MXPA99005666A - Compuestos novedosos con efecto analgesico - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), asícomo sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos novedosos y su uso en terapia, en particular en el manejo del dolor.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS CON EFECTO ANALGÉSICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos novedosos, con un proceso para su preparación, con su uso y composiciones farmacéuticas gue comprenden los compuestos novedosos. Los compuestos novedosos son útiles en terapia, en particular para el tratamiento de dolor.

ANTECEDENTES Y TÉCNICA ANTERIOR Se han identificado a los receptores d como aquéllos que tienen un papel en muchas funciones corporales tales como los sistemas circulatorio y de dolor. Por lo tanto, los ligandos para el receptor d pueden encontrar uso potencial como analgésicos, y/o como agentes antihipertensivos. También se ha demostrado que los ligandos para el receptor d poseen actividades inmunomoduladoras . Ahora se ha establecido bien la identificación de por lo menos tres poblaciones diferentes de receptores opioides (µ, d y K ) y que los tres aparentemente están en los sistemas nerviosos tanto central como periférico de muchas especies incluyendo al hombre. Se ha observado analgesia en diversos REF.: 30453 modelos animales cuando se han activado uno o más de estos receptores . Con algunas excepciones los ligandos d de opioide y selectivos actualmente son de naturaleza peptídica y no son adecuados para administración por vías sistémicas. Algunos de los antagonistas d no peptídicos han estado disponibles durante cierto tiempo (véase Takemori y Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239-269. para revisión) . Estos compuestos, por ejemplo naltrindol, sufren de una selectividad más bien pobre (es decir, <10 veces) para el receptor d versus la unión al receptor µ y no muestran actividad analgésica, un hecho que subraya la necesidad por el desarrollo de ligandos d no peptídicos altamente selectivos . Por lo tanto, el problema subyacente a la presente invención es encontrar compuestos nuevos que tengan efectos analgésicos mejorados, pero también con un perfil de efecto colateral mejorado con respecto a los agonistas µ actuales así como eficacia oral potencial . Los analgésicos que se han identificado y que existen en la técnica anterior tienen muchas desventajas tales como el hecho de que sufren de una farmacocinética pobre y no son analgésicos cuando se administran por rutas sistémicas. Además, se ha documentado que los compuestos preferidos, descritos dentro de la técnica anterior muestran efectos convulsivos importantes cuando se administran sistémicamente.

El problema mencionado antes se ha resuelto al desarrollar compuestos novedosos los cuales proporcionan un anillo piperidina con un doble enlace exocíclico, como se describirá en lo siguiente.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN Los compuestos novedosos de acuerdo con la presente invención están definidos por la fórmula general (I) en la que R1 se selecciona de hidrógeno, un alquilo de lineal o ramificado, alquenilo de , cicloalquilo de C3-C8, (alquil-cicloalquilo) de C4-Cßf en donde alquilo es alquilo de Cx-C2 y cicloalquilo es cicloalquilo de C3-C6; arilo de C6-C10; o heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos que se selecciona de cualquiera de C, S, N y 0; en donde el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos opcional e independientemente por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de cualquiera de hidrógeno, CH3, -(CH2)pCF3, halógeno, -CONR5R\ -COOR5, -COR5, -(CH2) pNR5R , - (CH2) pCH3 (CH2) pSOR5R4, - (CH2) pS02Rs, y - (CHa) pS02NR5, en donde R4 y Rs es cada uno e independientemente como se define para R1 anterior y p es 0, 1 ó 2 ; (alquil de ^^ ) - (arilo de C6-C10) ; o (alquil de C^^) heteroarilo, las porciones heteroarilo tienen de 5 a 10 átomos que se seleccionan de cualquiera de C, S, N y O y en donde el arilo heteroarilo puede estar sustituido opcional e independientemente por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de cualquiera de hidrógeno, CH3, -(CH2)qCF3, halógeno, -C0NR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2) qNRsR4, -(CH2)qCH3(CH2)qS0R5R4, - (CH2) qS02Rs, y -(CH2) qS02NR5, en donde R4 y R5 es cada uno independientemente como se define para R1 anterior y Q es 0 , 1 ó 2 ; y en donde R18, R19, R20, R2\ R22, R23, R24 y R2S es cada uno e independientemente hidrógeno, alquilo de Cj-Cg o alquenilo de R2 y R3 es cada uno e independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-Cg,- A se selecciona de en donde R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R1S, R16 y R17 es cada uno independientemente como se define para R1 anterior, y en donde el anillo fenilo de cada sustituyente A puede estar sustituido opcional e independientemente en cualquier posición del anillo fenilo, por uno o dos sustituyentes Z1 y Z2, los cuales son cada uno y se seleccionan independientemente de hidrógeno, CH3, -(CH2)qCF3, halógeno, -C0NR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2) ^R7, -(CH2)rCH3(CH2)rS0R6, - (CH2) rS02R6, y - (CH2) rS02NR6R7, en donde R6 y R7 es cada uno e independientemente como se define para R1 anterior y r es 0 , 1 ó 2 ; Q es hidroarilo de C5-C6 o heterohidroaromático que tiene 5 ó 6 átomos que se selecciona de cualquiera de C, S, N y O; cicloalquilo de C5-C6, o heterocicloalquilo que tiene 5 ó 6 átomos que se seleccionan de cualquiera de C, N, O y S; y en donde cada Q opcionalmente puede estar sustituido por un sustituyente Z1 y Z2, como se define en lo anterior,- B es una porción aromática sustituida o no sustituida, he t eroaromát ica , hidroaromát ica o heterohidroaromática que tiene de 5 a 10 átomos que se seleccionan de cualquiera de C, S, N y O, sustituidos opcional e independientemente por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidrógeno, CH3, — (CH2)tCF3, halógeno, - (CH2) tC0NR5R4, - (CH2) tNR5R4, -(CH2)tC0Rs, -OR5, -(CH2)tS0R5, -(CH2)tS02R5 y -(CH2) tS02NR5R4, en donde R4 y R5 es cada uno independientemente como se define para R1 anterior y t es 0, 1, 2 ó 3; y R4 y R5 es cada uno e independientemente como se define para R1 anterior.

Dentro del alcance de la invención también están las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) , así como isómeros, hidratos, isoformas y promedicamentos de los mismos . Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son compuestos de la fórmula (I) , en donde A se selecciona de en donde R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R1S, R16 y R17 es cada uno independientemente como se define para R1 anterior, y en donde el anillo fenilo de cada sustituyente A puede estar sustituido opcional e independientemente en cualquier posición del anillo fenilo, por uno o dos sustituyentes Z1 y Z2, los cuales son cada uno y se seleccionan independientemente de hidrógeno, CH3, -(CH2)qCF3, halógeno, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, - (CH2) rNRßR7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rS02R6, y - (CH2) rS02NR6R7, en donde R6 y R7 es cada uno e independientemente como se define para R1 anterior y r es 0 , 1 ó 2 ; Q se selecciona de morfolina, piperidina y pirrolidina; R1, R4 y Rs se selecciona cada uno e independientemente de hidrógeno, un grupo alquilo de C^ j ramificado o lineal, cicloalquilo de C3-C5, (alquil-cicloalquilo) de C4-C8, en donde alquilo es alquilo de C,.-^ y cicloalquilo es cicloalquilo de C3-C6; arilo de C6-C10; y heteroarilo que tiene de 5 a 6 átomos que se seleccionan de cualquiera de C, S, N y O; y en donde el arilo o heteroarilo puede estar sustituido opcional e independientemente por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de cualquiera de hidrógeno, CH3 — (CH2)pCF3, halógeno, —CONR5R4, -COOR5 , -COR5 , - (CH2 ) pNR5R4 , - ( CH2 ) pCH3 ( CH2 ) pS0R5R4 , - ( CHa ) pS02R5 , y —(CH2)pS02NRs, en donde R4 y R5 es cada uno e independientemente como se define para R1 anterior, y p es 0, 1 ó 2 ; B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, pirrilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, t e t rahidronaf t il o , t e t rahidroquinil o , tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, e indazolinilo, cada uno sustituido opcional e independientemente por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidrógeno, CH3, CF3, halógeno, -(CH2)qCONRsR4, -(CH2)qNRBR4, -(CH2)qC0Rs, -(CH2)qC02Rs y -ORs, en donde q es 0 ó 1, y en donde R4 y R5 es como se define en lo anterior; R2 y R3 es cada uno e independientemente hidrógeno o metilo. Los compuestos especialmente preferidos de acuerdo con la invención son compuestos de la fórmula (I) en donde A es - lo en donde R8 y R9 son ambos etilo, y en donde el anillo fenilo puede estar sustituido opcional e independientemente de cualquier posición del anillo fenilo por uno o dos sustituyentes Z1 y Z2 los cuales se seleccionan cada uno e independientemente de hidrógeno, CH3, -(CH2)qCF3/ halógeno, -C0NR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2) ^R7, -(CH2) rCH3 (CH2) rS0R6, -(CH2)rS02R6 y -(CH2)rS02NR6R7 en donde R6 y R7 es cada uno e independientemente como se define para R1 anterior y r es 0, 1 Ó 2; R1 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, —CH2CH=CH2, —CH2-ciclopropilo, —CH2—arilo, o CH2—heteroarilo, las porciones heteroarilo tienen de 5 a 6 átomos que se seleccionan de cualquiera de C, S, N y 0; B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo e indazolinilo, cada uno sustituido opcional e independientemente por 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan independientemetne de hidrógeno, CH3, CF3, halógeno, -(CH2)qCONR5R\ -(CH2)qNR5R4, -(CH2)gC0R5, -(CH2)qC02R5 y -OR5, en donde q es 0 ó 1, y en donde R4 y Rs son como se definen en lo anterior; R2 y R3 es cada uno e independientemente hidrógeno o metilo. Los sustituyentes A y B respectivamente, opcionalmente pueden estar sustituidos en cualquier posición del anillo. Por "halógeno" significamos cloro, fluoro, bromo y yodo. Por "arilo" significamos un anillo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo y naftilo. Por "heteroarilo" significamos un anillo aromático en el cual uno o más de 5-10 átomos en el anillo son elementos diferentes de carbono, tales como N, S y O. Por "hidroaromático" significamos una estructura de anillo aromático parcial o completamente saturado que tiene 5-10 átomos de carbono en el anillo. Por "heterohidroaromático" significamos una estructura de anillo aromático parcial o completamente saturado en la cual uno o más de los 5-10 átomos en el anillo son elementos diferentes de carbono, tales como N, S y 0. Por "isómeros" significamos compuestos de la fórmula (I) , los cuales difieren por la posición de su grupo y/u orientación funcional. Por "orientación" significamos estereoisómeros, diastereoisómeros, regioisómeros y enan iómeros .

Por "isoformas" significamos compuestos de la fórmula (I) los cuales difieren por su red cristalina, tales como compuestos cristalinos y compuestos amorfos. Por "promedicamento" significamos derivados farmacológicamente aceptables, por ejemplo esteres y amidas, de manera que el producto de biotransformación resultante del derivado es el medicamento activo. La referencia de Goodman y Gilmans, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs, p.13- 15, describe promedicamentos de manera general, se incorpora en la presente. Los compuestos novedosos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de diversas condiciones de dolor, tales como dolor crónico, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor causado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Esta lista, sin embargo, no debe ser interpretada como limitante. Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes tales como artritis, para injertos cutáneos, transplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades de colágeno, diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y como agentes antivirales. Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad en donde está presente la degeneración o disfunción de receptores opioides o están implicados en ese paradigma. Esto puede involucrar el uso de versiones marcadas isotópicamente de los compuestos de la invención en técnicas de diagnostico y aplicaciones de formación de imagen tales como tomografía de emisión de positrones (PET) . Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de diarrea, depresión, incontinencia urinaria, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastroinestinales, daño en la médula espinal y adicción a drogas que incluye el tratamiento de alcohol, nicotina, opioides y otras drogas de abuso y para trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo hipertensión. Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para uso durante la anestesia general y el cuidado de anesteis monitoreal . Las combinaciones de agentes con propiedades diferentes con frecuencia se utilizan para obtener un equilibrio de efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación) . En esta combinación se incluyen anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueadores neuromusculares y opioides. Los compuestos de la presente invención en forma isotópicamente marcada son útiles como un agente de diagnóstico.

También está dentro del alcance de la invención el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las condiciones discutidas antes. Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de un sujeto que padece de cualquiera de las condiciones discutidas antes, por lo que se administra una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) anterior a un paciente en necesidad de tal tratamiento.

Métodos de preparación Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se describe en lo siguiente.

ESOUEMA I (D ESOUEMA II (D ESOUEMA III ESOUEMA IV Como se muestra en los ESQUEMAS I y II anteriores, los compuestos de la fórmula (I) anterior se pueden obtener por deshidratación de compuestos hidroxi (g) o (h) , en donde R1, R2, R3, A y B son como se definen en la fórmula (I) anterior. La deshidratación subsecuente de los compuestos hidroxilo (g) o (h) , en donde R1, R2, R3, A y B son como se definen en la fórmula (I) , se puede llevar a cabo sin solventes, o en un solvente tal como agua, alcoholes, esteres, HMPA, diclorometano, tolueno, éteres, cetonas, ácidos carboxílicos o en una mezcla de solventes en presencia de ácidos de Branstedt o Lewis, tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, tricloruro de aluminio, ZnCl2 o similar, o en presencia de óxidos metálicos tales como A1203, Cr203, Ti02, W03, P205 o en similar resencia de otros agentes deshidratantes tales como I2, sulfóxido de dimetilo, KHS04, CuS04, anhídrido ftálico o similares. Los sustituyentes R1, R2 y R3 y los sustituyentes en A y B del compuesto (I) , como se definen en lo anterior, se pueden modificar por métodos conocidos en la técnica y como se ejemplifica en la literatura, véase por ejemplo, Protectingr groups por Green, o Modem Synthetic Reactions por House, los cuales son bien conocidos por una persona familiarizada en la técnica, después o durante la preparación de (I) a partir de (g) y (h) . Como se muestra, la ruta a del ESQUEMA I, los compuestos de fórmula (g) , como se describe en lo anterior, se pueden obtener por una reacción entre una cetona de fórmula (c) en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) y un compuesto de fórmula (e) en donde A y B son como se definen en la fórmula (I) , y X es un grupo adecuado tal como H, Cl, Br, I, OS02R o similares. La reacción se puede llevar a cabo sin solventes, o en un solvente orgánico tal como THF, tolueno, éteres, sulfóxido de dimetilo o en mezclas de solventes por tratamiento con un metal apropiado tal como magnesio, litio, zinc, cobre, cerio o similar, o por tratamiento con un haluro de metal tal como Sml2, CrCl2 o similar, o por tratamiento con agentes organometálicos tales como haluros de alquilmagnesio, alquillitio o similares. R1, R2 y R3 y los sustituyentes en A y B de los compuestos (g) , como se definen en lo anterior, se pueden modificar por métodos conocidos en la técnica, después o durante las reacciones organometálicas (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4o Ed. John Wiley & Sons, 1992) . Los compuestos de fórmula (c) y (e) pueden estar disponibles comercialmente, o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4o Ed. John Wiley & Sons, 1992) . Como se muestra en la ruta J del ESQUEMA II, los compuestos de fórmula (h) , como se describe en lo anterior, se pueden obtener por una reacción entre una cetona de fórmula (I) , en donde R1, Rz, R3 y B son como se definen en la fórmula (I), y un reactivo organometálico de fórmula (j) en donde A es como se define en la fórmula (I) , y M es un grupo de metal apropiado tal como magnesio, litio, zinc, cobre, cerio o similar. La reacción se puede llevar a cabo sin solventes o en un solvente orgánico tal como THF, tolueno, éteres, sulfóxido de dimetilo o en mezclas de solventes . Como se muestra en la ruta c del ESQUEMA II, los compuestos de fórmula (h) también se pueden obtener por reacciones entre un compuesto carbonilo de fórmula (I) , en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) , y X es un grupo saliente apropiado, tal como Cl , Br, OH, OR, SR, NR2, N(0R')R o similar, y reactivos organometálicos de fórmula (j) y (k) , en donde A y B son como se definen en la fórmula (I) , y M es un grupo de metal apropiado tal como magnesio, litio, zinc, cobre, cerio o similar. Las reaccoines se pueden llevar a cabo sin solventes o en solventes tales como THF, tolueno, éteres, dimetilformamida, dioxano, sulfóxido de dimetilo o en mezclas de solventes. Se pueden modificar R1, R2 y R3 y los sustituyentes sobre A y B de los compuestos (h) , como se define en lo anterior, por métodos conocidos en la técnica y ejemplificados en la literatura, véase, por ejemplo, Protecting groups por Green, o Modern Synthetic Reactions por House, los cuales son bien conocidos por una persona familiarizada en la técnica, después o durante las reacciones organometálicas.

