MXPA98009158A - Sal de bismuto de sialiloligosacarido y un metodopara tratar e inhibir ulceras gastricas y duodenales con la misma - Google Patents

Abstract

Se describe un método para tratar y/o inhibirúlceras gástricas y duodenales, comprendiendo administrar una composición farmacéutica comprendiendo una sal de bismuto de un oligosacárido de fórmula (I):(NeuAc-a(2-3)-pGal-B(1)-(-X-)m-(-Y-)n-)p-Z, en donde X=una ligadura química o un grupo capaz de enlazar la p galactosa a ya sea el grupo de enlace Y o el soporte multivalente Z;en donde el oxígeno glicosídico C1 de galactosa puede ser reemplazada por N, S o C;Y=un grupo de enlace;Z=un soporte multivalente;m=0 o 1;n=0 o 1;y p=un entero de 2-1,000. También se describe un método para tratar y/o inhibirúlceras gástricas y duodenales, comprendiendo administrar una composición farmacéutica que comprende una sal de bismuto de un oligosacárido de la fórmula (III):NeuAc-a(2-3)-pGal-B(1)-A, en donde A=un grupo capaz de ligarse a la p galactosa;en donde el oxígeno glicosídico C1 de galactosa puede ser reemplazado por N, S o C.

Description

SAL DE BISMUTO DE SIALILOLIGOSACARIDO Y UN MÉTODO PARA TRATAR E INHIBIR ULCERAS GÁSTRICAS Y DUODENALES CON LA MISMA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención: La presente invención se refiere a un método para tratar e inhibir las úlceras gástricas y duodenales en un paciente, mediante la administración de una sal de bismuto de un sialiloligosacárido, y una composición para practicar la misma.

Discusión de los antecedentes: La infección por la bacteria microaerofílica, espiral, gram-negativa Helicobacter pylori (H. pylori), anteriormente conocida como Campylobacter pylori (C. pylori), es una causa primaria de gastritis no-autoinmune, es un factor en la enfermedad de úlcera péptica y es más común en pacientes con carcinoma gástrico. Aislada primero por Warren (Lancet (1983) 1: 1273) y Marshall (Lancet (1983) 1: 1273-5), H. pylori ha sido aislada en biopsias de tejido gástrico en pacientes alrededor del mundo. Aunque el mecanismo preciso de la inflamación no es bien entendido, se encontró H. pylori en asociación con las superficies apicales de las células que secretan mucosa gástrica. Debido a la especificidad del sitio de unión, se ha sugerido que existen sitios de unión específicos para H. pylori lo cual existe en células que secretan mucosa gástrica y duodenal. Se han emprendido numerosos estudios para intentar identificar el sitio de ligadura específico de H. pylori. Zopf et al U.S. 5,515,660, describen un método para tratar y prevenir úlceras en mamíferos al administrar un sialil oligosacárido de la fórmula I (NeuAc-a(2-3)-pGal-ß(1)-(-X-)m-(-Y-)„-)p-Z en donde X = una ligadura química o un grupo capaz de enlazar la p galactosa a ya sea el grupo de enlace Y o el soporte multivalente Z; en donde el oxígeno glicosídico Ci de galactosa puede ser reemplazada por N, S o C; Y = un grupo de enlace; Z = un soporte multivalente; m = 0 o 1 ; n = 0 o 1 ; y p = un entero de 2-1 ,000. El uso específico de una sal de bismuto de un sialiloligosacárido no es reportado. Evans et al (Infection and Immunitv (1988) 56:2896-2906) reportaron que la ligadura de H. pylori a un receptor de eritrocito, según se midió mediante inhibición de hemoglutinación, es inhibido de preferencia mediante N-acetilneuramin¡l-a(2?3)-Gal ß1 ?4 Glc (de aquí en adelante NeuAc(2?3)-lactosa) como se compara con N-acetilneuraminil-a(2?6) ß 1 ->4 Glc (de aquí en adelante NeuAc(2- 6)-lactosa). Las sialoproteínas las cuales contienen el isómero NeuAc (2-»3) Gal de NeuAc-lactosa, es decir, la glicoforina A de eritrocito humano, fetuina, y a2-macroglobulina humana, también inhibieron la ligadura de H. pylori, pero a concentraciones más altas (mg/ml) que las observadas para NeuAc(2- 3)-lactosa, aunque no se observó para las asialoglicoproteínas correspondientes. Evans et al ibid, midieron la capacidad para inhibir la hemoglutinación (HIA) de varios compuestos conteniendo una estructura de NeuAc-lactosa. Basadas en la actividad de inhibición de hemoglutinación, las investigaciones determinaron que, con el fin de producir 100% HAI, se necesitaba 1.000 mg/ml de a2-Macroglobulina, se necesitaban 0.500 mg/ml de fetuina, se necesitaban 0.250 mg/ml de Glicoforina A y se necesitaban 0.078 mg/ml de NeuAc-lactosa de bovino. Basados en sus estudios de inhibición de hemoglutinación, las inveestigaciones muestran que la fetuina es aproximadamente 2 veces tan efectiva como la a2-Macroglobulina, pero solo 0.156 veces tan efectiva como la NeuAc-lactosa de bovino, la cual comprende aproximadamente 80% de NeuAc(2?3)-lactosa y 20% de NeuAc(2- 6)-lactosa. Evans et al flnfection and Immunitv (1989) 57:2272-2278) también han observado que H. pylori se liga a monocapas de células adrenales de ratón Y- 1. Pero, esta adherencia puede ser prevenida al pretratar las células Y-1 con neuraminidasa y se bloquea mediante fetuina. Sin embargo, se debe notar que no existe relación entre las células adrenales de ratón Y-1 y el tejido gástrico. Lingwood et a[ (Lancet (1989) 2:238-241 ) han reportado el aislamiento de un material de glicerolípidos gástricos, que se ha observado que se comporta como un receptor para H. pylori. El material fue aislado a partir de eritrocitos, y raspados de mucosa de estómago de cerdo y estómago humano. Los investigadores postularon que el material fue un alquilacilglicero-lípido sulfatado, pero no ha sido reportada la estructura actual de este material. Las investigaciones subsecuentes (Linowood et a_L, Infection and Immunitv (1992) 60:2470-2474) mostraron que este receptor es fosfatidiletanolamina. Lmawood et al.. Infection and Immunitv (1992) 61:2472-2478 reportan que Helicobacter pylori reconoce específicamente la fosfatidiletanolamina, gangliotriaosilceramida y gangliotetraosilceramida y el aislamiento de una S-adhesina, la cual se cree que es responsable de la especificidad de ligadura de lípido de este organismo. Sin embargo, ninguno de los compuestos que son reportados como reconocido específicamente por H. pylori, son los oligosacáridos sialilados. Tzovelekis et al (Infection and Immunitv (1991) 59:4252-4253) reportaron la inhibición de ligadura de H. pylori a células Hep-2 por mucina gástrica. Los investigadores observaron que la mucina purificada mostró la inhibición más grande de ligadura de H. pylori, mientras que la asialomucina exhibe algo de inhibición disminuida y la mucina oxidada con periodato exhibió el nivel más bajo de ligadura. En estas observaciones, los investigadores concluyeron que los ácidos siálicos son por lo menos parcialmente responsables de la interacción de ligadura entre H. pylori y mucina gástrica humana. Sin embargo, se debe notar que la mucina contiene una variedad de diferentes grupos de sacáridos y enlaces.

