MXPA98004798A - Nuevos compuestos con efecto analgesico - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere .Los compuestos de la fórmula (I), asícomo sus sales aceptables farmacéuticamente y composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos. Los nuevos compuestos de la fórmula (I) sonútiles en el control de dolor.

Description

NUEVOS COMPUESTOS CON EFECTO ANALGÉSICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a un proceso para su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos. Los nuevos compuestos se usan en terapia, y en particular para el tratamiento de dolor.

Antecedentes y técnica anterior El receptor d se ha identificado, ya que tiene un papel en muchas funciones del cuerpo, tales como sistemas circulatorios y de dolor. Por lo tanto los ligandos para el receptor d puede encontrar uso potencial como analgésicos y/o como agentes antihipertensivos . Los ligandos para el receptor d también han mostrado poseer actividades inmunomodulatorias .

La identificación de al menos tres diferentes poblaciones de receptores opioide (µ, d y k) , es ahora bien establecido y todas son aparentes en ambos sistemas nervioso central y periférico de muchas Ref. 027634 especies, incluyendo el humano. La analgesia se ha observado en varios modelos animales, cuando se ha activado uno o más de estos receptores.

Con pocas excepciones, actualmente los ligandos del receptor d opioide selectivo disponible son peptidicos de naturaleza y son inapropiados para la administración por rutas sistémicas. Algunos antagonistas del receptor d no peptidicos han estado disponibles por algún tiempo (véase Takemori y Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239-269, de revista). Estos compuestos, por ejemplo el naltrindol, sufre de más bien pobre (es decir, <10 partes) selectividad para el receptor d contra la unión del receptor µ y no exhibe actividad analgésica, un hecho el cual subraya la necesidad por el desarrollo de ligandos del receptor d no peptidicos altamente selectivos.

Actualmente, un agonista del receptor d no peptidico, BW 373U86, se describe por Chang et al., 1993, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267: 852-857, como el primer no péptido d selectivo con actividad analgésica, sin embargo, muestra afinidad significante por el receptor µ.

Por lo tanto, el problema subyacente de la presente invención es encontrar nuevos analgésicos que tengan excelentes efectos analgésicos, pero también con un perfil de efecto lateral mejorado sobre los agonistas del receptor µ actuales y eficacia oral potencial.

Los analgésicos que se han identificado y que se presentan en la técnica anterior tienen muchas desventajas, ya que sufren de pobre farmacocinéticas y no son analgésicos cuando se administran por rutas sistémicas. También, se ha documentado que los compuestos preferidos, descritos dentro de la técnica anterior, muestran efectos convulsivos significantes cuando se administran de manera sistémica.

En el documento WO 93/15062 y WO 95/045051, algunos compuestos de diarilmetilpiperazina y diarilmetilpiperidina, incluyendo en el documento BW 373U86, se describen, pero estos compuestos de la técnica anterior son de manera estructural distintos de los compuestos de acuerdo a la presente invención.

El problema mencionado anteriormente se ha resuelto desarrollando nuevos compuestos de piperazina y piperidina, como serán descritos a continuación.

Breve Descripción de la Invención Los nuevos compuestos de acuerdo n. L a presente invención se definen por la fórmula (I) en donde G es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; A se selecciona de (i) fenilo substituido por cualquiera de -COOH, -CONH2, COOCH3, -CN, NH; o -COCH3; (ii) naftilo, benzofuranilo, y quinolinilo; y (iii) en donde el anillo de fenilo de cada substituyente A puede ser substituido opcionalmente e independientemente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidrógeno, CH3, (CH2)0CF3, halógeno, CONR7R8, C02R7, COR7, (CH2)0NR7R8, (CH2)oCH3(CH2)0SOR7, (CH2)oS02R7, y (CH2) oS02NR7R8, en donde o es 0, 1, ó 2, y R7 y R8 son como se definen a continuación; R1 se selecciona de hidrógeno, un alquilo C?-C6 ramificado o lineal, alquenilo C?-C6, -CO (alquil C?-C6) ; (alquil d-C6) -B, en donde B es como se define a continuación; cicloalquilo C3-C8, (alquil-cicloalquil) C4-C8, en donde alquilo es alquilo C'?~C2 y cicloalquilo es cicloalquilo C3-C6; arilo Cß-Cio; y heteroarilo que tiene desde 5 hasta 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O; y por ello el arilo C6-C10 y el heteroarilo pueden ser substituidos opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidrógeno, CH3, (CH:) .CF-., halógeno, CONR7R8, C02R7, COR7, (CH2)0NRR8, (CH2)oCH3(CH2)oS0R7, y (CH2) 0S02NR7R8, en donde o es 0, 1, ó 2, y R7 y R8 son como se definen a continuación; R7 y R8 es cada uno y de manera independiente como se define para R1 anteriormente; R2 se selecciona de hidrógeno, CH3, OR1, C02R1, y CH2C02R1, en donde R1 es como se define anteriormente; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R1S, R16, R17 y R18, es cada uno de manera independiente como se define para R1 anteriormente; B es un aromático substituido o no substituido; un hidroaromático C5-C?0 substituido opcionalmente; una parte heteroaromática o una heterohidroaromática, cada una tiene desde 5 hasta 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O, y cada uno es substituido opcionalmente e independientemente por 1-2 substituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, CH3, CF3, halógeno, (CH2)pCONR7R8, (CH2)PNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pC02R7, OR7, (CH2)pSOR7; (CH2)pS02R7, y (CH2)pS02NR7R8; en donde p es O, 1, 2 ó 3 y en donde R7 y R8 son como se definen anteriormente; R3, R4, R5 y R6 es cada uno y de manera independiente seleccionados de R , (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, <CH2)pC0NR , (CH2)pC02R7, (CH .Ph, (CH2)p(p-OH-Ph) , (CH2)p-3-indolilo, y (CH2)pOR7; en donde p es 0, 1, 2, 3 ó 4, y R7 y Rd son como se definen anteriormente; con la condición que cuando A es un anillo de fenilo substituido por un grupo -CN o por un grupo -NH2, B no puede ser en donde Z1 es hidroxi, y esteres del mismo; hidroximetilo, y esteres del mismo; o amino, y carboxamidas y sulfonamidas.

Dentro del alcance de la invención también son las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la fórmula (I) , asi como isómeros, hidratos, isoformas y profármacos de los mismos.

Los compuestos preferidos de cuerdo a la invención son los compuestos de la fórmula (I) , en donde G es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; A se selecciona de (i) fenilo substituido por cualquiera de -COOH, -CONH2, COOCH3, -CN, NH2 o -COCH3; (ii) naftilo, benzofuranilo, y quinolinilo; y ¡iii) , en donde el anillo de fenilo de cada substituyente A puede ser substituido opcionalmente e independientemente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidrógeno, CH3, (CH;) CF , halógeno, CONR7R8, C02R7, COR", (CH2)0NR7R8, (CH2)oCH3(CH2)oS0R7, (CH2)0SOR ./ CH. ) „S02NR7R8, en donde o es 0, 1, ó 2, y R7 y R8 son como se definen a con inuación; R1, R7 y R8 es cada uno y de manera independiente seleccionado de hidrógeno, un alquilo C?-C4 ramificado o lineal, -CO- (alquil C?-C6) ; (alquil C?-C6)-B, en donde B es como se define a continuación; cicloalquilo C3-C5, (alquil-cicloalquil) C4-C8, en donde alquilo es alquilo C?-C2 y cicloalquilo es cicloalquilo C3-C6; y fenilo; R2 es hidrógeno, metilo, o OR1, en donde R1 es como se define anteriormente ; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18, es cada uno y de manera independiente como se define para R1 anteriormente; B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, pirrilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, indazolinilo, y cada grupo B es substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, CH3, CF3, halógeno, (CH2)pCONR7R8, (CH2)PNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pC02R7, y OR7; en donde p es O ó l, y en donde R7 y R8 son como se definen anteriormente; R3, R4, R5 y R6 es cada uno y de manera independiente seleccionados de hidrógeno, CH3, CH(Me)2, CH2CH(Me)2, CH (Me) CH2CH3 (CH2) pCONR7R8, (CH2)PNR7R8, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pC02R7, (CH2)pPh, (CH2) p (p-OH-Ph) , (CH2) p-3-indolilo, (CH2)PSR7, y (CH2)pOR7, en donde p es 0, 1, 2, ó 3, y en donde R7 y R8 son como se definen anteriormente; con la condición que cuando A es un anillo de fenilo substituido por un grupo -CN o por un grupo -NH2, B no puede ser en donde Z1 es hidroxi, y esteres del mismo; hidroximetilo, y esteres del mismo; o amino, y carboxamidas y sulfonamidas.

De manera especial los compuestos preferidos de acuerdo a la invención son los compuestos de la fórmula (I), en donde G es un átomo de nitrógeno A se selecciona de en donde R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18, es cada uno un grupo etilo; R1 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo alilo, p CH2-ciclopropilo; R2 es H, metilo, o OR1, en donde R1 es como se define anetriormente; B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, indazolinilo, y & * cada grupo B es substituido opcionalmente por 1-2 substituyentes de manera independiente seleccionados de hidrógeno, metilo, CF3, halógeno, (CH2)pCONR7R8, (CH2)PNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pC02R7, y OR7, en donde p es 0, 1, ó 2, y en donde R7 y R8 son como se definen para R" anteriormente; R3, R4, R5 y R6 es cada uno y de manera independiente seleccionados de H, CH3, CH(Me)2, CH2CH(Me)2, CH (Me) CH2CH3 (CH2) pCONRR8, (CH2)PNRV, (CH2)pCONRR8, (CH2)pC02R7, (CH2)pPh, (CH:) p (p-OH-Ph) , (CH2) p-3-ind?lilo, (CH2)pSR7, y (CH2)pOR7 en donde p es 0, 1, ó 2, y en donde R7 y R8 son como se definen anteriormente; Los substituyentes A y B respectivamente, pueden ser substituidos opcionalmente en cualquier posición del anillo.

Por "halógeno" significa cloro, fluoro, bromo y yodo.

Por "arilo" significa un anillo aromático que tiene desde 6 hasta 10 átomos de carbono, tal como el fenilo y naftilo.

Por "heteroarilo" significa un anillo aromático, en el cual uno o más de los 5-10 átomos en el anillo son elementos diferentes que el carbono, tal como N, S y O.

Por "hidroaromático" significa una estructura de anillo aromático saturado parcialmente o completamente que tiene 5-10 átomos de carbono en el anillo.

Por heterohidroaromático" significa una estructura de anillo aromático saturado parcialmente o completamente, la cual uno o más de los 5-10 átomos de carbono en el anillo son ele-^r.tos diferentes que el carbono, tal como N, S y O.

Por "isómeros" significa compuestos de la fórmula (I), los cuales difieren por la posición de su grupo funcional y/o orientación. Por "orientación" significa estereoisómeros, diastereoisómeros, regioisómeros y enantiomeros .

Por "isoformas" significa compuestos de la fórmula (I), los cuales difieren por su red cristalina, tal como el compuesto cristalino y los compuestos amorfos.

Por "profármacos" significa derivados aceptables farmacológicamente, por ejemplo, los esteres y amidas, tal que el producto de biotransformación resultante del derivado es el fármaco activo. La referencia por Goodman y Gilmans, The Pharmacological basis of Therapeutics, octava edición, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs, p. 13-15, describe generalmente profármacos, por ello se incorpora.

Los nuevos compuestos de la presente invención son útiles en terapia, de manera especial para el tratamiento de dolor.

También los compuestos son útiles para modular los efectos analgésicos que actúan en el subtipo del receptor opioide µ, la modulación de los efectos laterales vistos con agentes que actúan en ei subtipo del receptor opioide µ, tal como la morfina, de manera especial depresión respiratoria, movilidad del intestino y responsabilidad de abuso.

Los compuestos de la invención también son útiles como inmunomoduladores, de manera especial para enfermedades autoinmunes, tales como la artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades colagenóticas, varias alergias, para uso como agentes antitumores y agentes antivirales.

Los compuestos de la invención también son útiles en estados de enfermedad, donde la degeneración o disfunción de los receptores opioide está presente o implicado en ese paradigma. Esto puede involucrar el uso de versiones marcadas isotópicamente de los compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y aplicaciones de representación de imágenes, tales como la tomografia de emisión de positrones (PET) .

Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de diarrea, depresión, incontinencia urinaria, varias enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, varios desordenes gastrointestinales, lesión espinal y adicción de fármaco, incluyendo el tratamiento de alcohol, nicotina, opioide y otro abuso de fármaco y para desordenes del sistema nervioso simpático, por ejemplo, la hipertensión.

El mejor modo de llevar a cabo la invención conocido actualmente, es usar los compuestos de acuerdo al Ejemplo 21 (compuesto 33), Ejemplo 22 (compuestos 34), Ejemplo 23 (compuesto 37), Ejemplo 24 (compuesto 38), Ejemplo 25 (compuesto 41), Ejemplo 26 (compuesto 42), Ejemplo 27 (compuesto 45), Ejemplo 29 (compuesto 51), Ejemplo 30 (compuesto 54), Ejemplo 35 (compuesto 64), Ejemplo 36 (compuesto 65), Ejemplo 50 y Ejemplo 51. La numeración de los compuestos está de acuerdo con los Ejemplos a continuación, asi como de acuerdo con la numeración en los Esquemas presentados a continuación.

Métodos de Preparación Método A Generalizado Un aldehido o cetona se trata con una nucleofila, tal como una especie de Grignard o organolitio para producir el alcohol correspondiente. Luego este alcohol se convierte en un grupo de salida apropiado (X) , tal como un éster, sulfonato o haluro, el cual puede a su vez desplazarse con una especie nucleofilica, tal como una piperazina substituida o no substituida. Luego los derivados de piperazina N-(4)-no substituida se pueden de manera apropiada substituir con una variedad de grupos via su haluro de órgano o especies equivalentes, o acilar con un número de diferentes compuestos de acilación. Esta secuencia de pasos producirá compuestos de acuerdo a la fórmula general I.

Método B Generalizado.

Un aminoácido N-protegido, como su éster activado, se pueden hacer reaccionar con un segundo éster de aminoácido. Luego tras el tratamiento con un ácido, esta especie puede ciclizarse para formar una piperazindiona. Esta diona se puede reducir via un número de métodos estándar a la piperazina correspondiente (por ejemplo, un reactivo de reducción, tal como el hidruro de aluminio de litio, por conversión a la tioamida y subsiguiente desulfuración, hidrogenación en la presencia de POCI3, etc.). Luego esta piperazina se puede alquilar o acilar en uno o más de los nitrógenos y/o se puede usar posteriormente en el método A generalizado.

Luego puede ser necesario la desprotección de grupos funcionales o modificacione-s adicionales, se describen para cada caso individual. Los ejemplos específicos para las transformaciones anteriores se dan en lo empírico.

Todas las transformaciones contempladas usan reactivos (incluyendo las sales) y solventes conocidos para la técnica de la química y para biotransformaciones llevadas a cabo en un medio biológico apropiado para llevar a cabo estas transformaciones e incluye todos los reactivos de aumento de reacción (por ejemplo, HMPA) , y resoluciones quirales que usan la formación de sal quiral y resoluciones biológicas quirales.

Descripción Detallada de la Invención La invención ahora será descrita con mayor detalle por los siguientes ejemplos, los cuales no se construyen como limitantes de la invención.

Esquema 1 (±) -3- ( (aR*/S*) -ot ( (2S*, 5R*) -4-A1Í1-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -1-naftil)anisol (4 y 5) .

EJEMPLOS Los ejemplos de acuerdo a los Ejemplos 1-3 se sintetizan como se muestra en el Esquema 1 anteriormente.

A) I . Preparación de alcohol de 3-metoxi-a- (1-naftil) bencilo (compuesto 1) A una solución de 3-bromoanisol (5.61 g, 30.0 mmoles) en THF seco (80 mi) se adiciona por goteo una solución de hexano de n-butillitio (1.6 M, 37.5mL, 60 mmoles) bajo nitrógeno a -78 °C. La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas y se enfria nuevamente hasta -78 °C anterior a la adición del l-naftaldehido (4.69 g, 30.0 mmoles, en 10 mL de THF). La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se enfria rápidamente con solución de NHC1 acuosa, se extrae con acetato de etilo (3x50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre (MgS04) . La eliminación de los solventes al vacio da el 3-metoxi-a- ( i -naftil) bencilalcohol (4.25 g, 54%). GC-MS (Rt=10.41 min) 264 (M+) , 245, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109.

II . Preparación de cloruro de 3-metoxi—a- (1-naftil) bencilo (compuesto 2) A una solución de alcohol de 3-metoxi-a- (1-naftil) bencilo (2.15 g, 9.5 mmoles) en éter de dietilo (5 mL) se adiciona ácido clorhídrico al 35% (10 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se extrae con acetato de etilo (3x50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de NH4C1 acuosa y salmuera, se secan sobre (MgS04) . La evaporación de los solventes da el cloruro de 3-metoxi-a- (1-naftil) bencilo (1.94 g, 72%). GC-MS (Rt=10.30 min) 282 (M+) , 247, 232, 215, 202, 189, 163, 151, 139, 123, 101.

Ejemplo 1 Preparación de (±) -trans-1- (3-metoxi-a- (1-naftil) bencil) -2, 5-dimetilpiperazina (compuesto 3) Una mezcla de trans-2, 5-dimetilpiperazina (456 mg, 4.0 mmoles), cloruro de 3-metoxi-a- (1-naftil) bencilo (430 mg, 1.5 mmoles) y trietilamina (2 mL) en DMF seco (10 mL) se refluye durante 2 horas bajo nitrógeno, después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfria rápidamente con solución de NH4OH acuosa ÍN, y se extrae con acetato de etilo (3x50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución de NaOH acuosa 0.5N, NHC1 acuoso saturado y salmuera, se secan sobre MgS04. La eliminación de los solventes da la (±) -trans-1-(3-metoxi-a- (1 '-naftil) bencil) -2, 5-dimetilpiperazina, la cual se usa directamente en el próximo paso: GC-MS (dos isómeros: Rt= 12.98 y 13.10 min) 360 (M+) , 301, 276, 247, 232, 215, 189, 165, 131, 113.