Los compuestos de fórmulas (i), (j), (k) y (1) pueden estar disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4o Ed. John Wiley & Sons, 1992) . Como se muestra en el ESQUEMA III anterior, los compuestos de la fórmula (I) anterior, se pueden obtener a partir del acoplamiento de Suzuki de haluro vinílico (o) (X = Br, I) con un ácido borónico, éster de boronato (p) , en presencia de una base tal como Na2C03/ K2C03, 3P04, trietilamina, CsF, NaOH o alcóxidos y catalizador de paladio tal como (PPh3)4Pd, Bis (dibencilidenacetona) Pd (0) , Pd en carbono con PPh3; también se pueden utilizar especies Pd(II) como un catalizador que incluyen: (PPh3) 2PdCl2, cloruro de 1,4-bis (difenilfosfinobutano) aladio (II) , acetato de paladio, cloruro de bis (acetonitrilo) paladio (II) , dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] de paladio (II) y acetato de paladio-tri (0-tolil) fosfina, en donde R1, R2, R3, A y B son como se definen en la fórmula (I) anterior. El acoplamiento Suzuki se puede realizar en tolueno, xileno, anisol, DMF, THF, alcoholes, éteres, agua o en una mezcla de solventes. Los compuestos de fórmula (p) , en donde B es como se define en la fórmula (I) y Z es B(0H)2 puede estar disponible comercialmente o se puede preparar a partir de la hidrólisis de un éster de boronato. Los compuestos de fórmula (p) , en donde B es como se define en la fórmula (I) y Z es B(0R)2 (R=Me, Et) , se pueden preparar a partir de la reacción de un compusto de fórmula B-M y B(0R)3 en donde R = Me o Et, y M es un grupo metálico apropiado tal como litio o magnesio o similar. Los compuestos de fórmula (p) en donde B es como se define en la fórmula (I) y Z es 9-borabiciclo [3.3.l]nonano (9-BBN) se pueden preparar a partir de la reacción de un alc-1-ino con borabiciclo[3.3.l]nonano. Los sustituyentes R1, R2 y R3 y los sustituyentes en A y B del compuesto (I) como se define en lo anterior, se pueden modificar por métodos conocidos en la técnica y ejemplificados en la literatura. Véase, por ejemplo, Protectingr groups por Green o Modern Synthetic Reactions por House, los cuales son bien conocidos por una persona familiarizada en la técnica, después o durante la preparación de (I) a partir de (o) y (p) . Como se muestra en el Esquema III, los compuestos de fórmula (o) en donde X es Br o I, se pueden preparar a partir de la halogenación y eliminación de un alqueno de fórmula (n) , en donde R1, R2, R3 y A son como se definen en la fórmula (I) . La halogenación se puede realizar en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano o ácido acético utilizando bromo o yodo molecular como agente de halogenación. La etapa de eliminación subsecuente se lleva a cabo en un solvente tal como agua, alcoholes, DMF o éteres utilizando una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, alcóxidos metálicos o trietilamina. Como se muestra en el ESQUEMA III, los compuestos de fórmula (n) , como se describe en lo anterior, se pueden preparar a partir de la reacción Wittig de una cetona de fórmula (c) , en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) , y un reactivo de fórmula (m) en donde A es como se define en la fórmula (I) e Y es una sal de fosfonato o fosfonio apropiada. La reacción de Wittig se puede llevar a cabo bajo diversas condiciones conocidas en la técnica y ejemplificadas en la literatura (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4o Ed., John Wiley & Sons, 1992). Los reactivos de fórmula (c) y (m) pueden estar disponibles comercialmente o se pueden preparar por, métodos conocidos en la técnica (March, J. Advanced Organic Chemistry, 4o Ed., John Wiley & Sons, 1992) . Como se muestra en el ESQUEMA IV anterior, se pueden obtener los compuestos de fórmula (u) por deshidratación de compuesto hidroxi (t) en donde R1, R2, R3, R12, R13 y B son como se definen en lo anterior. La etapa de deshidratación se puede llevar a cabo sin solvente o en un solvente tal como agua, alcoholes, esteres, HMPA, diclorometano, tolueno, éteres, cetonas, ácidos carboxílicos o en una mezcla de solvente en presencia de ácidos de Bronstedt o Lewis tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, tricloruro de aluminio, ZnCl2, o similares, o en presencia de óxidos metálicos tales como A1203, Cr203, Ti02, W03, P20s o similares, o en presencia de otros agentes deshidratantes tales como I2, sulfóxido de dimetilo, KHS04, CuS04, anhídrido ftálico o similares . Los sustituyentes R1, R2 y R3 y el sustituyente B del compuesto (u) como se define en lo anterior se pueden modificar por métodos conocidos en la técnica y ejemplificados en la literatura, véase, por ejemplo, Protecting Groups por Green, o Modern Synthetic Reactions por House, los cuales son bien conocidos por una persona familiarizada en la técnica o durante la preparación de (u) a partir de (t) . Como se muestra en el ESQUEMA IV anterior, se pueden obtener los compuestos de fórmula (t) a partir de los compuestos de (s) en donde R1, R2, R3, R13 y B son como se definen en lo anterior utilizando una reacción de alquilación con un haluro de alquilo tal como Mel en presencia de una base tal como hidróxido de sodio y un agente de transferencia de fase tal como Bu4NHS04. Los compuestos de fórmula (s) se pueden preparar por una reacción en una cetona de fórmula (r) en donde R1, R2, R3, R13 son como se definen antes y un reactivo organometálico de fórmula (k) en donde B es como se define en la fórmula (I) y M es un grupo de metal apropiado tal como magnesio, litio, zinc, cobre, ceric o similar. La reacción se puede llevar a cabo sin solvente o en solventes tales como THF, tolueno, éteres, dimetilformamida, dioxano, sulfóxido de dimetilo o en mezclas de solvente. Los sustituyentes R1, R2, R3, R13 de compuesto (s) como se definen en lo anterior se pueden modificar por métodos conocidos en la técnica y ejemplificados en la literatura, véase, por ejemplo, Protecting Groups por Green, o Modern Synthetic Reactions por House, los cuales son bien conocidos por una persona familiarizada en la técnica, después o durante la preparación de (s) a partir de (r) y (k) . Como se muestra en el ESQUEMA IV, se puede obtener un compuesto de fórmula (r) por reacciones entre un compuesto carbonilo de fórmula (1) en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) y X es un grupo saliente apropiado tal como Cl, Br, OH, OR, SR, NR2, N(ORx)R o similares, y un reactivo organometálico que se obtiene primero por tratamiento de base tal como NaH sobre un compuesto (q) en donde R13 es como se define antes, seguido por transmetalación subsecuente utilizando alquillitio tal como BuLi . La reacción se puede llevar a cabo en solventes tales como THF, tolueno, éteres, dimetilformamida, dioxano o en mezclas de solventes. Los sustituyentes R1, R2, R3, R13 del compuesto (r) como se define en lo anterior, se pueden modificar por métodos conocidos en la técnica y ejemplificados en la literatura, véase, por ejemplo Protecting Groups por Green, o Modern Synthetic Reactions por House, los cuales son bien conocidos por aquéllas personas familiarizadas en la técnica, después o durante la preparación de (r) a partir de (q) y (1) . Como se muestra en el ESQUEMA IV, se pueden obtener los compuestos de fórmula (q) por acilación de 4-yodoanilina utilizando ya sea anhídrido de acilo o cloruro de acilo en un solvente orgánico tal como diclorometano. El sustituyente R13 en el compuesto (q) es como se define en lo anterior. La invención se describirá a continuación con mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos, los cuales no se deben considerar como limitantes de la invención de manera alguna .

A) Esquema de síntesis para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 1-7 Se preparan los compuestos de los ejemplos 1-7 al seguir el procedimiento como se muestra en el Esqumea I a continuación.

Esquema I Ar=l-naftilo , (4 ) ; Ar=Fenilo, (6) Ejemplo 1 Ar=2 , 6-dimetilfenilo (5) Ar=l-naftilo, (7) Ejemplo 2 Ar=2, 6-dimetilfenilo (8) Ejemplo 3 Ar=Ph, R=PhCH2, (10) Ejemplo 5 Ar=Ph, R=ciclopropilmetilo, (12) Ejemplo 7 Ar=Ph, R=2, 3-epoxilpropilo, (11) Ejemplo 6 Ar=l-naftilo, R=alilo, (9) Ejemplo 4 (i) Preparación de N-t-butoxilcarbonil Nmetil-N,- metoxil-isonipectoamida (compuesto 2) Una mezcla de isonipecotato de etilo (compuesto 1) (4.71 g, 30.0 mmoles), dicarbonato de di-ter-butilo (6.55 g, .0 mmoles) y Na2C03 (4.77 g, 45 mmoles) en H20-THF (90/10 ml) se somete a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (150 ml) . La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04. La remoción de los solventes proporciona isonipecotato de N-t-butoxicarbonileetilo (7.67 g) : dH (400 MHz, CDC13) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.62 (m, 2 H) , 1.87 (m, 2 H) , 2.43 (m, 1 H) , 2.84 (m, 2 H) , 4.02 (m, 2 H) , 4.13 (c, J = 7.2 Hz , 2 H) ; dc-13 (100 MHz, CDC13) d: 14.0, 27.8, 28.2, 40.9, 42.9, 60.2, 79.2, 154.4, 174.2. El isonipecotato de N-t-butoxicarboniletilo anterior se disuelve en THF seco (60 ml) y se mezcla con NHMe(OMe) HCl (4.39 g, 45.0 mmoles). La mezcla se trata con i-PrMgCl (2.0 M en THF, 45 ml, 90 mmoles) a -20 °C y la solución resultante se agita durante l h a -5°Cy después se suspende con una solución acuosa de NH4C1 y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04. La remoción de los solventes proporciona N-t-butoxilcarbonilo N' -metil-N' -metoxi-isonipecotamida (compuesto 2) (8.0 g, 98%) : dH (400 MHz, CDC13) 1.30 (s, 9 H) , 1.54 (m, 4?H) , 2.65 (m, 3 H) , 3.02 (s, 3 H) , 3.56 (s, 3 H) , 3.99 (s amplio, 2 H) ; dc-13 (100 MHz, CDC13) d: 27.7, 28.1, 32,0, 37.8, 43.1, 61.3, 79.1, 154.4, 176.0. (ii) Preparación de 4- (4' -N' ,N' -dietilaminocarbonil- benzoil) -N-t-butoxilcarbonilpiperidina (compuesto 3) A una solución de 4-yodo-N,N-dietilbenzamida (9.09 g, .0 mmoles) y TMEDA (6.96 g, 60.0 mmoles) en THF seco (60 ml) se agrega t-butillitio (35.0 ml, 1.7 M, 60.0 mmoles) a -78 °C. Después de 30 min, se agrega a gotas N-t-butoxicarbonil N' - metil-N' -metoxil-isonipecotamida (compuesto 2) (8.0 g, 29.4 mmoles) en THF (10 ml) . La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y después se suspende con una solución acuosa de NH4C1, se neutraliza con ácido clorhídrico (concentrado, 20 ml) a 0°C, y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04. La remoción de los solventes proporciona un producto sin tratar el cual se purifica por columna en gel de sílice eluyendo con MeOH-CH2Cl2 (2:98) para proporcionar 4- (4 ' -N' , N' -dietilaminocarbonilbenzoil) -N-t-butoxilcarbonilpiperidina (compuesto 3) (3.15 g, 28%): dH (400 MHz, CDC13) 1.08 (s amplio, 3 H) , 1.23 (s amplio, 3 H) , 1.43 (s,'9 H), 1.61 ( , 2 H) , 1.80 (m, 2 H) , 2.89 (m, 2 H) , 3.20 (s amplio, 2 H) , 3.40 (m, 1 H) , 3.53 (s amplio, 2 H) , 4.11 (s amplio, 2 H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz , 2 H) , 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) . (iii) Preparación de 4- (g-hidroxil-a- (4-N-t- butoxicarbonilpioeridinil) -a- (l-naf il) -metil) -N.N- dietilbenzamida (compuesto 4) A una solución de 1-bromonaf taleno (0.52 g, 2.5 mmoles) en THF seco (10 ml) se agrega n-butillitio (1.1 ml, 2.5 M, 2.75 mmoles) a -78 °C. Después de 30 min, se agrega a gotas 4- (4 ' -N' , N' -dietilaminocarbonilbenzoil) -N-t- butoxilcarbonilpiperidina (compuesto 3) (776 mg, 2.0 mmoles) en THF (2 ml) . La mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente y después se suspende con una solución acuosa de H4C1 y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04. La remoción de solvente proporciona un producto crudo, el cual se purifica por columna de gel de sílice eluyendo con MeOH-CH2Cl2 (0.5 : 99.5 ? 5:95) para proporcionar 4- (a;-hidroxil-a!- (4-N-t-butoxilcarbonilpiperidinilo) -CK- (1-naftil) -metil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 4) (760 mg, 74%): p.f. 121-124°C (CH2C12) ; vmax (KBr) era-1 3402, 2960, 1685, 1626, 1425, 1283, 1160; Análisis calculado para C32H40N204. 0.50 H20: C, 73.11; H, 7.86; N, 5.33. Encontrado: C, 72.86; H, 7.64; N, 5.26; dH (400 MHz, CDC13) 1.03 (s amplio, 3 H) , 1.16 (s amplio, 3 H) 1.18-1.35 (m, 3 H) , 1.95 (m, 1 H) , 2.60 (m, 2 H) , 2.75 (s amplio, 2 H) , 3.15 (s amplio, 2 H) , 3.42 (s amplio, 2 H) , 4.10 (s amplio, 2 H) , 7.10-7.5 (m, 7 H) , 7.75 (m, 3 H) , 8.27 (s amplio, 1 H) ; dc-13 (100 MHz, CDC13) d: 12.8, 14.1, 27.1, 27.2, 28.4, 39.2, 43.3, 45.4, 79.3, 80.4, 124.1, 124.9, 125.2, 125.3, 126.0, 127.3, 128.8, 129.2, 131.4, 135.0, 135.2, 139.4, 146.5, 154.6, 171.0. (iv) Preparación de 4- (a-hidroxil-Q'- (4-N-t- butoxilcarbonilpiperidinil) -2, 6-dimetilbencil) -N.N- dietilbenzamida (compuesto 5) Se sigue el método como el descrito para el compuesto 4, excepto que se utiliza: 2-bromo-?p-xileno; (749 mg, 76%) : p.f. 92-96°C (CH2C12) ; vmax (KBr) crn"1 3451 , 2970 , 1690 , 1631 , 1425 , 1165 ; Análisis calculado para C30H42N2O4 . 0 . 50 H20 : C, 71 . 54 ; H, 8 . 61 ; N, 5 .56 . Encontrado: C, 71.70; H, 8.34; N, 5.62; d„ (400 MHz, CDC13) 1.10 (s amplio, 3 H) , 1.21 (s amplio, 3 H) , 1.32 (m, 2 H) , 1.43 (s, 9 H) , 1.69 (m, 1 H) , 1.77 (m, 1 H) , 2.32 (s, 6 H) , 2.47 (s, 1 H) , 2.75 (m, 3 H) , 3.25 (s amplio, 2 H) , 3.51 (s amplio, 2 H) , 4.13 (s amplio, 2 H) , 6.91 (m, 2 H) , 7.00 (m, 1 H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.39 (d, J = 8.4 Hz , 2 H) ; dc-13 (100 MHz, CDC13) d: 12.6, 14.0, 25.0, 27.7, 28.2, 39.1, 42.9, 43.1, 44.4, 53.3, 79.1, 83.0, 125.8, 126.3, 127.2, 131.2, 135.3, 136.7, 142.9, 147.8, 154.5, 170.7.

EJEMPLO 1 Preparación de N,N-dietil-4- (fenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 6) A una solución de 4- (oí-hidroxil-Qí- (4-N-t-butoxilcarbonilpiperidinil) -bencil) -N, N-dietilbenzamida (932 mg, 2.0 mmoles) en diclorometano seco (10 ml) se agrega ácido trifluoroacético (10.0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 16 h a temperatura ambiente y después se condensa. El residuo se disuelve en AcOEt (100 ml) . La solución resultante se lava con una solución 1 N de NaOH, una solución acuosa de NH4C1 y salmuera, se seca sobre MgS04. La remoción de los solventes proporciona un producto sin tratar el cual se purifica por columna en gel de sílice eluyendo con MeOH-CH2Cl2 (20 : 80) para proporcionar (a-fenil-a- (4-N' ,N' -dietilaminocarbonilfenil) ) -4-metilen-piperidina (compuesto 6) , (632 mg, 91%) : dH (400 MHz, CDC13) 1.08 (s amplio, 3 H) , 1.17 (s amplio, 3 H) , 2.29 (m, 4 H) , 2.86 (m, 4 H) , 2.94 (s amplio, 1 H) , 3.24 (s amplio, 2 H) , 3.47 (s amplio, 2 H) , 7.09 (m, 4 H) , 7.15 (m, 1 H) , 7.24 (m, 4 H) ; dc-13 (100 MHz, CDC13) d: 12.6, 14.1, 32.7, 32.8, 39.1, 43.2, 47.9, 126.0, 126.4, 127.9, 129.6, 134.9, 135.4, 135.9, 141.7; 143.2, 171.1. sal clorhidrato: p.f. 110-120°C (AcOEt-Éter- (CH2C12) ; vmax (KBr) cm"1 3440, 2970, 1617, 1438, 1289; Análisis calculado para C23H28N20. 1.0 HCl. 0.50 CH2C12 0.25 H20: C, 65.35; H, 7.12; N, 6.49. Encontrado: C, 65.14; H, 7.08; N, 6.55.

EJEMPLO 2 Preparación de N,N-dietil-4- (l-naftil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 7) Se utiliza el método descrito para el Ejemplo 1, utilizando el compuesto 4; (226 mg, 71%) : p.f. 80-85°C (MeOH- (CH2C12) ; vmax (KBr) cm"1 3052, 2970, 1628, 1431, 1286; Análisis calculado para c27h30n2o. 0.20 CH2C12 : C, 78.62; H, 7.37; N, 6.74. Encontrado: C, 78.63; H, 7.07; N, 6.54; dH (400 MHz, CDC13) 1.06 (s amplio, 3 H) , 1.16 (s amplio, 3 H) , 2.00 (m, 2 H), 2.53 (m, 2 H) , 2.64 (s amplio, NH) , 2.77 (m, 2 H) , 2.97 (m, 2 H) , 3.20 (s amplio, 2 H) , 3.47 (s amplio, 2 H) , 7.26 (m, 5 H) , 7.43 (m 3 H) , 7.74 (m, 2 H) , 8.0 (m, 1 H) , dc-13 (100 MHz, CDC13) d: 12.8, 14.1, 32.6, 33.5, 39.1, 43.2, 47.9, 48.2, 125.5, 125.7, 125.8, 126.1, 127.1, 127.2, 129.1, 131.9, 132.5, 133.8, 135.1, 138.3, 139.8, 142.6, 171.1.

EJEMPLO 3 Preparación de N, N-dietil-4- (2.6-dimetilfenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 8) Se utiliza el método descrito para el Ejemplo 1, utilizando el compuesto 5 (242 mg, 80%) . Su sal clorhidrato: Descomposición = 115 °C (AcOEt- Éter-CH2C12) ; vmax (KBr) crn"1 2970, 2725, 1590, 1464, 1290, 1101; Análisis calculado para C2SH32N20. 1.0 HCl. 0.50 CH2C12. 0.5H2O: C, 65.94; H, 7.60; N, 6.03. Encontrado: C, 65.98; H, 7.37; N, 5.81.