Boren et al (Science (1993) 262:1892-1895) han reportado que el grupo sanguíneo Lewisb y los antígenos H de tipo I median la unión de H. pylori a la mucosa gástricas humana. Fauchere et al Microbial Pathogenesis, 1990 9 427-439 reportan que la adherencia de H. pylori puede ser valorada mediante ensayos de microtítulo e involucra un material de superficie bacteriana, el cual se co-purifica con ureasa y es diferente de la hemoglutinina que liga N-acetil-neuraminil-lactosa. Robinson et al reportan en J. Med. Microbio!. (1990) 33 277-284 que el pre-tratamiento de eritrocitos humanos con neuraminidasa de Arthrobacter ureafaciens y Clostridium perfringens suprime la hemoglutinación mediante la hemoglutinina soluble, pero no asociada a la célula, lo cual sugiere que el ácido siálico no está involucrado en la inhibición de ligadura de H. pylori. Dunn et al Reviews of Infectious Diseases 1991 ;3 (Suppl 8):(S657- 64) reportan estudios de inhibición de ligadura mediante Mean Fluorescence Intensity (Instensidad de Fluorescencia Media) por tratamiento de materiales con una neuraminidasa. Los investigadores reportan una disminución de 16.8% en MFI sobre el tratamiento de neuraminidasa de N-acetilneuraminillactosa de 16.8%, una reducción de 29.8% con fetuina y una reducción de 8.6% de asialofetuina. Sin embargo, los investigadores reportan un incremento de 30% sobre el tratamiento de células KATO con neuraminidasa. Tales resultados ponen en cuestión el papel de la sialilación en la ligadura de sitio específico de H. pylori.

Saitoh et al reportan un glicerolípido que contiene sulfato como un ligando, el cual es específicamente reconocido por H. pylori. Aunque existen numerosos estudios en compuestos con la inhibición de ligadura de H. pylori, la literatura está repleta con evidencia conflictiva. Más aún, incluso existe una carencia de un consenso en cuanto a la significación de los métodos para probar la inhibición de ligadura de H. pylori. Los ensayos de hemoglutinación han sido usados por muchos investigadores diferentes 8ver por ejemplo, Evans et al (Infection and Immunitv (1988) 56:2896-2906). sin embargo, Fiaueroa et al reportan en Journal of Infection (1992) 24 263-267, un mecanismo de adherencia, el cual no depende de la expresión de antígeno de hemoglutinina específico. Este reporte, cuestiona abiertamente la relación entre la inhibición de la hemoglutinación y la inhibición de ligadura de H. pylori. Adicionalmente, muchos de los sistemas de adhesión de superficie de células, usados para probar la inhibición de ligadura de H. pylori, no tienen relación con el tejido gástrico en absoluto. Además de los numerosos estudios de inhibición de ligadura, se han perseguido métodos para tratar pacientes con úlceras gástricas y duodenales. El subcitrato de bismuto coloidal (CBS) ha sido usado existosamente para tratar tanto enfermedades de úlcera gástrica como duodenal (para una revisión, ver Lambert en Reviews of Infectious diseases (1 991 ) 1_3 (Suppl. 8):S691 -5. El CBS ha probado ser efectivo como un antagonista de H2 de histamina y ha sido asociado con proporciones de recaída menores después de la cesación de terapia atribuida a la capacidad de CBS para erradicar H. pylori. También se ha observado que el subsalicilato de bismuto (BSS) inhibe H. pylori. Coleman et al (patente estadounidense No. 4,935,406) reportaron un método para mejorar el desorden gastrointestinal, resultando de la colonia de H. pylori, a través de la administración de composiciones de sacárido fosfatadas o sulfatadas de bismuto. Las composiciones de sacáridos de acuerdo a este método son fosfatos y sulfatos simples de monosacáridos de aldosa y cetosa. Se han reportado ensayos clínicos (Evans et al, Ann. Internal Med. (1991) Agosto 15, 115(4):266-9) para tratar H. pylori usando ranitidina junto con una "terapia triple" de amoxicilina o tetraciclina, metronidazol ( un antiprotozoarios), y BSS. Los estudios clínicos sugirieron que curativo de úlcera fue más rápido en pacientes que recibieron ranitidina más la "terapia triple" que en pacientes que solo recibieron ranitidina. El fuerte papel que juega H. pylori en úlceras pépticas ha conducido a un anuncio en Febrero de 1994 por un panel de consejo de expertos independiente convenido por National Institutes of Health, para recomendar que pacientes diagnosticados con úlceras pépticas y H. pylori sean tratados durante dos semanas con una combinación de antibióticos. Una copia de Consensus Development Conference Statement Helicobacter oylori in Peptic Ulcer Disease está disponible en National Institutes of Health. No hubo ninguna recomendación para alguna otra terapia. Sin embargo, la erradicación de largo plazo de este organismo ha sido difícil con algunas de estas terapias. La aproximación de antibióticos corre el riesgo del desarrollo de nuevas especies resistentes a los antibióticos. Además, existen efectos laterales asociados a la terapia de antibióticos de largo plazo, los cuales son desagradables y en combinación con tales hacen un régimen de tratamiento más difícil. Así, un método para tratar H. pylori con buena erradicación de largo plazo no ha sido desarrollada todavía. Basada en los estudios de los inventores, se ha descubierto ahora que una sal de bismuto de un sialiloligosacárido, tal como 3' sialil lactosa es un inhibidor sorprendentemente efectivo para H. pylori en mamíferos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo a esto, un objetivo de la presente invención es un método para tratar y/o prevenir las úlceras gástricas y/o duodenales con una sal de bismuto de un sialiloligosacárido. Otro objetivo de la presente invención es un método para inhibir la infección y/o reinfección de Helicobacter pylori a tejido mamífero, incluyendo eliminar Helicobacter pylori del estómago y/o duodeno de un paciente en necesidad de ello. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para inhibir la infección o reinfección de Helicobacter pylori de tejido de mamífero, incluyendo eliminar Helicobacter pylori del estómago y/o duodeno de un paciente en necesidad de ello y para tratar y/o prevenir úlceras gástricas y/o duodenales. Los inventores han descubierto que todos los objetivos anteriores de la presente invención y otros objetivos, los cuales son evidentes a partir de la descripción de la invención dada más adelante, se satisfacen al administrar una composición de una sal de bismuto de un oligosacárido de Fórmula I (NeuAc-a(2-3)-pGal-ß(1 )-(-X-)m-(-Y-)„-)p-Z en donde X = una ligadura química o un grupo capaz de enlazar la p galactosa a ya sea el grupo de enlace Y o el soporte multivalente Z; en donde el oxígeno glicosídico Ci de galactosa puede ser reemplazada por N, S o C; Y = un grupo de enlace; Z = un soporte multivalente; m = 0 o 1 ; n = 0 o 1 ; y p = un entero de 2-1 ,000, en donde la sal de bismuto está formada de un grupo ácido de dicho oligosacárido. De preferencia, la sal de bismuto está formada con el grupo de ácido carboxílico de NeuAc. La presente invención también es proporcionada por una sal de bismuto de una composición de oligosacárido de Fórmula lll NeuAc-a(2-3)-pGal-ß(1 )-A en donde A = un grupo capaz de ligarse a la p galactosa; en donde el oxígeno glicosídico Ci de galactosa puede ser reemplazado por N, S o C. Además, los inventores de la presente invención han descubierto que una presentación multivalente de un oligosacáridos (es decir, el oligosacárido de Fórmula I) es inesperadamente superior, en una base molar basada en los grupos de oligosacáridos, que la presentación monovalente del mismo oligosacárido. Además, los inventores han encontrado que un método en el cual se administra una composición farmacéutica que comprende el oligosacárido de Fórmula I y/o Fórmula lll solo, o en combinación con un bloqueador de H2, un antibiótico, compuestos de oligosacáridos y/o un compuesto antiulcerativo a un mamífero, es efectivo para inhibir la ligadura de Helicobacter pylori a la mucosa gástrica y duodenal y mejorar los efectos de úlceras gástricas y duodenales.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Las siguientes abreviaturas son usadas a lo largo del texto: "Gal'' para galactosa; "Glc" para glucosa; "NeuAc" para ácido N-acetilneuramínico. La designación "p" para grupos de sacáridos específicos es indicativo de la estructura de anillo de piranosa. El compuesto de oligosacárido de Fórmula I (NßuAc-a(2-3)-pGal-ß(1 )-(-X-)m-(-Y-)n-)p-Z en donde X = una ligadura química o un grupo capaz de enlazar la p galactosa a ya sea el grupo de enlace Y o el soporte multivalente Z; en donde el oxígeno glicosídico Ci de galactosa puede ser reemplazada por N, S o C; Y = un grupo de enlace; Z = un soporte multivalente; m = 0 o 1 ; n = O o 1 ; y p = un entero de 2-1 ,000 es administrado de acuerdo al presente método. Por ejemplo, X puede ser un grupo alquilo C1.20 substituido, un grupo éster de alquil carboxílico C?.20 substituido, un grupo alquil carboxi amida C1.20 substituido, un poliéter terminado en hidroxi, un poliéter terminado en amina, inositol, un oligosacárido, un disacárido o un monosacárido con el extremo reductor terminal del oligosacárido, disacárido o monosacárido en la forma de cadena abierta o piranosa, un azaoligosacárido, un azadisacárido o un azamonosacárido con el extremo reductor terminal del azaoligosacárido, azadisacárido o azamonosacárido en la forma de cadena abierta o piranosa, en donde dicha substitución es capaz de reaccionar con el grupo de enlace del soporte multivalente, tal como un grupo hidroxilo o un grupo amina. De preferencia, el grupo X es un grupo hexosa de monosacárido tal como glucosa, N-acetilglucosamina, galactosa, N-acetilgalactosamina, mañosa, fucosa, alosa, altrosa, gulosa, idosa, talosa y ramnosa. Además, un grupo X adecuado es una forma reducida de los grupos de hexosa antes identificados, tales como glucitol. Cuando el grupo X es capaz de ligarse directamente al soporte multivalente, entonces n es 0. Cuando el oxígeno glicosídico C1 de galactosa es capaz de ligarse directamente al grupo de soporte multivalente, entonces tanto m como n son 0.