Ejemplo 2 y 3 Preparación de (±) -3- ( (aR*/S*)-a( (2S*, 5R*) -4-alil-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -1-naftil) anisol (compuestos 4 y 5) Una mezcla de la (±) -trans-1- (3-metoxi-a- (1-naftil) bencil) -2, 5-dimetilpiperazina anterior, K2C03 (276 mg, 2.0 mmoles) y bromuro de alilo (242 mg, 2.0 mmoles) en DMF (5 mL) /THF (10 mL) se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfria rápidamente con NH4OH ÍN, y se extrae con acetato de etilo (3x50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con NH4C1 acuoso saturado y salmuera, se secan sobre MgS04. La eliminación de los solventes da el (±) -3- ( (aR*/S*) -a ( (2S*, 5R* ) -4-alil-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -1-naftil) anisol sin purificar, el cual se purifica por cromatografía en columna de gel de silice que eluye con AcOEt-Hexano (2:98 ? 100:0) para producir los dos isómeros (totalmente 267 mg, 45% de 2) : El primer isómero, compuesto 4: GC-MS (R,=14.84 min) 401.15 (M++l, 0.3%), 400.15 (M+, 0.9), 359.15 (0.6), 330.15 (0.4), 302.15 (3.2), 274.15 (8.0), 247.05 (23.0), 215.10 (12.7), 202.05 (7.8), 153.15 (100), 126.15 (10.1); dH (400 MHz, CDC13) 1.02 (d, J=6.4 Hz, 6H) , 2.15 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H) , 2.31 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 2.74 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H) , 2.80 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H) , 2.94 (dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1H) , 3.03 (dt, J=6.4, 3.2 Hz, 1H) , 3.20 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 5.12 (m, 2H) , 5.73 (brs, 1H) , 5.83 (m, 1H) , 6.68 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H) , 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 7.42 (m, 3H) , 7.62 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.28 (brs, 1H) ; dc_13 (100 MHz, CDC13) 13.2, 14.2, 35.6, 52.1, 53.0, 55.1, 55.2, 57.2, 63.8, 111.6, 114.4, 117.2, 121.1, 123.8, 125.2, 125.7, 125.8, 127.2, 127.5, 127.8, 128.9, 132.1, 134.0, 135.5, 137.4, 145.5, 159.5.

Su sal del HCl: p.f. 124-135 °C (Éter); Vmax (KBr) cm"1 3483, 1601, 1264; Análisis Elemental: Cálculo para el C2.H32N20- 2HC1 • 1.0H2O: C, 65.98; H, 7.38; N, 5.70. Encontrado: C, 66.12; H, 7.25; N, 5.42.

El segundo isómero, compuesto 5: GC-MS (Rt=14.65 min) 401.25 (M++l, 0.2%), 400.25 (M\ 0.8), 359.15 (0.4), 330.15 (0.4), 302.15 (3.1), 274.15 (8.0), 247.05 (21.7), 215.10 (13.0), 202.05 (7.0), 153.15 (100), 126.15 (9.7); dH (400 MHz, CDC13) 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 2.14 (m, 2H) , 2.37 (m, 1H) , 2.60 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H) , 2.84 (m, 2H) , 2.96 (m, 1H) , 3.35 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H) , 5.13 (m, 2H) , 5.81 (s, 1H) , 5.86 (m, 1H) , 6.73 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.40 (m, 3H) , 7.70 (m, 2H) , 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; dc-?3 (100 MHz, CDC13) 15.7, 16.3, 38.8, 53.6, 55.0, 55.6, 56.8, 59.3, 63.6, 111.5, 115.6, 117.4, 121.9, 124.6, 125.0, 125.1, 125.4, 126.2, 127.4, 128.5, 128.9, 131.6, 133.9, 135.0, 138.3, 142.2, 159.4.

Su sal del HCl: p.f. 150.5-153 °C (Éter); Vmax (KBr) cm"1 3483, 1600, 1262; Análisis Elemental: Cálculo para el C27H32N20- 2HC1 • 0.75H20: C, 66.59; H, 7.35; N, 5.75. Encontrado: C, 66.41; H, 7.03; N, 5.48.

Esquema 2 (±) -3- ( (ctRVS*) -a- ( (2S*, 5R*) -4-alil-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -2-naftiPanisol (9 y 10) .

Los compuestos de acuerdo a los Ejemplos 4-6 se sintetizan como se muestra en el Esquema 2 anterior.

(B) I. Preparación de alcohol de 3-metoxi-a- (2-naftil) bencilo (compuesto 6) El compuesto 6 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 1, excepto substituyendo el 1-naftaldehido por el 2-naftaldehido.

GC-MS (Rt=10.68 min) 264 (M+) , 247, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109; dH (400 MHz, CDC13) 3.15 (brs, 1H) , 3.59 (s, 3H) , 5.71 (s, 1H) , 6.69 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H) , 6.87 (m, 2H) , 7.11 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.70 (m, 3H) ; dc-13 (100 MHz, CDC13) 55.0, 75.9, 112.1, 112.8, 118.9, 124.6, 124.9, 125.7, 125.9, 127.5, 127.9, 128.1, 129.3, 132.7, 133.1, 141.0, 145.2, 159.5.

II. Preparación del cloruro de 3-metoxi-a- (2-naftil) bencilo (compuesto 7) El compuesto 7 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 2, excepto substituyendo el compuesto 1 por el compuesto 6.

GC-MS (Rt=10.58 min) 282 (M+) , 247, 231, 215, 202, 189, 151, 123, 101.

Ejemplo 4 Preparación de (±) -trans-1- (3-metoxi-a- (2-naftil) bencil) -2, 5-dimetilpiperazina (compuesto 8) El compuesto 8 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 3, excepto substituyendo el compuesto 2 por el compuesto 7.

Usado directamente en el próximo paso: GC-MS (Rt=14.03 min) 360 (M+) , 331, 301, 276, 247, 219, 169, 131, 113.

Ejemplo 5 y 6 Preparación de (±) -3- ( (aR*/S*) -a- ( (2S*, 5R*) -4-alil-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -2-naftil) anisol (compuestos 9 y 10) Los compuestos de estos Ejemplos se preparan siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para los Ejemplos 2 y 3, excepto substituyendo el compuesto 3 por el compuesto 8.

Compuesto 9 (un isómero puro): GC-MS (R.=16.05 min) 401.25 (0.2%), 400.25 (0.8), 359.15 (0.4), 330.15 (0.4), 302.15 (3.1), 274.15 (8.0), 247.05 (21.7), 215.10 (13.0), 202.05 (7.0), 153.15 (100), 126.15 (9.7); d„ (400 MHz, CDC13) 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 3.16 (dd, J=13.2, 2.4 Hz, 1H) , 3.26 (d, J=13.2 Hz, 1H) , 3.46 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.94 (dd, J=11.2, 2.8 Hz, 1H) , 4.10 (m, 2H) , 4.46 (m, 2H) , 5.58 (m, 2H) , 5.78 (s, 1H) , 6.05 (m, 1H) , 6.96 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.83 (m, 3H) , 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H), 13.6 (brs, 2H) .

Su sal del HCl: p.f. 129-138 °C (Éter); Vmax (KBr) cm"1 3426, 1600, 1262; Análisis Elemental: Cálculo para el C27H32N20- 2HC1 • 0.75H20: C, 66.59; H, 7.35; N, 5.75. Encontrado: C, 66.80; H, 7.11; N, 5.42.

Compuesto 10 (una mezcla de dos isómeros) . Su sal del HCl: P.f. 160-162.5 °C (Éter); Vmax (KBr) c "1 3380, 1600, 1261; Cálculo Analítico para el C27H32N2O-2HCl-0.50H2O: C, 67.21; H, 7.31; N, 5.81. Encontrado: C, 67.13; H, 6.97; N, 5.47.

Esquema 3 (±) -3- ( (aR*/S*) -a- ( (2S*, 5R*) -4-alil-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -2-benzofuranil) anisol (14, 15, 16 y 17). i R R * ciclopropilmetilo: 1^ Los compuestos de acuerdo a los Ejemplos 7-11 se sintetizan como se muestra en el Esquema 3 anterior.

C.

I. Preparación de alcohol de 3-metoxi-a- (2-benzofuranil) bencilo (compuesto 11) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el Ejemplo 1.

GC-MS (Rt=9.54 min) 254.15 (M+, 100%), 237.10 (73.8), 221.05 (19.6), 194.10 (17.8), 165.10 (30.3), 147.05 (76.7), 135.10 (69.2), 118.10 (35.4), 108.10 (26.5), 91.10 (47.1); dH (400 MHz, CDC13) 3.21 (brs, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 5.82 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 6.80-7.50 (m, 8H) .

II. Preparación de cloruro de 3-metoxi-a- (2-benzofuranil) bencilo (compuesto 12) El compuesto 12 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 2, excepto substituyendo el compuesto 1 por el compuesto 11.

GC-MS (Rt=9.08 min) 272 (M+, 4.1%), 23".13 (100), 221.05 (4.5), 194.10 (14.7), 165.10 (23.1); dH (400 MHz, ClX . 3.78 (s, 3H) , 6.11 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.85-7.50 (m, 8H) .

Ejemplo 7 Preparación de (±) -trans-1- (3-metoxi-a- (2 ' -benzofuranil) bencil) -2, 5-dimetilpiperazina (compuesto 13) El compuesto 13 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 3, excepto substituyendo el compuesto 2 por el compuesto 12.

GC-MS (Rt=11.87 min y Rt=12.09 min) 351.15 (M++l, 2.2%), 350.15 (M+, 8.6), 321.20 (0.4), 308.15 (0.2), 294.20 (18.3), 266.10 (58.6), 237.10 (100), 221.05 (3.0), 194.10 (10.0), 178.05 (4.1), 165.10 (13.0), 131.05 (2.9), 113.10 (43.8); dH (400 MHz, CDC13) (isómero a Rt=11.87 min) 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.92 (dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H) , 2.44 (m, 1H) , 2.69 (dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H) , 2.83 (m, 2H) , 2.90 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H), 5.56 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.24 (m, 3H) , 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; (isómero a Rt=12.09 min) 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.22 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.83 (dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.90 (m, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 5.47 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.84 (m, 2H) , 7.21 (m, 2H) , 7.24 (m, 2H) , 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H) .

Su sal del HCl: p.f. 115-125 °C (Éter); Vmax (KBr) cm"1 3373, 1595, 1257; Análisis Elemental : Cálculo para el C22H26N202 - 1 . 70HC1 - 0 . 20H2O : C , 63 . 51 ; H, 6. 81 ; N, 6 . 73 . Encontrado : C, 63 . 60 ; H, 6. 80 ; N, 6 . 70 . Ej emplo 8 y 9 Preparación de (±) -3- ( (aR*/S*) -a- ( (2S*, 5R*) -4-alil-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -2-benzofuranil) anisol (compuestos 14 y 15) Los compuestos de estos Ejemplos se preparan siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para los Ejemplos 2 y 3, excepto substituyendo el compuesto 3 por el compuesto 13.

El primer isómero, compuesto 14: GC-MS (Rt=13.03 min) 390.20 (M+, 1.5%), 349.15 (0.4), 320.10 (0.3), 292.10 (1.7), 264.10 (4.2), 237.10 (25.1), 221.05 (1.4), 194.10 (5.2), 165.10 (5.5), 153.15 (100), 126.15 (4.8), 98.05 (8.7), 84.10 (17.8); dH (400 MHz, CDC13) 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 2.12 (m, 2H) , 2.35 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.75 (dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H) , 2.81 (m, 3H) , 3.42 (dd, J=13.6, 5.2 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 5.14 (m, 2H) , 5.51 (s, 1H) , 5.85 (m, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.81 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H) , 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.24 (m, 3H) , 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; dc.13 (100 MHz, CDC13) 17.2, 17.5, 53.1, 54.4, 55.2, 56.0, 56.6, 59.2, 60.4, 106.8, 111.3, 112.1, 114.2, 117.8, 120.6, 120.7, 122.6, 123.8, 128.1, 129.0, 134.8, 141.4, 154.9, 155.2, 159.6.

Su sal del HCl: p.f. 122-128 °C (Éter); Vmax (KBr) cm"1 3490, 1602, 1253; Análisis Elemental: Cálculo para el C25H3oN202-2HCl • 0.25H20: C, 64.17; H, 7.00; N, 5.99. Encontrado: C, 64.27; H, 6.92; N, 5.92.

El segundo isómero, compuesto 15: GC-MS (Rt=13.23 min) 390.20 (M+, 3.1%), 349.15 (0.5), 292.10 (2.2), 264.10 (5.5), 237.10 (33.2), 221.05 (1.8), 194.10 (7.1), 165.10 (7.7), 153.15 (100), 126.15 (7.1), 98.15 (18.4), 84.10 (25.0); dH (400 MHz, CDC13) 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 2.12 (m, 2H) , 2.48 (m, 1H) , 2.61 (m, 1H) , 2.78 (dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H) , 2.83 (m, 3H) , 3.42 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 5.15 (m, 2H) , 5.40 (s, 1H) , 5.85 (m, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.86 (m, 3H) , 7.20 (m, 3H) , 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H) .

Su sal del HCl: p.f. 97-104 °C (Éter); Vmax (KBr) cm"1 3438, 1601 (s), 1260; Análisis Elemental: Cálculo para el C25H30N2O2 • 2HC1 • 0.50H2O: C, 63.56; H, 7.04; N, 5.93. Encontrado: C, 63.70; H, 6.68; N, 5.83.

Ejemplo 10 y 11 Preparación de (±) -3- ( (aR*/S*) -a- ( (2S*, 5R*) -4-cilopropilmetil-2, 5-dimetil-1-piperazinil) -2-benzofuranil) anisol (compuestos 16 y 17) Los compuestos de estos Ejemplos se preparan siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para los Ejemplos 2 y 3, excepto usando yoduro de ciclopropilmetilo y subtituyendo el compuesto 3 por el compuesto 13.

El primer isómero, compuesto 16: GC-MS (Rt=14.87 min) 405.25 (M++l, 2.3%), 404.25 (M+, 8.2), 362.20 (0.5), 349.15 (0.4), 320.20 (0.8), 292.20 (4.1), 291.10 (3.4), 265.10 (16.5), 237.10 (65.9), 194.10 (11.5), 167.20 (100), 140.20 (3.9), 124.15 (4.6), 98.15 (44.0); dH (400 MHz, CDC13) 0.05 (m, 2H) , 0.46 (m, 2H) , 0.80 (m, 1H) , 0.92 (d, J=6.0 Hz, 3H) , 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H) , 2.01 (dd, J=12.8, 7.2 Hz, 1H) , 2.17 (m, 2H) , 2.35 (m, 1H) , 2.64 (dd, J=13.2,' 6.4 Hz, 1H) , 2.66 ( , 1H) , 2.72 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 1H) , 3.04 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 5.50 (s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.79 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H) , 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 7.20 (m, 3H) , 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.51 (m, 1H) ; dc_13 (100 MHz, CDC13) 3.2, 4.7, 17.4, 17.7, 53.1, 54.5, 55.2, 56.0, 58.3, 59.2, 60.8, 106.8, 111.3, 112.0, 114.2, 120.6, 120.7, 122.6, 123.7, 128.0, 129.0, 141.4, 154.8, 155.2, 159.6.

Su sal del HCl: p.f. 162-164 °C (Éter); Vmax (KBr) cm"1 3414, 1599, 1255; Análisis Elemental: Cálculo para el C 6H32N202 • 2HC1 • 0.5H20: C, 64.19; H, 7.25; N, 5.76. Encontrado: C, 64.43; H, 7.30; N, 5.78.

El segundo isómero, compuesto 17: GC-MS (Rt=15.17 min) 405.25 (M*+l, 2.2%), 404.25 (M\ 8.9), 362.10 (0.6), 349.15 (0.4), 320.10 (0.8), 292.10 (5.0), 291.10 (3.9), 265.10 (19.4), 237.10 (72.2), 194.10 (12.8), 167.20 (100), 140.10 (3.9), 124.15 (4.8), 98.15 (45.5); dH (400 MHz, CDC13) 0.08 (m, 2H) , 0.48 (m, 2H) , 0.82 (m, 1H) , 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 2.10 (m, 2H) , 2.28 (dd, J=11.2, 10.0 Hz, 1H) , 2.49 (m, 1H), 2.62 (dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1H) , 2.63 (m, 1H) , 2.83 (dd, J=11.2, 2.8 Hz, 1H) , 3.02 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 5.43 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.87 (m, 3H) , 7.21 (m, 3H) , 7.45 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H) , 7.50 (m, 1H) ; dc.13 (100 MHz, CDC13) 3.3, 4.6, 7.4, 17.0, 17.6, 52.6, 55.2, 55.4, 55.6, 58.3, 60.3, 61.6, 105.7, 111.3, 112.5, 115.9, 120.5, 122.1, 112.5, 123.5, 128.4, 128.9, 137.3, 155.0, 158.3, 159.3.

Su sal del HCl: p.f. 92-105 °C (Éter); Vmax (KBr) crn"1 3398, 1599, 1257; Análisis Elemental: Cálculo para el C:6H32N202 • 2HC1 • 0.5H20: C, 64.19; H, 7.25; N, 5.76. Encontrado: C, 64.38; H, 7.14; N, 5.73.

Esquema 4 (±) -3- ( (aR*/S*) -a- ( (2S*, 5R*) -4-alil-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -6-quinolinil) anisol (22, 23, 24 y 25) .

D.

I . Preparación de 6-Quinolincarboxaldehido Una mezcla de 6-metilquinolina (5.72 g, 40.0 mmoles) y óxido de selenio (4.44 g, 40.0 mmoles) se calienta a 220 °C durante 1 hora.

Después de enfriar el residuo, se disuelve el acetato de etilo (100 mL) . La solución orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04. La evaporación de los solventes proporciona un sólido, el cual se vuelve a cristalizar con una mezcla de éter-hexano (1:1) para dar el 6-quinolincarboxaldehido (3.45 g, 55%).