EJEMPLO 4 Preparación de N,N-dietil-4- (1-naftil-N-alil-piperidin-4- iliden-metil) -benzamida (compuesto 9) Una mezcla de (o¿- (1-naftil) -a- (4-N' , N' -dietilaminocarbonilfenil) ) -4-me ilenpiperidina (compuesto 7) (125 mg) , bromuro de alilo (90 mg) y K2C03 (138 mg) en MeCN (10 ml) se agita durante 14 h a temperatura ambiente y después se suspende con una solución NH40H 1 N extraída con AcOEt (100 ml) . La fase orgánica se lava con una solución acuosa de NH4C1 y salmuera, se seca sobre MgS04. La remoción de solventes proporciona un producto sin tratar, el cual se purifica por columna en gel de sílice eluyendo con MeOH-CH2Cl2 (2:98) para proporcionar ( a - (l-naf til) - a - (4-N' , N' - dietilaminocarbonilfenil) ) -4-metilen-N-alilpiperidin (50 mg, 36%) : d„ (400 MHz, CDC13) 1.08 (s amplio, 3 H) , 1.19 (s amplio, 3 H) , 2.08 (m, 2 H) , 2.39 (m, 2 H) , 2.61 (m, 4 H) , 3.01 (m, 2 H), 3.24 (s amplio, 2 H) , 3.52 (s amplio, 2 H) , 5.13 (m, 2 H) , 5.90 (m, 1 H) , 7.27 (m, 5H) , 7.45 (m, 3 H) , 7.80 (m, 2 H) , 8.04 (m, 1 H) ; dc.13 (100 MHz, CDC13) d: 12.8, 14.1, 30.9, 32.0, 39.1, 43.2, 54.7, 54.9, 61.5, 117.8, 125.4, 125.6, 125.8, 126.0, 127.1, 128.2, 129.1, 131.8, 132.4, 133.7, 135.0, 138.0, 139.8, 142.6, 171.1. Su sal clorhidrato: p.f. 110-120 °C (AcOEt-Éter- (CH2C12) ; vmax (KBr) cm-1 3416, 2961, 1620, 1430, 1288; Análisis calculado para C30H34N2O. 1.0 HCl. 0.50 CH2C12. 0.25 H20: C, 70.17; H, 7.05; N, 5.37. Encontrado: C, 70.15; H, 6.92; N, 5.24.

EJEMPLO 5 Preparación de N,N-dietil-4- (fenil-N-bencil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 10) Se utiliza el método descrito en el Ejemplo 4, utilizando el compuesto 6 y bromuro, de bencilo (215 mg, 98%) : dH (400 MHz, CDCI3) 1.09 (S amplio, 3 H) , 1.19 (s amplio, 3 H) , 2.37 (m, 4 H) , 2.47 (m, 4 H) , 3.25 (s amplio, 2 H) , 3.50 (s amplio, 4 H) , 7.0-7.30 (m, 14 H) ; dc-13 (100 MHz, CDC13) d: 12.7, 14.0, 31.6, 39.1, 43.1, 54.9, 55.0, 62.8, 125.9, 126.2, 126.8, 127.8, 128.0, 128.9, 129.6, 129.7, 134.9, 135.0, 136.3, 138.2, 141.9, 143.3, 171.0. Su sal clorhidrato: p.f. 230-245 °C (AcOEt-éter- CH2C12) ; vmax (KBr) cm"1 3423, 2976, 1624, 1434, 1288; Análisis calculado para C30H34N2O. 1.0 HCl . 0.25CCH2C12. 0.25 H20: C, 72.55; H, 7.25; N, 5.59. Encontrado: C, 72.38; H, 7.16; N.5.50.

EJEMPLO 6 Preparación de N,N-dietil-4- (N-2 , 3-epoxipropil-fenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 11) Se utiliza el método descrito en el ejemplo 4, utilizando el compuesto 6 y epibromhidrina (102 mg, 84%) : dH (400 MHz, CDCI3) 1.10 (s amplio 3 H) , 1.20 (s amplio 3 H) , 2.28 (m, 1 H) , 2.39 (m, 4 H) , 2.45 (m, 1 H) , 2.54 (m, 2 H) , 2.61 (ra, 2 H) , 2.74 (m, 2 H) , 3.09 (m, 1 H) , 3.26 (s amplio, 2 H) , 3.50 (s amplio, 2 H) , 7.10 (m, 4 H) , 7.15 (m, 1 H) , 7.25 (m, 4 H) ; dc-13 (100 MHz, CDC13) d: 12.8, 14.1, 31.4, 39.1, 43.2, 44.9, 50.1, 55.5, 60.8, 126.0, 126.4, 127.9, 129.6, 129.7, 135.0, 135.3, 135.7, 141.8, 143.2, 171.1.

EJEMPLO 7 Preparación de N,N-dietil-4- (1-ciclopropilmetil-fenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 12) Se utiliza el método descrito en el Ejemplo 4, utilizando el compuesto 6 y cloruro de ciclopropilmetilo (104 mg, 86%) : dH (400 MHz, CDC13) 0.20 (m, 2 H) , 0.59 (m, 2 H) , 1.04 (m, 1 H) , 1.14 (s amplio, 3 H)k, 1.24 (s amplio, 3 H) , 2.48 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) , 2.56 (s amplio, 4 H) , 2.80 (s amplio, 4 H) , 3.29 (s amplio, 2 H) , 3.53 (s amplio, 2 H) , 7.14 (m, 4 H) , 7.22 (m, 1 H) , 7.27 (m, 4 H) ; dc-13 (100 MHz, CDC13) d: 4.18, 7.3, 12.8, 14.1, 30.3, 39.2, 43.2, 54.3, 62.7, 126.2, 126.6, 128.0, 129.5, 129.6, 134.1, 135.3, 136.3, 141.5, 142.9, 171.0. Su sal clorhidrato: descomposición = 100 °C (AcOEt-éter-CH2Cl2) ; vmax (KBr) cm"1 3027, 2359, 1620, 1439, 958; Análisis calculado para C27H34N20. 1.0 HCl . 0.50 CH2C12. 0.75 H20: C, 66.73; H, 7.64; N, 5.66. Encontrado: C, 66.60; H, 7.45; N, 5.78.

B) Síntesis para la preparación del compuesto del Ejemplo 8 Se prepara el compuesto del Ejemplo 8 al seguir el procedimiento como se muestra en el Esquema 2 a continuación.

Esquema 2 (14) (15) Ejemplo 8 (i) Preparación de 4- (2-benzofuroil) -N-t- (butoxilcarbonilpiperidina (compuesto 13) A una solución de 2, 3 -benzofurano (295 mg, 2.5 mmoles) en THF seco (10 ml) se agrega t-butillitio (1.5 ml, 1.7 M, 2.5 mmoles) a -78 °C. Después de 30 min, se agrega a gotas N-t-butoxicarbonil N-metil-N-metoxil-isonipecotamida (544 mg, 2.0 mmoles) en THF (2 ml) , se calienta la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y después se suspende con una solución acuosa de NH4C1, y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04. La remoción de solventes proporciona un producto crudo, el cual se purifica por columna en gel de sílice eluyendo con MeOH-CH2Cl2 (5 : 95) para proporcionar 4- (2 -benzofuroil) -N-t-butoxilcarbonilpiperidina (13) (456 mg, 69%) : d„ (400 MHz, CDC13) 1.46 (s, 9 H) , 1.75 (m, 2 H) , 1.91 (m, 2 H) , 2.91 (m, 2 H) , 3.37 (m, 1 H) , 4.20 (s amplio, 2 H) , 7.29 (m, 1 H) , 7.46 (m, 1 H) , 7.53 (s, 1 H) , 7.56 (m, 1 H) , 7.69 (m, 1 H) ; dc-13 (100 MHz, CDC13) d: 27.8, 28.3, 43.1, 44.4, 79.5, 112.3, 112.9, 123.1, 123.8, 126.9, 128.2, 151.8, 154.5, 155.5, 192.8. (ii) Preparación de 4- (a-hidroxi-of- (4-N-t- butoxilcarbonilpiperidinil) -2 -benzof uril) -N.N- dietilbenzamida (compuesto 14) Se utiliza el método como se describe para compuesto 4, utilizando 4-yodo-N, N-dietilbenzamida (425 mg, 61%) : p.f. 102-106°C (CH2C12) ; vmax (KBr) crn'1 3362, 2970, 1690, 1617, 1425, 1288, 1160; dH (400 MHz, CDC13) 1.06 (s amplio, 3 H) , 1.20 (s amplio, 3 H) , 1.24 (m, 2 H) , 1.46 (m, 11 H) , 2.42 (m, 1 H) , 2.58 (s amplio, 2 H) , 3.20 (s amplio, 2 H) , 3.50 (s amplio, 2 H) , 4.05 (s amplio, 2 H) , 4.37 (s, 1 H) , 6.70 (s, 1 H) , 7.16 (m, 2 H) , 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.41 (d, J = 7.6 Hz , 1 H)., 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.58 (d, J = 8.0 Hz , 2 H) ; dc.13 (100 MHz, CDC13) d: 12.6, 13.9, 25.5, 26.3, 28.2, 39.0, 43.1, 44.9, 77.3, 79.0, 103.3, 110.9, 120.6, 122.5, 123.5, 125.6, 125.8, 127.9, 135.3, 144.0, 154.4, 154.5, 160.5, 170.9.

EJEMPLO 8 Preparación de N,N-dietil-4- (2-benzofuril-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 15) Se utiliza el método descrito en el Ejemplo 1, utilizando el compuesto 14 (135 mg, 88%) : dH (400 MHz, CDC13) 1.20 (s amplio, 3 H) , 1.24 (s amplio, 3 H) , 2.36 (s amplio, 2 H) , 3.00 (s amplio, 4 H) , 3.15 (s amplio, 2 H) , 3.33 (s amplio, 2 H) , 3.56 (s amplio, 2 H) , 4.45 (S amplio, 1 H) , 6.25 (s, 1 H) , 7.24 (m, 4 H) , 7.41 (m, 4 H) ; dc.13 (100 MHz, CDC13) d: 12.9, 14.2, 29.6, 32.0, 32.4, 39.3, 43.4, 47.2, 107.4, 111.0, 120.7, 122.7, 124.2, 126.0, 126.5, 128.2, 129.9, 136.1, 139.5, 140.5, 154.4, 156.2, 171.0. Su sal clorhidrato: descomposición = 120 °C (AcOEt-éter-CH2Cl2) ; vmax (KBr) cm"1 2977, 2801, 1586, 1449, 1257.

C) Esquema de síntesis para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 9-10 Se preparan los compuestos de los Ejemplos 9 y 10 al seguir el procedimiento del Esquema 3 a continuación.

Esquema 3 X=C1 , (23 ) Ej emplo 10 (i) Preparac i ón de 4- ( 4 - fluorobenzoil ) -N-t butoxilcarbonilpiperidina (compuesto 18) Una mezcla de clorhidrato de 4- (4-fluorobenzoil)piperidina (compuesto 16) (2.44 g, 10.0 mmoles), dicarbonato de di-ter-butilo (2.18 g, 10.0 mmoles) y Na2C03 (1.59 g, 15 mmoles) en H20-THF (50/5 ml) se somete a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04. La remoción de solventes proporciona4- (4-fluorobenzoil) -N-t-butoxilcarbonilpipieridina (OB 701-31, 2.28 g, 74%) ; p.f. 80-83°C (CH2C12) ; vmax (KBr) cm"1 2980, 2842, 1680, 1587, 1416, 1160; dH (400 MHz, CDC13) 1.44 (s, 9H) , 1.69 (m, 2 H) , 1.79 (m, 2 H) , 2.87 (m, 2 H) , 3.34 (m, 1 H) , 4.13 (s amplio, 2 H) , 7.12 (m, 2 H) , 7.95 (m, 2 H) , dc.13 (100 MHz, CDC13) d: 27.4, 28.4, 43.2, 43.4, 79.6, 115.8, 115.9, 130.8, 130.9, 132.2, 154.6, 164.4, 166.9, 200.4. (ii) Preparación de 4- (4-clorobenzoil) -N-t- butoxilcarbonilpiperidina (compuesto 19) Se utiliza el método descrito para el compuesto 18, utilizando el compuesto 17 (1.23 g, 85%) : p.f. 122-125°C (CH2C12) ; vmax (KBr) cm"1 2970, 2842, 1680, 1582, 1420, 1200; dH (400 MHz, CDC13) 147 (s, 9H) , 1.69 (m, 2 H) , 1.81 (m, 2 H) , 2.90 (m, 2 H) , 3.36 (m, 1 H) , 4.18 (s amplio, 2 H) , 7.44 (m, 2 H) , 7.88 (m, 2 H) ; dc-13 (100 MHz, CDC13) d: 28.3, 28.4, 43.2, 43.4, 79.6, 129.0, 129.6, 134.1, 139.4, 154.6, 200.7. (iii) Preparación de 4- (a-hidroxi-af- (N-t- butoxilcarbonilpiperidinil) -4-f luorobencil) -N.N- dietilbenzamida (compuesto 20) Se utiliza el método descrito para el compuesto 18, utilizando el compuesto 18 y 4-yodo-N,N-dietilbenzamida (454 mg, 47%) : p.f. 84-86°C (CH2C12) ; vmax (KBr) cm"1 3421, 2970, 1685, 1612, 1430, 1288, 1165; dH (400 MHz, CDC13) 1.13 (s amplio, 3 H) , 1.23 (s amplio, 3 H) , 1.32 (m, 4 H) , 1.44 (s, 9 H) , 2.48 (m, 1 H) , 2.68 (s amplio, 2 H) , 3.26 (s amplio, 2 H) , 3.54 (s amplio, 2 H) , 3.57 (s, 1 H) , 4.11 (s amplio, 2 H) , 6.96 (m, 2 H) , 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.44 (m, 2 H) , 7.47 (d, J = 8.0 Hz , 2 H) ; dc.13 (100 MHz, CDC13) d: 12.9, 14.0, 26.2, 28.2, 39.1, 43.2, 43.6, 44.3, 78.9, 79.1, 114.5, 114.7, 125.7, 126.1, 127.5, 127.6, 135.0, 141.2, 146.9, 154.5, 160.0, 162.5, 170.9. (iv) Preparación de 4- (a- idroxi-a- (4-N-t- butoxilcarbonilpiperidinil ) -4 - clorobencil ) -N.N- dietilbenzamida (compuesto 21) Se utiliza el método descrito para el compuesto 4, utilizando el compuesto 19 y 4-yodo-N,N-dietilbenzamida (626 mg, 63%) : p.f. 100-105°C (CH2C12) ; Vmax (KBr) cm"1 3411, 2970, 1685, 1617, 1425, 1288, 1165, 1092; dH (400 MHz, CDC13) 1.08 (s amplio, 3 H) , 1.20 (s amplio, 3 H) , 1.33 (m, 4 H) , 1.41 (S, 9 H) , 2.44 (m, 1 H) , 2.63 (s amplio, 2 H) , 3.22 (s amplio 2 H) , 3.49) s amplio, 2 H) , 3.99 (S, 1 H) , 4.05 (m, 2 H) , 7.20 (m, 4 H) , 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) ; dc.13 (100 MHz, CDC13) d: 12.5, 13.9, 25.9, 28.1, 39.0, 43.0, 44.1, 78.7, 79.0, 125.6, 126.0, 127.2, 127.8, 131.9, 134.8, 144.1, 146.6, 154.3, 170.7.

EJEMPLO 9 Preparación de N,N-dietil-4- (4-fluorofenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 22) Se utiliza el método descrito para el Ejemplo 1 (compuesto 6), utilizando compuesto 20.

-RMN (400 MHz, CDC13) d 1.12 (3 H, m amplio, CH3CH2-), 1.24 (3 H, m amplio, CH3CH2-), 2.32 (4 H, m, piperidina CH-) , 2.54 (1 H, m amplio, NH) , 2.91 (4 H, m. piperidina CE- ) , 3.27 (2 H, m amplio, CH2N-) , 3.52 (2 H, m amplio, CH2N-), 7.00 (2 H, m, ArH), 7.09 (2 H, m, ArH), 7.11 (2 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.29 (2 H, d, J = 8.0 Hz , ArH).

EJEMPLO 10 Preparación de N,N-dietil-4- (4-clorofenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 23) Se utiliza el método descrito en el ejemplo 1, (compuesto 6), utilizando el compuesto 21.

XH-RMN (400 MHz, CDC13) d 1.13 (3 H, m amplio, CH3CH2-) , 1.22 (3 H, m amplio, CHjCHj-), 2.02 (1 H, m amplio, NH) , 2.30 (4 H, m, piperidina CH-), 2.90 (4 H, m, piperidina CH-), 3.28 (2 H, m amplio, CH2N-) , 3.53 (2 H, m amplio, CH2N-) , 7.04 (2 H, d, J = 8.0 Hz, ArH) , 7.11 (2 H, d, J= 8.0 Hz, ArH) , 7.25 (2 H, d, J = 8.0 Hz, ArH) , 7.30 (2 H, d, J = 8.0 Hz, ArH) .

Su sal clorhidrato: p.f. 115-120°C (H20-CH2C12) ; IR (KBr) 3337, 2973, 1618, 1431, 1290, 1092 cm"1; Análisis calculado para C23H27C1N20.1.0HC1.1.2OH20: C, 62.64%; H, 6.95%; N, 6.35%; Encontrado: C, 62.53%; H, 6.91%; N, 6.30%..

D) . Esquema de síntesis para la preparación del compuesto del ejemplo 11 Esquema 4 2 (24) (25) Ejemplo 11 EJEMPLO 11 Preparación de N, -dietil-4- (fenil-N-alil-piperidin-4-iliden- metil) -benzamida (compuesto 25) Se disuelve 4- (a-hidroxi-a- (4-N-alilpiperidin) -bencil) -N,N-dietilbenzamida (compuesto 24) (81 mg) de CH2C12 (10 ml) y se trata con cloruro de tionilo (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 2 h y después se condensa. El residuo se disuelve en acetato de etilo (50 ml) y la solución resultante se lava con NH4OH (1 N) , una solución acuosa de NH4C1 y salmuera, se seca sobre MgS04. La remoción de solventes proporciona un producto sin tratar, la cual se purifica por columna en gel de sílice eluyendo con MeOH-CH2Cl2 (1 : 99 - 5:95) para proporcionar (a-fenil-a- (4-N1 ,N' -dietilaminocarbonilfenil) ) -4 -metilen-N-alilpiperidina (compuesto 25; Ejemplo 11) (32 mg, 40%) : dH (400 MHz, CDC13) 1.12 (s amplio, 3H) , 1.21 (s amplio, 3H) , 2.43 (m, 4H) , 2.55 (m, 4H) , 3.08 (d, J = 6.8 Hz , 2H) , 3.25 (s amplio, 2H) , 3.53 (s amplio, 2H) , 5.18 (m, 2H) , 5.86 (m, 1H) , 7.12 (m, 4H) , 7.20 (m, 1H) , 7.27 (m, 4H) . su sal clorhidrato; p.f. 85-95°C (AcOEt-CH2C12) ; vmax(KBr) cm"1 3491, 2971, 1624, 1428, 1289, 1096; Análisis calculado para C26H32N20. HCl . 0.25 H20 . 0.25 CH2C12; C, 69.95; H, 7.60; N, 6.21 Encontrado: C, 70.00; H, 7.73; N, 6.07.