Un grupo de enlaza adecuado tiene una porción terminal del grupo Y capaz de ligarse con el grupo X, mientras que el otro extremo terminal es capaz de ligarse con el soporte multivalente. La química necesaria para enlazar el grupo X y el grupo Y de enlace, y para enlazar el grupo Y de enlace al soporte multivalente es bien conocido en el campo de la química de enlace. Por ejemplo, puede formarse un enlace entre X y Y cuando X es un sacárido tal como un oligosacárido, un disacárido o un monosacárido, al hacer reaccionar un aldehido o ácido carboxílico a Ci del grupo X o cualquier aldehido o grupo de ácido carboxílico introducido sobre el grupo X por oxidación, con el grupo Y, para formar una ligadura adecuada tal como -NH-, -N(R)- donde R es alquilo de C1 -20l una hidroxialquilamina, una amida, un éster, un tioéster, una tioamida. Cuando X es un sacárido tal como un oligosacárido, un disacárido o un monosacárido, puede formarse una ligadura entre X y Y al hacer reaccionar el grupo hidroxilo de Ci, en la forma de piranosa con un agente acilante y un haluro molecular, seguido por la reacción con un nucleófilo para formar una ligadura adecuada, tal como -NH-, -N(R)- donde R es alquilo de C?.20, -S- y -O-. Este tipo de química de enlace es descrita por Stowell et al Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, 37 (1980) p 225+. Una sal de bismuto del compuesto de Fórmula I puede ser preparado mediante métodos análogos como aquéllos descritos en L. Vanino, citado en Mellor's vol. IX 598 (1929), C.J. McLoughlin et al DE 2,501 ,787, P.J. H Bos et al EP 75,992 y U.S. 4,801 ,608, los contenidos completos de los cuales son incorporados en la presente por referencia. Por ejemplo, la sal de bismuto puede prepararse al mezclar nitrato de bismuto y un oligosacárido de fórmula I, en un solvente tal como glicol como se describió por Schmitz, Pharmazie 5, 517 (1950). La presente invención también permite la administración de una composición, la cual es una mezcla de una sal de bismuto de un sialiloligosacárido de Fórmula I, en mezcla con el ácido carboxílico libre del sialiloligosacárido de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable no de bismuto del sialiloligosacárido de Fórmula I. Las sales farmacéuticamente adecuadas se describen más adelante. La cantidad de Bi*3, la cual está presente en la composición a ser administrada, no está particularmente limitada, pero de preferencia es desde 0.001 -40% en peso del peso total de la sal de sialiloligosacárido, más preferiblemente desde 0.01 -20 % en peso del peso total de la sal de sialiloligosacárido, muy preferiblemente desde 0.1 -15% en peso del peso total de la sal de sialiloligosacárido. En otra modalidad preferida, se forma una sal estequiométrica de 2 moles de Bi3+ y 3 moles de sialiloligosacárido de Fórmula I. Dentro del alcance de la presente invención, el grupo NeuAc de la Fórmula I o la Fórmula I I , puede ser definido como un ácido siálico de Fórmula I I; donde Rß, R l Rß y Río son cada uno independientemente H, acilo de C?-6, lactilo, alquilo de Cíe, sulfato, fosfato, anhidro, un ácido siálico de Fórmula II, (a-1)Fuc, (ß-1)Glc o (ß-1)Gal; R» es NH-C1.6 acilo, glicoliamido, amino o hidroxilo; y A es H o un catión: El grupo de Fórmula II es un ácido siálico, el cual es una familia de azúcares carboxilados de 9 carbonos relacionados con ácido neuramínico. El ácido carboxílico puede estar en la forma de un ácido libre, cuando A es H o una sal, incluyendo bismuto, cuando A es un catión. Los cationes adecuados, además del bismuto, incluyen metales alcalinos, metales alcalinotérreos o amonio. Cualquier catión farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser usado, incluyendo los cationes de sales no tóxicas convencionales incluyendo una sal de metal, tal como una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.) o una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.), una sal de amonio, una sal de base orgánica (por ejemplo sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N.N'-dibenciletilendiamina, etc.), una sal de ácido orgánico (por ejemplo, formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencensulfonato, toluensulfonato, etc. ), una sal de ácido inorgánico (por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, etc.), una sal con un aminoácido (por ejemplo, sal de arginina, sal de ácido aspártico, sal de ácido glutámico, etc.), y similares.