GC-MS (Rt=5.29 min) 157.15 (M+, 100%), 156.15 (92.2), 128.15 (62.9), 101.15 (16.0); dH (400 MHz, CDC13) 7.53 (m, 1H) , 8.21 (m, 2H) , 8.33 (m, 2H) , 9.06 (m, 1H) , 10.21 (s, 1H) ; dc-13 (100 MHz, CDC13) 122.1, 126.6, 127.6, 130.7, 133.5, 134.2, 137.3, 150.8, 153.0, 191.3.

Los compuestos de acuerdo a los Ejemplos 12-17 se sintetizan como se muestra en el Esquema 4 anterior.

II . Preparación de alcohol de 3-metoxi-a- (6-quinolinil) bencilo (compuesto 18) El compuesto 18 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 1, excepto substituyendo el 1-naftaldehido por el 6-quinolincarboxaldeh?do .

GC-MS (Rt=11.13 min) 265.10 (M\ 49.01), 248.05 (2.3), 204.05 (9.7), 156.05 (37.6), 135.00 (100), 109.00 (43.5); dH (400 MHz, CDC13) 3.73 (s, 3H) , 5.94 (s, 1H) , 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 6.95 (m, 2H) , 7.22 (m, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.73 (m, 1H) ; dc_13 (100 MHz, CDC13) 55.2, 75.7, 112.3, 113.1, 119.1, 121.2, 124.6, 128.5, 129.4, 129.6, 136.3, 142.1, 145.2, 147.6, 150.1, 159.8.

III. Preparación de cloruro de 3-metoxi—a- (6-quinolinil) bencilo (compuesto 19) El compuesto 19 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 2, excepto substituyendo el compuesto 1 por el compuesto 18.

Usado directamente en el próximo paso: dH (400 MHz, CDC13) 3.73 (s, 3H) , 5.98 (s, 1H) , 6.8-8.2 (m, 9H) , 8.80 (s, 1H) .

Ejemplo 12 y 13 Preparación de (±) -trans-1- (3-metoxi—a- (6' -gui olinil) bencil) -2,5-dimetilpiperazina (compuestos 20 y 21) Los compuestos de estos Ejemplos se preparan siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 3, excepto substituyendo el compuesto 2 por el compuesto 19.

GC-MS (Rt=14.91 min) 361.20 (M\ 0.8%), 332.15 (0.3), 306.15 (0.6), 302.15 (14.4), 277.15 (52.5), 248.05 (100), 233.00 (10.6), 204.05 (17.1), 176.05 (2.7), 151.05 (1.4), 142.10 (1.8), 113.10 (19.9) .

El primer isómero, compuesto 20: dH (400 MHz, CDC13) 1.06 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.24 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.84 (dd, J=11.6, 9.2 Hz, 1H) , 2.60 (m, 2H) , 2.77 (m, 2H) , 3.06 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 5.44 (s, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H;", 8.87 (m, 1H) .

Compuesto 21 (una mezcla de dos isómeros, ~25% del compuesto 20) : dH (400 MHz, CDC13) 1.20 (m, 6H) , 2.05 (m, 1H) , 2.73 (m, 2H) , 2.87 (m, 1H) , 3.13 (m, 2H) , 3.73 y 3.76 (s, 3H) , 5.38 (s, 1H) , 6.38 (brs, NH) , 6.70-8.15 (m, 9H) , 8.84 (m, 1H) .

Ejemplo 14 Preparación de (±) -3- ( (aR*/S*) -a- ( (2S*, 5R* ) -4-alil-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -6-quinolinil) anisol (compuesto 22) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el Ejemplo 2 y 3, excepto substituyendo el compuesto 3 por el compuesto 20.

GC-MS (Rt=17.22 min) 401.25 (M+, 0.3%), 360.20 (0.3), 331.10 (0.2), 303.20 (1.7), 276.10 (4.5), 248.10 (17.2), 233.10 (4.5), 204.10 (8.0), 176.10 (1.3), 153.20 (100), 126.20 (5.4); dH (400 MHz, CDC13) 1.0 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.99 (m, 1H) , 2.20 (m, 1H) , 2.56 (m, 1H) , 2.66 (m, 1H) , 2.71 (m, 1H) , 2.85 (m, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 3.37 (dd, J=13.2, 4.0 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 5.17 (m, 2H) , 5.35 (s, 1H) , 5.87 (m, 1H) , 6.82 (m, 3H) , 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 8.09 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 8.87 (m, 1H) ; dc-13 (100 MHz, CDC13) 15.7, 16.4, 52.0, 53.7, 55.2, 55.5, 56.8, 58.9, 65.9, 112.1, 116.3, 117.8, 120.9, 122.5, 126.5, 127.9, 128.9, 129.0, 130.2, 134.8, 136.0, 139.2, 141.1, 147.6, 150.0, 159.5.

Su sal del HCl: p.f. 128-140 °C (Éter); Vmax (KBr) cm"1 3376, 1596, 1263; Análisis Elemental: Cálculo para el C 6H31N30- 2.3HC1- 0.1H20: C, 64.10; H, 6.93; N, 8.62. Encontrado: C, 64.08; H, 6.92; N, 8.35.

Ejemplo 15 Preparación de (±) -3- ( (aR*/S*) -a- ( (2S* , 5R*) -4-alil-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -6-quinolinil) anisol (compuesto 23) El compuesto de este Ejemplo se p'. para siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el Ejemplo 2 y 3, excepto substituyendo el compuesto 3 por el compuesto 21.

GC-MS (Rt=17.21 min) 401.35 (M\ 0,4%), 360,30 (0.2), 331.20 (0.2), 303.20 (1.6), 276.10 (4.8), 248.10 (17.3), 233.10 (4.4), 204.10 (8.1), 176.10 (1.3), 153.20 (100), 126.20 (5.6); dH (400 MHz, CDC13) 1.01 (d, J=6.0 Hz, 3H) , 1.21 (d, J=6.0 Hz, 3H) , 1.95 (m, 1H) , 2.16 (m, 1H) , 2.56 (m, 1H) , 2.66 (m, 1H) , 2.74 (m, 1H) , 2.80 (m, 1H) , 2.87 (m, 1H) , 3.30 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 5.13 (m, 2H) , 5.34 (s, 1H) , 5.82 (m, 1H) , 6.77 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H) , 6.99 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H) , 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 8.88 (m, 1H) ; dc.13 (100 MHz, CDC13) 15.3, 16.2, 51.9, 53.4, 55.2, 55.3, 56.8, 58.5, 66.1, 111.8, 114.0, 117.6, 120.6, 121.1, 127.9, 128.3, 128.9, 129.1, 131.4, 134.9, 136.0, 137.1, 144.1, 147.7, 150.2, 159.6.

Su sal del HCl: p.f. 177-182 °C (Éter); Vmax (KBr) cm"1 3405, 1597, 1260; Análisis Elemental: Cálculo para el C26H31N30-2.80HC1 : C, 62.01; H, 6.76; N, 8.34. Encontrado: C, 61.98; H, 6.77; N, 8.03.

Ejemplo 16 y 17 Preparación de (±) -3- ( (aR*/S*) -a- ( (2S*, 5R*) -4-cilopropilmetil-2, 5-dimetil-1-piperazinil) -6-quinolinil) anisol (compuestos 24 y 25) Los compuestos de estos Ejemplos se preparan siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para los Ejemplos 2 y 3, excepto substituyendo el bromuro de alilo por el yoduro de ciclopropilmetilo .

El primer isómero, compuesto 24: GC-MS (Rt=20.77 min) 415.25 (M+, 3.8%), 344.15 (2.4), 302.10 (9.5), 276.10 (58.8), 248.15 (79.1), 233.10 (17.2), 204.10 (29.4), 176.10 (4.2), 167.15 (100), 138.15 (14.2), 112.15 (47.0); dH (400 MHz, CDC13) 0.10 (m, 2H) , 0.51 (m, 2H) , 0.86 (m, 1H) , 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.98 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 1H) , 2.14 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H) , 2.32 (dd, J=10.8, 5.6 Hz, 1H) , 2.58 (m, 2H) , 2.66 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H) , 2.73 (m, 1H) , 3.07 (dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 5.39 (s, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 6.84 (m, 2H) , 7.26 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 8.03 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.86 (dd, J=4.0, 2.0 Hz, 1H) ; dc-13 (100 MHz, CDC13) 3.4, 4.4, 7.6, 16.2, 16.9, 52.1, 53.8, 55.2, 55.6, 58.5, 59.7, 65.6, 112.0, 116.3, 120.9, 122.6, 126.5, 127.9, 128.8, 129.0, 130.2, 136.0, 139.1, 141.1, 147.6, 149.9, 159.4.

Su sal del HCl: p.f. 127-157 °C (Éter); V,ax (KBr) cm"1 3402, 1596, 1262; Análisis Elemental: Cálculo para el C;^H13 30- 3HC1 • 0.75H20: C, 60.23; H, 7.02; N, 7.80. Encontrado: C, 60.49; H, 7.00; N, 7.73.

El segundo isómero, compuesto 25: GC-MS (Rt=20.73 min) 415.25 (M+, 3.2%), 344.05 (2.3), 302.10 (7.7), 276.10 (48.5), 248.15 (69.6), 233.10 (15.7), 204.10 (25.8), 176.10 (3.7), 167.15 (100), 138.15 (12.2), 112.15 (46.8); dH (400 MHz, CDC13) 0.17 (m, 2H) , 0.56 (m, 2H) , 0.97 (m, 1H) , 1.11 (brs, 3H) , 1.27 (brs, 3H) , 2.24 (m, 1H) , 2.38 (m, 1H) , 2.51 (m, 1H) , 2.61 (m, 1H) , 2.87 (m, 3H) , 3.13 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 5.34 (s, 1H) , 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H) , 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 8.16 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 8.89 (d, J=4.0 Hz, 1H) ; dc-i3 (100 MHz, CDC13) 4.07, 4.37, 6.9, 14.8, 15.1, 51.4, 55.2, 56.2, 58.2, 60.3, 66.4, 111.8, 114.2, 120.6, 121.2, 128.0, 128.1, 129.2, 131.0, 136.0, 137.0, 143.8, 147.7, 150.3, 159.6.

Su sal del HCl: p.f. 92-105 °C (Éter); Vraax (KBr) cm"1 3345, 1596, 1259.

Esquema 5 (±) -3- ( (aR*/S*) -a- ( (2S*, 5R*) -4-alquil-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -4-quinolinil) anisol (29 y 30) Los compuestos de acuerdo a los Ej emplos 18-20 se sintetizan como se muestra en el esquema 5 anterior .

I. Preparación de alcohol de 3-metoxi-a- (4-quinolinil) bencilo (compuesto 26) El compuesto 26 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 1, excepto subtituyendo el 1-naftaldehido por el 4-quinolincarboxaldehido.

GC-MS (Rt=10.81 min) 266.10 (M++l, 11.8%), 265.10 (M\ 61.0), 248.05 (6.1), 232.00 (6.2), 216.05 (4.7), 204.00 (10.5), 191.05 (2.0), 176.00 (3.8), 156.00 (13.9), 135.10 (100), 129.10 (86.6), 109.10 (68.2), 102.10 (25.5); dH (400 MHz, CDC13) 3.67 (s, 3H) , 5.30 (brs, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 6.76 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 6.90 (m, 2H) , 7.18 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 8.64 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H) ; dc-13 (100 MHz, CDC13) 55.1, 72.1, 113.0, 113.2, 118.5, 119.5, 123.9, 125.7, 126.5, 129.0, 129.5, 129.7, 143.8, 147.8, 149.1, 149.9, 159.7.

II. Preparación de cloruro de 3-metox?-a- i 4-quinolinil) bencilo (compuesto 27) El compuesto 27 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 2, excepto substituyendo el compuesto 1 por el compuesto 26.

Usado directamente en el próximo paso: GC-MS (Rt=10.54 min) 285.10 (M++2, 11.5%), 283.10 (M+, 33.10), 268.05 (0.2), 248.15 (100), 233.10 (37.0), 217.05 (27.2), 204.10 (45.5), 178.10 (5.9), 176.10 (11.5), 151.10 (5.7), 139.05 (2.1), 108.60 (11.0), 102.10 (17.4).

Ejemplo 18 Preparación de (±) -trans-1- (3-metoxi-a- (4-quinolinil) bencil) -2, 5-dimetilpiperazina (compuesto 28) El compuesto 13 de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 3, excepto substituyendo el compuesto 2 por el compuesto 27.

GC-MS (Rt=13.96 min) 362.20 (M++l, 1.4%), 361.20 (M\ 6.6), 306.10 (2.0), 302.15 (18.3), 277.15 (59.3), 248.15 (100), 233.10 (15.8), 204.10 (20.9), 176.10 (3.8), 151.00 (1.8), 143.15 (1.4), 113.15 (15.8); d„ (400 MHz, CDC13) 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.82 (dd, J=11.6, 10.0 Hz, 1H) , 2.52 (brs, 1H) , 2.62 (dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H) , 2.72 (m, 1H) , 2.77 (m, 1H) , 2.88 (m, 1H) , 2.98 (dd, J=11.6, 2.0 Hz, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 5.86 (s, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 6.72 (d, J=8.0, 1H) , 6.78 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H) , 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.65 (d, J=4.4 Hz, 1H) , 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J=4.4 Hz, 1H) .

Ejemplo 19 y 20 Preparación de (±) -3- ( (aR*/S*)-a-( (2S*, 5R*) -4-alil-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -4-quinolinil) anisol (compuestos 29 y 30) Los compuestos de estos Ejemplos se preparan siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para los Ejemplos 2 y 3, excepto substituyendo el compuesto 3 por el compuesto 28 El primer isómero, compuesto 29: GC-MS (Rt=15.97 min) 401.15 (M+, 0.8%), 360.20 (0.8), 303.15 (3.3-), 276.15 (5.7), 248.05 (15.3), 217.05 (6.3), 204.10 (10.4), 176.00 (2.2), 153.20 (100), 126.10 (5.3), 98.10 (13.8); dH (400 MHz, CDC13) 0.96 (d, J=6.0 Hz, 3H) , 1.14 (d, J=6.0 Hz, 3H) , 2.01 (m, 1H) , 2.16 (t, J=10.0 Hz, 1H) , 2.47 (m, 1H) , 2.59 (d, J=11.2 Hz, 1H) , 2.86 (m, 2H) , 2.95 (t, J=6.0 Hz, 1H) , 3.36 (dd, J=13.6, 4.4 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 5.15 (m, 2H) , 5.77 (s, 1H) , 5.85 (m, 1H) , 6.74 (m, 3H) , 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J=7.2, 0.8 Hz, 1H) , 7.73 (d, J=4.4 Hz, 1H) , 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 8.90 (d, J=3.6 Hz, 1H); dc_?3 (100 MHz, CDC13) 15.9, 16.6, 53.8, 55.1, 55.5, 56.7, 59.4, 63.2, 112.0, 115.7, 117.7, 120.6, 121.9, 124.4, 126.0, 126.8, 128.6, 129.3, 130.1, 134.8, 140.3, 148.5, 148.6, 150.2, 159.5.

Su sal del HCl: p.f. 158-166 °C (AcOEt-Eter) ; Vmax (KBr) cm"1 3400, 1596, 1263; Análisis Elemental: Cálculo para el C26H3?N30- 3. OHCl • 0.9H20: C, 59.24; H, 6.85; N, 7.97. Encontrado: C, 59.31; H, 6.94; N, 7.80.

El segundo isómero, compuesto 30: GC-MS (Rt=16.19 min) 401.25 (M+, 0.5%), 386.20 (0.2), 360.20 (0.7), 331.10 (0.3), 303.15 (3.3), 276.15 (4.7), 248.15 (13.7), 233.10 (5.8), 217.05 (4.9), 204.10 (9.8), 176.10 (1.8), 153.20 (100), 126.20 (5.2), 98.10 (13.9); dH (400 MHz, CDC13) ; dc_13 (100 MHz, CDC13) .

Su sal del HCl: p.f. 155-165 °C (AcOEt-Eter) .

Esquema 6 Los compuestos de acuerdo a los Ejemplos 21-22 se sintetizan como se muestra en el Esquema 6 anterior.

I. Preparación de (±) 4- ( (a-Hidroxi) -4-clorobencil) -N,N-dietilbenzamida (compuesto 31) La 4-formil-N,N-dietilbenzamida (2.088 g, 10.1 mmoles) se disuelve en 45 mi de THF anhidro. La solución se enfria hasta -78 °C, seguido por una adición por goteo de 10.1 mi (10.1 mmoles) de una solución l.OM de bromuro de 4-cloro-fenilmagnesio en éter. La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se adicionan 50 mi de una solución de NH4C1 saturada y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3x30 mi) . La capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2x30 mi) y salmuera (1x30 mi), se secan (Na2S04) , se filtran y el solvente se elimina al vacio. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de silice que eluye con metanol ¡diclorometano (1:125 - 3:125) para producir el compuesto del titulo como un sólido incoloro.

Vmax (KBr)/cm_1 3329, 2977, 1595, 1461, 1289, 1094, 1051, 830; d„ (400 MHz, CDC13) 1.09 (3H, br s), 1.21 (3H, br s), 3.22 (2H, br s) , 3.33 (1H, d, J3), 3.50 (2H, br s) , 5.74 (1H, d, J3) , 7.22-7.34 (m, 8H) .

II. Preparación de (±) 4- ( (a-Cloro) -4-clorobencil) -N,N-dietilbenzam?da (compuesto 32) El compuesto 32 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 2, excepto subtituyendo el compuesto 1 por el compuesto 31.

Usado para el próximo paso sin purificación adicional.

Ejemplo 21 Preparación de (±) 4- ( (a- (1-Piperazinil) ) -4-clorobencil) -N,N-dietilbenzamida (compuesto 33) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 3, excepto substituyendo el compuesto 2 por el compuesto 32. p.f. 112-113 °C (del acetonitrilo); Vmax (KBr) /cm"1 3347, 2947, 2809, 1615, 1451, 1318, 1284, 1094, 836; dH (400 MHz, CDC13) 1.10 (3H, br s), 1.21 (3H, br s), 1.69 (1H, br s), 2.33 (4H, br s) , 2.86-2.89 (4H, m) , 3.24 (2H, br s), 3.51 (2H, br s) , 4.22 (1H, s) , 7.23-7.41 (8H, m) ; el C22H28N3OCl-0.3H2O requiere: C, 67.52; H, 7.37; N, 10.74. Encontrado: C, 67.68; H, 7.37; N, 10.73.