EJEMPLO 12 Preparación de N,N-dietil-4- (4-clorofenil-N-bencil-piperidin-4- iliden-metil) benzamida (compuesto 26) Se utiliza el método como se describe para el ejemplo 4, utilizando el compuesto 23 (96 mg) y bromuro de bencilo (43 mg) , lo que proporciona N, N-dietil-4- (4-clorofenil-N-bencil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (110 mg, 93%): XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.13 (3 H, m amplio, CH3CH2-), 1.23 (H, m amplio, CH3CH2-) , 2.37 (4 H, m piperidina CH-), 2.49 (4 H, m, piperidina CH-) , 3.28 (2 H, m amplio, CH3CH2N-), 3.53 (4 H, m amplio, PhCH2N y CH3CH2N-) , 7.04 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.11 (2 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.25 (2 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.29 (7 H, m, ArH) . su sal (CHOHC02H)2; p.f. 100-110°C (MeOH) ; IR (KBr) 3368, 2977, 1728, 1603, 1433, 1290, 1087 cm"1; Análisis calculado para C34H39C1N207.1.50H2O; C, 62.81%; H, 6.51%, N, 4.31%; Encontrado: C, 62.85%; H, 6.17; N, 4.21%.

EJEMPLO 13 Preparación de N,N-dietil-4- í (N-3-metil-2-butenil) -fenil-piperidin-4-iliden-metill benzamida (compuesto 27) (27) Se utiliza el método como se describe para el ejemplo 24, utilizando l-bromo-3-metil-2-buteno como el reactivo alquilante.

IR (película de NaCl) : sal clorhidrato v = 3432, 2976, 1623, 1434 cm"1.

XH RMN: (Base) (CDC13, TMS) d: 1.10-1.30 (6H, amplio, 0CNCH2CiJ3) , 1.64 (3H, s, =CCH3) , 1.73 (3H, s, =CCH3) , 2.40 (4H, m, NCH2CH2) , 2.52 (4H, m, =CCH2) , 3.0 (2H, d, J = 7.6 Hz, NCH2CH=C) , 3.20-3.60 (4H, amplio, 0CNCH2CH3) , 5.28 (1H, M, NCH2CH=C) , 7.16-7.45 (9H, m, Ar) ppm.

ANÁLISIS: (%) Análisis calculado para: C28H36N20. 1.8HC1, C, 69.74; H, 7.90; N, 5.81. Encontrado: C, 69.71; H, 7.48; N, 5.58.

EJEMPLO 14 Preparación de N,N-dietil-4- \ (l-ciclohexil-piperidin-4-iliden) -fenil-metill -benzamida (compuesto 28) (28) Una mezcla del compuesto 6 (100 mg, 0.29 mmoles), ciclohexanona (36 µl , 0.35 mmoles) y Ti(0Pr-i)4 (0.17 ml, 0.58 mmoles) se somete a ultrasonido durante 1 h y después se agita a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluye con etano (5 ml) y es seguida por la adición de NaBH4 (33 mg, 0.87 mmoles) . La mezcla resultante se agita durante 12 h a temperatura ambiente . Se agrega NH3.H20 2N para suspender la reacción y la mezcla se filtra a través de CeliteMR. El filtrado se extrae con acetato de etilo varias veces y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, y se secan sobre Na2S04. La concentración in vacuo y la purificación por MPLC (0:100 a 100:0 de EtOAc : heptano, eluyendo en gel de sílice 60) proporciona el compuesto del título (24 mg, 20%) . p.f. (sal clorhidrato) : 105-109°C IR (sal clorhidrato, película) v: 3394 (NH) , 1620 (CONEt2) cm"1. 2H RMN (amina libre, 400 MHz, CDC13) d 1.00-1.25 (17H, m, NCHCH2CH2CH2CH2CH2 , 2xCH3 y CH (CH) C=C) , 1.60 (1H, m, CH(CH)C=C), 1.75 (1H, m, CH/CH)C=C), 1.80 (1H, m, CH(CH)C=C), 2.30 (3H, m, NCH? y NCH), 2.60 (2H, m, NCH2) , 3.20 (2H, s amplio, NCH2CH3) , 3.50 (2H, s amplio, NCH,CH,) , 7.00-7.30 (9H, m, Ar) . 13C RMN (amina libre, 100 MHz, CDC13) d 12.7, 14.1, 25.9, 28.7, 32.0, 39.1, 43.2, 50.7, 50.8, 63.6, 126.0, 126.3, 127.9, 129.7, 129.8, 134.7, 134.9, 136.9, 142.0, 143.4, 171.2, Análisis elemental: Calculado para C29H40N2OC12 : C, 69.17; H, 8.01; N, 5.56: Encontrado: C, 69.17; H, 7.82; N, 5.18.

EJEMPLO 15 Preparación de N, N-dietil-4- \ (N-butil) -fenil-piperidin-4-iliden-metill -benzamida (compuesto 29) (29) Se utiliza el método como se describe para el ejemplo 4, utilizando 1-yodobutano como el reactivo alquilante. IR (película NaCl) : (sal clorhidrato) v = 3430, 2967, 2499, 1622, 1433 cm"1 "-H RMN: (CDC13/ TMS) d: 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz , CH2CH3) , 1.10-1.26 (6H, amplio, OCNCH2CH3) , 1.32 (2H, m, CH2CH3) , 1.53 (2H, m, CH2CH2CH2) , 2.42 (6H, m, NCH2 ) , 2.55 (4H, m, =CCH2) , 3.20-3.60 (4H, amplio, OCNHCH2CH3) , 7.10-7.31 (9H, m, Ar)ppm. ANÁLISIS: (%) Análisis calculado para : C22H36N20. HCl .0.4CH2C12.0.4H20 : C, 68.24; H, 8.07; N, 5.81. Encontrado: C, 68.24; H, 8.12; N, 5.89.

EJEMPLO 16 Preparación le N, N-dietil-4- í (N-4-metoxibencil) -fenil-piperidin-4-iliden-metil] -benzamida (compuesto 30) Se utiliza el método como se describe para el ejemplo 4, utilizando el compuesto 6 (174 mg) y cloruro de 4-metoxibencilo (78 mg) lo que proporciona N,N-dietil-4- [ (N-4-metoxibencil) -f enil-piperidin-4 - iliden-met il] -benzamida (160 mg, 68%) : K RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.11 (3 H, amplio, CH3CH2N-), 1.20 (3 H, amplio, CH3CH2N-), 2.38 (4 H, m, CCH2C) , 2.46 (4 H, m, NCH.2-), 3.26 (2 H, m, NCH2-), 3.47 (2H, s, CH2N-), 3.49 (2 H, amplio, CH3CH2N-), 3.77 (3H, s, 0CH3), 6.83 (2H, d, J = 8.0 Hz , ArH), 7.05-7.30 (11 H, m, ArH). su sal clorhidrato: p.f. 100-110°C (CH2C12) ; IR (KBr) 3425, 2974, 1618, 1515, 1434, 1255 crn"1; Análisis calculado para C31H36N202.1. OHCl 0.35CH2C12; C, 70.41%; H, 7.11%; N, 5.24%; Encontrado: C, 70.46%; H, 7.10%; N, 5.21%.

EJEMPLO 17 Preparación de N,N-dietil-4- í (N, 2 , 4 -diclorobencil) -fenil-piperidin-4 -iliden-metill -benzamida (compuesto 31) (31) Se utiliza el método como se describe para el ejemplo 4, utilizando el compuesto 6 (174 mg) y a , 2, 4-triclorotolueno (98 mg) lo que proporciona N,N-dietil-4- [ (N-2, 4-diclorobencil) -fenil-piperidin-4-iliden-metil] -benzamida (206 mg, 81%) : "-H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.12 (3 H, amplio, CH3CH2N-), 1.21 (3 H, amplio, CH3CH2N-) , 2.39 (4 H, m, CCH2C) , 2.52 (4H, NCH2-), 3.28 (2H, m, NCH2-), 3.53 (2 H, amplio, CH3CH2N- ) , 3.57 (2 H, m, NCH2-), 7.05-7.48 (12 H, m, ArH).

Su sal clorhidrato: p.f. 95-110°C (CH2C12) : IR (KBr) 3408, 2976, 1620, 1472, 1436, 1288, 1101 cm"1; Análisis calculado para C30H32N2OC12.1. OHCl 0.30CH2C12: C, 63.91%; H, 5.95%; N, 4.92%; Encontrado: C, 63.81%; H, 6.03%; N, 4.84%.

EJEMPLO 18 Preparación de N,N-dietil-4- ? (l-metil-piperidin-4-iliden) -fenil-metil] -benzamida (compuesto 32) (32) Se disuelve N, N-dietil-4- [ (piperidin-4-iliden) fenilmetil] -benzamida (0.34 g, 1.0 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) . Se agregan con agitación a 25°C carbonato de potasio .^0.14 g, 1.0 mmoles) y yoduro de metilo (63 µl, 1.0 mmoles) . Después de 30 min, se evapora la mezcla de reacción y se coloca en gel de sílice para purificación por cromatografía utilizando 0 a 10% de MeOH (10% de NH40H) en CH2C12 para proporcionar 48 mg del producto final (28% de material inicial convertido) el cual se convierte a la sal clorhidrato por tratamiento con HCl en éter. p.f.: 110°C (descomposición) IR (KBr) (cm-1) : 2631, 1695, 1487, 1289. EM (amina libre): 362, 318, 219, 189, 165, 144. 2H RMN: (amina, CDC13) : d = 1.1 (m, 6H, amida -Me ) , 2.40 (s, 3H, MeN) , 2.49, 2.60 (2 m, (H, piperazina-H) , 3.40 ( , 4H, amida- CH2) 7.08-7.34 (m, 9H, Ar-H) . C24H30N2O xO .1 H20 x3.1 HCl, requiere: C: 60.39, H: 7.03, N:5.87. Encontrado C: 60.43, H: 6.84, N: 5.45.

EJEMPLO 19 Preparación de N,N-dietil-4- í (N-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-il) -8-quinolinil-hidroxi-metip -benzamida (compuesto 33) (33! A una solución de 4-yodo-N,N-dietilbenzamida (1.52 g, 5.0 mmoles) y 8-bromoquinolina (1.0* g) en THF seco (30 ml) se agrega n-butillitio (7.0 ml, 2.5 M, 17.5 mmoles) a -78°C. Después de 10 min, se agrega a gotas isonipecotato de N-t- butoxicarboniletilo (2) (0.77 g, 3.0 mmoles) en THF (5 ml) . La mezcla de reacción se calienta a °C, y después se suspende con una solución acuosa de NH4C1 y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04. La remoción de solventes proporciona un producto sin tratar, el cual se purifica por columna en gel de sílice eluyendo con MeOH-CH2Cl2 (2:98) a MTL 0599 (145 mg, 9%) : p.f. 100-105°C; IR (NaCl) 2971, 1686, 1625, 1426, 1167 crn"1; Análisis calculado para C31H39N304.0.20H2O: C, 71.43%; H, 7.62%. Encontrado: C, 71.50%; H, 7.75%; "-H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.07 83 H, amplio, CH3CH2N-) , 1.19 (3 H, amplio, CH3CH2N-) , 1.24 (1 H, m, piperidina CH-), 1.43 (9 H, s, CH3C) , 1.65 (1 H, m, piperidina CH-), 1.89 (2 H, m, piperidina CH)-), 2.52 (1 H, m, piperidina CH-) , 2.64 (1 H, amplio, piperidina CH- ) , 2.78 (1 H, amplio, piperidina CH) -) , 3.22 (2 H, amplio, CH3CH2N-), 3.49 (2 H, amplio, CH3CH2N-), 4.16 (2 H, amplio, piperidina CH-') / 7.24 (2 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.35 (1 H, dd, J = 8.0, 4,4 Hz, ArH), 7.55 (2 H, d, J = 8.0 Hz , ArH), 7.58 (1 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.71 (1 H, d, J = 8.0 Hz , ArH), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 8.14 (1 H, d, J = 8.0 Hz , ArH), 8.69 (1 H, m, ArH), 9.80 (1H, s, OH).

EJEMPLO 20 Preparación de N.N-dietil-4- (8-auinolin-piperidin-4-iliden- metil) -benzamida (compuesto 34) (34) Una mezcla del compuesto del ejemplo 19 (45 mg) , ácido trifluoroacético (1.0 ml) y ácido trifluorometansulfónico (1 ml) se somete a reflujo durante 8 h, y después se condensa. El residuo se disuelve en AcOEt (50 ml) . La solución resultante se lava con una solución de NaOH 1 N, una solución acuosa de NH4C1 y salmuera, se seca sobre Na2S04. La remoción de solventes proporciona un producto crudo, el cual se purifica por columna de gel de sílice eluyendo con NH4OH (ÍN) -MeOH-CH2Cl2 (2.5 : 17.5 : 80) para proporcionar N,N-dietil-4- (8-quinolin-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (29 mg, 84%) : ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.07 (3 H, m amplio, CH3CH2-) , 1.20 (3H, m amplio, CH3CH2-) , 2.00 (2 H, m, piperidina CH-), 2.46 (1H, s, NH) , 2.52 (2 H, m, piperidina CH-), 2.75 (1H, m, piperidina CH-) , 2.92 (2 H, m, piperidina CH)-), 3.05 (1 H, m, piperidina, CH)-), 3.22 (2 H, m, CH2N-), 3.49 (2 H, m, CH2N- ) , 7.23 (2 H, m, ArH), 7.32 (2 H, M, ArH), 7.36 (1 H, m, ArH), 7.49 (2 H, m, ArH), 7.72 (1 H, dd, J = 6.4, 3.2 Hz, ArH), 8.11 (1 H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz, AH) , 8.91 (1 H, dd, J = 4.0, 1.6 Hz , ArH) .

Su sal clorhidrato: p.f. > 170°C (descomposición): IR (KBr) 3410, 2973, 1614, 1551, 1436, 1284 crn"1. Análisis calculado para C25H29N30.2.0 HCl. 0.50 CH2C12. 0.75 H20: C, 60.23%;K H, 6.39%; Encontrado: C, 60.27%; H, 6.42%.

EJEMPLO 21 Preparación de N, N-dietil-4 - f (N-ter-butoxicarbonil -pjperidin-4 -il ) -3 -metoxifenil-hidroxi-metill benzamida (compuesto 35 ) ( 35 ; Se utiliza el método del ejemplo 19, utilizando 3-bromoanisol lo que proporciona el compuesto del título (226 mg, 23%) : p.f. 95-103°C; IR (NaCl) 3422, 2973, 1684, 1614, 1429, 1289 cm"1; Análisis calculado para C29H40N2O5.0.60H2O: C, 68.64%; H, 8.18%; N, 5.52%. Encontrado: C, 68.66 %; H, 7.98 %; N, 5.64 %; XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.07 (3 H, amplio, CH3CH2N-), 1.19 (3 H, amplio, CH3CH2N-), 1.31 (4H, m, piperidina CH-), 1.41 (9H, s, CH3C) , 2.46 (1 H, m, piperidina CH-), 2.64 (2 H, piperidina CH-) , 3.22 (2 H, amplio, CH3CH2N-), 3.49 (2 H, amplio, CH3CH2N-), 3.65 (1H, s, OH), 3.72 (3H, s, OCH3) , 4.06 (2 H, amplio, piperidina CH-), 6.69 (1 H, m, ArH), 7.01 (1H, d, J = 7.6 Hz, ArH), 7.08 (1 H, s, ArH), 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.21 (2 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz , ArH).

EJEMPLO 22 Preparación de N, N-dietil-4- (3-metoxifenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 36) (36] Se utiliza el método como se describe para el ejemplo 1, utilizando el compuesto del ejemplo 21 (100 mg) lo que proporciona N,N-dietil-4- (3-metoxifenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (75 mg, 98%) : ? RMN (400 MHz, CDC13) d 1.12 (3 H, amplio, CH3CH2N-), 1.23 (3 H, AMPLIO, CH3CH2N-), 2.34 (4 H, m, piperidina CH-), 2.91 (4 H, amplio, piperidina CH-), 3.17 (1H, s, NH) , 3.27 (2 H, amplio, CH3CH2N-), 3.52 (2 H, amplio, CH3CH2N- ) , 3.76 (3H, s, OCH3) , 6.64 (1 H, s, ArH), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 6.76 (1H, d, J = 7.6 Hz, ArH), 7.15 (2 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.22 (1H, m, ArH), 7.29 (2 H, d, J = 8.0 Hz, ArH).

Su sal clorhidrato: p.f. >90°C (descomposición) : IR (NaCl) 2970, 1621, 1430, 1287 cm"1; Análisis calculado para C24H30N2O . HCl .1.70H2O: C, 64.69 %; H, 7.78 %; N, 6.29 %. Encontrado: C, 64.82 %, H, 7.60 %; N, 6.08 %.

EJEMPLO 23 Preparación de N,N-dietil-4- f (N-bencil) -3-metoxifenil-piperidin-4-iliden-metill -benzamida (compuesto 37) (37) Se utiliza el método para el ejemplo 4, utilizando el compuesto del ejemplo 22 (38 mg) lo que proporciona N,N-dietil-4- [ (N-bencil) -3-metoxifenil-piperidin-4-iliden-metil] -benzamida (46 mg, 98%) .

"-H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.12 (3 H, amplio, CH3CH2N- ) , 1.25 (3 H, amplio, CH3CH2N-) , 2.38 (4H, m, piperidina CH- ) , 2.48 (4 H, amplio, piperidina CH-), 3.27 (2 H, amplio, CH3CH2N-), 3.52 (2H, s, Ph CH2N) , 3.53 (2 H, amplio, CH3CH2N- ) , 3.75 (3H, s, OCH3) , 6.65 (1 H, s, ArH), 6.69 (1H, d, J = 8.0 Hz , ArH), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz, ArH), 7.13 (2 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.13-7.32 (8H, m, ArH) .

