3- [4- (4 -guanidino-4 -oxo-butiloxi) -fenil] -propionato de etilo; g) ácido (2S) -2-butilsulf onamido-3- [4- (4 -N-etilguanidino-4 -oxo- butiloxi) -fenil] -propiónico; h) ácido (2S) -2-butilsulfonamido-3- [4- (5-guanidino-5-oxo-pen- t iloxi) -fenil] -propiónico; i) ácido (2S) -2- (canfo- 10 -sulf onamido) -3- [4- ( 5 -guanidino- 5 - oxo-pentiloxi) -fenil] -propiónico; j) ácido (2S) -2- (canfo-10-sulfonamido) -3- [4- (3- (lH-imidazol-2- ilcarbamoil) -propoxi) -fenil] -propiónico; k) ácido (2S) -2- (canfo-10-sulfonamido) -3- [4- (3- (lH-benzimidazol- 2-ilcarbamoil) -propoxi) -fenil] -propiónico; y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico .
4. Procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales, caracterizado porque a) se libera un compuesto de fórmula I de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis, b) se hace reaccionar un compuesto de fórmula II (II), en donde R1, R3, R4, X, Y y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III, R -S02-L (III) en donde R2 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y L representa Cl, Br, I, OH o un grupo de OH esterificado y reactivo, o c) se saponifica un éster de fórmula I, o d) se transforma un resto R1 y/o R3 en otro resto R1 y/o R3, y/o e) se . transforma una base o un ácido de fórmula I en una de sus sales por tratamiento con un ácido o una base.
5. Procedimiento para obtener una preparación farmacéutica a base de los compuestos de la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico a una forma de dosificación adecuada, junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido o semilíquido.
6. Preparación farmacéutica a base de los compuestos de la reivindicación 1, caracterizada porque contiene al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico.
7. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, caracterizados porque es antagonista de la GPIIb/IIIa y combatir las trombosis, el infarto de miocardio, las enfermedades coronarias y la arteriesclerosis.
8. Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, caracterizados porque actúan como inhibidores de la integrina av y combatir enfermedades angiogénicas patológicas, trombosis, infarto de miocardio, enfermedades coronarias, arteriesclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones e infecciones.
9. Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, caracterizados porque R2 representa canfo-10-ilo y porque actúan como inhibidores de la integrina av y combaten enfermedades angiogénicas patológicas, trombosis, infarto de miocardio, enfermedades coronarias, arteriosclerosis , tumores, osteoporosis, inflamaciones e infecciones.
10. Empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, dichos compuestos se utilizan para preparar un medicamento .
11. Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, caracterizados porque se utilizan en la elaboración de un medicamento que a su vez se emplea en calidad de inhibidor de la integrina av • Resumen de la Invención El invento se refiere a los compuestos de fórmula I en donde X, Y, Z, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con la condición de que al menos un elemento elegido del grupo formado por X, Y, Z debe ser CH2, y a sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico . El invento también se refiere a un procedimiento para preparar estos compuesto, a las preparaciones farmacéuticas que los contienen y al empleo de los mismos en calidad de inhibidores de la integrina, en particular para la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades del sistema circulatorio, de trombosis, infarto de miocardio, enfermedades coronarias, arteriesclerosis, osteoporosis, procesos patológicos que se mantienen o se propagan por angiogénesis y en la terapia de los tumores.
MXPA/A/1998/010586A 1996-06-28 1998-12-11 Derivados de fenilalanina como inhibidores de laintegrina MXPA98010586A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19625929.0 1996-06-28
DE19654483.1 1996-12-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA98010586A true MXPA98010586A (es) 1999-09-01

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6326403B1 (en) Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors
KR20000022190A (ko) 인테그린 저해제로서의 페닐알라닌 유도체
AU735313B2 (en) Bicyclic aromatic amino acids
US6559144B2 (en) Bicyclic amino acids
RU2234505C2 (ru) Производные хроменона и хроманона в качестве ингибиторов интегринов
US20030171304A1 (en) Pyridine-2-yl-aminoalkyl carbonyl glycyl-$g(b)-alanine and derivatives thereof
CZ20031775A3 (cs) Derivát močoviny a urethanu jakožto inhibitor integrinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
KR20030022418A (ko) 비페닐 유도체, 및 인테그린 저해제로서의 그의 용도
MXPA02000415A (es) Derivados de diacilhidrazina.
US6521646B1 (en) Dibenzoazulene derivatives for treating thrombosis, osteoporosis, arteriosclerosis
MXPA98010586A (es) Derivados de fenilalanina como inhibidores de laintegrina
KR20020012631A (ko) 플루오렌 유도체
US20030187289A1 (en) Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors
MXPA01004272A (es) Derivados de la cromenona y cromanona
MXPA99007464A (es) Aminoacidos aromaticos biciclicos
MXPA01000437A (es) Derivados de la diacilhidrazina
CZ2001141A3 (cs) Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA98004971A (es) Derivados de tirosina como inhibidores de la alfa-v-integrina