Ejemplo 22 Preparación de (±) 4- ( (a- ( (4-Alil) -1-piperazinil) ) -4-clorobencil) -N,N-dietilbenzamida • 2HC1 (compuesto 34) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para los Ejemplos 2 y 3, excepto substituyendo el compuesto 3 por el compuesto 33. p.f. 147-163 -°C (del éter); Vmax (KBr) /cm"1 3418, 2974, 2355, 1626, 1435, 1286, 1092, 945, 812; dH (400 MHz, CDC13) 1.06 (3H, br s) , 1.19 (3H, br s), 3.0-3.7 (14H, m) , 5.4-5.6 (2H, m) , 6.0-6.2 (1H, br m) , 7.2-7.8 (9H, m) ; el C25H3N3Ocl3 requiere: C, 60.18; H, 6.87; N, 8.42. Encontrado: C, 60.48; H, 6.89; N, 8.31.

Esquema 7 Los compuestos de acuerdo a los Ejer.pics 23-24 se sintetizan como se muestra en el esquema 7 anterior.

G.

I. Preparación de (±) 4- ( (a-Hidroxi) -2-naftilmetil) -N,N-dietilbenzamida (compuesto 35) El compuesto 35 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 1, excepto substituyendo el 3-bromoanisol por el 2-bromoanisol, y el l-naftaldehido por el N,N-dietil-4-carboxilbenzamida.

Vmax (KBrJ/cm"1 3302, 2976, 1607, 1430, 1290, 1098, 813; dH (400 MHz, CDC13) 1.09 (3H, br s), 1.22 (3H, br s) , 2.60 (1H, d, J3) , 3.24 (2H, br s) , 3.52 (2H, br s), 6.00 (1H, d, J3) , 7.30-7.50 (7H, m) , 7.76-7.88 (4H, m) .

II. Preparación de (±) 4- ( (a-Cloro) -2-naftil-metil) -N,N-dietilbenzamida (compuesto 36) El compuesto 36 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 2, excepto substituyendo el compuesto 1 por el compuesto 35.

Usado para el próximo paso sin purificación adicional.

Ejemplo 23 Preparación de (±) 4- ( (a- (1-Piperazinil) ) -2-naftilmetil) -N,N-dietilbenzamida (compuesto 37) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el Ejemplo 1, excepto substituyendo el compuesto 2 por el compuesto 36. p.f. 106-108 °C (del acetonitrilo); Vmax (KBr) /cm"1 3324, 3052, 2964, 2810, 2774, 1613, 1465, 1287, 1130, 1098; dH (400 MHz, CDC13) 1.07 (3H, br s), 1.19 (3H, br s) , 1.89 (1H, br s) , 2.40 (4H, br s) , 2.89-2.92 (4H, m) , 3.21 (2H, br s) , 3.50 (2H, br s), 4.41 (1H, s), 7.24-7.84 (11H, 3m) ; el C26H31N3O-0.9H2O requiere: C, 74.75; H, 7.91; N, 10.06. Encontrado: C, 74.68; H, 7.56; N, 10.38. • Ejemplo 24 Preparación de (±) 4-( (a- ( (4-Alil) -1-piperazinil) ) -2-naftilmetil) -N,N-dietilbenzamida (compuesto 38) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para los Ejemplos 2 y 3, excepto substituyendo el compuesto 3 por el compuesto 37.

Vmax (KBrJ/cpf1 3053, 2968, 2805, 1629, 1426, 1288, 1141, 1095, 921, 817; dH (400 MHz, CDC13) 1.06 (3H, br s), 1.19 (3H, br s) , 2.49 (6H, br s) , 3.00 (2H, m) , 3.20 (2H, br s) , 3.49 (2H, br s) , 4.41 (1H, s) , 5.08-5.22 (2H, m) , 5.78-5.92 (1H, m) , 7.26-7.84 (11H, m) ; el C25H34N3OCl3 • 0.6H20 requiere: C, 76.99; H, 8.07; N, 9.29. Encontrado: C, 77.06; H, 8.09; N, 9.32%. Esquema 8 Los compuestos de acuerdo a los Ejemplos 25-26 se sintetizan en el Esquema 8 anterior. __L_- I_, Preparación de (±) 4- ( (a-Hidroxi) -4-xilil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 39) El compuesto 39 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el Ejemplo 31, excepto substituyendo el bromuro de 4-clorofenilmagnesio por el bromuro de 4-toluilmagnesio .

Vmax (KBrJ/cm"1 3364, 2970, 1602, 1455, 1381, 1291, 1101, 1054, 802; dH (400 MHz, CDC13) 1.09 (3H, br s), 1.22 (3H, br s) , 2.33 (3H, s), 2.55 (1H, br s), 3.24 (2H, br s) , 3.52 (2H, br s) , 5.78 (1H, d, J3) , 7.11-7.41 (8H, m) .

II . Preparación de (±) 4- ( (a-Cloro) -4-xilil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 40) El compuesto 40 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 2.

Usado para el próximo paso sin purificación adicional.

Ejemplo 25 Preparación de (±) 4- ( (a- (1-Piperazinil) ) -4-xilil) -N,N-dietilbenzamida (compuesto 41) El compuesto' de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 3. p.f. 129-132 °C (del acetonitrilo); Vraax (KBr) /cm"1 3320, 2957, 2811, 1610, 1437, 1285, 1128, 1010, 838; dH (400 MHz, CDC13) 1.10 (3H, br s) , 1.20 (3H, br s), 1.83 (1H, br s) , 2.30 (3H, s), 2.34 (4H, br s) , 2.86-2.89 (4H, m) , 3.24 (2H, br s), 3.51 (2H, br s) , 4.20 (1H, s) , 7.06-7.46 (8H, 3m) ; el C23H3?N30 requiere: C, 75.58; H, 8.55; N, 11.50. Encontrado: C, 75.30; H, 8.54; N, 11.56.

Ejemplo 26 Preparación de (±) 4- ( (a- ( (4-Al? 1 ; - 1-piperazini1) ) -4-xilil) -N,N-dietilbenzamida * 2HC1 (compuesto 42) El compuesto de este Ejemplo se pf^para siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para los Ejemplos 2 y 3. p.f.> 160 °C dec. (del éter); Vraax (KBr) /cm"1 3437, 2973, 2402, 1625, 1433, 1289, 1097, 944, 809; dH (400 MHz, CDCl3, base libre) 1.10 (3H, br s) , 1.20 (3H, br s), 2.29 (3H, s) , 2.35-2.60 (6H, m) , 3.03 (2H, m) , 3.24 (2H, br s), 3.52 (2H, br s) , 4.22 (1H, s) , 5.12-5,23 (2H, m) , 5.81-5.93 (1H, m9, 7.05-7.45 (8H, 3m) ; Esquema 9 Los compuestos de acuerdo a los Ejemplos 27 se sintetizan como se muestra en el Esquema 9 anterior. !_. Preparación de (±) 4- ( (a-Hidroxi) -3-xilil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 43) El compuesto 43 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el Ejemplo 31, excepto substituyendo el bromuro de 4-clorofenilmagnesio por el bromuro de 4-toluilmagnesio.

Vraax (KBrí/cm"1 3406, 2972, 1613, 1429, 1360, 1287, 1097, 1053, 789; dH (400 MHz, CDC13) 1.10 (3H, br s) , 1.22 (3H, br s) , 2.34 (3H, s) , 2.55 (1H, d, J3.5), 3.25 (2H, b'r s) , 3.52 (2H, br s) , 5.80 (1H, d, J3) , 7.12-7.42 (8H, m) ; II. Preparación de (±) 4- ( (a-Cloro) -3-xilil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 44) El compuesto 44 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 2.

Usado para el próximo paso sin purificación adicional.

Ejemplo 27 Preparación de (±) 4- ( (a- (1-Piperazinil) ) -4-xilil) -N, N-dietilbenzamida » 2HC1 (compuesto 45) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 3.

P.f.> 130 °C dec. (del éter); Vmax (KBr) /cm"1 2971, 2805, 2715, 1624, 1434, 1289, 1096, 783; dH (400 MHz, CDC13, base libre) 1.10 (3H, br s) , 1.20 (3H, br s), 2.31 (3H, s) , 2.35-2.45 (5H, m) , 2.89-2.92 (4H, m) , 3.25 (2H, br s), 3.51 (2H, br s) , 4.19 (1H, s) , 6.98-7.46 (8H, 4m) ; I H Los compuestos de acuerdo al Ejemplo 28 se sintetiza como se muestra en el Esquema 10 anterior.

I. Preparación de (±) 4- ( (a-Hidroxi) -ciclohexilmetil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 46) El compuesto 46 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se desci be para el Ejemplo 31. dH (400 MHz, CDC13) 0.85-2.0 (18H, m) , 3.26 (2H, br s) , 3.53 (2H, br s) , 4.35-4,43 (1H, m) , 7.28-7.36 (4H, m) ; II. Preparación de (±) 4- ( (a-Cloro) -ciclohexilmetil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 47) El compuesto 47 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 2.

Usado para el próximo paso sin purificación adicional.

Ejemplo 28 Preparación de (±) 4- ( (a- (1-Piperazinil) ) -ciclohexilmetil) -N,N-dietilbenzamida (compuesto 48) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 3.

P.f. 113-116 °C (del acetonitrilo); Vmax (KBr) /cm"1 3330, 2936, 2845, 1623, 1431, 1286, 1096, 823; dH (400 MHz, CDC13) 0.64-2.02 (18H, m) , 2.18-2.40 (4H, m) , 2.75-2.87 (4H, m) , 3.06 (1H, d, J 8.8), 3.27 (2H, br s) , 3.52 (2H, br s), 7.11 (2H, d, J 8.4), 7.29 (2H, d, J 8.4); Esquema 11 pi El compuesto de acuerdo a los Ejemplos 29 se sintetiza como se muestra en el Esquema 11 anterior.

K.

I_. Preparación de (±) 4- ( (a-Hidroxi) -3, 4-dimetilbencil) -N,N-dietilbenzamida (compuesto 49) El compuesto 49 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 1. dH (400 MHz, CDC13) 1.09 (3H, br s) , 2.23 (6H, s) , 2.85 (1H, d, J 3) , 3.24 (2H, br s) , 3.51 (2H, br s) , 5.73 (1H, d, J 2), 7.03-7.12 (m, 3H) , 7.26-7.39 8m, 4H) ; II. Preparación de (±) 4- ( (a-Cloro) -3, 4-dimetilbencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 50) El compuesto 50 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 2.

Usado para el próximo paso sin purificación adicional.

Ejemplo 29 Preparación de (±) 4- ( (a- (1-Piperazinil) ) -3, 4-dimetilbencil) -N,N-dietilbenzamida (compuesto 51) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 3.

Vmax (KBrí/cm"1 3304, 2939, 2810, 1626, 1429, 1286, 1096, 846; dH (400 MHz, CDC13) 1.11 (3H, br s), 1.20 (3H, br s), 1.87 (1H, br s) , 2.20 (3H, s) , 2.22 (3H, s), 2.34 (4H, br s), 2.86-2.89 (4H, m) , 3.25 (2H, br s), 3.25 (2H, br s), 4.15 (1H, s), 7.02-7.15 (3H, m) , 7.26-7.30 (2H, m) , 7.42-7.46 (2H, m) ; Esquema 12 piperazija Los compuestos de acuerdo a los Ejemplos 30 se sintetizan como se muestra en el Esquema 12 anterior.

L_- I. Preparación de (±) 4- ( (a-Hidroxi) -1-naftilmetil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 52) El compuesto 52 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 1. dH (400 MHz, CDC13) 1.06 (3H, br s) , 1.20 (3H, br s) , 3.01 (1H, d, J 4) , 3.21 (2H, br s) , 3.49 (2H, br s) , 6.47 (1H, d, J 4), 7.24-7.48 (7H, m) , 7.55-7.58 (1H, m) , 7.78-7.87 (2H, m) , 7.98-8.01 (1H, m) ; II. Preparación de (±) 4- ( (a-Cloro) -1-naftilmetil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 53) El compuesto 53 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 2.

Usado para el próximo paso sin purificación adicional.

Ejemplo 30 Preparación de (±) 4- ( (a- (1-Piperazinil) ) -1-naftilmetil) -N,N-dietilbenzamida (compuesto 54) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 3.

Vmax (KBrJ/cm"1 3307, 3050, 2966, 2814, 1625, 1431, 1287, 1098, 843, 797; dH (400 MHz, CDC13) 1.04 (3H, br s), 1.17 (3H, br s) , 2.14 (1H, br s) , 2.40 (2H, br s) , 2.46 (2H, br s) , 2.83-2.95 (4H, m) , 3.17 (2H, br s) , 3.48 (2H, br s) , 5.05 (1H, s) , 7.22-7.28 (2H, m) , 7.40-7.54 (5H, m) , 7.70-7.94 (3H, m) , 8.40-8.43 (1H, m) ; Modificaciones del anillo de piperazina: Experimento General y Ejemplos Los compuestos de acuerdo a los Ejemplos 31-42 se sintetizan como se muestra en el Esquema 13 a continuación.

M.

I. Preparación de 2-Dimetil-5-metil-p?perazin-3, 5-diona (compuesto 55) El ácido N-t-butoxicarbonil-2-aminoisobutirico (5.0 g, 25 mmoles) y clorhidrato de metiléster de D,L-alanina (3.5 g, 25 mmoles) se disuelve en diclorometano seco (50 mL) y se enfria hasta 0 °. Se adiciona trietilamina (3.5 mL, 25 mmoles) y luego clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida (4.8 g, 25 mmoles) y la mezcla se agita a 0 °C hasta que se disuelven los trozos. Luego la mezcla de reacción se deja en el congelador 4d a -20 °C. La solución orgánica se lava con agua, ácido cítrico 1M (acuoso), agua, se seca (Na2S04) y se evapora al vacio para dar 6.0 g (83%) del producto de acoplamiento. Más del producto de acoplamiento (5 g) se disuelve en ácido fórmico (50 mL) y se agita 12 horas a 25 °C. El ácido se elimina al vacio y el residuo se disuelve en 2-butanol y se calienta a reflujo durante 4 horas. La solución se enfria hasta 0 °C y los cristales se filtran y se secan al vacio a 100 °C. Produce 2.6 g del compuesto 55 puro (82%), el cual se puede volver a cristalizar con metanol, p.f.>300 °C. IR (Kbr) (cm-1) : 3000 (br), 1680 (s) (C=0) . :H RMN (D20) : d = 4.75 (s, 2H, NH) , 4.21 (q, 1H, CHMe), 1.50-1.42 (m, 9H, 3Me) . El C7H12N202 requiere: C, 53.83; H, 7.74; N, 17.94. Encontrado: C, 53.89; H, 7.90; N, 17.79.

II. Preparación de clorhidrato de 2-dimetil-5-metil-piperazina (compuesto 56) El compuesto 55 (2.2 g, 14 mmoles) se disuelve en THF seco (120 mL) .

Se adiciona en pequeñas porciones hidruro de aluminio de litio (42 mL, 1M en THF) . Cuando se completa la adición, la solución se calienta a reflujo toda la noche. La solución se deja enfriar, luego se destruye el exceso de hidruro por la adición por goteo de agua (1.6 mL) , NaOH (1.6 mL, solución al 15%) y agua (4.8 mL) . El precipitado granular se filtra y el solvente se evapora al vacio. El residuo se disuelve en diclorometano, se seca (K2C03) y la evaporación al vacio da 1.5 g (84%). El tratamiento con HCl en exceso en éter da el diclorhidrato compuesto 56, el cual se puede volver a cristalizar con metanol/éter, p.f. > 300 °C, IR (cm-1) , KBr: 2760, 1570 (R2NH2+) . MS (amina): 128, 113,84, 71, 58. XH RMN (D20+DSS) : d = 2.70-2.50 (m, 5H, CH2-N, CH-N) , 1.14 (s, 3H, 1 Me), 1.00-0.94 (s+d, 6H, 2Me) . El C7H16N2x2HCl requiere: C, 41.80; H, 9.02; N, 13.93. Encontrado: C, 42.03; H, 9.24; N, 14.00.

Ejemplo 31 Preparación de diclorhidrato de 4- (4- (2-dimetil-5-metil-piperazinil) -3-metoxibencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 57) La 4-cloro- (3-metoxifenil)metil) -N, N-dietilbenzamida (0.61 g, 2.0 mmoles) y el compuesto 56 (0.50 g, 3.9 mmoles) se disuelven en acetonitrilo seco (5 mL) . Se adiciona carbonato de potasio (0.26 g, 2.0 mmoles) y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. El solvente se elimina al vacio y el residuo se purifica por cromatografía de evaporación de silice (CH2Cl2/MeOH/NH3 (acuoso)), 98:1:1 hasta 95:5:1 para producir 0.65 g (79%). El tratamiento con exceso de HCl en éter, filtrando y secando los cristales al vacio sobre KOH da el diclorhidrato compuesto 57, p.f. 134-36 °C. IR (sal del HCl, KBr) (cm-1) : 3400 (br, OH), 2900 (br, R2NH2+) , 1600 (s, C=0 o R2NH2+) , 1283, 1038 (C-O) . MS (amina) 3 puntos: 423, 353, 325, 296, 127. XH RMN: (amina, CDC13) : d = 7.40-6.60 (m, 8H, Ar-H) , 5.26, 5.25, 4.61 (3s, 1H, CHAr2) , 3.70 (s, 3H, MeO), 3,4, 3.2 (2 br s, 4H, MeCH2) , 3.1-2.0 (m, 5H, piperazina-H), 1.3-0.9 (m, 15H, 5Me) . El C26H37N302x2HCl requiere: C, 62.89; H, 7.92; N, 8.46. Encontrado: C, 63.41; H, 8.38; N, 8.56.