Su sal clorhidrato: p.f. 100-110°C (CH2C12) ; IR (NaCl) 3421, 2972, 1619, 1430, 1287 cm"1; Análisis calculado para C31H36N202.HCl .0.40CH212 C, 69.96 H, 7.07 %, N, 5.20 %. Encontrado: C, 69.94%; H, 7.06 %; N, 5.15 %.

EJEMPLO 24 Preparación de N,N-dietil-4- ? (N-ter-butoxicarbonil-piperidin-4-il) -3-fluorofenil-hidroxi-metill -benzamida (compuesto 38) (38) Se utiliza el método descrito para el ejemplo 19 utilizando 3 -bromofluorobenceno, lo que proporciona el compuesto del título (257 mg, 27%) : XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.03 (3 H, amplio, CH3CH2N- ) , 1.15 (3 H, amplio, CH3CH2N-) , 1.19-1.29 (4 H, m, piperidina CH- ) , 1.35 (9 H, s, CH3C) , 2.39 (1 H, m, piperidina CH-) , 2.59 (2 H, amplio, piperidina, CH-), 3.17 (2 H, amplio, CH3CH2N-), 3.28 (1H, s, OH), 3.45 (2 H, amplio, CH3CH2N-), 4.01 (2 H, amplio, piperidina CH-) , 6.80 (1 H, m, ArH), 7.15 (3 H, m, ArH), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.39 (2 H, d, J = 8.0 Hz, ArH).

EJEMPLO 25 Preparación de N,N-dietil-4- (3-fluorofenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 39) (39) Se utiliza el método descrito en el ejemplo 20, utilizando el compuesto del ejemplo 24 (165 mg) lo que proporciona N,N-dietil-4- (3-fluorofenil-piperidin-4-iliden- metil) -benzamida (108 mg, 87%) : XE RMN (400 MHz, CDC13) d 1.08 (3 H, amplio, CH3CH2N-), 1.19 (3 H, amplio, CH3CH2N-) , 2.09 (1H, s, NH) , 2.25 (4 H, m, piperidina CH-), 2.84 (4 H, amplio, piperidina CH-) , 3.23 (2 H, amplio, CH3CH2N-), 3.47 (2 H, amplio, CH3CHN- ) , 6.74 (1 H, m, ArH), 6.86 (2H, m, ArH), 7.06 (2 H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.18 (1H, m, ArH), 7.24 (2 H, d, J = 8.0 Hz, ArH).

Su sal clorhidrato: p.f. >70°C (descomposición); IR (NaCl) 2978, 1605, 1478, 1432, 1290 cm'1; Análisis calculado para C23H27N2OF . HCl .0.25 CH2Cl2.1.50 H20: C, 61.89 %; H, 7.04 %; N, 6.21 %; Encontrado: C, 61.97 %; H, 6.95 %; N, 6.22 %.

E. Esquema de síntesis para la preparación del compuesto del Ejemplo 26 Se prepara el compuesto del ejemplo 26 al seguir el procedimiento como se muestra en el esquema 5 a continuación.

Esquema 5 (44) Ejemplo 26 (i) Preparación de 4 ' -?odo-acetanilida (compuesto 40) A una solución de 4-yodoanilina (15 g, 69 mmoles) en CH2C12 seco (100 ml) se agrega anhídrido acético (14.09 g, 138 mmoles) a temperatura ambiente, la mezcla de reacción después se agita durante 2 h. El precipitado de color gris formado durante la reacción se filtra, se lava con éter y se recolecta, las aguas madres se concentran a sequedad y se agrega AcOEt, el precipitado resultante se filtra, se lava con éter y se combina con el sólido previo como el producto deseado (15.95 g, 88.7%) .

XH RMN: (CDC13) d: 2.19 (3H, s, CHCH3) , 7.2 (1H, s, amplio, -NH) , 7.23 (2H, m, Ar) , 7.61 (2H, m, Ar) (ii) Preparación de 4- (4-acetamidobenzoil) -N-t-butoxicarbonil-piperidina (compuesto 41) A una solución de 4 ' -yodoacetanilida (11.7 g, 45 mmoles) en THF seco (200 ml) se agrega NaH (1.62 g, 67.5 mmoles) a 0°C, la mezcla de reacción se agita durante 30 min mientras la temperatura se calienta hasta la temperatura ambiente, seguido por la adición lenta de N-BuLi (1.6 M en heptano, 54 mmoles) a -78°C. La mezcla se agita durante 15 min, y después se agrega a gotas por medio de una jeringa N-t- butoxicarbonil-N1 -metil -N1 -metoxil-isonipecotamida (6.15 g, mmoles) en THF (10 ml) . La mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura ambiente y después se suspende con una solución acuosa de NH4C1, y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml) . La capa orgánica se lava con NH4C1 saturado (acuoso) , salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra para proporcionar un producto sin tratar, el cual se purifica adicionalmente por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando MeOH-CH2Cl2 (0: 100 - 5:95) para proporcionar el producto deseado (9.02 g, 87%).

XE RMN: (CDC13) d: 1.47 (9H, s, (CH3)3), 1.6-1.8 (4H, m, piperidina), 2,21 (3H, s, C0CH3) , 2.9 (2H, m, piperidina), 3.37 (1H, COCH-), 4.15 (2H, m, piperidina), 7.64 (2H, m, Ar) , 7.86 (1H, s, amplio, -CONH), 7.91 (2H, m, Ar) . (iii) Preparación de 4- (0; -hidroxi -a- (4-N-t-butoxicarbonil-piperidinil) -3-fluorobencil) acetanilida (compuesto 42) Se utiliza el método como se describe para la preparación del compuesto 4, pero sustituyendo 3-fluoro-l-yodobenceno por 1-bromonaftaleno, para proporcionar el compuesto del título (93%) XH RMN: (DMSO-D6) d: 1.2-1.3 (4H, m, piperidina), 1.37 (9H, s, (CH3)3), 2.0 (3H, s, COCH3) , 2.65 (3H, amplio, piperidina), 3.95 (2H, m, piperidina), 6.98 (1H, m, Ar) , 7.21-7.50 (7H, m, Ar) , 9.85 (1H, s, OC-NH) . (iv) Preparación de N-metil-4- (a-hidroxi-a- (4-N-t-butoxi1carboni lpiperidinil ) - 3 - f luorobencil ) acetanilida (compuesto 43) A una solución de NaOH 2M (acuosa) (10 ml) , se agrega sulfato ácido de tetrabutilamonio (1.35 g, 3.97 mmoles), seguido por la adición de 4- (a-hidroxi-a- (4-N-t-butoxicarbonil-piperidinil) -3-fluorobencil) acetanilida (825 mg, 1.86 mmoles) y yoduro de metilo (769 mg, 5.4 mmoles) en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción posteriormente se somete a reflujo durante 1 h, se enfría a temperatura ambiente. Se recolecta la capa de diclorometano y se evapora a -1 ml . Se agrega acetato de etilo y el precipitado se separa por filtración. La fase orgánica se lava con salmuera y se seca sobre MgS04 , se concentra para proporcionar un sólido el cual se purifica adicionalmente por MPLC utilizando MeOH-CH2Cl2 (5:95) de manera que proporciona el compuesto del título en forma pura (770 mg, 93%) .

XH RMN: (CDCI3) d: 1.2-1.5 (4H, m, piperidina), 1.42 (9H, s, (CH3)3), 1.83 (3H, s, COCH3) , 2.52 (1H, m, -CH-C-OH) , 2.70 (2H, m, piperidina), 2.86 (1H, s, amplio, -OH), 3.21 (3H, s, NCH3) , 4.15 (2H, s, amplio, piperidina), 6.90 (1H, m, Ar) , 7.12-7.60 (7H, m, Ar) EJEMPLO 26 Preparación de N-metil-4- (3-fluorofenil-piperidin-4-iliden-metil) acetanilida (compuesto 44) A una solución de N-metil-4- (a-hidroxi-a- (4-N-t-butoxilcarbonilpiperidin) -3-fluorobencil) acetanilida (300 mg, 0.657 mmoles) en diclomentano seco (5 ml) se agrega ácido trifluoroacético (5.0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 4 h, y después se condensa. El residuo se disuelve en AcOEt (50 ml) . La solución resultante se lava con NaOH 2 N (acuoso) , NH4C1 (acuoso) y salmuera, se seca sobre MgS04. La remoción de solventes proporciona un producto crudo, el cual se purifica por MPLC eluyendo con MeOH-CH2Cl2-NH4OH (5:95:1) para proporcionar el producto puro (176 mg, 79%) . p.f. 235-237°C descomposición IR (película NaCl) : (sal clorhidrato) v (max.) = 2961, 2722, 2480, 1658, 1608, 1580, 1507, 1429, 1381 cm"1.

'H RMN: (CDC13) d: 1.89 (3H, s, C0CH3) , 1.95 (1H, s, -NH) , 2.32 (4H, m, piperazina) , 2.92 (4H, m', piperazina) , 3.26 (3H, s, N-CH3) , 6.81-7.28 (8H, m, Ar) 13C RMN: (CDCI3) d: 22.4, 33.2, 33.3, 37.0, 48.3, 113.3 (m, C-F) , 116.5 (m, C-F) , 125.4, 126.6, 129.5, 129.6, 130.9, 133.7, 137.7, 141.2, 142.8, 144.2, 161.3, 163.8, 170.4. ANÁLISIS: (%) Análisis calculado para: C21H23N2FO . HCl : C, 67.28 %; H, 6.45; N, 7.47. Encontrado: C, 66.88; H, 6.44; N, 7.16.

F) Esquema de síntesis para la preparación del compuesto del ejemplo 27 Se prepara el compuesto del ejemplo 27 al seguir el procedimiento como se muestra en el esquema 6 a continuación.

Esquema 6 (52) (54) Ejemplo 27 (53) (i) Preparación de N-ter-butoxicarbonil-4-piperidina (compuesto 46) Una mezcla del compuesto 45 (50 g, 0.325 mmoles) y dicarbonato de di-ter-butilo (71 g, 0.325 mmoles) en 300 ml de diclorometano se agita a 0°C mientras se agrega a gotas trietilamina (133 g, 1.32 moles) . Se permite que la mezcla se caliente hasta la temperatura ambiente y se agite durante 12 h. El solvente se evapora y el producto crudo se divide entre agua (400 ml) y éter dietílico (400 ml) . La fase acuosa se lava con una porción adicional de éter dietílico (4000 ml) . El éter combinado se lava con agua (400 ml) y salmuera (400 ml) , y se seca sobre MgS04. La remoción de solvente se proporciona el compuesto 46 como un sólido amarillo claro. (55.3 g, 85%) : dH (400 MHz, CDC13) 1.50 (s, 9H) , 2.45 (t, 4H, J = 6.1 Hz), 3.72 (t, 4H, J = 6.1 Hz) (ii) Preparación de éster terbutílico del ácido 4- (4-metoxicarbonil-benciliden) -piperidin-1-carboxílico (compuesto 49) Se disuelve 4- (bromometil) enzoato de metilo (compuesto 47) (11.2 g, 49 mmoles) en trimetilfosfito y se somete a reflujo bajo N2 durante 5 h. Se remueve el exceso de trimetilfosfito por codestilación con tolueno para proporcionar el éster metílico del ácido 4- (dimetoxi-fosforilmetil) benzoico sin tratar (compuesto 48) . dH (400 MHz, CDC13) 3.20 (d, 2H, J = 22 Hz), 3.68 (d, 3H, 10.8 Hz) , 3.78 (d, 3H, 11.2 Hz) , 3.91 (s, 3H) , 7.38 (m, 2H) , 8.00 (d, 2H, J = 8 Hz) .

El producto sin tratar (compuesto 48) se disuelve en THF seco (200 ml) bajo N2 y se enfría a -78 °C. Se agrega a gotas diisopropilamida (32.7 ml, 1.5 M en hexanos, 49 mmoles) . Se permite que la solución se caliente a temperatura ambiente. Se agrega una solución del compuesto 46 (9.76 g, 49 mmoles en 100 ml de THF seco) a la reacción, a gotas, y se agita bajo N2 durante 12 h. Se agregan agua (300 ml) y acetato de etilo (300 ml) a la mezcla de reacción, y se extrae. La fase acuosa se lava con acetato de etilo (2 x 300 ml) . El acetato de etilo combinado se seca sobre MgS04 y se evapora para proporcionar un producto sin tratar, el cual se purifica por cromatografía en gel de sílice (0-33% de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el compuesto 49 como un sólido blanco (5.64 g, 35%) . dH (400 MHz, CDCI3) 1.44 (s, 1H) , 2.31 (t, J = 5.5 Hz , 2H) , 2.42 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.37 (t, J = 5.5 Hz , 2H) , 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 6.33 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 6.7 Hz , 2H) , 7.94 (d, J = 6.7 Hz, 2H) . dc-13 (CDC13) 28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7, 127.8, 128.7, 129.4, 140.5, 142.1, 154.6, 166.8 ppm. vmax (NaCl)cm"13424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1326, 1276.

Análisis calculado para C19H25N04 : C 68.86%, H 7.60%; N 4.24%; actual: C, 69.1%, H, 7.69%; N 4.25%. (iii) Preparación del éster terbutílico del ácido 4-bromo-4- íbromo- (4-metoxicarbonil-fenil) -metill -piperidina-1-carboxílico (compuesto 50) A una solución de compuesto 49 (5.2 g, 16 mmoles) en diclorometano seco (200 ml) se agrega K2C03 (1.0 g) . Posteriormente se agrega a gotas a 0°C una solución de bromo (2.9 g, 18 mmoles en 30 ml de DCM) y se agita durante 1.5 h a temperatura ambiente. Se remueve el K2C03 por filtración y el solvente se evapora a sequedad. El producto sin tratar se disuelve en acetato de etilo (200 ml) y se lava con agua (200 ml) , HCl 0.5 M (200 ml) y salmuera (200 ml), se seca sobre MgS04. El solvente se evapora para proporcionar el producto sin tratar el cual recristaliza a partir de metanol para proporcionar el compuesto 50 como sólido blanco (6.07 g, 78%) . dH (400 MHz, CDC13) 1.28 (s, 9 H) , 1.75 (m, 2 H) , 1.90 (m, 2 H) , 2.1 (m, 4 H) , 3,08 (s amplio, 4 H) , 3.90 (s, 3 H) , 4.08 (amplio, 4 H) , 5.14 (s, 1 H) , 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) . dc-13 (400 MHz, CDC13) 28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9, 129.0, 130.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3 ppm. vmax (NaCl) cm"1 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243. Análisis calculado para: C19H2SBr2N04 : V46.6%, H 5.13%, N 2.85%; actual: 46.64$, H 5.16%, N 2.89%. (iv) Preparación del éster terbutílico del ácido 4- rBromo- (4 -carboxi -fenil ) metilenl -piperidin-1 -carboxílico (compuesto 51) A una solución del compuesto 50 (5.4 g, 11 mmoles) en metanol (300 ml) a 40°C se agrega NaOH 2.0 M (100 ml) . La reacción se agita durante 3 h a 40°C. La sal sin tratar se aisla por filtración. El sólido se seca durante la noche in vacuo. La sal seca se disuelve en acetonitrilo 40%/agua y se ajusta el pH a 2 utilizando HCl concentrado. Se aisla el producto deseado (7) (3.8 g, 87%) como un polvo blanco, por filtración. dH (400 MHz, CDC13) 1.45 (S, 9 H) , 2.22 (dd, J = 5.5 Hz, 6.1 Hz, 2 H) , 2.64 (dd, J = 5.5 Hz, 6.1 Hz , 2 H) , 3.34 (dd, J = 5.5 Hz, 6.1 Hz, 2 H) , 3.54 (dd, J = 5.5 Hz , 6.1 Hz , 2 H) , 7.35 (d, J = 6.7 Hz , 2 H) , 8.08 (d, J = 6.7 Hz , 2 H) , d0-13 (400 MHz, CDCI3) 28.3, 31.5, 34.2, 44.0, 115.3, 128.7, 129.4, 130.2, 137.7, 145.2, 154.6, 170.3. Análisis calculado para: C18H22BrN04 : C 54.56%, H 5.60%, N 3.53%; actual: C 54.66%, H 5.68%, N 3.59%. (v) Preparación del éster terbutílico del ácido 4- T4- bromo- (4-dietilcarbamoil-fenil) -metilenl -piperidin-1- carboxílico (compuesto 52) A una solución del compuesto 51 (1.0 g, 2.5 mmoles) en diclorometano seco (10 ml) a -20°C se agrega cloroformiato de isobutilo (450 mg, 3.3 mmoles). Después de 20 min a -20°C se agrega dietilamina (4 ml) y se permite que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente. Después de 1.5 h el solvente se evapora y la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. El acetato de etilo se lava con agua y salmuera, y se seca sobre MgS04 y se remueve por evaporación. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (0-60% de acetato de etilo en heptanos) para proporcionar el producto (compuesto 52) como agujas blancas (800 mg, 73%) . dH (400 MHz, CDC13) 1.13 (amplio, 3 H) , 1.22 (amplio, 3 H) , 1.44 (s, 9 H) , 2.22 (t, J = 5.5 Hz, 2 H) , 2.62 (t, J = 5.5 Hz, 2 H) , 3.31 (t, J = 5.5 Hz, 2 H) , 3.52 (t, J = 5.5 Hz, 2 H) , 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) . dc-13 (400 MHz, CDCI3) 12.71, 14.13, 28.3, 31.5, 34.2, 39.1, 43.2, 79.7, 115.9, 126.3, 129.3, 136.8, 137.1, 140.6, 154.6, 170.5. Análisis calculado para: C22H31BrN2?3 : C 58.3%, H 6.92%, N 6.21%; actual: C 58.62%, 6.89%, 6.21%.