De preferencia, el grupo de Fórmula II es seleccionado del grupo que consiste de ácido N-acetil-neuramínico, ácido N-glicolil-neuramínico, ácido ceto-desoxi-nonulosónico, ácido 9-O-acetil N-acetil-neuramínico, ácido 9-O-acetil N-glicolil-neuramínico, ácido 9-O-acetil-ceto-desoxi-nonulosónico, ácido 7-O-acetil-N-acetil-neuramínico, ácido 7-O-acetil-N-glicolil-neuramínico, 4-O-acetil-N-acetil-neuramínico, ácido 4-O-acetil-N-glicolil-neuramínico, ácido 7,9-di-O-acetil-N-acetil-neuramínico, ácido 8,9-di-O-acetil-N-acetil-neuramínico, ácido 7,9-di-O-acetil-N-glicolil-neuramínico, ácido 8,9-di-O-acetil-N-glicolil-neuramínico, 4,9-di-O-acetil-N-acetil-neuramínico, ácido 7,8,9-tri-O-acetil-N-acetil-neuramínico, 7,8,9-tri-O-acetil-N-glicolil-neuramínico, 9-O-lactil-N-acetil-neuramínico, ácido 9-O-lactil-N-glicolil-neuramínico, ácido 4-O-acetil-9-O-lactil-N-acetil-neuramínico, ácido 4-O-acetil-9-O-lactil N-glicolil-neuramínico, ácido 8-O-metil-N-acetil-neuramínico, ácido 8-O-metil-N-glicolil-neuramínico, ácido 8-O-metil-9-O-acetil-N-glicolil-neuramínico, ácido 8-O-metil-7,9-di-O-acetil-N-glicolil-neuramínico, ácido 8-O-sulfo-N-glicolil-neuramínico, ácido 8-O-fosforo-N-acetil-neuramínico, ácido 2,3 didehidro 2,6 anhidro-N-acetil-neuramínico, ácido 9-O-acetil-2,3 didehidro 2,6 anhidro-N-acetil-neuramínico, ácido 9-O-lactil-2,3 didehidro 2,6 anhidro-N-acetil-neuramínico, ácido 2,3 didehidro 2,6 anhidro-N-glicolil-neuramínico, ácido 9-O-acetil-2,3 didehidro 2,6 anhidro-N-glicolil-neuramínico, ácido 9-O-lactil-2,3 didehidro 2,6 anhidro-N-glicolil-neuramínico, ácido 8-O-metil-2,3 didehidro 2,6 anhidro-N-glicolil-neuramínico, ácido 2,7 anhidro-N-acetil- neuramínico, ácido 2,7 anhidro-N-glicolil-neuramínico, ácido 8-O-metil-2,7 anhidro-N-glicolil-neuramínico, ácido 4,8 anhidro-N-acetil-neuramínico y sales de los mismos. Más preferiblemente, el ácido siálico de Fórmula II es ácido N-acetil-neuramínico o ácido N-glicolil-neuramínico. Estos ácidos siálicos son descritos en A. Varki Glicobioloav v2, (1992) p25-40. De acuerdo a esto, la referencia describe fuentes de los ácidos siálicos así como la sialiltransferasa apropiada necesaria para síntesis enzimática de oligosacáridos de Fórmula I. Cuando el grupo de Fórmula II es substituido con un ácido siálico, la substitución es de preferencia en la posición R7. Un soporte multivalente adecuado es un compuesto con sitios de ligadura múltiples para un extremo terminal del grupo de enlace, el cual no está ligado al grupo X del grupo de enlace, con sitios de ligadura múltiples para el grupo X, o con sitios de ligadura múltiples para el oxígeno glicosídico de Ci de galactosa. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, un polio!, un polisacárido, polilisina, avidina, una poliacrilamida, dextrano, lípidos, emulsiones de lípidos, liposomas, un dendritómero, albúmina de suero humano, albúmina de suero bovino o una ciclodextrina. El oligosacárido es proporcionado como una molécula multivalente de acuerdo a la Fórmula I. En esta modalidad, la porción de oligosacárido está ligada a un soporte multivalente usando técnicas conocidas, con el fin de producir un conjugado en el cual más de una molécula individual del oligosacárido está unida de manera covalente a través de un enlazador al soporte multivalente. El soporte multivalente es suficientemente largo para proporcionar una molécula multivalente que sale desde entre 2-1 ,000 (es decir, p = un entero de 2-1 ,000), de preferencia 2-100, más preferiblemente, 2-30 moléculas de la porción de oligosacárido ligada al soporte multivalente. La porción de oligosacárido puede ser ligada al soporte multivalente vía el carbón anomérico libre del grupo X. Alternativamente, la porción de oligosacárido puede ser ligada vía un derivado de fenetilamina-isotiocianato como se describió por Smith et al. Complex Carbohydrates part C, Methods in Enzymology, volumen L, Ed por V. Ginsburg (1978), p 169-171 . Es preferible que el oligosacárido de fórmula I permanezca soluble en agua, sin embargo también es posible administrar el oligosacárido de fórmula I en la forma de partículas de polímero. Por ejemplo, la porción de oligosacárido de Fórmula I puede ser ligada a un soporte para formar una cuenta, en donde la superficie de la cuenta está ligada a la porción de oligosacárido de Fórmula I. La composición de oligosacárido de Fórmula lll NeuAc-a(2-3)-pGal-ß(1 )-A en donde A = un grupo capaz de ligarse a la p galactosa; en donde el oxígeno glicosídico Ci de galactosa puede ser reemplazado por N , S o C. es administrada de acuerdo al presente método. Por ejemplo, A puede ser un grupo alquilo de C?-20, un grupo éster de alquilo carboxílico de C?.20, un grupo de alquil carboxi amida de C?.2o, un poliéter, inositol, un oligosacárido, un disacárido o un monosacárido con el extremo reductor terminal del oligosacárido, disacárido o monosacárido en la forma de cadena abierta o piranosa, un azaoligosacárido, un azadisacárido o un azamonosacárido con el extremo reductor terminal del azaoligosacárido, azadisacárido o azamonosacárido en la forma de cadena abierta o piranosa. De preferencia, el grupo A es un grupo de hexosa monosacárido tal como glucosa, N-acetilglucosamina, galactosa, N-acetilgalactosamina, mañosa, fucosa, alosa, altrosa, gulosa, idosa, talosa y ramnosa. Además, un grupo A adecuado es una forma reducida de los grupos de hexosa antes identificados, tales como glucitol. Los glicósidos N y S correspondientes de galactosa pueden ser preparados mediante métodos convencionales conocidos por aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica a partir de galactosa seguido por la unión de un grupo de ácido sialílico en la posición 3 mediante métodos convencionales. El glicósido c correspondiente de galactosa puede hacerse mediante técnicas orgánicas sintéticas convencionales, seguido por la unión de un grupo de ácido siálilco en la posición 3 mediante métodos convencionales. Cualquier catión farmacéuticamente aceptable conocido, además del bismuto, puede ser usado con los oligosacáridos de fórmula I y Fórmula ll l , para formar una sal del grupo de ácido carboxílico. Los cationes adecuados, incluyen sales no tóxica convencionales incluyendo una sal de metal, tal como una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.) o una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio. sal de magnesio, etc.), una sal de amonio, una sal de base orgánica (por ejemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, etc.), una sal de ácido orgánico (por ejemplo, formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluensulfonato, etc.) una sal de ácido inorgánico (por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, etc.), una sal con un aminoácido (por ejemplo, sal de arginina, sal de ácido aspártico, sal de ácido glutámico, etc.), y similares.