Ejemplo 32 Preparación de diclorhidrato de 4- (4- (l-alil-2-dimetil-5-metilpiperazinil) -3-metoxibencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 58) El compuesto 57 (0.39 g, 0.92 mmoles) se disuelve en acetonitrilo seco (5 L) . Se adiciona carbonato de potasio (0.13 g, 0.92 mmoles) y bromuro de alilo (90 µL, 1.02 mmoles). Después de 3 horas a 25 °C el solvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía de evaporación de silice (CH2Cl2/MeOH) , 98:2 hasta 95:5 para dar un total de 0.39 g (92%). El tratamiento con exceso de HCl en éter, filtrando y secando los cristales al vacio sobre KOH da el diclorhidrato compuesto 58, p.f. 105-21 °C. IR (sal del HCl, Kbr) (cm-1): 3400 (br, OH), 2500 (br, R2NH2+), 16200 (s) (C=0 o R2NH2+) , 1285, 1043 (C-O). XH RMN: (amina, CDC13) : d = 7.50-6.60 (m, 8H, Ar-H), 5.70 (m, 1H, alil-H) , 4.70 (s, 1H, CHAr2), 3.70 (s, 3H, MeO), 3.5 + 3.3 (2 br s, 4H, MeCH2) , 3.0-1.9 (m, 7H, piperazina-H), 1.2-0.8 (m, 15H, 5 Me) . El C29H41N302x2HCl requiere: C, 64.91; H, 8.08; N, 7.83. Encontrado: C, 65.70; H, 8.60; N, 8.29.

N.

I. Preparación de 4-alil-2-5-metil-piperazina (compuesto 59) El compuesto 56 (0.14 g, 0.91 mmoles) se disuelve en acetonitrilo y bromuro de alilo (80 µL, 0.91 mmoles) se calienta a 0 °C. Después de 1 hora se adiciona otra porción de bromuro de alilo. Después de 2 horas se evapora el solvente y el residuo se purifica por cromatografía de evaporación de silice (CH2Cl2/MeOH) , 95:5 hasta 80:20 para dar el monoalilo compuesto 59, 116 mg (69%) .

Ejemplo 33 Preparación de diclorhidrato de 4- (1- (4-alil-2-dimetil-5-metil-piperazinil) -3-metoxibencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 60) .

El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el Ejemplo 3.

P.f. 125-30 °C. IR (2HC1, KBr) (cm-1): 3430 (br) , 2978, 2480 (br) , 1607, 1436, 1285. MS (amina libre): 366, 296, 167. lH RMN: (D20+DSS) : d = 7.60-6.90 (m, 9H, Ar-H), 6.0-5.5 (m, 4H, alil-H + Ar2CH) , 3.80 (2s, 3H, MeO), 4.0-3.7 (m, 11H, alil-H, piperazina-H, amida-CH2) , 1.3-1.0 (m, 15H, piperazina-Me, amida-Me) . Análisis Elemental: Cálculo para el C29H4?N302x2HClx2.9H20: C, 59.15; H, 8,35; N, 7.14. Encontrado: C, 59.05; H, 8.00; N, 7.22.

Ejemplo 34 Preparación de diclorhidrato de 4- (1- (2-dimetil-5-metil-piperazinil) -3-metoxibencil) -N, -dietilbenzamida (compuesto 61) El compuesto 56 (42 mg, 0.33 mmoles) y carbonato de potasio (46 mg, 0.33 mmoles) se disuelve en agua (2 mL) y se adiciona dicarbonato de di-t-butilo (79 mg, 0.36 mmoles). Después de agitar 1 hora, el solvente se evapora al vacío y el residuo se purifica por cromatografía de sílice (CH2Cl2/MeOH) , 90:10 para dar 43 mg del mono-N-Boc protegido 55, el cual se disuelve en acetonitrilo seco junto con carbonato de potasio (26 mg, 0.19 mmoles) y 4- (Cloro- (3-metoxifenil) metil) -N, N-dietilbenzamida (63 mg, 0.19 mmoles). Después de calentar 4 días a reflujo, el solvente se elimina al vacío y el residuo se purifica por cromatografía de sílice (CH2Cl2/MeOH) , 100:0, 95:5. El tratamiento con ácido fórmico (5 mL) durante 3 horas, la evaporación del solvente al vacio y extracción del residuo con (CH2Cl2/NaOH 1M) , seca o la fase orgánica (K2C03) y evaporación del solvente al vacio da 2 rr.g (33%) de la amina libre. El tratamiento con exceso de HCl en éter da el diclorhidrato, el cual se disuelve en agua y deshidrata por congelación, p.f. 145-50 °C. IR (2HC1, KBr) (cm-1) : 3500-3400 (br) , 1601, 1442, 1285. MS (amina libre) : 423, 296, 325, 127. XH RMN: (CDC13) : d = 7.4-6.6 (m, 8H, Ar-H), 5.39, 5.36 (2s, 1H, Ar2CH) , 3.75 (s, 3H, MeO), 3.5, 3.25 (2 br. s, 4H, amida-Me) , 2.80, 2.50, 2.05 (3m, 5H, piperazina-H), 1.5 (br. S, 1H, N-H), 1.25-1.0 (br. M, 6H, amida-Me), 1.15 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 0.85 (s, 3H, Me) . Análisis Elemental: Cálculo para el C26H37N302x2HClx7.4H20: C, 49.58; H, 8.61; N, 6.67. Encontrado: C, 49.61; H, 7.73; N, 6.56. __, I. Preparación de 4- (Fenil-hidroximetil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 62) El compuesto 62 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 1.

MS: 282, 211, 165, 105. ? RMN: (CDC13) : d = 7.38-7.20 (m, 9H) , 5.80 (d, J=3.5 Hz, 1H) , 3.5, 3.2 (2br. s, 4H) , 1.2, 1.05 (2br. s, 6H) .

II. Preparación de 4- (Cloro-fenil-metil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 63) El compuesto 63 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 2.

GC-MS (2 puntos): 296, 225, 165, 121, y 300, 266, 229, 195, 165. XH RMN: (CDC13) : d = 7.45-7.20 (m, 9H) , 6.09 (s, 1H) , 3.4 (br. m, 4H) , 1.1 (br. m, 6H) .

Ejemplo 35 Preparación de diclorhidrato de 4- ( (1-piperazinil) -bencil) -N,N-dietilbenzamida (compuesto 64) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 3.

P.f: 157-69 °C. IR (amina, CDC13 en celda de KBr) (cm-1): 3690, 3630, 1613, 1435, 1265. MS (amina libre): 351, 306, 295, 266, 194, 165. lñ RMN: (amina libre, CDC13) : d =-7.46-7.16 (m, 9H, Ar-H), 4.24 (s, 1H, CHAr2) , 3.5 + 3.2 (2 br. s, 4H, MeCH2) , 2.89 (m, 4H, piperazina-H), 2.36 (br. s, 4H, piperazina-H), 1.94 (br. s, 1H, NH) , 1.2 + 1.1 (2 br. s, 6H, 2Me) . Análisis Elemental: Cálculo para el C:;H29N3?x2HClxl .90H2O: C, 57.61; H, 7.65; N, 9.16. Encontrado: C, 57.59; H, 7.66; N, 8.92.

Ejemplo 36 Preparación de diclorhidrato de 4- ( (4-alil-l-piperazinil) bencil) -N,N-dietilbenzamida (compuesto 65) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para los Ejemplos 2 y 3.

P.f.: 175-205 °C. IR (amina, CDC13 en célula de KBr) (cm-1): 3689, 1613, 1455, 1434, 1290, 1143. MS (amina libre): 391, 165, 125. lñ RMN: (amina libre, CDC13) : d = 7.42-7.12 (m, 9H, Ar-H), 5.81 (m, 1H, alil-H) , 5.10 (m, 2H, alil-H), 4.23 (s, 1H, CHAr2) , 3.5 + 3.2 (2br. s, 4H, MeCH2) , 3.00 (m, 2H, alil-H), 2.6-2.4 (br. s, 8H, piperazina-H), 1.1 (2br. s, 6H, 2Me) . Análisis Elemental: Cálculo para el C25H35N3Ox2HClxl .0H2O: C, 62.23; H, 7.73; N, 8.71. Encontrado: C, 62.22; H, 7.49; N, 8.42.

I. Preparación de 2-Hidroximetil-5-metil-piperazina-3, 5-diona (compuesto 66]_ La (D, L) -N-t-butoxicarbonil-alanina (5.0 g, 26 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (50 mL) con amina de trietilo (8.1 mL) , se seca con tamices moleculares 4A y se transfiere a un matraz seco bajo nitrógeno. Se adiciona cloroformato de i-butilo (3.8 mL, 29 mmoles) a -10 °C. La solución se agita 15 min., luego se adiciona clorhidrato de metiléster de D,L-serina (4.1 g, 26 mmoles) y la solución se deja que llegue a 25 °C y se agita 12 horas. Lavando la solución con salmuera, secando (MgS04) y evaporando el solvente al vacío da un sólido, el cual se trata con ávido fórmico durante 1 hora. El ácido se elimina al vacío y el residuo se disuelve en 2-butanol anhidro (5 mL) y se calienta a reflujo 2 días. El solvente se elimina y el residuo se cristaliza cuando se trata con acetona para dar 1 g de compuesto 66 (24%) .

II. Preparación de 2-Hidroximetil-5-metil-piperazina (compuesto 67) El compuesto 67 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 55.

II. Preparación de 2- (t-Butildifenilsililoxi)metil-5-metil-piperazina (compuesto 68) El compuesto 67 (0.41 g, 3.1 mmoles) se disuelve en DMF seco (5 mL) . Se adiciona cloro-t-butildifenilsilano (0.95 g, 3.4 mmoles) e imidazol (0.47 g, 6.9 mmoles) y la agitación se continua durante 12 horas. El producto se extrae adicionando acetato de etilo, salmuera y NaOH 1M y agitación. La fase orgánica se seca y se evapora al vacío. La cromatografía del residuo en sílice (CH2Cl2/MeOH) , 100:0, 95:5, 90:10 y 80:20) da 0.39 g (34%) de compuesto 68 puro.

Ejemplo 37 Preparación de diclorhidrato de 4- (4- (2-hidroximetil-5-metil) piperazinil-bencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 69) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 3.

P.f.: 145-50 °C. IR (2HC1, KBr) (cm-1): 3300 (br) , 2700 (br) , 1612, 1446, 1382, 1296, 1080. MS (amina libre): 381, 218, 181, 91. XH RMN: (amina libre, CDC13) : d = 7.44-7.18 (m, 9H, Ar-H), 5.17-5.14 (2s, 1H, ArCH2) , 3.75-2.60 (m, 12H, piperazina-H, amida-CH2) , 2.02 (m, 1H, piperrazina-H), 1.30-1,05 (m, 9H, piperazina-Me + amida-Me). Análisis Elemental: Cálculo para el C24H33N302x2HClxl .8H20: C, 57.55; H, 7.77; N, 8.39. Encontrado: C, 57.05; H, 7.67; N, 8.19.

Ejemplo 38 Preparación de diclorhidrato de 4- ( (4- (2-hidroximetil-5-metil)piperazinil) -3-metoxibencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 70) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 3.

P.f.: 185-90 °C. IR (2HC1, KBr) (cm-1): 3500-2500 (br) , 1596, 1440, 1045. lñ RMN: (amina libre, CDC13) : d = 7.40-6'. -50 t , 8H, Ar-H), 5.05, 5.10 (2s, 1H, Ar2CH) , 3.70 (s, 3H, MeO), 3.8-2.5 (m, 12H, piperazina, amida-CH2) , 1.2-1.0 (br. s, 9H, amida-Me, piperazina-Me) .

Ejemplo 39 Preparación de diclorhidrato de 4 ( (4- (l-alil-2-hidroximetil-5-metil)piperazinil) -3-metoxibencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 71) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para los Ejemplos 2 y 3.

P.f.: 125-30 °C. IR (2HC1, KBr) (cm-1): 3400 (br) , 1603, 1445, 1285. MS (amina libre): 2 puntos: 310, 239, 135 y 312, 241, 135. XH RMN: (amina libre, CDC13) : d = 7.50-6.70 (m, 8H, Ar-H), 5.80, 5.20, 5.00 (3m, 3H, alil-H), 4.0-2.3 (m, 14H, piperazina-H, alil-H, amida-CH2) , 3.80 (s, 3H, MeO), 1.2 (br. s, 6H, amida-Me). Análisis Elemental: Cálculo Analítico para el C25H35N303x2HClx3 ,7H20: C, 55.57; H, 8.06; N, 6.94. Encontrado: C, 55.53; H, 7.82; N, 7.16.

Q.

I. Preparación de 3- (hidroxi- (2-naftil)metil) feniléter de metilo (compuesto 72) El compuesto 72 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 1.

MS: 264, 155, 135, 128, 109, 101. RMN: (CDC13) : d = 7.90-6.78 (m, 11H, Ar-H), 5.98 (d, J=3.5 Hz, 1H, Ar2H) , 3.78 (s, 3H, MeO), 2.32 (d, J=3.5 Hz, 1H, OH) .

II. Preparación de 3- (cloro- (2-naftil)metil) feniléter de metilo (compuesto 73) El compuesto 73 se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 2.

GC-MS (2 puntos): 278, 247, 215, 171, 155, 135 y 282, 248, 247, 231, 215.

XH RMN: (CDC13) : d = 7.86-6.81 (m, 11H, Ar-H), 6.25 (s, 1H, Ar2H) , 3.76 (s, 3H, MeO) .

III. Preparación de 4-alil—2-metilpiperazina (compuesto 74) La 2-metilpiperazina (0.4 g, 4 mmoles) se disuelve en acetonitrilo (5 mL) y se adiciona bromuro de alilo (86 µL, 1 mmol) a 0 °C. La gitación se continua a 0 °C durante 1 hora, luego a 25 °C durante 6 horas. La evaporación del solvente al vacio y la cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH) , 80:20) da 80 mg (57%) da 80 mg (57%) de compuesto 74 puro.

Ejemplo 40 Preparación de diclorhidrato del 3- ( (2-naftil) - (3-metil-piperazinil)metil) feniléter de metilo (compuesto 75) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 3.

P.f.: 170-74 °C. IR (KBr) (cm-1): 3461, 2458, 1600, 1439, 1263, 1043. MS (amina): 386, 247, 215, 139, 112. :H RMN: (amina, CDC13) : d = 7.84-6.66 (m, 11H, Ar-H), 4.33 (s, 1H, CHAr2) , 3.74, 3.73 (2s, 3H, MeO), 3.00-2.70 (m, 6H, piperazina-H), 1.95, 1.65 (2m, 2H, piperazina-H), 0.98-0.92 (2d, J=6.4 Hz, 3H, piperazina-Me) . Análisis Elemental: Cálculo para el C23H26N2Ox2HClxl.8H20: C, 61.14; H, 7.05; N, 6.20. Encontrado: C, 61.05; H, 6.48; N, 6.07.

Ejemplo 41 Preparación de diclorhidrato del 3- ( (2-naftil) - (4-alil-2-metiI-piperazinil)metil) feniléter de metilo (compuesto 76) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el Ejemplo 3.

P.f.: 173-82 °C. IR (KBr) (cm-1) : 3430, 2500, 2355, 1601, 1436, 1265, 1047. MS (amina) : 386, 274, 247, 215, 139, 125. XH RMN: (amina, CDC13) : d = 7.86-6.66 (m, 11H, Ar-H), 5.82 (m, 1H, alil-H), 5.12 (m, 2H, alil-H), 4.95 (br. s, 1H, CHAr2) , 3.76, 3.75 (2s, 3H, MeO), 3.04-2.32 (m, 9H, piperazina-H), 1.15-1.11 (2d, 3H, Me) . Análisis Elemental: Cálculo para el C26H32N2Ox2HClx0.4H2O: C, 66.92; H, 7.08; N, 6.00. Encontrado: C, 67.03; H, 7.09; N, 5.88.

Ejemplo 42 Preparación de clorhidrato de 4- ( (4-acetil-l-piperazinil) -bencil) -N,N-dietilbenzamida (compuesto 77) La amina libre del compuesto 64 (100 mg, 0.28 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno (5 mL) , se enfría a 0 °C. Se adiciona trietilamina (43 µl, 0.31 mmoles) y luego se adiciona por goteo cloruro de acetilo (22 µl, 0.31 mmoles). Después de 10 minutos, la solución se lava con carbonato de potasio (10%), se seca (K2C03) y se evapora al vacio. El residuo se purifica por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH/NH3, 95:5:0.5)para dar 116 mg de compuesto 77 (-100%).

P.f.: 140-50 °C. IR (KBr) (cm-1): 3480 (br) , 2987, 2500 (br) , 1623, 1429, 1285, 1245. MS (amina libre): 393, 267, 165, 127. XH RMN: (amina libre, CDC13) : d = 7.46-7.18 (m, 9H, Ar-H), 4.25 (s, 1H, CHAr2) , 3.70-3.15 (m, 8H, amida-CH2, piperazina-H), 2.36 (m, 4H, piperazina-H), 2.05 (s, 3H, MeCO), 1.15 (br, m, 6H, amida-Me) . Análisis Elemental: Cálculo para el C24H3iN3O2xlHClx0.80H2O: C, 64.87; H, 7.62; N, 9.46. Encontrado: C, 65.01; H, 7.76; N, 9.42.

Esquema 13 H H braruro de ajilo H All 74 (?) (7) Substituciones de la dietilbenzamida, etc.

Los compuestos de acuerdo a los Ejemplos 43-48 se preparan como se muestra en el Esquema 14 a continuación.

R.

I. Preparación de ácido 4- ( (4-t-butoxicarbonil-l-piperazinil) -bencil) benzoico (compuesto 78) El compuesto 64 (6,0 g, 17 mmoles) se disuelve en ácido clorhídrico 6N y se calienta a 120 °C durante 3 días. Luego la solución se neutraliza con NaOH acuoso (~12 g) . la solución se concentra hasta 100 mL, se mezcla con THF (100 mL) y se adiciona dicarbonato de di-t-butilo (3.7 g, 17 mmoles) disuelto en THF (50 mL) . Después de agitar 1 hora a 25 °C, la fase acuosa se acidifica con ácido cítrico 1M y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca (K2C0) y se evapora, y el residuo se purifica por cromatografía en sílice (EtOAc/heptano/AcOH, 10:90:0 hasta 66:33:1) para dar un total de 3.85 g (57%) de compuesto 78.