EJEMPLO 27 Preparación de N, -diet il -4 - rpiperidin-4 - iliden (3 -trifluorometil-fenil) -metil] -benzamida (compuesto 54, Ar = 3-trifluorometilfenilo) (procedimiento general) Se realiza a pequeña escala a paralelo el acoplamiento de Suzuki del sompuesto 52 con diversos ácidos borónicos y la desprotección subsecuente. Las reacciones y las extracciones líquido-líquido se llevan a cabo en tubos de cultivo de 25 x 150mm. El protocolo para una reacción típica se indica a continuación . A una solución del compuesto 52 (25 mg, 57 µmoles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (5 mg, 4.3 umoles) en xilenos (desgasificados, 0.5 ml) se agrega ácido 3-trifluorofenilborónico (28.5 mg, 150 µmoles) en etanoll (desgasificado, 0.5 ml) seguido por 150 µl de Na2C03 2 M (acuoso) (300 µmoles) . Se permite que la reacción proceda a 180 °C durante 1.5 h bajo Ar. La reacción se diluye con agua (1 ml) y el éter dietíliso (1 ml) y se somete a vórtex. La fase orgánica se aisla y evapora para proporcionar el producto crudo (compuesto 9, Ar = 3-trifluorometilfenilo) . Se remueve el grupo Boc al tratar el producto crudo con 1 ml de TFA. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se evapora TFA para proporcionar la sal de TFA sin tratar. La sal se neutraliza con NH4OH 1 M (1.0 M) y se extrae en éter dietílico (2 x 1 ml) . La fase etérea se acidifica con HCl 4.0 M en dioxano (200 µl) y la sal HCl se extrae en agua (2 x 1 ml) . La solución salina acuosa se lava con éter dietílico (2 x 1 ml) y se liofiliza para proporcionar el producto (compuesto 54, Ar = 3-trifluorometilfenilo) como un polvo blanco (10 mg, 39%) . ?E RMN (CDC13) (base) d 1.11 (amplio, 3 H) , 1.20 (amplio, 3 H) , 2.26 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) , 2.31 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) , 2.88-2.91 (m, 4 H) , 3.27 (amplio, 2 H) , 3.52 (amplio, 2 H) , 7.10-7.47 (m, *H) . Análisis calculado para : C24H28N2OF3Cl x 1 . 80 H20 : C, 59 .39 ; H, 6 .56 ; N, 577 ; Actual : C, 59 . 39 ; H, 5 . 90 ; N, 5 . 77 .

EJEMPLOS 28-52 Al seguir el mismo procedimiento al descrito para el compuesto 54 del Ejemplo 27, pero al sustituir los ácidos borónicos respectivos por ácido 3-trifluorometilfenilborónico, también se preparan los siguientes compuestos.

EJEMPLO 28 N,N-dietil-4- (3-nitrofenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 55) Se utiliza ácido 3-nitrofenilborónico (55) XH RMN (CDC13) (base) d 1.11 (amplio, 3 H) , 1.21 (amplio, 3 H) , 2.27-2.34 (m, 4 H) , 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 4 H) , 3.26 (amplio, 2 H) , 3.52 (amplio, 2 H) , 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.31 (d, J = 8.4 Hz , 2 H) , 7.40-7.50 (m, 2 H) , 7.95-8.08 (m, 2 H) .

EJEMPLO 29 N, N-dietil-4- (4-toluil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 56) Se utiliza ácido p-toluilborónico (56) XH RMN (CDC13) (base) d 1.10 (amplio, 3 H) , 1.19 (amplio, 3 H) , 2.29 (s, 3 H) , 2.26-2.31 (m, 4 H) , 2.86-2.88 (m, 4 H) , 3.25 (amplio, 2 H) , 3.49 (amplio, 2 H) , 6.95-7.28 (m, 8 H) .

EJEMPLO 30 N,N-dietil-4- (4-formilfenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 57) Se utiliza ácido 4-formilfenilborónico (57) XH RMN (CDC13) (base) d 1.10 (amplio, 3 H) , 1.20 (amplio, 3 H) , 2.28-2.33 (m, 4 H) , 2.89-2.92 (m, 4 H) , 3.25 (amplio, 2 H) , 3.50 (amplio, 2 H) , 7.08-7.79 (m, 8 H) , 9.95 (s, 1 H) .

EJEMPLO 31 N,N-dietil-4- (3 -cloro-4-fluorofenil-piperidin-4-iliden-metil) benzamida (compuesto 58) Se utiliza ácido 3 -cloro-4-fluorofenilborónico (58) XH RMN (CDC13) (base) d 1.10 (amplio, 3 H) , 1.20 (amplio, 3 H) , 2.26-2.30 (m, 4 H) , 2.86-2.91 (m, 4 H) , 3.25 (amplio, 2 H) , 3.50 (amplio, 2 H) , 6.93-7.30 (m, 7 H) .

EJEMPLO 32 N,N-dietil-4- (4-fluorofenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 59) Se utiliza ácido 4-fluorofenilborónico . (59) H RMN (CDCI3) (base) d 1.11 (amplio, 3 H) , 1.16 (amplio, 3 H) , 2.25 (s, 4 H) , 2.84 (s, 4 H) , 3.20 (amplio, 2 H) , 3.47 (amplio, 2 H) , 6.92 (m, 2 H) , 7.01 (m, 4 H) , 7.23 (d, J" = 8.8 Hz, 2 H) .

EJEMPLO 33 N,N-dietil-4- (2-fluorofenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 60) Se utiliza ácido 2-fluorofenilborónico (60) XH RMN (CDC13) (base) d 1.11 (amplio, 3 H) , 1.15 (amplio, 3 H) , 2.10 (t, J = 5.2 Hz, 2 H) , 2.27 (t, J = 5.2 Hz, 2 H) , 2.83 (m, 4 H) , 3.20 (amplio, 2 H) , 3.45 (amplio, 2 H) , 6.94-7.03 (m, 3 H) , 7.10-7.23 (m, 5 H) .

EJEMPLO 34 N,N-dietil-4- (2, 4 -diclorofenil -piperidin-4 -iliden-metil ) benzamida (compuesto 61) Se utiliza ácido 2 , 4-diclorofenilborónico. (61) XH RMN (DMSO) (sal clorhídrica) d 1.07 (amplio, 6 H) , 2.24 (t, 2 H) , 2.50 (t, 2 H) , 3.10 (t, 2 H) , 3.30 (t, 2 H) , 3.31 (amplio, 2 H) , 3.43 (amplio, 2 H) , 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.32 (d, * = 8.4 Hz , 2 H) , 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.68 (s, 1 H) , 9.20 (amplio, 2 H) .

EJEMPLO 35 -V,-V-dietil-4- (3, 5-diclorofenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 62) Se utiliza ácido 3, 5-diclorofenilborónico . (62) XH RMN (MDSO) (sal clorhidrato) d 1.03 (amplio, 6H) , 2.36-2.38 (m, 4H) , 3.0-3.2 (m, 4H) , 3.2 (amplio, 2H) , 3.38 (amplio, 2H), 7.19 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 2H) , 9.10 (amplio, 2H) .

EJEMPLO 36 N/N-dietil-4-(3-acetilfenil-piperidin-4 -iliden-metil) -benzamida (compuesto 63) Se utiliza ácido 3-acetilfenilborónico. (63) XH RMN (CDC13) (base) d 1.11 (amplio, 3H) , 1.20 (amplio, 3H), 2.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 4H), 3.26 (amplio, 2H) , 3.51 (amplio, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H) .

EJEMPLO 37 _V _V-dietil-4- (3, 5-trifluorometilfenil-piperidin-4- iliden-metil) -benzamida (compuesto 64) Se utiliza ácido 3, 5-trifluorometilborónico. (64) XH RMN (DMSO) (sal clorhidrato) d 1.06 (amplio, 3H) , 1.08 (amplio, 3H) , 2.33 (amplio, 2H) , 2.41 (amplio, 2H) , 3.12 (amplio, 6H), 3.38 (amplio, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 1 . 6 Hz, 2H), 7.84 (s, 2H) , 8.00 (s, 2H) , 8.9 (amplio, H) .

EJEMPLO 38 N N-dietil-4 - (3-tiofenil-piperidin- -iliden-metil) benzamida (compuesto 65 Se utiliza ácido 3-tiofenilborónico, (65) XH RMN (DMSO) (sal clorhidrato) d 1.10 (amplio, 6H) , 2.44 (t, 2H), 2.58 (t, 2H) , 3.10-3.15 (m, 4H) , 3.21 (amplio, 2H), 3.44 (amplio, 2H) , 6.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H) .

EJEMPLO 39 N/iV-dietil-4- (2-tiofeni1-piperidin-4 -iliden-metil) benzamida (compuesto 66) Se utiliza ácido 2-tiofenilborónico. (66) XH RMN (CDC13) (base) d 1.12 (amplio, 3H) , 1.20 (amplio, 3H) , 2.24 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.50 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , , 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.27 (amplio, 2H), 3.51 (amplio, 2H) , 6.75 (d, J= 3.6 Hz, 1H) , 6.93 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.21 (d, J= 3.6 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H) .

EJEMPLO 40 N, N-dietil-4 - (4-metiltiofenil-piperidin- -iliden-metil) -benzamida (compuesto 67) Se utiliza ácido 4-metiltiofenilborónico . (67) XH RMN (CDC13) (base) d 1.11 (amplio, 3H) , 1.20 (amplio, 3H), 2.32-2.75 (m, 4H) , 2.45 (s, 3H) , 2.90-2.87 (m, H) , 3.26 (amplio, 2H) , 3.51 (amplio, 2H) , 7.01 (d, J = 6.0 Hz, H), 7.10 (d, J = 6 . 0 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H) .

EJEMPLO 41 -V-V-dietil-4- (3-aminofenil-piperidin-4 -iliden-metil i benzamida (compuesto 68) Se utiliza ácido 3-aminofenilborónico. (68) XH RMN (CDC13) (base) d 1.11 (amplio, 3H) , 1.20 (amplio, 3H) , 2.27-2.33 (m, 4H) , 2.86-2.90 (m, 4H) , 3.27 (amplio, 2H), 3.51 (amplio, 2H) , 3.68 (s, 1H) , 6.39 (s, 1H) , .52 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.06 (t, J = 8.0 Hz, H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H) .

EJEMPLO 42 N/ N-dietil - 4 - (4 -trifluorometilfenil-piperidin-4' iliden-metil) -benzamida (compuesto 69) Se utiliza ácido 4-trifluorometilfenilborónico . (69) XH RMN (DMSO) (sal de clorhidrato) d 1.05 (amplio, 6H) , 2.35 (t, 2H), 2.40 (t, 2H) , 3.09 (m, 6H) , 3.35 (amplio, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.71 (amplio, H) .

EJEMPLO 43 iV/N-dietil-4- ( 4 -me oxi fenil -piperidin-4 -iliden-metil) -benzamida (compuesto 70) Se utiliza ácido 4-metoxifenilborónico. (70) XH RM? (CDC13) (base) d .1.12 (amplio, 3H) , 1.19 (amplio, 3H) , 2.29 ( , 4H) , 2.87 ( , 4H) , 3.27 (amplio, 2H) , .51 (amplio, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 6.80 (m, 2H) , 7.00 (m, 2H) , .10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz) .

EJEMPLO 44 N, Ar-dieti l -4 - (3, 4-diclorofenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 71) Se utiliza ácido 3, -diclorofenilborónico. (71) XH RMN (CDC13) (base) d 1.12 (amplio, 3H) , 1.20 (amplio, 3H), 2.28 (t, J = 5.6 Hz, 4H) , 2.89 (m, 4H) , 3.27 (amplio, 2H), 3.52 (amplio, 2H) , 6.8-7.4 (m, 7H) .

EJEMPLO 45 iV/ N-diet i l - 4 - (2-trifluorometilfenil-piperidin-4 iliden-metil) -benzamida (compuesto 72) Se utiliza ácido 2-trifluorometilfenilborónico. (72) XH RMN (CDC13) (base) d 1.05 (amplio, 3H) , 1.16 (amplio, 3H), 1.95 (m, 2H) , 2.35-2.41 (m, 2H) , 2.7-2.9 (m, 4H) , .20 (amplio, 2H) , 3.48 (amplio, 2H) , 7.2-7.6 (m, 8H) .

EJEMPLO 46 N iV-dietil-4- ( 3-toluil-piperidin-4 -iliden-metil) benzamida (compuesto 73) Se utiliza ácido -tolilborónico. (73) XH RMN (CDC13) (base) d 1.11 (amplio, 3H) , 1.19 (amplio, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.29 (m, 4H) , 2.89 (m, 4H) , 3.27 (amplio, 2H), 3.51 (amplio, 2H) , 6.8-7.3 (m, 8H) .

EJEMPLO 47 _V,N-dietil-4- (2 -metoxi fenil -piperidin-4 -iliden-metil) -benzamida (compuesto 74) Se utiliza ácido 2-metoxifenilborónico. (74) H RMN (CDC13) (base) d 1.09 (amplio, 3H) , 1.18 (amplio, 3H) , 2.10 (c, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.31 (c, J = 4.8 Hz, H) , 2.8-2.9 (m, 4H) , 3.25 (amplio, 2H) , 3.50 (amplio, 2H) , .68 (s, 3H), 6.83-6.90 (m, 2H) , 7.0 (d, 1H) , 7.15-7.25 (m, H) .

EJEMPLO 48 N/N-dietil-4- (3-formil fenil -piperidin-4 -iliden-metil) -benzamida (compuesto 75) Se utiliza ácido 3-formilfenilborónico. (75) XH RMN (CDC13) (base) d 1.15 (amplio, 3H) , 1.20 (amplio, 3H) , 2.26-2.34 (m, 4H) , 2.90-2.92 (m, 4H) , 3.28 (amplio, 2H), 3.2 (amplio, 2H) , 7.11-7.31 (m, 8H), 9.96 (s, H) .

EJEMPLO 49 N, _V-dietil- 4 - ( 2-naf til-pipe ridin - 4 -iliden-metil ) benzamida (compuesto 76) Se utiliza ácido 2-naftilborónico. (76) XH RMN (CDC13) (base) d 1.11 (amplio, 3H) , 1.20 (amplio, 3H) , 2.35-2.39 (m, 4H) , 2.91-2.96 (m, 4H) , 3.27 (amplio, 2H), 3.51 (amplio, 2H) , 7.16-7.40 (m, 5H) , 7.42-7.44 (m, 2H), 7.57 (s, 1H) , 7.72-7.79 (m, 2H) .

EJEMPLO 50 N,N-dietil-4- (2-f ormilf eni 1 -piper i din- 4 -iliden-metil) -benzamida (compuesto 77) Se utiliza ácido 2-formilfenilborónico. (77) XH RMN (CDC13) (base) d 1.09 (amplio, 3H) , 1.18 (amplio, 3H) , 1.70-2.10 (m, 2H) , 2.40-2.49 (m, 2H) , 2.76-2.84 (m, 2H) , 2.85-2.97 (m, 2H) , 3.23 (amplio, 2H) , 3.48 (amplio, H) , 7.13-7.40 (m, 6H) , 7.53-7.55 (m, 1H) , 7.90 (d, J= 7.6 Hz, H) , 10.27 (s, 1H) .

EJEMPLO 51 -V,iV-dietil-4-(4-acetilfenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 78) Se utiliza ácido 4-acetilfenilborónico . (78) XH RMN (CDC13) (base) d 1.11 (amplio, 3H) , 1.20 (amplio, 3H) , 2.30-2.35 (m, 4H) , 2.56 (s, 3H) , 2.92 (m, 4H) , .27 (amplio, 2H) , 3.52 (amplio, 2H), 7.10-7.30 (m, 6H) , 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H) .

EJEMPLO 52 N, _V-dieti l - 4 - (3-trifluorometilfenil-piperidin-4' iliden-metil) -benzamida (compuesto 79) Se utiliza ácido 3-trifluorometilfenilborónico. (79) XH RMN (CDC13) (base) d 1.11 (amplio, 3H) , 1.20 (amplio, 3H) , 2.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.31 (t, J = 5.6 Hz, H), 2.88-2.91 (m, 4H) , 3.27 (amplio, 2H), 3.52 (amplio, 2H) , .10-7.47 (m, 8H) .

EJEMPLO 53 Preparación de N N-dietil -4 - ( [1- (2, 6-diamino- hexanoil) -piperidin-4-iliden] -fenil-metil) -benzamida (compuesto 80) (80) Se disuelve L-Boc-Lisina (Cbz) (0.39 g, 1.0 mmol) en tetrahidrofurano en seco (5 ml) bajo nitrógeno a -15°C. Se agrega N-metilmorfolina (0.11 ml, 1.0 mmol) y después cloroformiato de isobutilo (0.13 ml, 1.0 mmol). Después de agitar 10 minutos, se agrega N, N-dietil-4- (fenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 6) (0.35 g, 1.0 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y se permite que la temperatura se incremente a 25°C durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora en gel de sílice. MPLC en gel de sílice (O a 100% de acetato de etilo en etano) proporciona 0.4 g. Se disuelve el producto (0.40 g, 0.56 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) y se trata con ácido trifluoroacético (3 ml) durante 30 minutos, y después se evaporan las fracciones volátiles. El residuo se disuelve en ácido acético (25 ml) y se somete a hidrogenólisis 1.5 h con hidrógeno (1 atm) sobre paladio en carbono (10%, 0.10 g) . El solvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en una columna corta de fase inversa (RP-18) con 0 a 30% de acetonitrilo en agua. La amina libre se extrae con carbonato de potasio 5%/cloruro de metileno para proporcionar 123 mg y después se trata con dos equivalentes de ácido clorhídrico en metanol/agua. La liofilización proporciona la sal diclorhidrato. XH RMN (amina libre, CD3OD) : d = 1.0-1.7 (m, 16H, amida-Me, piperidina-H, lisina-H) , 2.3-2.7 y 3.0-4.5 (m, 11H, amida-H, piperidina-H, lisina-H), 4.8 (s, 4H, 2 NH:) , 7.10-7.50 (m, 9H, Ar-H), C:9H,:NjO:x2.4 H0 x2 HCl, requiere: C:58.76, H:7.96, N:9.43. Encontrado: C:58.70, H: 7.51, N: 9.33.