Los oligosacáridos de la presente invención pueden ser obtenidos usando cualquier método conocido, incluyendo (1 ) enzimáticamente, usando uno de los métodos del inventor descrito en la solicitud internacional publicada WO 91/16449, (2) sintéticamente, usando química orgánica clásica, (3) por degradación de un oligosacárido que ocurre de manera natural, glicolípido, o glicopéptido o (4) aislamiento de una fuente natural, tal como calostro bovino. El aislamiento de 3' sialil lactosa a partir de calostro bovino es descrito en Veh et al, Journal of Chromatography, 212, (1981) 313-322. La 3' sialil lactosa también puede ser aislada a partir de una corriente de desecho de procesamiento de queso como se describió por Brian et al en la Serial estadounidense No. 08/337, 181 , presentada en la Oficina de Patentes estadounidense el 7 de noviembre de 1994, los contenidos completos de los cuales se incorporan en la presente por referencia. La sal de bismuto de unos sialil oligosacáridos de fórmula I y/o Fórmula l ll, puede ser administrada junto con un inhibidor de bomba de protones conocido o un antagonista de receptor de H2 conocido. Un inhibidor de bomba de protones representativo es el omeprazol, y los antagonistas de H2 representativos incluyen cimetidina, ranitidina, nizatidina y famotidina. La cantidad de inhibidor de bomba de protones y antagonista de H administrada junto con la sal de bismuto presente de un sialil oligosacárido es aproximadamente la misma cantidad administrada por su terapia conocida. De acuerdo, las dosificaciones efectivas del inhibidor de bomba de protones y H2 pueden ser determinadas mediante experimentación de rutina. Alternativamente, un compuesto antiulcerativo conocido puede ser usado junto con o como un reemplazo del antagonista de receptor de H2. Los antiulcerativos adecuados incluyen complejo de aceglutamida de aluminio, sal de cinc de ácido e-acetamidocaproico, acetoxolona, arbaprostil, hidrocloruro debenexato, sol de subcitrato de busmuto, subsalicilato de bismuto, carbenoxolona, cetraxato, cimetidina, enprostil, esaprazol, famotidina, ftaxidida, gefarnato, guaiazuleno, irsoglidina, misoprostol, nazatidina, ornoprostil, ?-oryzanol, pifarnina, pirenzepina, plaunotol, ranitidina, rioprostil, rosaprostol, rotraxato, acetato de roxatidina, sofalcona, spizofurona, sucralfato, teprenona, trimoprostil, tritiozina, troxipida, y zolimidina. La cantidad de antiulcerativo administrada junto con el presente oligosacárido es aproximadamente la misma cantidad administrada para su terapia conocida. De acuerdo a esto, la dosificación efectiva del antiulcerativo puede ser determinada mediante experimentación de rutina. Alternativamente, la sal de bismuto de un oligosacárido de sialilo de Fórmula I y/o fórmula ll l puede ser administrada junto con un antibiótico con actividad contra H. pylori. Los antibióticos adecuados incluyen metronidazol, tetraciclina, bismuto, eritromicina, un macroluro, una quinolona, una cefalosporina y amoxicilina. La cantidad de antibiótico administrada junto con la sal de bismuto presente de un siaiil oligosacárido es aproximadamente la misma cantidad administrada para su terapia conocida. De acuerdo a esto, la dosificación efectiva del antibiótico puede ser determinada mediante experimentación de rutina. Alternativamente, la sal de bismuto de un sialil oligosacárido de fórmula I y/o fórmula lll puede ser administrada junto con un antígeno de grupo sanguíneo de Lewis o H-tipo 1 o un oligosacárido, tal como NeuAc-a(2- 6) -Gal ß1 - 4 Glc. Los antígenos de grupo sanguíneo Lewisb y H-tipo 1 adecuados son reportados en Boren et al (Science (1993) 262:1892-1895). Las composiciones anti-H. pylori de la presente invención contiene la sal de bismuto de un oligosacárido de fórmula I y/o Fórmula lll en asociación con cualquier líquido adecuado o sólido, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, de preferencia en una forma adecuada para administración oral o enteral. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son de preferencia, libres de pirógeno. Las composiciones farmacéuticas son administradas usualmente como una mezcla con un portador seleccionada adecuadamente dependiendo de la ruta para administración usando formulaciones estándares. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención pueden ser administradas en la forma de tabletas, las cuales pueden ser preparadas usando técnicas conocidas al adicionar a un polvo del ingrediente activo de la presente invención un excipiente tal como, almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, celulosa cristalina, carbonato de calcio o caolín, una hidroxipropilcelulosa, una solución de glucosa, una solución de sacarosa, agua o etanol, un desintegrador tal como almidón, agar, polvo de gelatina, carboximetilcelulosa de calcio (CMC-Ca), carboximetilcelulosa de sodio (CMC-Na), celulosa cristalina, carbonato de calcio o carbonato ácido de sodio, o un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, macrogoal 4,000, macrogoal 6,000 o ácido esteárico. La mezcla es sometida entonces a moldeado por compresión mediante un método de tableteado convencional, y si es necesario, aplicar un recubrimiento de azúcar por medio de una solución de azúcar concentrada conteniendo por ejemplo, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/u óxido de titanio, aplicar un recubrimiento de película por medio de un agente formador de película compuesto de, por ejemplo, polivinil acetal dietilaminoacetato, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa o polivinilpirrolidona o aplicar un recubrimiento entérico por medio de un agente formador de película compuesto de, por ejemplo, ftalato de etilcelulosa, acetato ftalato de celulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Estas composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de granulos o granulos finos, los cuales pueden ser preparados al adicionar al ingrediente activo de la presente invención, un ligante tal como almidón , gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, anhídrido salícico pesado o anhídrido silícico ligero, seguido por amasado y granulación mediante métodos usuales; o como un polvo del ingrediente activo de la presente invención por sí mismo; o como cápsulas las cuales pueden ser preparadas al adicionar al ingrediente activo de la presente invención, un excipiente tal como lactosa, almidón o celulosa cristalina y/o un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio o talco, y llenar la mezcla en cápsulas. Una solución o suspensión puede prepararse al adicionar cualquier diluyente acostumbrado, usado en I técnica. Por ejemplo, los diluyentes adecuados incluyen agua, alcohol etílico, propilenglicol, polioxietilen sorbitol, y esteres de sorbitán. El cloruro de sodio, glucosa o glicerol puede ser incorporado en tal preparación de líquidos en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica. La composición terapéutica también puede contener además auxiliares de disolvente ordinarios, amortiguadores, agentes que alivian el dolor, conservadores de la técnica, y opcionalmente agentes colorantes, fragancias, sabores, endulzantes y otros agentes farmacológicamente activos, tales son bien conocidos en la técnica. Las composiciones adecuadas pueden tomar la forma de una solución, suspensión, tableta, tableta recubierta o cualquier forma farmacéuticamente aceptable adecuada para entregarse al estómago o duodeno. De acuerdo a una modalidad preferida de la presente invención, la sal de bismuto de un sialil oligosacárido o composiciones farmacéuticas se administran de manera oral o enteral a un paciente en necesidad de las mismas para inhibir la ligadura de H. pylori o eliminar colonias de H. pylori del estómago y/o duodeno del paciente. Típicamente, los pacientes son humanos. Sin embargo, el presente método también es aplicable al tratamiento de animales, incluyendo pero no limitando a, mamíferos tales como puercos, vacas, caballos, borregos, cabras, perros, gatos, roedores y primates no humanos. El método de la presente invención es adecuado para prevenir y tratar pacientes con úlceras duodenales, úlceras gástricas y la prevención ce cánceres gástricos en pacientes. Las cantidades adecuadas de la composición farmacéutica que contiene la sal de bismuto de un sialil oligosacárido de Fórmula I y/o fórmula ll l a ser administrada incluyen aquéllas que producen una concentración estomacal efectiva de sal de bismuto de un sialil oligosacárido desde 1 µg a 10,000 mg/ml por dosis, de preferencia 10 µg a 1 ,000 mg/ml, más preferiblemente 0.5 mg a 50 mg/ml, muy preferiblemente 1 a 10 mg/ml. Por ejemplo, basado en un volumen de estómago humano promedio de 500 ml, una dosis de 3 g producirían una concentración de estómago efectiva de aproximadamente 6 mg/ml. La administración de la composición farmacéutica que comprende la sal de bismuto de un sialil oligosacárido de Fórmula ll l es realizada de preferencia para lograr una concentración estomacal efectiva continua desde 1 µg a 10,000 mg/ml por dosis, de preferencia 10 µg a 1 ,000 mg/ml, más preferiblemente 0.5 mg a 50 mg/ml, muy preferiblemente 1 a 10 mg/ml. Esto puede lograrse mediante administración, por lo menos diariamente, de preferencia dos veces al día, más preferiblemente tres veces al día y muy preferiblemente cuatro veces al día. Cuando se administra como una molécula multivalente una composición farmacéutica, se administra una composición farmacéutica comprendiendo la sal de bismuto de un sialil oligosacárido de Fórmula I, con el fin de lograr una concentración estomacal efectiva continua desde 1 µg a 1 ,000 mg/ml por dosis, de preferencia 10 µg a 100 mg/ml, más preferiblemente 50 µg a 5 mg/ml, muy preferiblemente 10 µg a 2 mg/ml. Esto puede lograrse mediante la administración, por lo menos diaria, de preferencia dos veces al día, muy preferiblemente tres veces al día y muy preferiblemente cuatro veces al día. Cuando se coadministra un inhibidor de bomba de protones, antagonista de H2,, o antiulcerativa, la composición es formulada para proporcionar entre 10-500 mg, de preferencia 100-300 mg del inhibidor de bomba de protones, antagonista de H2 l, o antiulcerativo diariamente. Por ejemplo, las terapias adecuadas incluyen la administración de tetraciclina (500 mg cuatro veces al día), subsalicilato de bismuto (dos tabletas cuatro veces al día, con las comidas y a la hora de acostarse), y metronidazol (250 mg tres veces al día, con las comidas) tomadas durante un periodo de 14 días cada una. Las formas de dosificación incluyen tales formas de dosificación de unidad, tales como, tabletas, cápsulas, soluciones o suspensiones. Después de la erradicación de la infección de H. pylori o tratamiento de la úlcera, las dofisicaciones de mantenimiento son administradas con el fin de lograr una concentración estomacal efectiva continua desde 1 µg a 1 ,000 mg/ml por dosis, de preferencia 10 µg a 100 mg/ml, más preferiblemente 50 µg a 5 mg/ml, muy preferiblemente 10 µg a 2 mg/ml. Esto puede lograrse mediante administración, por lo menos diaria, de preferencia dos veces al día, más preferiblemente tres veces al día y muy preferiblemente cuatro veces al día.