Ejemplo 43 Preparación de diclorhidrato del ácido 4- ( (1-piperazinil) -bencil) benzoico (compuesto 79) El compuesto 78 (150 mg, 0.38 mmoles) se trata con exceso de HCl en ácido acético durante 1 hora. El ácido se elimina al vacío y el residuo se disuelve en metanol y se precipita por la adición de éter. El precipitado se seca en vacío a 100 °C. P.f. 172-80 °C. IR (KBr) (cm-1): 3000 (br) , 1700, 1606, 1454. :H RMN: (DMSO-d6) : d = 12.85 (s, 1H, C02H) , 8.95 (s, 2H, NH) , 7.92-7.20 (m, 9H, Ar-H), 4.56 (s, 1H, Ar2CH) , 3.33 (s, 8H, piperazina-H). Análisis Elemental: Cálculo para el C?8H20N2O2x2HCl : C, 58.54; H, 6.00; N, 7.59. Encontrado: C, 59.9; H, 6.47; N, 7.88.

Ejemplo 44 y 45 Preparación de 4- ( (4-t-butoxicarbonil-l-piperazinil) -bencil) benzoato de metilo (compuesto 80) y diclorhidrato de 4- ( (1-piperazinil) -bencil) benzoato de metilo (compuesto 81) El compuesto 78 (0.15 g, 0.38 mmoles) y carbonato de cesio (0.25 g, 0.76 mmoles) se mezcla en DMF (2 mL) y se adiciona yoduro de metilo (72 µL, 1.1 mmoles). Después de 2 horas a 25 °C, se adiciona carbonato de potasio (10%, acuoso) y la solución se extrae con acetato de etilo. Después de la evaporación del solvente al vacio, el residuo se purifica por cromatografía en sílice (EtOAc/heptano, 30:70) para porducir 0.13 g (87%) del éster de metilo, compuesto -X . La Boc-desprotección se logra por el tratamiento con exceso de HCl en metanol a 50 °C. El solvente se elimina y el residuo se purifica nuevamente en sílice. El diclorhidrato, compuesto 81 (35 mg) , se prepara de acuerdo a previas metodologías. 185-95 °C. IR (KBr) (cm-1): 3400 (br) , 2700 (br) , 1720, 1612, 1430, 1285, 1190, 1112. MS (El, amina libre): 310, 265, 225, 206, 165. XH RMN: (D20/CD3OD + DSS): d = 8.20-7.34 (m, 9H, Ar-H), 5.03 (s, 1H, CHAr2) , 3.89 (s, 3H, MeO), 3.42 (m, 4H, piperazina-H), 3.08 (m, 4H, piperazina-H). Análisis Elemental: Cálculo para el C?9H22N202x2HClxlH20: C, 56.86; H, 6.53; N, 6.98. Encontrado: C, 56.82; H, 6.54; N, 7.00.

I. Preparación de diclorhidrato de 4- ( (1-piperazinil) -bencil) -benzamida (compuesto 82) El compuesto 78 (0.11 g, 0.28 mmoles) se disuelve en cloruro de metileno seco/THF, 1:1 (5 mL) y se enfría hasta -20 °C. Se adiciona trieyilamina (78 µL, 0.56 mmoles9 y luego cloroformato de i-butilo (37 µL, 0.28 mmoles). Después de 10 minutos, se adiciona amoniaco en cloruro de metileno (0.51 mL, 1.1 M, 0.56 mmoles) y la temperatura se de]a incrementar lentamente hasta 25 °C. Después de 3 horas, el solvente se elimina al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH/NH3, 95:5:1 y 90:10:1) para dar 70 mg (62%). El tratamiento con HCl en metanol durante 3 horas a 50 °C, la eliminación del solvente al vacío y cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH/NH3, 95:5:ly 90:10:1) para dar la amina libre, la cual se convierte a la sal de diclorhidrato 82. P.f.: 192-200 °C. IR (KBr) (cm-1): 3939 (br) , 3184 (br) , 2700 (br) , 1665, 1610, 1565, 1426. MS (amina): 295, 250, 210, 165, 152. XH RMN: (amina, CDC13) : d = 7.96-7.22 (m, 9H, Ar-H), 4.93 (s, 2H, NH) , 4.40 (s, 1H, Ar2CH) , 2.94 + 2.46 (2m, 8H, piperazina-H). Análisis Elemental: Cálculo para el C?8H21N30x2HClxl .1H20: C, 55.70; H, 6.54; N, 10.83. Encontrado: C, 55.83; H, 6.76; N, 10.75.

Ejemplo 46 Preparación de clorhidrato de 4- ( (1-piperazinil) -bencil) -N-etilbenzamida (compuesto 83) El compuesto de este Ejemplo se prepara siguiendo el procedimiento de síntesis como se describe para el compuesto 82, excepto substituyendo el amoniaco por la etilamina.

P.f.: 180-85 °C. IR (KBr) (cm-1) : 3331 (br) , 2700 (br) , 1640, 1545, 1440, 1308. MS (El, amina) : 323, 278, 267, 238, 195, 165. ?H RMN: (amina, CD3OD) : d = 7.84-7.14 (m, 9H, Ar-H), 4.9 (br. s, NH) , 4.45 (s, 1H, Ar2CH) , 3.40 ( , 2H, etil-CH2) , 3.25, 2.65 (2m, 8H, piperazina-H), 1.20 (m, 3H, etil-Me) .

Ejemplo 47 Preparación de diclorhidrato de 4- ( 1-piperazinil-bencil) -benzonitrilo (compuesto 84) El compuesto 82 (45 mg, 0.11 mmoles) se disuelve en THF seco (2 mL) y se enfría hasta 0 °C. Se adiciona piridina (36 µL, 0.44 mg) y anhidruro trifluoroacético (31 µL, 0.22 mmoles) y la agitación se continua durante 1 hora a 25 °C. Se adiciona agua y la solución se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con NaHC03 (acuoso) diluido, se seca (K2C03) y se evapora al vacío. El residuo se trata con HCl en metanol durante 3 horas a 50°C. La eliminación del solvente al vacío y la cromatografía en sílice (CH2Cl2/Me0H/NH3, 90:10:1) del residuo da 15 mg (49%) . El tratamiento con exceso de HCl en éter/metanol da el diclorhidrato compuesto 84, el cual se precipita, se disuelve en agua y se deshidrata por congelación. P.f.: 141-45 °C. IR (KBr) (cm-1): 3400 (br), 2700 (br) , 2230, 1434. MS (amina libre): 277, 232, 192, 165. lH RMN: (amina libre, CDC13) : d = 7.58-7.18 (m, 9H, Ar-H), 4.27 (s, 1H, CHAr2), 2.89, 2.35 (2m, 8H, piperazina-H), 1.70 (s, NH) . Análisis Elemental: Cálculo para el C?8H?9N3x2HClxlH20: C, 58.70; H, 6.29; N, 11.41. Encontrado: C, 58.88; H, 6.46; N, 11,24.

Ejemplo 48 Preparación de diclorhidrato de 4- (1-piperazinil-bencil) -acetofenona (compuesto 85) El compuesto 78 (0.20 g, 0.50 mmoles) se disuelve en THF seco (5 mL) y se enfría hasta 0 °C bajo nitrógeno. Se adiciona litio de metilo (3.1 mL, 0.8 M en éter, 2.5 mmoles) durante 1 minuto y la agitación se continua durante 2 horas. Se adiciona clorotrimetilsilano (0.63 mL, 5.0 mmoles) y la temperatura se deja que alcance 25 °C, luego se adiciona cloruro de amonio (acuoso) . La fase orgánica se decanta, se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en sílice (CH2Cl2/MeOH/NH3, 95:5:1) para dar 0.11 g (75%) de cetnoa sin grupo Boc. La sal de diclorhidrato, compuesto 85 se prepara por tratamiento con exceso HCl en éter. P.f.: 175-85 °C. IR (KBr) (cm-1): 3400 (br) , 2700 (br) , 1680, 1607, 1424, 1269. MS (El, amina libre): 299, 249, 209, 165. XH RMN: (amina libre, CDC13) : d = 7.77-7.04 (m, 9H, Ar-H), 4.22 (s, 1H, CHAr2) , 2.92 (m, 4H, piperazina-H), 2.43 (s, 3H, MeCO), 2.40 (m, 4H, piperazina-H). Análisis Elemental: Cálculo para el C?9H22N20x2HClxl .6H20: C, 57.61; H, 6.92; N, 7.07. Encontrado: C, 57.54; H, 6.75; N, 6.91.

Esquema 14 Esquema 15 Los compuestos de acuerdo al Ejemplo 49 se sintetiza como se muestra en el Esquema 15 anterior.

T.

I. Preparación de 4-benzoil-N-t-butoxicarbonilpiperidina (compuesto 86) Una mezcla de clorhidrato de 4-benzoilpiperidina (6.77 g, 30.3 mmoles), di-tert-butildicarbonato (7.2 g, 33.0 mmoles) y KHC03 (6.0 g, 63 mmoles) en H20-THF (50/20 mL) se refluye durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo (2x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS0. La eliminación de los solventes da la 4-benzoil-N-t-butoxilcarbonil-piperidina (8.54 g, 98%); dH (400 MHz, CDC13) 1.47 (s, 9H) , 1.70 (m, 2H) , 1.83 (m, 2H) , 2.91 (m, 2H), 3.42 (m, 2H) , 4.18 (brs, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 7.56 (m, 1H) , 7.93 (m, 2H) .

II. Preparación de 4- (a-Hidroxi- - (4-N-t-butoxicarbonilpiperidinil) -bencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 87) A una solución de 4-yodo-N, N-dietilbenzamida (3.03 g, 10.0 mmoles) y TMEDA (1.28 g, 11.0 mmoles) en THF seco (30 mL) se adiciona t-butillitio (10.0 mL, 1.7M, 17.0 mmoles) a 78 °C. Después de 10 minutos, la 4-benzoil-N-t-butoxicarboniipiperidina (2.89 g, 10.0 mmoles) en THF (5 mL) se adiciona por goteo.. la mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y luego se enfria rápidamente con solución de NHC1 acuosa y se extrae con acetato de etilo (2x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04. La eliminación de los solventes da un producto sin purificar, el cual se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice que eluye con MeOH-CH2Cl2 (0:100 ? 2:98) para proporcionar la 4- (a-hidroxi-a- (4-N-t-butoxicarbonilpiperidinil) -bencil) -N, N-dietilbenzamida (MTL 0327, 2.60 g, 56%): p.f.: 100-103 °C (CH2C12) : Vmax (KBr) cm"1 3426, 2973, 1687, 1618, 1428, 1289, 1168; dH (400 MHz, CDC13) 1.08 (brs, 3H) , 1.20 (brs, 3H) , 1.30 (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) , 2,50 (t, J=11.2 Hz, 1H) , 2.66 (m, 2H) , 2.86 (s, OH), 3.22 (brs, 2H) , 3.50 (brs, 2H) , 4.09 (brs, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 7.26 (m, 4H) , 7.45 (m, 4H) ; dc.13 (100 MHz, CDC13) 12.8, 14.1, 26.2, 28.3, 39.1, 43.2, 44.3, 53.3, 79.2, 79.4, 125.75, 125.79, 126.2, 126.6, 128.1, 135.1, 145.3, 146.8, 154.6, 171.0.

Ejemplo 49 Preparación de 4- ( (a-4-piperidinil) -bencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 88) A una solución de 4- (a-hidroxi-a- (4-N-t-butoxicarbonilpiperidinil) -bencil) -N, N-dietilbenzamida (466 mg, 1.0 mmol) y trietilsilano (232 mg, 2.0 mmoles) en diclorometano seco (10 mL) se adiciona ácido trifluoroacético (10.0 mL) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se adiciona más trietilsilano (232 mg, 2.0 mmoles) . La mezcla de reacción se agita durante 14 horas a temperatura ambiente, y luego se condensa. El residuo se disuelve en AcOEt (100 mL) . La solución resultante se lava con solución de NaOH ÍN , solución de NH4C1 acuosa y salmuera, se seca sobre MgS04. La eliminación de los solventes da un producto sin purificar, el cual se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice que eluye con NH4OH (lN)-MeOH-CH2C12 (2.5:15:82.5) para producir la 4- ( (a-4-piperidinil) -bencil) -N, N- dietilbenzamida (245 mg, 70%) : p.f.: 160-162 °C (CH2C12) : Vmax (KBr) cm"1 3325, 2937, 1613, 1461, 1283, 1095; dH (400 MHz, CDC13) 1.05 (brs, 3H) , 1.07 (m, 2H) , 1.19 (brs, 3H) , 1.53 (m, 2H) , 2.04 (brs, NH) , 2.20 (m, 1H) , 2.55 (t, J-11.6 Hz, 2H) , 3.01 (m, 2H) , 3.23 (brs, 2H) , 3.51 (d, J=10.4 Hz, 1H) , 3.52 (brs, 2H) , 7.15 (m, 1H) , 7.27 (m, 8H) ; dc-?3 (100 MHz, CDC13) 12.8, 14.1, 32.2, 39.0, 39.9, 43.1, 46.5, 59.0, 126.1, 126.5, 127.9, 128.0, 128.3, 134.8, 143.0, 144.7, 171.0.

Ejemplo 50 Preparación de N,N-dietil-4- (3-metoxibencil-l-piperazinil) -benzamida El procedimiento para la N,N-dietil-4- [ (2, 5, 5-trimetil-l-piperazinil) -3-metoxibencil] -benzamida, N,N-dietil-4- (cloro-3-metoxibencil) -benzamida (1.6 g, 4.8 mmoles) se hace reaccionar con piperazina (1.6 g, 19 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) durante 4 horas a 80 °C para dar un total de 1.1 g de producto (63%), el cual se convierte en la sal de diclorhidrato. P.f. 165-82 °C. IR (amina, CDC13 en celda de KBr) (cm-1): 3688, 1611, 1458, 1436, 1285. MS (amina libre): 381, 336, 296, 224, 196, 165, 152, 112. lH RMN: (amina, CDC13) : d = 1.05-1.15 (2 br. s, 6H, 2Me) , 2.51, 3.02 (2br. s, 8H, piperazina-H) , 3.2, 3.45 (2br. s, 4H, MeCH2) , 3.72, 3.73 (2s, 3H, MeO), 4.21 (s, 1H, CHAr2) , 4.5 (br. s, 1H, NH) , 6.60-7.40 (m, 8H, Ar-H). Análisis Elemental: Cálculo para el C23H3?N3O2x2HClx0.80H2O requiere: C, 58.92; H, 7.44; N, 8.96. Encontrado: C, 58.98; H, 7.76; N, 8.86. Ejemplo 51 Preparación de N,N-dietil-4- [ (4-alil-l-piperazinil) -3-metoxibencil] -benzamida El procedimiento como para la N,N-dietil-4- [ (4-alil-2, 5, 5-trimetil-1-piperazinil) -3-metoxibencil] -benzamida.

La N,N-dietil-4- (3-metoxibencil-l-piperazinil) -benzamida (0.16 g, 0.42 mmoles) da 30 mg de producto (20%), el cual se convierte a sal de diclorhidrato. P.f. 151-76 °C. IR (amina, CDC13 en celda de KBr) (cm-1) : 3688, 1611, 1457, 1435, 1288. MS (amina libre) : 421, 125. lti RMN: (amina, CDCI3) : d = 1.1 (2 br. s, 6H, 2Me) , 2.3-2.6 (br. s, 8H, piperazina-H), 3.00 (m, 2H, alil-H), 3.2-3.5 (2br. s, 4H, MeCH2) , 3.78 (s, 3H, MeO), 4.20 (s, 1H, CHAr2), 5.14 (m, 2H, alil-H), 5.85 (m, 1H, alil-H), 6.70-7.46 (m, 8H, Ar-H) . Análisis Elemental: Cálculo para el C2.5H35N3O2x2HClxl.4H2O requiere: C, 60.09; H, 7.72; N, 8.08. Encontrado: C, 60.12; H, 7.59; N, 7.88.

Esquema 16 Los compuestos de Los Ejemplos 52-55 se sintetizan como se muestra en el esquema 16 anterior. Í .

Compuesto I: 4- (a-hidroxibencil) -nitrobenceno La 4-nitrobenzoina (4.55 g, 20.1 mmoles) se disuelve en 70 mL de metanol anhidro enfriado a 0 °C en un baño de hielo, luego se adiciona NaBH4 (0.915 g, 24.2 mmoles) bajo N2, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, se enfría rápidamente con solución acuosa saturada de NH4C1, el MeOH se evapora y se adiciona EtOAc, la mezcla se lava con agua, la capa orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra para dar un sólido como el producto deseado (~4.85 g, ~100% de producción).

XH-RMN (CDC13, TMS): d (ppm): 2.40 (s, br, 1H, OH); 5.92 (d, J=3.2 Hz, 1H, Ar-CH-OH) ; 7.30-7.40 (m, 5H, Ar) ; 7.58 (d, J=8.6, 2H, Ar-N02) ; 8.18 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-N02) .

Compuesto II: 4- (a-clorobencil) -nitrobenceno El compuesto I (4.58 g, 20 mmoles) se disuelve en CH2C12 anhidro, luego se adiciona cloruro de tionilo (4.68 g, 39.4 mmoles) a la mezcla bajo N2, la mezcla de rreacción se refluye durante 5 horas y se enfría hasta temperatura ambiente, el solvente y el exceso de cloruro de tionilo se evapora bajo vacío para dar un sólido amarillento como el producto deseado (~100% de producción) .

XH-RMN (CDCI3, TMS): d (ppm): 6.16 (s, 1H, -CH-C1) ; 7.30-7.40 (m, 5H, Ar) ; 7.59 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-N02) ; 8.20 (d, J=8.6 Hz, 2H, Ar-N02) .