EJEMPLO 54 Preparación del éster f osf ono-oximetílico del ácido 4- [ (4-dietilcarbamoil-fenil) -fenil-metilen] -piperidin-1- carboxílico (compuesto 81) (81) Se disuelve N, N-dietil-4- (fenil-piperidin-4-iliden-metil) -benzamida (compuesto 6) (0.62 g, 1.8 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) y se agrega 1, 8-bisdiaminonaftaleno (0.42 g, 2.0 mmoles) . La solución se enfría a 0°C y se agrega a gotas cloroformiato de clorometilo (0.25 g, 2.0 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) . Después de 2 h a 25°C, se agregan una porción adicional, primero, de 1, 8-bisdiaminonaftaleno (0.21 g, 1.0 mmol) y después cloroformiato de clorometilo (0.12 g, 1.0 mmol). Después de un total de 4 horas, la solución se lava con HCl 1M, salmuera, y se seca (MgSO y la evaporación proporciona 0.62 g. El residuo se disuelve en tolueno (25 ml), se agrega dibencilfosfato de plata (0.81 g, 2.1 mmoles) y la mezcla se calienta 3 h a 80°C. La solución se filtra, después se lava con una solución de carbonato de potasio 5%, salmuera, se seca (K:C03) y se evapora. MPLC en gel de sílice (0 a 100% de acetato de etilo en heptano) proporciona 0.66 g (0.96 mmoles, 54%) . El residuo se disuelve en acetato de etilo (50 ml) y se somete a hidrogenólisis (1 atm de hidrógeno) con paladio en carbono (10%, 0.3 g) durante 2 h. Después de filtración y evaporación del solvente, el producto se trata con dos equivalentes de hidróxido de sodio en metanol/agua. La liofilización proporciona la sal del sodio del producto como un sólido blanco. 2H RMN (D0) : d = 1.03, 1.20 (2m, 6H, amida-Me), 2.34 (m, 4H, piperidin-H) , 3.19-3.61 (m, 8H, amida-CH2, piperidin-H), 5.44 (d, J = 13 Hz, 2H, OCH20) , 7.18-7.36 (m, 9H, Ar-H) . Los compuestos 80 y 81 respectivamente, son promedicamentos adecuados de los compuestos de la fórmula general (I) .

G) Esquema de síntesis para la preparación de los compuestos de los ejemplos 55-57 Se preparan los compuestos de los ejemplos 55, 56 y 57 al seguir el procedimiento del esquema 7 a continuación. Esquema 7 (i) Preparación de ter-butil-4- ["bromo f4- (morfolino-carbonil) fenill metilenl -1-piperidincarboxilato (compuesto 82) A una solución del compuesto 51, preparado de acuerdo con el esquema 6 (0.25 g, 0.625 mmoles) y trietilamina recien destilada (0.5 ml) en diclorometano (12 ml) se agrega cloruro de oxalilo (0.38 ml, 2.0 M, 0.75 mmoles) a gotas, a temperatura ambiente. La solución se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente y se remueve el solvente y el exceso de reactivos in vacuo para proporcionar el cloruro de ácido como un producto sin tratar el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se agrega morfolina (56 mg, 0.65 mmoles) a una solución del cloruro de ácido (0.65 mmoles) y trietilamina (0.5 ml) en diclorometano (5 ml) . Se permite que la reacción proceda durante 1 hora a temperatura ambiente. Posteriormente el solvente se remueve in vacuo . El producto sin tratar se divide entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml) . El agua se lava con acetato de etilo y el acetato de etilo combinado se lava con NaOH 2M (2 x 25 ml), HCl 2M (2 x 25 ml ) , salmuera (1 x 25 ml) y seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se remueve in vacuo para proporcionar el producto (compuesto 82) (294 mg, 97% de rendimiento) . 2H RMN CDC13 (400 MHz) 1.44 (s, 9H) , 2.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (amplio, 8H) , 7.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H) . (ii) Preparación de ter-butil-4- (bromo [4- (piperidincarbonil) fenil] metilen}-l-piperidincarboxilato (compuesto 83) Se utiliza el mismo procedimiento al descrito para la preparación del compuesto 82, pero se utiliza piperidina en lugar de morfolina. ?H RMN CDC15 (400 MHz) 1.44 (s, 9H) , 1.51 (amplio, 2H), 1.66 (amplio, 4H) , 2.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.33 (amplio, 2H) , 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 (amplio, 2H) , 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . (iii) Preparación de ter-butil-4- {bromo [4- (tetrahidro-lH-1-pirroli1carbonil) fenil] metilen} -1-piperidin-carboxilato (compuesto 84) Se utiliza el mismo procedimiento al descrito para la preparación del compuesto 82, pero se utiliza pirrolidina en lugar de morfolina. XH RMN CDCI3 (400 MHz) 1.44 (s, 9H) , 1.87 (c, J= 6.8 Hz, 2H) , 1.95 (c, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.43 (t, J = 6 . 8 Hz, 2H), 3.52 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.63 (t, J= 6.8 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO 55 Preparación de 4- [ (3-fluorofenil) -piperidin-4-il- metil] -fenil-morfolin-4-il-metanona (compuesto 85) A una solución del compuesto 82 (37 mg, 0.082 mmoles) de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (5 mg, 0.0043 mmoles) en xilenos (desgasificados, 0.5 ml) se agrega ácido 3- fluorofenilborónico (25 mg, 0.18 mmoles) en etanol (desgasificado, 0.5 ml), seguido por 50 µl de Na:C032M (acuoso) (300 µmol) . Se permite que la reacción proceda a 80°C durante 2 h bajo argón. La reacción se diluye con agua (1 ml) y éter dietílico (1 ml) y somete a vortex. La fase orgánica se aisla y evapora para proporcionar un producto crudo el cual se utiliza sin purificación adicional. Se remueve el grupo Boc al tratar el producto crudo con 1 ml de TFA. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se evapora TFA para proporcionar la sal TFA cruda. La sal se neutraliza con NH4OH 1M (1.0 M) y se extrae en éter dietílico (2 x 1 ml) . La fase etérea se acidifica con HCl .0M en dioxano (200 µl) y la sal HCl se extrae en agua (2 x 1 ml) . La solución salina acuosa se lava con éter dietílico (2 x 1 ml) y se liofiliza para proporcionar el producto como un polvo blanco. *H RMN CDC13 (400 MHz) d 2.67 (m, 4H) , 3.19 (m, 4H) , 3.45 (amplio, 2H) , 3.68 (amplio, 6H) , 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H) .

EJEMPLO 56 Preparación de 4- [ (3-fluorofenil) -piperidin-4-il- etil] -fenil-piperidin-1-il-metanona (compuesto 86) Se utiliza el mismo procedimiento al descrito para la preparación del compuesto 85, pero utilizando el compuesto 83 como el material inicial. XH RMN CDC13 (400 MHz) d 1.51 (amplio, 2H) , 1.65 (amplio, 4H) , 2.60 (amplio, 4H) , 3.14 (amplio, 4H) , 3.33 (amplio, 2H) , 3.68 (amplio, 2H) , 6.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8 . 4 Hz, 2H) , 7.25 (s, 1H) , 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H) .

EJEMPLO 57 Preparación de 4- [ (3-fluorofenil) -piperidin-4-il-metil] -fenil-pirolidin-1-il-metanona (compuesto 87) Se utiliza el procedimiento al igual que para la preparación del compuesto 85, pero utilizando el compuesto 84 como material inicial.

XH RMN CDCI3 (400 MHz) d 1.84-1,89 (m, 2H) , 1.90-1.98 (m, 2H) , 2.60-2.63 (m, 4H) , 3.13-3.17 (m, 4H) , 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.62 (t, J = 6.8 Hz), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H) , 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.25 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H) .

H) Esquema de síntesis para la preparación de los compuestos de los ejemplos 58-68 Se preparan los compuestos de los ejemplos 58-68 al seguir el procedimiento del esquema 8(a)-(c) a continuación.

Esquema 8(a) R=OEt (104); Ejem.66 R=EtaN(105) R= OMe (106); Ejem.65 R=i-PrO(107);Ejem.63 Esquema 8(c) 60 (i) Preparación de éster ter-butilico del ácido 4- [bromo- (4-etoxicarbonilamino-fenil) -metil] -piperidin-1- carboxilico (compuesto 88) A una mezcla del compuesto 51, preparado de acuerdo con el esquema 6 (0.25 g, 0.625 mmoles) en tolueno (5 ml) se agrega difenilfosforilacida (0.192 g, 0.70 mmoles) y trietilamina (0.1 ml, 0.7 mmoles). Después de agitar la mezcla bajo argón a 95°C durante 2 horas, se agrega un exceso de etanol anhidro (2 ml) y trietilamina (0.1 ml), y la solución se agita a 95°C durante 5 horas adicionales. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide entre agua y éter dietilico. El éter se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se remueve in vacuo para proporcionar el producto (compuesto 88) como una espuma canela (300 mg, 99% de rendimiento) . XH RMN (400 MHz) (CDC13) 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 2.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.21 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , .33 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . (ii) Preparación del éster terbutilico del ácido 4- [ (4-etoxicarbonilaminofenil) - (3-fluorofenil ) -metil] -piperidin- 1-carboxilico (compuesto 92) Se realiza de manera paralela el acoplamiento de Suzuki de los cuatro bromuros de vinilo (compuesto 88-91) con ácido 3-fluorofenilborónico. Las reacciones y extracciones liquido-liquido se llevan a cabo en tubos de cultivo de 25 mm x 150 mm. El protocolo para una reacción típica se indica a continuación. A una solución del compuesto 88 (0.30 g, 0.625 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (50 mg) en tolueno (desgasificado, 5 ml) se agrega ácido 3-fluorofenilborónico (0.182 g, 1.3 mmoles) en etanol (desgasificado, 5 ml), seguido por 0.75 ml de Na:C03 0.75 ml 2M (acuoso) (1.5 mmoles). Se permite que la reacción proceda a 80°C durante 3 h bajo argón. Se diluye la reacción con agua y éter dietilico, y se somete a vortex. Se aisla la fase orgánica y se evapora para proporcionar el producto sin tratar. Se purifica el producto sin tratar por cromatografía en gel de silice (0-50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto (compuesto 92) como un polvo blanco (0.166 g, 58% de rendimiento) . *H RMN (400 MHz) (CDC13) d 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.44 (s, 9H), 2.27-2.33 (m, 4H) , 3.41-3.44 (m, 4H) , 4.20 (c, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.52 (s, 1H) , 6.76 (d, J = 10 Hz, 2H) , 6.85- 6.89 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.19-7.23 (m, 1H) , 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .

EJEMPLO 58 Preparación de éster etílico del ácido 4-[(3- fluorofenil) -piperidin-4-il-metil] -fenil-carbámico (compuesto 96) Se realiza la remoción del grupo protector BOC a pequeña escala en paralelo en tubos de prueba (13 mm x 100 mm) . Se describe a continuación un procedimiento tipico. • • Se remueve el grupo BOC al tratar el compuesto 92 (50 mg, 0.11 mmoles) con HCl en dioxano (4.0 M, 2 ml) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se remueven in vacuo el solvente y HCl para proporcionar el producto compuesto 96 como un polvo blanco después de liofilización (40 mg, 99% de rendimiento) . :H RMN (400 MHz) (CDC13) d 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.27-2.31 (m, 4H) , 2.85-2.91 (m, 4H) , 4.19 (c, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.50 (s, 1H), 6.76 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H) , 7.01 (d, J •= 8.8 Hz, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .

EJEMPLO 59 Preparación del éster etílico del ácido 4-[(3- fluorofenil) -piperidin-4 -il-metil ] -fenil-metilcarbámico (compuesto 100) La alquilación del nitrógeno amida se lleva a cabo a pequeña escala en paralelo en tubos de prueba (13 mm x 100 mm) . Se indica a continuación un procedimiento tipico. A una solución del compuesto 92 (50 mg, 0..11 mmoles) en diclorometano (1.5 ml) se agrega yoduro de metilo (31 mg, 0.22 mmoles), hidróxido de sodio acuoso (1.0 ml, 2M) y sulfato de tetrabutilamonio (44 mg, 0.13 mmoles) . La solución se somete a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el diclorometano se separa y se evapora. Se agrega éter al residuo y se remueve por filtración el yoduro de tetrabutilamonio blanco. El éter se remueve in vacuo para proporcionar el producto sin tratar del compuesto 100 como un aceite transparente. Se remueve el grupo BOC por tratamiento con HCl en dioxano como se describe en lo anterior para proporcionar el producto como un polvo blanco después de liofilización (17 mg, 42% de rendimiento) . XH RMN (400 MHz) (CDC13) d 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.27-2.33 (m, 4H) , 2.85-2.91 (m, 4H), 3.26 (s, 3H) , 4.15 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6.85-6.89 (m, 2H) , 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.19-7.23 (m, 1H) .

EJEMPLO 60 Preparación del éster etílico del ácido 4-[(l- bencilpiperidin-4-il) - (3-fluorofenil) -metil] -fenil-carbámico (compuesto 116) Se realiza la bencilación del compuesto 100 a pequeña escala en paralelo, en tubos de prueba de ensayo (13 mm x 100 mm) . Se indica a continuación un procedimiento típico. Se obtiene la forma de base libre del compuesto 100 por adición de hidróxido de amonio (1 M, 0.5 ml) a una solución acuosa del compuesto 100 (0.046 mmoles) y se extrae en éter. El éter se remueve in vacuo para proporcionar un aceite el cual se disuelve en diclorometano y se trata con bromuro de bencilo (0.14 ml de diclorometano 0.5 M) y trietilamina (0.05 ml) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se remueve in va cuo . El producto se disuelve en agua/acetonitrilo/HCl (2:1:0.5 M) y se liofiliza para proporcionar el producto del compuesto 108 como un polvo blanco. *H RMN (400 MHz) (CDC13) d 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.33-2.36 (m, 4H) , 2.38-2.46 (m, 4H) , 3.51 (s, 2H) , 4.19 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6.85-6.89 (m, 2H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.19-7.30 (m, 7H) .

EJEMPLOS 61-68 También se elaboraron los siguientes compuestos siguiendo las rutas de sintesis descritas en los esquemas 8(a)-(c) .

Tabla 1 Tabla 1 (cont.) Tabla 1 (cont.) El modo de realizar la invención conocida hasta la fecha, es utilizar los compuestos 6, 7, 9, 10, 12, 26, 27, 34, 39, 44 , 58, 59, 62, 69, 71, 104, 106, y 109.

Composiciones farmacéuticas Los compuestos novedosos ds acuerdo con la presente invención se pueden administrar por vía oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitonial, intratorácica, intrevenosa, epidural, intratecal, : "tracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.

Una vía preferida de administración es por vía oral, intravenosa o intramuscular. La dosificación dependerá de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente, y otros factores considerados normalmente por el médico quien atiende, cuando se determine el régimen individual y el nivel de dosificación como el más apropiado para un paciente particular. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los portadores inertes y farmacéuticamente aceptables pueden sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, cachets y supositorios. Un portador sólido puede ser una o más sustancias las cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes que mejoran la suspensión, aglutinantes o agentes que desintegran la tableta; también puede ser un material encapsulante. En polvo, el portador es un sólido finamente dividido el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados .

Para preparar composiciones de supositorios, una cera de punto de fusión bajo, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao se funde primero, y el ingrediente activo se dispersa en la misma, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida posteriormente se vierte en moldes dimensionados convenientemente y se permite que enfríe y solidifique. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, peptina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, una cera con un bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables son acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, acetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glucaptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, baminohidrato, bromohidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, parmoato (embonato) , pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, silicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietiodida, benzatina, cloroprocaina, colina dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaina, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales preferidas farmacéuticamente aceptables son los clorhidratos, y citratos. Se considera que el término composición incluye la formulación del componente activo con un material encapsulante como un portador que proporciona una cápsula en la cual está rodeado el componente activo (con o sin otros portadores) por un portador el cual de esta manera está en asociación con el mismo. Similarmente, se pueden incluir cachets o saquitos. Las tabletas, polvos, cachets y cápsulas pueden ser utilizadas como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. El líquido de las composiciones incluye soluciones, suspensiones y emulsiones. Las soluciones estériles en agua o en agua-propilenglicol de los compuestos activos se pueden mencionar como ejemplos de preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones líquidas también se pueden formular en disolución, en una solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas para administración oral se pueden preparar al disolver el componente activo en agua y agregar colorantes, agentes saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados según se desee. Las suspensiones acuosas para uso se pueden fabricar al dispersar el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes que mejoran la suspensión conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas están en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades separadas de las preparaciones, por ejemplo, tabletas empacadas, cápsulas y polvos en frascos o ampollas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una cápsula, cachet o tableta en si misma, o puede ser una cantidad apropiada de cualquiera de estas formas empacadas.

EVALUACIÓN BIOLÓGICA A) MODELO IN VITRO Cultivo Celular Se hacen crecer células 293S humanas que expresan los receptores µ, d y K humanos clonados y resistencia a neomicina, en una suspensión a 37°C y C02 5% en matraces de agitación que contienen DMEM 10% libre de calcio FBS, BCS 5%, plurónico F-68 0.1% y 600 µg/ml de geneticina.

Preparación de Membrana Las células se sembraron en placas y se resuspendieron en amortiguador de lisis (Tris 50 mM, Ph 7.0, EDTA 2.5 mM con PMSF agregado justo antes de su uso a 0.1 mM a partir de un concentrado 0.1 M en etanol), incubado en hielo durante 15 min y después homogenizado con un polytron durante 30 seg. La suspensión se centrifugó a 1000 g (max) durante 10 min a 4°C. El sobrenadante se guardó en hielo y los sedimentos se resuspendieron y centrifugaron como en lo anterior. Los sobrenadantes de ambas centrifugaciones se combinaron y se centrifugaron a 46000 g (max) durante 30 min. Los sedimentos se resuspendieron en amortiguador Tris frío (Tris-Cl 50 mM, pH 7.0) y se centrifugaron nuevamente. Los sedimentos finales se resuspendieron en amortiguador de membrana (Tris 50 mM, sacarosa 0.32 M, pH 7.0) . Se congelaron alícuotas (1 ml) en tubos de polipropileno en hielo seco/etanol y se almacenaron a -70°C hasta su uso. Las concentraciones de proteínas se determinaron por un ensayo de Lowry y modificado con SDS.