Otras características de la invención se volverán aparentes en el curso de las siguientes descripciones de modalidades ejemplares, las cuales están dadas a manera de ilustración de la invención y no pretenden ser limitantes de la misma. * * * Ejemplo 1 Los cultivos celulares, para probar la efectividad de inhibición de ligadura H. pylori fueron preparados de células epiteliales de cáncer estomacal de carcinomas humanos HuTu-80 obtenidos de American Type Culture Collection Rockville, MD, de acuerdo a un procedimiento modificado de ese reportado en Fauchere et al Microbial Pathogenesis 1990; 9 427-439. Los cultivos fueron mantenidos en Basal médium Eagle conteniendo 10% de suero de ternera fetal en matraces T=75, a 37°C y a una atmósfera de 5% de CO2. Las células fueron recolectadas mediante liberación de tripsina/EDTA y platinadas en placas de microtítulo de fondo plano de 96 cavidades. Las placas de microtítulo fueron incubadas durante 2-3 días hasta que las monocapas crecieron a confluencia. Antes de las pruebas de inhibición, la monocapa se lavó con solución de Sales Balanceadas de Hanks (HBSS) conteniendo Ca2* y Mg2+, 0.1 % de BSA, 50 mM de HEPES, 0.01 de rojo fenol o HBHPR. Los aislados de bacterias H. pylori fueron obtenidos de B. Marshall (de la Universidad de Virginia) y se hicieron crecer en agar de sangre de borrego, se recolectaron a 48 h, se lavaron y suspendieron en un amortiguador de ligadura de HBSS + 0.1 % de albúmina de suero bovino + amortiguador de HEPES 50mM + 0.01 % de rojo de fenol o HBHPR. Con el fin de probar la inhibición de ligadura de H. pylori, la concentración de H. pylori, el cual ligado a la monocapa fue asignada una OD5ss intermedia (densidad óptica a 595 nm) (aproximadamente 0.4 unidades OD). La misma concentración de bacterias y el compuesto de prueba fueron combinados durante 10 minutos, entonces se transfirieron sobre la monocapa. Se permitió que ocurriera la ligadura durante 20 min a temperatura ambiente bajo agitación suave. Las bacterias no ligadas se lavaron con 1 lavado de HBHPR, entonces 2 lavados del mismo amortiguador sin amortiguador de HEPES (HBPR). La cantidad de adhesión bacteriana a la monocapa fue medida al incubar con 50 µl de solución de rojo de fenol-urea (UPR) (0.2% de urea, 0.03% de rojo de fenol en 0.85% de NaCI). La presencia de bacterias ligadas es indicada por la presencia de ureasa bacteriana la cual genera NH3, la cual eleva el pH y cambia el color a morado, cerca de ODs9S. ICS0 en mg/ml fue determinada para cada compuesto probado. Los datos de prueba es reportado por abajo en la Tabla 1 : Tabla 1 aproximadamente 20 moléculas de 3'sialil lactosa ligada a HSA. 2 relativa a 3' sialil lactosa Los datos revelan que la 3'sialil lactosa, cuando se prueba en una forma multivalente, fue 290 veces más efectiva en una base molar que 3'sialil lactosa.