Compuesto III. 4- [ (N-bencil-1-piperazinil) -bencil] -nitrobenceno A un compuesto II (1.0 g, 4.1 mmoles) y N-bencilpiperazina (1.45 g, 8.2 mmoles) disuelta en acetonitrilo anhidro, se adiciona una cantidad catalítica de carbonato de potasio y luego la mezcla de reacción se refluye toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se lava con salmuera, la capa orgánica se concentra bajo vacío para dar un aceite, luego este se purifica por CLFI usando CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 95/5/1 como el eluyente para dar el producto deseado puro (1.2 g, 76% de producción).

XH-RMN (CDCI3, TMS): d : 2.41-2.48 (8H, br, anillo de piperazina), 3.51 (2H, s, Ph-CH2), 4.34 (1H, s, Ar-CH-Ar), 7.20-8.12 (14H, Ar) ppm. 13C RMN (CDCI3, TMS): d : 51.7, 53.1, 62.9, 75.5, 123.8, 127.0, 128.1, 128.5, 128.7, 129.2, 137.9, 140.9, 146.8, 150.6 ppm.

Ejemplo 52 Preparación de 4- [ (N-bencil-1-piperazinil) -bencil] anilina (compuesto 91) Al compuesto III (900 mg, 2.33 mmoles) disuelto en 10 mL de MeOH, se adiciona Ra-Ni (150 mg) y la temperatura se incrementa hasta 35 °C, luego se adiciona lentamente hidrazina (380 mg, 11.63 mmoles) vía una jeringa, mientras esta se agita, la temperatura de la mezcla se incrementa hasta 70 °C, hasta que cese la evolución del gas, la mezcla de reacciónm se enfría hasta temperatura ambiente, se filtra sobre celita y se concentra para dar un aceite, el cual se purifica por CLFI, usando CH2Cl2/MeOH = 99/1 -> 99/5 como el eluyente para dar un sólido de color amarillento como el producto deseado (660 mg, ~80% de producción) .

Análisis Elemental: Cálculo para el C24H27N3«0 ,2H20: C, 79.64; H, 7.43; N, 11.55. Encontrado: C, 79.83; H, 7.65; N, 11.64. IR (película de NaCl) : v = 2807, 1620, 1513, 1451, 1282, 1137 cm"1. XH-RMN (CDC13, TMS): d : 2.3-2.48 (8H, br, anillo de piperazina), 3.45 (2H, s, br, -NH2), 3.48 (2H, s, Ph-CH2), 4.10 (1H, s, Ar-CH-Ar) , 6.51 (2H, m, Ar) , 7.11-7.37 (12H, m, Ar) ppm.

Ejemplo 53 Preparación de 4- [ (N-bencil-1-piperazinil) -bencil] acetanilida (compuesto 92) A una solución de 4- [ (N-bencil-1-piperazinil) -bencil] anilina (compuesto 91) (50 mg, 0.14 mmoles) y piridina anhidra (exceso) se disuelven en diclorometano anhidro, seguido por la adición de anhídrido acético (4 equivalentes) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se enfría rápidamente con H20, luego se lava con solución acuosa de NaHC03 y salmuera, la capa orgánica se seca sobre MgS0, se filtra y se concentra para dar un aceite como el producto (44 mg, 80% de producción) .

XH-RMN (CDC13, TMS): d 2,1 (3H, s, -CH3) , 2.3-2.48 (8H, br, anillo de pipirazina) , 3.48 (2H, s, Ph-CH2) , 4.16 (1H, s, Ar-CH-Ar) , 7.20-8.12 (14H, Ar) ppm Análisis Elemental: Cálculo para el C..H ,N30- 2.1HC1 - 0.3H20: C, 64.83; H, 6.64; N, 8.40. Encontrado: C, 64.86; H, 6.64; N, 8.73.

Ejemplo 54 Preparación de 4- [ (N-bencil-1-piperaz?ml ) -bencil] -metansulfonamida A una solución de 4- [ (N-bencil-1-piperazinil) -bencil] -anilina (compuesto 91) (100 mg, 0.28 mmoles) y piridina (exceso) se disuelve en diclorometano anhidro (5 mL, seguido por la adición de anhídrido metansulfónico (97.55 mg, 0.56 mmols), la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, seguido por CCD, luego se enfría rápidamente adicionando gotas de agua, se adicionan 10 mL de EtOAc, la mezcla se lava con solución acuosa de NH4C1 saturada y salmuera, la capa orgánica se seca sobre MgS0, se concentra y se purifica por CLFI usando CH2Cl2/MeOH = 99/1 ~ 95/5 como el solvente para dar el producto puro como un sólido blanco (~90 mg, ~70% de producción) .

Punto de ebullición: 195-200 °C (dcp.) :H-RMN (CDC13, TMS): d 2.3-2.48 (8H, br, anillo de pipirazina) , 2.96 (3H, s, CH3S02), 3.51 (2H, s, Ph-CH2) , 4.21 (1H, s, Ar-CH-Ar) , 6.25 (1H, br, S-NH-), 7.10-7.41 (14H, m, Ar) ppm. 13C RMN (CDCI3) : d : 142.4, 140.2, 137.9, 135.3, 129.2, 129.1, 128.5, 128.1, 127.9, 127.0, 121.0, 75.5, 63.0, 53.2, 51.8, 39.3 ppm.

Análisis Elemental: Cálculo para el C25H29N3?2S* 0.9H20: C, 66.46; H, 6.87; N, 9.30. Encontrado: C, 66.53; H, 6.61; N, 9.23.

Ejemplo 55 Preparación de metil-N-4- [ (N-bencil-1-piperazinil) -bencil] -2-metilacetato A una solución de 4- [ (N-bencil-1-piperazinil) -bencil] -anilina (compuesto 91) (100 mg, 0.28 mmoles), hidruro de litio (2.5 mg, 0.3 mmoles) y acetato de 1-bromometilo (44.16 mg, 0.28 mmoles) se mezclan en THF anhidro, la mezcla de reacción se refluye durante 2 horas y se enfría hasta temperatura ambiente, luego se enfría rápidamente con gotas de agua, se lava con salmuera dos veces, se seca sobre MgS0 y se concentra hasta dar un aceite, se purifica por CLFI usando CH2Cl2/MeOH = 98/2 como el solvente para dar un aceite como el producto (~23 mg, 20%) .

IR (película de NaCl) : sal del HCl v = 3404 (br) , 2922 (br) , -1745, 1610, 1517, 1439, 1207 cm"1.

^-RMN: (CDC13) d: 2,40 (8H, br, anillo de piperazina), 3.50 (2H, s, Ph-CH2), 3.75 (3H, s, -0-CH3) , 3.85 (2H, d, J=5.2 Hz, N-CH2) , 4.12 (1H, s, Ar-CH-Ar) , 4.18 (1H, t, J=5.2 Hz, Ar-NH-CH2) , 6.49 (2H, d, J=8.4 Hz, -N-Ar), 7.14-7,38 (12H, m, Ar) ppm.

Análisis Elemental: Cálculo para el C^H..N30: • 3HC1 : C, 60.17; H, 6.36; N, 7.80. Encontrado: C, 59.97; H, 6.61; N, 7.46.

Compuesto IV: 4- (3-fluoro-a-hidroxibencil) -acetonitrilo A una solución de l-Fluoro-3-yodo-benceno (7.53 g, 33.9 mmoles) se disuelve en THF anhidro y se enfría hasta -78 °C, n-butillitio (2.5M en THF, 33.9 mmoles) se adiciona lentamente en la mezcla de reacción vía una jeringa, la mezcla se agita durante 10 minutos, seguido por la adición de la solución de 4-acetamidobenzaldehido (1.84 g, 11.3 mmoles) en 5 mL de DME seco, luego la mezcla de reacción se agita a -78 °C durante 30 minutos antes de enfriar rápidamente con solución acuosa de NH4C1. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y se concentra hasta dar un aceite, se purifica por CLFI usando heptano al 10% en CH2C12 y CH2C12 al 100% para dar el producto puro (1.65 g, 56% de producción) .

^-RMN: (CDC13) d: 2,14 (3H, s, OCCH3) , 2.55 (1H, s, br OH), 5.76 (1H, d, J=3.2 Hz, Ar-CH-Ar) , 7.35 (1H, s, CONH) , 6.90-7.50 (8H, m, Ar) ppm.

Compuesto V: 4- (3-fluoro-a-clorobencil) -acetonitrilo Este se prepara usando el mismo método como se describe para la preparación del compuesto (II) , excepto usando el compuesto (IV) . Este se usa directamente para el próximo paso de reacción sin purificación.

XH-RMN: (CDC13) d: 2.15 (3H, s OCCH3) , 6.10 (1H, s, Ar-CH-Ar), 7.84 (1H, s, CONH) , 6.90-7.6 (8H, m, Ar) , 7.84 (1H, s, CONH) ppm.

Ejemplo 56 Preparación de 4- [ (N-bencil-1-piperazinil) -3-fluorobencil] acetanilida (compuesto 95) Este se prepara usando el mismo método como se describe para la preparación del compuesto (II) , excepto usando el compuesto (V) .

^-RMN: (CDC13) d: 2.14 (3H, s, OCCH3) , 2.40 (8H, br, piperazina), 3.51 (2H, s, Ph-CH2), 4.19 (1H, s, Ar-CH-Ar), 6.80-7.40 (13H, m, Ar) ppm.

ANÁLISIS: Análisis Elemental: Cálculo para el C26H28FN30- 2HC1 • 1.6CH2C12- 2H20: C, 56.24; H, 6.02; N, 7.13, Encontrado: C, 56.29; H, 6.10; N, 6.88.

Composiciones Farmacéuticas Los nuevos compuestos de acuerdo a la presente invención se pueden administrar de manera oral, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intratoracial, intravenosa, intratecal e intracerebroventricular .

La dosificación dependerá de la ruta de administración, la severidad de la enfermedad, edad y peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico tratante, cuando se determina el régimen individual y nivel de dosificación a lo más apropiado para un paciente en particular.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención, inerte, portadores aceptables farmacéuticamente pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersibles, cápsulas, cápsulas lisas, y supositorios .

Un portador sólido puede ser uno o más substancias, las cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes desintegrantes de tableta; también puede ser un material de encapsulación.

En los polvos, el portador es un solido dividido finamente, el cual esta en una mezcla con el componente activo dividido finamente. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones apropiadas y se compactan en la forma y tamaño deseado.

Para preparar las composiciones de supositorio, primero se funden una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso y amortiguador de cacao, y el ingrediente activo se dispersa aquí por, por ejemplo, agitación. Luego la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar.

Los portadores apropiados son el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, amortiguador de cacao, y lo parecido.

Las sales aceptables farmacéuticamente son el acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, acetato de calcio, camsilato, • carbonato, cloruro, cetrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glucaptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato) , pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannata, tartrato, teoclato, trietyoduro, benzatina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaina, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, y zinc.

Las sales farmacéuticamente preferidas son los clorhidratos y citratos .

La composición de término se destina para incluir la formulación del componente activo con el material de encapsulación como un portador que proporciona una cápsula, en la cual el componente activo (con o sin otros portadores) se rodea por un portador, el cual por lo tanto está en asociación con éste. De manera similar, se incluyen las cápsulas lisas.

Las tabletas, polvos, cápsulas lisas y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólidas apropiadas para administración oral.

El líquido de las composiciones incluye las soluciones, suspensiones y emulsiones. Las soluciones de agua estéril o agua-propilenglicol de los compuestos activos se pueden mencionar como un ejemplo de preparaciones líquidas apropiadas para administración parenteral. Las composiciones líquidas también se pueden formular en solución con solución de polietilenglicol acuosa.

Las soluciones acuosas para la administración oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y adicionando colorantes, agentes saborizantes, estabilizadores, y agentes de espesamiento apropiados como se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral se pueden elaborar dispersando el componente activo dividido finamente en agua junto con un material viscoso, tal como gomas sintéticas naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión conocidos para la técnica de formulación farmacéutica.

De manera preferible las composiciones farmacéuticas están en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la composición se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, el paquete contiene cantidades discretas de las preparaciones, por ejemplo, tabletas empaquetadas, cápsulas, y polvos en frascos o ampolletas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una cápsula, cápsula lisa, o tableta, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas.

Evaluación Biológica A) MODELO IN VITRO Cultivo de Células Las células 293S de Humano que expresan receptores µ, d y k de humano clonados y resistencia a la neomicina se hacen crecer en suspensión a 37 °C y 5% de C02 en matraces con agitador que contiene FBS al 10% del DMEM libre de calcio, BCS al 5%, F-68 Pluronico al 0.1%, y 600 µg/ml de geneticina.

Preparación de la Membrana Las células se dan forma de bolita y se vuelven a suspender en amortiguador de lisis (50 mM de Tris, pH 7.0, 2.5 mM de EDTA, con PMSF adicionado justo antes de usar hasta 0.1 mM de 0.1 M de materia prima en etanol) , se incuban sobre hielo durante 15 minutos, luego se homogenizan con un politron durante 30 segundos. La suspensión se gira a 1000 g (max) durante 10 minutos a 4 °C. El sobrenadante se protege con hielo y las pildoras se vuelven a suspender y se giran como antes. Los sobrenadantes de ambos grros se combinan y se giran a 46,000 g (max) durante 30 minutos. Las pildoras se vuelven a suspender en amortiguador Tris frío (50 mM de Tris/Cl, pH 7.0) y se gira nuevamente. Las pildoras finales se vuelven a suspender en amortiguador de membrana (50 mM de Tris, 0.32 M de sucrosa, pH 7.0). Alícuotas (1 mi) en tubos de polipropileno se congelan en hielo seco/etanol y se almacenan a -70 °C hasta su uso. Las concentraciones de la proteína se determinan por un ensayo de Lowry modificado con SDS.

Ensayos de Unión Las membranas se descongelan a 37 °C, se enfrían con hielo, se pasan 3 veces por una aguja de 25 medidas, y se diluye en amortiguador de unión (50 mM de Tris, 3 mM de MgCl2, 1 mg/ml de BSA (Sigma A-7888) , pH 7.4, las cuales se almacenan a 4 °C después de la filtración a través de un filtro de 0.22 m, y a las cuales de manera fresca se ha adicionado 5 µg/ml de aprotinina, 10 µM de bestatina, 10 µM de diprotina A, ningún DTT) . Las alícuotas de 100 µl (para proteína µg, véase la Tabla 1) se adicionaron a tubos de polipropileno de 12x75 mm refrigerados que contienen 100 µl del radioligando apropiado (véase la Tabla 1) y 100 µl de péptidos de prueba a varias concentraciones. La unión total (TB) y no específica (NS) se determina en la ausencia y presencia de 10 µM de naloxona respectivamente. Los tubos se forma un vórtice y se incuban a 25 °C durante 60-75 minutos, después de cuyo tiempo los contenidos de manera rápida se filtran al vacío y se lavan con aproximadamente 12 ml/tubo de amortiguador de lavado refrigerado (50 mM de Tris, pH 7.0, 3 mM de MgCl2) a través de filtros GF/B (Whatman) premojados durante al menos 2 horas en polietilenimina al 0.1%. La radioactividad (dpm) retenida sobre los filtros se mide con un contador beta después de remojar los filtros durante al menos 12 horas en minifrascos que contienen 6-7 mi de fluido de centelleo. Si el ensayo se coloca en placas de pozo profundo de 96 lugares, la filtración es sobre unifiltros remojados con PEÍ de 96 lugares, los cuales se lavan con 3x1 mi de amortiguador de lavado, y se secan en una estufa a 55°C durante 2 horas. Las placas del filtro se contaron en un TopCount (Packard) después de adicionar 50 µl de MS-20 de fluido de centelleo/pozo.

Análisis de datos La unión especifica (SB) se calcula como TB-NS, y la SB en la presencia de varios péptidos de prueba se expresan como el porcentaje de valores SB de control de IC50 y el coeficiente Hill (nH) para ligandos en el desplazamiento de manera específica unido al radioligando se calcula a partir de programas de ajuste por medio de gráficas o curvas logarítmicas, tales como Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot, o ReceptorFit. Los valores de Ki se calculan a partir de la ecuación Cheng-Prussoff. Los valores medio±S.E.M. de IC50, Ki y nH se reportan para ligandos probados en al menos tres curvas de desplazamiento.

Experimentos de saturación del receptor Los valores Kd de radioligando se determina realizando los ensayos de unión sobre membranas de células con los radioligandos apropiados en concentraciones que fluctúan desde 0.2 hasta 5 veces el Kd estimado (hasta 10 veces si son factibles las cantidades de radioligando requerido) . La unión del radioligando específico se expresa como proteína de membrana pmol/mg. Los valores de Kg y Braax de los experimentes individuales se obtienen a partir de ajustes no lineales de específicamente unión (B) contra radioligando (F) libre nM de individual de acuerdo a un modelo de un sitio.

B) MODELO BIOLÓGICO (MODELO IN VIVO) ADYUVANTE COMPLETO DE FREUND'S (FCA), Y PUÑO DE NERVIO CIÁTICO INDUCIDO POR MECANO-ALLODINIA EN RATA Animales Se usan ratas Sprague-Dawley macho (Charles River, St.-Constant, Canadá) que pesan 175-200 g en el momento de la cirugía. Se alojan en grupos de tres en cuartos termostáticamente mantenidos a 20 °C con un ciclo de 12:12 horas luz/oscuro, y con acceso libre para alimento y agua. Después de la llegada, los animales se dejan aclimatar durante 2 díasantes de la cirugía. Los experimentos se aprueban por el Comité Etico Médico apropiado para estudios animales PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL ADYUVANTE COMPLETO DE FREUND'S Primero las ratas se anestesian en una cámara de Halotano después de la cual se inyecta 10 µl de FCA s.c. en la región dorsal del pie derecho, entre el segundo y tercero dígitos externos. Luego los animales se dejan recuperar de la anestesia bajo observación en su jaula de habitat.

PUNO DE NERVIO CIÁTICO Los animales se preparan de acuerdo al método descrito por Mosconi y Kruger (1996) . Las ratas se anestesian con una mezcla de Cetamina/Xilazina i.p (2 ml7kg) y se colocan sobre su lado derecho y se hace una insición sobre, y a lo largo del eje de, el aspecto lateral del fémur izquierdo. Los músculos de los cuadríceps superiores se cardan aparte para revelar el nervio ciático sobre el cual se coloca alrededor un puño de plástico (tubería PE-60, 2 mmm de largo) . Luego la herida se cierra en dos capas con 3-0 vicrilo y suturas de seda.