Ensayos de Unión Las membranas se recalientan a 37°C, se enfrían en hielo, se hacen pasar tres veces a través de una aguja calibre 25 y se diluyen en amortiguador de unión (Tris 50 mM, MgCl2 3 mM, 1 mg/ml de BSA (Sigma A-7888), pH 7.4, el cual se almacena a 4°C después de filtración después de un filtro de 0.22 m, y al cual se le ha agregado recientemente 5 µg/ml de aprotinina, bestatina 10 µM, diprotina A 10 µM, sin DTT) . Se agregan alícuotas de 100 µl (para µg de proteína véase tabla 1) a tubos de polipropileno de 12 x 75 mm, en hielo, que contienen 100 µl del radioligando apropiado (véase la tabla 1), y 100 µl de péptidos de prueba, a diversas concentraciones. Se determinó la unión total (TB) y no específica (NS) en ausencia y presencia de naloxona 10 µM, respectivamente. Los tubos se sometieron a vortex y se incuban a 25°C durante 60-75 min, tiempo después del cual el contenido se filtra al vacío rápidamente y se lava con aproximadamente 12 ml/tubo de amortiguador de lavado con hielo (Tris 50 mM, pH 7.0, MgCl2 3 mM) a través de filtros GF/B (Whatman), preenjuagados durante por lo menos 2 h en polietilenimina 0.1%. La radioactividad retenida (dpm) en los filtros se mide con un contador beta después de humedecimiento de los filtros durante por lo menos 12 h, en minifrascos que contienen 6-7 ml de fluido de centelleo. En el ensayo que se establece en placas de pozos de 96 lugares, la filtración es sobre filtros únicos enjuagados con PEÍ de 96 lugares, los cuales se lavaron con amortiguador de lavado 3 x 1 ml y se secaron en un horno a 55°C durante 2 h. Las placas de filtro se contaron en un equipo TopCount (Packard) después de agregar 50 µl de fluido de centelleo MS- 20/pozo.

Análisis de Datos Se calculó la unión específica (SB) como TB-NS y la SB en presencia de diversos péptídos de prueba se expresan como porcentaje de SB control. Se calcularon los valores de CI50 y el coeficiente de Hill (nH) para ligandos en desplazamiento de radioligando unido específicamente a partir de gráficas logit de los programas de ajuste de curvas tales como Ligand, GraphPad Prism, SigmalPlot o receptor Fit. Se calcularon los valores Kt a partir de la ecuación de Cheng-Prussoff . Se reportan las medias + M.E.E. (media de error estándar) de CI50, Ki y nH para ligandos probados en por lo menos tres curvas de desplazamiento.

Experimentos de Saturación de Receptor Se determinaron valores K6 de radioligando al realizar los ensayos de unión sobre membranas de célula con los radioligandos apropiados a concentraciones que varían desde 0.2 hasta 5 veces la K¿ estimada (hasta 10 veces si las cantidades de radioligando necesario era factibles). La unión específica de radioligandos se expresa como pmol/mg de proteína de membrana. Se obtienen los valores de Kd y ßma;, para experimentos individuales a partir de ajustes no lineales de radioligando unido específicamente (B) vs nM libres (F) de individuo, de acuerdo con el modelo de un sitio.

B) MODELO BIOLÓGICO (MODELO IN VIVO) ADYUVANTE COMPLETO DE FREUND (FCA) Y MANGUITO DEL NERVIO ASCIÁTICO QUE INDUCE MECANO-ALODINIA EN RATA Animales Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley (Charles River, St-Constant, Canadá) que pesan 175-200 g en el momento de la cirugía. Se albergaron en grupos de tres en cuartos mantenidos termostáticamente a 20°C con ciclo de luz/oscuridad de 12:12 h y con acceso libre a alimento y agua. Después de la llegada, se permitió que los animales se aclimatarán durante por lo menos dos días antes de la cirugía. Los experimentos fueron aprobados por el Comité Ético Médico apropiado para estudios animales.

PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL ADYUVANTE COMPLETO DE FREUND Las ratas fueron anestesiadas primero en una cámara de Halotano después de lo cual se inyectaron 10 µl de FCA s.c. en la región dorsal de la pata izquierda, entre el segundo y tercero dígitos externos. Posteriormente a los animales se les permitió que se recuperaran de la anestesia bajo observación en su jaula propia.

MANGUITO DEL NERVIO CIÁTICO Se prepararon a los animales de acuerdo con el método descrito por Mosconi y Kruger (1996) . Se anestesian ratas con una mezcla de ketamina/xilazina i.p. (2 ml/kg) y se colocaron sobre su lado derecho, se realizó una incisión a lo largo del eje de la cara lateral del fémur izquierdo. Se separaron los músculos del cuadricep superior para mostrar el nervio ciático en el cual se colocó alrededor un manguito plástico (tubería PE-60 de 2 mm de largo) . La herida se cierra en dos capas con suturas de vicril y cera 3-0.

DETERMINACIÓN DE MECANO-ALODINIA UTILIZANDO LA PRUEBA DE VON FREY La prueba se realizó utilizando 0.8:00 y 16:00 h utilizando el método descrito por Chaplan et al. (1994). Se colocaron ratas en una jaula de Plexiglás en la parte superior de un fondo de malla de alambre el cual permitía el acceso de las plantas, y se dejó que se habituaran durante 10-15 min. El área de prueba fue la planta del cuarto trasero izquierdo en la parte de la planta media, evitando las almohadillas de la patas menos sensibles. La planta de la pata se tocaba con una serie de pelos Von Frey 8 con rigidez logarítmicamente mayor (0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, 5.50, 8.51 y 15.14 gramos; Stoelting, 111, USA) . El pelo de Von Frey se aplica desde el piso de la malla perpendicular a la superficie de la planta con fuerza suficiente para provocar un rechazo ligero contra la pata, y se mantenía durante aproximadamente 6-8 seg. Se observaba una respuesta positiva si la almohadilla se retiraba rápidamente. El retroceso inmediatamente ante la remoción del pelo también se consideraba como una respuesta positiva. El caminar se consideró una respuesta ambigua y en tales casos se repite el estímulo.

PROTOCOLO DE PRUEBA Se probaron animales en el día 1 posoperatorio para el grupo tratado con FCA y en el día 7 posoperatorio para el grupo con el manguito en el nervio ciático. Se determinó el umbral de retiro de 50% utilizando el método de arriba-abajo de Dixon (1980) . La prueba se inicia con pelo de 2.04 g, en la parte media de la serie. Los estímulos siempre se presentaron de manera consecutiva, ya sea ascendente o descendentemente. En ausencia de una respuesta de retiro de pata al pelo seleccionado inicialmente, se presentaba un estímulo más fuerte; en el caso de retiro de la planta de la pata, se elegía el siguiente estímulo más débil. El cálculo del umbral óptimo por este método requiere de 6 respuesta en la vecindad inmediata del umbral 50%, y la continuación de estas 6 respuestas comienza cuando se produce el primer cambio en la respuesta, por ejemplo cuando se cruza por primera vez el umbral. En los casos en los que los umbrales se encuentran fuera del intervalo de estímulo, se asignaron respectivamente valores de 15.14 (sensibilidad normal) o 0.41 (alodínico máximo) . El patrón resultante de respuestas positivas y negativas se tabula utilizando una gradación convencional, X = sin retiro; O = retiro, y se interpone el umbral de retiro 50% utilizando la fórmula: 50% g umbral = 10(x£ + 6)/10, 000 en donde Xf = valor del último pelo von Frey utilizado (unidades logarítmicas) ; k = valor tabular (de Chaplan et al. (1994)) para el patrón de respuestas positivas/negativas; y d = diferencia media entre estímulos (unidades logarítmicas). En este caso, d = 0.224. Los umbrales de Von Frey se convierten a por ciento de posible efecto máximo (% MPE) , de acuerdo con Chaplan et al., 1994. Se utiliza la siguiente ecuación para calcular % MPE: % MPE = umbral tratado con medicamentos (g) - umbral con alodinia (g) X 100 umbral control (g) - umbral con alodinia (g) ADMINISTRACIÓN DE SUSTANCIA DE PRUEBA Se inyectó a ratas (por vía subcutánea, intraperitonial u oral) con una sustancia de prueba antes de realizar la prueba de von Frey, el tiempo de administración del compuesto de prueba y la prueba de von Frey varía en base a la naturaleza del compuesto de prueba.

Definiciones : Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados : Ac = acetilo Ar = arilo t-BOC = butoxicarbonilo terciario t-BU = butilo terciario Et = etilo iPr = isopropilo Me = metilo Ph = fenilo Pr = propilo r.t. = temperatura ambiente TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TMEDA = N,N,N' , N ' -tetrametiletilendiamina Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (26)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de la fórmula general (I) caracterizado porgue Rx se selecciona de hidrógeno, un alguilo de C?-C6 lineal o ramificado, alguenilo de Cx-C6 , cicloalguilo de C3-Cß/ (alguil-cicloalguilo) de ?-C3, en donde alguilo es alguilo de Cx-C2 y cicloalguilo es cicloalguilo de C3-C6; arilo de Ce-C10 ; o heteroárilo gue tiene de 5 a 10 átomos gue se selecciona de cualquiera de C, S, N y 0; en donde el arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos opcional e independientemente por uno o dos sustituyentes gue se seleccionan independientemente de cu.alguiera de hidrógeno, CH3, -(CH2)pCF3, halógeno, -C0NRsR\ -COOR5, -COR5, -(CH2) pNR5R4, -(CH2)pCH3(CH2)pSOR5R4, - (CH2) pS02Rs, y - (CH2) pS02NRs, en donde R4 y RB es cada uno e independientemente como se define para R1 en lo anterior y p es 0, 1 ó 2; (alguil de Cx-C2 ) - (arilo de C3-C10) ; o (alguil de Cx-C2 ) heteroarilo, las porciones heteroarilo tienen de 5 a 10 átomos gue se seleccionan de cualquiera de C, S, N y 0 y en donde el arilo heteroarilo puede estar sustituido opcional e independientemente por uno o dos sustituyentes gue se seleccionan independientemente de cualguiera de hidrógeno, CH3, -(CH2)gCF3, halógeno, -CONR5R\ -COOR5, -COR5, - (CH2) qNRsR4, -(CH2)gCH3(CH2)gSORsR4, -(CH2) qS02Rs, y -(CH2) qS02NRs, en donde R4 y Rs es cada uno independientemente como se define para R1 anterior y Q es 0, 1 ó 2; y en donde R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 y R25 es cada uno e independientemente hidrógeno, alguilo de Cj-Cg o alguenilo de R2 y R3 es cada uno e independientemente hidrógeno o alguilo de Cx-C6;
1. A se selecciona de en donde Rß, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 es cada uno independientemente como se define para R1 anterior, y en donde el anillo fenilo de cada sustituyente A puede estar sustituido opcional e independientemente en cualquier posición del anillo fenilo, por uno o dos sustituyentes Z1 y Z2, los cuales son cada uno y se seleccionan independientemente de hidrógeno, CH3, -(CH2)qCF3, halógeno, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, - (CH2) rNR' 7, -(C?2)rCH3(CH-)rSOR6, - (CH2) rS02R6, y -(CH2) rS02NR6R7, en donde R6 y R7 es cada uno e independientemente como se define para R1 anterior y r es 0, 1 ó 2 ; Q es hidroarilo de C3-C6 o heterohidroaromático gue tiene 5 ó 6 átomos gue se selecciona de cualguiera de C, S, N y 0; cicloalguilo de C3-C6, o heterocicloalguilo gue tiene 5 ó 6 átomos que se seleccionan de cualquiera de C, N, O y S; y en donde cada Q opcionalmente puede estar sustituido por un sustituyente Z1 y Z2, como se define en lo anterior; B es una porción aromática sustituida o no sustituida, heteroaromática, hidroaromática o heterohidroaromática gue tiene de 5 a 10 átomos que se seleccionan de cualguiera de C, S, N y O, sustituidos opcional e independientemente por uno o dos sustituyentes gue se seleccionan independientemente de hidrógeno, CH3, -(CH2)tCF3, halógeno, -(CH2) tCONR5R4, -(CH2) tNR5R4, -(CH2)tC0Rs, -OR5, -(CH2)tSOR5, -(CH2)tS02R5 y -(CH2) tS02NR5R\ en donde R4 y R5 es cada uno independientemente como se define para R1 anterior y t es O, 1, 2 ó 3; y R4 y R5 es cada uno e independientemente como se define para R1 anterior. así como sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) , así como isómeros, hidratos, isoformas y promedicamentos de los mismos . 2. El compuesto de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue
2. A se selecciona de en donde R8, R9, R10, R11, R1Z, R13, R14, R15, R16 y R17 es cada uno independientemente como se define para R1 anterior, y en donde el anillo fenilo de cada sustituyente A puede estar sustituido opcional e independientemente en cualquier posición del anillo fenilo, por uno o dos sustituyentes Z1 y Z2, los cuales son cada uno y se seleccionan independientemente de hidrógeno, CH3, -(CH2)gCF3, halógeno, -CONR6R7, -COOR6, -COR6, - (CH2) .JSR'R7, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR6, -(CH2)rS02R6, y - (CH2) rS02NR6R7, en donde R6 y R7 es cada uno e independientemente como se define para R1 anterior y r es 0 , 1 ó 2 ; Q se selecciona de morfolina, piperidina y pirrolidina; R1, R4 y R5 se selecciona cada uno e independientemente de hidrógeno, un grupo alguilo de C!-C4 ramificado o lineal, cicloalguilo de C3-C3, (alguil-cicloalguilo) de C4-C8, en donde alquilo es alquilo de Ci-Cj y cicloalquilo es cicloalguilo de C3-C6; arilo de C6-C10; y heteroarilo gue tiene de 5 a 6 átomos gue se seleccionan de cualquiera de C, S, N y 0; y en donde el arilo o heteroarilo puede estar sustituido opcional e independientemente por uno o dos sustituyentes gue se seleccionan independientemente de cualguiera de hidrógeno, CH3 — (CH2)pCF3, halógeno, —C0NR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)pNR5R\ - (CH2) pCH3 (CH2) pS0R5R4, - (CH2) pS02R5, y — (CH2)PS02NRS, en donde R4 y Rs es cada uno e independientemente como se define para R1 anterior, y p es 0, 1 ó 2; B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, pirrilo, furanilo, guinolinilo, isoguinolinilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaf t ilo , tetrahidroquinilo , tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, e indazolinilo, cada uno sustituido opcional e independientemente por uno o dos sustituyentes gue se seleccionan independientemente de hidrógeno, CH3, CF3, halógeno, -(CH2)gCONR5R4, -(CH^gNR1^4, -(CH2)gCOR5, -(CH2)gC02Rs y -OR5, en donde g es 0 ó 1, y en donde R4 y R5 es como se define en lo anterior; R2 y R3 es cada uno e independientemente hidrógeno o metilo.
3. 3. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porgue A es en donde R8 y R9 son ambos etilo, y en donde el anillo fenilo puede estar sustituido opcional e independientemente de cualguier posición del anillo fenilo por uno o dos sustituyentes Z1 y Z2 los cuales se seleccionan cada uno e independientemente de hidrógeno, CH3, — (CH2)qCF3, halógeno, -C0NR6R7, -COOR6, -COR6, -(CH2) ^R^7, - (CH2) rCH3 (CH2) rSOR6, -(CH2)rS02R6 y -(CH2)rS02NR6R7 en donde R6 y R7 es cada uno e independientemente como se define para R1 anterior y r es 0, 1 Ó 2; R1 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, —CH2CH=CH2, —CH2-ciclopropilo, —CH2—arilo, o CH2—heteroarilo, las porciones heteroarilo tienen de 5 a 6 átomos gue se seleccionan de cualguiera de C, S, N y O; B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, furanilo, guinolinilo, isoguinolinilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaf ilo, tetrahidroquinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo e indazolinilo, cada uno sustituido opcional e independientemente por 1 ó 2 sustituyentes gue se seleccionan independíentemetne de hidrógeno, CH3, CF3, halógeno, -(CH2)gC0NRBR\ -(CH2)qNR5R4, -(CH2)qCORs, -(CH2)qC02R5 y -OR5, en donde g es 0 ó 1, y en donde R4 y R5 son como se definen en lo anterior; y R2 y R3 es cada uno e independientemente hidrógeno o metilo.
4. 4. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue el compuesto es cualguiera de 25 10 15 25 25 25 en donde R es morfolina, piperidina o pirrolidina 15 25
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de
6. 6. El compuesto de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones precedentes, en su forma de sus sales clorhidrato, sulfato, tartrato o citrato.
7. 7. El compuesto de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se utiliza en terapia.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la terapia es el manejo del dolor.
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porgue la terapia se dirigie hacia trastornos intestinales .
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porgue la terapia se dirige hacia daños en la médula espinal .
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porgue la terapia se dirige a trastornos o desórdenes del sistema nervioso simpático.
12. 12. El uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue se utiliza para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del dolor.
13. 13. El uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue se utiliza para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales .
14. 14. El uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue se utiliza para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de daños en la médula espinal .
15. 15. El compuesto de conformidad con cualguiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porgue está marcado isotópicamente.
16. 16. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porgue se utiliza como un agente de diagnóstico.
17. 17. Un compuesto marcado isotópicamente, caracterizado porgue es de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1.
18. 18. Un agente de diagnóstico, caracterizado porgue comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1.
19. 19. Una composición farmacéutica, caracterizada porgue comprende un compuesto de la fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, junto con un portador farmacológica y farmacéuticamente aceptable.
20. 20. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue: a) se hace reaccionar una cetona de la fórmula (1) en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, y X es un grupo saliente, con un reactivo organometálico de la fórmula (j) o (k) B^ -M M (j) (m) en donde A y B son como se definen en la fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1, y M es un grupo metálico; y en donde la reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un solvente, lo gue proporciona un compuesto de la fórmula (h) en donde A, B, R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 también puede ser ter-butoxicarbonilo; b) se deshidrata el compuesto de la fórmula (h) , lo gue proporciona un compuesto de la fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1.
21. 21. Un compuesto de la fórmula caracterizado porgue A, B, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1.
22. 22. Un compuesto de la fórmula (h) de acuerdo con la etapa (a) de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque A es en donde R8 y R9 son ambos un grupo etilo, y Z1 y Z2 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1.
23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porgue el compuesto es cualguiera de
24. 24. Un método para el tratamiento del dolor, caracterizado porgue se administra una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, a un sujeto en necesidad de manejo del dolor.
25. 25. Un método para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, caracterizado porgue se administra una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, a un sujeto gue padece de un trastorno gastrointestinal .
26. 26. Un método para el tratamiento de daños en la médula espinal, caracterizado porgue se administra una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, a un sujeto gue padece de daño en la médula espinal .