Eiemplo 2: La actividad inhibidora de ligadura de fetuina fue determinada como sigue: Se purificó la fetuina comercialmente disponible de Sigma Chemical en una columna de SEPHACRYL S-100 (de Pharmacia) en NaCI acuoso 0.15M más 0.05M Tris-HCl, pH 7.0 más 0.02% NaN3 y se determinó la ICso para cada uno de los picos aislados. Las IC50s fueron determinadas usando las monocapas de líneas de células HuTu-80. Los resultados se muestran más adelante en la Tabla 2, donde la fracción #3 corresponde a fetuina pura y las fracciones #1 y #2 corresponden a impurezas de alto peso molecular no identificadas.

Tabla 2 * no se observaron medios de inhibición incluso a la concentración más alta probada de 2 mg/ml.

Prueba in vivo con animales: Cerditos derivados gnotobióticos (entregados por sección de cesárea y alojados en un ambiente libre de gérmenes) fueron tratados oralmente con 100 mg de 3'sialil lactosa en 5.0 ml de agua.

Experimento A: Cerditos gnotobióticos de seis días fueron tratados oralmente con siete dosis de 100 mg cada una de 3' sialil lactosa, a aproximadamente intervalos de 8 horas. Como un control, se administró agua a los cerditos.

La tercera administración de 3' sialil lactosa y control se acompañó con 2 x 109 de H. pylori vivo. Dos cerditos fueron administrados con 3'sailil lactosa y 2 cerditos fueron administrados con control. Los resultados se muestran más adelante en la Tabla 3.

Experimento B: Cerditos gnotobióticos de veintiún días fueron tratados oralmente con siete dosis de 100 mg de cada uno de 3' sialil lactosa, a aproximadamente 8 horas de intervalos. Como un control, se administró agua a los cerditos. La tercera administración de 3' sialil lactosa y control fue acompañada con 4 x 109 de H. pylori vivo. Cuatro cerditos fueron administrados con 3' sialil lactosa y 2 cerditos fueron administrados con el control. Los resultados se muestran en la Tabla 3 más adelante. Los cerditos fueron evaluados al determinar colonias bacterianas en sangre-agar como unidades formadoras de colonia/gramo de epitelio gástrico (CFU/g). Los homogeneizados de epitelio gástrico fueron platinados en agar en diluciones seriales de 1 : 10 y las colonias bacterianas fueron contadas en las placas, con 20-200 colonias/placa después de 5 días.

Tabla 3 Ejemplo 3. Una composición antl-Helicobacter es preparada al suspender 1 g de una sal de Bi*3 estequiométrica de 3' sialil lactosa en una mezcla de agua y propilen glicol.

Ejemplo 4. Una composición anti-Helicobacter es preparada al mezclar 1 g de una sal de Bi*3 estequiométrica de 3' sialil lactosa con 250 mg de la ranitidina antagonista de receptor de H2. La mezcla es suspendida entonces en una mezcla de agua y propilen glicol.

Eiemplo 5. Una composición anti-Helicobacter es preparada al mezcla 1 g de una sal de Bi*3 estequiométrica de 3' sialil lactosa con 250 mg del inhibidor de bomba de protones, omeprazol. La mezcla es suspendida entonces en una mezcla de agua y propilen glicol Eiemplo 6. Una composición anti-Helicobacter es preparada al mezclar 1 g de una sal de Bi*3 estequiométrica de 3' sialil lactosa con 500 mg de una tetraciclina. La mezcla se suspendió entonces en una mezcla de agua y propilen glicol.