DETERMINACIÓN DE MECANQ-ALODINIA USANDO LA PRUEBA DE VON FREY La prueba se realiza en tre 08:00 y 16:00 horas usando el método descrito por Chaplan et al, (1994), Las ratas se colocan en jaulas de Plexiglás encima de un fondo de malla de alambre, la cual deja acceso para la pata, y se dejan habituarse durante 10-15 minutos. El área probada es la pata trasera izquierda plantar media, evitando la patas de pie menos sensitivo. La pata se toca con una serie de pelos Von Frey 8 con rigidez de incremento logarítmicamente (0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, .50, 8.51, y 15.14 gramos; Stoelting, III, USA). El pelo von Frey se aplica en la parte inferior del piso de malla perpendicular a la superficie plana con suficiente fuerza para causar una ligera flexión lateral contra la pata, y se mantiene durante aproximadamente 6-8 segundos. Una respuesta positiva se nota si la pata es bruscamente retirada. La contracción inmediatamente con la eliminación del pelo también se considera una respuesta positiva. La ambulación se considera una respuesta ambigua, y en tales casaos se repite el estímulo.

PROTOCOLO DE PRUEBA Los animales se prueban en el dia 1 postoperativo para el grupo tratado con FCA y en el día 7 postoperaativo para el grupo de Puño de Nervio Ciático. El umbral deretiro al 50% se determina usando el método arriba-deba'o de Dixon (1980). La prueba se inicia con el pelo 2.4g, en medio de las series. El estímulo siempre se presenta en una ruta consecutiva, si se asciende o desciende. En la ausencia de una respuesta de retiro de pata para el pelo seleccionado inicialmente, se presenta un estimulo más fuerte; en el acontecimiento del retiro de pata, se elige el próximo estímulo más débil. El cálculo de umbral óptimo por este método requiere 6 respuestas en la proximidad inmediata del umbral al 50%, y el conteo de estas 6 respuestas comienza cuando se presenta el primer cambio en la respuesta, por ejemplo, cuando el umbral primero se cruza. En los casos donde los umbrales caen fuera del rango del estímulo, respectivamente se asignan valores de 15.14 (sensitividad normal) o 0.41 (máximamente alodinico) . El patrón resultante de respuestas positiva y negativa se tabulan usando la conversión, X = ningún retiro; O = retiro, y el umbral de retiro al 50% se interpola usando la fórmula: Umbral g al 50% = 10(Xf + kd) /10, 000 donde Xf = valor del pelo von Frey anterior usado (unidades logarítmicas); k = valor de tabla (de Chaplan et al. (1994) para el patrón de respuestas positiva/negativa; y d = diferencia media entre el estímulo (unidades logaritimicas) . Aquí d = 0.224.

Umbrales Von Frey se convierten a por ciento de efecto posible máximo (% EPM), de acuerdo a Chaplan et al. 1994. La siguiente ecuación se usa para calcular el % EPM: %EPM = Umbral tratado con fármaco (g) - umbral de alodinia (g) X 100 Umbral de control (g) - umbral de alodinia (g) ADMINISTRACIÓN DE SUBSTANCIA DE PRUEBA Las ratas se inyectan (de manera subcutánea, intraperitoneal, o oral) con una substancia de prueba anterior a la prueba de von Frey, el tiempo de administración del compuesto de prueba y la prueba de von Frey varia dependiendo de la naturaleza del compuesto de prueba.

Se hace constar que con relacic'-. a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula general (I! caracterizado porque G es un átomo de carbono -o un átomo de nitrógeno; A se selecciona de (i) fenilo substituido por cualquiera de -COOH, -CONH2, COOCH3, -CN, NH2 o -COCH3; (ii) naftilo, benzofuranilo, y quinolinilo; y (iii) , en donde el anillo de fenilo de cada substituyente A puede ser substituido opcionalmente e independientemente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidrógeno, CH3, (CH2)0CF3, halógeno, CONR7R8, C02R7, COR", (CH2)0NR7R8, (CH2)oCH3(CH2)oS0R7, (CH2)0S02R7, y (CH2) oS02NR7R8, en donde o es 0, 1, ó 2, y R7 y R8 son como se definen a continuación; R1 se selecciona de hidrógeno, un alquilo C?-C6 ramificado o lineal, alquenilo C?-C6, -CO (alquil C?-C6) ; (alquil C?~C6) -B, en donde B es como se define a continuación; cicloalquilo C3-CB, (alquil-cicloalquil) C4-C8, en donde alquilo es alquilo C?-C2 y cicloalquilo es cicloalquilo C3-C6; arilo C6-C10; y heteroarilo que tiene desde 5 hasta 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O; y por ello el arilo C6-C?0 y el heteroarilo pueden ser substituidos opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidrógeno, CH3, (CH2)GCF3, halógeno, CONR7R8, C02R7, COR7, (CH2)0NR7R8, (CH2)oCH3(CH2)oS0R7, (CH2)oS02R7, y (CH2) oS02NR7R8, en donde o es 0, 1, ó 2, y R7 y R8 son como se definen a continuación; R7 y R8 es cada uno y de manera independiente como se define para R1 anteriormente; R2 se selec: íona de hidrógeno, CH3, OR1, C02Rx, y CH2CO2.R1, en donde R1 es como se define anteriormente; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18, es cada uno de manera independiente como se define para R1 anteriormente; B es un aromático substituido o no substituido; un hidroaromático C5-C10 substituido opcionalmente; una parte heteroaromática o una heterohidroaromática, cada una tiene desde 5 hasta 10 átomos seleccionados de cualquiera de C, S, N y O, y cada uno es substituido opcionalmente por 1-2 substituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, CH3, CF3, halógeno, (CH:) PCONR7R8, (CH2)PNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pC02R7, OR7, (CH2)pSOR7; (CH2)pS02R7, y (CH2) pS02NR7R8; en donde p es 0, 1, 2 ó 3 y en donde R7 y R8 son como se definen anteriormente; R3, R4, R5 y R6 es cada uno y de manera independiente seleccionados de R7, (CH2)pC0NR7R8, (CH2)PNR7R8, (CH2) pCONR7R8, (CH2)pC02R7, (CH2)pPh, (CH2)P(p-OH-Ph) , (CH2)p-3-indolilo, (CH2)PSR7, y (CH2)pOR7; en donde p es O, 1, 2, 3 Ó 4, y R7 y R8 son como se definen anteriormente; así como las sales aceptables farmacéuticamente de los compustos de la fórmula (I), isómeros, hidratos, isoformas y profármacos de los mismos; con la condición que cuando A es un anillo de fenilo substituido por un grupo -CN o por un grupo -NH2, B no puede ser en donde Z1 es hidroxi, y esteres del mismo; hidroximetilo, y esteres del mismo; o amino, y carboxamidas y sulfonamidas.

2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque G es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; A se selecciona de (i) fenilo substituido por cualquiera de -COOH, -CONH2, COOCH3, -CN, NH2 o -COCH3; (ii) naftilo, benzofuranilo, y quinolinilo; y (iii) en donde el anillo de fenilo de cada substituyente A puede ser substituido opcionalmente e independientemente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidrógeno, CH3, (CH2)0CF3, halógeno, CONR7R8, C02R7, COR7, (CH2)0NR7R8, (CH2)0CH3(CH2)0SOR7, (CH2)oS02R7 y (CH2) oS02NR7R8, en donde o es 0, 1, ó 2, y R7 y R8 son como se definen a continuación; R1, R7 y R8 es cada uno y de manera independiente seleccionados de hidrógeno, un alquilo C?-C ramificado o lineal, alilo, -CO- (alquil C?-C6) ; (alquil C?-C6)-B, en donde B es como se define a continuación; cicloalquilo C3-C5, (alquil-cicloalquil) C4-C8, en donde alquilo es alquilo C].-C2 y cicloalquilo es cicloalquilo C3-C6; y fenilo; R2 es hidrógeno, metilo, o OR1, en donde R1 es como se define anteriormente; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R15, R17 y R1B, es cada uno y de manera independiente como se define para R1 anteriormente; B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, pirrilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, indazolinilo, y cada grupo B es substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de hidrógeno, CH3, CF3, halógeno, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH2)pC02R7, y OR7; en donde p es 0 ó 1, y en donde R7 y R8 son como se definen anteriormente; y R3, R4, R5 y R6 es cada uno y de manera independiente seleccionados de hidrógeno, CH3, CH(Me)2, CH2CH(Me)2, CH (Me) CH2CH3 (CH2) pCONR7R8, (CH2)PNR7R8, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pC02R7, (CH2)pPh, (CH2) p (p-OH-Ph) , (CH2) p-3-indolilo, (CH2)PSR7, y (CH2)pOR7, en donde p es 0, 1, 2, ó 3, y en donde R7 y R8 son como se definen anteriormente; con la condición que cuando A es un anillo de fenilo substituido por un grupo -CN o por un grupo -NH2, B no puede ser en donde Z1 es hidroxi, y esteres del mismo; hidroximetilo, y esteres del mismo; o amino, y carboxamidas y sulfonamidas.

3. Un compuesto de la fórmula I de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque G es un átomo de nitrógeno; A se selecciona de en donde R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18, es cada uno un grupo etilo; R1 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo alilo, o CH2-ciclopropilo; R2 es H, metilo, o OR1; B se selecciona de fenilo, naftilo, indolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, indazolinilo, y cada grupo B es substituido opcionalmente por 1-2 substituyentes de manera independiente seleccionados de hidrógeno, metilo, CF3, halógeno, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pCOR7, (CH;)pC02R7, y OR7, en donde p es 0, 1, ó 2, y en donde "1 y R8 son como se definen para R1 anteriormente; R3, R4, R5 y R6 es cada uno y de manera independiente seleccionados de H, CH3, CH(Me)2, CH2CH(Me)2, CH (Me , CH CH3 (CH2) pCONR7R8, (CH2)PNR7R8, (CH2)pCONR7R8, (CH2)pC02R7, (CH2)pPh, . :H ) . (p-OH-Ph) , (CH2) p-3-indolilo, (CH2)PSR7, y (CH2)pOR7 en donde p es 0, 1, ó 2, y en donde R y R8 son como se definen anteriormente;

4. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad a la reivindicación 1 anteriormente, caracterizado porque es cualquiera de (±) -trans-1- (3-metoxi-a- (1-naftil) bencil) -2, 5-dimetilpiperazina (compuesto 3) ; (±)-3-( (aR*/S*)-a( (2S*,5R*) -4-AÜ1-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -1-naftil) anisol (compuestos 4 y 5) ; (+) -trans-1- (3-metoxi-a- (2-naftil)bencil) -2, 5-dimetilpiperazina (compuesto 8) ; (±) -3- ( (aR*/S*) -a- ( (2S*, 5R*) -4-A1Í1-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -2-naftil) anisol (compuesto 9 y 10); (±) -trans-1- (3-metoxi-a- (2 ' -benzofuranil) bencil) -2, 5-dimetilpiperazina (compuesto 13) ; (±)-3-( (aR*/S*)-a-( (2S*, 5R*) -4-A1Í1-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -2-benzofuranil) anisol (compuesto 14 y 15); (±)-3-( (aR*/S*)-a-( (2S*,5R*)-4-Cilopropilmetil-2,5-dimetil-l-piperazinil) -2-benzofuranil) anisol (compuesto 16 y 17); (±) -trans-1- (3-metoxi-a- (6 ' -quinolinil) bencil) -2 , 5-dimetilpiperazina (compuesto 20 y 21); (±) -3- ( (oR*/S*) -a- ( (2S*, 5R*) -4-AÜ1-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -6-quinolinil) anisol (compuesto 22); (±) -3- ( (ocRVS*) -a- ( (2S*, 5R*) -4-A1Í1-2, 5-dimetil-l-piperazinil) -6-quinolinil) anisol (compuesto 23); (±)-3-( (aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-Cilopropilmetil-2,5-dimetil-l-piperazinil) -6-quinolinil) anisol (compuestos 24 y 25); (±) -trans-1- (3-metoxi-a- (4-quinolinil) bencil) -2, 5-dimetilpiperazina (compuesto 28) ; (±)-3-( (aR*/S*)-a-( (2S*,5R*)-4-Alquil-2,5-dimetil-l-piperazinil)-4-quinolinil) anisol (compuesto 29 y 30); (±) 4- ( (a- (1-Piperazinil) ) -4-clorobencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 33) ; (±) 4- ( (a- ( (4-Alil) -1-piperazinil) ) -4-clorobencil) -N, N-dietilbenzamida • 2HC1 (compuesto 34); (±) 4- ( (a-(l-Piperazinil) ) -2-naftilmetil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 37) ; (±) 4- ( (a- ( (4-Alil) -1-piperazinil) ) -2-naftilmetil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 38) ; (±) 4- ( (a-(l-Piperazinil) ) -4-xilil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 41) ; (±) 4-( (a-( (4-Alil)-l-piperazinil) ) -4-x?lil) -N, N-dietilbenzamida • 2HC1 (compuesto 42) ; (±) 4-( (a-(l-Piperazinil) ) -3-xilil) -N, N-dietilbenzamida«2HCl (compuesto 45) ; (±) 4-( (a-(l-Piperazinil) ) -ciclohexilmetil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 48) ; (±) 4- ( (a- (1-Piperazinil) ) -3, 4-dimetilbencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 51) ; (±) 4- ( (a- (1-Piperazinil) ) -1-naftilmetil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 54) ; diclorhidrato de 4- (4- (2-Dimetil-5-metil-piperazinil) -3-metoxibencil) - N, N-dietilbenzamida (compuesto 57) ; diclorhidrato de 4- (4- (l-Alil-2-dimetil-5-metil-piperazinil) -3-metoxibencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 58); diclorhidrato de 4- (1- (4-Alil-2-dimetil-5-metil-piperazinil) -3-metoxibencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 60); diclorhidrato de 4- (1- (2-dimetil-5-metil-piperazinil) -3-metoxibencil) - N, N-dietilbenzamida (compuesto 61); diclorhidrato de 4- ( (1-piperazinil) -bencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 64) ; diclorhidrato de 4- ( (4-Alil-1-piperazinil) bencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 65) ; clorhidrato de 4- ( (4-Acetil-l-piperazinil) -bencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 77) ; diclorhidrato de 4- (4- (2-Hidroximetil-5-metil) piperazinil-bencil) -N, N-dietil-benzamida (compuesto 69) ; diclorhidrato de 4- ( (4- (2-Hidroximetil-5-metil) piperazinil) -3-metoxibencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 70); diclorhidrato de 4 ( (4- (l-Alil-2-hidroximetil-5-metil) piperazinil) -3-metoxibencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 71); diclorhidrato de 3- ( (2-naftil) - (3-metil-piperazinil)metil) feniléter de metilo (compuesto 75) ; diclorhidrato de 3- ( (2-naftil) - (4-alil-2-metil-piperazinil)metil) feniléter de metilo (compuesto 76); diclorhidrato del ácido 4- ( (1-piperazinil) -bencil)benzoíco (compuesto 79) ; clorhidrato de 4- ( (1-piperazinil) -bencil) -N-etilbenzamida (compuesto 83); 4- ( (4-t-but ?xicarbonil-l-piperazinil) -bencil) benzoato de metilo (compuesto 80) ; diclorhidrato de 4- ( (1-piperazinil) -bencil) benzoato de metilo (compuesto 81) ; diclorhidrato de 4- (1-piperazinil-bencil) -benzonitrilo (compuesto 84); diclorhidrato de 4- (1-piperazinil-bencil) -acetofenona (compuesto 85); 4- ( (a-4-piperidinil) -bencil) -N, N-dietilbenzamida (compuesto 88) ; N,N-dietil-4- (3-metoxibencil-l-piperazinil) -benzamida (Ejemplo 50) ; N, N-dietil-4- [ (4-alil-l-piperazinil) -3-metoxibencil] -benzamida (Ejemplo 51) ; 4- [ (N-bencil-1-piperazinil) -bencil] anilina (compuesto 91); 4- [ (N-bencil-1-piperazinil) -bencil] acetanilida (compuesto 92); 4- [ (N-bencil-1-piperazinil) -bencil] -metansulfonamida (Ejemplo 54) ; Metil-N-4- [ (N-bencil-1-piperazinil) -bencil] -2-metilacetato (Ejemplo 55) ; y 4- [ (N-bencil-1-piperazinil) -3-fluorobencil] acetanilida (compuesto 95).

5. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque esta en la forma de su sal de clorhidrato.

6. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque se usa en terapia.

7. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque la terapia es el control de dolor.

8. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque la terapia se dirige hacia los desordenes gastrointestinales.

9. Un compuesto de conformidad a '.a reivindicación 6, caracterizado porque la terapia se dirige hacia lesiones espinales.

10. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 6, caracterizado porque la terapia se dirige a desordenes del sistema nervioso simpático.

11. El uso de un compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de dolor.

12. El uso de un compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de desordenes gastrointestinales.

13. El uso de un compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de lesiones espinales.

14. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque además es marcado isotópicamente.

15. El uso de un compuesto de conformidad a la reivindicación 14 como un agente de diagnóstico.

16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-5 como un ingrediente activo, junto con un portador aceptable farmacéuticamente.

17. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque A) (i) Un aldehido o cetona se trata con una nucleofila, dando el alcohol correspondiente; (ii) el alcohol se convierte en un grupo de salida apropiado, el cual a su vez se desplaza con una nucleofila; y (iii) un derivado de piperazina N-(4)-no substituida se substituye vía su haluro de órgano o especies equivalentes, o es acilado; o (B) (i) Un éster de aminoácido N-protegido se hace reaccionar con un segundo éster de aminoácido, y después se trata con un ácido, dando una piperazindiona; (ii) la diona se reduce a la piperazina correspondiente; y (iii) la piperazina se alquila o se acila en uno o más de los nitrógenos,

18. Un método para el tratamiento de dolor, caracterizado porque una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-5 se administra a un sujeto en necesidad del control de dolor.