Eiemplo 7.

Como un tratamiento terapéutico, un paciente infectado con H. pylori es tratado con la composición del Ejemplo 3. El paciente es tratado oralmente cuatro veces diario proporcionando cada dosificación una concentración estomacal efectiva de 2 mg/ml. La terapia es continuada durante dos semanas, después de lo cual la examinación mostró erradicación de la bacteria H. pylori. Después de la erradicación, la terapia de mantenimiento con la composición de la presente invención es continuada para prevenir la recurrencia.

Obviamente, las numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención son posibles a la luz de las enseñanzas anteriores.

Por lo tanto, se entenderá que dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, la invención puede ser practicada de otra manera que la descrita específicamente en la presente.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica comprendiendo, junto con un portador o excipiente adecuado para administración oral o enteral, una sal de bismuto de un oligosacárido de Fórmula I (NeuAc-a(2-3)-pGal-ß(1 )-(-X-)m-(-Y-)n-)p-Z en donde X = una ligadura química o un grupo capaz de enlazar la p galactosa a ya sea el grupo de enlace Y o el soporte multivalente Z; en donde el oxígeno glicosídico d de galactosa puede ser reemplazada por N, S o C; Y = un grupo de enlace; Z = un soporte multivalente; m = 0 o 1 ; n = 0 o 1 ; y p - un entero de 2-1 ,000.

2. Una composición farmacéutica comprendiendo, junto con un portador o excipiente adecuado para administración oral o enteral, una sal de bismuto de un oligosacárido de fórmula lll NeuAc-a(2-3)-pGal-ß(1 )-A en donde A = un grupo capaz de ligarse a la p galactosa; en donde el oxígeno glicosídico Ct de galactosa puede ser reemplazada por N, S o C.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 , comprendiendo además un elemento seleccionado del grupo que consiste de un bloqueador de H2, un compuesto antiulcerativo, un inhibidor de bomba de protones, un antibiótico, un oligosacárido activo de grupo sanguíneo de Lewis5, un oligosacárido y una mezcla de los mismos.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, comprendiendo además un elemento seleccionado del grupo que consiste de un bloqueador de H2, un compuesto antiulcerativo, un inhibidor de bomba de protones, un antibiótico, un oligosacárido activo de grupo sanguíneo de Lewisb, un oligosacárido y una mezcla de los mismos.

5. Un método para tratar o prevenir una úlcera en el estómago o duodeno de un paciente mamífero en necesidad del mismo, comprendiendo administrar al estómago o duodeno de dicho paciente mamífero, una cantidad efectiva para producir una concentración estomacal efectiva de una sal de bismuto de un oligosacárido desde 1 µg a 10,000 mg/ml por dosis, de una composición que comprende una sal de bismuto de un oligosacárido de fórmula I (NeuAc-a(2-3)-pGal-ß(1 )-(-X-)m-(-Y-)n-)p-Z en donde X = una ligadura química o un grupo capaz de enlazar la p galactosa a ya sea el grupo de enlace Y o el soporte multivalente Z; en donde el oxígeno glicosídico Ci de galactosa puede ser reemplazada por N, S o C; Y = un grupo de enlace; Z = un soporte multivalente; m = O o 1 ; n = O o 1 ; y p = un entero de 2-1 ,000.

6. Un método para tratar o prevenir una úlcera en el estómago o duodeno de un paciente mamífero en necesidad del mismo, comprendiendo administrar al estómago o duodeno de dicho paciente mamífero, una cantidad efectiva para producir una concentración estomacal efectiva de una sal de bismuto de un oligosacárido desde 1 µg a 10,000 mg/ml por dosis, de una composición comprendiendo una sal de bismuto de un oligosacárido de Fórmula lll NeuAc-a(2-3)-pGal-ß(1 )-A en donde A = un grupo capaz de ligarse a la p galactosa; en donde el oxígeno glicosídico Ci de galactosa puede ser reemplazada por N, S o C.

7. Un método para inhibir una infección o reinfección de H. pylori en el estómago o duodeno de un paciente mamífero en necesidad del mismo, comprendiendo administrar al estómago o duodeno de dicho paciente mamífero, una cantidad efectiva para producir una concentración estomacal efectiva de una sal de bismuto de un oligosacárido de Fórmula I (NeuAc-a(2-3)-pGal-ß(1 )-(-X-)m-(-Y-)„-)p-Z en donde X = una ligadura química o un grupo capaz de enlazar la p galactosa a ya sea el grupo de enlace Y o el soporte multivalente Z; en donde ei oxígeno glicosídico Ci de galactosa puede ser reemplazada por N, S o C; Y = un grupo de enlace; Z = un soporte multivalente; m = 0 o 1 ; n = 0 o 1 ; y p = un entero de 2-1 ,000.

8. Un método para inhibir una infección o reinfección de H. pylori en el estómago o duodeno de un paciente mamífero en necesidad del mismo, comprendiendo administrar al estómago o duodeno de dicho paciente mamífero, una cantidad efectiva para producir una concentración estomacal efectiva de una sal de bismuto de un oligosacárido desde 1 µg a 10,000 mg/ml por dosis, de una composición comprendiendo una sal de bismuto de un oligosacárido de Fórmula lll NeuAc-a(2-3)-pGal-ß(1)-A en donde A = un grupo capaz de ligarse a la p galactosa; en donde el oxígeno glicosídico Ci de galactosa puede ser reemplazada por N, S o C.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 , en donde X es seleccionado del grupo que consiste de glucosa, N-acetilgiucosamina, galactosa, N-acetilgalactosamina, mañosa, fucosa, alosa, altrosa, gulosa, idosa, talosa, ramnosa y glucitol.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde A es seleccionado del grupo que consiste de glucosa, N-acetilglucosamina, galactosa, N-acetilgalactosamina, mañosa, fucosa, alosa, altrosa, gulosa, idosa, talosa, ramnosa y glucitol.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 , en donde Z es seleccionado del grupo que consiste de un poliol, un polisacárido, polilisina, avidina, una poliacrilamida, dextrano, lípidos, emulsiones de lípidos, liposomas, un dendritómero, albúmina de suero humano, albúmina de suero bovino o un ciclodextrina.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde dicho oligosacárido de la fórmula lll es NeuAc-a(2-3)-pGal-ß(1-4)Glc.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 , en donde X es 4-glucitol, m es 1 , Y es fenetilamina-isotiocianato, n es 1 , p es 12-20 y Z es albúmina de suero humano.

14. El método de la reivindicación 5, en donde dicha sal de bismuto es una sal estequiométrica.